CN1612859A - 结晶[R－(R*，R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-庚酸钙盐(2∶1) - Google Patents

结晶[R－(R*，R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-庚酸钙盐(2∶1) Download PDF

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Abstract

命名为Fa和Je的阿伐他汀钙新晶型，它通过在大于90℃的温度下用无水非极性溶剂结晶制备得到。该晶型可用作高脂血症和高胆固醇血症的治疗剂。

Description

结晶[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5- (1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基] -1H-吡咯-庚酸钙盐(2∶1)
                 相关申请的交叉引用
本申请要求于2001年12月12日提交的美国临时专利申请60/341,133的优先权，在此将其引作参考。
                     发明领域
本发明涉及阿伐他汀钙的Fa和Je晶型及其制备方法。该新晶型可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂。因而本发明的结晶化合物可用作高脂血症和高胆固醇血症的治疗剂。
                     发明背景
本发明涉及阿伐他汀钙(atorvastatin calcium)的晶型Fa和Je，其制备和分离方法，含有该晶型Fa和Je以及可药用载体的药物组合物，以及施用治疗量的这种药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法，其中阿伐他汀钙也就是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-庚酸钙盐(2∶1)，也被称作阿伐他汀半钙。阿伐他汀被制成钙盐(2∶1)是因为这种钙盐适合于阿伐他汀的例如片剂、胶囊、粉剂等口服给药制剂。
制备阿伐他汀钙以及关键中间体的方法公开于美国专利：4,681,893、5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,273,995；5,280,126；5,342,952；以及5,397,792中，在此将其引作参考。阿伐他汀钙可以以非晶态形式或者多种晶型形式存在。众所周知可能存在各种各样的晶型或非晶态固体，它们可能影响不同剂型的稳定性、药物代谢动力学曲线以及生物利用度(Byrn S.R.，Solid-State Chemistry of Drugs，Academic Press，New York，第79-148页(1982))。由于晶体结构中分子排列、堆积密度和/或氢键架型(network)的不同，使得不同晶型具有不同的性质。因此，不同的晶型可以被看作是截然不同的固体，这些固体相对于其它晶型而言具有不同的有利和/或不利的物理性质。
根据美国专利6,087,511和6,274,740，通过将阿伐他汀钙溶解于非羟基溶剂中接着再除去溶剂可以制备得到非晶态阿伐他汀钙。作为替代方式，根据WO 01/42209，通过加入一种阿伐他汀钙的不溶性溶剂从阿伐他汀钙的可溶性溶剂中沉淀出阿伐他汀钙，这样可以制备得到非晶态阿伐他汀钙。非晶态阿伐他汀钙还可以在水溶液中形成，例如通过阿伐他汀钠盐和一种适宜的钙盐在室温下发生反应。由于这类溶液不易过滤，已经研发了很多种制备结晶阿伐他汀钙的方法。
阿伐他汀钙的晶型I、II、III和IV以及它们的假多晶型水合物描述于美国专利5,969,156和6,121,461中，在一种具体晶型中水的含量可能不一样。阿伐他汀钙晶型V描述于WO01/36384中，相同的命名用于WO02/057274和WO02/057229中描述的晶型。其它的命名为晶型VI、VII、VIII、IX、X以及XI的晶型描述于WO 02/43732中。还有一些命名为晶型X、A、B1、B2、C、D以及E的晶型描述于WO 02/051804中。所有这些晶型的特征在于其不同的X-射线粉末衍射图，这些衍射图是通过利用某种X-射线辐射源获得的2θ列值来定义的，根据Bragge方程很容易计算出任意的其它辐射源的数据。虽然这些专利的发明者们要求保护某些制备方法并且主张其晶型具有治疗上的优势，但是还应该认识到其它迄今为止尚未发现的阿伐他汀钙晶型同样具有优势。
