CN101511836A - 稠合的嘧啶并化合物 - Google Patents

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CN101511836A CNA2007800331017A CN200780033101A CN101511836A CN 101511836 A CN101511836 A CN 101511836A CN A2007800331017 A CNA2007800331017 A CN A2007800331017A CN 200780033101 A CN200780033101 A CN 200780033101A CN 101511836 A CN101511836 A CN 101511836A
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Abstract

提供了式(I)的化合物，其制造方法、其药物组合物及其在治疗中的用途。

Description

稠合的嘧啶并化合物
本发明涉及嘧啶衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、用于制备所述药物组合物的方法、以及它们在治疗和处理由polo样(polo-like)激酶介导的症状中的用途。
当前许多用于细胞增殖疾病如癌症和银屑病的治疗方案使用抑制DNA合成的化合物。抑制DNA合成的化合物可能常常证明是对多种类型的细胞有毒的。但是，常常发现迅速***的细胞如肿瘤细胞上显著的毒性作用由于此类化合物的总体有毒性质而提供益处。因此，通过不同于抑制DNA合成的机理起作用的可选抗增殖剂可提供选择性靶向增殖细胞的效力。
细胞周期蛋白(Cyclin)依赖性激酶家族(family)(Cdks)长期被认为是细胞周期的主要调节者但各种蛋白质激酶数目的提高渐渐形成细胞周期进展的关键因素。其中包括polo样激酶家族(Plk)、丝氨酸/苏氨酸激酶，其在经由细胞周期调节进展中扮演多重角色。在人类中，已经识别出四个清晰可辨的家族成员。这些是Plk1、Plk2(Snk)、Plk3(Fnk、Prk)和Plk4(Sak)。
得到最好表征的家族成员是Plk1，其从酵母到人都有保全并已经在多种有丝***方法中涉及，包括Cdc25C和Cdkl/细胞周期蛋白B在G2-M转变、中心体成熟、纺锤体形成和装配的活化(Glover等人，1998，GenesDev.12：3777-87；Barr等人，2004，Nat.Rev.Mo.Cell Biol 5：429-441)。在有丝***的在后阶段中，Plk1涉及到姐妹染色单体、后期促进复合物的组分活化和胞质***期间的septin调整(van Vugt & Medema 2005，Oncogene 24：2844-2859)。
Plk1在许多癌症类型中过表达，包括乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、卵巢癌、***癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和黑素瘤(Wolf等人，1997，Oncogene 14：543-549；Knecht等人，1999，Cancer Res.59：2794-2797；Wolf等人，2000，Pathol.Res.Pract 196：753-759；Takahashi等人，2003，Cancer Sci.94：148-152)。Plk1的表达常常与差的患者预后有关。Plk1上升是肿瘤生成的原因而非结果这一结论得自一项表明Plk1的过表达或组成型表达引起哺乳动物细胞的恶性转化、在裸鼠中引起肿瘤形成的研究(Smith等人，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun234：397-405)。
Plk1抑制的治疗效力已经在同时采用反义寡核苷酸(ASO)和小分子RNA(siRNA)的研究中得到展现。Plk1水平的降低导致肿瘤细胞增殖的抑制以及体内和体外细胞活力均丧失但不会抑制原代细胞的增殖(Spankuch-Schmitt等人，2002，Oncogene 21：3162-3171；Elez等人，2003，Oncogene 22：69-80)。抗Plk1抗体的微量注射引起HeLa肿瘤细胞中的有丝***突变。这些细胞显示出染色质和单星体微管的非正态分布，而正常成纤维细胞短暂地捕集在作为单独的单核细胞的细胞周期的G2期中(Lane & Nigg 1996 J.Cell Biol.135：1701-1713)。这些结果表明Plk1抑制特定地靶向具有检测点缺陷的癌细胞而具有无损伤的检测点通道的细胞受影响较少。
尽管其它家族成员的确切功能仍然很大程度上未知，但是Plk2在紫杉醇(taxol)或紫杉醇(nocodazole)存在下的沉默显著提高细胞凋亡，表明Plk2可预防纺锤体损害之后的有丝***突变(Burns等人，2003，MoICell Biol 23：5556-5571)。Plk4在哺乳动物细胞中同样的沉默引起细胞凋亡(Li等人，2005，Neoplasia 7：312-323)而没有Plk4的小鼠胚胎阻止有丝***和凋亡细胞的增加(Hudson等人，2001，Curr Biol 11：441-446)。
Plk3看起来也在有丝***中扮演角色，如同已经报道Plk1磷酸化Cdc25C，调节微管动力学并涉及到中心体功能。在乳腺癌和卵巢癌中都已经观察到Plk3的过表达，而在相邻的正常组织中几乎没有或没有表达。提高的蛋白水平与增强的有丝***有关并明显与患者降低的中位生存期有关系(Weichert等人，2005，Virchows Arch 446：442-450；Weichert等人，2004 Br.J.Cancer 90：815-821)。
这些发现表明Plk家族成员的药理学抑制剂应该具有处理增殖疾病的治疗价值，包括实体肿瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤。此外Plk抑制剂应该适用于治疗与不受控制的细胞增殖有关的其它病症。
现有技术已知pteridinone衍生物作为具有抗增殖活性的活性物质。WO 01/019825和WO 03/020722描述了使用pteridinone衍生物用于治疗瘤性(tumoural)疾病。
多种类型肿瘤的抵抗力要求研制用于对抗肿瘤的新药物组合物。
本发明的目标是提供具有抗增殖活性的新型化合物。根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物：
Figure A200780033101D00251
其中
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包括1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，包括1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或包括1、2或3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的杂芳基环；
R4各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代(sulphoxo)基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包括1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包括1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
RN表示氢，-NH2，-OH，-CN，-C＝CH，-C(＝0)NH2，C1-3烷基，C1-3烷基氨基，C1-3烷硫基，C1-3烷氧基，C1-3烷基羰基，-CHO，或-SO2Me；
p是0、1或2；
Q是-C(＝X1)-NRaRb，-S(O)2-NRa2Rb2，-(任选取代的C1-3烷基)g-NRa3Rb3，-S(O)k-Ra8，-C(＝X2)-ORa9，-ORa10或-(5-或6-元任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳族或杂芳族环)-Ln-R5 m；
g是0或1；
k是0、1或2；
Ra表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb表示-Ln-R5 m，或Ra和Rb连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra2表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb2表示-Ln-R5m，或Ra2和Rb2连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra3表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb3表示-Ln-R5 m，-SO2NRa4Rb4，-C(＝O)NRa5Rb5，-SO2Ra6，-C(＝O)ORa7，或Ra3和Rb3连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra4表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb4表示-Ln-R5m，或Ra4和Rb4连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra5表示H或任选取代的C1-6烷基，和R5表示-Ln-R5m，或Ra5和Rb5连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra6表示-Ln-R5m；
Ra7表示-Ln-R5m；
Ra8表示-Ln-R5m；
Ra9表示-Ln-R5m；
Ra10表示-Ln-R5m
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n为0或1
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基(tropenyl)，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的氮杂环庚基，任选取代的石榴皮烷(granatane)，任选取代的氧代石榴皮烷和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环；
X1为O或S；
X2为O、S或H2，
Ar表示5-或6-元任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳族或杂芳族环；和
A1，A2各自独立地表示N或CH；
和其中
当Z1是C＝O时，Z2是CRcRd或NRe和Z3是CR1R2；
R1，R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc，Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Re表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd，或R1和Re之一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
或者当Z2是C＝O时，Z1是CRf2Rg2和Z3是CR1R2；
R1，R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rf2，Rg2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf2和Rg2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；或者
任选R1和R3，或者R2和R3之一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或者不饱和C1-4烷基桥连；
或者当Z3是C＝O时，Z2是CRc3Rd3或者NRe3和Z1是CRf3Rg3；
Rc3，Rd3各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc3和Rd3连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Re3表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；
Rf3，Rg3各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf3和Rg3连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；或者
任选Rc3和Rf3，或者Rd3和Rg3，或者Re3和Rf3之一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或者不饱和C1-4烷基桥连；
或者当Z1是CRfRg时，Z2是CRcRd或者NRe和Z3是CR1R2；
R1，R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc，Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Re表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；
Rf，Rg各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf和Rg连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；或者
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd，或R1和Re3之一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连，
或其药理学可接受的盐。
术语烷基，包括作为其它基团一部分的烷基，包括具有1-12个碳原子的支链的和非支链的烷基，除非另有指明。C1-12烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。除非另有说明，术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基包括所有可能的异构形式。例如，术语丙基包括两个异构基团正丙基和异丙基，术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，术语戊基包括异戊基、新戊基，等等。
在以上提及的烷基中，一个或多个氢原子可任选地由其它取代基团替代。例如，烷基可以由下列取代基取代：＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选取代的C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，三氟甲基；任选取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或-CONH2。“＝O”表示经由双键连接的氧原子。烷基的所有氢原子可任选由取代基替代，例如三氟甲基是其中所有氢原子已经替换为氟原子的甲基。
术语烷基桥连，除非另有说明，包括具有1-5个碳原子的支链的和非支链的烷基桥连基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚戊基桥连。除非另有说明，术语亚丙基、亚丁基和亚戊基包括所有可能的异构形式。在上述烷基桥连中，1或2个C-原子可任选由一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子替代。
术语烯基(包括作为其它基团一部分的那些在内)，除非另有说明，包括具有2-10碳原子并包括至少一个碳-碳双键的支链和非支链的亚烷基(alkylene group)。C2-10烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。除非另有说明，上述术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基还包括所有可能的异构形式。例如，术语丁烯基包括1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基和1-乙基-1-乙烯基。
在以上提及的烯基中，一个或多个氢原子可任选地由其它取代基团替代，除非另有说明。例如，烯基可以由下列取代基取代：＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选取代的C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，三氟甲基；任选取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或-CONH2。“＝O″表示经由双键连接的氧原子。烯基的所有氢原子可任选由取代基替代，例如三氟乙烯基团是其中所有氢原子已经替换为氟原子的乙烯基团。
术语炔基(包括作为其它基团一部分的那些在内)，除非另有说明，包括具有2-10碳原子并包括至少一个三键的支链和非支链的炔基。C2-10炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。除非另有说明，术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基还包括所有可能的异构形式。例如，术语丁炔基包括1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基和1-甲基-2-丙炔基。
在以上提及的炔基中，一个或多个氢原子可任选地由其它取代基团替代，除非另有说明。例如，炔基可以由下列取代基取代：＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选取代的C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，三氟甲基；任选取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或-CONH2。“＝O”表示经由双键连接的氧原子。炔基的所有氢原子也可任选被代替。
术语芳基包括具有6-14个碳原子的芳环体系，所述芳环体系包括具有6-14个环原子的一个或多个环，其中至少一个环是芳族环。C6-14芳基的实例包括苯基(C6)、茚基(C9)、萘基(C10)、芴基(C13)、蒽基(C14)、和菲基(C14)。在以上提及的芳基中，一个或多个氢原子可任选地由其它取代基团替代，除非另有说明。例如，芳基可以由下列取代基取代：OH；NO2；CN；NH2；卤素，例如氟或氯；任选取代的C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基或CF3；任选取代的-OC1-3烷基，例如-OMe，-OEt，OCHF2，或OCF3；-COOH，-COO-C1-4烷基，例如-COOMe或-COOEt，或-CONH2。
术语包括1或2个氮原子的杂芳基包括具有5-14个环原子的杂芳族环体系，所述杂芳族环体系包括具有5到14个环原子的一个或多个环，其中至少一个环是芳族环且其中一个或两个环原子由氮原子替代而其余环原子是碳原子。其中至多两个碳原子由一个或两个氮原子替代的包括一个环的杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、吡啶基和嘧啶基。杂芳基的上述实例各自可任选还通过其它环(例如苯环)稠合(anellated)。其中至多两个碳原子由一个或两个氮原子替代的包括两个环的杂芳基的实例包括吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基和喹唑啉基。在以上提及的杂芳基中，一个或多个氢原子可任选地由其它取代基团替代，除非另有说明。例如，杂芳基可以由下列取代基取代：F；Cl；Br；OH；OMe；Me；Et；CN；NH2；CONH2；任选取代的苯基；和任选取代的杂芳基，例如任选取代的吡啶基。
术语包括1、2或3各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的杂芳基环包括具有5-14个环原子的杂芳族环体系，所述杂芳族环体系包括一个或多个具有5-14个环原子的环，其中至少一个环是芳族的和其中一个、两个或三个环原子由氮、氧或硫原子替代且其余环原子是碳原子。其中至多三个碳原子由氮、氧或硫替代的包括一个环的杂芳基环的实例包括呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基和***基。杂芳基的上述实例各自可任选还通过其它环(例如苯环)稠合。其中至多三个碳原子由氮、氧或硫替代原子的包括两个环的杂芳基环的实例包括吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基(benzoxazoyl)、benzioxazoyl、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。在以上提及的杂芳基环中，一个或多个氢原子可任选地由其它取代环替代，除非另有说明。例如，杂芳基可以由下列取代基取代：F；Cl；Br；OH；OMe；Me；Et；CN；NH2；CONH2；任选取代的苯基；和任选取代的杂芳基，例如任选取代的吡啶基。
术语环烷基，包括具有3-12个碳原子的包括1个环的环烷基，除非另有说明。C3-12环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。在以上提及的上述环烷基中，一个或多个氢原子可任选地由其它取代基团替代，除非另有说明。例如，环烷基可以由下列取代基取代：＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选取代的C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，三氟甲基；任选取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或-CONH2。“＝O″表示经由双键连接的氧原子。
术语环烯基，包括具有3-12个碳原子的包括一个环的环烯基，所述环包括至少一个碳-碳双键，除非另有说明。C3-12环烯基基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、环十一碳烯基和环十二烯基。在以上提及的上述环烯基中，一个或多个氢原子可任选地由其它取代基团替代，除非另有说明。例如，环烯基可以由下列取代基取代：＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选取代的C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，三氟甲基；任选取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或-CONH2。“＝O″表示经由双键连接的氧原子。
术语杂环烷基和杂环烯基，包括3-到12-元，例如5-、6-或7-元杂环，其可包含选自氮、氧或硫的1-4个杂原子，除非在定义中另外描述。杂环烷基表示饱和杂环，而杂环烯基表示不饱和杂环。杂环烷基或杂环烯基的实例包括四氢呋喃，四氢呋喃酮，γ-丁内酯，α-吡喃，γ-吡喃，二氧戊环，四氢吡喃，二氧杂环己烷，二氢噻吩，硫戊环(thiolan)，二硫戊环(dithiolan)，二氢化吡咯，吡咯烷，二氢化吡唑，吡唑烷，咪唑啉，咪唑烷，四唑，哌啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，四嗪，吗啉，硫代吗啉，二氮杂庚烷(diazepan)，噁嗪，四氢-噁嗪基，异噻唑，和吡唑烷。在上述杂环烷基或杂环烯基中，一个或多个氢原子可任选由其它取代基替代，除非另有说明。例如，杂环烷基或杂环烯基可以由下列取代基取代：＝O；OH；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选取代的C1-4烷基，例如甲基，乙基，丙基，三氟甲基；任选取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或-CONH2。“＝O″表示经由双键连接的氧原子。
术语聚环烷基，包括包含3-12碳原子并包括2个或更多环的环烷基，除非另有说明。聚环烷基的实例包括任选取代的双、三、四或五环的环烷基，例如蒎烷，2，2，2-辛烷，2，2，1-庚烷或金刚烷。
术语聚环烯基，包括包含7-12碳原子和包含2个或更多环的环烯基，其中至少一个环包含碳-碳双键，除非另有说明。聚环烯基的实例是任选桥连和/或取代的双、三、四或五环的环烯基，例如具有至少一个双键的双环烯基或三环烯基，如降冰片烯。
除非另有说明，术语螺环烷基包括包含5-12碳原子和包含2个或更多环的螺环烷基，其中两个环连接在螺碳中心。螺环烷基的实例包括螺[4.4]壬基和螺[3.4]辛基。
术语任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族或杂芳族环是包含5或6个原子的完全不饱和的芳族单环，其中一个或多个环原子任选为选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子是碳。任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族或杂芳族环的实例包括呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基噻唑基、噻吩基和***基环。
术语任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环包括任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基，和各自具有1或2个杂原子的任选取代的3-至6-元杂环烷基和任选取代的3-至6-元杂环烯基。
术语卤素包括氟、氯、溴或碘。
术语烷氧基(-OR，其中R为烷基)，烯氧基(-OR，其中R为烯基)，炔氧基(-OR，其中R为炔基)，环烷氧基(-OR，其中R为环烷基)和杂环烷氧基(-OR，其中R为杂环烷基)表示-OR基团，其中各个烷基，烯基，炔基，环烷基或杂环烷基为如以上所述。
术语烷硫基、烷基磺基氧代和烷基硫酰基(sulphono)表示-S(O)xR基团，其中x分别＝0、1或2且R为如以上所述的烷基。
术语-烷基-芳基指的是具有芳基取代基的烷基。术语-烷基-环烷基指的是具有环烷基取代基的烷基。术语-芳基-烷基指的是具有烷基取代基的芳基。术语烷氧基羰基(-(C＝O)OR)、烷基羰基(-COR)和芳基羰基(-COR)表示具有烷氧基、烷基或芳基取代基的羰基。
当R5表示取代的吗啉基，哌啶基，高哌啶基(homopiperidinyl)，哌嗪基，哌嗪基羰基，吡咯烷基，托品烯基，二酮甲基哌嗪基，磺基氧代吗啉基，磺酰基吗啉基，硫代吗啉基，石榴皮烷基，氧代石榴皮烷基或氮杂环庚基时，可以存在一个或多个取代基并且如以上对于R8所定义。
R1至R9的定义中提及的所有基团可任选地为支链的和/或取代的。
根据本发明的第二方面，提供了式(II)的化合物：
Figure A200780033101D00331
其中
R1、R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc、Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd之一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
R4各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
RN表示氢，-NH2，-OH，-CN，-C＝CH，-C(＝O)NH2，C1-3烷基，C-1-3烷基氨基，C1-3烷硫基，C1-3烷氧基，C1-3烷基羰基，-CHO，或-SO2Me；
p是0、1或2；
Q是-C(＝X1)-NRaRb，-S(O)2-NRa2Rb2，-(任选取代的C1-3烷基)g-NRa3Rb3，-S(O)k-Ra8，-C(＝X2)-ORa9，-ORa10或-(任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族或杂芳族环)-Ln-R5 m；
g是0或1；
k是0、1或2；
Ra表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb表示-Ln-R5 m，或Ra和Rb连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra2表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb2表示-Ln-R5 m，或Ra2和Rb2连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra3表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb3表示-Ln-R5 m，-SO2NRa4Rb4，-C(＝O)NRa5Rb5，-SO2Ra6，-C(＝O)ORa7，或Ra3和Rb3连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra4表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb4表示-Ln-R5 m，或Ra4和Rb4连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra5表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb5表示-Ln-R5 m，或Ra5和Rb5连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra6表示-Ln-R5 m；
Ra7表示-Ln-R5 m；
Ra8表示-Ln-R5 m；
Ra9表示-Ln-R5 m；
Ra10表示-Ln-R5 m；
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌嗪基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的托品烯基、任选取代的二酮甲基哌嗪基、任选取代的磺基氧代吗啉基、任选取代的磺酰基吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的氮杂环庚基、任选取代的石榴皮烷基、任选取代的氧代石榴皮烷基和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；
R8，R9各自独立地表示氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基、任选取代的吡喃基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基、任选取代的C6-14芳基磺酰基、任选取代的C1-4烷基磺酰基、任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环；和
Z1是C＝O或CRfRg，其中Rf、Rg各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf和Rg连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环，
或其药理学可接受的盐。
根据本发明的第三方面，提供了式(IIa)的化合物：
Figure A200780033101D00361
其中
R1、R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc、Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd之一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
R4各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
RN表示氢，-NH2，-OH，-CN，-C＝CH，-C(＝O)NH2，C1-3烷基，C-1-3烷基氨基，C1-3烷硫基，C1-3烷氧基，C1-3烷基羰基，-CHO，或-SO2Me；
p是0、1或2；
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的氮杂环庚基，任选取代的石榴皮烷基，任选取代的氧代石榴皮烷基和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环；和
Z1是C＝O或CRfRg，其中Rf、Rg各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf和Rg连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环，
或其药理学可接受的盐。
在本发明第二方面的一个实施方案中，Z1是C＝O或CH2。
根据本发明的第四方面，提供了式(III)的化合物：
Figure A200780033101D00381
其中
R1，R2各自独立地表示氢或任选取代的C1-6烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc、Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd之一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
R4各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
p是0、1或2；
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌嗪基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的托品烯基、任选取代的二酮甲基哌嗪基、任选取代的磺基氧代吗啉基、任选取代的磺酰基吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的氮杂环庚基、任选取代的石榴皮烷基、任选取代的氧代石榴皮烷基和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；和
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环；
或其药理学可接受的盐。
根据本发明的第五方面，提供了式(IIIa)的化合物：
Figure A200780033101D00401
其中
R1，R2各自独立地表示氢或任选取代的C1-6烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc、Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd之一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
R4a，R4b，R4c各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
p为不是氢的R4a，4b，4c基团的数目并且选自0、1或2；
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的氮杂环庚基，任选取代的石榴皮烷基，任选取代的氧代石榴皮烷基和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；和
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环；
或其药理学可接受的盐。
在一个实施方案中，对于第一，第二，第三，第四和第五方面的化合物，基团R1和R2可以相同或不同并且表示氢或C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，基团R1和R2可以相同或不同并表示氢或甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，基团R1和R2不同，其中R1或R2之一表示氢而另一个表示甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1和R2一起表示2-到5-元烷基桥连，其任选包括1至2个选自氧或氮的杂原子且任选地由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1和R2一起表示亚乙基或亚丙基桥连。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，基团Rc和Rd可以相同或不同并表示氢或C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，基团Rc和Rd可以相同或不同并表示氢或甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，基团Rc和Rd不同，其中Rc或Rd之一表示氢和另一个表示甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，Rc和Rd一起表示2-到5-元烷基桥连，其任选包括1至2个选自氧或氮的杂原子且任选地由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，Rc和Rd一起表示亚乙基、亚丙基或亚丁基桥连。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1、R2、Rc、或Rd中的至少一个为氢。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1、R2、Rc、或Rd中的至少两个为氢。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1和R2为氢。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1和R2为氢，且Rc或Rd之一为氢。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1和R2为氢，且Rc或Rd之一为氢而另一个为甲基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1和R2为氢，且Rc和Rd为甲基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1和R2为氢，且Rc和Rd一起表示亚乙基桥连。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R3表示氢；C1-C12烷基、例如乙基、丙基、丁基、戊基或己基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C2-C12烯基，例如C5-C7烯基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C2-C12炔基，例如C5-C7炔基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C6-C14芳基，例如苯基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C3-C12环烷基，例如环戊基或环己基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C3-C12环烯基，例如C5-C7环烯基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C7-C12聚环烷基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C7-C12聚环烯基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C5-C12螺环烷基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C3-C12杂环烷基，其包含选自氧、氮或硫的1-2个杂原子，例如吡喃基或胡椒碱基，吡咯烷基，吡嗪基或吗啉基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；和C3-C12杂环烯基，其包含选自氧、氮或硫的1-2个杂原子，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R3表示异丙基、异丁基、异戊基、环戊基、苯基或环己基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R3表示环戊基，或环己基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R1和R3或R2和R3一起表示任选包括选自氧或氮的1个杂原子的饱和或不饱和C3-C4烷基桥连。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，当p为1或2时，R4表示选自如下的基团：-CN；羟基；-NR6R7；卤素，例如氯或氟；C1-6烷基，例如甲基、乙基或丙基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C2-C6烯基，例如乙烯基或丙烯基，任选地由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基，C1-3烷基-S(O)2，C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C2-C6炔基，例如乙炔基、丙炔基或丁炔基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C1-C5烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或炔丙基氧基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C2-C5烯氧基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C2-C5炔氧基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C1-C6烷硫基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C1-C6烷基磺基氧代，其任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；和C1-C6烷基磺酰基，其任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三和第四方面的化合物，当p为1I时，R4表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三和第四方面的化合物，当p为2时，每一R4可以相同或不同并选自甲氧基、甲基、乙氧基、乙基、炔丙基氧基、氯或氟。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三和第四方面的化合物，当p为2和当各R4相邻时，两个R4连同与它们相连的芳环原子一起形成环任选包括1至2个杂原子的4-至7-元不饱和环。
在另一实施方案中，对于第五方面的化合物，当p为1时，R4b和R4c为氢和R4a表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟。
在另一实施方案中，对于第五方面的化合物，当p为2时，R4b为氢而R4a和R4c可以相同或不同且选自甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟。
在另一实施方案中，对于第五方面的化合物，当p为2时，R4c为氢且R4a和R4b一起形成OCH2O桥连。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，L表示选自如下的连接基：C2-C10烷基，例如乙基、丙基、丁基或戊基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C2-C10烯基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C6-C14芳基，例如苯基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；-C2-C4烷基-C6-C14芳基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；-C6-C14芳基-C1-C4烷基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C3-C12环烷基，例如环己基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；和包含1或2个氮原子的杂芳基，其任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，当n为1时，L表示任选取代的C2-10烷基或任选取代的C3-12环烷基连接基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，当n为1时，L表示环己基、-C(CH3)2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，n为0。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，m为1。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的石榴皮烷基，任选取代的氧代石榴皮烷基-NR8R9和任选取代的氮杂环庚基，其中每一吗啉基，哌啶基，哌嗪基，哌嗪基羰基，吡咯烷基，托品烯基，二酮甲基哌嗪基，磺基氧代吗啉基，磺酰基吗啉基，硫代吗啉基，-NR8R9和氮杂环庚基任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R5表示氢，-NR8R9或哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，磺基氧代吗啉基，哌嗪基，硫代吗啉基，托品烯基，石榴皮烷基，氧代石榴皮烷基或氮杂环庚基，其各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R5表示任选地由一个或多个如对于，所定义的基团取代的哌啶基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R5表示任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代的吡咯烷基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R5表示任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代的石榴皮烷基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，基团R6和R7可以相同或不同并表示氢或C1-C4烷基，例如甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，基团R8和R9可以相同或不同并表示氢；C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；-C1-C4烷基-C3-C10环烷基，例如-CH2-环丙基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C3-C10环烷基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；C6-C14芳基，例如苯基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；-C1-C4烷基-C6-C14芳基，例如苄基，任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的吡喃基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的吡啶基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的吡喃基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的C1-C4烷氧基羰基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的C6-C14芳基羰基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的C1-C4烷基羰基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的C6-C14芳基甲氧基羰基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的C6-C14芳基磺酰基；任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的C1-C4烷基磺酰基和任选由一个或多个选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代的C6-C14芳基-C1-C4烷基磺酰基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R8表示甲基、乙基或丙基。
在另一实施方案中，对于第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物，R9表示甲基、乙基或丙基。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，RN表示C1-3烷基。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，RN表示甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，Z1表示C＝O或CRfRg。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，Z1表示C＝O或CRfRg，和Z2表示CRcRd。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，Z1表示C＝O或CH2。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，Q表示-CH2-NRa3Rb3或(＝X1)-NRaRb，其中X1为O。
在另一实施方案中，对于式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物，n为1和L为任选取代的C2-10烷基连接基。
在另一实施方案中，对于式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物，n为0。
在本发明的进一步实施方案中，提供了式(III)或(IIIa)化合物的子集(subset)，其中R1至R4，R4a，R4b，R4c，Rc，Rd，R6和R7为如以上所定义；和L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮环原子的任选取代的杂芳基；n表示1；m表示1或2；R5表示氢或经由氮原子连接至L的基团，选自任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，-NR8R9和任选取代的氮杂环庚基；R8，R9独立地表示氢，C1-6烷基，-C1-4烷基-C3-10环烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，-C1-4烷基-C6-14芳基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基，C1-4烷氧基羰基，C6-14芳基羰基，C1-4烷基羰基，C6-14芳基甲氧基羰基，C6-14芳基磺酰基，或C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或其药理学可接受的盐。
在本发明的更进一步实施方案中，提供了式(III)或(IIIa)化合物的另一子集，其中p、R1至R4、R4a、R4b、R4c、Rc、Rd、R6和R7为如以上所定义；L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮环原子的任选取代的杂芳基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示氢，或经由碳原子连接至L的基团，选自哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，哌嗪基羰基，托品烯基，吗啉基，石榴皮烷基，氧代石榴皮烷基和氮杂环庚基，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；且R8独立地表示氢，C1-6烷基，-C1-4烷基-C3-10环烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，-C1-4烷基-C6-14芳基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基，C1-4烷氧基羰基，C6-14芳基羰基，C1-4烷基羰基，C6-14芳基甲氧基羰基，C6-14芳基磺酰基，C1-4烷基磺酰基或C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(III)或(IIIa)化合物的另一子集，其中L，m，n，p，R3至R9，Rc和Rd为如以上所定义；和R1，R2各自独立地表示氢、Me、Et、Pr，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成3-至5-元环烷基环，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(III)或(IIIa)化合物的另一子集，其中L，m，n，p，和R1至R9为如以上所定义；和Rc，Rd各自独立地表示氢，Me，Et，Pr，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成3-至5-元环烷基环，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(III)或(IIIa)化合物的另一子集，其中L、m、n、p、和R3至R9为如以上所定义；和R1、R2、Rc、或Rd中的至少两个为氢。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(III)或(IIIa)化合物的另一子集，其中L、m、n、p、和R3至R9为如以上所定义；R1和R2为氢，且Rc或Rd之一为氢。
在本发明的进一步其它实施方案中，提供了式(III)或(IIIa)化合物的另一子集，其中R1、R2  Rc、Rd、m、n和R5至R8为如以上所定义；和R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基或任选取代的C6-14芳基，或R1和R3或R2和R3一起表示任选包含1或2个杂原子的饱和或不饱和C3-4烷基桥连；p是0或1；R4表示OMe、OH、Me、Et、Pr、OEt、NHMe、NH2、F、Cl、Br、O-炔丙基、O-丁炔基、CN、SMe、NMe2、CONH2、乙炔基、丙炔基、丁炔基或烯丙基；和L表示选自任选取代的苯基、苯甲基、环己基和支链C1-6烷基的连接基，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(III)化合物的另一子集，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基或任选取代的C6-14芳基；p是0或1；R4表示OMe、OH、Me、Et、Pr、OEt、NHMe、NH2、F、Cl、Br、O-炔丙基、O-丁炔基、CN、SMe、NMe2、CONH2、乙炔基、丙炔基、丁炔基或烯丙基；L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮环原子的任选取代的杂芳基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示氢或经由碳原子连接至L的基团，选自-NR8R9、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、哌嗪基羰基、托品烯基、吗啉基、石榴皮烷基、氧代石榴皮烷基和氮杂环庚基，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8，R9各自独立地表示氢、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、-C1-4烷基-C6-14芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-4烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C1-4烷基羰基、C6-14芳基甲氧基羰基、C6-14芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基或C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基；R1、R2为氢；Rc，Rd各自独立地为选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(III)化合物的另一子集，其中R3表示任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-6杂环烷基；p是0、1或2；R4各自独立地表示氟或OMe；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和哌啶基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc，Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(III)化合物的另一子集，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；p是0、1或2；R4各自独立地表示氟或OMe；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和吡咯烷基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(III)化合物的另一子集，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；p是0、1或2；R4各自独立地表示氟或OMe；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和石榴皮烷基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(IIIa)化合物的另一子集，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和哌啶基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连；p是0、1或2；和当p为1时，R4b和R4c为氢且R4a表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟；和当p为2时，R4b为氢且R4a和R4c可以相同或不同并选自甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟，或R4c为氢且R4a和R4b一起形成OCH2O桥连，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(IIIa)化合物的另一子集，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和吡咯烷基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连；p是0、1或2；和当p为1时，R4b和R4c为氢且R4a表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟；和当p为2时，R4b为氢且R4a和R4c可以相同或不同并选自甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟，或R4c为氢且R4a和R4b一起形成OCH2O桥连，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(IIIa)化合物的其它子集，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和石榴皮烷基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连；p是0、1或2；和当p为1时，R4b和R4c为氢且R4a表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟；和当p为2时，R4b为氢且R4a和R4c可以相同或不同并选自甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟，或R4c为氢且R4a和R4b一起形成OCH2O桥连，或其药理学可接受的盐。
在本发明的另外方面，提供了选自任何一个实施例的化合物或其药理学可接受的盐。
在本发明的另外方面，提供了选自实施例4、7、26、27、47、51、53、56、77、97、99、101、104、106、108、110、113、114、135、176、182、184、191、197、202、219、234、238、239、242、269、278、279、281、282、285、289、290、293、294、295、301、302、309、310、311、330、331、390、405、411、413、416、419、429、451、1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、  305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446和453中任何一个的化合物或其药理学可接受的盐。
在本发明的另外方面，提供了选自实施例1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446和453中任何一个的化合物，或其药理学可接受的盐。
本发明第一、第二、第三、第四和第五方面的化合物可以以如下形式存在：个体光学异构体、个体对映体的混合物、非对映体或外消旋物、互变异构体的形式以及如溶剂合物和/或游离碱或与药理学可接受的酸的相应酸加成盐的形式，例如与氢卤酸的酸加成盐，例如盐酸或氢溴酸，或者有机酸，例如草酸、富马酸、二醇或甲磺酸或金属盐如镁、钙、钠或钾盐。
以上式(I)，(II)，(IIa)，(III)或者(IIIa)的化合物可以转变为其药学可接受的盐，优选酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐(hydrobromide)、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或者对甲苯磺酸盐、或者碱金属盐如钠或者钾盐。
式(I)，(II)，(IIa)，(III)或者(IIIa)的某些化合物能够以立体异构形式存在。应该理解本发明涵盖(I)，(II)，(IIa)，(III)或者(IIIa)化合物的所有几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋物)的使用。互变异构体及其混合物的使用还形成本发明的一方面。
本发明还涉及用于制备通式(III)化合物的方法，
Figure A200780033101D00541
其中R1-R5，Rc，Rdm，n和L为如以上所定义，
包括
a)使通式(IV)的化合物
Figure A200780033101D00542
其中R1-R3为如以上所定义和A为离去基团，
与通式(V)的任选取代的化合物反应：
Figure A200780033101D00551
其中R4为如以上所定义；和R10表示OH，NH-Lm-R5 n，OMe，OEt，和当R10表示OH、OMe或者OEt时，任选在先前的酯基-COR10水解以后，与通式(VI)的胺反应：
NH2-Lm-R5 n
(VI)
其中R5为如以上所定义，
以产生式(III)的化合物；
或者
b)使通式(VII)的化合物
Figure A200780033101D00552
其中R1-R3为如以上所定义，与任选取代的通式(VIII)化合物反应：
Figure A200780033101D00553
其中Y离去基团，p和R4为如以上所定义；和R10表示OH、NH-Lm-R5 n、OMe、OEt，
和当R10表示OH、OMe或者OEt时，任选在先前的酯基-COR10水解以后，与通式(VI)的胺反应：
NH2-Lm-R5 n
(VI)
其中R5为如以上所定义，
以产生式(III)的化合物。
在一个实施方案中，R10为选自OH、NH2-LR5、-O-甲基和-O-乙基的取代基。
术语离去基团包括例如-O-甲基、-SCN、氯、溴、碘、甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基或者对甲苯磺酰基的离去基团。在一个实施方案中，离去基团A为氯。
用于制备式(V)化合物的方法描述于WO 04/076454和WO03/020722并且通过引用的方式并入本文。
其中A为氯的式(IV)化合物还可以通过式(IX)化合物的还原环化获得
Figure A200780033101D00561
例如通过钯偶联。
式(IV)化合物还可以通过式(X)化合物的环化获得
例如通过在由适当钯偶联化合物的催化之下并在适当配体和适当碱的存在下。
此外，式(IV)的化合物可以通过其中R3为氢的通式(IV)的另一化合物与烷基卤在极性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中在强碱(例如氢化钠)的存在下反应获得。
此外，其中Rc、Rd、R1和R2为氢的式(IV)化合物可以通过式(XI)化合物与胺在碱(例如三乙胺)和路易斯酸(例如四乙醇钛(IV))的存在下反应获得。
Figure A200780033101D00571
式(VII)的化合物还可以通过其中A为如以上所定义但通常为氯的式(IV)化合物与氨或适当保护的等同物反应获得。
其中A为氯的式(IX)化合物还可以通过5-硝基-2，4-二氯嘧啶
Figure A200780033101D00573
与式(XII)的胺反应获得。
Figure A200780033101D00581
例如通过在碱如碳酸钾的存在下在极性有机溶剂如丙酮中加热。
其中A为氯的式(IX)化合物还可以通过5-溴-2，4-二氯嘧啶
Figure A200780033101D00582
与式(XIII)的胺反应获得
Figure A200780033101D00583
例如通过在碱如三乙胺的存在下在极性有机溶剂如乙腈中加热。
式(XII)的化合物还可以通过适当取代的3-氨基-丙酸(XIV)与酮或醛在适当还原剂如三乙酸基氢硼化钠的存在下反应获得。
式(XIII)的化合物还可以通过丙烯酸(XV)的酰胺与胺反应获得。
Figure A200780033101D00591
式(XI)的化合物还可以通过式(XVI)的化合物与式(XVII)的化合物在碱如三乙胺的存在下在有机溶剂如二氯甲烷中反应获得。
其中X为离去基团，通常为卤素，例如氯。
式(XVI)的化合物还可以通过5-溴尿嘧啶
Figure A200780033101D00593
与i)甲胺在极性溶剂如乙醇中和；ii)氯化剂(例如含磷的氯氧化物，例如Journal ofMedicinal Chemistry(1966)，9(1)，121-6中举例说明的)的接续反应获得。
本发明还涉及用于制备通式(XVIII)化合物的方法，
Figure A200780033101D00601
其中R1-R5、Rc、Rdm、n和L为如以上定义，
包括通式(XIX)的化合物与通式(VI)的胺反应
Figure A200780033101D00602
NH2-Lm-R5 n
(VI)
其中L和R5为如以上所定义。
式(XIX)的化合物可以通过相应酯的水解获得。
通式(XX)的酯
Figure A200780033101D00611
可以通过式(XXI)化合物的还原获得
Figure A200780033101D00612
其可以如上所述制备。
本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，起始反应物或中间体化合物的某些官能团如羟基或氨基可能需要由保护基团进行保护。因此，式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IlIa)化合物的制备可能涉及到多个不同阶段，即一个或多个保护基团的加入和除去。
官能团的保护和脱保护描述于′Protective Groups in OrganicChemistry′，J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)编辑，和′ProtectiveGroups in Organic Synthesis′，第三版T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley Interscience(19911999)和′Protecting Groups′，第三版，P.J.Kocienski，Thieme(2005)。
本发明另外涉及式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物来用作药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物可用作具有抗增殖活性的药物组合物。
本发明还涉及式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物用于制备药物组合物来治疗和/或预防癌症、感染、炎性和自身免疫疾病的用途。
这些发现表明Plk的药理学抑制剂应该具有处理增殖疾病的治疗价值，包括实体肿瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤。此外Plk抑制剂应该适用于治疗与不受控制的细胞增殖有关的其它病症。
本发明的一个方面因此涉及式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物中的一个或多个在特征为过度的或反常细胞增殖的病症的治疗中的用途。
此类疾病包括例如：病毒感染如HIV和皮肤多发性出血性肉瘤；炎性和自身免疫疾病如结肠炎，类风湿性关节炎，阿尔茨海默氏病，血管球性肾炎和伤口愈合；细菌性的、真菌的和寄生的感染如疟疾和气肿；皮肤学的疾病如银屑病；骨疾病；心血管疾病如再狭窄和心肌病。本发明中的化合物可以用于上述疾病的预防、短期或长期治疗，同时与用于相同指标的其它活性物质联用。
本发明还涉及治疗和/或预防癌症、感染、炎性和自身免疫疾病的方法，特征在于为患者供给有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物。
本发明还涉及药物制剂，其包含作为活性物质的一种或多种通式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物，或其生理学可接受的盐，任选与常规赋形剂和/或载体相结合。
式(I)、(II)和(III)的化合物具有作为药物，特别是作为Plk活性调节剂或抑制剂的活性，并且可以用于增殖疾病/症状的治疗，其实例包括下列恶性瘤：
(1)癌，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、胃癌、颈癌、结肠癌、甲状腺癌和皮肤癌；
(2)淋巴***的造血***肿瘤，包括急性淋巴细胞的白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；
(3)骨髓***的造血***肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒细胞性白血病；
(4)间质起因的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和
(5)其它肿瘤，包括黑素瘤、睾丸***瘤、tetratocarcinoma、神经母细胞瘤和神经胶质瘤。在一个实施方案中，式(I)、(II)和(III)的化合物适用于治疗肺、乳腺和***的肿瘤。
因此，本发明提供了如以上所定义的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐在治疗中使用。
在另外方面，本发明提供了如以上所定义的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐在用于治疗的药物制造中的用途。
在本发明说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”，除非存在相反的具体指示。术语“治疗”和“治疗地”应该相应地解释。
本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向需要其的患者给药治疗有效量的如以上所定义的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明更进一步提供了调节polo样激酶(Plk)活性的方法，其包括向需要其的患者给药治疗有效量的如以上所定义的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明更进一步提供了式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐在用于治疗癌症的药物制造中的用途。
本发明更进一步提供了式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐在用于调节polo样激酶(Plk)活性的药物制造中的用途。
式(I)、(II)和(III)的化合物和其药学可接受的盐可以独自使用但通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。根据给药的方式，药物组合物优选包括0.05至99w％(重量百分比)，更优选0.05至80w％，更优选0.10至70w％，并且甚至更优选0.10至50w％的活性成分，所有重量百分比基于整个组合物。
本本发明还提供了药物组合物，其包括如以上所定义的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐，与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。
本发明另外提供了用于制备本发明的药物组合物的方法，其包括使如以上所定义的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
所述药物组合物可以以例如霜剂、溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干粉配制剂局部给药(例如给药至皮肤或肺和/或气道)；或全身给药，例如以片剂、胶囊、糖浆、粉末或粒剂的形式口服给药；或以溶液或悬浮液的形式非经肠给药；或通过皮下给药；或以栓剂的形式直肠给药；或透皮给药。
本发明的组合物可以通过本领域众所周知的常规程序使用常规药物赋形剂获得。因此，意欲口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂配制剂的适当药学可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙，造粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯和抗氧剂如抗坏血酸。片剂配制剂可以为未包衣的或包衣的以改良它们的崩解以及随后活性成分在胃肠道内的吸收，或者以改良它们的稳定性和/或外观，不论哪种情况下，使用本领域众所周知的常规包衣剂和程序。
用于口服的组合物可以为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软胶囊，其中活性成分与水或油如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮体通常包含细粉状形式的活性成分连同一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍树胶以及***树胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七乙烯氧基(heptadecaethyleneoxycetanol)鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸以及己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，如聚乙烯单油酸脱水山梨醇酯。所述水性悬浮体还可以包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯，抗氧剂(如抗坏血酸)，着色剂，调味剂，和/或甜味剂(如蔗糖，糖精或天冬甜素)。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中而配制。所述油性悬浮液还可以包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如以上列出的那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸而保存。
适用于通过加入水制备水性悬浮体的可分散性粉剂和粒剂通常包含活性成分连同分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由以上已经提及的那些举例说明。还可以存在其它赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳化液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或任何这些的混合物。例如，合适的乳化剂可以是天然树胶如***树胶或黄蓍树胶，天然磷脂如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如单油酸脱水山梨醇酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯。所述乳液还可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以由甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖，并且还可以包含润药(demulcent)、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物还可以为无菌可注射水溶液或油性悬浮液的形式，其可以使用一种或多种以上已经提及的适当分散剂或润湿剂和悬浮剂，根据已知程序配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的、非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂配制剂可以通过使活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合而制备，其在普通温度为固体但在直肠温度为液体并将因此在直肠中融化以释放所述药物。合适的赋形剂例如包括可可脂和聚乙二醇。
局部配制剂(例如霜剂、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液)通常可通过使用本领域公知的常规程序使活性成分与常规的局部可接受的载体或稀释剂配制而获得。
通过吹入给药的组合物可以为细碎粉末的形式，其包含平均直径例如为30μ或低得多的颗粒，所述粉末本身包括单独的活性成分或者由一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。用于吹入的所述粉末随后方便地保持在胶囊中，所述胶囊例如包含1至50mg活性成分以供涡轮吸入装置使用，例如用于吹入已知试剂色甘酸钠。
通过吸入给药的组合物可以为常规的加压气雾剂的形式，其安排来分配作为包含细碎固体的气雾剂或液滴的活性成分。可以使用常规气雾剂推进剂如一种或多种挥发性氟代烃并方便地布置气雾剂装置以分配计量量的活性成分。
对于配制剂的更加详尽的资料，读者可参见ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷25.2章。
用于治疗目的的本发明化合物的剂量大小将根据症状的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，按照医学众所周知的原则自然地变化。
通常，给药本发明的化合物以使得日剂量为接受例如0.5毫克-75毫克活性成分每千克体重，如果需要的话以分开的剂量供给。通常当采用非经肠的路线时，将给药较低剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常将使用例如0.5毫克-30毫克活性成分每千克体重的剂量范围。类似地，例如对于吸入给药，通常将使用例如0.5毫克-25毫克活性成分每千克体重的剂量范围。还例如，意欲口服给药至人的配制剂通常将包含例如0.5毫克-2克活性成分。
对于给药途径和剂量方案更加详尽的资料，读者可参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷25.3章。
以上限定的抗癌治疗可以作为溶胶治疗施用或者除了本发明的化合物之外还可包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括下列类别抗肿瘤试剂的一种或多种：
(i)在医疗肿瘤学中使用的其它抗增殖的/抗肿瘤药和其组合，如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、盐酸氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸物如氟嘧啶、如5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如多柔比星、博来霉素、多柔比星、红必霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝***剂(例如温卡生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉类化合物(taxoids)如紫杉醇和紫杉特尔(taxotere))；和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗***(例如他莫昔芬，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素物质(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑，来曲唑，vorazole和依西美坦)和5*-还原酶的抑制剂如非那雄胺；
(iii)抗侵入试剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-羧酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和含金属蛋白酶抑制因子如马立马司他，尿激酶溶纤酶原活化剂受体功能的抑制剂或者对Heparanase的抗体)；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern等，Critical reviews in oncology/haematology，2005，第54卷，11-29页所公开的任何增长因子或增长因子受体抗体)；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD 1839)，N-(3-乙基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI 774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板衍生生长因子家族的抑制剂如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号的抑制剂，肝细胞生长因子家族的抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(***)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD 1152，PH739358，VX-680，MLN8054，R763，MP235，MP529，VX-528AND AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮细胞生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮细胞增长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，化合物例如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些和通过其它机理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)，整联蛋白avb3功能和血管抑素(angiostatin)的抑制剂)；
(vi)血管损伤试剂例如Combretastatin A4和国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及以上所列对象的那些，例如ISIS 2503，抗ras反义；
(viii)基因治疗途径，包括例如代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的途径，GDEPT(基因导向的酶前体药物疗法)途径如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸苷激酶或细菌性的硝基还原酶的那些以及提高患者对化疗或放疗耐受性的途径如多耐药性基因治疗；
(ix)免疫治疗途径，包括例如体外和体内途径以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，例如由细胞活素如白细胞介素2、白细胞介素4或粒性巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞无反应性的途径，使用转染的免疫细胞如细胞活素转染的树状细胞的途径，使用细胞活素转染的肿瘤细胞系的途径以及使用抗特应抗体的途径；以及
(x)细胞周期的其它抑制剂如Eg5、Chk1或PARP抑制剂。
实施例
本发明将参照下列说明性实施例进一步描述，除非另有说明，否则其中：
(i)温度以摄氏温度(℃)给出；操作在室温或环境温度进行，也就是说，在18-25℃的温度；
(ii)有机溶液以无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压下(600-4000帕；4.5-30毫米汞柱)以及至多60℃的浴温进行；
(iii)色谱法表示硅胶上的快速色谱法；
(iv)SCX-2柱体(cartridge)为离子交换SPE柱，其中固定相为聚合的丙磺酸。这些用来分离胺。
(v)通常，反应过程继之以TLC或LCMS且给出的反应时间仅供例示说明之用；
(vi)最终产品具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vii)产率仅以例示性给出，且并非必然是通过努力完善过程而可得到的；如果需要更到材料，则重复制备；
(viii)当给出时，NMR数据为对于主要的诊断质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之份数(ppm)给出，在400MHz或500MHz测定，在CDCl3、DMSO-d6或DMSO-d6+d4-AcOH中，除非另有指明；
(ix)化学符号具有它们的常用含义；使用国际单位制单位和符号；
(x)溶剂比率以体积:体积(v/v)术语给出；和
(xi)质谱(MS)数据在LCMS***上产生，其中HPLC组件通常包括Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)设备并且在PhemonenexGemini C185mm，50x2mm柱(或类似物)上运行，由酸性洗脱液(例如，使用具有5％的在50:50水:乙腈(v/v)混合物中的1％甲酸的0-95％水/乙腈梯度；或使用甲醇代替乙腈的等同溶剂***)，或者碱性洗脱液(例如，使用具有5％的在乙腈混合物中的0.1％880氨的0-95％水/乙腈梯度)；并且所述MS组件通常包括相对于适当的质量范围扫描的Waters ZQ质谱仪。产生电喷射(ESI)正负基峰强度的色谱图和220-300nm的UV总吸收色谱图并给出m/z的值；通常，仅仅报道表示母体物质的离子且除非另有说明，否则所引用的值对于阳离子模式为(M+H)+而对于阴离子模式为(M-H)-；
(xii)反应混合物的微波辐射使用Emrys Optimiser仪器进行；
(xiii)使用下列缩写：
AcOH    乙酸
CDCl3   氘氯仿
DCM     二氯甲烷
DIPEA                         N，N-二异丙基乙胺
DMA                           N，N-二甲基乙酰胺
DMF                           N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                          二甲亚砜
DMSO-d6                       六氘二甲亚砜
EtOH                          乙醇
EtOAc                         乙酸乙酯
HATU                          2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六
                              氟磷酸酯甲铵(Methanaminium)
HBTU                          O-苯并***-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟-磷酸酯。
HPLC                          高效液相色谱
MeCN                          腈
MeOH                          甲醇
MeI                           甲基碘
MS                            质谱法
m/z                           物质配料比
NMR                           核磁共振
SCX-2                         离子交换SPE柱(聚合的丙磺酸固定相)
THF                           四氢呋喃
TFA                           三氟乙酸
XANTPHOS                      9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨
实施例1：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；99毫克，0.34毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；93毫克，0.35毫摩尔)和对甲苯磺酸(167毫克，0.88毫摩尔)溶于(R/S)-4-甲基-2-戊醇(8毫升)并在回流下在氮气层下加热24小时。冷却反应混合物并装载于SCX-2柱上随后用MeOH(15毫升)洗涤。由NH3(40mL，在MeOH中7M)将粗制化合物从所述SCX-2柱洗脱并在减压下除去挥发物。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：在DCM中0-10％NH3[在MeOH中7M])提纯，提供作为固体的标题化合物(159毫克，89％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δH 1.26(t，5H)，1.56-1.83(m，9H)，2.04(s，3H)，2.20-2.29(m，3H)，2.64-2.71(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.29(s，3H)，3.68-3.71(m，2H)，4.12(q，1H)，4.90(五重峰，1H)，5.95(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.67(s，1H)，7.94(s，1H)，8.51(d，1H)；MS m/z508[M+H]+
实施例2：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；86毫克，0.31毫摩尔)、4-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体4；72毫克，0.31毫摩尔)和对甲苯磺酸(146毫克，0.76毫摩尔)溶于4-甲基-2-戊醇(5毫升)并在氮气氛下回流18小时。将反应混合物装载于SCX-2柱上随后用MeOH(15毫升)洗涤。由NH3(40mL，在MeOH中7M)将粗制化合物从所述SCX-2柱洗脱并在减压下除去挥发物。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：在DCM中的0-10％NH3[在MeOH中7M])然后通过制备HPLC(Sunfire prep RP18，19 x100毫米柱，由H2O中的0.1％TFA溶液和MeCN中的0.1％TFA溶液的梯度洗脱)提纯。然后将产品级分装载于SCX-2柱上随后用MeOH(10毫升)洗涤。由NH3(30毫升，在MeOH中7M)从所述SCX-2柱洗脱产品并在减压下除去挥发物以产生作为固体的标题化合物(38.5毫克，26％)。
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)δH 1.58-1.78(10H，m)，1.92-2.04(4H，m)，2.21(3H，s)，2.58-2.60(2H，m)，2.79-2.83(2H，m)，3.18(3H，s)，3.60-3.65(2H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.81-4.89(1H，m)，7.76(2H，d)，7.82(2H，d)，7.99(1H，d)，8.09(1H，s)，9.44(1H，s)；MS m/z 478[M+H]+.
