JPH09510733A - サイクロスポリン含有組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 組成物の総重量に基づいて、サイクロスポリンＡ１．０〜４０重量％、乳化剤０．１〜３０重量％および多孔性デキストリン５〜８０重量％を含む組成物は、サイクロスポリンの著しく向上された溶出速度および優れた生体内利用率を示す。

Description

【発明の詳細な説明】サイクロスポリン含有組成物およびその製造方法 発明の分野 本発明は、サイクロスポリン含有組成物およびその製造方法に関する。従来技術の説明 サイクロスポリンは、下記構造式（Ｉ）を有する１１個のアミノ酸からなる環 状ポリペプチドであって、ヒトをはじめ動物の臓器移植時に発生する同種異系移 植拒絶反応(allogenic transplant rejection)を抑制する免疫抑制剤として有用 である。 サイクロスポリン Ａ：Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₃； サイクロスポリン Ｂ：Ｒ＝ＣＨ₃； サイクロスポリン Ｃ：Ｒ＝ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃； サイクロスポリン Ｄ：Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ₃）₂；及び サイクロスポリン Ｅ：Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ しかし、サイクロスポリンを含有する医薬製剤は、その有用性にもかかわらず サイクロスポリンが水に対して極めて低い溶解度を示すため（２０−３０μｇ／ ｍｌ）、制限的に適用されている。 米国特許第４，３８８，３０７号は、注射または経口投与用溶液形態またはか かる溶液で満たされた軟質カプセル形態でサイクロスポリンを含有する医薬組成 物（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮまたはＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）を開示している。前記溶 液は、乳化剤としてエトキシ化されたひまし油（天然または水素化ひまし油とエ チレンオキシドとの反応生成物）、または天然植物性油トリグリセリドとポリア ルキレンポリオールとのエステル交換反応生成物を用い、溶解補助剤としてエタ ノールを用いて、サイクロスポリンを植物性油に分散させることによって製造す る。しかし、この方法は欠点を有する。たとえば、前記オイル状組成物が口腔ま た は腸管で水と接すると、薬物成分がしばしば固体として分離するため、その生体 内利用率が３０％以下に減少する。さらに、長期間保管する場合、蒸発によりエ タノール含量が減少するため、サイクロスポリンが結晶化し、また、患者はエト キシ化されたひまし油の不愉快な臭いに耐えなければならない。 したがって、安定性および生体内利用率が向上したサイクロスポリン含有製剤 を開発するために多くの研究が行われてきた。たとえば、日本特許第８９−３８ ０２９号は、サイクロスポリンを界面活性剤と共に有機溶媒に溶かして得られる 溶液を乾燥する方法を記述しており；ドイツ特許第２９５、７６５号および第２ ９５、７６６号は、サイクロスポリンを界面活性剤と共にエタノールに溶かした 後、その溶液を凍結乾燥する方法を開示し；ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９０−００３ ８９号は、リポソームを用いてサイクロスポリンを可溶化して得られる溶液を凍 結乾燥する方法を提示し；ドイツ特許第２９３、４９９号は、サイクロスポリン をプロピレングリコールに溶かし、この溶液を高分子多糖類で懸濁した後、前記 懸濁液を固形担体で固形化する方法を提示している。 前記方法は、エタノール含量を最小化することによ って、製剤の安定性を多少向上させることができたが、まだ色々な問題点を有す る。たとえば、製剤化する時に複雑な組成の界面活性剤を使うことは実用に適し ないか、好ましくなく；リポソームを用いる場合においては、その製造方法が複 雑になると共に、粒子の大きさまたは封入率の再現性を調整しにくく；高分子多 糖類を用いる場合には、投与する剤形の全体容量が過度に大きくなる。