KR101089119B1 - 아토르바스타틴 마그네슘의 ｂ４ 결정형 및 그의 방법 - Google Patents

아토르바스타틴 마그네슘의 ｂ４ 결정형 및 그의 방법 Download PDF

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Abstract

도 1의 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정성 다형 및 그의 제조 방법.

Description

아토르바스타틴 마그네슘의 Ｂ４ 결정형 및 그의 방법 {A crystalline form B4 of atorvastatin magnesium and a process thereof}
본 발명은 아토르바스타틴 마그네슘(atorvastatin magnesium)의 결정형뿐만 아니라 그의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 신규형은 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소 (HMG-CoA reductase)의 억제제로서 유용하다.
본 발명은 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형, 즉 아토르바스타틴 마그네슘으로도 알려져 있는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,σ-6-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카르보닐]-1H-피롤-헵타노산 마그네슘염 (2:1) (화학식 1로 나타남), 그의 제조 및 분리에 대한 방법, 상기 B4형 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 치료적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
상기 결정형은 다양한 충전 밀도를 변화시키는 결정 격자에서의 분자의 특유한 배열로 인해 및/또는 다양한 수소 결합망에 의해 상이한 특성을 갖는다. 이에 따라, 각개 결정형은 다른 다형(polymorphic form)과 비교하여 독특하고 유리한 및/또는 불리한 물리적 특성을 갖는 독특한 고체로 여겨질 수 있다.
본 발명의 주요 목적은 아토르바스타틴 마그네슘, 즉 X-선 분말 회절 패턴으 로 특징지어지는 B4 결정형의 새로운 다형(polymorphic form)을 제조하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아토르바스타틴 마그네슘 B4형의 새로운 제조 방법을 개발하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아토르바스타틴 마그네슘 B4 결정형을 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 제형을 개발하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료적으로 유효한 양의 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형을 함유하는 약제학적 조성물로 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 개발하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 도 1에서 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴의 특징을 갖는 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형에 관한 것이다;
- 도 1에 나타난 바와 같은 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 아토르바스타틴 마그네슘에 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 첨가하여 혼합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형을 상기 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하고;
- 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물;
- 필요한 객체에서 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소 (HMG-CoA 환원효소)를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은, 약제학적으로 유효한 양의 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 상기 객체에게 투여하는 단계를 포함하고;
- 필요한 객체의 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료 또는 예방 또는 완화하는 방법으로서, 상기 방법은 약제학적으로 유효한 양의 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형과 함께, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 상기 객체에게 투여하는 단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 도 1에서 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴의 특징을 갖는 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 B4형은 98% 초과의 순도를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 B4형은 100% 순도를 갖는다.
본 발명은 도 1에 나타난 바와 같은 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
a. 아토르바스타틴 마그네슘에 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 첨가하여 혼합물을 수득하는 단계; 및
b. 상기 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형을 상기 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 혼합물은 선택적으로 교반되고, 결정화되도록 한 후; 여과 및 건조된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 혼합물은 선택적으로 25-50℃ 범위의 적절한 온도가 적용된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 용매는 양성자성, 비양성자성, 수혼화성, 수비혼화성, 극성 및 비극성 용매를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 용매는 물, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 이소프로필 알코올, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, t-부탄올, 이소부탄올, 사염화탄소, 1,4-디옥산, n-부탄올, 디이소프로필 에테르 및 디에틸 에테르를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 아토르바스타틴 마그네슘은 비정질형 및/또는 결정형이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 B4 결정형은 98% 초과의 순도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 B4 결정형은 100%의 순도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 아토르바스타틴 마그네슘의 비정질형의 제조는:
a. 아토르바스타틴 마그네슘에 메탄올과 물을 첨가하여 혼합물을 수득하는 단계; 및
b. 아토르바스타틴 마그네슘의 비정질형을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형을 산출하기 위해 상기 온도를 높이거나 낮춘다.