实施例3：
4-[(4R/S)-(2-环戊基-4，6-二甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-氮杂环己基)苯甲酰胺
将(4R/S)-10-氯-2-环戊基-4，6-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体5；106毫克，0.36毫摩尔)，4-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06018220；95毫克，0.36毫摩尔)和对甲苯磺酸(170毫克，0.89毫摩尔)溶于(R/S)-4-甲基-2-戊醇(6毫升)并在氮气层下回流24小时。将反应混合物冷却至环境温度并装载于SCX-2柱上并随后用MeOH(40毫升)洗涤。由NH3(40mL，在MeOH中7M)将粗制化合物从所述SCX-2柱洗脱并在减压下除去挥发物。粗材料然后通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：在DCM中的0-10％NH3[在MeOH中7M])然后通过制备HPLC(Sunfire prep RP18，19 x 100毫米柱，由H2O中的0.1％TFA溶液和MeCN中的0.1％TFA溶液组成的梯度洗脱)提纯。将产品级分装载于SCX-2柱上随后用MeOH(10毫升)洗涤。由NH3(30毫升，在MeOH中7M)从所述SCX-2柱洗脱产品并在减压下除去挥发物以产生作为固体的标题化合物(43.9毫克，23％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.04(d，3H)，1.51-1.84(m，12H)，1.99-2.13(m，3H)，2.81-2.91(m，6H)，3.20(s，3H)，3.45(q，2H)，3.78(m，1H)，3.96(s，3H)，4.08(s，1H)，4.75(五重峰，1H)，7.49(d，1H)，7.75(s，1H)，8.09(d，1H)，8.40(d，1H)；MS m/z 522[M+H]+
实施例4：
4-[(2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
向4-[(9-环戊基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂(diazepin)-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(中间体6；240毫克，0.60毫摩尔)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(Methanaminium)六氟磷酸酯(275毫克，0.72毫摩尔)的DMA(10毫升)溶液中加入1-甲基哌啶-4-胺(82毫克，0.72毫摩尔)和DIPEA(210微升，1.20毫摩尔)，且反应在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物装载于SCX-2柱上并用MeOH(20毫升)洗涤。然后由NH3(40mL，在MeOH中7M)将粗制品从所述SCX-2柱洗脱并在减压下除去挥发物。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：在DCM中5-10％MeOH)提纯，提供作为固体的标题化合物(160毫克，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.65(m，10H)，1.94(m，6H)，2.21(s，3H)，2.71(s，3H)，2.82(d，2H)，3.00(t，2H)，3.48(m，2H)，3.94(s，3H)，4.86(m，1H)，7.36(s，1H)，7.46(m，2H)，7.53(s，1H)，8.02(d，1H)，8.46(d，1H)；MS m/z 494[M+H]+
实施例5：
4-[(2，6-二甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
10-氯-2，6-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体9；185毫克，0.82毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲氧基-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(215毫克，0.82毫摩尔)和(R/S)-4-甲基-2-戊醇(6毫升)中的对甲苯磺酸(389毫克，2.05毫摩尔)在115℃加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度然后通过SCX-2柱体并用MeOH(40毫升)洗涤。然后由NH3(40mL，在MeOH中7M)将粗制品从所述SCX-2柱体洗脱。通过制备HPLC(Gemini RP C18 30 x 100mm，梯度流动相：10-80％MeCN/水+0.5％NH3)提纯提供泡沫状的所述标题化合物(180毫克，48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.60(m，2H)，1.78(m，2H)，1.90(tr，2H)，2.19(s，3H)，2.62(tr，2H)，2.79(d，2H)，3.09(s，3H)，3.20(s，3H)，3.73(m，3H)，3.95(s，3H)，7.51(m，2H)，7.75(m，1H)，8.05(d，1H)，8.11(s，1H)，8.48(d，1H)；MS m/z 454[M+H]+
以下实施例通过与实施例5的制备中使用的类似方法制备，采用适当的嘧啶衍生物(中间体10-13)作为亲电子试剂和4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220)作为苯胺：
实施例6：
3-甲氧基-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
实施例7：
3-甲氧基-4-[[6-甲基-2-(3-甲基丁基)-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
实施例8：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
实施例9：
3-甲氧基-4-[[6-甲基-2-(噁烷-4-基)-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
Figure A200780033101D00741
Figure A200780033101D00742
实施例10：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；238毫克，0.85毫摩尔)、4-氨基-N-(3-二甲基氨基-2，2--二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体22；250毫克，0.85毫摩尔)和对甲苯磺酸(405毫克，2.13毫摩尔)溶于(R/S)-4-甲基-2-戊醇(4毫升)并在回流下加热24小时。然后冷却反应混合物并装载于SCX-2柱上，其随后用MeOH(40毫升)洗涤。然后由NH3(50mL，在MeOH中7M)将粗制品从所述SCX-2柱洗脱。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：在DCM中0-10％NH3[在甲醇中7M])提纯产生浅黄油。将HCl(0.43微升，在Et2O中2N，0.85毫摩尔)加入至黄色油的DCM(5毫升)溶液。在减压下浓缩产生作为固体的标题化合物(188毫克，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δH 1.00(s，6H)，1.60-1.84(m，6H)，2.02-2.34(m，2H)，2.37(s，2H)，2.39(s，6H)，2.65-2.69(m，2H)，3.29(s，3H)，3.38(d，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.98(s，3H)，4.87-4.96(m，1H)，7.29(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.67(s，1H)，7.95(s，1H)，8.51(d，1H)，9.14(t，1H)；MSm/z 524[M+H]+
实施例11：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-环丙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111；150毫克，0.36毫摩尔)、1-环丙基哌啶-4-胺(中间体24，77毫克，0.55毫摩尔)和HATU(208毫克，0.55毫摩尔)在DMF(92毫升)中搅拌。加入DIPEA(191毫升，1.09毫摩尔)并在室温下搅拌混合物3小时。将混合物吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并通过制备HPLC提纯以产生作为浅褐色固体的标题化合物(127mg，66％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.29(2H，s)，0.43(2H，d)，1.48-1.81(11H，m)，1.94(2H，m)，2.24(2H，t)，2.60(2H，t)，2.96(2H，d)，3.18(3H，s)，3.63(2H，t)，3.78(1H，m)，3.95(3H，s)，4.78-4.86(1H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.73(1H，s)，8.04(1H，d)，8.09(1H，s)，8.39(1H，d)；MS m/z534[M+H]+
实施例12：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
将HATU(147毫克，0.385毫摩尔)的DMA(1毫升)溶液加入至4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111；144mg，0.35毫摩尔)、DIPEA(183微升，1.05毫摩尔)和2-(1-哌啶基)乙胺(Aldrich，56毫克0.44毫摩尔)在DMA(1毫升)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并通过反相HPLC提纯以产生标题化合物(86mg，47％)
通过与实施例12的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用实施例111中所述的酸和适当的胺。
实施例13：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
实施例14：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例15：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例16：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
实施例17：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(5-二乙基氨基戊-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例18：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-二乙基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例19：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例20：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺
实施例21：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例22：
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-8-基)-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例23：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
实施例24：
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例25：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺
实施例26：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(3-咪唑-1-基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例27：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-咪唑-1-基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例28：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-二甲基氨基丙-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例29：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯甲酰胺
实施例30：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(4-二乙基氨基丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例31：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(4-咪唑-1-基丁基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例32：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙基]苯甲酰胺
实施例33：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
实施例34：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
实施例35：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例36：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例37：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-[2-(4，4-二氟-1-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例38：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]苯甲酰胺
实施例39；
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-3-哌啶基)苯甲酰胺
Figure A200780033101D00791
Figure A200780033101D00792
Figure A200780033101D00801
Figure A200780033101D00821
通过与实施例12的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用实施例111中所述的酸和适当的BOC-保护的胺。在SCX提纯以前，由二氧杂环己烷(1毫升)中的4N HCl处理反应混合物并在室温下搅拌24小时。将反应混合物吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并通过制备HPLC提纯以产生标题化合物
实施例40：
N-(4-氨基丁基)-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例41：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺
实施例42：
N-(3-氨基丙基)-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例43：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-甲基氨基乙基)苯甲酰胺
实施例44：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(3-甲基氨基丙基)苯甲酰胺
实施例45：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺
实施例46：
N-(3-氨基-2，2-二甲基-丙基)-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例47：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺
Figure A200780033101D00841
Figure A200780033101D00851
Figure A200780033101D00861
实施例48：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，211毫克，0.75毫摩尔)和4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体27，211毫克，0.75毫摩尔)与4-甲基-2-戊醇(1毫升)中的p-TSA(357毫克，1.88毫摩尔)合并并加热至150℃保持18小时。冷却的反应混合物由甲醇和水(大约50毫升)稀释并装载于50克SCX-2柱体上，用甲醇(100毫升)洗涤并由7N甲醇氨(100毫升)洗脱。浓缩溶液通过反相HPLC提纯。获得作为米色固体的标题化合物(178毫克，45％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.50-1.81(m，10H)，1.90-2.00(m，4H)，2.16(s，3H)，2.58-2.61(m，2H)，2.72(br d，2H)，3.17(s，3H)，3.63-3.65(m，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.92(s，3H)，4.83(五重峰，1H)，7.19(d，1H)，7.79-7.82(m，2H)，8.11(s，1H)，8.33(d，1H)；MS m/z 526[M+H]+
实施例49：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-丙-2-基-4-哌啶基)苯甲酰胺
合并4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111；100毫克，0.24毫摩尔)、N-异丙基-4-氨基哌啶(ABCR，42毫克，0.29毫摩尔)，HATU(111毫克，0.29毫摩尔)和DIPEA(127微升，0.73毫摩尔)和DMF(3毫升)并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂并在DCM(10毫升)和水(10毫升)之间分配残余物。将有机相加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的5g SCX-2柱，由MeOH(2柱体积)冲洗且粗制品由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发溶剂。将残余物导出至DCM中并在二氧化硅上提纯，由0-5％MeOH/DCM然后5％然后10％且最后15％MeOH/DCM梯度洗脱。合并包含产物的级分并蒸发以产生作为白色固体的标题化合物(45毫克，35％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.99(d，6H)，1.55-1.73(m，8H)，2.00(m，4H)，2.27(m，2H)，2.60(m，2H)，2.69(m，1H)，2.81(m，2H)，3.22(s，3H)，3.62(m，2H)，3.92(m，4H)，4.83(m，1H)，5.82(d，1H)，7.14(m，1H)，7.35(d，1H)，7.59(s，1H)，7.87(s，1H)，8.43(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+
实施例50：
4-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
合并4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111；113毫克，0.27毫摩尔)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(ABCR，50mg，0.25毫摩尔)，HATU(114毫克，0.3毫摩尔)和DIPEA(130微升，0.75毫摩尔)和DMF(3毫升)并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂且残余物在DCM(25毫升)和饱和碳酸氢盐(Bicarb)水溶液(25毫升)之间分配并通过PTFE杯重力过滤。将有机相加入至二氧化硅柱并由0-10％MeOH/DCM浅梯度洗脱。包含产物的级分被合并并蒸发为黄色树胶，向该黄色树胶加入醚并再蒸发以产生作为橙色固体的标题化合物。(89mg，55％).
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.37(m，11H)，1.53-1.71(m，6H)，1.97(m，4H)，2.60(m，2H)，2.86(m，2H)，3.22(s，3H)，3.62(m，2H)，3.91(s，3H)，4.05(m，3H)，4.83(m，1H)，5.83(d，1H)，7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.60(s，1H)，7.87(s，1H)，8.44(d，1H)；MS m/z 594[M+H]+
实施例51：
(1S，5R)-6-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯
合并4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111；113毫克，0.27毫摩尔)、(1S，5R)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯(中间体30；50毫克，0.25毫摩尔)、HATU(114毫克，0.3毫摩尔)和DIPEA(130微升，0.75毫摩尔)和DMF(3毫升)并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂且残余物在DCM(2毫升)和饱和碳酸氢盐水溶液(2毫升)之间分配，通过PTFE杯重力过滤并蒸发溶剂。将残余物导出至DCM中并在由0-5％MeOH/DCM梯度洗脱的二氧化硅上提纯。合并并蒸发包含产物的级分。所得材料通过反相HPLC提纯。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.64(m，8H)，1.97(m，2H)，2.58(m，3H)，3.22(s，3H)，3.46(m，2H)，3.62(m，2H)，3.78(m，2H)，3.90(s，3H)，4.82(m，1H)，5.05(s，2H)，6.08(s，1H)，7.12(m，1H)，7.26(m，5H)，7.34(d，1H)，7.61(s，1H)，7.87(s，1H)，8.43(d，1H)；MS m/z 626[M+H]+
通过与实施例51的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用实施例111中所述的酸和适当的胺。
实施例52：
(3R)-3-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
胺可以从Chempacific获得
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.41(s，9H)，1.63(m，3H)，1.94(m，2H)，2.19(m，1H)，2.60(m，2H)，3.26(m，4H)，3.43(m，2H)，3.65(m，3H)，3.91(s，3H)，4.59(m，1H)，4.84(m，1H)，6.01(d，1H)，7.15(m，5H)，7.35(d，1H)，7.62(s，1H)，7.88(s，1H)，8.45(d，1H)；MS m/z 580[M+H]+
实施例53：
(3S)-3-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
胺可以从Chempacific获得
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.41(s，9H)，1.64(m，6H)，1.93(m，3H)，2.19(m，1H)，2.60(m，2H)，3.26(m，4H)，3.43(m，2H)，3.65(m，3H)，3.91(s，3H)，4.59(m，1H)，4.84(m，1H)，6.02(d，1H)，7.15(m，1H)，7.35(d，1H)，7.62(s，1H)，7.88(s，1H)，8.45(d，1H)；MS m/z 580[M+H]+
实施例54：
4-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯
合并4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111，350毫克，0.85毫摩尔)，4-氨基哌啶-1-羧酸苄基酯(ABCR，219毫克，0.94毫摩尔)、HATU(388毫克，1.02毫摩尔)和DIPEA(445微升，2.55毫摩尔)和DMF(5毫升)并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂且残余物在DCM(2毫升)和饱和碳酸氢盐水溶液(2毫升)之间分配，通过PTFE杯重力过滤并蒸发溶剂。将残余物导出至DCM中并在由0-5％MeOH/DCM梯度洗脱的二氧化硅上提纯。合并并蒸发包含产物的级分。以产生作为橙色固体的标题化合物。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.38(m，2H)，1.62(m，6H)，1.97(m，4H)，2.60(m，2H)，2.94(m，2H)，3.22(s，3H)，3.62(m，2H)，3.91(s，3H)，4.11(m，3H)，4.83(m，1H)，5.07(s，2H)，5.82(d，1H)，7.14(m，1H)，7.27(m，5H)，7.34(d，1H)，7.61(s，1H)，7.87(s，1H)，8.44(d，1H)；MS m/z 628[M+H]+.
实施例55：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将(3R)-3-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(630毫克，1毫摩尔)溶于DCN(10毫升)，加入TFA(10毫升)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的10克SCX-2柱，由MeOH(2柱体积)冲洗然后由MeOH中的2M氨洗脱粗制品并蒸发溶剂。将残余物导出至DCM中并在二氧化硅上提纯，由0-10％的MeOH中的2M氨/DCM然后由10％的MeOH中的2M氨/DCM洗脱。包含产物的级分被合并并蒸发为树胶，加入醚并再蒸发以产生作为固体的的标题化合物。(300mg，74％)
1H NMR(400.132 MHz，CDCl3)δ 1.62(m，8H)，1.98(m，2H)，2.19(m，1H)，2.60(m，2H)，2.89(m，2H)，3.06(m，1H)，3.17(m，1H)，3.22(s，3H)，3.62(m，2H)，3.90(s，3H)，4.53(m，1H)，4.83(m，1H)，6.24(d，1H)，7.19(m，1H)，7.37(d，1H)，7.60(s，1H)，7.87(s，1H)，8.43(d，1H)；MS m/z 480[M+H]+.
通过与实施例56的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用实施例54中所述的BOC-保护的材料。
实施例56：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(400.132 MHz，CDCl3)δ 1.62(m，8H)，1.98(m，2H)，2.19(m，1H)，2.60(m，2H)，2.85(m，1H)，2.91(m，1H)，3.06(m，1H)，3.17(m，1H)，3.22(s，3H)，3.62(m，2H)，3.90(s，3H)，4.53(m，1H)，4.83(m，1H)，6.24(d，1H)，7.19(m，1H)，7.37(d，1H)，7.60(s，1H)，7.87(s，1H)，8.43(d，1H)；MSm/z 480[M+H]+.
实施例57：
N-[(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
将(1S，5R)-6-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯(实施例51，357mg，0.57毫摩尔)溶于MeOH(30毫升)并在50℃由完全的氢模式以1毫升每分钟通过H-立方体(H-cube)。将溶液加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的10克SCX-2柱，由MeOH(2柱体积)冲洗且粗制品由MeOH中的2M氨洗脱。蒸发碱性级分并将残余物溶于DCM并在由0-10％的MeOH中的2M氨/DCM然后由10％的MeOH中的2M氨/DCM洗脱的二氧化硅上提纯。包含产物的级分被合并并蒸发为树胶，向该树胶加入醚并再蒸发以产生作为霜状固体的标题化合物。(172mg，42％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.64(m，8H)，1.97(m，2H)，2.60(m，3H)，2.91(m，2H)，3.17(m，2H)，3.22(s，3H)，3.62(m，2H)，3.90(s，3H)，4.82(m，1H)，6.02(s，1H)，7.13(m，1H)，7.35(d，1H)，7.60(s，1H)，7.87(s，1H)，8.43(d，1H)；MS m/z 492[M+H]+.
实施例58：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(4-二乙基氨基环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
合并4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111，100毫克，0.24毫摩尔)、N，N-二乙基环己烷-1，4-二胺(ABChem，46毫克，0.28毫摩尔)、HATU(111毫克，0.29毫摩尔)和DIPEA(127微升，0.73毫摩尔)和DMF(3毫升)并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且残余物在DCM(2毫升)和饱和碳酸氢盐水溶液(2毫升)之间分配，通过PTFE杯重力过滤，蒸发溶剂且残余物通过反相HPLC提纯以产生作为霜乳状固体的标题化合物(114mg，83％)
MS m/z 564[M+H]+。保留时间2.20分钟
通过与实施例58的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用适当的胺。
实施例59：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
胺可以从Chontech获得
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.03(m，2H)，1.30(m，2H)，1.54(m，2H)，1.60-1.80(m，6H)，1.98(m，2H)，2.05(m，2H)，2.53(m，5H)，2.67(m，2H)，3.09(m，2H)，3.29(s，3H)，3.69(m，2H)，3.97(s，3H)，4.51(m，1H)，4.90(m，1H)，5.78(d，1H)，7.23(m，1H)，7.44(m，1H)，7.66(s，1H)，7.94(s，1H)，8.49(d，1H)；MS m/z 548[M+H]+.
实施例60：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
胺可以从ABChem获得
MS m/z 536[M+H]+。保留时间1.92分钟
实施例61：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
合并4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺(实施例41；80毫克，0.16毫摩尔)、乙基溴(ABCR，13微升，0.18毫摩尔)、三乙胺(0.45微升，0.32毫摩尔)和DMF(3毫升)并通过微波照射在75℃加热1小时且随后在80℃加热30分钟。反应混合物通过反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(56毫克，66％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.10(t，3H)，1.53-1.80(m，8H)，2.09(m，6H)，2.44(m，2H)，2.67(m，2H)，2.92(m，2H)，3.29(s，3H)，3.69(m，2H)，4.00(m，4H)，4.90(m，1H)，5.90(d，1H)，7.22(m，1H)，7.42(m，1H)，7.66(s，1H)，7.94(s，1H)，8.50(d，1H)；MS m/z 522[M+H]+.
实施例62：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
向溶于THF(2毫升)的4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(实施例55，140毫克，0.29毫摩尔)中加入乙酸(17微升，0.29毫摩尔)然后是甲醛水溶液(1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入三乙酸基氢硼化钠(100毫克，0.47毫摩尔)并再搅拌所述反应混合物2小时。蒸发溶剂且残余物由饱和碳酸氢钠水溶液中和并由DCM(2x5ml)提取，通过PTFE杯重力过滤并蒸发溶剂。所得材料通过反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(97mg，67％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.60-1.80(m，7H)，2.05(m，2H)，2.22(m，1H)，2.38(s，3H)，2.44(m，1H)，2.55(m，1H)，2.67(m，2H)，2.77(m，1H)，2.96(m，1H)，3.29(s，3H)，3.69(m，2H)，3.97(s，3H)，4.69(m，1H)，4.91(m，1H)，6.45(d，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m，1H)，7.67(s，1H)，7.94(s，1H)，8.50(d，1H)；MS m/z 494[M+H]+.
通过与实施例62的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用来自实施例56的吡咯烷类似物。
实施例63：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.60-1.80(m，7H)，2.05(m，2H)，2.22(m，1H)，2.38(s，3H)，2.44(m，1H)，2.55(m，1H)，2.67(m，2H)，2.77(m，1H)，2.96(m，1H)，3.29(s，3H)，3.69(m，2H)，3.97(s，3H)，4.68(m，1H)，4.91(m，1H)，6.45(d，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m，1H)，7.67(s，1H)，7.94(s，1H)，8.50(d，1H)；MS m/z 494[M+H]+.
实施例64：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]苯甲酰胺
向溶于THF(2毫升)的N-[(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(实施例57，114毫克，0.23毫摩尔)中加入乙酸(13微升，0.23毫摩尔)(来自溶液的材料)，然后是甲醛水溶液(0.5毫升，所有材料再次溶解)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并加入三乙酸基氢硼化钠(100毫克，0.47毫摩尔)并再搅拌所述反应混合物2小时。蒸发溶剂且残余物由饱和碳酸氢钠水溶液中和并由DCM(15毫升)提取，通过PTFE杯过滤并蒸发。所得材料通过反相HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.56-1.80(m，8H)，2.04(m，2H)，2.30(s，3H)，2.39(m，2H)，2.66(m，2H)，3.12(m，1H)，3.17(m，2H)，3.29(s，3H)，3.69(m，2H)，3.96(s，3H)，4.89(m，1H)，6.06(s，1H)，7.18(m，1H)，7.43(m，1H)，7.66(s，1H)，7.94(s，1H)，8.48(d，1H)；MS m/z 506[M+H]+.
实施例65：
(1S，3R)-3[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯
合并4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111，1.1克，2.7毫摩尔)、(1S，3R)-3-氨基环戊烷-1-羧酸甲基酯(中间体31；528毫克，2.94毫摩尔)、HATU(1.22克，3.22毫摩尔)和DIPEA(1.86毫升，10.68毫摩尔)和DMF(10毫升)并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且残余物在饱和碳酸钠和DCM之间分配然后通过PTFE杯重力过滤。有机相通过由EtOAc洗脱的二氧化硅垫片。包含产物的级分被合并和蒸发以产生褐色树胶，其被溶于MeOH并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的50克SCX-2柱。由MeOH(2柱体积)冲洗且产物由MeOH中的2M氨洗脱。将溶剂蒸发为黄色树胶，加入醚然后再蒸发以产生作为黄色泡沫的标题化合物(1.21克，84％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.62(m，2H)，1.75(m，4H)，1.95(m，4H)，2.02-2.22(m，4H)，2.67(m，2H)，3.02(m，1H)，3.29(s，3H)，3.69(m，2H)，3.72(s，3H)，3.99(s，3H)，4.60(m，1H)，4.91(m，1H)，7.25(m，1H)，7.38(m，1H)，7.49(m，1H)，7.67(s，1H)，7.94(s，1H)，8.53(d，1H)；MS m/z537[M+H]+.
实施例66：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-[2-(二丙-2-基氨基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
将4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111，100毫克，0.24毫摩尔)、DIPEA(0.127毫升，0.73毫摩尔)和HATU(120毫克，0.32毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液在环境温度搅拌10分钟。将浅褐色的溶液加入至N，N-二丙-2-基乙烷-1，2-二胺(ABCR，43毫克，0.3毫摩尔)且所得溶液在室温下搅拌18小时。反应溶液通过反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(43毫克，33％)；MS m/z 538[M+H]+。保留时间2.49分钟。
通过与实施例66的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用适当的胺。在所示的选择化合物上获得NMR数据。
实施例67：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
实施例68：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺
实施例69：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[3-(1-哌啶基)丙基]苯甲酰胺
实施例70：
N-[3-(氮杂环庚烷(azepan)-1-基)丙基]-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例71：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺
实施例72：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
实施例73：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[1-(1-哌啶基)丙-2-基]苯甲酰胺
实施例74：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺
实施例75：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-甲基-2-(1-哌啶基)丙基]苯甲酰胺
实施例76：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.O]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
实施例77：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺
实施例78：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(3-二乙基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.95(t，6H)，1.66(m，8H)，1.94(m，2H)，2.45(m，6H)，2.59(m，2H)，3.17(s，3H)，3.63(m，2H)，3.94(s，3H)，4.81(m，1H)，7.45(d，2H)，7.48(s，1H)，7.73(s，1H)，8.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.38(d，2H)
实施例79：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺
实施例80：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
实施例81：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-基)苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.37(s，6H)，1.67(m，10H)，1.94(m，2H)，2.60(m，6H)，2.78(s，2H)，3.17(s，3H)，3.63(m，2H)，3.94(s，3H)，4.80(m，1H)，7.37(d，1H)，7.42(s，1H)，7.48(s，1H)，7.72(s，1H)，8.08(s，1H)，8.36(d，1H)
实施例82：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-[[(2S)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-2-基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.01(m，2H)，0.34(m，2H)，0.80(m，1H)，1.59(m，10H)，1.84(m，2H)，1.96(m，1H)，2.12(m，1H)，2.50(m，3H)，2.64(m，1H)，3.01(m，2H)，3.08(s，3H)，3.32(m，1H)，3.53(m，2H)，3.84(s，3H)，4.71(m，1H)，7.36(d，1H)，7.39(s，1H)，7.63(s，1H)，7.98(s，1H)，8.12(t，1H)，8.28(d，1H)
实施例83：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.29(s，2H)，0.51(s，2H)，1.66(m，10H)，1.94(m，2H)，2.43(s，2H)，2.51(m，4H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.37(d，2H)，3.63(m，2H)，3.95(s，3H)，4.82(m，1H)，7.38(d，1H)，7.47(s，1H)，7.74(s，1H)，8.09(s，1H)，8.38(d，1H)，8.49(t，1H).
实施例84：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.92(m，1H)，1.44(m，1H)，1.73(m，10H)，1.94(m，2H)，2.13(s，3H)，2.64(m，5H)，3.15(m，2H)，3.18(s；3H)，3.63(m，2H)，3.95(s，3H)，4.81(m，1H)，7.49(m，2H)，7.73(s，1H)，8.08(s，1H)，8.32(t，1H)，8.38(d，1H)
实施例85：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.45(m，14H)，1.95(m，4H)，2.21(s，3H)，2.59(m，2H)，2.76(m，1H)，3.17(s，3H)，3.31(m，2H)，3.63(m，2H)，3.94(s，3H)，4.81(m，1H)，7.46(m，2H)，7.72(s，1H)，8.08(s，1H)，8.35(t，1H)，8.38(d，1H)
Figure A200780033101D00981
Figure A200780033101D00991
Figure A200780033101D01001
实施例86：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-叔丁基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将N-[(1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(实施例57，250mg，0.61毫摩尔)、1-叔丁基哌啶-4-胺(Activate，96mg，0.61毫摩尔)、HATU(349mg，0.92毫摩尔)和DIPEA(321微升，1.83毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱。所述柱用甲醇并随后由2％7N氨/甲醇洗涤以洗脱粗制品。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以产生作为白色固体的标题化合物(137mg，40.8％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.04(9H，s)，1.55(2H，s)，1.62-1.63(3H，m)，1.73(3H，d)，1.80(2H，d)，1.95(2H，t)，2.10(2H，t)，2.60(2H，t)，3.01(2H，d)，3.18(3H，s)，3.62-3.64(2H，t)，3.72(1H，m)，3.95(3H，s)，4.79-4.84(1H，m)，7.46(1H，d)，7.50(1H，d)，7.73(1H，s)，8.02(1H，d)，8.09(1H，s)，8.39(1H，d)；MS m/z 549[M+H]+.
实施例87：
(1S，3R)-3-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]环戊烷-1-羧酸
向(1S，3R)-3-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]环戊烷-1-羧酸甲基酯(实施例65，1.21克，2.25毫摩尔)在4:1THF/水(20毫升)中的溶液加入氢氧化锂(472毫克，11.25毫摩尔)且反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且残余物用水稀释。加入1M柠檬酸直至沉淀停止(pH3-4)并搅拌所得悬浮液20分钟。滤出所得霜乳状沉淀物，由水然后异己烷洗涤并在真空下干燥以得到标题化合物(1.08克，92％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.62-1.95(m，12H)，2.07(m，1H)，2.59(m，3H)，2.72(m，2H)，3.18(s，3H)，3.63(m，2H)，3.95(s，3H)，4.28(m，1H)，4.81(m，1H)，7.51(m，2H)，7.74(s，1H)，8.09(s，1H)，8.38(d，1H)，8.85(s，1H)；MS m/z 523[M+H]+.
实施例88：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-[(1R，3S)-3-(二甲基氨基甲酰基)环戊基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
(1S，3R)-3-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]环戊烷-1-羧酸(实施例87，100毫克，0.19毫摩尔)、HATU(80毫克，0.21毫摩尔)和DIPEA(100微升，0.73毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液在室温下搅拌10分钟。加入二甲胺的THF(1毫升)溶液且反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为黄色固体的标题化合物(80毫克，86％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.62(m，2H)，1.75(m，4H)，1.84(m，2H)，2.06(m，6H)，2.67(m，2H)，2.99(s，3H)，3.11(s，3H)，3.31(m，4H)，3.69(m，2H)，3.99(s，3H)，4.58(m，1H)，4.91(m，1H)，7.53(m，2H)，7.67(s，1H)，7.93(s，1H)，8.44(d，1H)，8.51(d，1H)；MS m/z 550[M+H]+.
实施例89：
N-环己基-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氨基-N-环己基-苯甲酰胺(TimTec，108毫克，0.5毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，140mg，0.5毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(238mg，1.25毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3ml)中的溶液在140℃加热3小时。使得混合物冷却引起固体形成。加入甲醇和DCM以产生溶液，将该溶液吸收于SCX-3柱上并用甲醇洗涤。产物由氨/甲醇洗脱并浓缩包含产物的级分。通过制备的反相色谱法(注1)提纯产生作为白色固体的标题化合物(35mg，15％)。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11-1.19(1H，m)，1.26-1.37(4H，m)，1.60-1.85(11H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.59(2H，m)，3.18(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，3.72-1.76(1H，m)，4.85(1H，m)，7.75-7.81(4H，m)，7.93(1H，d)，8.09(1H，s)，9.44(1H，s)；MS m/z 463[M+H]+.