已经发现至少这些晶型中的某些晶型的具体缺点在于：非晶态或半晶质形式的表面积高和/或导致阿伐他汀钙不稳定的溶剂化程度/水化程度高，这些缺点可能导致阿伐他汀降解产物的形成，也就是形成内酯、氧化或者水从其结构中脱去，和/或这些产物的混合物。
                     发明概述
本发明提供了新的阿伐他汀钙晶型Fa和Je，其特征在于X-射线粉末衍射图、固态13C NMR光谱以及差示扫描量热曲线。
另一方面，本发明提供了制备阿伐他汀钙晶型Fa和Je的新方法。
另一方面，本发明提供了含有阿伐他汀钙晶型Fa和Je的药物组合物和剂型。
本发明再一实施方案是使用含有治疗有效量的阿伐他汀钙晶型Fa和Je的药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法。
                     附图简述
通过下面的非限制性实施例同时参照附图1-7对本发明进行进一步描述，下面简要描述附图1-7。
图1为使用CuKα辐射获得的阿伐他汀钙晶型Fa的特征粉末衍射图。
图2对阿伐他汀钙晶型I(顶部)、晶型Fa(中间)以及晶型Je(底部)的特征固态13C NMR光谱进行了对比。
图3为阿伐他汀钙晶型Fa的固态13C NMR光谱详图。
图4为阿伐他汀钙晶型Fa的特征差示扫描量热曲线。
图5为使用CuKα辐射获得的阿伐他汀钙晶型Je的特征粉末衍射图。
图6为阿伐他汀钙晶型Je的固态13C NMR光谱详图。
图7为阿伐他汀钙晶型Je的特征差示扫描量热曲线。
                 发明详述
令人惊奇和出乎意料地发现阿伐他汀可以以其它的晶型制备。因此，本发明提供了阿伐他汀钙(2∶1)的两种新晶型，它们被命名为晶型″Fa″和晶型″Je″。
相对于先前描述过的晶型，基于它们的X-射线粉末衍射图、固态13CNMR光谱以及差示扫描量热曲线，晶型Fa和Je具有不同的物理特征。另外，合成晶型Je和Fa的方法在除去产物结晶阿伐他汀钙中的极性残余溶剂方面还具有优势，对于上面所提及到的可能降解过程这样可以有助于提高阿伐他汀钙的稳定性。
本文所引用的专利、公开申请以及科技文献建立了本领域技术人员的知识范畴，其全部内容在此引入作为参考的程度就如同将上述的每一参考文献均具体和单独地引作参考。本文所引用的任何参考文献与本说明书具体教导之间出现的任何矛盾均应该按照后者进行理解。同样地，某术语或短语的领域通用含义与本说明书所具体教导该术语或短语的含义之间出现的任何矛盾也应该按照后者进行理解。
除非被另外定义，本文所使用的科技术语具有本领域技术人员对本发明所用术语进行常规理解的含义。本文引用了为本领域技术人员所熟知的各种方法和原料。阐明药理学基本原理的标准参考文献包括Goodman and Gilman′s  The Pharmacological Basis of Therapeutics，10th Ed.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。
本说明书中所使用的单个形式的″一″或者″该″具体地也包括其所指术语的复数形式，除非该内容被另外清楚指明。
本文所使用的术语″大约″表示近似、附近、大略或者左右。当该术语″大约″与数字范围连用时，可以通过将边界值向所限定数值之上和之下扩展而调节其范围。一般来说，本文所使用的术语″大约″可以将某数值向限定值之上和之下调节20％的变量。
本说明书中所使用的无论是在过渡性短语还是在权利要求内容中的术语″包括″和″含有″应该被理解为具有开放式含义。也就是说，该术语应该被解释为与短语″至少含有″或者″至少包括″相同的含义。如果用于方法的上下文中，该术语″包括″表示该方法至少包括所述步骤，但是可以包括其它的步骤。如果用于化合物或组合物的上下文中，该术语″包括″表示该化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，但是还可以包括其它的特征或成分。