본 발명은 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 첨가제는 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 감미제(sweetening agent), 착색제, 착향제, 코팅제, 가소제, 보존제, 현탁제, 유화제, 및 구형화(spheronization)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 필요한 객체에서 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소 (HMG-CoA 환원효소)를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은, 약제학적으로 유효한 양의 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 상기 객체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 필요한 객체에게 고콜레스테롤혈증 및/또는 고지혈증을 치료 또는 예방 또는 완화하는 방법으로서, 상기 방법은 약제학적으로 유효한 양의 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형과 함께 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 상기 객체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 첨가제는 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 감미제, 착색제, 착향제, 코팅제, 가소제, 보존제, 현탁제, 유화제, 및 구형화(spheronization)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형의 용량은 0.5 내지 100mg의 범위 내에 있다.
본 발명은 98.0% 초과의 순도의 아토르바스타틴 마그네슘에 관한 것이다.
본 발명은 100% 순도의 아토르바스타틴 마그네슘에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 아토르바스타틴 마그네슘이 추가적인 결정형으로 제조될 수 있다는 것이 발명되었다. 따라서, 본 발명은 아토르바스타틴 마그네슘(2:1)을 B4 결정형으로 명명되는 새로운 다정형으로 제공한다. 상기 B4형은 X-선 분말 회절 패턴에서 명시되는 바와 같이 상이한 물리적 특징을 보인다.
본 발명이 이러한 구체적인 구현예와 연계하여 설명될 것이나, 본 발명을 이러한 구체적인 구현예로 제한하려는 의도가 없다는 것이 이해될 것이다. 그와 반대로, 이는 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 개념 및 범위 내에 포함될 수 있도록 대안, 변형 및 동등물을 포함하는 의도를 갖는다. 하기의 설명에서, 본 발명의 철저한 이해를 제공하기 위해 여러 구체적인 사항이 제시되었다. 본 발명은 이러한 구체적인 사항들의 일부 또는 하나도 없이 시행될 수 있다. 다른 경우에는, 잘 알려진 공정 조작들은 본 발명을 불명료화하지 않기 위해 상세하게 기재되지 않았다.
본 발명은 하기 화학식 I에 도시된 바와 같은 일반적인 화학적 구조를 갖는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,σ-6-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카르보닐]-1H-피롤-헵타노산 마그네슘염 (2:1)의 B4 결정형에 관한 것이다.
Figure 112008066111838-pct00001
...화학식 I
본 발명은 또한 B4형의 제조 및 분리 방법, B4 결정형 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 치료적인 양의 상기 약제학적 조성물을 투여하는 방법에 대한 것이다. 상기 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형은 효소, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소의 억제제로서 유용하며, 따라서 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하는 물질로서 유용하다.
상기 B4형은 도 1에 나타난 바와 같은 독특한 X-선 분말 회절도의 특징을 갖는다.
본 발명은 또한 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형(2:1)을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 아토르바스타틴을 다양한 용매 및 온도 조건에 노출시켜, B4 결정형을 산출하는 단계를 포함한다.
결정성 아토르바스타틴 마그네슘 B4형은 제어된 조건 하에서 제조될 수 있다. 특히, 적절한 온도에서 수성, 수혼화성, 비수성 또는 무극성 용매로부터 결정화에 의해 제조/분리될 수 있다. 적절한 용매는 물, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 이소프로필 알코올, THF, 디클로로메탄, t-부탄올, 이소부탄올, 사염화탄소, 1,4-디옥산, n-부탄올, 디이소프로필 에테르 또는 디에틸 에테르를 포함한다.
일 구현예에서, 아토르바스타틴 마그네슘은 적절한 온도 범위 하에서 둘 이상의 적절한 용매/항용매의 혼합으로 처리되며, 그런 다음 상기 혼합물은 바람직하게는 진공하에서 여과 및 건조되어, 결정성 아토르바스타틴 마그네슘을 수득할 수 있다.
다른 일 구현예에 있어서, 아토르바스타틴 마그네슘은 적절한 온도 범위 하에서 적절한 용매 또는 용매의 혼합물로 처리한 다음, 건조시켜 비정질의 아토르바스타틴 마그네슘을 수득할 수 있다.