实施例90：
N-环己基-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
将HATU(147毫克，0.385毫摩尔)的DMA(1毫升)溶液加入至4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111；144mg，0.35毫摩尔)、DIPEA(183微升，0.385毫摩尔)和环己胺(Aldrich，44毫克，0.44毫摩尔)在DMA(1毫升)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分在真空中浓缩。所得材料通过制备反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(7毫克，4％)。
m/z 493[M+H]+。保留时间2.57分钟
实施例91：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
合并4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111，100毫克，0.24毫摩尔)、在THF(365微升，0.73毫摩尔)中的2M甲胺、HATU(111毫克，0.29毫摩尔)和DIPEA(127微升，0.73毫摩尔)和DMF(3毫升)并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且残余物在DCM(2毫升)和饱和碳酸氢盐水溶液(2毫升)之间分配，通过PTFE杯重力过滤。将有机相加入至二氧化硅柱，由0-10％MeOH/DCM梯度洗脱并从包含产物的级分蒸发溶剂。所得材料通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物。(45mg，44％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.62(m，6H)，1.98(m，2H)，2.60(m，2H)，2.95(d，3H)，3.22(s，3H)，3.62(m，2H)，3.90(s，3H)，4.83(m，1H)，6.00(d，1H)，7.17(m，1H)，7.37(d，1H)，7.59(s，1H)，7.87(s，1H)，8.44(d，1H)；MS m/z 454[M+H]+.
以下实施例通过与实施例91的制备中使用的类似方法制备，采用氯化铵和另外3当量的DIPEA并收集作为固体从由DCM和饱和碳酸氢钠水溶液进行后处理程序沉淀的产物。
实施例92：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.73(m，6H)，2.00(m，2H)，2.64(m，2H)，3.23(s，3H)，3.68(m，2H)，3.99(s，3H)，4.86(m，1H)，7.22(s，1H)，7.57(m，2H)，7.78(s，1H)，7.92(s，1H)，8.13(s，1H)，8.44(d，1H)；MS m/z411[M+H]+.
通过与实施例66的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用适当的胺。在所示的选择化合物上获得NMR数据。
实施例93：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-丙基-苯甲酰胺
实施例94：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(环丙基甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
实施例95：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-丙-2-基-苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.19(d，6H)，1.67(m，6H)，1.95(m，2H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.63(m，2H)，3.95(s，3H)，4.12(m，1H)，4.82(m，1H)，7.49(m，2H)，7.72(s，1H)，8.04(d，1H)，8.08(s，1H)，8.38(d，1H)
实施例96：
N-苄基-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A200780033101D01041
Figure A200780033101D01051
实施例97：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氨基-N-环己基-苯甲酰胺(TimTec，108毫克，0.5毫摩尔)，10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，100毫克，0.36毫摩尔)、4-氨基苯甲酰胺(Aldrich，59毫克，0.43毫摩尔)和对甲苯磺酸(137毫克，0.72毫摩尔)一起在4-甲基-2-戊醇(4ml)中在120℃加热22小时。将反应冷却至环境温度并向下通过由甲醇预先润湿的5g SCX-2柱。产物由2M NH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂。所得材料通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(37毫克，27％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.67(m，6H)，1.97(m，2H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.63(m，2H)，4.84(m，1H)，7.08(s，1H)，7.77(s，1H)，7.79(s，4H)，8.08(s，1H)，9.46(s，1H)；MS m/z 381[M+H]+.
通过与实施例66的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用适当的胺。
实施例98：
N-环丁基-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.67(m，8H)，1.95(m，2H)，2.09(m，2H)，2.23(m，2H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.63(m，2H)，3.95(s，3H)，4.43(m，1H)，4.82(m，1H)，7.48(m，2H)，7.72(s，1H)，8.09(s，1H)，8.41(m，2H)；MS m/z 465[M+H]+.
实施例99：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-苯基-苯甲酰胺
对10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，100毫克，0.36毫摩尔)，4-氨基-3-甲氧基-N-苯基-苯甲酰胺(Apin，104毫克，0.43毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(137毫克，0.72毫摩尔)进行涡流并一起在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在100℃加热24小时。将粗制反应混合物装载于由MeOH预先润湿的SCX-2(5g)柱上。所述柱由MeOH洗涤且产物由2M NH3/MeOH洗脱。蒸发溶剂并通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为白色固体的标题化合物(64毫克，36％)。
MS m/z 487[M+H]+。保留时间3.81分钟
实施例100：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-丙-2-基-苯甲酰胺
10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，134mg，0.48毫摩尔)，4-氨基-N-丙-2-基-苯甲酰胺(Butt Park，86毫克，0.48毫摩尔)和4-甲基-2-戊醇(4毫升)中的对甲苯磺酸一水合物(227毫克，1.19毫摩尔)在140℃加热2小时。将反应混合物加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上。所述柱用甲醇洗涤以除去对甲苯磺酸一水合物并随后由2％7N氨/甲醇洗脱。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为白色固体的标题化合物(121毫克，60％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.17(6H，d)，1.63(4H，m)，1.74(2H，m)，1.97-1.99(2H，d)，2.58-2.61(2H，t)，3.18(3H，s)，3.62-3.65(2H，t)，4.07-4.13(1H，m)，4.85(1H，m)，7.71-7.82(4H，m)，7.95-7.97(1H，d)，8.09(1H，s)，9.44(1H，s)；MS m/z 423[M+H]+.
通过与实施例100的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用适当的苯胺。
实施例101：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-苯基-苯甲酰胺
胺可以从Aldrich获得
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.64-1.67(4H，m)，1.72-1.75(2H，m)，1.99(2H，m)，2.60(2H，t)，3.19(3H，s)，3.63(2H，t)，4.87(1H，m)，7.09(1H，t)，7.35(2H，m)，7.76-7.79(2H，d)，7.90(4H，s)，8.11(1H，s)，9.55(1H，s)，10.00(1H，s)；MS m/z 423[M+H]+.
实施例102：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
胺可以从TimTec获得
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.63(4H，m)，1.70-1.74(2H，m)，1.97(2H，m)，2.58-2.61(2H，t)，2.78(3H，d)，3.18(3H，s)，3.62-3.65(2H，t)，4.84(1H，m)，7.75(2H，d)，7.81(2H，d)，8.09(1H，s)，8.20(1H，d)，9.46(1H，s)；MS m/z 395[M+H]+.
实施例103：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，140毫克，0.5毫摩尔)2-甲氧基-N’-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯-1，4-二胺(中间体35，141毫克，0.6毫摩尔)、和4-甲基-2-戊醇(4毫升)中的对甲苯磺酸一水合物(227毫克，1.19毫摩尔)通过微波照射在160℃加热1小时。将反应混合物吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并通过正相色谱法使用0-10％氨/甲醇提纯以得到所述作为固体的标题化合物(100毫克，42％)。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)
Figure A200780033101D0108144703QIETU
1.55-1.62(4H，m)，1.68-1.75(6H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.54-2.56(6H，m)，2.67(2H，t)，3.15-3.19(5H，m)，3.58-3.60(2H，m)，3.80(3H，s)，4.64-4.71(1H，m)，4.87(1H，t)，6.19(1H，dd)，6.36(1H，d)，7.12(1H，s)，7.67(1H，d)，7.93(1H，s)；MS m/z480[M+H]+.
通过与实施例103的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用适当的苯胺。记录获得的NMR数据。
实施例104：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例105：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例106：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例107：
6-环戊基-9-[[4-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5，4，0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.55-1.76(7H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.31(6H，s)，2.60-2.66(4H，m)，3.19(2H，t)，3.27(3H，s)，3.64-3.68(2H，m)，3.85(3H，s)，4.80-4.88(1H，m)，6.23-6.26(1H，m)，6.29(1H，d)，7.09(1H，s)，7.88(1H，s)，8.03(1H，d).
实施例108：
9-[[4-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.10-1.37(4H，m)，1.55-1.78(8H，m)，1.81-1.89(2H，m)，1.95-2.05(4H，m)，2.44(1H，s)，2.65-2.67(2H，m)，2.85(4H，s)，3.24(4H，s)，3.28(3H，s)，3.66-3.69(2H，m)，3.89(3H，s)，4.82-4.91(1H，m)，6.54-6.57(2H，m)，7.24(1H，s)，7.90(1H，s)，8.19(1H，d)
实施例109：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚烷(diazepan)-1-基)苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.53-1.78(6H，m)，1.97-2.08(4H，m)，2.42(3H，s)，2.62-2.68(4H，m)，2.75-2.78(2H，m)，3.27(3H，s)，3.50(2H，t)，3.58-3.62(2H，m)，3.64-3.67(2H，m)，3.87(3H，s)，4.81-4.88(1H，m)，6.27(1H，d)，6.28(1H，s)，7.06(1H，s)，7.88(1H，m)，8.02(1H，d)
实施例110：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基)苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
Figure A200780033101D01091
Figure A200780033101D01092
Figure A200780033101D01101
实施例111：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，10.62克，36毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(Aldrich，6.795克，40.7毫摩尔)在乙醇(150毫升)的溶液中加入水(450毫升)和浓盐酸96毫升，72毫摩尔)。混合物在回流下加热36小时。冷却反应并形成褐色固体沉淀物，将其过滤，由冷乙腈研制并在真空中干燥以产生所述标题化合物(10.1克，68％)。
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.75(6H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.18(3H，s)，3.71-3.76(2H，m)，3.95(3H，s)，4.79-4.93(1H，m)，7.58-7.62(2H，m)，8.19(1H，d)，8.19(1H，s)，9.37(1H，s)；MS m/z 412[M+H]+.
实施例112：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2，4，6-三甲氧基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将2，4，6-三甲氧基苯胺(Maybridge，104毫克，0.56毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，150毫克，0.56毫摩尔)和4-甲基-2-戊醇(4毫升)中的对甲苯磺酸一水合物(268毫克，1.41毫摩尔)在140℃加热2小时。将反应溶液加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱。所述柱用甲醇洗涤以除去对甲苯磺酸一水合物并随后由2％7N氨/甲醇洗涤以洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为白色固体的标题化合物(140mg，58％)。
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)δ 1.32-1.68(8H，m)，2.46-2.48(2H，t)，3.13(3H，s)，3.50(2H，t)，3.70(6H，s)，3.79(3H，s)，4.32(1H，m)，6.25(2H，s)，7.37(1H，s)，7.85(1H，s)；MS m/z 429[M+H]+.
实施例113：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，150毫克，0.53毫摩尔)、2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺(中间体43(124毫克，0.53毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(255毫克，1.34毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在140℃加热2小时。将反应溶液加载至由甲醇预先润湿的SCX-2柱。所述柱用甲醇洗涤以除去对甲苯磺酸一水合物并随后由2％7N氨/甲醇洗涤以洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为红色树胶的标题化合物(189毫克，82％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.53-1.56(4H，m)，1.60(2H，d)，1.63-1.68(4H，m)，1.84(2H，d)，1.92(2H，d)，2.20(3H，s)，2.18-2.22(2H，m)，2.63(2H，t)，3.15(3H，s)，3.56-3.59(2H，t)，3.81(3H，s)，4.33(1H，m)，4.64(1H，m)，6.49-6.52(1H，m)，6.62(1H，d)，7.51(1H，s)，7.82(1H，d)，7.98(1H，s)；MS m/z 481[M+H]+.
通过与实施例113的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用所示的适当苯胺。
实施例114：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
从苯胺-2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺中间体45起始
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.54(3H，d)，1.58(1H，s)，1.66(2H，s)，1.79-1.83(2H，m)，1.85(1H，s)，2.25-2.29(1H，m)，2.30(3H，s)，2.43(1H，m)，2.53-2.56(2H，t)，2.61-2.65(1H，m)，2.66-2.68(1H，m)，2.69-2.70(1H，m)，2.81-2.85(1H，m)，3.15(3H，s)，3.56-3.59(2H，m)，3.81(3H，s)，4.65(1H，m)，4.86-4.89(1H，m)，6.41-6.44(1H，m)，6.56(1H，d)，7.51(1H，s)，7.82(1H，d)，7.98(1H，s)；MS m/z 467[M+H]+
实施例115：
6-环戊基-9-[[2-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
从苯胺-2-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺中间体47开始
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.55(3H，d)，1.59(1H，s)，1.67(2H，s)，1.85(2H，s)，2.48(4H，d)，2.53-2.56(2H，t)，2.69(2H，t)，3.15(3H，s)，3.59(2H，d)，3.59(4H，d)，3.83(3H，s)，4.08(2H，t)，4.67(1H，s)，6.48-6.51(1H，m)，6.63(1H，d)，7.50(1H，s)，7.86(1H，d)，7.98(1H，s)；MS m/z497[M+H]+
实施例116：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，157毫克，0.56毫摩尔)、4-氨基-2-甲基-苄腈(Aldrich，95毫克，0.51毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(27毫克，0.05毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(7.5毫升)。加入碳酸铯(330毫克，1.01毫摩尔)且混合物由氮气流吹扫5分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(28毫克，0.03毫摩尔)并抽空装置以及由氮气(x3)回填并随后在100℃加热8小时。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX-3柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱产物。浓缩包含产物的级分并通过制备反相色谱法提纯以产生作为白色固体的标题化合物。(21mg，10％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.57-1.72(6H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.61(2H，m)，3.19(3H，s)，3.64-3.66(2H，m)，4.82-4.90(1H，m)，7.99-8.07(2H，m)，8.16(1H，s)，8.50(1H，d)，10.15(1H，s)；MS m/z 431[M+H]+
实施例117：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺
将4-氨基-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺(Maybridge；108毫克，0.5毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，140毫克，0.5毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(238毫克，1.25毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中加热3小时。使得混合物冷却引起固体形成。加入甲醇和DCM以产生溶液，将该溶液吸收于SCX-3柱上并用甲醇洗涤。产物由氨/甲醇洗脱并浓缩包含产物的级分。通过制备的反相色谱法提纯产生作为白色固体的标题化合物(122mg，53％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.59-1.74(6H，d)，1.96-2.01(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，2.78(2H，q)，3.19(3H，s)，3.35-3.40(2H，m)，3.62-3.65(2H，m)，4.63(1H，t)，4.80-4.88(1H，m)，7.33(1H，t)，7.64-7.68(2H，m)，7.90-7.94(2H，m)，8.11(1H，s)，9.65(1H，s)；MS m/z 461[M+H]+
通过与实施例117的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用可以从Aldrich获得的适当苯胺。
实施例118：
6-环戊基-9-[[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.71(6H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.22(6H，s)，2.55-2.57(2H，m)，2.61(2H，t)，3.16(3H，s)，3.58-3.61(2H，m)，4.00(2H，t)，4.72-4.81(1H，m)，6.82-6.86(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)，8.01(1H，s)，8.95(1H，s)；MS m/z 425[M+H]+
实施例119：
N-[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯基]乙酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，100毫克，0.36毫摩尔)，N-(4-氨基苯基)乙酰胺(Aldrich，64毫克，0.43毫摩尔)和对甲苯磺酸(137毫克，0.72毫摩尔)一起在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在120℃加热22小时。将反应冷却至环境温度并随后向下通过由甲醇预先润湿的5g SCX-2柱。产物由2MNH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂。通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为白色固体的标题化合物(22毫克，16％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.64(m，6H)，1.94(m，2H)，2.01(s，3H)，2.56(m，2H)，3.16(s，3H)，3.60(m，2H)，4.78(m，1H)，7.43(d，2H)，7.61(d，2H)，8.02(s，1H)，9.06(s，1H)，9.74(s，1H)；MS m/z 495[M+H]+
通过与实施例119的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用适当的取代苯胺。进行所示的NMR分析。
实施例120：
6-环戊基-9-[(4-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.62(m，6H)，1.92(m，2H)，2.55(m，2H)，3.16(s，3H)，3.59(m，2H)，3.60(s，2H)，3.72(s，3H)，4.76(m，1H)，6.83(d，2H)，7.59(d，2H)，8.00(s，1H)，8.93(s，1H)
实施例121：
6-环戊基-2-甲基-9-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.63(m，6H)，1.92(m，2H)，2.55(m，2H)，3.02(m，4H)，3.15(s，3H)，3.59(m，2H)，3.74(m，4H)，4.76(m，1H)，6.85(d，2H)，7.56(d，2H)，7.99(s，1H)，8.89(s，1H)；MS m/z 423[M+H]+
实施例122：
6-环戊基-9-[(4-二甲基氨基苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例123：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯磺酰胺
实施例124：
9-[(1-乙酰基-2，3-二氢吲哚-5-基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例125：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.66(m，6H)，1.96(m，2H)，2.59(m，2H)，2.88(m，2H)，3.17(s，3H)，3.18(s，3H)，3.30(m，2H)，3.63(m，2H)，4.83(m，1H)，7.44(t，1H)，7.66(d，2H)，7.91(d，2H)，8.10(s，1H)，9.64(s，1H)
实施例126：
9-[(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例127：
6-环戊基-2-甲基-9-[(4-甲基磺酰基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.67(m，6H)，1.98(m，2H)，2.60(m，2H)，3.15(s，3H)，3.18(s，3H)，3.64(m，2H)，4.85(m，1H)，7.77(d，2H)，7.98(d，2H)，8.11(s，1H)，9.74(s，1H)
实施例128：
9-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
Figure A200780033101D01161
Figure A200780033101D01162
Figure A200780033101D01171
实施例129：
6-环戊基-2-甲基-9-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将3，4，5-三甲氧基苯胺(Aldrich，104毫克，0.56毫摩尔)，10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，150毫克，0.56毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(268毫克，1.41毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中加热2小时。将反应溶液加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上。所述柱用甲醇洗涤以除去对甲苯磺酸一水合物并随后由2％7N氨/甲醇洗涤以洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为紫色固体的标题化合物(130mg，54％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.50-1.52(2H，m)，1.57-1.61(2H，m)，1.70(2H，m)，1.95(2H，m)，2.55-2.58(2H，t)，3.17(3H，s)，3.59(2H，t)，3.63(3H，s)，3.76(6H，s)，4.86(1H，d)，7.09(2H，s)，8.04(1H，s)，8.97(1H，s)；MS m/z 429[M+H]+
通过与实施例129的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用所示的可获得的适当的取代苯胺。
实施例130：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2，3，4-三甲氧基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
取代的苯胺可以从Apin获得
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.53-1.56(2H，m)，1.58(2H，d)，1.67-1.68(2H，m)，1.88(2H，t)，2.55-2.57(2H，m)，3.16(3H，s)，3.58-3.60(2H，t)，3.79(3H，s)，3.78-3.82(6H，s)，4.69(1H，m)，6.74(1H，d)，7.70(2H，t)，8.00(1H，s)；MS m/z 429[M+H]+
实施例131：
9-[[4-氯-3-(羟甲基)苯基]氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
取代的苯胺可以从Aldrich获得
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.60(3H，d)，1.62-1.62(1H，m)，1.67(2H，d)，1.96(2H，s)，2.53-2.59(2H，t)，3.17(3H，s)，3.60-3.63(2H，t)，4.53(2H，d)，4.88(1H，m)，5.27(1H，t)，7.24(1H，d)，7.62-7.65(1H，m)，7.96(1H，d)，8.05(1H，s)，9.31(1H，s)；MS m/z 402[M+H]+
实施例132：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，134毫克，0.50毫摩尔)，2-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-5-胺(Flurochem，117毫克，0.55毫摩尔)和碳酸铯(328毫克，1.00毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(4毫升)中且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入双(二亚苄基丙酮)钯(28毫克，0.03毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(27毫克，0.05毫摩尔)并将混合物加热至110℃过夜。过滤混合物且滤液通过柱色谱由甲醇/DCM溶剂***中的5％7N氨提纯。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为固体的标题化合物(73毫克，32％)
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6 @373K)δ 1.64(4H，m)，1.73(2H，m)，2.00(2H，m)，2.53-2.56(2H，t)，3.21(3H，s)，3.62-3.65(2H，t)，4.82-4.85(1H，m)，7.53-7.55(3H，m)，8.04(2H，s)，8.45(1H，d)，8.64-8.65(1H，m)，8.71(1H，s)，9.32(1H，d)，12.51(1H，s)；MS m/z 455[M+H]+
实施例133：
N-[[4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯基]甲基]吡啶-2-羧酰胺(carboxamide)
将N-[(4-氨基苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺(中间体49：114mg，0.5毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，141毫克，0.5毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(239毫克，1.25毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热2小时。将混合物冷却、由甲醇/DCM稀释并吸收至SCX-3柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并通过制备反相色谱法纯化以产生作为白色固体的标题化合物(63mg，27％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.54-1.71(6H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.56-2.58(2H，m)，3.16(3H，s)，3.59-3.61(2H，m)，4.44(2H，d)，4.79(1H，m)，7.23(2H，d)，7.60-7.63(1H，m)，7.65-7.67(2H，m)，7.99-8.08(3H，m)，8.64-8.66(1H，m)，9.13(1H，s)，9.18(1H，t)；MS m/z 472[M+H]+
通过与实施例133的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用可以从ABCR获得的适当的取代苯胺。
实施例134：
6-环戊基-2-甲基-9-[[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.34-1.39(2H，m)，1.52-1.75(10H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，2.87(4H，t)，3.19(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，4.84(1H，m)，7.59(2H，d)，7.94-7.96(2H，m)，8.11(1H，s)，9.71(1H，s)；MS m/z 485[M+H]+
实施例135：
6-环戊基-2-甲基-9-[[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.54-1.72(6H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.48(4H，m)，2.66-2.70(2H，m)，2.68-2.69(2H，m)，3.16(3H，s)，3.59(6H，m)，4.05(2H，t)，4.76(1H，m)，6.84-6.87(2H，m)，7.57-7.60(2H，m)，8.01(1H，s)，8.95(1H，s)；MS m/z 467[M+H]+
实施例136：
N-[[3-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，155毫克，0.55毫摩尔)、N-[(3-氨基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(Chembasics，111毫克，0.50毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(27毫克，0.05毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(7.5毫升)中，加入碳酸铯(326毫克，1.0毫摩尔)且混合物由氮气流吹扫5分钟。
加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(28毫克，0.03毫摩尔)且装置被抽空并由氮气(x3)回填并随后在100℃加热8h。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX-3柱上，用甲醇洗涤且产物由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过正相色谱法(1％甲醇/DCM)提纯以产生作为白色固体的所述标题化合物(57毫克，24％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.41(9H，s)，1.59-1.71(6H，m)，1.96(2H，m)，2.58(2H，m)，3.17(3H，s)，3.61(2H，m)，4.09(2H，d)，4.85(1H，m)，6.80(1H，d)，7.18(1H，t)，7.30(1H，t)，7.57(1H，d)，7.62(1H，s)，8.04(1H，s)，9.16(1H，s)；MS m/z 467[M+H]+
通过与实施例136的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用可以从Flurochem获得的适当的取代苯胺。
实施例137：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-2-甲基-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.61-1.77(6H，m)，1.95-1.98(2H，m)，2.61-2.63(2H，m)，3.04(3H，s)，3.20(3H，s)，3.65-3.68(2H，m)，4.78(1H，m)，7.39(1H，d)，7.74(1H，t)，8.16(1H，s)，8.81(1H，d)，9.14(1H，s)；MS m/z 421[M+H]+
实施例138：
N-[2-[3-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-4-甲氧基-苯基]乙基]乙酰胺
将N-[2-(3一氨基-4-甲氧基-苯基)乙基]乙酰胺(化合物4-OrganicProcess Research & Development 2004，8，628-642，108mg，0.5mmol)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，140毫克，0.5毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(238毫克，1.25毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中加热3小时。使得混合物冷却引起固体形成。加入甲醇和DCM以产生溶液，将该溶液吸收于SCX-3柱上并用甲醇洗涤。产物由氨/甲醇洗脱并浓缩包含产物的级分。通过制备的反相色谱法提纯产生作为白色固体的标题化合物(45毫克，20％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.70(6H，m)，1.79(3H，s)，1.93-1.96(2H，m)，2.56-2.59(2H，m)，2.64(2H，t)，3.17(3H，s)，3.20-3.26(2H，m)，3.61-3.63(2H，m)，3.86(3H，s)，4.85(1H，m)，6.78-6.81(1H，m)，6.95(1H，d)，7.55(1H，s)，7.86(1H，t)，8.05(1H，s)，8.12(1H，d)；MS m/z 453[M+H]+
实施例139：
6-环戊基-9-[(2-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将2-甲氧基苯胺(Aldrich，22毫克，0.18毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，50毫克，0.18毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(84毫克，0.44毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(1毫升)中在135℃加热24小时。将混合物冷却、由甲醇/DCM稀释并吸收至SCX-3柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并通过制备反相色谱法纯化以产生作为白色固体的标题化合物(42毫克，64％)。MS m/z 368[M+H]+，保留时间2.61分钟。
通过与实施例139的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用所示的可获得的适当的取代苯胺。
实施例140：
6-环戊基-9-[(2-乙氧苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例141：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2-甲基硫烷基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例142：
6-环戊基-9-[(2-羟苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例143：
6-环戊基-9-[(2-乙基苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例144：
9-[(2-苯甲酰基苯基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例145：
2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯磺酰胺
实施例146：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2-苯氧基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例147：
9-[(2-溴苯基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例148：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2-苯基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例149：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2-甲基磺酰基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例150：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2-丙-2-基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例151：
9-[(2-丁基苯基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例152：
6-环戊基-2-甲基-9-[[2-(1-哌啶基)苯基]氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例153：
6-环戊基-2-甲基-9-[[2-(4-叔丁基苯氧基)苯基]氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例154：
2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-乙基-苯磺酰胺
实施例155：
2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
实施例156：
6-环戊基-2-甲基-9-[[2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)苯基]氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例157：
9-[(2-苄基苯基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例158：
6-环戊基-2-甲基-9-[(2-吡咯-1-基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例159：
6-环戊基-2-甲基-9-[[2-(4-甲基苯氧基)苯基]氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例160：
6-环戊基-2-甲基-9-[[2-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
Figure A200780033101D01241
Figure A200780033101D01242
Figure A200780033101D01251
Figure A200780033101D01261
Figure A200780033101D01271
实施例161：
6-环戊基-9-[(3-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将3-甲氧基苯胺(Aldrich，22毫克，0.18毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，(50毫克，0.18毫摩尔)、和对甲苯磺酸(84毫克，0.44毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(1毫升)中合并。将溶液在氮气层下回流加热12小时。反应混合物被冷却并通过由甲醇洗涤的SCX-2柱。由甲醇中的7N氨洗掉粗产品并随后在真空中浓缩。所得材料通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物。(39mg，59％)；MS m/z 368[M+H]+，保留时间2.46分钟。
通过与实施例161的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用所示的可获得的适当的取代苯胺。
实施例162：
6-环戊基-9-[(3-乙氧苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例163：
6-环戊基-2-甲基-9-[(3-甲基硫烷基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例164：
3-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苄腈
实施例165：
9-[(3-乙酰基苯基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例166：
6-环戊基-9-[(3-乙基苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例167：
3-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
实施例168：
6-环戊基-9-[(3-乙炔基苯基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例169：
9-[(3-苯甲酰基苯基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例170：
3-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯磺酰胺
实施例171：
6-环戊基-2-甲基-9-[(3-苯基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例172：
6-环戊基-2-甲基-9-[(3-甲基磺酰基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例173：
6-环戊基-9-[[3-(羟甲基)苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例174：
6-环戊基-2-甲基-9-[(3-丙-2-基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
实施例175：
N-[2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯基]苯磺酰胺
Figure A200780033101D01291
Figure A200780033101D01301
Figure A200780033101D01311
实施例176：
N-[3-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-4-甲氧基-苯基]乙酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，100毫克，0.36毫摩尔)，N-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)乙酰胺(Aldrich，77毫克，0.43毫摩尔)和对甲苯磺酸(137毫克，0.72毫摩尔)一起在4-甲基-2-戊醇(4ml)中在120℃加热22小时。将反应冷却至环境温度并随后向下通过由甲醇预先润湿的5g SCX-2柱。该柱由2M NH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂。所得材料通过反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(46毫克，30％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.58(m，6H)，1.88(m，2H)，1.99(s，3H)，2.56(m，2H)，3.17(s，3H)，3.59(m，2H)，3.83(s，3H)，4.85(m，1H)，6.93(d，1H)，7.05(d，1H)，7.56(s，1H)，8.02(s，1H)，8.37(s，1H)，9.68(s，1H)；MS m/z 425[M+H]+
通过与实施例176的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用可以从Aldrich获得的适当的取代苯胺。
实施例177：
N-[3-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯基]乙酰胺
MS m/z 395[M+H]+。保留时间2.65分钟
实施例178：
6-环戊基-9-[[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
MS m/z 382[M+H]+。保留时间2.76分钟
实施例179：
6-环戊基-9-[[3-(2-羟乙基)苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，134毫克，0.48毫摩尔)，2-(3-氨基苯基)乙醇(ABChem Inc，92毫克，0.48毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(227毫克，1.19毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中加热2小时。将反应溶液加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上。所述柱用甲醇洗涤以除去对甲苯磺酸一水合物并随后由2％7N氨/甲醇洗涤以洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以产生作为白色固体的标题化合物(92毫克，50％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.59-1.60(4H，m)，1.69-1.71(2H，m)，1.96-1.98(2H，m)，2.53-2.59(2H，t)，2.69(2H，t)，3.18(3H，s)，3.60(2H，t)，3.62(2H，t)，4.62(1H，s)，4.87(1H，ms)，6.77(1H，d)，7.14(1H，t)，7.46-7.49(1H，m)，7.66(1H，t)，8.04(1H，s)，9.10(1H，s)；MS m/z 382[M+H]+
通过与实施例183的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用可以从所示的来源获得的适当的取代苯胺。
实施例180：
6-环戊基-2-甲基-9-[[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
取代的苯胺可以从ABCR获得
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.61(4H，d)，1.71(2H，s)，1.97(2H，s)，2.48(4H，m)，2.59(2H，t)，2.68(2H，t)，3.17(3H，s)，3.59(4H，m)，3.62(2H，m)，4.05(2H，t)，4.80-4.90(1H，m)，6.49-6.52(1H，d)，7.13(1H，t)，7.20(1H，d)，7.51(1H，t)，8.05(1H，s)，9.13(1H，s)；MS m/z 467[M+H]+
实施例181：
3-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-4-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
对于取代苯胺的合成路线可以从WO 06/018220获得
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.48-1.62(8H，m)，1.71-1.77(2H，d)，1.80-2.00(4H，m)，2.17(3H，s)，2.56(2H，t)，2.77(2H，d)，3.17(3H，s)，3.59(2H，t)，3.71(1H，m)，3.91(3H，s)，4.74-4.79(1H，m)，7.05(1H，d)，7.48-7.51(1H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，d)，8.04(1H，s)，8.57(1H，d)；MS m/z 509[M+H]+
实施例182：
6-环戊基-9-[[5-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
合并10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，150毫克，0.53毫摩尔)，1-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-吡咯烷-3-胺(中间体50；141毫克，0.53毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(255毫克，1.34毫摩尔)并在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在140℃加热2小时。将反应混合物加载至由甲醇预先润湿的20克SCX-2柱上。所述柱用甲醇洗涤两次以除去对甲苯磺酸并随后由2％7N氨/甲醇洗涤两次以洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为白色固体的标题化合物(140mg，51.6％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.48-1.62(8H，m)，1.71-1.77(2H，d)，1.80-2.00(4H，m)，2.17(3H，s)，2.56(2H，t)，2.77(2H，d)，3.17(3H，s)，3.59(2H，t)，3.71(1H，m)，3.91(3H，s)，4.74-4.79(1H，m)，7.05(1H，d)，7.48-7.51(1H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，d)，8.04(1H，s)，8.57(1H，d)；MS m/z 508[M+H]+
实施例183：
6-环戊基-2-甲基-9-[(3-吗啉-4-基磺酰基苯基)氨基]-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
合并10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，150毫克，0.53毫摩尔)、3-(吗啉代磺酰基)苯胺(FluorocHem；130毫克，0.53毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(255毫克，1.34毫摩尔)并在140℃在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中加热2小时。冷却混合物并加入甲醇和二氯甲烷以溶解形成的固体。将混合物吸收至SCX-3柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分以产生白色结晶固体。将其悬浮在甲醇中并滤出并在140℃在真空下于干燥器中干燥以产生作为白色结晶固体的标题化合物(200mg，77％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.57-1.70(6H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.57-2.60(2H，m)，2.88(4H，m)，3.18(3H，s)，3.61-3.66(6H，m)，4.91(1H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.53(1H，t)，7.99-8.02(1H，m)，8.09(1H，s)，8.23(1H，t)，9.57(1H，s)
MS m/z 487[M+H]+
实施例184：
3-氯-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
将4-氨基-3-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(中间体52，100毫克，0.35毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，124毫克，0.44毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(168毫克，0.88毫摩尔)在140℃于4-甲基-2-戊醇(2.5毫升)中加热3小时。使得混合物冷却引起固体形成。加入甲醇和DCM以产生溶液，将该溶液吸收于SCX-3柱上并用甲醇洗涤。产物由氨/甲醇洗脱，浓缩和柱色谱法(2％的甲醇中的7N氨/DCM)产生的材料通过反相HPLC进一步提纯以产生作为白色泡沫的标题化合物(87毫克，47％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.54-1.69(6H，m)，1.86-1.89(2H，m)，2.44(6H，m)，2.59(2H，m)，3.18(3H，s)，3.37-3.42(2H，m)，3.57-3.63(6H，m)，4.69-4.77(1H，m)，7.78-7.81(1H，m)，7.97(1H，d)，8.09(1H，s)，8.20(1H，s)，8.27(1H，d)，8.40(1H，t)；MS m/z 528[M+H]+
通过与实施例184的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用4-氨基-3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺中间体55。
实施例185：
3-氯-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.68(8H，m)，1.77(2H，s)，1.86-1.98(4H，m)，2.18(3H，s)，2.59(2H，m)，2.78(2H，d)，3.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.69-3.77(1H，m)，4.73(1H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.00(1H，d)，8.09(1H，s)，8.19(2H，d)，8.26(1H，d)；MS m/z 512[M+H]+
实施例186：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-羟基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
向吡啶(1毫升)中小心地加入浓HCl(1毫升)。将混合物在200℃加热直至不再放出水。冷却混合物并加入4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(实施例1，100毫克，0.2毫摩尔)且所述溶液在200℃再加热和搅拌30分钟。冷却溶液并加入水然后通过添加NaHCO3调节pH至中性pH。
将水溶液吸附在由MeOH预先润湿的SCX-3柱上。所述柱由MeOH和水和MeOH洗涤。通过添加NH3/MeOH(2N)从柱除去产物。蒸发合并的级分且所得材料通过反相HPLC提纯以产生作为树胶的标题化合物，对其由DCM/己烷研制产生无定形固体(17毫克，17％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.50-1.85(m，10H)，1.85-2.10(m，4H)，2.20(s，3H)，2.55-2.68(m，2H)，2.70-2.85(m，2H)，3.20(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，3.60-3.80(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，7.28-7.35(d，1H)，7.38(s，1H)，7.83(s，1H)，7.95-8.05(d，1H)，8.08(s，1H)，8.13-8.23(d，1H)，10.2-10.5(bs，1H)；MS m/z 494[M+H]+
实施例187：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-2，6-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氨基-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体57，75毫克，0.29毫摩尔)、4-溴-2，6-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体58，105毫克，0.31毫摩尔)和碳酸铯(187毫克，0.57毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(3毫升)且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入双(二亚苄基丙酮)钯(16毫克，0.028毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(15毫克，0.026毫摩尔)并将混合物加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤饼由DCM洗涤并将滤液加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的5g SCX-2柱，由MeOH(2柱体积)冲洗且粗产品由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发为褐色树胶。通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为霜乳状固体的标题化合物(107毫克，73％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.59(m，4H)，1.72(m，4H)，2.04(m，4H)，2.16(m，2H)，2.29(s，3H)，2.68(m，2H)，2.79(m，2H)，3.29(s，3H)，3.70(m，2H)，4.01(m，1H)，4.86(m，1H)，5.83(d，1H)，7.10(s，1H)，7.28(s，1H)，7.31(s，1H)，7.93(s，1H)；MS m/z 514[M+H]+
实施例188：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，100毫克，0.36毫摩尔)、4-氨基-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体59，87毫克，0.32毫摩尔)和碳酸铯(211毫克，0.65毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(3毫升)且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入双(二亚苄基丙酮)钯(11毫克，0.019毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(17毫克，0.029毫摩尔)并将混合物加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤饼由DCM洗涤并将滤液加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的5g SCX-2柱，由MeOH(2柱体积)洗涤且粗产品由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发为褐色树胶。所得材料通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(34毫克，19％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.60(m，4H)，1.75(m，4H)，2.05(m，4H)，2.17(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68(m，2H)，2.79(m，2H)，3.30(s，3H)，3.71(m，2H)，4.01(m，1H)，4.88(m，1H)，6.59(m，1H)，7.29(m，1H)，7.82(m，1H)，7.96(s，1H)，8.46(m，1H)；MS m/z 515[M+H]+
通过与实施例188的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用4-氨基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺中间体61。
实施例189：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.59(m，4H)，1.73(m，4H)，2.05(m，4H)，2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68(m，2H)，2.79(m，2H)，3.29(s，3H)，3.70(m，2H)，4.03(m，1H)，4.88(m，1H)，6.56(m，1H)，7.12(m，2H)，7.87(m，1H)，7.94(s，1H)，8.01(m，1H)；MS m/z 496[M+H]+
实施例190：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-羟基-苯甲酸甲基酯
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；180毫克，0.64毫摩尔)和3-羟基-4-氨基苯甲酸甲基酯(ABCR，123毫克，0.73毫摩尔)导出于乙醇(4毫升)和水(12毫升)中。向其加入浓盐酸(36％；130微升)。将反应加热至80℃并搅拌过夜。使反应静置并冷却过夜，然后蒸发乙醇。将含水残余物由水稀释至～30毫升并通过添加几滴氨水将溶液碱化至pH9。所得混合物用DCM(2x50毫升)提取。在相边界处存留固体。通过抽吸过滤和干燥收集该固体以产生作为紫色/灰色固体的标题化合物(64毫克)。
合并的有机提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发为粉红色/褐色固体，将其导出于少量(～5毫升)DCM中并声处理5分钟。然后通过抽吸过滤和干燥收集该固体以产生作为微暗粉红色固体的标题化合物(79毫克)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.56-1.75(m，6H)，1.94(m，2H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.63(m，2H)，3.80(s，3H)，4.82(m，1H)，7.44(m，2H)，7.84(s，1H)，8.09(s，1H)，8.35(d，1H)，10.53(s，1H)；MS m/z412[M+H]+
实施例191：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
将4-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(Buttpark；108mg，0.43毫摩尔)的EtOH(2毫升)溶液加入至10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，100毫克，0.36毫摩尔)。加入水(6毫升)然后加入浓盐酸(36％，70微升)且溶液在80℃加热28小时并随后使其冷却过周末。将反应混合物加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上。由2M NH3/MeOH洗脱产物。蒸发溶剂产生作为树胶的粗产品，将其通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(71毫克，40％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.68(m，6H)，1.97(m，2H)，2.44(m，6H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.37(m，2H)，3.58(m，4H)，3.63(m，2H)，4.84(m，1H)，7.77(m，4H)，8.08(s，1H)，8.16(t，1H)，9.45(s，1H)；MS m/z 494[M+H]+
实施例192：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-二乙基氨基乙基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，100毫克，0.36毫摩尔)、4-氨基-N-(2-二乙基氨基乙基)苯甲酰胺(Timtec，101毫克，0.43毫摩尔)和对甲苯磺酸(137毫克，0.72毫摩尔)一起在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在100℃加热24小时。将粗制反应混合物装载于由MeOH预先润湿的SCX-2(5g)柱上。所述柱由MeOH洗涤且产物由2M NH3/MeOH洗脱。溶剂蒸发产生的材料通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(123毫克，71％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.98(t，6H)，1.66(m，6H)，1.96(m，2H)，2.52(m，6H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.30(s，2H)，3.63(m，2H)，4.84(m，1H)，7.73(d，2H)，7.80(d，2H)，8.08(s，1H)，8.12(t，1H)，9.45(s，1H)；MS m/z 480[M+H]+
实施例193：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体63，53毫克，0.214毫摩尔)，10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，60毫克，0.214毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(102毫克，0.535毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中的溶液在100℃加热过夜。将所述反应冷却至室温(固体形成)，溶于MeOH并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的2g SCX-2柱。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤且产物随后由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发溶剂。将所得材料导出至DCM中并在由0-10％MeOH/DCM然后10％MeOH/DCM梯度洗脱的二氧化硅上提纯。包含产物的级分被合并并蒸发为透明树胶，向该树胶加入醚并再蒸发为白色固体，其进一步通过b反相HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.54-1.70(m，6H)，1.75(m，2H)，2.02(m，4H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.37(s，3H)，2.67(m，2H)，2.82(m，2H)，3.29(s，3H)，3.68(m，2H)，3.99(m，1H)，4.85(m，1H)，5.86(d，1H)，6.79(s，1H)，7.59(m，2H)，7.92(s，1H)，8.32(d，1H)；MS m/z 492[M+H]+
通过与实施例193的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用4-氨基-3-氟--N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺中间体65。
实施例194：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.53-1.80(m，8H)，2.03(m，4H)，2.16(m，2H)，2.30(s，3H)，2.67(m，2H)，2.82(m，2H)，3.30(s，3H)，3.69(m，2H)，3.97(m，1H)，4.87(m，1H)，5.85(d，1H)，7.22(m，1H)，7.52(m，2H)，7.95(s，1H)，8.57(m，1H)；MS m/z 496[M+H]+
实施例195：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
向4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(中间体66，55毫克，0.12毫摩尔)的DMF(2毫升)悬浮液中加入DIPEA(42微升，0.16毫摩尔)且混合物搅拌5分钟。将HATU(60毫克，0.16毫摩尔)加入至所得草黄色(straw coloured)溶液。进一步搅拌溶液10分钟然后加入DMF(0.5毫升)中的4-氨基-1-甲基哌啶(18毫克，0.16毫摩尔)。反应在环境温度搅拌6小时且粗制反应混合物通过反相HPLC提纯以提供作为白色固体的标题化合物(50毫克，76％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.83(m，10H)，1.89-2.10(m，4H)，2.23(s，3H)，2.59(m，2H)，2.84(m，2H)，3.18(s，3H)，3.38(s，3H)，3.64(m，2H)，3.73-3.81(m，3H)，4.26(m，2H)，4.79(m，1H)，7.51(d，1H)，7.54(m，1H)，7.81(s，1H)，8.06(d，1H)，8.09(s，1H)，8.42(d，1H)；MSm/z 552[M+H]+
通过与实施例195的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用THF中的2.0M甲胺溶液。
实施例196：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.55-1.81(m，6H)，2.03(m，2H)，2.67(m，2H)，3.01(d，3H)，3.29(s，3H)，3.47(s，3H)，3.69(m，2H)，3.80(m，2H)，4.28(m，2H)，4.88(m，1H)，6.07(m，1H)，7.28(m，1H)，7.46(m，1H)，7.80(s，1H)，7.95(s，1H)，8.52(d，1H)；MS m/z 469
实施例197：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-丙-2-基氧基-苯甲酰胺
向4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-丙-2-基氧基-苯甲酸(中间体69；49毫克，0.11毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中加入DIPEA(42微升，0.24毫摩尔)和HATU(61毫克，0.16毫摩尔)。搅拌溶液5分钟然后加入4-氨基-1-甲基哌啶(ABCR，16毫克，0.14毫摩尔)。反应混合物在环境温度搅拌过夜。
粗制反应混合物通过反相HPLC提纯以提供作为白色固体的标题化合物(29毫克，49％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.36(d，6H)，1.54-1.80(m，10H)，1.94(m，4H)，2.17(s，3H)，2.59(m，2H)，2.78(m，2H)，3.18(s，3H)，3.64(m，2H)，3.74(m，1H)，4.78(m，2H)，7.48(m，1H)，7.52(m，1H)，7.67(s，1H)，8.04(d，1H)，8.08(s，1H)，8.41(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+
实施例198：
N-环己基-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰胺
向4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸甲基酯(中间体72；41毫克，0.08毫摩尔)于乙醇(2毫升)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(8毫克，0.33毫摩尔)的水(1毫升)溶液。反应在100℃通过微波照射在搅拌下加热30分钟，冷却，蒸发且残余物用水(5毫升)稀释。所得溶液由几滴2M HCl(水溶液)处理以便调节pH至2-3。将水溶液蒸发至干以产生作为浅黄树胶的羧酸，将其溶于DMF(1毫升)并由DIPEA(25微升，0.14毫摩尔)和HATU(40毫克，0.11毫摩尔)处理。加入环己胺(11微升，0.10毫摩尔)并使反应混合物在环境温度搅拌过夜。
粗制反应混合物通过反相HPLC提纯以提供作为灰白色固体的标题化合物(14毫克，32％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.10-1.37(m，6H)，1.55-1.99(m，12H)，2.28(s，6H)，2.59(m，2H)，2.65(t，2H)，3.18(s，3H)，3.63(m，2H)，3.77(m，1H)，4.21(t，2H)，4.80(m，1H)，7.50(m，1H)，7.55(m，1H)，7.98(d，1H)，8.09(s，1H)，8.39(m，1H)，8.41(s，1H)；MS m/z 551[M+H]+
实施例199：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向4-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(中间体74，104毫克，0.33毫摩尔)10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，91毫克，0.32毫摩尔)的无水1，4-二氧杂环己烷(4毫升)溶液中加入碳酸铯(222毫克，0.68毫摩尔)。氮气鼓泡通过反应混合物10分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(21毫克，0.07毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(21毫克，0.11毫摩尔)。反应通过微波照射在150℃加热60分钟。加入另外部分的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(19毫克)和三(二亚苄基丙酮)钯(II(25毫克)且混合物在热板上在100℃加热过夜。反应混合物被冷却并由DCM稀释至10毫升。过滤不溶材料且滤饼由DCM洗涤。滤液蒸干得到褐色树胶，将其导出于甲醇中并倾倒在SCX-2柱体(5g，Silicycle)上。所述柱体由甲醇(～75毫升)洗涤然后产物由甲醇(～50毫升)中的2M氨洗脱。蒸发含氨的级分以得到褐色树胶，其通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(25毫克，4％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.51-1.97(m，14H)，2.17(s，3H)，2.59(m，2H)，2.78(m，2H)，3.18(s，3H)，3.62(m，2H)，3.74(m，1H)，4.74(m，1H)，7.86(m，2H)，8.08(s，1H)，8.25(d，1H)，8.30(d，1H)，8.57(s，1H)MS m/z 562[M+H]+
实施例200：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-乙氧基N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将HATU(63毫克，0.165毫摩尔)的DMA(1毫升)溶液加入至4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-乙氧基苯甲酸(中间体75，64毫克，0.15毫摩尔)、DIPEA(79微升，0.45毫摩尔)和所述胺于DMA(1毫升)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱产物。蒸发包含产物的级分且所得材料通过柱色谱法提纯，由DCM中的0-10％7N甲醇氨洗脱，以产生作为透明玻璃的标题化合物(64毫克，82％)
1H NMR(399.9 MHz，CDCl3)δ 1.51(3H，t)，1.61-1.82(8H，m)，2.03-2.09(2H，m)，2.21-2.29(4H，m)，2.38(3H，s)，2.67-2.70(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.31(3H，s)，3.70-3.73(2H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.22(2H，q)，4.92(1H，quin)，6.07(1H，d)，7.27(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.72(1H，s)，7.96(1H，s)，8.52(1H，d)；MS m/z 522[M+H]+.