在本说明书和附加的权利要求书中，单数形式包括多个对象，除非上下文另外明确指明。
本领域技术人员已知的任何适宜的原料和/或方法都可用于完成本发明。当然本文描述了优选的原料和方法。下面的描述和实施例中所引用的原料、试剂等是由商业途径得到的，除非被另外注明。
在下文中详细地参考了本发明的具体实施方案。尽管将结合这些具体实施方案对本发明进行描述，但是应该理解并不是将本发明限制于这些具体的实施方案。相反，本发明涵盖那些包括在如附加权利要求书所限定的本发明精神和范围之内的替代、修饰以及等价方式。为了能够充分理解本发明，在下面的描述中规定了很多具体的细节。缺少某些或者所有的这些具体细节，同样可以实施本发明。在其它实例中，为了使本发明不致于隐晦不清，对于某些熟知的方法操作并没有进行详细描述。本发明涉及具有下述通式化学结构的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-庚酸钙盐(2∶1)的晶型Fa和Je：
Figure A0282695100081
本发明进一步涉及制备和分离晶型Fa和Je的方法，含有该晶型Fa和Je以及可药用载体的药物组合物，以及施用治疗量的这种药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法。阿伐他汀钙的Fa和Je晶型可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶的抑制剂，因而可用作高脂血症和高胆固醇血症的治疗剂。
该Fa和Je晶型特征在于其不同的X-射线粉末衍射图、固态13C核磁共振(NMR)光谱以及差示扫描量热数据。这些晶型不同于现有技术已知的其它晶型。
                        晶型Fa
阿伐他汀钙晶型Fa的特征在于其X-射线粉末衍射图，它是由装有CuKα辐射源的XRD 3000P塞弗特衍射计测得的。下面的表1列出了2θ值、d-晶格以及由图1所示衍射图得出的近似相对密度。
                表1
  2θ角(度)     d-晶格  相对密度
   10.21    10.058     725
   11.34     9.060     712
   11.94     8.610     374
   12.99     7.913     169
   18.87     5.461    1000
   23.14     4.462     316
   25.04     4.129     273
阿伐他汀钙晶型Fa的另一特征在于其固态13C NMR光谱，其中化学位移是在Bruker DSX 200分光计上(卡尔斯鲁厄，德国)在50.33MHz和200.14MHz下操作分别针对13C和1H测得的，是以每百万分之(ppm)几表示的。阿伐他汀钙晶型Fa的光谱是图2中中间那幅图，图2就晶型Fa与晶型I(顶部)和晶型Je(底部)进行了对比。光谱的详图和化学位移值如图3所示。与其它晶型相对比，晶型Fa在20.7ppm附近、23.3ppm附近、24.5ppm附近以及26.1ppm附近存在信号。进一步与其它晶型相对比，晶型Fa在30-50ppm的区域和60-75ppm的区域存在多重峰，在64.4ppm附近、67.6ppm附近、70.0ppm附近以及72.6ppm附近具有特殊信号。
阿伐他汀钙晶型Fa的再一特征在于其差示扫描量热曲线。与其它晶型特别是各种溶剂化物和水化物相对比，它在100℃-140℃之间没有出现明显的活动。晶型Fa的特征在于它在154℃-155℃之间存在一转变。热量数据如图4所示。
                        晶型Je
阿伐他汀钙晶型Je的特征在于其X-射线粉末衍射图，它是由装有CuK α辐射源的XRD 3000P塞弗特衍射计测得的。下面的表2列出了2θ值、d-晶格以及由图5所示衍射图得出的近似相对密度。
                  表2
  2θ角(度)    d-晶格  相对密度
    5.66    18.133     186
    9.47    10.839    1000