다른 임의의 결정형 또는 비정질형의 아토르바스타틴 마그네슘은 4형으로 직접 전환될 수 있거나, 또는 임의의 다른 결정형은 비정질형으로 전환된 후 4형으로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 아토르바스타틴 마그네슘은 용매 또는 용매의 혼합물에 현탁될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 메탄올과 물이다. 상기 용매/용매들과 아토르바스타틴 마그네슘의 혼합물은 적절한 온도에서 교반되고, 적절한 시간동안 방치하여 결정화가 발생하도록 할 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 1-4일 동안 있도록 둔다. 그런 다음 상기 혼합물은 여과될 수 있고, 산물은 적절한 온도에서 건조되었다. 바람직하게는 상기 건조는 진공 하에서 수행된다.
아토르바스타틴 마그네슘의 상기 4형의 전형적인 XRD는 도 1에 나타나 있다.
이에 따라 얻어진 결과물은 250 마이크론 미만의 입자 크기를 가질 수 있다. 상기 결과물은 크기 축소 또는 적절한 방법으로 처리되어 원하는 입자 크기를 달성할 수 있다.
상기 방법으로 얻어진 결과물은 약제학적으로 허용가능한 등급/순도를 가질 수 있다. 상기 결과물은 98% 초과의 순도로 얻을 수 있다. 바람직하게는, 상기 결과물은 99% 초과의 순도를 가질 수 있다. 상기 결과물은 추출, 크로마토그래피, 결정화/침전 등의 공지의 기법을 통해 100% 순도로까지 정제될 수 있다.
결과물에는 다양한 농도를 갖는, 구조적으로 관련된 또는 관련이 없는 일부 불순물의 존재가 예상된다. 상기 불순물은 0.001 내지 2%의 범위의 농도로 존재할 수 있다. 상대적으로 높은 용량의 불순물을 함유하는 결과물은, 용매-용매 추출, 크로마토그래피, 결정화와 같은 적절한 방법으로 처리하여, 보다 높은 순도의 결과물을 제공할 수 있다.
발견될 수 있는 불순물은 아토르바스타틴 아미드, 데스플루오로 아토르바스타틴, O-메틸 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 락톤, 아토르바스타틴 메틸 에스테르, 아토르바스타틴 디에폭시드, 디케토-1,2-디올, 디케토에폭시드 아토르바스타틴 락톤, 아토르바스타틴 개방산(open acid) 뿐 아니라 상기 개방산, 락톤 또는 아토르바스타틴 마그네슘의 이성질체으로부터 선택된 하나 이상의 물질이다. 상기 결과물의 수분량은 API 처리 조건, 저장 조건, 운송 조건 또는 제제 처리 조건에 따라 변할 수 있다.
이해되어야 할 것은, 본 발명의 화합물이 투여되는 객체는 특정 외상적 상태에 처할 필요가 없다는 것이다. 실제로, 본 발명의 화합물은 예방적으로 증상의 발생 이전에 투여될 수 있다. 용어 "치료적", "치료적으로" 및 이들 용어의 치환은 치료적, 완화 및 예방적 사용을 포괄하는 데 사용된다. 따라서, 본 명세서에서 사용되 바에 따르면, "증상을 치료 또는 완화"는, 본 발명의 화합물이 투여된 개개의 증상이, 그러한 투여를 받지 않은 개개의 증상과 비교하여, 감소, 예방 및/또는 역전하는 것을 의미한다.