通过与实施例200的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用可以从Aldrich获得的适当胺。
实施例201：
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-8-基)-4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-乙氧基-苯甲酰胺
1H NMR(399.9 MHz，CDCl3)δ 1.51(3H，t)，1.55-1.89(10H，m)，2.06-2.03(6H，m)，2.67-2.70(2H，m)，2.84-2.97(4H，m)，3.07-3.13(1H，m)，3.31(3H，s)，3.44-3.50(1H，m)，3.70-3.73(2H，m)，4.20-4.26(1H，m)，4.22(2H，q)，4.91(1H，quin)，6.55(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.72(1H，s)，7.96(1H，s)，8.52(1H，d)；MS m/z 533[M+H]+
实施例202：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-乙氧基-苯甲酰胺
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.52(3H，t)，1.62-1.82(6H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.39(6H，s)，2.64-2.71(4H，m)，3.31(3H，s)，3.58-3.62(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)，4.24(2H，q)，4.92(1H，quin)，7.01(1H，s)，7.38(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.71(1H，s)，7.96(1H，s)，8.52(1H，d)；MS m/z 494[M+H]+
实施例203：
3-氯-4[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体76，100毫克，0.39毫摩尔)和4-氨基-3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体79；127毫克，0.47毫摩尔)悬浮在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中并加入对甲苯磺酸一水合物(74毫克，0.97毫摩尔)。混合物在140℃加热4小时。冷却混合物引起白色固体形成。将全部混合物由MeOH稀释以产生溶液，将其吸收至SCX-3柱上，用甲醇洗涤并由氨/甲醇洗脱。包含产物的级分的浓缩和柱色谱法(MeOH/DCM中的1-2-3-5％NH3)产生作为白色固体的所述标题化合物(58mg，31％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.23(6H，d)，1.54-1.64(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，1.91-1.97(2H，m)，2.18(3H，s)，2.60(2H，m)，2.78(2H，d)，3.18(3H，s)，3.61(2H，m)，3.69-3.75(1H，m)，4.72-4.78(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.99(1H，d)，8.09(2H，d)，8.21(1H，d)，8.32(1H，d)；MS m/z 486[M+H]+
实施例204：
3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]苯甲酸
合并10-氯-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5，4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体76；739毫克，2.9毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸(Aldrich，534mg，3.2毫摩尔)、4:1水/乙醇(6毫升)和浓缩的盐酸水溶液(0.485毫升，5.8毫摩尔)并在回流下在氮气下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤饼由水然后二***洗涤以产生灰白色固体状的作为盐酸盐的标题化合物(673毫克，55％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)：δH：1.25(d，6H)，2.73(m，2H)，3.19(s，3H)，3.72(m，2H)，3.95(s，3H)，4.89(m，1H)，7.59(s，1H)，7.67(d，1H)，8.20(m，2H)，9.55(s，1H)；MS m/z 386[M+H]+
实施例205：
3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
向3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]苯甲酸(实施例204；127毫克，0.33毫摩尔)的盐酸盐和1-(2-氨基乙基)哌啶(Aldrich，54微升，0.38毫摩尔)和DIPEA(157微升，0.9毫摩尔)的无水DMA(10毫升)溶液中在室温下在氮气下加入作为固体的HATU(126毫克，0.33毫摩尔)且所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上且所述柱由甲醇洗涤。所述柱由甲醇中的氨洗脱并蒸发包含产物的级分。将所得材料溶于二氯甲烷并由2-5-10-20％甲醇/二氯甲烷然后7N氨/甲醇色谱处理。蒸发包含产物的级分产生黄色泡沫，将其通过反相HPLC提纯以得到作为灰白色树胶的标题化合物(75毫克，46％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)：δH：1.25(d，6H)，1.39(m，2H)，1.50(m，6H)，2.40(m，6H)，2.60(m，2H)，3.19(s，3H)，3.37(m，2H)，3.61(m，2H)，3.95(s，3H)，4.81(m，1H)，7.49(m，2H)，7.69(s，1H)，8.07(s，1H)，8.22(tr，1H)，8.41(m，1H)；MS m/z 496[M+H]+
通过与实施例205的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用可以从Aldrich或Matrix获得的适当胺。
实施例206：
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-8-基)-3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
实施例207：
N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
实施例208：
N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
实施例209：
3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)苯甲酰胺
Figure A200780033101D01461
实施例210：
4-[(6-乙基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-乙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮中间体81；180毫克，0.75毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220，198毫克，0.75毫摩尔)和对甲苯磺酸(357毫克，1.88毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中加热至140℃保持18小时。使反应混合物冷却至室温并装载于10克SCX-2柱体上，由甲醇(10毫升)、水(10毫升)和甲醇(10毫升)洗涤，然后由7N甲醇氨洗脱产物，蒸发包含产物的级分以提供褐色油，该褐色油通过快速二氧化硅色谱法(Companion，40克，0-10％甲醇氨/DCM)提纯以产生浅黄色玻璃，该玻璃进一步通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(192毫克，49％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.24(t，3H)，1.60(qd，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.95(td，2H)，2.18(s，3H)，2.62-2.64(m，2H)，2.79(brd，2H)，3.18(s，3H)，3.62(q，2H)，3.70-3.79(m，3H)，3.96(s，3H)，7.49-7.53(m，2H)，7.70(s，1H)，8.05-8.08(m，2H)，8.41(d，1H)；MS m/z 468[M+H]+
实施例211：
3-甲氧基-4-[[2-甲基-6-(2-甲基丙基)-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-(2-甲基丙基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体84；65毫克，0.24毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220，57毫克，0.24毫摩尔)和对甲苯磺酸(110毫克，0.58毫摩尔)导出于4-甲基-2-戊醇(1毫升)中并通过微波照射加热至160℃保持1小时。反应混合物由甲醇(5毫升)和水(2毫升)稀释并将所得溶液倾倒在SCX-3柱体(2克)上。所述柱体由甲醇(～30毫升)洗涤然后产物由2M氨甲醇(～20毫升)洗脱。蒸发含氨级分以产生琥珀色树胶，将其通过反相HPLC提纯以得到作为无色玻璃(刮下(scratch down)成为白色固体)的标题化合物(80mg，75％).
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.90(d，6H)，1.60(m，2H)，1.77(m，2H)，1.94(m，2H)，2.11(m，1H)，2.17(s，3H)，2.64(m，2H)，2.78(m，2H)，3.19(s，3H)，3.50(d，2H)，3.68-3.79(m，3H)，3.95(s，3H)，7.49(m，2H)，7.70(s，1H)，8.07(d，1H)，8.08(s，1H)，8.34(m，1H)；MS m/z 496[M+H]+
通过与实施例211的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用所示的适当氯嘧啶。
实施例212A：
4-[(6-丁-2-基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
使用的氯嘧啶-2-丁-2-基-10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮中间体87
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.87(t，3H)，1.23(d，3H)，1.49-1.70(m，4H)，1.77(m，2H)，1.95(t，2H)，2.18(s，3H)，2.55-2.68(m，2H)，2.79(m，2H)，3.18(s，3H)，3.50(m，1H)，3.62(m，1H)，3.74(m，1H)，3.95(s，3H)，4.63(m，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.68(s，1H)，8.05-8.08(m，2H)，8.38(m，1H)；MS m/z 496[M+H]+
实施例212B：
4-[(6-环丁基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
使用的氯嘧啶-10-氯-2-环丁基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮中间体90
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.80(m，6H)，1.95(m，2H)，2.10(m，2H)，2.18(s，3H)，2.25(m，2H)，2.58(m，2H)，2.79(m，2H)，3.18(s，3H)，3.66(m，2H)，3.74(m，1H)，3.95(s，3H)，4.52(m，1H)，7.49(m，1H)，7.53(m，1H)，7.74(s，1H)，8.06(d，1H)，8.14(s，1H)，8.45(d，1H)；MSm/z 494[M+H]+
实施例213：
4-[[6-(环丙基甲基)-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
使用的氯嘧啶10-氯-2-(环丙基甲基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮中间体93
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.30(m，2H)，0.52(m，2H)，1.17(m，1H)，1.60(m，2H)，1.77(m，2H)，1.95(m，2H)，2.17(s，3H)，2.65(m，2H)，2.79(m，2H)，3.19(s，3H)，3.51(d，2H)，3.69-3.81(m，3H)，3.95(s，3H)，7.49(m，2H)，7.71(s，1H)，8.06(d，1H)，8.09(s，1H)，8.39(m，1H)；MS m/z 494[M+H]+
实施例214：
3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体96；80毫克，0.23毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；52毫克，0.20毫摩尔)和对甲苯磺酸(110毫克，0.58毫摩尔)导出于4-甲基-2-戊醇(1.5毫升)中并在160℃通过微波照射加热1小时。将反应混合物溶于甲醇(5毫升)和水(～5毫升)中并直接倾倒在SCX-3柱体(2克)上。所述柱体通过甲醇(～30毫升)洗涤，然后产物由甲醇(～30毫升)中的2M氨洗脱。蒸发含氨的级分以产生褐色树胶，其通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(9毫克，10％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.60(m，2H)，1.77(m，2H)，1.94(m，2H)，2.17(s，3H)，2.61(m，2H)，2.78(m，2H)，3.21(s，3H)，3.54(m，2H)，3.73(m，1H)，3.95(s，3H)，7.47(m，2H)，7.58(m，2H)，8.05(d，1H)，8.10(s，1H)，8.52(m，1H)；MS m/z 440[M+H]+
实施例215：
4-[(6-苄基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将2-苄基-10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体99；42毫克，0.14毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；33毫克，0.13毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(54毫克，0.28毫摩尔)导出于4-甲基-2-戊醇(1.5毫升)中并在160℃通过微波照射加热1小时。将反应混合物溶于甲醇(5毫升)和水(～5毫升)中并直接倾倒在SCX-3柱体(2克)上。所述柱体通过甲醇(～30毫升)洗涤，然后产物由甲醇(～30毫升)中的2M氨洗脱。蒸发含氨的级分以产生琥珀色薄膜，其通过反相HPLC提纯以得到作为灰白色固体的标题化合物(33毫克，48％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，2.17(s，3H)，2.68(m，2H)，2.77(m，2H)，3.22(s，3H)，3.59-3.77(m，3H)，3.91(s，3H)，4.87(s，2H)，7.24-7.38(m，6H)，7.43(m，1H)，7.71(s，1H)，8.01(d，1H)，8.14(d，1H)，8.15(s，1H)；MS m/z 531[M+H]+
实施例216：
3-甲氧基-4-[[2-甲基-6-[(2-甲基1，3-噻唑-4-基)甲基]-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体101；58毫克，0.18毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；49毫克，0.19毫摩尔)和对甲苯磺酸(70毫克，0.37毫摩尔)导出于4-甲基-2-戊醇(2毫升)中并在微波中通过微波照射加热至160℃保持1小时。将反应混合物溶于甲醇(5毫升)和水(～5毫升)中并直接倾倒在SCX-3柱体(2克)上。所述柱体通过甲醇(～30毫升)洗涤，然后产物由甲醇(～30毫升)中的2M氨洗脱。蒸发含氨的级分以产生琥珀色薄膜，其通过反相HPLC提纯以得到作为灰白色固体的标题化合物(43毫克，26％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.58(m，2H)，1.76(m，2H)，1.94(m，2H)，2.17(s，3H)，2.67(s，3H)，2.72(m，2H)，2.77(m，2H)，3.21(s，3H)，3.68-3.77(m，3H)，3.92(s，3H)，4.85(s，2H)，7.23(m，1H)，7.29(m，1H)，7.44(d，1H)，7.71(s，1H)，8.04(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(s，1H)；MSm/z 551[M+H]+
通过与实施例216的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用所示的适当氯嘧啶。
实施例217：
4-[[6-(环丁基甲基)-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
使用的氯嘧啶-10-氯-2-(环丁基甲基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体102)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)
Figure A200780033101D0151150515QIETU
1.60(m，2H)，1.73-2.07(m，10H)，2.17(s，3H)，2.61(m，2H)，2.69-2.81(m，3H)，3.17(s，3H)，3.66-3.80(m，5H)，3.95(s，3H)，7.47-7.51(m，2H)，7.71(s，1H)，8.07(m，2H)，8.35(d，1H)；MS m/z 509[M+H]+
实施例218：
4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
将4-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(Buttpark；188mg，0.75毫摩尔)和10-氯-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体76；160mg，0.63毫摩尔)一起在1:3EtOH：水(8毫升)中在浓盐酸(126微升)存在下加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度并随后加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上。产物由2MNH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂以产生作为褐色树胶的产物。其通过反相HPLC提纯以产生白色固体的标题化合物。(125mg，42％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.25(d，6H)，2.44(m，6H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.37(m，2H)，3.59(m，6H)，4.85(m，1H)，7.78(m，4H)，8.06(s，1H)，8.15(t，1H)，9.42(s，1H)；MS m/z 468[M+H]+
通过与实施例218的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用所示的适当的取代苯胺和氯嘧啶。
实施例219：
3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
从中间体76和中间体47制备。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.29(d，6H)，2.49(m，6H)，2.52(s，3H)，2.65(m，2H)，3.44(m，2H)，3.65(m，6H)，4.00(s，3H)，4.87(m，1H)，7.54(m，2H)，7.74(s，1H)，8.12(s，1H)，8.32(t，1H)，8.47(d，1H)
实施例220：
3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
从中间体103和中间体47制备。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 2.44(m，5H)，2.83(m，2H)，3.28(s，3H)，3.36(m，2H)，3.59(m，4H)，3.88(s，3H)，4.06(m，2H)，6.93(d，1H)，7.35(m，4H)，7.47(m，3H)，7.64(s，1H)，8.16(t，1H)，8.29(s，1H)
实施例221：
3-甲氧基-4-[(2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
从中间体103和WO 06/018220中所述的中间体制备。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.58(m，2H)，1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，2.17(s，3H)，2.51(s，3H)，2.80(m，4H)，3.70(m，1H)，3.89(s，3H)，4.06(m，2H)，6.96(d，1H)，7.34(m，4H)，7.48(m，3H)，7.64(s，1H)，7.97(d，1H)，8.29(s，1H)
实施例222：
N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
从中间体76和中间体22制备。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.88(s，6H)，1.25(d，6H)，2.18(s，2H)，2.27(s，6H)，2.59(m，2H)，3.18(s，2H)，3.29(s，3H)，3.61(m，2H)，4.85(m，1H)，7.73(d，2H)，7.81(d，2H)，8.06(s，1H)，8.27(t，1H)，9.42(s，1H)
实施例223：
N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-4-[(2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
从中间体103和中间体22制备。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6 δ 0.87(s，6H)，2.18(s，2H)，2.28(s，6H)，2.81(m，2H)，3.14(d，2H)，3.28(s，3H)，4.06(m，2H)，7.33(m，7H)，7.47(m，2H)，8.21(t，1H)，8.31(s，1H)，9.52(s，1H)
实施例224：
4-[(2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺制备形成中间体103和中间体4。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，1.93(m，2H)，2.16(s，3H)，2.78(m，4H)，3.28(s，3H)，3.68(m，1H)，4.05(m，2H)，7.29(m，5H)，7.45(m，4H)，7.87(d，1H)，8.31(s，1H)，9.49(s，1H)
Figure A200780033101D01541
实施例225：
3-氯-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-4-[(2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氨基-3-氯-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺(中间体107；99mg，0.35毫摩尔)、10-氯-6-甲基-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体103；99毫克，0.35毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(165毫克，0.87毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(2.5毫升)中加热2小时。使混合物冷却以形成暗橙色透明溶液，将其装载于由甲醇预先润湿的SCX-3柱上。所述柱由甲醇洗涤以除去p-TsOH。并随后由2％7N氨/甲醇洗脱以产生粗产品，该粗产品通过反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(15毫克，8％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.88(6H，s)，2.17(2H，s)，2.28(6H，s)，2.82-2.85(2H，m)，3.16(2H，d)，4.04-4.08(2H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.46(1H，s)，7.48-7.50(1H，m)，7.56(1H，d)，7.82(1H，d)，8.02(1H，s)，8.32(1H，s)，8.37(1H，t)；MSm/z 537[M+H]+
通过与实施例225的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用适当的取代苯胺(中间体52)。
实施例226：
3-氯-4-[(2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.41-2.47(6H，m)，2.84(2H，t)，3.33-3.41(2H，m)，3.59(4H，t)，4.05-4.08(2H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.31-7.35(3H，m)，7.49(2H，t)，7.55(1H，q)，7.85(1H，d)，8.00(1H，s)，8.31(2H，s)；MS m/z 537[M+H]+
实施例227：
4-[(2-甲基-3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体103；150毫克，0.52毫摩尔)、4-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(Buttpark；130毫克，0.52毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(248毫克，1.30毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热2小时。将反应混合物冷却并加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上。所述柱用甲醇洗涤以除去对甲苯磺酸一水合物并随后由2％7N氨/甲醇洗涤以洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以产生作为白色固体的标题化合物(81毫克，32.2％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.41-2.44(6H，m)，2.82(2H，t)，3.35(3H，s)，3.38-3.39(2H，t)，3.59(4H，t)，4.06-4.08(2H，t)，7.26(1H，s)，7.29(1H，s)，7.31-7.35(2H，m)，7.34-7.34(1H，m)，7.40-7.42(2H，m)，7.49(2H，t)，8.05(1H，t)，8.31(1H，s)，9.53(1H，s)；MS m/z 503[M+H]+
实施例228：
3-氯-4-[(2-甲基-3-氧代-6-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体76；150毫克，0.59毫摩尔)、4-氨基-3-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(中间体52；168毫克，0.59毫摩尔)、和对甲苯磺酸一水合物(281毫克，1.47毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在140℃加热2小时。将反应混合物冷却并加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上。所述柱用甲醇洗涤以除去对甲苯磺酸一水合物并随后由2％7N氨/甲醇洗涤以洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分并通过反相HPLC提纯所得材料以得到作为橙色树胶的标题化合物(46毫克，15.6％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.20(6H，d)，2.42-2.43(3H，m)，2.44-2.49(2H，m)，2.60(2H，t)，3.18(4H，t)，3.39(2H，q)，3.60-3.62(6H，m)，4.75(1H，m)，7.80-7.82(1H，m)，7.96(1H，d)，8.07(1H，s)，8.12(1H，s)，8.32(1H，d)，8.40(1H，t)；MS m/z 503[M+H]+
实施例229：
3-甲氧基-4-[[6-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体109；70毫克，0.26毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；63毫克，0.26毫摩尔)、和对甲苯磺酸一水合物(123毫克，0.65毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并在100℃加热过夜。所述反应冷却至室温，导出于MeOH中并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的2g SCX-2柱。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤且产物所述由MeOH中的2M氨并蒸发溶剂。将所得材料溶于DCM并在由0-10％MeOH/DCM然后10％MeOH/DCM梯度洗脱的二氧化硅上提纯。包含产物的级分被合并并蒸发为透明树胶，向该树胶加入醚并再蒸发且所得材料通过反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物。(40mg，31％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.58(m，2H)，2.06(m，2H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.72(m，2H)，2.83(m，2H)，3.29(s，3H)，3.36(s，3H)，3.72(m，2H)，3.87(m，4H)，4.00(m，4H)，5.90(d，1H)，7.23(m，1H)，7.44(d，1H)，7.65(s，1H)，7.95(s，1H)，8.42(d，1H)；MS m/z 503[M+H]+
实施例230：
3-甲氧基-4-[[6-(1-甲氧基丙-2-基)-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-(1-甲氧基丙-2-基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体112，60毫克，0.21毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；56毫克，0.21毫摩尔)、和对甲苯磺酸一水合物(100毫克，0.53毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并溶于甲醇。将产品溶液加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的5g SCX-3柱。由MeOH(2柱体积)冲洗且粗产品由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发溶剂。将所得残余物溶于DCM并在由5-15％MeOH/DCM梯度洗脱的二氧化硅上提纯。将包含产物的级分合并并蒸发为黄色树胶，其通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为米色固体的标题化合物。(35mg，32％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)
Figure A200780033101D0151150515QIETU
1.32(d，3H)，1.58(m，2H)，2.05(m，2H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.68(m，2H)，2.83(m，2H)，3.29(s，3H)，3.36(s，3H)，3.51(m，1H)，3.62(m，1H)，3.73(m，2H)，4.00(m，4H)，5.00(m，1H)，5.90(d，1H)，7.23(m，1H)，7.43(m，1H)，7.65(s，1H)，7.94(s，1H)，8.47(d，1H)；MS m/z 503[M+H]+
实施例231：
4-[[6-(3-呋喃基甲基)-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体116；67毫克，0.23毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；60毫克，0.23毫摩尔)、和对甲苯磺酸一水合物(109毫克，0.57毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并溶于甲醇。将所得溶液加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的5g SCX-3柱。由MeOH(2柱体积)冲洗且粗产品由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发溶剂。将所得残余物溶于DCM并在由0-15％MeOH/DCM梯度洗脱的二氧化硅上提纯。将包含产物的级分合并并蒸发为黄色树胶，其通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为黄色固体的标题化合物。(50mg，42％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)
Figure A200780033101D0151150515QIETU
1.57(m，2H)，2.04(m，2H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.64(m，2H)，2.82(m，2H)，3.31(s，3H)，3.71(m，2H)，3.98(m，4H)，4.67(s，2H)，5.88(d，1H)，6.43(s，1H)，7.14(m，1H)，7.40(m，1H)，7.43(m，2H)，7.71(s，1H)，7.99(s，1H)，8.45(d，1H)；MS m/z 520[M+H]+
实施例232：
4-[(6-环丙基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环丙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体117，42mg，0.16毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；44毫克，0.216毫摩尔)、和对甲苯磺酸一水合物(79毫克，0.41毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并溶于甲醇。将所得溶液加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的5g SCX-3柱。由MeOH(2柱体积)冲洗且粗产品由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发溶剂。将所得残余物溶于DCM并在由0-15％MeOH/DCM梯度洗脱的二氧化硅上提纯。将包含产物的级分合并并蒸发为黄色树胶，其通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物。(34mg，43％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)
Figure A200780033101D0151150515QIETU
0.64(m，2H)，0.92(m，2H)，1.59(m，2H)，2.05(m，2H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.67(m，2H)，2.86(m，3H)，3.26(s，3H)，3.82(m，2H)，4.00(m，4H)，5.90(d，1H)，7.22(m，1H)，7.44(d，1H)，7.82(s，1H)，7.99(s，1H)，8.76(d，1H)；MS m/z 503[M+H]+
实施例233：
N-环己基-3-甲氧基-4-[[2-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶基)-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基]氨基]苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体118；39mg，0.13毫摩尔)、4-氨基-N-环己基-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体119；31毫克，0.13毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(60毫克，0.31毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并溶于甲醇并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的5g SCX-3柱。由MeOH(2柱体积)冲洗然后粗产品由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发溶剂。将所得材料溶于DCM并在由0-10％MeOH/DCM的浅(25倍柱体积)梯度洗脱的二氧化硅上提纯。将包含产物的级分合并并蒸发为黄色树胶，其通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物。(15mg，23％).
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.26(m，4H)，1.45(m，2H)，1.77(m，2H)，1.91(m，4H)，2.05(m，2H)，2.17(m，2H)，2.35(s，3H)，2.67(m，2H)，3.02(m，2H)，3.28(s，3H)，3.71(m，2H)，3.98(m，4H)，4.51(m，1H)，5.88(d，1H)，7.26(m，1H)，7.38(d，1H)，7.66(s，1H)，7.94(s，1H)，8.45(d，1H)；MS m/z 522[M+H]+
实施例234：
4-[(6-环戊基-2，5-二甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-3，6-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体120；25毫克，0.42毫摩尔)和)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；112毫克，0.42毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(202毫克，1.06毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(1毫升)中合并并加热至150℃保持2小时。冷却的反应混合物由甲醇(大约50毫升)稀释并装载于50克SCX-2柱体上，用甲醇(100毫升)洗涤并由7N甲醇氨(100毫升)洗脱。浓缩溶液通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(65毫克，30％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.29(d，3H)，1.54-1.89(m，9H)，1.95-2.23(m，6H)，2.32(s，3H)，2.56(dd，1H)，2.72(dd，1H)，2.84(br d，2H)，3.31(s，3H)，3.98(s，3H)，4.00-4.07(m，1H)，4.63-4.71(m，1H)，5.91(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.67(s，1H)，7.97(s，1H)，8.47(d，1H)；MS m/z 522[M+H]+
实施例235：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将HATU(221毫克，0.55毫摩尔)的DMA(10毫升)溶液加入至4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例242；220毫克，0.5毫摩尔)、DIPEA(261微升，1.5毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；72毫克，0.62毫摩尔)在DMA(10毫升)中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过SCX部分提纯。使用甲醇中的7N氨从所述SCX柱回收化合物，然后在真空中浓缩，并另外通过柱色谱法提纯，由DCM中的0-10％氨(在甲醇中7N)洗脱。回收作为橙色油的纯材料，其在高真空下发泡和凝固。在醚下研制产生作为浅黄色无定形固体的标题化合物。(154mg，58％)
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.22(6H，s)，1.56-1.63(2H，m)，1.72-1.93(6H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.14(2H，d)，2.41-2.45(2H，m)，2.48(3H，s)，3.06-3.09(2H，m)，3.32(3H，s)，3.40(2H，s)，4.00(3H，s)，4.10-4.14(1H，m)，5.29-5.38(1H，m)，6.12(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.44(1H，d)，7.65(1H，s)，7.88(1H，s)，8.52(1H，d)；MS m/z 536[M+H]+
实施例236：实施例237：
4-[[(4S)-2-环戊基-4-乙基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺和
4-[[(4R)-2-环戊基-4-乙基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-4-乙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体123；186毫克，0.6毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；159毫克，0.6毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(286毫克，1.5毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(01毫升)中合并并在115℃过夜。将冷却的反应混合物溶于甲醇，通过SCX-2柱并由甲醇洗涤。由7N氨/甲醇洗脱产物。蒸发包含产物的级分并使用碱改性的反相HPLC提纯所得材料以产生作为褐色泡沫的标题化合物的混合物(110毫克)
通过手性柱色谱法将个体对映体分离为白色泡沫
对映体1(26毫克)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)：δH：0.89(tr，3H)，1.31(m，2H)，1.50-1.90(m，12H)，2.11(m，2H)，2.36(m，5H)，2.61(m，1H)，3.00(m，2H)，3.21(s，3H)，3.42(m，2H)，3.84(m，1H)，3.97(s，3H)，4.79(tr，1H)，7.50(m，2H)，7.77(m，1H)，8.12(m，2H)，8.39(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+
对映体2(26毫克)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)：δH：0.89(tr，3H)，1.31(m，2H)，1.50-1.90(m，12H)，2.11(m，2H)，2.36(m，5H)，2.61(m，1H)，3.00(m，2H)，3.21(s，3H)，3.42(m，2H)，3.84(m，1H)，3.97(s，3H)，4.79(tr，1H)，7.50(m，2H)，7.77(m，1H)，8.12(m，2H)，8.39(d，1H).；MS m/z 536[M+H]+
实施例238：实施例239：
4-[[(4S)-2-环戊基-6-甲基-5-氧代-4-丙基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺和
4-[[(4R)-2-环戊基-6-甲基-5-氧代-4-丙基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-4-丙基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体124；194毫克，0.6毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；159毫克，0.6毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(286毫克，1.5毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(01毫升)中合并并在115℃过夜。将冷却的反应混合物溶于甲醇，通过SCX-2柱并由甲醇洗涤。由7N氨/甲醇洗脱产物。蒸发包含产物的级分并使用碱性制备HPLC提纯所得材料以产生作为浅褐色泡沫的标题化合物的混合物(65毫克)
通过手性柱色谱法将个体对映体分离为白色泡沫
对映体1(15毫克)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(tr，3H)，1.29(m，3H)，1.50-1.90(m，13H)，2.11(m，2H)，2.41(m，5H)，2.69(m，1H)，3.02(m，2H)，3.20(s，3H)，3.40(m，2H)，3.85(m，1H)，3.95(s，3H)，4.79(tr，1H)，7.50(m，2H)，7.76(m，1H)，8.12(s，1H)，8.14(d，1H)，8.40(d，1H)；MS m/z 550[M+H]+
对映体2(22毫克)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(tr，3H)，1.29(m，3H)，1.50-1.90(m，13H)，2.11(m，2H)，2.41(m，5H)，2.69(m，1H)，3.02(m，2H)，3.20(s，3H)，3.40(m，2H)，3.85(m，1H)，3.95(s，3H)，4.79(tr，1H)，7.50(m，2H)，7.76(m，1H)，8.12(s，1H)，8.14(d，1H)，8.40(d，1H)；MS m/z 550[M+H]+
实施例240：实施例241：
4-[[(4S)-2-环戊基-4，6-二甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺和
4-[[(4R)-2-环戊基-4，6-二甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-4，6-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体125；674毫克，2.29毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；602毫克，2.29毫摩尔)和对甲苯磺酸(1.09克，0.89毫摩尔)溶于4-甲基-2-戊醇(15毫升)和在氮气层下回流24小时。反应混合物被冷却并通过由洗涤甲醇的SCX-2柱。由甲醇中的7N氨洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分且所得材料通过柱色谱法提纯，由DCM中的0-10％氨甲醇(7N)洗脱。所得材料通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物的混合物(480毫克，40％)
通过手性柱色谱法将个体对映体分离为白色树胶，其被分别溶解于DCM中然后通过SCX-2柱并由甲醇洗涤。使用甲醇中的7N氨从所述柱洗脱产物并在减压下浓缩以得到作为白色固体的对映体。对映体1(118毫克)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.04(d，3H)，1.51-1.84(m，12H)，1.99-2.13(m，3H)，2.81-2.91(m，6H)，3.20(s，3H)，3.45(q，2H)，3.78(m，1H)，3.96(s，3H)，4.08(s，1H)，4.75(五重峰，1H)，7.49(d，1H)，7.75(s，1H)，8.09(d，1H)，8.40(d，1H)；MS m/z 523[M+H]+
对映体2(59毫克)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.04(d，3H)，1.51-1.84(m，12H)，1.99-2.13(m，3H)，2.81-2.91(m，6H)，3.20(s，3H)，3.45(q，2H)，3.78(m，1H)，3.96(s，3H)，4.08(s，1H)，4.75(五重峰，1H)，7.49(d，1H)，7.75(s，1H)，8.09(d，1H)，8.40(d，1H)；MS m/z 523[M+H]+
实施例242：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸
向10-氯-2-环戊基-4，4，6-三甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体126；616毫克，2.0毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(378毫克，2.2毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液中加入水(15毫升)和浓盐酸(0.335毫升)。混合物在回流下加热36小时。冷却反应并沉淀出褐色固体。将其过滤、干燥并在冷乙腈下研制并随后在真空中干燥以产生作为浅褐色固体的所述产物(420毫克)，48％)
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ 1.15(6H，s)，1.55-1.90(8H，m)，3.19(3H，s)，3.53(2H，s)，3.95(3H，s)，5.07-5.16(1H，m)，7.59-7.61(2H，m)，8.11(1H，s)，8.13(1H，d)，9.53(1H，s)；MS m/z 440[M+H]+
实施例243：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-3-哌啶基)苯甲酰胺
将HATU(126毫克，0.33毫摩尔)于DMA(5毫升)中的溶液加入至4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例242，132毫克，0.3毫摩尔)、DIPEA(261微升，1.5毫摩尔)和3-氨基N-甲基哌啶二氢氯化物(71毫克，0.375毫摩尔)在DMA(5毫升)中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过SCX部分提纯。使用甲醇中的7N氨从所述SCX柱洗脱化合物，然后在真空中浓缩，并另外通过柱色谱法提纯，由DCM中的0-10％氨(在甲醇中7N)洗脱。回收作为橙色油的纯材料，其在高真空下发泡和凝固。在醚下研制产生作为浅黄色无定形固体的标题化合物(65毫克，41％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.03(6H，s)，1.34-1.87(12H，m)，2.17(5H，s)，2.41(2H，s)，3.13(3H，s)，3.20(2H，s)，3.82(3H，s)，4.19(1H，s)，5.10-5.20(1H，m)，7.09(1H，s)，7.20(1H，s)，7.34(1H，s)，7.43(1H，s)，7.68(1H，s)，8.31(1H，d)；MS m/z 536[M+H]+
实施例244：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯甲酰胺
将HATU(126毫克，0.33毫摩尔)于DMA(5毫升)中的溶液加入至4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例242，132毫克，0.3毫摩尔)、DIPEA(261微升，1.5毫摩尔)和4-氨基N-(2-甲氧基乙基)哌啶(60毫克，0.375)在DMA(5毫升)中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过SCX部分提纯。使用甲醇中的7N氨从所述SCX柱回收化合物，然后在真空中浓缩，并另外通过柱色谱法提纯，由DCM中的0-10％氨(在甲醇中7N)洗脱。回收作为橙色油的纯材料，其在高真空下发泡和凝固。在醚下研制产生浅黄色无定形固体。(55mg，32％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.13(6H，s)，1.43-1.56(2H，m)，1.58-1.74(4H，m)，1.87-1.97(4H，m)，2.04(2H，d)，2.44(2H，t)，2.76(2H，t)，3.10-3.12(2H，m)，3.23(3H，s)，3.29-3.30(2H，m)，3.30(3H，s)，3.59-3.62(2H，m)，3.90(2H，s)，4.03-4.07(1H，m)，5.20-5.28(1H，m)，6.04(1H，d)，7.17-7.20(2H，m)，7.34(1H，d)，7.55(1H，s)，7.79(1H，s)，8.42(1H，d).MS m/z 580[M+H]+
实施例245：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将HATU(126毫克，0.33毫摩尔)的DMA(5毫升)溶液加入至4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酸，(中间体129；123毫克，0.3毫摩尔)DIPEA(261微升，1.5毫摩尔)和4-氨基N-甲基哌啶(43毫克，0.375)在DMA(5毫升)中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后通过SCX部分提纯。使用甲醇中的7N氨从所述SCX柱洗脱化合物，然后在真空中浓缩，并另外通过柱色谱法提纯，由DCM中的0-10％氨(在甲醇中7N)洗脱。回收作为橙色油的纯材料，其在高真空下发泡和凝固。在醚下研制产生浅黄色无定形固体。(100mg，66％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.13(6H，s)，1.43-1.53(2H，m)，1.60-1.73(4H，m)，1.83-1.95(4H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.37-2.42(2H，m)，2.44(3H，s)，3.06(2H，d)，3.22(3H，s)，3.30(2H，s)，4.01-4.07(1H，m)，5.16-5.25(1H，m)，6.07(1H，d)，6.99(1H，s)，7.58(2H，d)，7.65(2H，d)，7.77(1H，s)；MS m/z 506[M+H]+
实施例246：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；153毫克，0.5毫摩尔)4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；158毫克，0.6毫摩尔)与在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中的混合的对甲苯磺酸一水合物(190毫克，1.0毫摩尔)合并并通过微波照射在160℃加热1小时，通过SCX部分清理，然后通过柱色谱法提纯，由DCM中的0-6％甲醇氨洗脱，以产生作为澄清油的产物，其通过由醚研制凝固以产生作为白色固体的标题化合物(160毫克，60％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.61-0.64(2H，m)，1.09-1.12(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，1.61-1.76(6H，m)，1.98-2.11(4H，m)，2.23(2H，t)，2.35(3H，s)，2.89(2H，d)，3.30(3H，s)，3.47(2H，s)，3.99(3H，s)，3.99-4.10(1H，m)，4.93-4.99(1H，m)，5.99(1H，d)，7.26(1H，dd)，7.43(1H，d)，7.65(1H，s)，7.87(1H，s)，8.53(1H，d)MS m/z 534[M+H]+
实施例247：
3-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-[(3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氨基-3-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(中间体104；104mg，0.36毫摩尔)、10-氯-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体52；100毫克，0.36毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(174毫克，0.91毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(2.5ml)中加热4.5小时。将反应混合物冷却并吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分后，将甲醇加入至残余物并过滤悬浮液以产生作为灰白色有色固体的标题化合物(42毫克，22％)1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.41-2.47(6H，m)，2.89(2H，m)，3.36(2H，t)，3.59(4H，m)，4.01-4.03(2H，m)，7.19-7.22(1H，m)，7.36-7.43(3H，m)，7.51-7.55(3H，m)，7.69(1H，s)，7.83(1H，d)，7.97(1H，s)，8.27(1H，t)，9.66(1H，s)；MS m/z 522[M+H]+
通过与实施例255的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用4-氨基-3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺中间体55以产生作为白色固体的标题化合物(31毫克，17％)。
实施例248；
3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-[(3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.54-1.58(2H，m)，1.74(2H，d)，1.91-1.97(2H，m)，2.17(3H，s)，2.74-2.79(2H，m)，2.89(2H，m)，3.64-3.74(1H，m)，4.00-4.03(2H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.35-7.41(3H，m)，7.53(3H，d)，7.68(1H，s)，7.87(1H，d)，7.96(1H，s)，8.10(1H，d)，9.65(1H，s)；MS m/z 506[M+H]+
实施例249：
N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-[(3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(Buttpark；188mg，0.75毫摩尔)和10-氯-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体104；160mg，0.63毫摩尔)一起在EtOH:水(8ml，1:3)中在浓盐酸(126微升)存在下加热24小时。将混合物冷却至环境温度并随后加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上。产物由2M NH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂以产生作为褐色树胶的产物，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物。(35mg，13％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 2.43(m，4H)，2.88(m，3H)，3.34(m，2H)，3.59(m，4H)，3.99(m，3H)，7.18(d，2H)，7.38(m，5H)，7.53(t，2H)，7.93(s，1H)，8.00(m，1H)，9.28(s，1H)，9.57(s，1H)；MS m/z 488[M+H]+
实施例250：
4-[(6-环戊基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
将4-氨基-3-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(中间体135，176毫克，0.75毫摩尔)和10-氯-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体2，168毫克，0.63毫摩尔)一起在EtOH:水(8ml，1:3)中在浓盐酸(126微升)存在下加热24小时。将混合物冷却至环境温度并随后加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上。产物由2MNH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂以产生作为褐色树胶的产物，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物。(154mg，54％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.73(m，8H)，2.45(m，6H)，2.62(m，2H)，3.39(m，4H)，3.58(m，6H)，3.94(s，3H)，5.09(m，1H)，7.46(m，2H)，7.60(s，1H)，7.80(s，1H)，8.25(t，1H)，8.38(d，1H)，9.41(s，1H)；MS m/z 510[M+H]+
实施例251：
3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-[(3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；173毫克，0.66毫摩尔)和10-氯-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体104；150mg，0.55毫摩尔)一起在EtOH:水(8毫升，1:3)中在浓盐酸(110微升)存在下加热24小时。加入对甲苯磺酸一水合物(105毫克，0.55毫摩尔)且混合物在150℃通过微波照射加热3小时。将混合物冷却至环境温度并加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5克)柱上。产物由2M NH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂以产生褐色树胶，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(73毫克，27％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，2.17(s，3H)，2.84(m，4H)，3.70(m，1H)，3.87(s，3H)，4.01(m，2H)，6.91(d，1H)，7.39(m，6H)，7.53(m，2H)，7.93(s，1H)，7.95(s，1H)，9.60(s，1H)；MS m/z 502[M+H]+
实施例252：
N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-4-[(3-氧代-6-苯基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氨基-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体22；183mg，0.66毫摩尔)和10-氯-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体104；150毫克，0.55毫摩尔)一起在EtOH:水(8毫升，1:3)中在浓盐酸(110微升)存在下加热24小时。加入IPA/DMA以帮助溶解继之以对甲苯磺酸一水合物(52mg，0.27毫摩尔)且混合物通过微波照射在150℃加热1小时。将混合物冷却至环境温度并加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上。产物由2M NH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂以产生作为产物作为褐色树胶的的产物，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为树胶的标题化合物(13毫克，5％)。
ES+518(M+H)，ES-516(M-H)保留时间2.18分钟
实施例253：
4-[(6-环戊基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺
将4-氨基-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺(中间体136；113mg，0.45毫摩尔)和10-氯-2-环戊基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体2；120mg，0.45mmol)一起在EtOH:水(8ml，1:3)中在4-甲苯磺酸(214mg，1.13毫摩尔)存在下加热23小时。通过微波照射在150℃加热反应混合物20分钟，冷却至环境温度并装载于由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上。产物由2M NH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂以产生作为树胶的产物，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物。(77mg，36％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.88(s，6H)，1.61(m，4H)，1.74(m，2H)，1.90(m，2H)，2.19(s，2H)，2.27(s，6H)，2.61(m，2H)，3.18(d，2H)，3.57(m，2H)，5.14(m，1H)，7.69(d，2H)，7.78(d，2H)，7.79(s，1H)，8.30(t，1H)，9.31(s，1H)，9.38(s，1H)；MS m/z 480[M+H]+
实施例254：
4-[(6-环戊基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将4-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体4；131mg，0.56毫摩尔)和10-氯-2-环戊基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体2；150mg，0.56毫摩尔)一起在4-甲基-2-戊醇(4ml)中在对甲苯磺酸(266mg，1.40毫摩尔)存在下加热24小时。将混合物冷却至环境温度并随后加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上。产物由2MNH3/MeOH洗脱并蒸发溶剂以产生粗产品，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物。(56mg，22％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.58(m，6H)，1.75(m，4H)，1.92(m，4H)，2.17(s，3H)，2.61(m，2H)，2.77(m，2H)，3.57(m，2H)，3.72(m，1H)，5.14(m，1H)，7.75(m，4H)，7.79(s，1H)，7.95(d，1H)，9.29(s，1H)，9.38(s，1H)；MS m/z 464[M+H]+
实施例255：
3-氯-4-[(6-环戊基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺
将4-氨基-3-氯-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺(中间体107；118mg，0.37毫摩尔)，10-氯-2-环戊基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体2；100毫克，0.37毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(179mg，0.94毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇中加热2小时。LC-MS表明反应没有进行完全，混合物中带有～50％的产物。SCX-3柱由甲醇洗涤然后将溶液装载于其上。所述柱由甲醇洗涤并由7N氨/甲醇洗脱以产生粗产品。浓缩混合物，所得材料通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为奇(odd)-白色固体的标题化合物(24mg，12.6％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.89(6H，s)，1.56(4H，m)，1.71(2H，s)，1.83-1.85(2H，m)，2.18(2H，s)，2.27(6H，s)，2.62(2H，t)，3.18-3.20(2H，s)，3.57(2H，t)，5.03(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，7.80(1H，s)，7.94(1H，d)，8.03(1H，s)，8.28(1H，d)，8.46(1H，s)，9.44(1H，s)；MS m/z 514[M+H]+
实施例256：
4-[(6-环戊基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体2；150mg，0.56mmol)、4-氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(Buttpark；141mg，0.56mmol)和对甲苯磺酸一水合物(268mg，1.41mmol)在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在140℃加热2小时。将反应混合物加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上。所述柱由甲醇和7N氨/甲醇洗涤以洗脱粗产品。蒸发包含产物的级分，溶于DMF并通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(77毫克，28.5％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.62(2H，m)，1.67(2H，m)，1.76(2H，m)，1.91(2H，m)，2.43-2.46(6H，m)，2.62(2H，t)，3.38(2H，q)，3.58(6H，t)，5.12-5.16(1H，m)，7.74-7.77(3H，m)，7.77(2H，d)，8.15(1H，t)，9.33(1H，s)，9.40(1H，s)；MS m/z 481[M+H]+.