   11.14     9.223     328
   11.69     8.791     460
   12.70     8.095     306
   19.26     5.351     680
   21.95     4.702     310
   22.70     4.548     200
   23.46     4.403     299
   25.04     4.129     356
   26.09     3.966     392
阿伐他汀钙晶型Je的另一特征在于其固态13C NMR光谱，其中化学位移是在Bruker DSX 200分光计上(卡尔斯鲁厄，德国)在50.33MHz和200.14MHz下操作分别针对13C和1H测得的，是以每百万分之(ppm)几表示的。阿伐他汀钙晶型Je的光谱是图2中底部那幅图，图2就晶型Je与晶型I(顶部)和晶型Fa(中间)进行了对比。晶型Je光谱的详图和化学位移值如图6所示。与其它晶型相对比，晶型Je在20.2ppm附近、23.4ppm附近以及26.2ppm附近存在特征信号。与其它晶型相对比，晶型Je在30-50ppm的区域和60-75ppm的区域存在宽成型峰(shaped peak)，这与晶型I和晶型Fa所显示的微细结构相反。
[00381阿伐他汀钙晶型Je的再一特征在于其如图7所示的差示扫描量热曲线。与其它晶型特别是各种溶剂化物和水化物相对比，它在100℃-150℃之间没有出现明显的活动。晶型Je的特征在于它在162-163℃之间存在一转变温度。
至于差示扫描量热法(DSC)，由于在独立样本、制备样本的方法、粒子大小及其可能的微粉化现象之间存在自然误差，不同样本的衍射基线位置具体地是它们的强度可能稍微不同。另外，DSC曲线上的峰位置也可能受所采用温度程序轻微影响。
                制备晶型Fa和Je的方法
本发明还提供了制备阿伐他汀钙(2∶1)的晶型Fa和Je的方法。该方法包括将阿伐他汀曝露于室温下，得到晶型Fa或Je。形成晶型Fa和Je的精确条件可以根据经验来把握。
结晶阿伐他汀钙形式Fa和Je可以通过在一定条件结晶制备得到。具体地说，它们可以通过在大于90℃的温度下用无水非极性溶剂结晶制备。适宜的无水非极性溶剂包括但不限制于烃类，例如辛烷、庚烷、异辛烷、甲基环己烷等及其混合物。
在一实施方案中，在含水介质中通过使用适宜的钙盐例如乙酸钙将阿伐他汀可溶性盐例如阿伐他汀碱性盐沉淀可以形成非晶态阿伐他汀的浆液。该浆液直接与无水非极性溶剂混合。然后在大于90℃的温度下进行结晶。
在另一实施方案中，将非晶态阿伐他汀钙悬浮于水中进行水化。然后用非水溶剂替代水，溶液在大于90℃的温度下共沸蒸馏处理从而形成本发明的阿伐他汀钙晶型。在再一实施方案中，将阿伐他汀钙晶型I悬浮于非水溶剂中，所得到的溶液加热至大于90℃的温度，引起结晶从而形成本发明的阿伐他汀钙晶型。
用于结晶的高温优选大于90℃，最优选在90和120℃之间。这样的温度可以用低沸点的溶剂例如己烷在高压下得到。具体地说，为了得到具有限定含量的水和限定大小的粒子的阿伐他汀钙晶型Fa和Je，可以使用该方法，这些限定大小的粒子通过过滤很容易分离。在一定条件下，可以分离得到纯的阿伐他汀钙晶型Fa。这样的条件包括应用低温结晶、短时间结晶，优选使用甲基环己烷或异辛烷。通过升高温度，阿伐他汀钙晶型Fa变为亚稳态然后重结晶为阿伐他汀钙晶型Je。这种转变表现为X-射线粉末衍射图中的第一双强衍射基线发生位移同时13C NMR光谱中的区域15-30ppm也出现特征性变化。可以监测这些变化。当然通过DSC更容易监测这种转变。从晶型Fa到晶型Je的转变同时还伴随着在155℃附近的峰强度降低，在163℃附近的峰强度增大，最终该双峰消失同时在163℃附近形成一单峰。在163℃附近形成单峰可用来作为监测阿伐他汀钙晶型Fa至晶型Je的转变终点。
[00451因此，在一定条件下，可以分离得到纯的阿伐他汀钙晶型Je。相对于制备晶型Fa的方法，这样的条件包括应用较高温、较长时间结晶，和/或使用庚烷或辛烷作为溶剂。分离出来的结晶可以通过常规方法干燥。有利的是，该步骤在惰性气体下惰性气氛中完成，例如氮气、氩气等。