さらに、 前述した従来の方法は、水溶液中で満足できる溶出速度を有するサイクロスポリ ン含有組成物を今まで提供していない。発明の要約 したがって、本発明の目的は、改善された安定性を有するのみでなく、サイク ロスポリンの高い溶出速度および血中濃度を維持できるサイクロスポリン含有組 成物を提供することである。 本発明の他の目的は、本発明の組成物の製造方法を提供することである。 本発明の一つの実施態様によって、組成物総重量に基づいて、サイクロスポリ ンＡ １．０〜４０重量％、乳化剤０．１〜３０重量％および多孔性デキストリ ン ５〜８０重量％を含む組成物が提供される。 本発明のまた他の実施態様によって、サイクロスポリンＡを乳化剤と共にエタ ノールに溶かし、多孔性デキストリンをこれに加えて混合物を形成した後、前記 混合物を乾燥する段階を含むサイクロスポリン含有組成物の製造方法が提供され る。図面の簡単な説明 図１は、本発明のサイクロスポリン組成物（●）およびサンジムン（ＳＡＮＤ ＩＭＭＵＮ）（○）によるサイクロスポリンの血中濃度の経時変化を示す。発明の詳細な説明 本発明の組成物に使用される多孔性デキストリンは高い多孔性を有することが 好ましい。これは水にはよく溶けるが、エタノールには溶けない。多孔性デキス トリンをサイクロスポリンおよび乳化剤を含有するエタノール性溶液に加えると 、この溶液が多孔性デキストリンの孔内に吸入されてサイクロスポリンおよび乳 化剤が多孔性デキストリン内に分散する。多孔性デキ ストリンとサイクロスポリンおよび乳化剤を含有するエタノール性溶液との混合 物を多量の水で希釈すると微細乳化(microemulsification)が起こって乳化液が 形成されるので、これを前記混合物を水溶性環境の体内に投与する場合に適用す る。また、水溶液形態の多孔性デキストリンをサイクロスポリンおよび乳化剤を 含有するエタノール性溶液に加えることもでき、この混合物は乳化剤の作用によ って微細乳化されて均質溶液となる。すなわち、本発明のサイクロスポリン含有 組成物は、微細乳化によって薬物の分散性を向上させると共に生体内での結晶化 を遅延させ、その結果、サイクロスポリンの溶出が促進される。さらに、本発明 の組成物は高い安定性および溶出速度を有する固体形態で製剤化できる。 本発明のサイクロスポリン含有組成物は下記に詳細に記述された手順によって 製造できる。 まず、サイクロスポリンＡを乳化剤と共にエタノールに溶かす。乳化剤として は、種々の薬剤学的に許容可能な界面活性剤、好ましくはチロクサポール(Tylox apol)、ポロクサマー(poloxamer)、ツイン(Tween)、ラブラフィル(Labrafil)お よびクレモフォー(Cremophor)を使用できる。乳化剤は組成物の総重量に 基づいて、０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％範囲の量で使用でき る。サイクロスポリンＡの量は組成物の総重量に基づいて１．０〜４０重量％、 好ましくは８〜１５％範囲であり得る。エタノールはサイクロスポリンおよび乳 化剤を溶かすに充分な量で使用できる。 次いで、サイクロスポリンおよび乳化剤を含有するエタノール性溶液に、多孔 性デキストリンを組成物の総重量に基づいて５〜８０重量％範囲の量で加える。 多孔性デキストリンは水溶液の形で添加できる。前記水溶液中のサイクロスポリ ンＡの濃度は２０〜５０％（重量／重量）であることが好ましい。 次いで、生成された混合物を乾燥して本発明のサイクロスポリン含有組成物を 、たとえば、微細粉末または顆粒の形態で得る。乾燥は任意の通常の方法、好ま しくは噴霧乾燥または減圧乾燥によって行われる。たとえば、微細粉末形態の本 発明の組成物は、多孔性デキストリン水溶液を用い、噴霧乾燥して水およびエタ ノールを除くことによって効果的に製造できる。 一方、顆粒形態の本発明の組成物は多孔性デキストリン粉末を用い、次いで、 これを減圧乾燥することによって製造できる。 本発明のサイクロスポリン含有組成物は通常の方法で製剤化でき、場合に応じ ては他の薬剤学的担体と共に錠剤またはカプセルとして製剤化できる。