通过与实施例256的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用4-氨基-3-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺中间体50以产生作为黄色固体的标题化合物(44毫克，15％)
实施例257：
3-氯-4-[(6-环戊基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)δ 1.57(4H，d)，1.68-1.72(2H，m)，1.85(2H，s)，2.43(6H，m)，2.62(2H，t)，3.39(2H，q)，3.58(6H，t)，5.03(1H，m)，7.78(2H，t)，7.95(1H，d)，8.00(1H，s)，8.30(1H，d)，8.39(1H，t)，9.44(1H，s)；MS m/z 515[M+H]+.
实施例258：
3-甲氧基-4-[[6-(1-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-9-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-(1-甲氧基丙-2-基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体137；35毫克，0.13毫摩尔))、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；34毫克，0.13毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(61毫克，0.32毫摩尔)溶于4-甲基-2-戊醇(2毫升)并在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，溶于MeOH并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的2g SCX-2柱。由MeOH(2柱体积)冲洗且产物由MeOH中的2M氨洗脱。蒸发包含产物的级分并使用碱改性的反相HPLC提纯所得材料以得到作为霜乳状有色固体的标题化合物(13毫克，20％)
1H NMR(399.902 MHz，CDCl3)δ 1.29(d，3H)，1.61(m，2H)，2.06(m，2H)，2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，2.77(m，2H)，2.84(m，2H)，3.36(s，3H)，3.54(m，2H)，3.68(m，2H)，3.97(s，3H)，4.00(m，1H)，5.27(m，1H)，5.90(d，1H)，6.94(s，1H)，7.23(m，1H)，7.42(d，1H)，7.60(s，1H)，7.70(s，1H)，8.43(d，1H)；MS m/z 498[M+H]+.
实施例259：
4-[(6-环戊基-2-乙基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-乙基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体139；221毫克，0.75毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；198毫克，0.75毫摩尔)和对甲苯磺酸(357毫克，1.88毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热18小时。使反应混合物冷却至室温并装载于10克SCX-2柱体上，由甲醇(10毫升)、水(10毫升)和甲醇(10毫升)洗涤，然后产物由7N甲醇氨洗脱以通过蒸发包含产物的级分提供褐色油。所得材料通过快速二氧化硅色谱法，0-10％甲醇氨/DCM提纯以产生浅黄色玻璃，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(192毫克，0.36毫摩尔，49％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.00(t，3H)，1.55-1.82(m，12H)，1.91-1.98(m，4H)，2.18(s，3H)，2.79(d，2H)，3.60-3.63(m，2H)，3.69-3.79(m，3H)，3.96(s，3H)，4.74(五重峰，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.77(s，1H)，8.08(d，1H)，8.13(s，1H)，8.39(d，1H)；MS m/z 523[M+H]+.
通过与实施例259的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用10-氯-2-环戊基-6-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体142以产生作为白色固体的标题化合物(77毫克，14％)
实施例260：
4-[(6-环戊基-3-氧代-2-丙-2-基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.14(d，6H)，1.54-1.81(m，12H)，1.92-1.98(m，4H)，2.18(s，3H)，2.79(br d，2H)，3.56-3.59(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.96(s，3H)，4.40(七重峰，1H)，4.63(五重峰，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.80(s，1H)，8.03(s，1H)，8.08(d，1H)，8.40(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例261：
2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)1，3-噻唑-4-羧酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；150毫克，0.53毫摩尔)、2-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺(中间体145；123毫克，0.48毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(26毫克，0.04毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(4.5毫升)，加入碳酸铯(315毫克，0.97毫摩尔)且混合物由氮气流吹扫5分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(27mg，0.03毫摩尔)且装置被抽空并由氮气回填三次并随后在100℃加热过夜。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤且产物由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并通过反相制备色谱法提纯以产生作为浅褐色固体的标题化合物(80毫克，34％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.49-1.83(10H，m)，1.99-2.05(4H，m)，2.18(3H，s)，2.61(2H，t)，2.67-2.75(2H，m)，3.19(3H，s)，3.64-3.72(3H，m)，5.00(1H，m)，7.48(1H，d)，7.66(1H，s)，8.14(1H，s)，11.28(1H，s)；MS m/z 485[M+H]+.
通过与实施例261的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用2-氨基-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺中间体146。将从SCX柱的碱性级分沉淀的固体被滤出。浓缩滤液并将甲醇加入至残余物，产生另外的沉淀材料，将其过滤并与原来的沉淀合并以产生作为白色固体的标题化合物(95mg，40％)
实施例262：
2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)1，3-噻唑-5-羧酰胺
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.50-1.76(10H，m)，1.90-2.03(4H，m)，2.16(3H，s)，2.43(3H，s)，2.61(2H，m)，2.74(2H，d)，3.19(3H，s)，3.60-3.67(3H，m)，5.07(1H，m)，7.60(1H，d)，8.13(1H，s)，11.33(1H，s)；
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)+d4 AcOH δ 1.63-1.90(10H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.01(2H，s)，2.44(3H，s)，2.46(3H，s)，2.61(2H，t)，3.08(2H，m)，3.18(3H，s)，3.65(2H，m)，3.78-3.85(1H，m)，5.05(1H，d)，8.12(1H，s)；MS m/z 499[M+H]+.
实施例263：
2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)1，3-噻唑-5-羧酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；148毫克，0.53毫摩尔)、2-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺(中间体147；115毫克，0.48毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(25毫克，0.04毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(5毫升)，加入碳酸铯(312毫克，0.96毫摩尔)且混合物由氮气流吹扫5分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(27mg，0.03毫摩尔)且装置被抽空并由氮气回填三次并随后在100℃加热过夜。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤且产物由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分浓缩并通过正相色谱法(在甲醇/DCM中的5％氨)提纯以产生黄色固体，将其悬浮在DCM中，过滤并对滤液干燥以产生作为白色固体的标题化合物(48mg，21％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.50-1.79(10H，m)，1.90-2.04(4H，m)，2.17(3H，s)，2.62(2H，t)，2.77(2H，d)，3.19(3H，s)，3.65-3.71(3H，m)，5.09(1H，m)，8.03(1H，s)，8.07(1H，d)，8.15(1H，s)，11.45(1H，s)；MSm/z 485[M+H]+.
通过与实施例263的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用2-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1，3-噁唑5-羧酰胺中间体148，最终产品通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为浅褐色固体的标题化合物(25毫克，41％)
实施例264：
2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)1，3-噁唑-5-羧酰胺
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.48-1.76(10H，m)，1.85-1.97(4H，m)，2.17(3H，s)，2.56-2.61(2H，m)，2.76(2H，d)，3.18(3H，s)，3.59-3.68(3H，m)，4.79(1H，m)，7.63(1H，s)，8.03(1H，d)，8.07(1H，s)，10.64(1H，s)；MS m/z 469[M+H]+.
实施例265：
2-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)1，3-噁唑-4-羧酰胺
将2-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸(中间体150；85毫克，0.23毫摩尔)、HATU(131毫克，0.34毫摩尔)和4-氨基-1-甲基哌啶(40毫克，0.34毫摩尔)在DMF(5毫升)中搅拌并加入DIPEA(120微升，0.68毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过正相色谱法(甲醇/DCM中的5％氨)提纯以产生作为白色固体的所述标题化合物(66毫克，61％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.50-1.74(10H，m)，1.88-1.98(4H，m)，2.16(3H，s)，2.58(2H，t)，2.82(2H，d)，3.18(3H，s)，3.60-3.63(2H，m)，3.66-3.75(1H，m)，4.71-4.80(1H，m)，7.54(1H，d)，8.06(1H，s)，8.26(1H，s)，10.46(1H，s)；MS m/z 469[M+H]+.
实施例266：
9-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-6-环戊基-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；157毫克，0.56毫摩尔)、5-氨基-2-氯吡啶(65毫克，0.51mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(27毫克，0.05毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(7.5毫升)。加入碳酸铯(330毫克，1.01毫摩尔)且混合物由氮气流吹扫5分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(28毫克，0.03毫摩尔)且装置被抽空并由氮气回填三次并随后在100℃加热8h。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤且产物由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并通过制备反相色谱法提纯以产生作为白色固体的标题化合物(14mg，7％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.56-1.74(6H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.57-2.60(2H，m)，3.18(3H，s)，3.61-3.64(2H，m)，4.79(1H，m)，7.40(1H，d)，8.09(1H，s)，8.18-8.20(1H，m)，8.75(1H，d)，9.51(1H，s)；MS m/z 373[M+H]+.
采用适当的商售苯胺，通过与实施例266的制备中使用的类似方法制备以下实施例。
实施例267：
6-环戊基-9-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.52-1.73(6H，m)，1.89-2.08(2H，m)，2.53-2.58(2H，m)，3.16(3H，s)，3.58-3.61(2H，m)，3.81(3H，s)，4.69-4.77(1H，m)，6.75(1H，d)，7.98-8.04(2H，m)，8.39-8.40(1H，m)，9.04(1H，s)；MS m/z 369[M+H]+.
实施例268：
6-环戊基-2-甲基-9-(吡啶-4-基氨基)-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.61-1.78(6H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.59-2.62(2H，m)，3.19(3H，s)，3.63-3.66(2H，m)，4.81-4.89(1H，m)，7.76-7.78(2H，m)，8.13(1H，s)，8.34(2H，d)，9.81(1H，s)MS m/z 339[M+H]+.
实施例269：
6-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-3-羧酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；100毫克，0.36毫摩尔)、6-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-3-羧酰胺(中间体152；76毫克，0.32毫摩尔)和碳酸铯(211毫克，0.65毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(3毫升)中且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(18毫克，0.02毫摩尔)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(17毫克，0.03mmol)且混合物在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤且滤饼由DCM洗涤。将滤液加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的5g SCX-2柱。由MeOH(2柱体积)冲洗且粗产品由MeOH中的2M氨洗脱。蒸发包含产物的级分以产生褐色树胶，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(117毫克，75％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.54-1.80(m，8H)，2.03(m，4H)，2.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.68(m，2H)，2.82(m，2H)，3.30(s，3H)，3.70(m，2H)，4.00(m，1H)，4.84(m，1H)，5.85(d，1H)，7.94(s，1H)，7.99(s，1H)，8.05(m，1H)，8.40(d，1H)，8.63(m，1H)；MS m/z 479[M+H]+.
通过与实施例269的制备中使用的类似方法制备以下实施例，采用5-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-2-羧酰胺(中间体153)，以产生作为黄色固体的标题化合物(104毫克，61％)。
实施例270：
5-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-2-羧酰胺
1H NMR(399.902MHz，CDC13)δ 1.68(m，8H)，2.02(m，4H)，2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，2.67(m，2H)，2.82(m，2H)，3.30(s，3H)，3.69(m，2H)，3.98(m，1H)，4.85(m，1H)，7.11(s，1H)，7.78(d，1H)，7.94(s，1H)，8.13(d，1H)，8.31(m，1H)，8.59(d，1H)；MS m/z 479[M+H]+.
实施例271：
3-甲氧基-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-炔基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将9-氯-2-甲基-6-丙-2-炔基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-3-酮(中间体154；53毫克，0.21毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；66毫克，0.25毫摩尔)对甲苯磺酸一水合物酸(80毫克，0.42毫摩尔)和异丙醇(4毫升)在10毫升微波反应器管中合并并通过微波照射在150℃加热80分钟。将样品转移到由甲醇预先润湿的SCX(10克)柱体，由甲醇洗涤并由甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并使用碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以得到作为灰白色树胶的标题化合物(4毫克，3％)。
MS m/z 478[M+H]+。保留时间1.03分钟监测酸
实施例272：
3-甲氧基-4-[[6-甲基-2-[(4-甲基戊-2-基氧基亚氨基羰基(carbonimidoyl))甲基]-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将2-(10-氯-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-2-基)乙腈(中间体155；97毫克，0.39毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；124mg，0.47mmol)和对甲苯磺酸一水合物(148毫克，0.78毫摩尔)一起在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在100℃加热24小时。将反应混合物用水和甲醇稀释并将溶液加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5克)柱上。所述柱由甲醇洗涤(x2)并由2MNH3/MeOH洗脱。将识别为溶剂和腈基团的加成产物的包含产物的级分合并并蒸发。向残余物中加入4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220，62毫克，0.24毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(74毫克，0.39毫摩尔)且混合物通过微波照射在异丙醇(4毫升)中在150℃加热20分钟。将冷却的混合物加载至由MeOH预先润湿的SCX-2(5克)柱上。所述柱由MeOH洗涤并由2M NH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并使用碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以得到作为浅褐色固体的标题化合物(21毫克，9％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.75(m，2H)，0.81(d，3H)，1.13(d，3H)，1.24(m，1H)，1.52(m，5H)，1.76(m，2H)，1.94(m，2H)，2.17(s，3H)，2.46(m，2H)，2.75(m，4H)，3.22(s，3H)，3.75(m，3H)，3.95(s，3H)，4.22(s，1H)，4.91(m，1H)，7.48(m，2H)，7.59(s，1H)，7.80(s，1H)，8.04(d，1H)，8.43(d，1H)；MS m/z 582[M+H]+.
实施例273：
4-[[2-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基]-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将9-氯-6-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-3-酮(中间体156；81毫克，0.25毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；80毫克，0.30毫摩尔)对甲苯磺酸一水合物酸(96毫克，0.5毫摩尔)和异丙醇(4毫升)在10毫升微波反应器管中合并并通过微波照射在150℃加热80分钟。将样品转移到由甲醇预先润湿的SCX(20克)柱体，由甲醇洗涤并由甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并使用碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以得到作为灰白色树胶的标题化合物(61毫克，45％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.58(2H，m)，1.76(2H，m)，1.94(2H，m)，2.08(3H，s)，2.17(3H，s)，2.36(3H，s)，2.61(2H，m)，2.78(2H，m)，3.17(3H，s)，3.53(2H，m)，3.73(1H，m)，3.95(3H，s)，4.61(2H，s)，7.49(2H，m)，7.83(1H，s)，8.05(1H，d)，8.19(1H，s)，8.35(1H，d).
实施例274：
4-[[2-(2-氟乙基)-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-(2-氟乙基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体157；86毫克，0.33毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；104mg，0.40毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(126毫克，0.66毫摩尔)一起在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中在100℃加热24小时。将反应混合物用水和甲醇稀释并将溶液加载至由甲醇预先润湿的SCX-2(5克)柱上。所述柱由甲醇洗涤(x2)且产物由2MNH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分。通过碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以得到作为黄色固体的标题化合物(60毫克，37％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.59(m，2H)，1.75(m，2H)，1.94(m，2H)，2.17(s，3H)，2.73(m，4H)，3.13(s，3H)，3.57(m，2H)，3.72(s，3H)，3.72(m，1H)，3.83(t，2H)，4.05(t，2H)，6.91(d，1H)，7.32(m，2H)，7.89(s，1H)，7.91(d，1H)；MS m/z 466[M+H]+-HF.
实施例275：
N-环己基-4-[[2-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
将10-氯-2-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体158；84毫克，0.30毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；90毫克，0.36毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(113毫克，0.60毫摩尔)一起在IPA(4毫升)中通过微波照射在150℃加热20分钟。将反应混合物加载于由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上；所述柱由甲醇洗涤且产物由2M NH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分。所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(59毫克，40％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.24(m，5H)，1.72(m，6H)，2.19(s，6H)，2.54(t，2H)，2.62(m，2H)，3.17(s，3H)，3.70(t，3H)，3.75(m，2H)，3.95(s，3H)，7.48(m，2H)，7.70(s，1H)，8.01(d，1H)，8.07(s，1H)，8.35(d，1H)；MS m/z 496[M+H]+.
实施例276：
N-环己基-3-甲氧基-4-[[6-甲基-5-氧代-2-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体159；90毫克，0.28毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；83毫克，0.34毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(107毫克，0.56毫摩尔)一起在IPA(4毫升)中通过微波照射在150℃加热20分钟。将反应混合物加载于由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上；所述柱由甲醇洗涤且产物由2M NH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分。所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(40毫克，27％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.15(m，1H)，1.34(m，6H)，1.47(m，4H)，1.72(m，6H)，2.35(m，4H)，2.54(t，2H)，2.62(m，2H)，3.17(s，3H)，3.69(t，2H)，3.74(m，2H)，3.94(s，3H)，7.49(m，2H)，7.69(s，1H)，8.01(d，1H)，8.06(s，1H)，8.33(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例277：
N-环己基-3-甲氧基-4-[[6-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体160；95毫克，0.29毫摩尔)、-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；86毫克，0.35毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(110毫克，0.58毫摩尔)一起在IPA(4毫升)中通过微波照射在150℃加热20分钟。将反应混合物加载于由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱上；所述柱由甲醇洗涤且产物由2M NH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分。所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(56毫克，36％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.15(m，1H)，1.32(m，4H)，1.72(m，6H)，2.39(m，4H)，2.60(m，4H)，3.17(s，3H)，3.55(t，4H)，3.73(m，4H)，3.94(s，3H)，7.48(m，2H)，7.72(s，1H)，8.01(d，1H)，8.06(s，1H)，8.30(d，H)；MS m/z 538[M+H]+.
实施例278：
4-[(2-环戊基-4，4-二甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-4，4-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体127；62毫克，0.21毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体161；63毫克，0.21毫摩尔)导出在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中并加入对甲苯磺酸一水合物(81毫克，0.42毫摩尔)。反应混合物通过微波照射在160℃加热60分钟。冷却的反应混合物由甲醇和水的混合物(5:2v/v，7毫升)处理。将所得溶液加载于由甲醇预先润湿的SCX-3柱体(5克)上。所述柱体由甲醇(～40毫升)洗涤。产物然后由甲醇(～30毫升)中的2M氨洗脱。蒸发氨溶液且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(64毫克，54％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.90-0.95(2H，m)，1.14(6H，s)，1.41-1.50(3H，m)，1.54-1.68(4H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.83-1.96(4H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.15-2.23(2H，m)，2.42(3H，s)，2.95-3.01(2H，m)，3.27-3.28(2H，m)，3.95(3H，s)，4.28-4.39(1H，m)，5.23(1H，五重峰)，7.45-7.49(2H，m)，7.59(1H，s)，7.88-7.90(2H，m)，8.35(1H，d)，9.45(1H，s)；MS m/z 562[M+H]+.
实施例279：
4-(9’-环戊基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-氟-N-((1R，3r，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体131；256毫克，0.875毫摩尔)和4-氨基-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体162；255毫克，0.875毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(416毫克，2.19毫摩尔)和4-甲基-2-戊醇(5毫升)通过微波照射在160℃加热30分钟。将冷却的反应混合物溶解于甲醇(50毫升)中并加载于由甲醇预先润湿的SCX-2柱体(20克)上。所述柱体由甲醇(3 x 35毫升)洗涤且产物由7N甲醇氨(～100毫升)洗脱。蒸发氨溶液且所得材料作为DCM(20毫升)中的溶液加载于二氧化硅柱上提纯，并由DCM中的0至10％7N NH3/MeOH线性梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并通过碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以在***下研制后得到作为白色固体的标题化合物(104毫克，22％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.77-0.80(2H，m)，0.93-1.00(2H，m)，1.17-1.30(4H，m)，1.34-1.37(2H，m)，1.47(1H，s)，1.62-1.68(4H，m)，1.88-1.93(5H，m)，2.43(3H，s)，2.40-2.49(2H，m)，3.02(2H，d)，3.27(2H，s)，4.37-4.49(1H，m)，4.98-5.07(1H，m)，5.67(1H，d)，7.11(1H，d)，7.20(1H，s)，7.41-7.44(1H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.63(1H，s)，8.46(1H，t)；MS m/z 548[M+H]+.
实施例280：
4-(9’-环戊基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-((1R，3r，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺
合并2’-氯-9’-环戊基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体131；293毫克，1.0毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体161；303毫克，1.0毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(476毫克，2.5毫摩尔)和4-甲基-2-戊醇(10毫升)并在搅拌下在120℃加热过夜。将冷却的反应混合物溶解于甲醇(60毫升)中并加载于由甲醇预先润湿的SCX-2柱体(20克)上。所述柱体由甲醇(3 x 35毫升)洗涤且产物由7N甲醇氨(～100毫升)洗脱。蒸发氨溶液且所得材料作为DCM(17毫升)中的溶液加载于二氧化硅柱上提纯，并由DCM中的0至10％2N NH3/MeOH线性梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分且所得材料在***下研制。所得过滤固体由温热的DMF(3毫升)和乙腈(8毫升)处理，通过冰/水浴冷却，形成固体沉淀物，将其过滤并干燥以得到作为白色固体的标题化合物(251毫克，45％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.77-0.79(2H，m)，0.96(2H，d)，1.19-1.33(4H，m)，1.35-1.37(2H，m)，1.44-1.48(1H，m)，1.60-1.68(4H，m)，1.85-1.98(5H，m)，2.41-2.50(2H，m)，2.43(3H，s)，3.02(2H，d)，3.25(2H，s)，3.90(3H，s)，4.41-4.46(1H，m)，5.00-5.09(1H，m)，5.75(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.55(1H，s)，7.67(1H，s)，7.75(1H，s)，8.39(1H，d)；MS m/z 560[M+H]+.
实施例281：
3-乙氧基-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
向3-乙氧基-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酸(中间体163；80毫克，0.20毫摩尔)，HATU(115毫克，0.30毫摩尔)和4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；35毫克，0.30毫摩尔)于DMF(5毫升)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(105微升，0.60毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时并随后吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(甲醇/DCM中的5％氨)提纯以得到作为白色泡沫的标题化合物(87毫克，88％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.26(6H，d)，1.44(3H，t)，1.55-1.65(2H，m)，1.77(2H，d)，1.92-1.98(2H，m)，2.18(3H，s)，2.60(2H，m)，2.79(2H，d)，3.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.70-3.78(1H，m)，4.21(2H，q)，4.78-4.85(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.67(1H，s)，8.05(2H，m)，8.41(1H，d)；MS m/z 496[M+H]+.
实施例282：
3-乙氧基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例281的制备类似的方法以0.2毫摩尔规模制备作为白色泡沫(67毫克，66％)的标题化合物，采用4-氨基-1-乙基哌啶(Fluorochem；39毫克，0.3毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.01(3H，t)，1.26(6H，d)，1.44(3H，t)，1.52-1.62(2H，m)，1.77-1.80(2H，m)，1.94(2H，m)，2.34(2H，q)，2.60(2H，m)，2.89(2H，d)，3.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.72-3.80(1H，m)，4.21(2H，q)，4.78-4.85(1H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.67(1H，s)，8.05(2H，m)，8.41(1H，d)；MS m/z 510[M+H]+.
实施例283：
3-乙氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例281的制备类似的方法以0.2毫摩尔规模制备作为白色泡沫(71毫克，66％)的标题化合物，采用内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-3-酮(Chempacific；47毫克，0.3毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.94(2H，d)，1.27(6H，d)，1.41-1.49(6H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.06(1H，m)，2.15-2.23(2H，m)，2.42(3H，s)，2.61(2H，m)，2.99(2H，d)，3.18(3H，s)，3.63(2H，m)，4.22(2H，q)，4.30-4.38(1H，m)，4.78-4.85(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.67(1H，s)，7.90(1H，d)，8.07(1H，s)，8.42(1H，d)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例284：
3-乙氧基-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体10；100毫克，0.39mmol)、4-氨基-3-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体166；104毫克，0.39毫摩尔)和4-甲苯磺酸一水合物(187毫克，0.98毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热3小时。将冷却的反应混合物吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分，并通过碱改性的制备反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(114毫克，61％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.26(6H，d)，1.44(3H，t)，1.73-1.81(1H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.27(3H，s)，2.37-2.46(2H，m)，2.57-2.70(4H，m)，3.18(3H，s)，3.62(2H，m)，4.21(2H，q)，4.38-4.44(1H，m)，4.78-4.85(1H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.67(1H，s)，8.07(1H，s)，8.28(1H，d)，8.41(1H，d)；MS m/z 482[M+H]+.
实施例285：
N-(4-二甲基氨基环己基)-3-乙氧基-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例284的制备类似的方法以0.26毫摩尔规模制备作为白色固体(39毫克，29％)的标题化合物，采用4-氨基-N-((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-3-乙氧基苯甲酰胺(中间体167；66毫克，0.36毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.26(6H，d)，1.42-1.54(7H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，2.99-2.03(1H，m)，2.19(6H，s)，2.60(2H，m)，3.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.89-3.93(1H，m)，4.21(2H，q)，4.78-4.85(1H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.66(1H，s)，8.00(1H，d)，8.07(1H，s)，8.41(1H，d)；MS m/z 525[M+H]+.
实施例286：
N-(4-二甲基氨基环己基)-3-乙氧基-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例284的制备类似的方法以0.26毫摩尔规模制备作为白色固体(80毫克，59％)的标题化合物，采用4-氨基-N-((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-3-乙氧基苯甲酰胺(中间体168；66毫克，0.26毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.23-1.39(10H，m)，1.44(3H，t)，1.83-1.91(4H，m)，2.11-2.19(7H，m)，2.60(2H，m)，3.18(3H，s)，3.62(2H，m)，3.71-3.75(1H，m)，4.21(2H，q)，4.78-4.85(1H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.67(1H，s)，8.01(1H，d)，8.07(1H，s)，8.41(1H，d)；MS m/z 525[M+H]+.
实施例287：
5-乙氧基-2-氟-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与实施例284的制备类似的方法以0.39毫摩尔规模制备作为白色固体(73毫克，37％)的标题化合物，采用4-氨基-5-乙氧基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体169；116mg，0.39毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.27(6H，d)，1.42(3H，t)，1.52-1.62(2H，m)，1.78(2H，d)，1.99(2H，t)，2.17(3H，s)，2.62(2H，m)，2.74(2H，d)，3.19(3H，s)，3.64(2H，m)，3.69-3.79(1H，m)，4.18(2H，q)，4.77-4.84(1H，m)，7.20(1H，d)，7.74(1H，d)，7.79-7.82(1H，m)，8.10(1H，s)，8.35(1H，d)；MS m/z 515[M+H]+.
实施例288：
5-乙氧基-2-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例284的制备类似的方法以0.39毫摩尔规模制备作为白色固体(92毫克，43％)的标题化合物，采用4-氨基-5-乙氧基-2-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体170；132mg，0.39毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.92(2H，d)，1.28(6H，d)，1.39-1.46(6H，m)，1.87-1.94(2H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.42(3H，s)，2.62(2H，m)，2.98(2H，d)，3.19(3H，s)，3.64(2H，m)，4.18(2H，q)，4.26-4.34(1H，m)，4.78-4.85(1H，m)，7.22(1H，d)，7.65-7.68(1H，m)，7.75(1H，d)，8.11(1H，s)，8.36(1H，d)；MS m/z 555[M+H]+.
实施例289：
5-氯-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氨基-5-氯-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体173；91毫克，0.32毫摩尔)、10-氯-4，4，6-三甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体178；100毫克，0.35毫摩尔)和XANTPHOS(17毫克，0.03毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(7.5毫升)中。加入碳酸铯(225毫克，0.64毫摩尔)且***由氮气流吹扫15分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(18毫克，0.02毫摩尔)。将装置抽空并由氮气(x3)回填并随后在100℃加热3小时。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(2.5％的甲醇中的3.5N氨/DCM)提纯以得到作为白色固体的所述标题化合物(96mg，56％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.12(6H，s)，1.21(6H，d)，1.50-1.60(2H，m)，1.77-1.80(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.17(3H，s)，2.74(2H，d)，3.21(3H，s)，3.38(2H，s)，3.67-3.72(1H，m)，5.07-5.14(1H，m)，7.67(1H，d)，8.03-8.08(3H，m)，8.31-8.36(1H，m)；MS m/z 532[M+H]+.
实施例290：
5-氯-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例289的制备类似的方法以0.39毫摩尔规模制备作为白色固体(67毫克，38％)的标题化合物，采用4-氨基-5-氯-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲酰胺(中间体174；96毫克，0.32毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.00(3H，t)，1.12(6H，s)，1.21(6H，d)，1.48-1.58(2H，m)，1.80(2H，d)，1.96(2H，t)，2.32(2H，q)，2.84(2H，d)，3.21(3H，s)，3.38(2H，s)，3.68-3.76(1H，m)，5.07-5.14(1H，m)，7.67(1H，d)，8.03-8.07(3H，m)，8.32-8.36(1H，m)；MS m/z 546[M+H]+.
实施例291：
5-氯-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例289的制备类似的方法以0.39毫摩尔规模制备作为白色固体(109毫克，61％)的标题化合物，采用4-氨基-5-氯-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺(中间体175；100毫克，0.32毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.12(6H，s)，1.17-1.37(8H，m)，1.46-1.58(2H，m)，1.68-1.94(4H，m)，2.13-2.18(7H，m)，3.20(3H，s)，3.38(2H，s)，3.64-3.71和3.91-4.95(各自0.5H，m)，5.08-5.15(1H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.98-8.04(3H，m)，8.29-8j4(1H，m)；MS m/z560[M+H]+.
实施例292：
2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
将10-氯-4，4，6-三甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体178；100毫克，0.35mmol)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体182；95毫克，0.35毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(169毫克，0.88毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热3小时。将混合物冷却并吸收至SCX柱上，将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分，并通过碱改性的制备反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(60毫克，33％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.12(6H，s)，1.23(6H，d)，1.68-1.76(1H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.27(3H，s)，2.36-2.45(2H，m)，2.59-2.64(1H，m)，2.67-2.71(1H，m)，3.20(3H，s)，3.39(2H，s)，3.93(3H，s)，4.35-4.43(1H，m)，5.09-5.16(1H，m)，7.22(1H，d)，7.75(1H，d)，7.96-7.99(1H，m)，8.03(1H，s)，8.34(1H，d)；MS m/z 516[M+H]+.
实施例293：
3-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例292的制备类似的方法以0.35毫摩尔规模制备作为白色固体(106毫克，59％)的标题化合物，采用4-氨基-3-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体166；94毫克，0.35毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.23(6H，d)，1.44(3H，t)，1.74-1.80(1H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.27(3H，s)，2.38-2.47(2H，m)，2.61-2.71(2H，m)，3.20(3H，s)，3.38(2H，s)，4.21(2H，q)，4.39-4.43(1H，m)，5.09-5.16(1H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.63(1H，s)，7.98(1H，s)，8.28(1H，d)，8.38(1H，d)；MS m/z 511[M+H]+.
实施例294：
N-(4-二甲基氨基环己基)-3-乙氧基-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例292的制备类似的方法以0.26毫摩尔规模制备作为白色固体(91毫克，59％)的标题化合物，采用4-氨基-N-((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-3-乙氧基苯甲酰胺(中间体167；80毫克，0.26毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.23(6H，d)，1.40-1.55(7H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.19(6H，s)，3.20(3H，s)，3.38(2H，s)，3.88-3.95(1H，m)，4.21(2H，q)，5.09-5.16(1H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.62(1H，s)，7.97-8.01(2H，m)，8.37(1H，d)；MS m/z 553[M+H]+.
实施例295：
N-(4-二甲基氨基环己基)-3-乙氧基-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例292的制备类似的方法以0.26毫摩尔规模制备作为白色固体(77毫克，54％)的标题化合物，采用4-氨基-N-((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-3-乙氧基苯甲酰胺(中间体168；80毫克，0.26毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.23(6H，d)，1.27-1.39(4H，m)，1.44(3H，t)，1.83-1.92(4H，m)，2.15-2.21(7H，m)，3.20(3H，s)，3.38(2H，s)，3.71-3.75(1H，m)，4.21(2H，q)，5.09-5.15(1H，m)，7.48-7.51(2H，m)，7.63(1H，s)，7.98-8.02(2H，m)，8.37(1H，d)；MS m/z553[M+H]+.
实施例296：
5-乙氧基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例292的制备类似的方法以0.39毫摩尔规模制备作为白色固体(92毫克，48％)的标题化合物，采用4-氨基-5-乙氧基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体169；116毫克，0.39毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.12(6H，s)，1.21-1.24(6H，d)，1.42(3H，t)，1.52-1.62(2H，m)，1.77-1.80(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.17(3H，s)，2.69-2.75(2H，m)，3.20(3H，s)，3.39(2H，s)，3.69-3.76(1H，m)，4.18(2H，q)，5.07-5.14(1H，m)，7.20(1H，d)，7.71(1H，d)，7.77-7.80(1H，m)，8.02(1H，s)，8.31(1H，d)；MS m/z 543[M+H]+.
实施例297：
5-乙氧基-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例292的制备类似的方法以0.32毫摩尔规模制备作为白色泡沫(61毫克，36％)的标题化合物，采用4-氨基-5-乙氧基-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体186；90毫克，0.32毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.12(6H，s)，1.24(6H，d)，1.42(3H，t)，1.67-1.75(1H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.26(3H，s)，2.34-2.47(2H，m)，2.58-2.63(1H，m)，2.66-2.70(1H，m)，3.20(3H，s)，3.39(2H，s)，4.18(2H，q)，4.34-4.43(1H，m)，5.07-5.14(1H，m)，7.21(1H，d)，7.71(1H，s)，7.95-7.98(1H，m)，8.02(1H，s)，8.31(1H，d)；MS m/z 529[M+H]+.
实施例298：
3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
将10-氯-4，4，6-三甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体178；43毫克，0.15毫摩尔)和4-氨基-3-氟-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯甲酰胺(中间体162；44毫克，0.15毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(72毫克，0.38毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(1毫升)中合并并通过微波照射在160℃加热50分钟。将冷却的反应混合物由甲醇(5毫升)稀释并加载于由甲醇预先润湿的SCX-3柱体(2克)上。所述柱体由甲醇(2x3毫升)洗涤且产物由7N甲醇氨(10毫升)洗脱。蒸发碱性级分以产生黄色树胶，将其通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(46毫克，57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.9(2H，d)，1.1(6H，s)，1.15(6H，d)，1.45(4H，t)，1.9(2H，m)，2.05(1H，m)，2.2(3H，m)，2.4(3H，s)，2.95(2H，d)，3.20(3H，s)，3.3(2H，s)，4.3(1H，m)，5.1(1H，m)，7.65(2H，m)，7.95(2H，m)，8.15(2H，m)，8.15(1H，t)，8.55(1H，s)；MS m/z 539[M+H]+.
实施例299：
3-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
将10-氯-4，4，6-三甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体178；75毫克，0.27毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(中间体187；67毫克，0.27毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(127毫克，0.66毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中加热2小时。将反应混合物加载至由甲醇预先润湿的SCX-3柱上。所述柱由甲醇洗涤并由2％7N氨/甲醇洗脱。蒸发包含产物的级分，将残余物溶于DMF并通过碱改性的反相HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(23毫克，17.5％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.08(6H，s)，1.22(6H，d)，1.78(1H，m)，2.18(1H，m)，2.23(3H，s)，2.38(1H，m)，2.41(1H，m)，2.61(1H，m)，2.64(1H，m)，3.18(3H，s)，3.37(2H，s)，3.95(3H，s)，4.41(1H，m)，5.16(1H，m)，7.52(1H，s)，7.53(1H，dd)，7.65(1H，s)，7.99(1H，s)，8.29(1H，d)，8.40(1H，d)；MS m/z 496[M+H]+.
实施例300：
N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例299的制备类似的方法以0.27毫摩尔规模制备作为白色固体(31毫克，22％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体190；74毫克，0.27毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.00(3H，t)，1.10(6H.s)，1.22(6H.d)，1.55(2H，q)，1.78(2H，d)，1.95(2H，t)，2.31(2H，q)，2.89(2H，d)，3.17(3H，s)，3.37(2H，s)，3.75(1H，m)，3.95(3H，s)，5.16(1H，m)，7.52(1H，s)，7.53(1H，dd)，7.65(1H，s)，7.99(1H，s)，8.29(1H，d)，8.40(1H，d)；MS m/z524[M+H]+.
实施例301：
3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例299的制备类似的方法以0.27毫摩尔规模制备作为白色固体(52毫克，38％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体192；70毫克，0.27毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.10(6H，s)，1.22(6H，d)，1.68(4H，m)，2.49(4H，m)，2.60(2H，t)，3.18(3H，s)，3.38(2H，s)，3.40(2H，m)，3.95(3H，s)，5.16(1H，m)，7.52(1H，s)，7.53(1H，dd)，7.65(1H，s)，7.99(1H，s)，8.29(1H，d)，8.40(1H，d)；MS m/z 510[M+H]+.