那些希望受益于本发明方法的任何对象都可以使用本发明的方法。因此，根据本发明，″对象″包括人和不是人的对象，特别是驯养动物。
应该理解那些服用本发明化合物的对象并不一定必须患有某种具体症状。实际上，本发明化合物可以在症状出现之前用于预防性地给药。术语″治疗″、″治疗上″以及这些术语的替代用词包括治疗上的、减轻症状方面以及预防性的应用。因此，本文所使用的″治疗或减轻症状″是指相对于那些没有接受这种给药的个体而言，减轻、预防和/或逆转那些已经服用过本发明化合物的个体的症状。
术语″治疗有效量″是指按照有效达到治疗所需效果的剂量的治疗。另外，技术人员应该认为本发明化合物的治疗有效量可以随下列因素升高或降低：是否达到了很好的协同效果和/或是否服用了不止一种本发明的化合物或者是否同时服用了本发明的化合物以及其它化合物。因此，本发明提供了针对哺乳动物特定的具体紧急需要而改变给药/治疗的方法。正如在下面的实施例中所解释的那样，治疗有效量很容易把握，例如根据经验从相对较低的用量开始，然后根据对治疗效果的评价逐步增加用量。
根据本发明的化合物任选在可药用的赋形剂中与熟知的任意可药用载体包括稀释剂(diluents)和赋形剂(excipients)一起制成制剂(参见 Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，Gennaro，MackPublishing Co.，Easton，PA 1990和 Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott，Williams&Wilkins，1995)。虽然在制备本发明组合物过程中所使用的可药用载体/赋形剂可以不同，这取决于向哺乳动物施用该组合物的方式，但是可药用载体通常都是生理惰性的并且无毒。根据本发明组合物的制剂可以含有不止一种类型的本发明化合物，以及用于治疗需要治疗的症状/疾病的其它任意的药理活性成分。
本发明的结晶化合物可以通过将其与可药用载体、辅剂或稀释剂进行混合而制成药物组合物。所得到的药物组合物可以以各种各样的剂型给药，例如口服给药、局部给药、非肠道给药等。对本领域技术人员显而易见的是那些例如粉剂、片剂、药丸、胶囊、聚集体、栓剂、颗粒剂等的剂型，或者液体剂型例如溶液剂、悬浮剂或乳剂可以含有本发明的活性成分。在固体剂型中，阿伐他汀钙晶型Fa或Je被研磨成细粉或者与一种或多种非活性成分混合，这些非活性成分可作为非活性填充剂、加味剂或者调味剂、化学防腐剂、增溶剂、润滑剂等。在液体剂型中，将阿伐他汀钙晶型Fa或Je悬浮、乳化或者溶解于适宜的稀释剂中，这种稀释剂含有各种非活性成分例如溶剂、缓冲液、稳定剂、着色剂、调味剂等。本发明药物组合物优选的单元剂量一般含有0.5-100mg阿伐他汀钙晶型Fa或Je、或者晶型Fa和Je的混合物。
下面的实施例进一步对本发明的某些优选实施方案进行说明，它们并不构成实质性的限定。本领域技术人员只需使用常规的实验手段，将可以承认或确定诸多等同于本文所述具体物质和步骤。
                          实施例
下面的实施例进一步对本发明的某些优选实施方案进行说明，它们并不构成实质性的限定。本领域技术人员只需使用常规的实验手段，将可以认知或确定诸多等同于本文所述具体原料和步骤。
实施例1
将非晶态阿伐他汀钙(20g)悬浮于水(160ml)中，在100℃下水化20分钟。然后水用异辛烷(160ml)替代，在99℃下结晶6小时。冷却至介于20-30℃之间的温度，过滤混合物，将所得到的固体在100℃的大气压下，在氮气流下干燥30小时，得到阿伐他汀钙晶型Fa(17.3g)。
实施例2
将阿伐他汀钙晶型I(10g)悬浮于正辛烷(200ml)中，在氮气流下搅拌加热混合物至120℃，持续30分钟。冷却至介于20-30℃之间的温度，过滤混合物，用石油醚洗涤，所得到的固体在50℃的真空下干燥2小时，得到阿伐他汀钙晶型Je(9.1g)。
实施例3
通过将10g阿伐他汀钠盐与等摩尔量的乙酸钙在5％含水甲醇溶液中发生反应得到阿伐他汀钙的半晶质浆液。过滤浆液，用含水甲醇洗涤，溶剂用正辛烷(250ml)替换。在氮气流和水的共沸蒸馏下，将混合物搅拌加热至120℃，持续30分钟。冷却至介于20-30℃之间的温度，过滤混合物，用石油醚洗涤，残余固体在50℃的真空下干燥2小时，得到阿伐他汀钙晶型Je(7.7g)。