薬剤学的 に許容可能な担体は：澱粉、アルギン酸、微細結晶性セルロースなどのような崩 壊剤；澱粉ペースト（１０〜８０％）、ゼラチン溶液（１０〜２０％）、メチル セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング リコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリビニルピロリドンな どのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステ アリン酸などのような潤滑剤；ラクトース、砂糖、塩化ナトリウム、硫酸カルシ ウム、炭酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、タルク、鉱油などのよう な賦形剤；および他の薬剤学的に許容可能な着色剤、香味剤、甘味剤、コーティ ング剤および防腐剤を含むことができる。 前述したように、本発明のサイクロスポリン含有組成物は、体内に投与すると 微細乳化するため、サイクロスポリンＡの分散性が増加し、生体内での結晶化度 が低下し、溶出速度が著しく増加する。また、本発明の組成物は微量のエタノー ルを含有するため、エタノール蒸発による安定性の問題はない。さらに、本発明 の組成物は固体形態で容易に製剤化できるという利点がある。 本発明の組成物は好ましくは経口投与する。投与するサイクロスポリンの治療 的有効量は公知であり、たとえば、一日投与量が約２ｍｇ／ｋｇないし約１４な いし１７．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。 下記実施例および試験例は、本発明をより具体的に例示するのみで、本発明の 範囲を限定しない。実施例１ サイクロスポリンＡ（ＰＩＮＥＦＬＯＷ，Ｍａｔｓｕｔａｎｉ Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ Ｃｏ．（Ｊａｐａｎ）、比体積：８．５ｃｍ³／ｇ）およびポロクサマー ４０７ ２ｇをエタノール２０ｇに溶かした。精製水４０ｇに多孔性デキストリ ン１０ｇを溶かした溶液を前記エタノール性溶液に加えて１０分間撹拌した。生 成物を噴霧乾燥器（入口温度：１０５℃、出口温度：７５℃、空気噴霧圧：３ｋ ｇ／ｃｍ²）で乾燥して粉末形態の本発明の組成物を得た。粉末中のエタノール 含量を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、その結果を下記表１ に示した。実施例２〜５ サイクロスポリンＡ、ポロクサマー４０７、エタノール、多孔性デキストリン および精製水の量を表２のように変えることを除いては、実施例１の手順を繰り 返して粉末製剤形態の本発明の組成物を得た。エタノール含量を測定し、その結 果を下記表１に示した。 実施例６ サイクロスポリンＡ ４ｇおよび乳化剤としてチロサポール２ｇおよびポロク サマー４０７ ３ｇをエタ ノールに溶かした。多孔性デキストリン１０ｇを前記エタノール性溶液に加え、 生成物を通常の方法で顆粒で製剤化した。顆粒中のエタノール含量を高圧液体ク ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、その結果を下記表２に示した。実施例７ サイクロスポリンＡ、ポロクサマー４０７、エタノールおよび多孔性デキスト リンの量を表２のように変えることを除いては、実施例６の手順を繰り返して顆 粒形態の本発明の組成物を得た。エタノール含量を測定し、その結果を下記表２ に示した。 試験例１ 溶出試験（１） 実施例１〜５で製造した粉末を硬質カプセルに封入した後、前記カプセルを下 記条件下で試験し、その結果を下記表３に示した。比較サンプルとして、サイク ロスポリンＡ、乳化剤およびデキストリンの単純混合物、およびサンジムン（Ｓ ＡＮＤＩＭＭＵＮ）軟質カプセルを用いた。溶出試験条件 ： 試験液：人工胃液（ｐＨ１．２）９００ｍｌ 温度：３７±０．５℃ 試験方法：パッドル（Ｐａｄｄｌｅ）法比較サンプル ： 比較サンプル１： サイクロスポリンＡ：ポロクサマー４０７：多孔性デキストリン＝２：１：５ 比較サンプル２： サイクロスポリンＡ：ポロクサマー４０７＝２：１ 比較サンプル３： サンジムン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）軟質カプセル 試験例２：溶出試験（２） 実施例６および実施例７で製造した顆粒を硬質カプセルに封入した後、前記カ プセルを下記条件下で試験した。その結果は次の表４に示した。