实施例302：
N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例299的制备类似的方法以0.27毫摩尔规模制备作为白色固体(38毫克，30％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体194；63毫克，0.27毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.10(6H，s)，1.22(6H，d)，2.18(6H，s)，2.39(2H，t)，3.18(3H，s)，3.35(2H，t)，3.37(2H，s)，3.95(3H，s)，5.16(1H，m)，7.52(1H，s)，7.53(1H，dd)，7.65(1H，s)，7.99(1H，s)，8.29(1H，d)，8.40(1H，d)；MS m/z 510[M+H]+.
实施例303：
N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-4-[(4，4，6-三甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酰胺
通过与实施例299的制备类似的方法以0.27毫摩尔规模制备作为白色固体(8毫克，6％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体196；67毫克，0.27毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.10(6H，s)，1.22(6H，d)，1.68(2H，m)，2.18(3H，s)，2.28(2H，t)，3.17(3H，s)，3.29(2H，t)，3.37(2H，s)，3.95(3H，s)，5.16(1H，m)，7.52(1H，s)，7.53(1H，dd)，7.65(1H，s)，7.99(1H，s)，8.29(1H，d)，8.40(1H，d)；MS m/z 498[M+H]+.
实施例304：
4-[(4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-4，4-二乙基-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体198；100毫克，0.322毫摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(153毫克，0.81毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；84毫克，0.322毫摩尔)加入4-甲基-2-戊醇(7毫升)中。将反应在120℃加热过周末。将反应混合物加载到由甲醇预先润湿的SCX柱(10克)上，由甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并通过碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以在真空下于70℃干燥后得到作为白色固体的标题化合物(97毫克，56％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.25(d，6H)，1.63-1.49(m，4H)，1.70(六重峰，2H)，2.07-2.04(m，2H)，2.19-2.13(m，2H)，2.30(s，3H)，2.84-2.81(m，2H)，3.28(s，3H)，3.40(s，2H)，4.04-3.92(m，4H)，5.32(六重峰，1H)，5.93(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.59(s，1H)，7.83(s，1H)，8.48(d，1H)；MS m/z 538[M+H]+.
实施例305：
4-[(4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例304的制备类似的方法以0.322毫摩尔规模制备作为白色固体(89毫克，30％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体190；89毫克，0.322毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.10(t，3H)，1.25(d，6H)，1.63-1.49(m，4H)，1.75-1.66(m，2H)，2.17-2.06(m，4H)，2.44(q，2H)，2.93-2.90(m，2H)，3.28(s，3H)，3.40(s，2H)，4.05-3.97(m，4H)，5.32(七重峰，1H)，5.91(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.59(s，1H)，7.83(s，1H)，8.47(d，1H)；MS m/z 552[M+H]+.
实施例306：
4-[(4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例304的制备类似的方法0.322毫摩尔规模制备作为白色固体(83毫克，45％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺(中间体202；97毫克，0.322毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.78(t，6H)，1.22(d，6H)，1.60-1.40(m，6H)，1.89-1.77(m，2H)，2.16-2.03(m，2H)，2.42-2.33(m，2H)，3.18(s，3H)，3.29(s，4H)，3.41(s，2H)，3.69-3.57(m，2H)，3.97(s，3H)，4.70-4.52(m，1H)，5.24-5.18(m，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.67(s，1H)，7.98(s，1H)，8.31-8.22(m，1H)，8.41(d，1H)，9.27-9.18(m，1H)；MS m/z578[M+H]+.
实施例307：
4-[(4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例304的制备类似的方法0.322毫摩尔规模制备作为白色固体(100毫克，52％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺(中间体204；103毫克，0.322毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.85(t，6H)，1.05-1.03(m，2H)，1.34-1.26(m，8H)，1.59-1.49(m，3H)，1.70(六重峰，2H)，2.02-1.91(m，3H)，2.57-2.50(m，5H)，3.10-3.07(m，2H)，3.29(s，3H)，3.42(s，2H)，3.95(s，3H)，4.57-4.46(m，1H)，5.30(七重峰，1H)，6.55(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.64(s，1H)，7.85(s，1H)，8.38(d，1H)；MS m/z 596[M+H]+.
实施例308：
4-[(4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例304的制备类似的方法以0.322毫摩尔规模制备作为白色固体(87毫克，48％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(中间体205；95毫克，0.322毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.85(t，6H)，1.10(t，3H)，1.27(d，6H)，1.75-1.49(m，6H)，2.08-2.06(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，2.44(q，2H)，2.88-2.85(m，2H)，3.29(s，3H)，3.42(s，2H)，3.95(s，3H)，4.10-4.00(m，1H)，5.33-5.26(m，1H)，6.68(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.65(s，1H)，7.85(s，1H)，8.38(d，1H)；MS m/z 570[M+H]+.
实施例309：
4-[(4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例304的制备类似的方法以0.33毫摩尔规模制备作为白色固体(76毫克，40％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体206；100毫克，0.33毫摩尔)。
1H NMR(400.132 MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.01(s，6H)，1.24(d，6H)，1.53(六重峰，2H)，1.71(六重峰，2H)，1.86-1.81(m，4H)，2.57(s，2H)，2.72-2.68(m，4H)，3.28(s，3H)，3.40-3.39(m，4H)，3.97(s，3H)，5.34(七重峰，1H)，7.20(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.62(s，1H)，7.84(s，1H)，8.44(d，1H)，9.28(s，1H)；MS m/z 5780[M+H]+.
实施例310：
(R)-5-氯-2-氟-4-(9’-异丙基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-异丙基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体208；88毫克，0.32mmol)、4-氨基-5-氯-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体207；101毫克，0.36毫摩尔)和XANTPHOS(17毫克，0.03毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(7.5毫升)中。加入碳酸铯(229毫克，0.65毫摩尔)且***由氮气流吹扫15分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(18毫克，0.02毫摩尔)。将装置抽空并由氮气(x3)回填并随后在100℃加热3小时。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(2.5％的MeOH中的7N氨/DCM)提纯以得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(148毫克，90％)。
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)δ 0.70-0.73(2H，m)，0.94-0.96(2H，m)，1.15(6H，d)，1.67-1.75(1H，m)，2.12-2.21(1H，m)，2.26(3H，s)，2.33-2.43(2H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.67-2.71(1H，m)，3.19(3H，s)，3.49(2H，s)，4.31-4.40(1H，m)，4.79-4.86(1H，m)，7.69(1H，d)，8.04(2H，m)，8.23-8.25(1H，m)，8.36-8.41(1H，m)；MS m/z 516[M+H]+.
实施例311：
5-氯-N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-4-(9’-异丙基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0196110829QIETU
]-2’-基氨基)苯甲酰胺
通过与实施例310的制备类似的方法，以0.29毫摩尔规模，在通过碱改性的反相制备HPLC提纯后制备作为白色固体(98毫克，62％)的标题化合物，采用4-氨基-5-氯-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲酰胺(中间体174；87毫克，0.29毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.72(2H，m)，0.94(2H，m)，1.00(3H，t)，1.17(6H，d)，1.51-1.57(2H，m)，1.80(2H，d)，1.96(2H，t)，2.32(2H，q)，2.84(2H，d)，3.18(3H，s)，3.49(2H，s)，3.67-3.78(1H，m)，4.79-4.86(1H，m)，7.67(1H，d)，8.02-8.07(3H，m)，8.38(1H，d)；MS m/z 544[M+H]+.
实施例312：
4-(9’-异丙基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
通过与实施例284的制备类似的方法以0.36毫摩尔规模制备作为白色固体(65毫克，36％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体192；94毫克，0.36毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69(2H，t).0.93(2H，t)，1.19(6H，d)，1.69-1.72(4H，s)，2.71(4H，s)，2.80(2H，s)，3.17(3H，s)，3.39-3.41(2H，t)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，4.82-4.86(1H，m)，7.49(1H，d)，7.50(1H，s)，7.63(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32(1H，t)，8.43(1H，d)；MS m/z 509[M+H]+.
实施例313：
N-(3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基)-4-(9’-异丙基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0196110829QIETU
]-2’-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
通过与实施例284的制备类似的方法以0.36毫摩尔规模制备作为白色固体(78毫克，42％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体206；100毫克，0.36毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69(2H，t)，0.89(6H，s)，0.93(2H，t)，1.18(6H，d)，2.21(2H，s)，2.25(6H，s)，3.17(3H，s)，3.21(2H，d)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，4.82-4.86(1H，m)，7.49(1H，d)，7.50(1H，s)，7.63(1H，s)，7.99(1H，s)，8.32(1H，t)，8.43(1H，d)；MS m/z 525[M+H]+.
实施例314：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-丙基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(实施例111；231毫克，0.56毫摩尔)、DIPEA(0.3毫升，1.68毫摩尔)和HATU(283毫克，0.75毫摩尔)一起在DMA(4毫升)中在环境温度搅拌10分钟。加入4-氨基-1-丙基哌啶(Fluorochem；100毫克，0.70毫摩尔)且混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物加载于由MeOH预先润湿的SCX-2(10g)柱上。所述柱由MeOH(x2)洗涤且产物由2M NH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为树胶的标题化合物(194毫克，65％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.86(t，3H)，1.44(m，2H)，1.66(m，10H)，1.94(m，4H)，2.24(t，2H)，2.59(m，2H)，2.87(m，2H)，3.18(s，3H)，3.63(m，2H)，3.76(m，1H)，3.95(s，3H)，4.82(m，1H)，7.48(m，2H)，7.72(s，1H)，8.05(d，1H)，8.08(s，1H)，8.38(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例315：
3-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；80毫克，0.285毫摩尔)和4-氨基-3-氯-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺(中间体213；69毫克，0.285毫摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(136毫克，0.713毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并在100℃加热过夜。将甲醇加入至冷却的反应混合物并将溶液加载至由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-3柱(5克)上。所述柱由MeOH(2柱体积)冲洗并由MeOH中的2M氨洗脱。蒸发包含产物的级分并将残余物溶于带有少许MeOH的DCM中。将所得溶液在二氧化硅柱上提纯，由0-5％的MeOH中的2M氨/DCM然后10％的MeOH中的2M氨/DCM梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(21毫克，15％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.56-1.79(m，6H)，2.02(m，2H)，2.29(s，6H)，2.53(m，2H)，2.68(m，2H)，3.30(s，3H)，3.51(m，2H)，3.70(m，2H)，4.87(m，1H)，6.71(s，1H)，7.53(s，1H)，7.68(m，1H)，7.83(m，1H)，7.95(s，1H)，8.63(d，1H)；MS m/z 486[M+H]+.
实施例316：
3-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；80毫克，0.285毫摩尔)和4-氨基-3-氯-N-(1-乙基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体212；76毫克，0.285毫摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(136毫克，0.713毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并在100℃加热过夜。将甲醇加入至冷却的反应混合物并将溶液加载至由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-3柱(5克)上。所述柱由MeOH(2柱体积)冲洗并由MeOH中的2M氨洗脱。蒸发包含产物的级分并将残余物溶于带有少许MeOH的DCM中。将所得溶液在二氧化硅柱上提纯，由0-5％的MeOH中的2M氨/DCM然后10％的MeOH中的2M氨/DCM梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(22毫克，15％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.11(t，3H)，1.54-1.79(m，8H)，2.08(m，6H)，2.44(q，2H)，2.68(m，2H)，2.92(m，2H)，3.30(s，3H)，3.70(m，2H)，3.99(m，1H)，4.87(m，1H)，5.84(d，1H)，7.54(s，1H)，7.62(m，1H)，7.80(m，1H)，7.96(s，1H)，8.64(d，1H)；MS m/z 526[M+H]+.
实施例317：
3-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺
通过与实施例316的制备类似的方法以0.356毫摩尔规模制备作为白色固体(31毫克，17％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氯-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺(中间体214；91毫克，0.356毫摩尔)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.55-1.80(m，8H)，2.03(m，2H)，2.33(s，6H)，2.53(m，2H)，2.68(m，2H)，3.30(s，3H)，3.56(m，2H)，3.70(m，2H)，4.88(m，1H)，7.54(s，1H)，7.65(d，1H)，7.84(s，1H)，7.96(s，1H)，8.57(s，1H)，8.63(d，1H)；MS m/z 500[M+H]+.
实施例318：
3-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例316的制备类似的方法以0.356毫摩尔规模制备作为白色固体(39毫克，21％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体215；95毫克，0.356毫摩尔)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.56-1.82(m，10H)，2.02(m，2H)，2.58(m，4H)，2.70(m，4H)，3.30(s，3H)，3.55(m，2H)，3.70(m，2H)，4.87(m，1H)，6.74(s，1H)，7.53(s，1H)，7.67(m，1H)，7.84(m，1H)，7.95(s，1H)，8.63(d，1H)；MS m/z 512[M+H]+.
实施例319：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例314的制备类似的方法以0.24毫摩尔规模制备作为白色固体(85毫克，64％)的标题化合物，采用1-(环丙基甲基)-4-哌啶胺二盐酸盐(Aldrich；95毫克，0.356毫摩尔)和DIPEA(210微升，1.3毫摩尔)，并在环境温度搅拌24小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.00(m，2H)，0.38(m，2H)，0.75(m，1H)，1.60(m，10H)，1.90(m，4H)，2.11(d，2H)，2.51(m，2H)，2.91(m，2H)，3.10(s，3H)，3.55(m，2H)，3.68(m，1H)，3.87(s，3H)，4.74(m，1H)，7.40(m，2H)，7.64(s，1H)，7.98(d，1H)，8.00(s，1H)，8.30(d，1H)；MSm/z 548[M+H]+.
实施例320：
2-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与实施例316的制备类似的方法以0.285毫摩尔规模制备作为白色固体(108毫克，70％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氯-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体216；85毫克，0.285毫摩尔)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.61(m，4H)，1.76(m，4H)，2.09(m，4H)，2.20(m，2H)，2.31(s，3H)，2.68(m，2H)，2.78(m，2H)，3.29(s，3H)，3.71(m，2H)，3.94(s，3H)，4.03(m，1H)，4.97(m，1H)，6.56(d，1H)，7.40(s，1H)，7.63(s，1H)，7.94(s，1H)，8.62(s，1H)；MS m/z 542[M+H]+.
实施例321：
5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将(3R)-3-[[5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(实施例324；175毫克，0.29毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中并加入1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的4M HCl(水溶液)。混合物在室温下搅拌2小时。加入TFA(2毫升)并再搅拌反应1小时。将反应浓缩，溶于DCM(10毫升)中并加入TFA(3毫升)。将反应在室温下搅拌1小时、浓缩并将残余物溶于甲醇，吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被合并并蒸发且残余物通过柱色谱法(甲醇/DCM中的7.5％氨)提纯以得到作为白色泡沫的标题化合物(112毫克，77％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.58-1.77(8H，m)，1.92-2.02(3H，m)，2.60-2.77(5H，m)，2.87-3.01(2H，m)，3.19(3H，s)，3.65(2H，m)，4.23-4.31(1H，m)，4.76-4.84(1H，m)，7.70(1H，d)，8.07-8.17(3H，m)，8.33(1H，d)；MS m/z 502[M+H]+.
实施例322：
5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酸(中间体219；100毫克，0.23毫摩尔)、4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；40毫克，0.35毫摩尔)和HATU(132毫克，0.35毫摩尔)在DMF(3毫升)搅拌。加入N，N-二异丙基乙胺(121微升，0.69毫摩尔)且混合物在50℃加热2小时。将混合物冷却并吸收至SCX柱上，随后将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备色谱法提纯以得到作为白色固体的标题化合物(58毫克，48％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.50-1.80(10H，m)，1.92-1.99(4H，m)，2.17(3H，s)，2.61(2H，m)，2.74(2H，d)，3.19(3H，s)，3.63-3.74(3H，m)，4.76-4.84(1H，m)，7.67(1H，d)，8.07(1H，d)8.14(1H，m)，8.31-8.36(1H，m)；MS m/z 530M+H]+.
实施例323：
5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲酰胺
通过与实施例322的制备类似的方法以0.23毫摩尔规模制备作为白色固体(60毫克，48％)的标题化合物，采用4-氨基-1-乙基哌啶(Fluorochem；45毫克，0.35毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.00(3H，t)，1.59(8H，d)，1.80(2H，d)，1.93-1.98(4H，m)，2.32(2H，q)，2.61(2H，m)，2.84(2H，d)，3.19(3H，s)，3.63-3.76(3H，m)，4.76-4.84(1H，m)，7.67(1H，d)，8.08(1H，d)，8.14(2H，d)，8.31-8.36(1H，m)；MS m/z 544[M+H]+.
实施例324：
(3R)-3-[[5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
通过与实施例322的制备类似的方法以0.46毫摩尔规模制备作为白色泡沫(179毫克，65％)的标题化合物，采用boc-R-(3R)-氨基吡咯烷(Aldrich；130毫克，0.75毫摩尔)并通过正相色谱法(5％MeOH/DCM)提纯。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.42(9H，s)，1.56-1.74(7H，m)，1.87-1.97(3H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.60-2.64(2H，m)，3.19(4H，m)，3.37-3.44(1H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.63-3.67(2H，m)，4.38(1H，m)，4.80(1H，m)，7.70(1H，d)，8.09-8.25(2H，m)，8.32-8.37(1H，m)，8.44(1H，d)；MS m/z 602[M+H]+.
实施例325：
5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(实施例321；95毫克，0.19毫摩尔)溶于37％甲醛水溶液(1.1毫升)和乙酸(120微升，1.89毫摩尔)中。加入乙酸钠(156毫克，1.89毫摩尔)且混合物在冰/水浴中冷却。加入氰基氢硼化钠(12毫克，0.19毫摩尔)并使混合物温热至室温。在搅拌1小时后，将混合物吸收至SCX柱上，随后用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(2％的甲醇中的7N氨/DCM)提纯以得到作为白色泡沫的标题化合物(69毫克，70％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.58-1.73(7H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.12-2.21(1H，m)，2.26(3H，s)，2.38-2.43(3H，m)，2.56-2.64(3H，m)，2.67-2.71(1H，m)，3.19(3H，s)，3.63-3.67(2H，m)，4.34-4.36(1H，m)，4.80(1H，m)，7.69(1H，d)，8.14(2H，m)，8.27(1H，d)，8.33(1H，d)；MSm/z 516[M+H]+.
实施例326：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
向DMF(3毫升)中的4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(实施例55；100毫克，0.21毫摩尔)加入三乙胺(59微升，0.42毫摩尔)和乙基溴(Acros；24微升，0.31毫摩尔)。将反应混合物通过微波照射加热至90℃保持1小时。将冷却的反应混合物倾倒在SCX-3柱体(5克)上且所述柱体由甲醇(40毫升)洗涤并随后由甲醇中的2M氨洗脱。合并并蒸发含氨的级分。残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯，且合并并蒸发包含产物的级分以得到作为白色固体的标题化合物(27毫克，25％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.97(t，3H)，1.51-1.75(m，7H)，1.87(m，2H)，2.08(m，1H)，2.32-2.68(m，8H)，3.10(s，3H)，3.56(m，2H)，3.88(s，3H)，4.32(m，1H)，4.75(m，1H)，7.44(m，2H)，7.65(s，1H)，8.01(s，1H)，8.22(d，1H)，8.31(d，1H)；MS m/z 508[M+H]+.
实施例327：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-1-丙基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
通过与实施例326的制备类似的方法以0.21毫摩尔规模制备作为灰白色树胶(63毫克，58％)的标题化合物，采用正丙基溴(Aldrich；29微升，0.31毫摩尔)并在90℃加热45分钟。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.88(t，3H)，1.45(m，2H)，1.56-1.82(m，7H)，1.95(m，2H)，2.14(m，1H)，2.35(m，2H)，2.44(m，2H)，2.61(m，3H)，2.74(m，1H)，3.17(s，3H)，3.63(m，2H)，3.95(s，3H)，4.39(m，1H)，4.82(m，1H)，7.50(m，2H)，7.72(s，1H)，8.08(s，1H)，8.27(d，1H)，8.38(d，1H)；MS m/z 522[M+H]+.
实施例328：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
通过与实施例326的制备类似的方法以0.21毫摩尔规模制备作为灰白色树胶(57毫克，50％)的标题化合物，采用2-溴乙基甲基醚(Aldrich；30微升，0.31毫摩尔)并在90℃加热45分钟。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.57-1.82(m，7H)，1.95(m，2H)，2.13(m，1H)，2.52(d，2H)[被DMSO遮蔽]，2.59(m，4H)，2.69(m，1H)，2.79(m，1H)，3.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.43(t，2H)，3.63(m，2H)，3.95(s，3H)，4.39(m，1H)，4.82(m，1H)，7.51(m，2H)，7.72(s，1H)，8.08(s，1H)，8.29(d，1H)，8.38(d，1H)；MS m/z 538[M+H]+.
实施例329：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺
搅拌4-氨基-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体162；1.0克，3.43毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；0.96克，3.43毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(1.63克，8.56毫摩尔)并-起在110℃在4-甲基-2-戊醇(30毫升)中加热18小时。将冷却的反应混合物用水和甲醇稀释并将溶液加载至由MeOH预先润湿的SCX-2(20g)柱上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤且产物由2M NH3/MeOH(2柱体积)洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并通过二氧化硅柱上的色谱法提纯残余物，由DCM中的10％2M NH3-MeOH的0-100％梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生泡沫，其由乙酸乙酯研制，通过过滤得到作为白色固体的标题化合物(473mg，26％)536(M+H)，ES-534(M-H)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.94(m，2H)，1.55(m，9H)，1.90(m，4H)，2.03(m，1H)，2.19(m，3H)，2.42(s，3H)，2.58(m，2H)，2.98(m，2H)，3.17(s，3H)，3.60(m，2H)，4.32(m，1H)，4.74(m，1H)，7.69(m，2H)，8.00(d，1H)，8.06(s，1H)，8.12(m，1H)，8.72(s，1H)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例330：
3，5-二氯4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将3，5-二氯4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酸(中间体221；85毫克，0.18毫摩尔)、HATU(104毫克，0.27毫摩尔)和4-氨基-1-甲基哌啶(32毫克，0.27毫摩尔)在DMF(3毫升)中搅拌并加入二异丙基乙胺(95微升，0.54毫摩尔)。将混合物搅拌2小时并吸收至SCX柱上，其随后用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被合并并蒸发且残余物通过柱色谱法(甲醇/DCM中的4％氨)提纯以得到作为白色固体的标题化合物(67毫克，66％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.26-1.65(10H，m)，1.79(2H，d)，1.98(2H，t)，2.17(3H，s)，2.55(2H+DMSO，m)，2.73(2H，d)，3.15(3H，s)，3.53-3.55(2H，m)，3.67-3.74(1H，m)，4.37(1H，t)，7.65(1H，d)，7.96(1H，s)，8.43(1H，d)，9.01(1H，s)；MS m/z 564[M+H]+.
实施例331：
3，5-二氯4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺
通过与实施例330的制备类似的方法以0.21毫摩尔规模制备作为白色固体(21毫克，19％)的标题化合物，采用1-氨基-4-二甲基氨基环己烷(ABChem Inc；30微升，0.31毫摩尔)并通过柱色谱法分离顺式异构体。
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ 1.38-1.92(16H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.18(6H，s)，2.55(2H+DMSO，m)，3.15(3H，s)，3.53-3.55(2H，m)，3.91-3.95(1H，m)，4.39(1H，m)，7.63(1H，d)，7.95(1H，s)，8.39(1H，d)，9.00(1H，s)；MS m/z 592[M+H]+.
实施例332：
3，5-二氯4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺
通过与实施例330的制备类似的方法以0.21毫摩尔规模制备作为白色固体(42毫克，39％)的标题化合物，采用1-氨基-4-二甲基氨基环己烷(ABChem Inc；30微升，0.31毫摩尔)并通过柱色谱法分离反式异构体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.22-1.68(12H，m)，1.80-1.85(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.10-2.14(1H，m)，2.18(6H，s)，2.55(2H+DMSO，m)，3.15(3H，s)，3.53-3.56(2H，m)，3.63-3.71(1H，m)，4.33-4.42(1H，m)，7.64(1H，d)，7.95(1H，s)，8.39(1H，d)，9.01(1H，s)；MS m/z592[M+H]+.
实施例333：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
合并10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；80毫克，0.285毫摩尔)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体228；80毫克，0.285毫摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(136毫克，0.732毫摩尔)和4-甲基-2-戊醇(3毫升)并在100℃加热过夜。将冷却的反应混合物加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-2柱(5克)。所述柱由MeOH(2柱体积)冲洗并由MeOH中的2M氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并通过碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料，合并并蒸发包含产物的级分以得到作为霜乳状固体的标题化合物(94毫克，36％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.63(m，2H)，1.77(m，8H)，2.06(m，2H)，2.58(m，4H)，2.68(m，2H)，2.72(m，2H)，3.30(s，3H)，3.60(m，2H)，3.71(m，2H)，3.95(s，3H)，4.91(m，1H)，7.31(m，1H)，7.57(d，1H)，7.72(s，1H)，7.95(s，1H)，8.40(d，1H)；MS m/z 526[M+H]+.
实施例334：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2，5-二氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；100毫克，0.356毫摩尔)、4-氨基-2，5-二氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体229；83毫克，0.324毫摩尔)和碳酸铯(211毫克，0.648毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(3毫升)中且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(11毫克，0.019毫摩尔)和XANTPHOS(17毫克，0.029毫摩尔)并将混合物加热至100℃过夜。将冷却的反应混合物过滤且滤饼由DCM洗涤并蒸发滤液。将残余物溶于DCM并在二氧化硅柱上提纯，由0-5％MeOH中的2M氨/DCM以30倍柱体积洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并通过碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以得到作为黄色固体的标题化合物(91毫克，56％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.64(m，2H)，1.75(m，5H)，2.05(m，2H)，2.30(m，1H)，2.41(m，4H)，2.67(m，4H)，2.89(m，1H)，3.30(s，3H)，3.71(m，2H)，4.65(m，1H)，4.88(m，1H)，6.95(m，1H)，7.30(m，1H)，7.81(m，1H)，7.96(s，1H)，8.45(m，1H)；MS m/z 500[M+H]+.
实施例335：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2，5-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例334的制备类似的方法以0.324毫摩尔规模制备作为白色固体(117毫克，70％)的标题化合物，采用4-氨基-2，5-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体230；87毫克，0.324毫摩尔)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.63(m，2H)，1.77(m，8H)，2.05(m，2H)，2.57(m，4H)，2.70(m，4H)，3.30(s，3H)，3.58(m，2H)，3.71(m，2H)，4.88(m，1H)，7.28(m，2H)，7.82(m，1H)，7.96(s，1H)，8.46(m，1H)；MSm/z 514[M+H]+.
实施例336：
2-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将2-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-5-甲氧基-苯甲酸(中间体231；100mg，0.224毫摩尔)、(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体184；40毫克，0.235毫摩尔)、HATU(94毫克，0.246毫摩尔)和DIPEA(195微升，1.12毫摩尔)在DMF(3毫升)中合并并在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-2柱(5克)，由MeOH(2柱体积)冲洗并由MeOH中的2M氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(76毫克，64％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.62(m，2H)，1.78(m，5H)，2.11(m，2H)，2.31(m，1H)，2.42(m，4H)，2.69(m，4H)，2.90(m，1H)，3.29(s，3H)，3.71(m，2H)，3.94(s，3H)，4.68(m，1H)，4.97(m，1H)，6.97(m，1H)，7.38(s，1H)，7.63(s，1H)，7.93(s，1H)，8.61(s，1H)；MS m/z 528[M+H]+.
实施例337：
2-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例336的制备类似的方法以0.224毫摩尔规模制备作为白色固体(97毫克，79％)的标题化合物，采用4-氨基-1-乙基哌啶(Fluorochem；32毫克，0.246毫摩尔)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.11(t，3H)，1.60(m，4H)，1.75(m，4H)，2.09(m，4H)，2.19(m，2H)，2.44(m，2H)，2.68(m，2H)，2.88(m，2H)，3.29(s，3H)，3.71(m，2H)，3.94(s，3H)，4.06(m，1H)，4.97(m，1H)，6.58(d，1H)，7.40(s，1H)，7.63(s，1H)，7.94(s，1H)，8.61(s，1H)；MS m/z 556[M+H]+.
实施例338：
2-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基环己基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例336的制备类似的方法以0.224毫摩尔规模制备作为白色固体(84毫克，66％)的标题化合物，采用1-氨基-4-二甲基氨基环己烷(ABChem Inc；35毫克，0.246毫摩尔)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.26-1.76(m，11H)，1.94(m，2H)，2.10(m，2H)，2.21(m，2H)，2.30(m，6H)，2.68(m，2H)，3.29(m，3H)，3.71(m，2H)，3.94(m，3.5H)，4.25(m，0.5H)，4.97(m，1H)，6.46(d，0.5H)，6.85(d，0.5H)，7.39(s，0.5H)，7.45(s，0.5H)，7.63(m，1H)，7.94(m，1H)，8.62(m，1H)；MS m/z 570[M+H]+.
实施例339：
2-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例336的制备类似的方法以0.224毫摩尔规模制备作为白色固体(84毫克，64％)的标题化合物，采用内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]-壬-3-胺(Chempacific；38毫克，0.246毫摩尔)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.05(m，2H)，1.30(m，2H)，1.52-1.66(m，4H)，1.76(m，4H)，1.97(m，2H)，2.11(m，2H)，2.55(m，5H)，2.68(m，2H)，3.10(m，2H)，3.29(s，3H)，3.71(m，2H)，3.94(s，3H)，4.52(m，1H)，4.98(m，1H)，6.42(d，1H)，7.41(s，1H)，7.63(s，1H)，7.94(s，1H)，8.61(s，1H)；MS m/z 582[M+H]+.
实施例340：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]苯甲酰胺
通过与实施例316的制备类似的方法以0.49毫摩尔规模制备作为白色固体(159毫克，59％的标题化合物，采用1-异丁基哌啶-4-胺盐酸盐(Ambinter；96毫克，0.61毫摩尔)和DIPEA(340微升，1.6毫摩尔)，并在室温下搅拌24小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.87(d，6H)，1.68(m，11H)，1.94(m，4H)，2.04(d，2H)，2.59(m，2H)，2.84(m，2H)，3.17(s，3H)，3.63(m，2H)，3.77(m，1H)，3.95(s，3H)，4.81(m，1H)，7.47(s，1H)，7.50(s，1H)，7.72(s，1H)，8.04(d，2H)，8.08(s，1H)，8.38(d，1H)；MS m/z 550[M+H]+.
实施例341：
7-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺
将7-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺(中间体223；60mg，0.21mmol)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；60毫克，0.21毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(102毫克，0.53毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热2小时。将冷却的反应混合物吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。蒸发包含产物的级分且残余物通过正相色谱法(2.5％的甲醇中的7N NH3/DCM)以及随后碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(35毫克，32％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.48-1.60(6H，m)，1.63-1.69(2H，m)，1.79-1.83(4H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.17(3H，s)，2.55-2.58(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，3.17(3H，s)，3.59(2H，m)，3.74-3.78(1H，m)，4.69-1.77(1H，m)，6.14(2H，s)，7.23(1H，d)，7.27(1H，d)，7.48-7.51(1H，m)，8.04(1H，s)，8.60(1H，s)；MS m/z 522[M+H]+.
实施例342：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基)苯甲酰胺
通过与实施例314的制备类似的方法以0.49毫摩尔规模制备作为不明确的立体化学的单一异构体的白色固体(52毫克，19％)状的标题化合物，采用1-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-胺(CBI BuildingBlocks；103毫克，0.61毫摩尔)和DIPEA(260微升，1.47毫摩尔)并在环境温度搅拌2小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.09(6H，m)，1.66(11H，m)，1.94(2H，m)，2.07(2H，m)，2.16(3H，s)，2.59(2H，m)，2.81(1H，m)，3.18(3H，s)，3.63(3H，m)，3.95(3H，s)，4.81(1H，m)，7.49(2H，m)，7.73(1H，s)，7.97(1H，d)，8.08(1H，s)，8.37(1H，d)；MS m/z 562[M+H]+.
实施例343：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-基)苯甲酰胺
通过与实施例314的制备类似的方法以0.49毫摩尔规模制备作为不明确的立体化学的单一异构体的白色固体(102毫克，37％)状的标题化合物，采用1-甲基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-4-胺(CBI BuildingBlocks；103毫克，0.61毫摩尔)和DIPEA(260微升，1.47毫摩尔)并在室温下搅拌2小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.94(1H，m)，1.21(3H，m)，1.44(2H，m)，1.66(10H，m)，1.88(3H，m)，2.10(2H，m)，2.19(3H，s)，2.59(2H，m)，3.18(3H，s)，3.63(2H，m)，3.96(3H，s)，4.17(1H，m)，4.81(1H，m)，7.40(1H，s)，7.45(2H，d)，7.56(1H，d)，7.75(1H，s)，8.08(1H，s)，8.37(1H，d)；MS m/z 562[M+H]+.
实施例344：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
搅拌4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯甲酰胺(中间体204；50毫克，0.16毫摩尔)、10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体1；45毫克，0.16毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(76毫克，0.40毫摩尔)并一起在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在110℃加热18小时。
加入另外部分的10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体1；20毫克，0.07毫摩尔)且混合物通过微波照射在150℃加热1小时30分钟。
将冷却的反应混合物加载至由MeOH预先润湿的SCX-3(5克)柱上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤并由2M NH3/MeOH洗脱。蒸发包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(48毫克，53％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.90(m，2H)，1.42(m，3H)，1.69(m，6H)，1.96(m，5H)，2.21(m，2H)，2.41(s，3H)，2.61(m，2H)，2.97(m，2H)，3.18(s，3H)，3.65(m，2H)，3.93(s，3H)，4.30(m，1H)，4.84(m，1H)，7.22(d，1H)，7.67(m，1H)，7.81(s，1H)，8.12(s，1H)，8.34(d，1H)；MS m/z566[M+H]+.
实施例345：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体1；212毫克，0.75毫摩尔)、4-氨基-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟苯甲酰胺(中间体225；200毫克，0.75毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(0.335毫升，1.88毫摩尔)悬浮在中4-甲基-2-戊醇(5毫升)中并密封在微波管中。在微波反应器中将反应加热至160℃保持30分钟并使得冷却至室温。
使用SCX柱将粗产品通过离子交换色谱法提纯。使用7MNH3/MeOH从所述柱洗脱所需产物并将纯级分蒸发至干以得到作为橙色油的粗产品，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯。将包含所需化合物的级分蒸发至干以得到作为白色固体的标题化合物(35毫克，9％)。
1H NMR DMSO-d6 δ 0.65(t，2H)，0.9(t，2H)，1.0(t.3H)，1.5(m，7H)，1.6(m，2H)，1.9(t，2H)，2.3(q，2H)，2.9(d，2H)，3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，3.6(m，1H)，4.75(m，1H)，7.65(m，1H)，7.7(m，1H)，7.95(s，1H)，8.15(m，1H)，8.6(s，1H)；MS m/z 510[M+H]+.
实施例346：
N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基]-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体1；70毫克，0.17毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中加入4-(氮杂环丁烷-1-基)环己烷-1-胺(中间体226；39毫克，0.25毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液。加入DIPEA(90微升，0.51毫摩尔)，继之以HATU(98毫克，0.26毫摩尔)。所得混合物在环境温度搅拌4小时。
蒸发反应混合物并在DCM(5毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)之间分配残余物。有机相通过经PTFE过滤杯的重力洗脱分离并蒸发为琥珀色树胶，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到划归为反式异构体的作为白色固体的标题化合物(29毫克，31％)。
作为黄褐色(tan)有色固体(32毫克，34％)分离出顺式异构体(实施例347)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.92-1.00(2H，m)，1.29-1.38(2H，m)，1.57-1.99(15H，m)，2.58-2.60(2H，m)，3.07(4H，t)，3.17(3H，s)，3.61-3.65(2H，m)，3.66-3.76(1H，m)，3.95(3H，s)，4.82(1H，五重峰)，7.45-7.48(2H，m)，7.72(1H，s)，8.01(1H，d)，8.08(1H，s)，8.37(1H，d)；MS m/z 548[M+H]+.
实施例347：
N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基]-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
从以上制造实施例346的反应分离出作为黄褐色有色固体的标题化合物(32毫克，34％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.30-1.40(2H，m)，1.43-1.50(2H，m)，1.56-1.77(10H，m)，1.86-1.98(4H，m)，2.18-2.23(1H，m)，2.58-2.60(2H，m)，3.07(4H，t)，3.18(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，3.77-3.87(1H，m)，3.95(3H，s)，4.82(1H，五重峰)，7.50-7.54(2H，m)，7.71(1H，s)，8.04(1H，d)，8.08(1H，s)，8.37(1H，d)；MS m/z 548[M+H]+.
实施例348：
3-[[4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]氮杂环庚烷(azepane)-1-羧酸叔丁基酯
通过与实施例314的制备类似的方法以0.30毫摩尔规模制备作为琥珀色树胶(153毫克，83％)的标题化合物，采用3-氨基氮杂环庚烷(azepane)-1-羧酸叔丁基酯(Anichem；78毫克，0.36毫摩尔)和DIPEA(151微升，0.91毫摩尔)，并在室温下搅拌19小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.24-1.46(11H，m)，1.50-2.00(14H，m)，2.57-2.61(2H，m)，3.06-3.19和3.30-3.37(1H，m)，3.18(3H，s)，3.54-3.70(3H，m)，3.95(3H，s)，4.08-4.22(1H，m)，4.75-4.87(1H，m)，7.36-7.49(2H，m)，7.74(1H，s)，8.01和8.16(2 x d，1H)，8.09(1H，s)，8.39(1H，d)；MS m/z 608(M+H)+
实施例349：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-4，4-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体127；50毫克，0.16毫摩尔)和4-[(4-氨基-3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中间体234；85毫克，0.24毫摩尔)溶于4-甲基-2-戊醇(1毫升)并加入对甲苯磺酸一水合物(44毫克，0.32毫摩尔)。反应混合物通过微波照射在90℃加热20分钟并随后在150℃加热另外45分钟。
将冷却的反应混合物用水(3毫升)和甲醇(3毫升)稀释并将所述溶液直接倾倒于SCX-3(2克)柱体上。所述柱体由甲醇(30毫升)洗涤并随后由甲醇中的2M氨洗脱。将含氨的级分蒸发至干得到琥珀色树胶，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(32毫克，38％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.10(s，6H)，1.43(m，2H)，1.55-1.79(m，10H)，1.89(m，2H)，2.96(m，2H)，3.19(s，3H)，3.38(s，2H)，3.83(m，1H)，3.95(s，3H)，5.19(m，1H)，7.48(m，2H)，7.67(s，1H)，7.99(s，1H)，8.05(d，1H)，8.36(d，1H)；MS m/z 522[M+H]+.
实施例350：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-4，4-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体127；115毫克，0.37毫摩尔)和4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体190；104毫克，0.37毫摩尔)溶于4-甲基-2-戊醇(3毫升)。加入对甲苯磺酸一水合物(142毫克，0.74毫摩尔)且混合物通过微波照射在160℃加热1小时。
在冷却以后，反应混合物由MeOH(5毫升)稀释并直接倾倒于SCX-3(5克)柱体之上。所述柱体由甲醇(40毫升)洗涤并随后由甲醇(40毫升)中的2M氨洗脱。将含氨的级分蒸发至干得到黄色树胶，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(125毫克，61％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.01(t，3H)，1.11(s，6H)，1.53-1.97(m，14H)，2.34(q，2H)，2.90(m，2H)，3.20(s，3H)，3.39(s，2H)，3.78(m，1H)，3.96(s，3H)，5.20(m，1H)，7.48(m，2H)，7.68(s，1H)，8.00(s，1H)，8.07(d，1H)，8.37(d，1H)；MS m/z 550[M+H]+.
实施例351：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.24毫摩尔规模制备作为白色泡沫(47毫克，53％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体22；68毫克，0.24毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.90(s，6H)，1.11(s，6H)，1.62(m，4H)，1.75(m，2H)，1.90(m，2H)，2.21(s，2H)，2.29(s，6H)，3.21(m，5H)，3.40(s，2H)，3.96(s，3H)，5.20(m，1H)，7.42(m，1H)，7.47(d，1H)，7.70(s，1H)，8.00(s，1H)，8.39(d，1H)，8.44(t，1H)；MS m/z 552[M+H]+.
实施例352：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法0.31毫摩尔规模制备作为白色泡沫(47毫克，53％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体204；96毫克，0.31毫摩尔)，通过微波照射在150℃加热1小时。
1H NMR(400.132MHz，CDC13)δ 1.16-1.23(8H，m)，1.52-1.65(4H，m)，1.73-1.83(5H，m)，1.97-2.11(5H，m)，2.54-2.65(5H，m)，3.17-3.26(2H，m)，3.31(3H，s)，3.40(2H，s)，3.96(3H，s)，4.51-4.62(1H，m)，5.29(1H，五重峰)，6.60-6.74(1H，m)，7.57(1H，d)，7.70(1H，s)，7.88(1H，s)，8.39(1H，d)；MS m/z 594[M+H]+.
实施例353：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法0.34毫摩尔规模制备作为白色泡沫(52毫克，27％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体162；100毫克，0.34毫摩尔)，通过微波照射在150℃加热40分钟。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 0.9(2H，d)，1.1(6H，s)，1.45(3H，m)，1.55(4H，m)，1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，1.9(2H，m)，2.05(1H，m)2.2(2H，m)，2.40(2H，s)，3.0(2H，d)，3.2(3H，s)，3.35(2H，s)4.3(1H，m)，5.2(1H，m)，7.65(1H，d)，7.70(1H，d)，8.0(2H，m)，8.15(1H，t)，8.65(1H，s)；MS m/z 564[M+H]+.
实施例354：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法0.32毫摩尔规模制备作为白色固体(104毫克，56％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺(中间体202；99毫克，0.32毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.94(2H，d)，1.10(6H，s)，1.42-1.49(3H，m)，1.63(4H，s)，1.75(2H，s)，1.89-1.96(3H，m)，1.92-1.95(2H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.42(3H，s)，2.99(2H，d)，3.20(3H，s)，3.39(2H，s)，3.96(3H，s)，4.32-4.38(1H，m)，5.21(1H，m)，7.47(1H，d)，7.50(1H，s)，7.68(1H，s)，7.92(1H，d)，8.00(1H，s)，8.38(1H，d)；MS m/z 576[M+H]+.