용어 "치료적으로 유효한 양"은 희망하는 치료적인 결과를 달성하기에 유효한 용량으로의 치료를 나타내기 위해 사용된다. 또한, 당업자는 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물은 미세동조(fine-tuning)함으로써 및/또는 본 발명의 하나 초과의 화합물의 투여함으로써, 및/또는 본 발명의 화합물을 다른 화합물과 함께 투여함으로써 감소 또는 증가될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서 본 발명은 주어진 포유류에 특이적인 구체적 위급상황을 위하여 투여/치료를 맞추는 방법을 제공한다. 하기 실시예에서 도시된 바와 같이, 치료적으로 유효한 양은 예를 들어, 실험적으로 상대적으로 작은 용량에서 시작함으로써, 및 유익한 효과의 동시적 평가와 함께 단계별 증분을 통해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 희석제 및 부형제를 포함하는 잘 알려진 약제학적으로 허용가능한 임의의 담체와 함께 약제학적으로 허용가능한 비히클로 선택적으로 제제화될 수 있다(Remington's Phamaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995 참조). 본 발명의 조성물을 생성하는 데 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체/비히클의 유형은 포유류에게 상기 조성물을 투여하는 방식에 따라 달라지는 한편, 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체는 생리학적으로 불활성이며 비독성이다. 본 발명에 따른 조성물의 제제는 본 발명의 화합물의 하나 초과의 유형뿐만 아니라, 치료되는 증상/상태를 치료하는 데 유용한 임의의 다른 약제학적 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 약젝학적으로 허용가능한 담체, 보조제 (adjuvant) 또는 비히클과 혼합함으로써 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 결과물인 약제학적 조성물은 광범위한 투여 제형, 예를 들어 경구, 국부, 비경구 등으로 투여될 수 있다. 당업자에게는 그러한 투여 제형, 예를 들어 분말, 정제, 환제, 캡슐, 응집체, 좌약, 과립 등, 또는 액체 제형, 예를 들어, 용액, 현탁액, 또는 유액(emulsion)이 본 발명의 활성 성분으로서 포함될 수 있다는 것이 자명할 것이다. 고체 투여 제형에서, 아토르바스타틴 마그네슘 B1 B4 결정형은 미세하게 분할되거나 비활성 충전 물질(filling material), 미 또는 향 교정약(corrigenda), 화학보존료, 용해제, 윤활제 등으로서 작용할 수 있는 하나 이상의 비활성 성분과 혼합된다. 액체 제형에서, 아토르바스타틴 마그네슘 B4 결정형은 다양한 불활성 성분, 예를 들어 용매, 완충액, 안정제, 착색체, 향 등을 포함하는 적절한 비히클에 현탁, 유화 또는 용해된다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 단위 투여량은 전형적으로 0.5 내지 100mg의 아토르바스타틴 마그네슘 B4형을 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 바람직한 구현예를 보다 상세하게 설명하기 위해 의도된 것이며, 제한하는 성질을 갖지 않는다. 당업자는 평상의 실험만을 사용하여 본 명세서에서 설명된 특이적 물질 및 과정의 많은 동등물을, 인식하거나 확인할 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 더 상세히 설명되며, 이는 하기에 간략하게 기술되는 첨부되는 도 1을 참조한다.
도 1은 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형의 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다.
본 발명은 하기 실시예의 도움으로 더 상세히 설명된다. 그러나, 하기 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 여겨져서는 안 된다.
실시예 1
메탄올 (1.8L) 중의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 용액(100g, 0.153mol)에,
Figure 112008066111838-pct00002
HCl (1N, 210ml)을 30분의 시간에 걸쳐 첨가하고 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수산화 나트륨 수용액 (10%, 153ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. (TLC에 의해) 반응이 종료된 후, 반응 혼합물의 pH를 1N HCl을 이용하여 9.0-9.5로 조정하고, 혼합물을 셀리트대(celite bed) 상에서 여과하였다. 상기 여과물을 약 400ml로 농축시키고 물 (1.0L)과 메틸 터트-부틸 에테르 (MTBE, 400ml)을 첨가하였다. 충분한 양의 메탄올을 첨가하여 이중층을 얻고 MTBE 층을 분리시켰다. 수성층을 MTBE (400ml)로 더 세척하였다. 수성층의 pH는 (1N HCl을 사용하여) 7.5-8.0로 조정하고 MTBE(2 x 400ml)로 세척하였다. 상기 수성층을 40-45℃로 가열하고 물 중의 (570ml) 아세트산 마그네슘 사수화물 (24.5g, 0.114 mol) 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 40-45℃에서 15분 동안 교반한 후, 3시간에 걸쳐 약 30℃로 냉각시켰다. 아토르바스타틴 마그네슘을 여과시키고 물 및 메탄올의 혼합물 (8.5:1.5의 비율로)로 세척하였다. 얻어진 결과물을 메탄올에 용해시키고 진공하에서 35-45℃의 온도에서 농축시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 98.5% 순도의 아토르바스타틴 마그네슘 고체를 제공하였다.