比較サンプルと して、サイクロスポリンＡ、乳化剤およびデキストリンの単純混合物およびサン ジムン(SANDIMMUN)軟質カプセルを用いた。 溶出試験条件： 試験液−人工胃液(pH1.2)９００ｍｌ 温度−３７±０．５℃ 試験方法−パッドル法比較サンプル ： 比較サンプル１： サイクロスポリンＡ：ポロクサマー４０７：多孔性デキストリン＝２：１：５ 比較サンプル２： サイクロスポリンＡ：ポロクサマー４０７＝２：１ 比較サンプル３： サンジムン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）軟質カプセル 試験例３：生体内利用率試験 実施例７で製造した顆粒を硬質カプセルに封入した後、前記カプセルを試験し た。比較サンプルとしてサンジムン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）軟質カプセルを用い た。 試験カプセルおよび比較カプセルそれぞれをサイクロスポリンＡ１０ｍｇ／ｋ ｇの容量でビーグルイヌ（Ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇ）に経口投与した。前記イヌは 水を除いては薬物投与１６時間前から投与後４時間まで断食させた。投与後、０ ．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２ および２４時間で各１００μｌの量の血液試料を取った。サイクロスポリンＡの 血中濃度はＲＩＡ（放射線免疫検定法（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎａａｓｓａｙ）） キットを用いて測定し、その結果を図１に示した。 図１に示したように、本発明によって製造した組成物は、比較サンプルより約 １．５倍高い最大血中濃度（Ｃ_max）および約１．３倍高い曲線下面積（ＡＵＣ ：ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）を有する。 前記結果から明白に分かるように、本発明の組成物 は著しく向上した溶出速度および優れた生体内利用率を有する。 本発明を前記特定実施態様と関連させて記述したが、添付した請求の範囲によ って定義される本発明の範囲内で、本発明を多様に変形および変化させ得ること は勿論である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リー ヘー ウォン 大韓民国 キョンギ−ド 430−085 アン ヤング−シ ドングアン−グ ボムゲー− ドング ウソング アパートメント 503 −903 (72)発明者 ボク ヨング クン 大韓民国 キョンギ−ド 430−075 アン ヤング−シ ドングアン−グ ピョングア ン−ドング ソングウォン アパートメン ト 101−604 (72)発明者 チェー ソング ウク 大韓民国 ソウル 156−092 ドングジャ ク−グ サダング−２−ドング ＃141− 26

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 組成物の総重量に基づいて、サイクロスポリンＡ１．０〜４０重量％、乳 化剤０．１〜３０重量％および多孔性デキストリン５〜８０重量％を含むことを 特徴とする組成物。 ２． 前記乳化剤がチロクサポール、ポロクサマー、またはこれらの混合物であ る請求項１に記載の組成物。 ３． サイクロスポリンＡを乳化剤と共にエタノールに溶かし、これに多孔性デ キストリンを加えて混合物を形成させ、前記混合物を乾燥する段階を含むサイク ロスポリンＡ含有組成物を製造する方法。 ４． 前記乳化剤がチロクサポール、ポロクサマーまたはこれらの混合物である 請求項３に記載の方法。 ５． 前記乳化剤が、組成物の総重量に基づいて０．１〜３０重量％の範囲で添 加される請求項３に記載の方法。 ６． 前記多孔性デキストリンが、組成物の総重量に基づいて５〜８０重量％の 範囲で添加される請求項３に記載の方法。 ７． 前記多孔性デキストリンが水溶液形態で添加される請求項３に記載の方法 。 ８． 前記多孔性デキストリン水溶液における多孔性デキストリンの濃度が２０ 〜５０％である請求項７に記載の方法。 ９． 前記乾燥段階を、噴霧乾燥または減圧乾燥で行う請求項３に記載の方法。 １０． 請求項１の組成物および薬理学的に許容可能な担体を含む医薬製剤。 １１． 硬質カプセル形態の請求項１０に記載の製剤。