实施例355：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-4，4-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体127；100mg，0.32mmol)、4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺(中间体235；101毫克，0.36毫摩尔)和碳酸铯(22毫克，0.65毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(5毫升)且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(18毫克，0.02毫摩尔)和XANTPHOS(17毫克，0.03毫摩尔)并将混合物在110℃加热过夜。将混合物过滤并将滤液加载至由甲醇预先润湿的SCX(10克)柱体上，用甲醇洗涤并由甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并通过碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以得到作为白色结晶固体的标题化合物(97mg，54％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.00(3H，t)，1.11(6H，s)，1.48-1.55(2H，m)，1.60(4H，d)，1.73(2H，s)，1.77-1.82(2H，m)，1.88(2H，d)，1.93-1.99(2H，m)，2.32(2H，q)，2.83(2H，d)，3.20(3H，s)，3.39(2H，s)，3.70-3.74(1H，m)，5.21(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.95-7.98(1H，m)，8.02(1H，s)，8.20-8.25(1H，m)，8.88(1H，s)；MS m/z 556[M+H]+.
实施例356：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与实施例355的制备类似的方法以0.32毫摩尔规模制备作为白色固体(38毫克，22％)的标题化合物，采用4-氨基-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体59；96毫克，0.32毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.54-1.58(2H，m)，1.59(3H，s)，1.74(3H，d)，1.79(2H，s)，1.87(2H，s)，1.95(1H，d)，1.99(1H，s)，2.17(3H，s)，2.75(2H，d)，3.20(3H，s)，3.37(2H，s)，3.70(1H，m)，5.22(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.95-7.98(1H，m)，8.02(1H，s)，8.20-8.25(1H，m)，8.88(1H，s)；MS m/z 540[M+H]+.
实施例357：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.32毫摩尔规模制备作为白色固体(84毫克，50％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体196；82毫克，0.32毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.63(2H，m)，1.65-1.71(4H，m)，1.75(2H，s)，1.86-1.89(2H，t)，2.16(6H，s)，2.28-2.34(2H，t)，3.15-3.20(3H，s)，3.28-3.31(2H，m)，3.36-3.39(2H，s)，3.95(3H，s)，5.18-5.22(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.51(1H，s)，7.68(1H，s)，8.02(1H，s).8.37(1H，s)，8.39(1H，t)；MS m/z 524[M+H]+.
实施例358：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法0.32毫摩尔规模制备作为白色固体(56毫克，32％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体192；86毫克，0.32毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.63(3H，m)，1.68-1.71(3H，m)，1.74(3H，d)，1.86-1.89(3H，m)，2.48(4H，m)，2.58(2H，t)，3.18(3H，s)，3.39(4H，t)，3.92-3.98(3H，s)，5.18(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.51(1H，s)，7.68(1H，s)，8.02(1H，s).8.29(1H，4)，8.39(1H，d)；MSm/z 536[M+H]+.
实施例359：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.32毫摩尔规模制备作为白色固体(37毫克，22％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体194；77毫克，0.32毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.63-1.68(4H，m)，1.75(2H，m)，1.92(2H，m)，2.15(6H，s)，2.40(2H，t)，3.19(3H，s)，3.33-3.37(4H，m)，3.95(3H，s)，5.18(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.51(1H，s)，7.68(1H，s)，8.02(1H，s).8.29(1H，4)，8.39(1H，d)；MS m/z 510[M+H]+.
实施例360：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基环己基)苯甲酰胺
向4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(中间体236；83毫克，0.19毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中加入4-吡咯烷-1-基环己烷-1-胺(中间体237；78毫克，0.46毫摩尔)的溶液。加入DIPEA(100微升，0.57毫摩尔)，继之以HATU(107毫克，0.28毫摩尔)。所得混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物蒸发为树胶，将其在DCM(20毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)之间分配。有机相通过经PTFE过滤杯的重力洗脱分离并蒸发为琥珀色树胶，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为灰白色固体的标题化合物(34毫克，30％)。
1H NMR(400.132 MHz，CDCl3)δ 1.20(s，6H)，1.29(m，2H)，1.41-1.83(m，12H)，1.95-2.20(m，7H)，2.60(m，4H)，3.30(s，3H)，3.37(s，2H)，3.94(m，1H)，3.97(s，3H)，5.31(m，1H)，5.83(d，1H)，7.20(m，1H)，7.42(d，1H)，7.60(s，1H)，7.85(s，1H)，8.47(d，1H)；MS m/z 590[M+H]+.
实施例361：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.49毫摩尔规模制备作为白色泡沫(66毫克，24％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体27；144毫克，0.51毫摩尔)。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO-d6)δ 1.11(s，6H)，1.52-1.68(m，6H)，1.76(m，4H)，1.95(m，4H)，2.16(s，3H)，2.73(m，2H)，3.20(s，3H)，3.40(s，2H)，3.73(m，1H)，3.92(s，3H)，5.19(m，1H)，7.19(d，1H)，7.79(m，2H)，8.02(s，1H)，8.31(d，1H)；MS m/z 554[M+H]+.
实施例362：
3-氯-4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺
通过与实施例355的制备类似的方法以0.34毫摩尔规模制备作为灰白色固体(27毫克，15％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氯-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺(中间体214；98毫克，0.38毫摩尔)。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO-d6)d 1.10(s，6H)，1.50-1.74(m，8H)，1.83(m，2H)，2.15(s，6H)，2.27(t，2H)，3.19(s，3H)，3.28(m，2H)，3.37(s，2H)，5.11(m，1H)，7.77(m，1H)，7.96(d，1H)，7.99(s，1H)，8.11(s，1H)，8.27(d，1H)，8.48(t，1H)；MS m/z 528[M+H]+.
实施例363：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.49毫摩尔规模制备作为白色泡沫(39毫克，14％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(4-二甲基氨基环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体239；144毫克，0.51毫摩尔)。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO-d6)d 1.10(s，6H)，1.21-2.04(m，16H)，2.10-2.21(m，7H)，3.19(s，3H)，3.38(s，2H)，3.72和3.92(m，1H)，3.95(s，3H)，5.19(m，1H)，7.49(m，2H)，7.66(d，1H)，7.99(s，1H)，8.01(d，1H)，8.36(d，1H)；MS m/z 564[M+H]+.
实施例364：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.32毫摩尔规模制备作为白色固体(84毫克，49％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体182；77毫克，0.32毫摩尔)，在140℃加热3小时。
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.64-1.76(7H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.26(3H，s)，2.34-2.45(2H，m)，2.58-2.64(1H，m)，2.66-2.71(1H，m)，3.20(3H，s)，3.41(2H，s)，3.93(3H，s)，4.36-4.41(1H，m)，5.15-5.24(1H，m)，7.22(1H，d)，7.78(1H，d)，7.97-8.00(1H，m)，8.03(1H，s)，8.32(1H，d)；MS m/z 540[M+H]+.
实施例365：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-2-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例355的制备类似的方法0.32毫摩尔规模制备作为灰白色固体(113毫克，62％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体241；93毫克，0.34毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.91(2H，d)，1.11(6H，s)，1.38(1H，m)，1.42(2H，m)，1.61(2H，s)，1.64(2H，t)，1.75(1H，s)，1.84(2H，m)，1.89(2H，m)，2.03(1H，m)，2.20(2H，m)，2.39(3H，s)，2.98(2H，d)，3.17(3H，s)，3.40(2H，s)，4.28(1H，m)，5.23(1H，m)，7.38(1H，d)，7.52(1H，t)，7.64(1H，m)，7.89(1H，d)，8.01(1H，s)，9.62(1h，s)；MS m/z 565[M+H]+.
实施例366：
5-氯-4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺
通过与实施例355的制备类似的方法以0.29毫摩尔规模制备作为灰白色固体(55毫克，32％)的标题化合物，采用4-氨基-5-氯-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺(中间体175；92毫克，0.29毫摩尔)，在110℃加热3小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.25-1.37(3H，m)，1.47-2.01(13.5H，m)，2.13(6.5H，d)，3.20(3H，s)，3.40(2H，s)，3.62-3.71和3.88-3.95(各自0.5H，m)，5.12-5.20(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)，7.99-8.04(2H，m)，8.10(1H，d)，8.30-8.35(1H，m)；MS m/z 587[M+H]+.
实施例367：
3-氯-4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)苯甲酰胺
通过与实施例355的制备类似的方法0.34毫摩尔规模制备作为灰白色固体(35毫克，18％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氯-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)苯甲酰胺(中间体244；123毫克，0.39毫摩尔)，在110℃加热3小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.90(s，6H)，1.10(s，6H)，1.49-1.85(m，12H)，2.42(s，2H)，2.60(m，4H)，3.19(s，3H)，3.21(d，2H)，3.36(s，2H)，5.09(m，1H)，7.73(m，1H)，7.88(d，1H)，7.98(s，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，1H)，8.69(t，1H)；MS m/z 582[M+H]+.
实施例368：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.33毫摩尔规模制备作为白色固体(55毫克，29％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体206；100毫克，0.33毫摩尔)，在120℃加热3天。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.01(s，3H)，1.20(s，3H)，1.54-160(m，8H)，1.80-1.63(m，8H)，2.03-1.95(m，2H)，2.56(s，2H)，2.72-2.65(m，4H)，3.29(s，3H)，3.37(s，2H)，3.39(d，2H)，3.98(s，3H)，5.34(五重峰，1H)，7.20(d，1H)，7.55(s，1H)，7.61(s，1H)，7.86(s，1H)，8.43(d，1H)，9.16-9.10(m，1H)；MS m/z 578[M+H]+.
实施例369：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.22毫摩尔规模制备作为白色固体(50毫克，42％)的标题化合物，采用4-氨基-N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体245；70毫克，0.26毫摩尔)，通过微波照射在160℃加热1小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.04(t，3H)，1.10(s，6H)，1.55-1.93(m，9H)，2.15(m，1H)，2.43(m，4H)，2.65(m，1H)，2.73(m，1H)，3.19(s，3H)，3.38(s，2H)，3.95(s，3H)，4.40(m，1H)，5.19(m，1H)，7.51(m，2H)，7.67(s，1H)，7.99(s，1H)，8.28(d，1H)，8.37(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例370：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺搅拌10-氯-2-环戊基-4，4，6-三甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体127；52毫克，0.17毫摩尔)、4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(中间体205；50毫克，0.17mmol)和对甲苯磺酸一水合物(81毫克，0.43毫摩尔)并一起在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中通过微波照射在150℃加热1小时。加入另外部分的10-氯-2-环戊基-4，4，6-三甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(10mg)且反应再持续1小时。将冷却的溶液加载至由MeOH预先润湿的SCX-3(5g)柱上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤并由2M NH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备HPL提纯以得到作为白色固体的标题化合物(49毫克，51％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.00(t，3H)，1.11(s，6H)，1.74(m，12H)，2.32(q，2H)，2.83(m，2H)，3.17(s，3H)，3.40(s，2H)，3.73(m，1H)，3.92(s，3H)，5.19(m，1H)，7.19(d，1H)，7.77(s，1H)，7.80(m，1H)，8.02(s，1H)，8.31(d，1H)；MS m/z 568[M+H]+.
实施例371：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法0.45毫摩尔规模制备作为白色固体(96毫克，41％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体65；114毫克，0.45毫摩尔)，通过微波照射在160℃加热30分钟。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.1(s，6H)，1.55(m，6H)，1.7-1.85(m，6H)，1.95(t，2H)，2.8(d，2H)，3.2(s，3H)，3.35(s，2H)，3.75(m，1H)，5.15(m，1H)，7.65(m，1H)，7.7(m，1H)，7.95(s，1H)，8.15(m，1H)，8.85(s，1H)；MS m/z 525[M+Hr]+.
实施例372：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0.16毫摩尔规模制备作为白色固体(30毫克，32％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(单独的不明确的异构体)(中间体248；50毫克，0.16毫摩尔)，通过微波照射在150℃加热1小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.63(14H，m)，1.90(2H，m)，2.07(1H，m)，2.17(6H，s)，3.20(3H，s)，3.40(2H，s)，3.92(3H，s)，3.94(1H，m)，5.19(1H，m)，7.19(1H，d)，7.71(1H，m)，7.77(1H，s)，8.02(1H，s)，8.31(1H，d)；MS m/z 582[M+H]+.
实施例373：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法以0-16毫摩尔规模制备作为白色固体(50毫克，54％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(单独的不明确的异构体)(中间体249；50毫克，0.16毫摩尔)，通过微波照射在150℃加热1小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.11(6H，s)，1.30(4H，m)，1.75(12H，m)，2.12(1H，m)，2.18(6H，s)，3.20(3H，s)，3.40(2H，s)，3.69(1H，m)，3.92(3H，s)，5.18(1H，m)，7.19(1H，d)，7.73(1H，m)，7.76(1H，s)，8.02(1H，s)，8.30(1H，d)；MS m/z 582[M+H]+.
实施例374：
N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基]-4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例346的制备类似的方法制备划归为反式异构体的作为灰白色固体(35毫克，36％)的标题化合物，采用10-氯-2-环戊基-4，4-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体127；75毫克，0.17毫摩尔)和4-(氮杂环丁烷-1-基)环己烷-1-胺(中间体226；39毫克，0.25毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.92-1.00(2H，m)，1.10(6H，s)，1.29-1.39(2H，m)，1.58-1.94(15H，m)，3.07(4H，t)，3.19(3H，s)，3.38(2H，s)，3.67-3.76(1H，m)，3.94(3H，s)，5.19(1H，五重峰)，7.45-7.48(2H，m)，7.67(1H，s)，7.99(1H，s)，8.00(1H，d)，8.36(1H，d)；MS m/z 576[M+H]+.
实施例375：
N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基]-4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
从以上制造实施例374的反应分离出划归为顺式异构体的作为灰白色固体的标题化合物(35毫克，36％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.03(6H，s)，1.24-1.31(2H，m)，1.37-1.42(2H，m)，1.50-1.70(10H，m)，1.78-1.86(4H，m)，2.12-2.16(1H，m)，2.96-3.04(4H，m)，3.12(3H，s)，3.31(2H，s)，3.69-3.79(1H，m)，3.87(3H，s)，5.12(1H，五重峰)，7.42-7.46(2H，m)，7.58(1H，s)，7.91(1H，s)，7.96(1H，d)，8.28(1H，d)；MS m/z 576[M+H]+.
实施例376：
4-[(2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体250；111毫克，0.33毫摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(155毫克，0.81毫摩尔)和4-氨基-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体206；100毫克，0.33毫摩尔)加入至4-甲基-2-戊醇(7毫升)。将反应在120℃加热过周末。将样品转移到由甲醇预先润湿的SCX柱体(10克)，然后由甲醇洗涤并由甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(55毫克，27％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.01(s，6H)，1.80-1.48(m，14H)，2.02-1.94(m，2H)，2.56(s，2H)，2.69(s，4H)，3.28(s，3H)，3.39(d，2H)，3.42(s，2H)，3.98(s，3H)，5.42(五重峰，1H)，7.20(d，1H)，7.55(s，1H)，7.61(s，1H)，7.84(s，1H)，8.43(d，1H)，9.14(s，1H)；MS m/z 606[M+H]+.
实施例377：
4-[(2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将10-氯-2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体250；100毫克，0.30毫摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(142毫克，0.75毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺(中间体202；91毫克，0.30毫摩尔)加入至4-甲基-2-戊醇(7毫升)。将反应在120℃加热过周末。将样品转移到由甲醇预先润湿的SCX柱体(10克)，然后由甲醇洗涤并由甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(80毫克，44％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.09-1.07(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)，1.63-1.48(m，6H)，1.80-1.66(m，6H)，2.03-1.94(m，3H)，2.56-2.49(m，4H)，3.14-3.11(m，2H)，3.28(s，3H)，3.42(s，2H)，3.97(s，3H)，4.58-4.47(m，1H)，5.42-5.32(m，1H)，5.94(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.25(d，1H)，7.44(d，1H)，7.60(s，1H)，7.83(s，1H)，8.47(d，1H)；MS m/z 604[M+H]+.
实施例378：
4-[(2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例377的制备类似的方法制备作为白色固体(25毫克，13％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体204；96毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.07-1.04(m，2H)，1.36-1.30(m，2H)，1.63-1.49(m，6H)，1.82-1.66(m，7H)，2.04-1.91(m，4H)，2.57-2.51(m，4H)，3.11-3.08(m，2H)，3.29(s，3H)，3.44(s，2H)，3.95(s，3H)，4.58-4.46(m，1H)，5.36(五重峰，1H)，6.55(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.67(s，1H)，7.85(s，1H)，8.37(d，1H)；MS m/z 622[M+H]+.
实施例379：
4-[(2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例377的制备类似的方法制备作为白色固体(35毫克，20％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(中间体205；89毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.10(t，3H)，1.62-1.49(m，6H)，1.81-1.65(m，6H)，2.08-1.98(m，4H)，2.19-2.13(m，2H)，2.43(q，2H)，2.89-2.86(m，2H)，3.29(s，3H)，3.44(s，2H)，3.95(s，3H)，4.09-3.99(m，1H)，5.34(五重峰，1H)，6.68(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.67(s，1H)，7.84(s，1H)，8.37(d，1H)；MS m/z 596[M+H]+.
实施例380：
4-[(2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与实施例377的制备类似的方法制备作为白色固体(30毫克，18％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO06/018220；79毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.64-1.48(m，6H)，1.80-1.66(m，6H)，2.00-1.92(m，2H)，2.07-2.05(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，2.31(s，3H)，2.84-2.81(m，2H)，3.28(s，3H)，3.42(s，2H)，4.03-3.92(m，4H)，5.38(五重峰，1H)，5.89(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.59(s，1H)，7.84(s，1H)，8.48(d，1H)；MS m/z 564[M+H]+.
实施例381：
4-[(2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例377的制备类似的方法制备作为白色固体(90毫克，52％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体190；83毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.77(t，6H)，1.03(t，3H)，1.56-1.41(m，6H)，1.73-1.59(m，6H)，1.95-1.87(m，2H)，2.10-1.98(m，4H)，2.37(q，2H)，2.86-2.83(m，2H)，3.22(s，3H)，3.35(s，2H)，3.98-3.91(m，4H)，5.31(五重峰，1H)，5.82(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.52(s，1H)，7.77(s，1H)，8.41(d，1H)；MS m/z 578[M+H]+.
实施例382：
3-氯-4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；108毫克，0.35毫摩尔)4-氨基-3-氯-N-(1-乙基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体212；118毫克，0.42毫摩尔)、和对甲苯磺酸一水合物(133毫克，0.7毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中合并并通过微波照射在160℃加热1小时。将反应混合物加载到由甲醇预先润湿的SCX柱体(10克)上，然后由甲醇洗涤并由甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(38毫克，20％)。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ 0.66-0.69(2H，m)，0.90-0.93(2H，m)，1.00(3H，t)，1.41-1.70(8H，m)，1.77-1.85(4H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.32(2H，q)，2.88(2H，d)，3.18(3H，s)，3.47(2H，s)，3.72-3.76(1H，m)，4.74-4.82(1H，m)，7.79(1H，dd)，7.98-8.00(2H，m)，8.08(1H，s)，8.20(1H，d)，8.30-8.34(1H，m)
MS m/z 552[M+H]+.
实施例383：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；100毫克，0.33毫摩尔)、4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体190；91毫克，0.33毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(156毫克，0.81毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中加热2小时。将反应混合物加载到由甲醇预先润湿的SCX-3柱体(10克)上，然后由甲醇洗涤并由2％7N氨/甲醇洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(89毫克，50％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.67-0.69(2H，t)，0.90-0.93(2H，t)，1.01(3H，t)，1.51-1.51(1H，m)，1.52(1H，d)，1.56-1.62(4H，m)，1.68(1H，s)，1.70(1H，d)，1.78(1H，d)，1.81(1H，s)，1.93(4H，d)，2.33(2H，q)，2.90(2H，d)，3.19(3H，s)，3.49(2H，s)，3.61-3.65(1H，m)，3.96(3H，s)，4.86(1H，m)，7.47(1H，t)，7.50(1H，d)，7.68(1H，s)，8.00(1H，s)，8.07(1H，d)，8.40(1H，d)；MS m/z 549[M+H]+.
实施例384：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例383的制备类似的方法制备作为白色固体(20毫克，11％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体192；86毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.67-0.69(2H，t)，0.90-0.93(2H，t)，1.52(2H，d)，1.61(2H，t)，1.65-1.71(7H，m)，1.89-1.92(3H，m)，2.58(2H，t)，3.18(3H，s)，3.20(2H，t)-在水下发现，3.39(2H，q)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，4.86(1H，s)，7.46(1H，d)，7.48-7.51(1H，m)，7.69(1H，s)，7.99(1H，s)，8.31(1H，t)，8.40-8.42(1H，m)；MS m/z 535[M+H]+.
实施例385：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例383的制备类似的方法制备作为白色固体(114毫克，61％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺(中间体202；99毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.67-0.70(2H，t)，0.90-0.93(2H，t)，0.95(2H，s)，1.42-1.48(2H，m)，1.43-1.49(2H，m)，1.54(2H，t)，1.60-1.63(1H，m)，1.68(1H，s)，1.70(1H，d)，1.89-1.97(4H，m)，2.08(1H，d)，2.16-2.24(2H，m)，2.42(3H，s)，2.98-3.01(2H，d)，3.18(3H，s)，3.49(2H，s)，3.97(3H，s)，4.34(1H，m)，4.87(1H，m)，7.47(1H，d)，7.50(1H，t)，7.68(1H，s)，7.92(1H，d)，8.00(1H，s)，8.40(1H，d)；MS m/z 575[M+H]+.
实施例386：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例383的制备类似的方法制备作为白色固体(89毫克，50％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体22；92毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.67-0.69(2H，m)，0.89(6H，s)，0.90-0.93(2H，t)，1.51(1H，d)，1.54(1H，s)，1.58(1H，d)，1.61-1.62(1H，m)，1.69(2H，d)，1.90(2H，d)，2.21(2H，s)，2.29(6H，s)，3.19(3H，s)，3.21(2H，d)，3.48(2H，s)，3.96(3H，s)，4.86(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.47(1H，d)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)，8.41(1H，d)，8.44(1H，t)；MS m/z 551[M+H]+.
实施例387：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例383的制备类似的方法制备作为白色固体(82毫克，50％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体194；78毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.67-0.70(2H，t)，0.92(2H，t)，1.51(1H，d)，1.55(1H，d)，1.60-1.63(2H，m)，1.70(2H，t)，1.90(2H，s)，2.19(6H，s)，2.41(2H，t)，3.18(3H，s)，3.37(2H，q)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，4.86(1H，m)，7.46(1H，d)，7.48-7.51(1H，d)，7.69(1H，s)，7.99(1H，d)，8.27(1H，t)，8.39-8.42(1H，m)；MS m/z 509[M+Hr]+.
实施例388：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；108毫克，0.35毫摩尔)和4-氨基-3-氟-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯甲酰胺(中间体162；102毫克，0.35毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(167毫克，0.88毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并通过微波照射在160℃加热25分钟，冷却的反应混合物由甲醇(10毫升)稀释并加载到由甲醇预先润湿的SCX-3柱体(5克)上。所述柱体由甲醇(2 x 5毫升)洗涤并由7N甲醇氨(10毫升)洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(54毫克，28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.65(t，2H)，0.9(m，4H)，1.5(m.7H)，1.65(m，2H)，1.85(m，4H)，2.05(m，1H)，2.2(m，2H)，2.4(s，3H)，3.0(d，2H)，3.2(s，3H)，3.45(s，2H)，4.3(m，1H)，4.8(m，1H)7.65(m，1H)，7.75(m，1H)，7.95(m，2H)，8.15(t，1H)，8.65(s，1H)；MS m/z 562[M+H]+.
实施例389：
5-氯-4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；85毫克，0.30毫摩尔)、4-氨基-5-氯-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体173；101毫克，0.33毫摩尔)和XANTPHOS(16毫克，0.03毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(7.5毫升)。加入碳酸铯(210毫克，0.59毫摩尔)且***由氮气流吹扫15分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(17毫克，0.02毫摩尔)。将装置抽空并由氮气(x3)回填并随后在100℃加热3小时。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，将其随后用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分，并通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(100毫克，60％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69-0.71(2H，m)，0.92-0.95(2H，m)，1.51-1.64(6H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.77-1.80(2H，m)，1.85-1.99(4H，m)，2.17(3H，s)，2.74(2H，d)，3.19(3H，s)，3.50(2H，s)，3.66-3.73(1H，m)，4.80-4.88(1H，m)，7.68(1H，d)，8.04-8.09(3H，m)，8.35-8.39(1H，m)；MS m/z 556[M+H]+.
实施例390：
3-氯-4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；100毫克，0.33毫摩尔)和4-氨基-3-氯-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺(中间体213；89毫克，0.37毫摩尔)溶于1，4二氧杂环己烷(4毫升)并加入碳酸铯(234毫克，0.72毫摩尔)。反应混合物由氮气喷射15分钟，然后加入三-二亚苄基丙酮二钯(II)(19毫克，0.02毫摩尔)继之以XANTPHOS(19毫克，0.03毫摩尔)。反应混合物在100℃加热过夜，冷却至室温并由DCM(20毫升)稀释。将所得混合物过滤并将滤液加载于SCX-3(5克)柱体上。所述柱体由甲醇(50毫升)洗涤并随后由甲醇(50毫升)中的2M氨洗脱。含氨的级分的蒸发得到琥珀色树胶，将其通过酸改性的反相制备HPLC提纯。将所得材料溶于MeOH/水并倾倒在SCX-3柱体(2克)上，该柱体然后由甲醇洗涤并由甲醇中的2M氨洗脱，并蒸发氨溶液以得到作为固体的标题化合物(7毫克，3％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)
Figure A200780033101D0365095356QIETU
0.67(m，2H)，0.91(m，2H)，1.41-1.69(m，6H)，1.83(m，2H)，2.19(s，6H)，2.41(t，2H)，3.18(s，3H)，3.35(m，2H)，3.47(s，2H)，4.78(m，1H)，7.78(m，1H)，7.97(d，1H)，7.99(s，1H)，8.10(s，1H)，8.32(d，1H)，8.37(t，1H)；MS m/z 512[M+H]+.
实施例391：
3-氯-4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例390的制备类似的方法制备作为白色固体(7毫克，3％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体215；97毫克，0.36毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.67(m，2H)，0.91(m，2H)，1.50(m，4H)，1.67(m，6H)，1.83(m，2H)，2.58(t，2H)，3.18(s，3H)，3.38(m，2H)，3.47(s，2H)，4.78(m，1H)，7.79(m，1H)，7.97(d，1H)，7.99(s，1H)，8.10(s，1H)，8.32(d，1H)，8.42(t，1H)；MS m/z 538[M+H]+.
实施例392：
3-氯-4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺
通过与实施例390的制备类似的方法制备作为白色固体(4毫克，2％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氯-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺(中间体107；103毫克，0.36毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.67(m，2H)，0.88(s，6H)，0.91(m，2H)，1.41-1.70(m，6H)，1.83(m，2H)，2.18(s，2H)，2.27(s，6H)，3.19(m，5H)，3.46(s，2H)，4.77(m，1H)，7.75(m，1H)，7.94(d，1H)，7.99(s，1H)，8.13(s，1H)，8.29(d，1H)，8.46(t，1H)；MS m/z 554[M+H]+.
实施例393：
5-氯-4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲酰胺
通过与实施例389的制备类似的方法制备作为白色固体(102mg，60％)的标题化合物，采用4-氨基-5-氯-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲酰胺(中间体174；90毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69-0.71(2H，m)，0.92-0.95(2H，m)，1.00(3H，t)，1.49-2.01(14H，m)，2.32(2H，q)，2.84(2H，d)，3.19(3H，s)，3.50(2H，s)，3.68-3.74(1H，m)，4.82-4.88(1H，m)，7.68(1H，d)，8.04-8.08(3H，m)，8.35-8.39(1H，m)；MS m/z 570[M+H]+.
实施例394：
5-氯-4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺
通过与实施例389的制备类似的方法制备作为白色固体(65毫克，37％)的标题化合物，采用4-氨基-5-氯-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺(中间体175；94毫克，0.30毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69-0.71(2H，m)，0.92-0.95(2H，m)，1.340-1.35(2H，m)，1.49-1.94(14H，m)，2.25-2.30(7H，m)，3.19(3H，s)，3.50(2H，s)，3.67-3.71和3.91-3.97(各自0.5H.m)，4.80-4.88(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)，8.01-8.04(2H，m)，8.08(1H，d)，8.34-8.38(1H，m)；MS m/z 584[M+H]+.
实施例395：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；100毫克，0.33毫摩尔)，4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺(中间体235；102毫克，0.36毫摩尔)和碳酸铯(213毫克，0.65毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(5毫升)且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入三-二亚苄基丙酮二钯(II)(18毫克，0.02毫摩尔)和XANTPHOS(17毫克，0.03毫摩尔)并将混合物在110℃加热过夜。将混合物过滤，并将滤液加载于由甲醇预先润湿的SCX-3柱体(10克)上，然后由甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分并通过碱改性的反相制备HPLC提纯所得材料以得到作为淡橙色树胶的标题化合物(99毫克，55％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69(2H，t)，0.93(2H，t)，1.05(3H，t)，1.52-1.58(4H，m)，1.61(2H，m)，1.65-1.67(2h，m)，1.80(2H，d)，1.85(2H，d)，2.10-2.12(2H，t)，2.41(2h，q)，2.91(2H，d)，3.17(3H，s)，3.45(2H，s)，3.75(1H，m)，4.80-4.85(1H，m)，7.40(1h，dd)，7.95(1h，d)，8.19(1H，s)，8.25(1H，dd)，8.84(1h，s)；MS m/z 554[M+H]+.
实施例396：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与实施例395的制备类似的方法制备作为灰白色固体(122毫克，69％)的标题化合物，采用4-氨基-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体59；97毫克，0.36毫摩尔)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69(2H，t)，0.93(2H，t)，1.05(3H，t)，1.52-1.58(4H，m)，1.61(2H，m)，1.65-1.67(2h，m)，1.80(2H，d)，1.85(2H，d)，2.10-2.12(2H，t)，2.22(3H，s)，2.91(2H，d)，3.17(3H，s)，3.45(2H，s)，3.75(1H，m)，4.80-4.85(1H，m)，7.40(1h，dd)，7.95(1h，d)，8.19(1H，s)，8.25(1H，dd)，8.84(1h，s)；MS m/z 540[M+H]+.
实施例397：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2，5-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例395的制备类似的方法制备作为浅黄色树胶(121毫克，69％)的标题化合物，采用4-氨基-2，5-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体230；97毫克，0.36毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69(2H，t)，0.93(2H，t)，1.48-1.55(4H，m)，1.58-1.64(6H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.57(4H，m)，2.68(2H，t)，3.17(3H，s)，3.40(2H，m)，3.45(2H，s)，4.80-4.85(1H，m)，7.40(1h，dd)，7.95(1h，d)，8.19(1H，s)，8.25(1H，dd)，8.84(1h，s)；MS m/z 540[M+H]+.
实施例398：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；80毫克，0.26毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体192；73毫克，0.26毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(124毫克，0.65毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中合并并在100℃加热18小时。将冷却的反应混合物加载至由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-2柱(5克)上，由MeOH(2柱体积)冲洗然后由MeOH中的2M氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(85毫克，59％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 0.62(m，2H)，1.11(m，2H)，1.46(m，2H)，1.72(m，4H)，1.79(m，4H)，2.03(m，2H)，2.58(m，4H)，2.72(m，2H)，3.29(s，3H)，3.47(s，2H)，3.60(m，2H)，3.95(s，3H)，4.96(m，1H)，7.31(m，1H)，7.56(d，1H)，7.70(s，1H)，7.87(s，1H)，8.41(d，1H)；MS m/z 552[M+H]+.
实施例399：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；100毫克，0.32毫摩尔)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体182；87毫克，0.32毫摩尔)和4-甲苯磺酸一水合物(154毫克，0.81毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热3小时。将混合物冷却并吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分，并通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(80毫克，46％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.67-0.72(2H，m)，0.91-0.96(2H，m)，1.53-1.75(7H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.26(3H，s)，2.34-2.45(2H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.66-2.70(1H，m)，3.18(3H，s)，3.50(2H，s)，3.93(3H，s)，4.35-4.43(1H，m)，4.83-4.92(1H，m)，7.22(1H，d)，7.77(1H，s)，7.98-8.00(1H，m)，8.03(1H，s)，8.35(1H，d)；MS m/z 539[M+H]+.
实施例400：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2，5-二氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；109毫克，0.36毫摩尔)、苯胺(中间体229；83毫克，0.324毫摩尔)、和碳酸铯(211毫克，0.648毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(3毫升)且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入三-二亚苄基丙酮二钯(II)(11毫克，0.02毫摩尔)和XANTPHOS(17毫克，0.03毫摩尔)并将混合物加热至110℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且滤饼由DCM洗涤并蒸发滤液。将残余物溶于DCM并在二氧化硅柱上提纯，由0-5％MeOH中的2M氨/DCM以30倍柱体积洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(95毫克，56％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 0.64(m，2H)，1.12(m，2H)，1.46(m，2H)，1.74(m，5H)，2.02(m，2H)，2.29(m，1H)，2.42(m，4H)，2.67(m，2H)，2.90(m，1H)，3.29(s，3H)，3.48(s，2H)，4.65(m，1H)，4.93(m，1H)，6.96(m，1H)，7.28(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(s，1H)，8.46(m，1H)；MS m/z 526[M+H]+.
实施例401：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；101毫克，0.33毫摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(155毫克，0.81毫摩尔)和4-氨基-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体206；100毫克，0.33毫摩尔)加入至4-甲基-2-戊醇(7毫升)。将反应在120℃加热过周末。将样品转移到由甲醇预先润湿的SCX柱体(10克)，然后由甲醇洗涤并由甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(34毫克，18％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.63-0.60(m，2H)，1.01(s，6H)，1.10-1.07(m，2H)，1.51-1.43(m，2H)，1.74-1.61(m，4H)，1.83-1.76(m，4H)，2.05-1.98(m，2H)，2.56(s，2H)，2.72-2.65(m，4H)，3.28(s，3H)，3.39(d，2H)，3.46(s，2H)，3.98(s，3H)，4.98(五重峰，1H)，7.20(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.65(s，1H)，7.87(s，1H)，8.46(d，1H)，9.15(s，1H)；MS m/z576[M+H]+.
实施例402：
3-氯-4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-氯苯甲酸(中间体253；52毫克，0.12毫摩尔)悬浮在DMF(4毫升)中。加入DIPEA(62微升，0.35毫摩尔)以产生草黄色溶液。加入内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]-壬-3-胺(Chempacific；26毫克，0.16毫摩尔)，继之以HATU(67毫克，0.17毫摩尔)且所得混合物在环境温度下搅拌过夜。
将反应混合物蒸发为琥珀色树胶，将其在DCM(5毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)之间分配。有机相通过经PTFE过滤杯的重力洗脱分离并蒸发至干以得到琥珀色油，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(46毫克，56％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.68(m，2H)，0.92(m，4H)，1.39-1.70(m，9H)，1.80-2.08(m，5H)，2.19(m，2H)，2.41(s，3H)，2.98(m，2H)，3.18(s，3H)，3.47(s，2H)，4.31(m，1H)，4.78(m，1H)，7.80(m，1H)，7.99(s，1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.08(s，1H)，8.32(d，1H)；MS m/z578[M+H]+.
实施例403：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例350的制备类似的方法制备作为灰白色泡沫(50毫克，39％)的标题化合物，2′-氯-9′-环戊基-5′-甲基-8′，9′-二氢螺[环丙烷-1，7′-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6′(5′H)-酮(中间体130；75毫克，0.24毫摩尔)、和4-氨基-N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体245；70毫克，0.26毫摩尔)，通过微波照射在160℃加热1小时。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.04(t，3H)，1.10(s，6H)，1.55-1.93(m，9H)，2.15(m，1H)，2.43(m，4H)，2.65(m，1H)，2.73(m，1H)，3.19(s，3H)，3.38(s，2H)，3.95(s，3H)，4.40(m，1H)，5.19(m，1H)，7.51(m，2H)，7.67(s，1H)，7.99(s，1H)，8.28(d，1H)，8.37(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例404：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3-3-1]壬-3-基]苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；55毫克，0.17毫摩尔)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体204；53毫克，0.17毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(82毫克，0.43毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热2小时。将反应混合物冷却并吸收至SCX柱上，然后将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(35mg，35％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.68-0.71(2H，m)，0.91-0.94(4H，m)，1.40-1.46(3H，m)，1.51-1.73(6H，m)，1.86-1.94(4H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.42(3H，s)，2.98(2H，d)，3.19(3H，s)，3.51(2H，s)，3.94(3H，s)，4.27-4.35(1H，m)，4.84-4.92(1H，m)，7.22(1H，d)，7.66-7.69(1H，m)，7.77(1H，s)，8.03(1H，s)，8.35(1H，d)；MS m/z 592[M+H]+.
实施例405：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺
搅拌2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；70毫克，0.23毫摩尔)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺(中间体254；70毫克，0.22毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(136毫克，0.71毫摩尔)并一起在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在110℃加热18小时。
将冷却的反应溶液加载至由MeOH预先润湿的SCX-3(5g)柱上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤且产物由2M NH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(38毫克，29％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.34(2H，m)，0.50(2H，m)，0.69(2H，m)，0.92(2H，m)，1.61(12H，m)，1.92(2H，m)，2.44(2H，s)，2.50(2H，s)，3.18(3H，s)，3.36(2H，d)，3.51(2H，s)，3.93(3H，s)，4.89(1H，m)，7.37(1H，d)，7.80(1H，s)，8.03(1H，s)，8.37(2H，d)，8.41(1H，m)；MS m/z 592[M+H]+.
实施例406：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；231毫克，0.75毫摩尔)、4-氨基-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟苯甲酰胺(200毫克，0.75毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(335毫克，1.88毫摩尔)悬浮在4-甲基-2-戊醇(5毫升)中并密封进入微波管。在微波反应器中将反应加热至160℃保持30分钟并使得冷却至室温。
使用SCX柱将粗产品通过离子交换色谱法提纯。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱洗脱并将纯级分蒸发至干以得到橙色/褐色油，使用水(包含1％NH3)和MeCN的极性渐减的混合物作为洗脱液将其通过制备HPLC提纯。将包含所需化合物的级分蒸发至干以得到作为白色固体的标题化合物(48毫克，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.65(t，2H)，0.9(t，2H)，1.0(t.3H)，1.5(m，7H)，1.6(m，2H)，1.9(t，2H)，2.3(q，2H)，2.9(d，2H)，3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，3.6(m，1H)，4.759m，1H)，7.65(m，1H)，7.7(m，1H)，7.95(s，1H)，8.15(m，1H)，8.6(s，1H)；MS m/z 537[M+H]+.
实施例407：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；121毫克，0.39毫摩尔)和4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(中间体205；116毫克，0.39毫摩尔)导出在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中并加入对甲苯磺酸一水合物(150毫克，0.79毫摩尔)。将反应混合物通过微波照射在160℃加热1小时。将冷却的反应混合物倾倒至甲醇和水的混合物(5：2v/v，7毫升)中并将所得溶液加载于已经由甲醇预先润湿的SCX-3柱体(5克)上。所述柱体由甲醇(40毫升)洗涤并随后由甲醇(30毫升)中的2M氨洗脱。蒸发氨溶液以产生琥珀色树胶，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯，通过由DCM中的2.5-10％氨/甲醇洗脱的二氧化硅柱上的快速色谱法再提纯。合并并蒸发包含产物的级分并由***研制残余物，且所得固体在真空下在60℃干燥3小时以得到作为絮凝白色固体(86毫克，39％)的标题化合物
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.67-0.70(2H，m)，0.91-0.94(2H，m)，1.00(3H，t)，1.48-1.99(14H，m)，2.32(2H，q)，2.82-2.85(2H，m)，3.18(3H，s)，3.50(2H，s)，3.69-3.79(1H，m)，3.93(3H，s)，4.82-4.91(1H，m)，7.20(1H，d)，7.76(1H，s)，7.79-7.82(1H，m)，8.02(1H，s)，8.34(1H，d)；MS m/z 566[M+H]+.
实施例408：
7-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺
向4-甲基-2-戊醇(3毫升)中的2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体130；108毫克，0.35毫摩尔)和7-氨基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺(中间体223；98毫克，0.35毫摩尔)加入对甲苯磺酸一水合物(139毫克，0.73毫摩尔)且反应混合物通过微波照射在160℃加热1小时。
在冷却以后，反应混合物由MeOH(5毫升)和水(2毫升)稀释。然后将混合物经过离子交换色谱法处理，使用SCX-2柱(10克)。由甲醇(100毫升)洗脱后，使用甲醇(50毫升)中的2M氨将粗产品从柱洗脱并蒸发以得到褐色残余物，使用水(包含1％NH3)和MeCN的极性渐减的混合物作为洗脱液将其通过制备HPLC提纯。将包含所需化合物的级分蒸发至干以得到作为灰色固体的标题化合物(43毫克，22％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.57-0.59(2H，m)，0.81-0.83(2H，m)，1.31-1.60(8H，m)，1.69-1.78(4H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.09(3H，s)，2.58-2.65(2H，m)，3.09(3H，s)，3.36(2H，s)，3.63-3.73(1H，m)，4.71(1H，五重峰)，6.07(2H，s)，7.14(1H，d)，7.22(1H，d)，7.45(1H，d)，7.87(1H，s)，8.51(1H，s)；MS m/z 548[M+H]+.
实施例409：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环戊烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环己烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体255；80毫克，0.24毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；63mg，0.24mmol)和对甲苯磺酸一水合物(114毫克，0.60毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热3小时。将反应混合物冷却并吸收至SCX柱上，然后将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。蒸发包含产物的级分且残余物在二氧化硅柱(2％的甲醇中的7N氨/DCM)上提纯以产生作为白色固体的标题化合物。(70mg，52％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.31-1.37(2H，m)，1.50-1.80(14H，m)，1.89-2.06(6H，m)，2.18(3H，s)，2.79(2H，d)，3.21(3H，s)，3.43(2H，s)，3.71-3.79(1H，m)，3.96(3H，s)，4.98-5.06(1H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.70(1H，s)，8.02(1H，s)，8.07(1H，d)，8.38(1H，d)；MS m/z 562[M+H]+.