실시예 2
하기 화학식 Ⅲ의 화합물
Figure 112008066111838-pct00003
(100g, 0.142mol)을 메탄올(300ml)과 물(1L)의 혼합물에 현탁시키고 물 중(90ml)의 수산화 나트륨 용액 (28.5g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MTBE(400ml)로 세척하였다. 층을 분리시킨 후, 수성층을 1시간 동안 진공 하에 두고, 상기 용액을 두 시간 동안 실온에 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하였다. 얻어진 결과물을 물(1L), 메탄올(300ml) 및 MTBE(400ml)의 혼합물에 용해하였다. 수성층의 pH를 HCl(1N)으로 7.5-8.0로 조정하고 MTBE 층을 분리하였다. 상기 수성층을 40-45℃로 가열하고 물 중(75ml)의 아세트산 마그네슘 사수화물 (22.9g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 40-45℃에서 교반하고. 1시간에 걸쳐 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 결과물을 여과하고 물과 메탄올의 혼합물(8.5:1.5의 비율로)로 세척하였다. 얻어진 결과물을 메탄올에 용해시키고 35-45℃의 온도에서 진공 하에 농축시켜, HPLC로 측정된 바와 같이 99.5% 순도의 아토르바스타틴 마그네슘 고체를 얻었다.
실시예 3
이전의 실시예들에서 얻어진 아토르바스타틴 마그네슘 (100g)을 메탄올(500ml)과 물(2L)의 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 교반하고, 3일 동안까지 방치하였다. 상기 혼합물을 여과하고 결과물을 35-50℃에서 진공 하에 건조시켰다. 중량: 80g. 결과물의 X-선 분말 회절은 도 1에 나타나 있다.
이상 현저한 특징이 구체적인 구현예에 대해 설명되고 기술된 한편, 본 발명의 개념 및 범위 내에서 변형될 수 있다는 것이 자명할 것이며, 따라서 상기 도시되고 설명된 정확한 세부사항으로 본 발명을 한정하는 것은 바람직하지 못하다.

Claims (21)

  1. 3.02, 5.76, 7.09, 8.65, 9.91, 10.72, 11.51, 12.24, 14.31, 16.44, 17.56, 18.38, 18.75, 20.06, 21.65, 22.90±0.2의 2-쎄타(theta) 값을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴의 특성이 있는 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형은 순도가 98% 초과인 것인 B4 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정형은 순도가 100%인 것인 B4 결정형.
  4. 98% 초과의 순도를 갖는 제1항의 B4 결정형의 제조 방법으로서, 상기 방법은,
    a. 25-50℃의 온도에서 아토르바스타틴 마그네슘에 메탄올 및 물을 첨가하여 혼합물을 수득하는 단계; 및
    b. 상기 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형을 상기 혼합물로부터 분리하여 98% 초과의 순도를 갖는 B4 결정형을 얻는 단계;를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 혼합물은 선택적으로 교반되고, 결정화되도록 한 후, 여과 및 건조되는 것인 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제4항에 있어서, 상기 a 단계 후 수득된 상기 아토르바스타틴 마그네슘은 비정질형 또는 결정형인 것인 방법.
  10. 삭제
  11. 제4항에 있어서, 상기 B4 결정형은 100% 순도를 갖는 것인 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 따른 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 필요한 객체의 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증을 치료 또는 예방 또는 완화하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 첨가제는 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 감미제, 착색제, 착향제, 코팅제, 가소제, 보존제, 현탁제, 유화제, 및 구형화 (spheronization)를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  16. 인간을 제외한 동물에서 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소 (HMG-CoA 환원효소)를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은, 약제학적으로 유효한 양의 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형을 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 상기 객체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  17. 인간을 제외한 동물의 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증을 치료 또는 예방 또는 완화하는 방법으로서, 상기 방법은 약제학적으로 유효한 양의 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형과 함께 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 상기 객체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 마그네슘의 B4 결정형의 용량은 0.5 내지 100mg의 범위 내에 있는 것인 치료 방법.
  19. 순도 99.0% 이상의 제1항에 따른 아토르바스타틴 마그네슘 B4.
  20. 순도 99.5% 이상의 제1항에 따른 아토르바스타틴 마그네슘 B4.
  21. 삭제
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