实施例4
将非晶态阿伐他汀钙(20g)悬浮于水(160ml)中，在100℃下水化20分钟。在100℃下干燥该水合阿伐他汀钙2小时。给干燥阿伐他汀钙重新补充水(13g)，接着加入正庚烷(160ml)。混合物在最终温度为98.5℃下共沸蒸馏6小时。通过DSC监测反应，发现在1小时之内形成了阿伐他汀钙晶型Fa的纯状态。两小时后，形成阿伐他汀钙晶型Fa和Je(大约为1∶1)的混合物。3小时后，产物几乎完全是阿伐他汀钙晶型Je。冷却至介于20-30℃之间的温度，过滤混合物，将残余固体在100℃的大气压下，在氮气流下干燥30小时，得到阿伐他汀钙晶型Je(18.3g)。
虽然结合具体实施方案对本发明的显著特征进行了说明和描述，然而很明显可以在本发明精神和范围之内进行各种修饰，因此并不希望本发明限制于那些已经指出过的和描述过的精确细节。

Claims (18)

1.含有阿伐他汀钙晶型Fa或其假多晶型物的化合物。
2.权利要求1的化合物，其X-射线粉末衍射图具有至少一个使用CuKα辐射源测得的下述2θ值：大约10.2、大约11.3或者大约18.9。
3.权利要求1的化合物，其固态13C NMR光谱具有至少一个在20.7ppm附近、23.3ppm附近、24.5ppm附近或26.1ppm附近的化学位移。
4.权利要求3的化合物，其中固态13C NMR光谱进一步包括至少一个在64.4ppm附近、67.6ppm附近、70.0ppm附近以及72.6ppm附近的化学位移。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物的差示扫描量热曲线包括在154℃-155℃之间的单转变(single transition)。
6.含有阿伐他汀钙晶型Je或其假多晶型物的化合物。
7.权利要求6的化合物，其X-射线粉末衍射图具有至少一个使用CuKα辐射源测得的下述2θ值：大约9.5、大约11.1、大约11.7、大约12.7以及大约19.3。
8.权利要求6的化合物，其固态13C NMR光谱具有至少一个在20.2ppm附近、23.4ppm附近以及26.2ppm附近的化学位移。
9.权利要求6的化合物，其中所述化合物的差示扫描量热曲线包括在162℃-163℃之间的单转变(single transition)。
10.制备阿伐他汀钙晶型Fa和Je或其假多晶型物的方法，所述方法包括下述步骤：将阿伐他汀钙盐的含水浆液悬浮于无水非极性溶剂中，在大于90℃下加热该混合物。
11.制备阿伐他汀钙晶型Fa和Je或其假多晶型物的方法，所述方法包括下述步骤：a)水化非晶态阿伐他汀钙；b)将水化阿伐他汀钙悬浮于无水非极性溶剂中；c)加热至一定的温度并持续一段时间，这样的温度和时间足以形成阿伐他汀钙晶型Fa或Je或晶型Fa和Je的混合物；以及d)由该悬浮液重新获得所述阿伐他汀钙晶型。
12.根据权利要求11的方法，其中非晶态阿伐他汀钙的水化是在大于90℃的温度下完成的。
13.制备阿伐他汀钙晶型Fa或Je的方法，所述方法包括下述步骤：
a)将阿伐他汀钙悬浮于无水非极性溶剂中；b)加热至一定的温度并持续一段时间，这样的温度和时间足以形成阿伐他汀钙晶型Fa或Je或晶型Fa和Je的混合物；c)由该悬浮液重新获得所述阿伐他汀钙晶型。
14.通过除去残余溶剂、水或其它来自阿伐他汀钙的杂质而纯化阿伐他汀钙晶型Fa和Je的方法，它通过将来自悬浮于无水溶剂中的阿伐他汀钙的这些溶剂进行蒸馏或者共沸蒸馏。
15.权利要求10、11、13或14任一项的方法，其中无水非极性溶剂至少是一种烃。
16.权利要求10、11、13或14任一项的方法，其中无水非极性溶剂选自己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物。
17.药物组合物，它含有与可药用载体、辅剂或赋形剂混合的根据权利要求1或6的化合物。
18.治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法，它通过施用一种治疗有效量的根据权利要求1或6的化合物。
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