实施例410：
3-甲氧基-4-[[6-甲基-5-氧代-2-(2-氧代环戊基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基]氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-6-甲基-2-(2-氧代环戊基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体261；58毫克，0.19毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；53毫克，0.20毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(80毫克，0.42毫摩尔)溶于4-甲基-2-戊醇(2毫升)并通过微波照射在150℃加热30分钟。在冷却以后，将反应混合物溶于甲醇(5毫升)和水(5毫升)中并直接倾倒于SCX-3(5克)柱体之上。所述柱体由甲醇(50毫升)洗涤，然后由甲醇(50毫升)中的2M氨洗脱产物。蒸发含氨的级分且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为黄色固体的标题化合物(11毫克，7％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.60(m，2H)，1.73-2.09(m，8H)，2.17(s，3H)，2.25(m，2H)，2.62(m，2H)，2.78(m，2H)，3.19(s，3H)，3.60(m，2H)，3.74(m，1H)，3.93(s，3H)，4.67(m，1H)，7.48(m，2H)，7.74(s，1H)，8.06(d，1H)，8.13(s，1H)，8.18(d，1H)；MS m/z 522[M+H]+.
实施例411：
2-氯-4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-5-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将2-氨基-9-环己基-5-甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂-6(7H)-酮(中间体263；100毫克，0.36毫摩尔)，4-溴-2-氯-5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(中间体262；133毫克，0.38毫摩尔)、xantphos(12.61毫克，0.02毫摩尔)、乙酸钯(II)(163毫克，0.73毫摩尔)和碳酸铯(14.20毫克，0.04毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(10毫升)并在103℃加热过夜。将所得溶液过滤并通过5g SCX-3柱。由热乙酸乙酯研制所得黄色泡沫以得到黄色固体。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.16-1.08(m，1H)，1.43-1.35(m，2H)，1.63-1.48(m，5H)，1.80-1.71(m，6H)，2.08-1.99(m，2H)，2.19(s，3H)，2.59-2.56(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，3.17(s，3H)，3.71-3.60(m，3H)，4.41-4.36(m，1H)，7.30(d，1H)，8.06(s，1H)，8.16(d，1H)，8.26(d，1H)，8.78(s，1H)；MS m/z 544[M+H]+.
实施例412：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环己基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体266；33毫克，0.113毫摩尔)、4-氨基-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体59；29毫克，0.108毫摩尔)和碳酸铯加入至二氧杂环己烷(3毫升)且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(4毫克，0.006毫摩尔)和XANTPHOS(6毫克，0.1毫摩尔)并将混合物在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤饼由DCM洗涤并蒸发滤液。将残余物溶于DCM并在二氧化硅柱上提纯，由0-5％的MeOH中的2M氨/DCM以30倍柱体积洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发为固体，将其由异己烷研制然后过滤并干燥以得到作为浅黄色固体的标题化合物(46毫克，81％)。
1H NMR(399.902 MHz，CDCl3)δ 1.18(m，1H)，1.57(m，6H)，1.78(m，1H)，1.91(m，4H)，2.06(m，2H)，2.17(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68(m，2H)，2.80(m，2H)，3.29(s，3H)，3.71(m，2H)，4.01(m，1H)，4.48(m，1H)，6.58(m，1H)，7.29(m，1H)，7.82(m，1H)，7.94(s，1H)，8.38(m，1H)；MS m/z528[M+H]+.
实施例413：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2，5-二氟-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(42毫克，46％)的标题化合物，采用4-氨基-2，5-二氟-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺(中间体269；50毫克，0.161毫摩尔)，由***研制最终产品然后过滤和干燥。
1H NMR(399.902 MHz，CDCl3)δ 0.39(m，2H)，0.57(m，2H)，1.17(m，1H)，1.54(m，4H)，1.75(m，5H)，1.92(m，4H)，2.49(s，2H)，2.54(m，4H)，2.68(m，2H)，3.29(s，3H)，3.46(m，2H)，3.72(m，2H)，4.50(m，1H)，7.29(m，1H)，7.83(m，1H)，7.94(s，1H)，8.32(m，1H)，8.64(m，1H)；MS m/z569[M+H]+.
实施例414：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2，5-二氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(49毫克，59％)的标题化合物，采用4-氨基-3-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体229；41毫克，0.161毫摩尔)，由***研制最终产品然后过滤和干燥。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.18(m，1H)，1.54(m，4H)，1.76(m，2H)，1.91(m，4H)，2.29(m，1H)，2.42(m，4H)，2.68(m，4H)，2.90(m，1H)，3.29(s，3H)，3.72(m，2H)，4.48(m，1H)，4.66(m，1H)，6.94(m，1H)，7.29(m，1H)，7.81(m，1H)，7.94(s，1H)，8.37(m，1H)；MS m/z 514[M+H]+.
实施例415：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(60毫克，69％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺(中间体235；46毫克，0.161毫摩尔)，由***研制最终产品然后过滤和干燥。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.10(t，3H)，1.18(m，1H)，1.55(m，6H)，1.78(m，1H)，1.91(m，4H)，2.11(m，4H)，2.43(q，2H)，2.68(m，2H)，2.89(m，2H)，3.29(s，3H)，3.71(m，2H)，4.04(m，1H)，4.48(m，1H)，6.59(m，1H)，7.28(m，1H)，7.82(m，1H)，7.94(s，1H)，8.38(m，1H)；MS m/z542[M+H]+.
实施例416：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2，5-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(64毫克，76％)的标题化合物，采用4-氨基-2，5-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体230；43毫克，0.161毫摩尔)，由***研制最终产品然后过滤和干燥。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.18(m，1H)，1.54(m，4H)，1.77(m，5H)，1.90(m，4H)，2.57(m，4H)，2.70(m，4H)，3.29(s，3H)，3.58(m，2H)，3.71(m，2H)，4.49(m，1H)，7.29(m，2H)，7.82(m，1H)，7.94(s，1H)，8.39(m，1H)；MS m/z 526[M+H]+.
实施例417：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为霜乳状有色固体(201毫克，71％)的标题化合物，采用4-氨基-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体162；150毫克，0.515毫摩尔)，将最终产品导出在甲醇(1毫升)中，用水稀释并冷冻干燥。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)d 1.06(m，2H)，1.18(m，1H)，1.33(m，2H)，1.52(m，4H)，1.77(m，1H)，1.95(m，8H)，2.52(m，5H)，2.67(m，2H)，3.11(m，2H)，3.29(s，3H)，3.70(m，2H)，4.49(m，2H)，5.75(d，1H)，7.24(m，1H)，7.52(m，2H)，7.92(s，1H)，8.56(m，1H)；MS m/z 550[M+H]+.
实施例418：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1R，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(137毫克，48％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺(中间体202；154毫克，0.509毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)d 1.04(m，2H)，1.19(m，1H)，1.31(m，2H)，1.53(m，6H)，1.79(m，1H)，1.96(m，6H)，2.54(m，5H)，2.67(m，2H)，3.10(m，2H)，3.28(s，3H)，3.70(m，2H)，3.97(s，3H)，4.50(m，2H)，5.77(d，1H)，7.25(m，1H)，7.40(d，1H)，7.69(s，1H)，7.91(s，1H)，8.49(d，1H)；MSm/z 562[M+H]+.
实施例419：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(4毫克，3％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺(中间体254；65毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
MS m/z 580[M+H]+。保留时间3.69分钟
实施例420：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(20毫克，19％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体182；55毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.20(m，1H)，1.56(m，4H)，1.78(m，2H)，1.92(m，4H)，2.32(m，1H)，2.43(m，4H)，2.68(m，4H)，2.89(m，1H)，3.28(s，3H)，3.72(m，2H)，3.95(s，3H)，4.52(m，1H)，4.67(m，1H)，7.00(m，1H)，7.56(m，1H)，7.76(s，1H)，7.92(s，1H)，8.31(d，1H)；MS m/z 526[M+H]+.
实施例421：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(37毫克，36％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(中间体187；51毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.22(m，1H)，1.52(m，4H)，1.77(m，2H)，1.94(m，4H)，2.23(m，1H)，2.44(m，4H)，2.56(m，1H)，2.67(m，2H)，2.81(m，1H)，2.98(m，1H)，3.28(s，3H)，3.70(m，2H)，3.97(s，3H)，4.51(m，1H)，4.70(m，1H)，6.48(d，1H)，7.31(m，1H)，7.41(m，1H)，7.70(s，1H)，7.91(s，1H)，8.49(d，1H)；MS m/z 508[M+H]+.
实施例422：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(27毫克，24％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(中间体205；60毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.10(t，3H)，1.21(m，1H)，1.55(m，6H)，1.78(m，1H)，1.92(m，4H)，2.12(m，4H)，2.43(q，2H)，2.68(m，2H)，2.89(m，2H)，3.28(s，3H)，3.71(m，2H)，3.95(s，3H)，4.05(m，1H)，4.52(m，1H)，6.67(m，1H)，7.56(d，1H)，7.74(s，1H)，7.92(s，1H)，8.32(d，1H)；MSm/z 554[M+H]+.
实施例423：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(61毫克，56％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体190；57毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.11(t，3H)，1.21(m，1H)，1.54(m，6H)，1.78(m，1H)，1.94(m，4H)，2.12(m，4H)，2.44(q，2H)，2.67(m，2H)，2.92(m，2H)，3.28(s，3H)，3.70(m，2H)，3.97(s，3H)，4.03(m，1H)，4.50(m，1H)，5.88(d，1H)，7.23(m，1H)，7.39(m，1H)，7.68(s，1H)，7.91(s，1H)，8.50(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例424：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(50毫克，48％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体196；51毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.22(m，1H)，1.54(m，4H)，1.76(m，3H)，1.95(m，4H)，2.30(s，6H)，2.51(m，2H)，2.67(m，2H)，3.28(s，3H)，3.58(m，2H)，3.70(m，2H)，3.97(s，3H)，4.53(m，1H)，7.27(m，1H)，7.48(m，1H)，7.72(s，1H)，7.91(s，1H)，8.38(m，1H)，8.50(d，1H)；MS m/z 510[M+H]+.
实施例425：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(19毫克，17％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体228；57毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.20(m，1H)，1.56(m，4H)，1.77(m，5H)，1.91(m，4H)，2.58(m，4H)，2.70(m，4H)，3.28(s，3H)，3.60(m，2H)，3.71(m，2H)，3.95(s，3H)，4.53(m，1H)，7.32(m，1H)，7.57(d，1H)，7.73(s，1H)，7.92(s，1H)，8.33(d，1H)；MS m/z 540[M+H]+.
实施例426：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(31毫克，31％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体194；48毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.22(m，1H)，1.54(m，4H)，1.76(m，1H)，1.94(m，4H)，2.29(s，6H)，2.54(m，2H)，2.67(m，2H)，3.28(s，3H)，3.53(m，2H)，3.70(m，2H)，3.97(s，3H)，4.51(m，1H)，6.74(m，1H)，7.32(m，1H)，7.43(m，1H)，7.67(s，1H)，7.91(s，1H)，8.50(d，1H)；MS m/z 496[M+H]+.
实施例427：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-5-甲氧基-N-[(1R，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例411的制备类似的方法制备作为白色固体(52毫克，44％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体204；65毫克，0.204毫摩尔)，最终产品通过碱改性的反相制备HPLC提纯。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.04(m，2H)，1.21(m，1H)，1.32(m，2H)，1.56(m，6H)，1.79(m，1H)，1.95(m，6H)，2.54(m，5H)，2.68(m，2H)，3.09(m，2H)，3.28(s，3H)，3.72(m，2H)，3.95(s，3H)，4.53(m，2H)，6.53(m，1H)，7.59(d，1H)，7.75(s，1H)，7.93(s，1H)，8.31(d，1H)；MS m/z 580[M+H]+.
实施例428：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环己基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体267；89毫克，0.3毫摩尔)和4-氨基-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体61；76毫克，0.3毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(143毫克，0.75毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并通过微波照射在160℃加热30分钟。将冷却的反应混合物由甲醇(10毫升)稀释并过滤，并将滤液加载于由甲醇预先润湿的SCX-3柱体(5克)上。所述柱体由甲醇(2x10毫升)洗涤并由7N甲醇氨(20毫升)洗脱。蒸发碱性级分以产生黄色固体，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(55毫克，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.15(m，2H)，1.45(m，3H)，1.6(m，4H)，1.7(m，1H)，1.8(m，6H)，1.95(t，2H)，2.15(s，3H)，2.6(m，2H)，2.7(m，2H)，3.15(s，3H)，3.65(m，2H)，3.7(m，1H)，4.4(t，1H)，7.5(m，2H)，7.7(m，2H)，8.1(s，1H)，9.6(s，1H)；MS m/z 511[M+H]+.
实施例429：
4-[(2-环己基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将10-氯-2-环己基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体267；89毫克，0.3毫摩尔)和4-氨基-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体65；76毫克，0.3毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(143毫克，0.75毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并通过微波照射在160℃加热30分钟。将冷却的反应混合物由甲醇(10毫升)稀释并过滤，并将滤液加载于由甲醇预先润湿的SCX-3柱体(5克)上。所述柱体由甲醇(2x10毫升)洗涤并由7N甲醇氨(20毫升)洗脱。蒸发碱性级分以产生黄色树胶，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以产生作为白色固体的标题化合物(56毫克，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.1(m，1H)，1.3(q，2H)，1.55(m，5H)，1.75(m，6H)，1.95(t，2H)，2.2(s，3H)，2.6(m，2H)，2.75(d，2H)，3.2(s，3H)，2.6(m，2H)，2.75(d，2H)，3.2(s，3H)，3.6(m，2H)，3.7(m，1H)，4.3(m，1H)，7.65(m，1H)，7.7(m，1H)，8.0(s，1H)，8.1(m，2H)，8.7(s，1H)；MS m/z511[M+H]+.
实施例430：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体270；100毫克，0.31毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO 06/018220；83毫克，0.31毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(149毫克，0.78毫摩尔)在140℃在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中加热2小时。将反应混合物加载到由甲醇预先润湿的SCX-3柱上，所述柱由甲醇洗涤并由2％7N氨/甲醇洗脱。蒸发含氨的级分且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(97毫克，57％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.68-0.71(2H，t)，0.92-0.95(2H，t)，1.40-1.50(4H，m)，1.59-1.63(2H，m)，1.65-1.68(1H，m)，1.77(2H，s)，1.79(4H，t)，1.86(1H，s)，1.93-1.98(2H，m)，2.18(3H，s)，2.80(2H，d)，3.17(3H，s)，3.51(2H，s)，3.70-3.76(1H，m)，3.96(3H，s)，4.45(1H，m)，7.46(1H，m)，7.48-7.51(1H，d)，7.67(1H，s)，7.96(1H，s)，8.09(1H，d)，8.39(1H，d)；MS m/z 547[M+H]+.
实施例431：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例430的制备类似的方法制备作为白色固体(96毫克，58％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体196；79毫克，0.31毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.68-0.71(2H，t)，0.92-0.95(2H，t)，1.47-1.51(2H，m)，1.68(4H，q)，1.76-1.78(4H，m)，1.85(2H，d)，2.15(6H，s)，2.28(2H，t)，3.17(3H，s)，3.25(2H，t)，3.51(2H，s)，3.96(3H，s)，4.45(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.51(1H，d)，7.67(1H，s)，7.96(1H，s)，8.40(1H，d)，8.41(1H，d)；MS m/z 537[M+H]+.
实施例432：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与实施例430的制备类似的方法制备作为白色固体(111毫克，61％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺(中间体202；95毫克，0.31毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.68-0.71(2H，m)，0.93(2H，d)，0.93(2H，d)，1.42(2H，d)，1.45-1.47(3H，m)，1.49(2H，d)，1.77(4H，d)，1.85(4H，d)，1.93(2H，t)，2.21(1H，d)，2.42(3H，s)，2.99(2H，d)，3.17(3H，s)，3.51(2H，s)，3.98(3H，s)，4.29-4.34(1H，m)，4.45(1H，m)，7.47(1H，d)，7.48-7.52(1H，s)，7.67(1H，s)，7.92(1H，d)，7.97(1H，s)，8.39-8.41(1H，d)；MS m/z 589[M+H]+.
实施例433：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例430的制备类似的方法制备作为白色固体(122毫克，70％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体190；87毫克，0.31毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.68-0.71(2H，t)，0.92-0.95(2H，t)，1.01(3H，t)，1.45(3H，t)，1.57-1.61(2H，m)，1.77(4H，d)，1.82-1.86(3H，m)，1.88(2H，t)，1.93(2H，d)，2.33(2H，q)，2.90(2H，d)，3.17(3H，s)，3.51(2H，s)，3.74-3.78(1H，m)，3.96(3H，s)，4.41-4.45(1H，m)，7.46(1H，d)，7.48-7.51(1H，m)，7.67(1H，s)，7.96(1H，s)，8.09(1H，d)，8.39-8.41(1H，m)；MS m/z 563[M+H]+.
实施例434：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体270；100毫克，0.31毫摩尔)、4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺(中间体235；98毫克，0.34毫摩尔)和碳酸铯(204毫克，0.62毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(5毫升)且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(18毫克，0.02毫摩尔)和XANTPHOS(17毫克，0.03毫摩尔)并将混合物在110℃加热过夜。过滤混合物并将滤液加载到由甲醇预先润湿的SCX-3柱上，所述柱由甲醇洗涤并由2％7N氨/甲醇洗脱。蒸发含氨的级分且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色结晶固体的标题化合物(19毫克，11％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69-0.72(2H，t)，0.93-0.96(2H，t)，1.00(3H，t)，1.42(2H，t)，1.48(2H，d)，1.49-1.54(2H，m)，1.63(2H，d)，1.70(2H，d)，1.78(4H，s)，1.95(2H，d)，2.30-2.35(2H，m)，2.84(2H，d)，3.17(3H，s)，3.50(2H，s)，3.75(1H，m)，4.46(1H，m)，7.41-7.45(1H，m)，7.98(1H，d)，7.99(1H，s)，8.13-8.18(1H，m)，8.79(1H，s)；MS m/z 589[M+H]+.
实施例435：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体270；97毫克，0.3毫摩尔)和4-氨基-3-氟-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯甲酰胺(中间体162；88毫克，0.3毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(143毫克，0.75毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中合并并通过微波照射在160℃加热30分钟。将冷却的反应混合物由甲醇(5毫升)稀释并加载于由甲醇预先润湿的SCX-3(5克)柱体上。所述柱体由甲醇(2 x 10毫升)洗涤且产物由7N甲醇氨(20毫升)洗脱。蒸发包含产物的级分，且所得材料通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(82毫克，48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.7(m，2H)，0.95(m，4H)，1.15(m，1H)，1.35(m，2H)，1.45(m，4H)，1.7(m，4H)，1.8(d，2H)，1.95(m，2H)，2.05(m，1H)，2.15(m，2H)，2.9(s，3H)，2.95(d，2H)，3.15(s，3H)，3.45(s，2H)，4.35(m，2H)，7.65(m，1H)，7.7(m，1H)，7.9(s，1H)，7.95(m，1H)，8.2(t，1H)，8.55(s，1H)；MS m/z 576[M+H]+.
实施例436：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与实施例434的制备类似的方法制备作为白色固体(76毫克，44％)的标题化合物，采用4-氨基-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体59；93毫克，0.34毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.69-0.72(2H，t)，0.93-0.96(2H，t)，1.44(4H，m)，1.54-1.61(2H，m)，1.71(2H，d)，1.78(4H，d)，1.94-1.99(2H，m)，2.17(3H，s)，2.73(2H，d)，3.17(3H，s)，3.29(2H，d)，3.50(2H，s)，3.65-3.72(1H，m)，4.46(1H，m)，7.41-7.45(1H，m)，7.96(1H，d)，7.98(1H，s)，8.13-8.18(1H，m)，8.78(1H，s)；MS m/z 554[M+H]+.
实施例437：
5-氯-4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体270；103毫克，0.32毫摩尔)、4-氨基-5-氯-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺(中间体175；92毫克，0.29毫摩尔)、和XANTPHOS(16毫克，0.03毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(7.5毫升)。加入碳酸铯(210毫克，0.59毫摩尔)且***由氮气流吹扫15分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(17毫克，0.02毫摩尔)。将装置抽空并由氮气(x3)回填并随后在100℃加热3小时。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，所述柱然后用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，且残余物通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(49毫克，28％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.71(2H，m)，0.94(2H，m)，1.10(2H，m)，1.25-1.84(16H，m)，2.09-2.19(7H，m)，3.18(3H，s)，3.52(2H，s)，3.63-3.70和3.88-3.94(各自0.5H，m)，4.43(1H，m)，7.67(1H，d)，8.00-8.04(3H，m)，8.27(1H，d)；MS m/z 598[M+H]+.
实施例438：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体270；103毫克，0.32毫摩尔)、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(中间体182；87毫克，0.32毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(154毫克，0.81毫摩尔)在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中在140℃加热3小时。将反应混合物冷却并吸收至SCX柱上，然后将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分，并通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(70毫克，40％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.70-0.73(2H，m)，0.93-0.96(2H，m)，1.101.20(1H，m)，1.40-1.54(4H，m)，1.64-1.84(6H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.26(3H，s)，2.33-2.47(2H，m)，2.56-2.64(1H，m)，2.66-2.71(1H，m)，3.17(3H，s)，3.53(2H，s)，3.94(3H，s)，4.34-4.41(1H，m)，4.45-4.50(1H，m)，7.22(1H，d)，7.74(1H，s)，7.99(1H，s)，8.01-8.03(1H，m)，8.26(1H，d)；MS m/z 554[M+H]+.
实施例439：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体270；86毫克，0.27毫摩尔)和4-氨基-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体22；75毫克，0.27毫摩尔)导出在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中并加入对甲苯磺酸一水合物(102毫克，0.54毫摩尔)。将反应混合物通过微波照射在160℃加热1小时。在冷却以后，将反应混合物由甲醇(5毫升)和水(5毫升)稀释并将所得溶液加载于SCX-3(5克)柱体之上。所述柱体由甲醇(40毫升)洗涤并随后由甲醇(25毫升)中的2M氨洗脱。蒸发氨溶液以产生不透明霜乳状有色薄膜，其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色泡沫的标题化合物(83毫克，55％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.69(m，2H)，0.90(s，6H)，0.93(m，2H)，1.16(m，1H)，1.44(m，4H)，1.62-1.88(m，5H)，2.22(s，2H)，2.28(s，6H)，3.17(s，3H)，3.21(d，2H)，3.50(s，2H)，3.96(s，3H)，4.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.47(d，1H)，7.68(s，1H)，7.96(s，1H)，8.40(d，1H)，8.50(t，1H)；MS m/z 564[M+H]+.
实施例440：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例439的制备类似的方法以0.33毫摩尔规模制备作为白色固体(46毫克，24％)的标题化合物，采用4-氨基-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体206；100毫克，0.33毫摩尔)，在120℃加热过周末。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.57-0.54(m，2H)，0.93(s，6H)，1.12-1.02(m，4H)，1.46-1.25(m，4H)，1.74-1.64(m，4H)，1.82(d，4H)，2.48(s，2H)，2.64-2.58(m，4H)，3.20(s，3H)，3.33(d，2H)，3.39(s，2H)，3.90(s，3H)，4.53-4.47(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.43(s，1H)，7.58(s，1H)，7.77(s，1H)，8.38(d，1H)，8.92-8.88(m，1H)；MS m/z 590[M+H]+.
实施例441：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与实施例439的制备类似的方法以0.24毫摩尔规模制备作为白色固体(57毫克，38％)的标题化合物，采用4-氨基-N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体245；70毫克，0.26毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.69(m，2H)，0.93(m，2H)，1.04(t，3H)，1.15(m，1H)，1.45(m，4H)，1.76(m，6H)，2.15(m，1H)，2.43(m，4H)，2.66(m，1H)，2.72(m，1H)，3.16(s，3H)，3.50(s，2H)，3.96(s，3H)，4.42(m，2H)，7.50(m，1H)，7.54(d，1H)，7.66(s，1H)，7.96(s，1H)，8.31(d，1H)，8.40(d，1H)；MS m/z 548[M+H]+.
实施例442：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺
通过与实施例439的制备类似的方法0.17毫摩尔规模制备作为白色固体(24毫克，23％)的标题化合物，采用4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺(中间体204；55毫克，0.17毫摩尔)，在140℃加热2小时。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.70-0.73(2H，m)，0.90-0.96(4H，m)，1.13-1.20(1H，m)，1.40-1.55(7H，m)，1.67(1H，d)，1.75-1.95(6H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.18-2.26(2H，m)，2.42(3H，s)，2.98(2H，d)，3.17(3H，s)，3.53(2H，s)，3.94(3H，s)，4.27-4.34(1H，m)，4.45-1.52(1H，m)，7.22(1H，d)，7.68-7.72(1H，m)，7.74(1H，s)，8.00(1H，s)，8.26(1H，d)；MS m/z 606[M+H]+.
实施例443：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体270；54毫克，0.17毫摩尔)、4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺(中间体205；50毫克，0.17毫摩尔)、和对甲苯磺酸一水合物(81毫克，0.43毫摩尔)一起在4-甲基-2-戊醇(3毫升)中搅拌并在110℃加热18小时。将冷却的反应混合物加载至由MeOH预先润湿的SCX-3(5克)柱上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤并由2M NH3/MeOH洗脱。合并的含氨级分的溶剂蒸发产生褐色树胶，将其通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(48毫克，49％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.70(m，2H)，0.94(m，2H)，1.00(t，3H)，1.14(m，2H)，1.61(m，12H)，1.96(m，2H)，2.32(q，3H)，2.83(d，2H)，3.17(s，3H)，3.52(s，2H)，3.72(m，1H)，3.93(s，3H)，4.47(m，1H)，7.19(d，1H)，7.73(s，1H)，7.82(m，1H)，7.99(s，1H)，8.26(d，1H)；MS m/z580[M+H]+.
实施例444：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与实施例443的制备类似的方法以0.18毫摩尔规模制备作为白色固体(58毫克，57％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体228；50毫克，0.18毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.71(m，2H)，0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，1.61(m，12H)，2.50(m，4H)，2.58(t，3H)，3.16(s，3H)，3.39(m，2H)，3.52(s，2H)，3.93(s，3H)，4.48(m，1H)，7.30(d，1H)，7.76(bs，1H)，7.91(m，1H)，7.99(s，1H)，8.27(d，1H)；MS m/z 566[M+H]+.
实施例445：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺
通过与实施例443的制备类似的方法以0.16毫摩尔规模制备作为白色固体(53毫克，55％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺(中间体254；52毫克，0.16毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.34(2H，m)，0.51(2H，m)，0.71(2H，m)，0.94(2H，m)，1.16(1H，m)，1.47(5H，m)，1.72(10H，m)，2.44(2H，s)，2.49(2H，s)，3.17(3H，s)，3.37(2H，d)，3.53(2H，s)，3.93(3H，s)，4.48(1H，m)，7.39(1H，d)，7.78(1H，s)，7.99(1H，s)，8.26(1H，d)，8.37(1H，m)；MS m/z 606[M+H]+.
实施例446：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(中间体270；200毫克，0.62毫摩尔)，4-氨基-3-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(中间体65；157毫克，0.62毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(296毫克，1.56毫摩尔)悬浮在中4-甲基-2-戊醇(5毫升)并密封至微波管中。在微波反应器中将反应在160℃加热30分钟并随后使得冷却至室温。
使用SCX柱将反应混合物通过离子交换色谱法提纯。使用7MNH3/MeOH将所需产物所述从柱洗脱并将纯级分蒸发至干以得到霜乳状有色固体，使用水(包含1％NH3)和MeCN的极性渐减的混合物作为洗脱液将其通过制备HPLC提纯。将包含所需化合物的级分蒸发至干以得到作为白色固体的标题化合物(125毫克，37％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.65(t，2H)，0.95(t，2H)，1.1(m，1H)，1.35(q，2H)，1.45(q，2H)，1.5-1.7(m，5H)，1.8(m，4H)，1.95(t，2H)，2.15(t，2H)，2.2(s，3H)，2.8(d，2H)，3.2(s，3H)，3.45(s，2H)，3.7(m，1H)，4.4(m，1H)，7.65(m，1H)，7.7(m，1H)，7.95(s 1H)，8.15(m，2H)，8.6(s，1H)；MS m/z 536[M+H]+.
实施例447：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2，5-二氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(338毫克，1.78毫摩尔)加入至在4-甲基-2-戊醇(4毫升)中的4-氨基-2，5-二氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体274；220毫克，0.71毫摩尔)和2-氯-9-环戊基-5-甲基-8，9-二氢-5H-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂-6(7H)-酮(中间体1；200毫克，0.71毫摩尔)。将所得混合物通过微波照射在150℃加热1小时。使用SCX-3(5g)柱将粗产品经过离子交换色谱法提纯。使用2MNH3/MeOH将所需产物从所述柱洗脱并将包含产物的级分蒸发至干。残余物进一步通过碱改性的反相制备HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(91毫克，23.％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.90-0.93(2H，m)，1.37-1.44(4H，m)，1.57-1.71(6H，m)，1.86-2.04(4H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.41(3H，s)，2.58-2.61(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.18(3H，s)，3.62-3.64(2H，m)，4.21-4.33(1H，m)，4.78-4.86(1H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.81(1H，d)，8.11(1H，s)，8.20-8.25(1H，m)，8.91(1H，s)；MS m/z 555[M+H]+.
实施例448：
4-(9’-环戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2，5-二氟-N-((1R，3r，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺
通过与实施例446的制备类似的方法以0.65毫摩尔规模制备作为白色固体(50毫克，13％)的标题化合物，采用2′-氯-9′-环戊基-5′-甲基-8′，9′-二氢螺[环丙烷-1，7′-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6′(5′H)-酮(中间体130；200mg，0.65毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.67-0.70(2H，m)，0.90-0.93(4H，m)，1.36-1.60(7H，m)，1.64-1.71(2H，m)，1.85-1.93(4H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.40(3H，s)，2.96-2.98(2H，m)，3.18(3H，s)，3.48(2H，s)，4.21-4.32(1H，m)，4.82-4.91(1H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.02(1H，s)，8.23-8.28(1H，m)，8.85(1H，s)；MS m/z 581[M+H]+.
实施例449：
4-(9’-环己基-5’-甲基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-2，5-二氟-N-((1R，3r，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺
通过与实施例446的制备类似的方法以0.62毫摩尔规模制备作为白色固体(37毫克，10％)的标题化合物，采用2′-氯-9′-环己基-5′-甲基-8′，9′-二氢螺[环丙烷-1，7′-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6′(5′H)-酮(中间体270；200mg，0.62毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.69-0.72(2H，m)，0.90-0.95(4H，m)，1.09-1.16(1H，m)，1.33-1.50(8H，m)，1.61-1.80(4H，m)，1.86-1.92(2H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.16-2.24(2H，m)，2.41(3H，s)，2.96-2.98(2H，m)，3.17(3H，s)，3.50(2H，s)，4.21-4.32(1H，m)，4.43-4.49(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.99(1H，s)，8.13-8.18(1H，m)，8.76(1H，s)；MS m/z 595[M+H]+.
实施例450：
4-(9’-环己基-6’-氧代-5’，6’，8’，9’-四氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-2’-基氨基)-3-氟-N-((1R，3r，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺
将2’-氯-9’-环己基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂]-6’(5’H)-酮(100毫克，0.33毫摩尔)，4-氨基-3-氟-N-((1R，3r，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯甲酰胺(95毫克，0.33毫摩尔)和对甲苯磺酸.H2O(155毫克，0.81毫摩尔)悬浮在4-甲基-2-戊醇(2毫升)中并密封至微波管中。将反应通过微波照射加热至160℃保持25分钟并随后冷却至室温。将反应混合物通过PTFE过滤杯过滤以产生灰白色固体，将其通过制备HPLC使用水(包含1％NH3)和MeCN的极性渐减的混合物作为洗脱液提纯。将包含所需化合物的级分蒸发至干以得到作为白色固体的标题化合物(27毫克，15％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)
Figure A200780033101D0365095356QIETU
0.8(t，2H)，0.9(d，2H)，1.1(t，2H)，1.2-1.5(m，8H)，1.6(b，3H)，1.75(d，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，1H)，2.2(m，2H)，2.4(s，3H)，2.95(d，2H)，3.4(s，2H)，4.3(m，1H)，4.5(m，1H)，7.55(d，1H)，7.6(d，1H)，7.85(s，1H)，7.95(d，1H)，8.15(t，1H)，8.5(s，1H)，9.5(s，1H)；MS m/z 563[M+H]+.
实施例451：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-[(1R，5S)-9-甲基-3-氧杂9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
在25℃将对甲苯磺酸一水合物(143毫克，0.83毫摩尔)加入至4-甲基-2-戊醇(3毫升)中的10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；93毫克，0.33毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基-N-[(1R，5S)-9-甲基-3-氧杂9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺(中间体275；100毫克，0.33毫摩尔)。所得悬浮液在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度并通过离子交换色谱法提纯，使用SCX-2(5g)柱。使用2M NH3/MeOH从所述柱洗脱所需产物并将级分蒸发至干以得到作为树胶的粗产品，将其通过制备HPLC提纯，使用水(包含1％NH3)和MeCN的极性渐减的混合物作为洗脱液。将包含所需化合物的级分合并并蒸发至干以得到作为白色固体的标题化合物(15毫克，8％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.36-1.40(2H，m)，1.57-1.72(6H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.33-2.41(2H，m)，2.45(3H，s)，2.57-2.63(4H，m)，3.17(3H，s)，3.61-3.64(2H，m)，3.71-3.74(2H，m)，3.89-3.91(2H，m)，3.93(3H，s)，4.39-4.45(1H，m)，4.74-4.82(1H，m)，7.29(1H，d)，7.38(1H，s)，7.75(1H，s)，8.07(1H，s)，8.37(1H，d)，8.83(1H，d)；MS m/z551[M+H]+.
实施例452：
N-(氮杂环庚烷(azepan)-3-基)-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
将3-[[4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰基]氨基]氮杂环庚烷(azepane)-1-羧酸叔丁基酯(实施例348；149毫克，0.25毫摩尔)的DCM(2毫升)溶液由TFA(1毫升)处理。所得溶液在环境温度搅拌5小时。
反应混合物由DCM(10毫升)稀释并经过离子交换色谱法处理，使用SCX-3柱。所述柱由DCM(50毫升)和甲醇(50毫升)洗脱然后使用2MNH/MeOH从所述柱洗脱所需产物。将氨溶液蒸发至干以得到作为琥珀色树胶的标题化合物(95毫克，76％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.41-1.92(16H，m)，2.51-2.53(2H，m)，2.60-2.67(1H，m)，2.73(1H，t)，2.92(1H，dd)，3.10(3H，s)，3.54-3.58(2H，m)，3.88(3H，s)，3.90-3.99(1H，m)，4.70-4.79(1H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.66(1H，s)，7.93(1H，d)，8.01(1H，s)，8.31(1H，d)；MS m/z508(M+H)+
实施例453：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环庚烷(azepan)-3-基)苯甲酰胺
向N-(氮杂环庚烷(azepan)-3-基)-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(实施例453；88毫克，0.17毫摩尔)在甲醛(1毫升，13.35毫摩尔)和乙酸(100微升，1.75毫摩尔)中的溶液加入乙酸钠(142毫克，1.73毫摩尔)。将反应混合物在搅拌下冷却至0℃。加入氰基氢硼化钠(12毫克，0.19毫摩尔)且反应混合物在0℃搅拌5分钟然后除去所述冷却浴。使反应混合物温热至环境温度并搅拌2小时并随后使用SCX-3柱经过离子交换色谱法处理。所述柱由甲醇洗涤，然后使用2M NH3/MeOH从所述柱洗脱粗产品。氨溶液的蒸发得到作为琥珀色树胶的粗产品，将其通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度为DCM中的5至10％2M氨/MeOH。纯级分被合并并蒸发至干以产生作为琥珀色玻璃的4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环庚烷(azepan)-3-基)苯甲酰胺(44毫克，49％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.53-1.86(12H，m)，1.91-1.96(1H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.45(3H，s)，2.65-2.70(3H，m)，2.79-2.86(2H，m)，3.30(3H，s)，3.68-3.72(2H，m)，3.99(3H，s)，4.25-4.33(1H，m)，4.91(1H，五重峰)，7.18-7.25(1H，m)，7.31(1H，d)，7.48(1H，d)，7.65(1H，s)，7.95(1H，s)，8.51(1H，d)；MS m/z 522(M+H)+
中间体的制备：
中间体1：
10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
向9-氯-6-环戊基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮(中间体2；241毫克，0.90毫摩尔)在DMA(20毫升)中的冷(0℃)溶液加入MeI(62微升，0.99毫摩尔)继之以NaH(39毫克，0.96毫摩尔)且反应混合物在0℃搅拌30分钟然后在环境温度搅拌1小时。所述溶液由乙酸乙酯(20毫升)稀释，由水(2 x 30毫升)、盐水(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)且挥发物在减压下除去。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：DCM中的2％MeOH)提纯得到作为固体的标题化合物(187毫克，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δH 1.52-1.66(m，4H)，1.66-1.75(m，2H)，1.85-1.96(m，2H)，2.63-2.67(m，2H)，3.18(s，3H)，3.64-3.68(m，2H)，4.71-4.79(m，1H)，8.15(s，1H)；MS 281，283[M+H]+.
中间体2：
9-氯-6-环戊基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-3-酮向3-[(2-氯-5-oxidoazonoyl-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]丙酸甲基酯(中间体3；1.00克，3.04毫摩尔)的AcOH(50毫升)溶液中加入粉末Fe(1.00克，3.04毫摩尔)且反应在70℃搅拌30分钟。反应混合物通过C盐垫片热过滤，由AcOH(25毫升)洗涤并在减压下除去挥发物。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：己烷中的0-100％乙酸乙酯)提纯产生作为固体的标题化合物(480毫克，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.46-1.56(m，2H)，1.62-1.80(m，3H)，1.94-2.04(m，3H)，2.77-2.79(m，2H)，3.60-3.63(m，2H)，5.17-5.26(m，1H)，7.79(s，1H)，7.99(s，1H)；MS m/z 267，269[M+H]+.
中间体3：
3-[(2-氯-5-oxidoazonoyl-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]丙酸甲基酯
向3-(环戊基氨基)丙酸甲基酯(2.46克，14.37毫摩尔)的丙酮(40毫升)溶液中加入K2CO3(2.03克，14.65毫摩尔)和2，4-二氯5-硝基嘧啶(3.07克，15.80毫摩尔)且反应混合物在环境温度在氮气氛下搅拌18小时。所述挥发物在减压下除去并将粗材料溶于乙酸乙酯(50毫升)，由水(2x50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下除去挥发物。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：己烷中的0-10％乙酸乙酯)提纯得到作为固体的标题化合物(2.23克，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 1.44-1.54(m，2H)，1.62-1.78(m，4H)，1.86-1.96(m，2H)，2.69(t，2H)，3.61(s，3H)，3.66(t，2H)，3.71-3.80(m，1H)，8.84(s，1H)；MS m/z 329，331[M+H]+.
中间体4：
4-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将对氨基苯甲酸(137毫克，1毫摩尔)、4-氨基-N-甲基哌啶(114毫克，1毫摩尔)和DIPEA(522微升，3毫摩尔)溶于DMA(5毫升)。加入DMA(5毫升)中的HATU(570毫克，1.5毫摩尔)且反应在环境温度搅拌2小时。挥发物在减压下除去并加入NaHCO3(50毫升，饱和水溶液)。通过过滤除去所得沉淀物并由HCL(2N)中和水相。然后将反应混合物加载于由大量水洗涤的SCX-2柱体上。由NH3(60毫升，在MeOH中7M)将粗制品从所述SCX-2柱体洗脱。通过柱色谱(SiO2，洗脱液：DCM中的10％NH3[在MeOH中7M])提纯得到作为固体的标题化合物(167毫克，72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.50-1.60(2H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.72(1H，t)，1.89-1.96(2H，m)，2.16(3H，s)，2.75(2H，d)，3.65-3.71(1H，m)，5.52-5.54(1H，m)，6.52-6.55(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)，7.69(1H，d)；MS m/z 234[M+H]+.
中间体5：
10-氯-2-环戊基-4，6-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(90毫克，0.32毫摩尔)的无水THF(4毫升)冷(-78℃)溶液中以10分钟滴加加入LiHMDS(640微升，在THF中1M，0.64毫摩尔)。加入THF(1毫升)中的MeI(40微升，0.64毫摩尔)且反应混合物在-78℃搅拌20分钟并随后在0℃搅拌1小时。反应混合物由DCM(20毫升)稀释并由水(2 x 20毫升)、盐水(40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下除去挥发物以得到作为固体的标题化合物(106毫克，100％)。
MS m/z 295，297[M+H]+.
中间体6：
4-[(9-环戊基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸
将4-[(9-环戊基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(中间体7；250毫克，0.61毫摩尔)和HCl(2毫升，浓缩水溶液)悬浮在水(4毫升)中并在回流下加热24小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并在减压下除去挥发物。将所得固体溶于MeOH：DCM(1:10，40毫升)并由NaHCO3(饱和水溶液，40毫升)洗涤。有机层然后被干燥(MgSO4)，过滤并在减压下除去挥发物以得到作为固体的标题化合物(240毫克，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.57(m，4H)，1.73(m，2H)，1.88(m，4H)，2.70(s，3H)，2.95(t，2H)，3.47(m，2H)，3.87(s，3H)，4.86(五重峰，1H)，7.20(s，1H)，7.42(d，1H)，7.50(s，1H)，7.52(s，1H)，7.96(s，1H)，8.28(d，1H)；MS m/z 398[M+H]+.
中间体7：
4-[(9-环戊基-5-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲基酯
将BH3.SMe2(1.36毫升，在Et2O中5.0M，6.8毫摩尔)加入至4-[(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(中间体8；290毫克，0.68毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液并在环境温度在氮气氛下搅拌5小时。加入HCl(10毫升，浓缩水溶液)且所得溶液在环境温度搅拌16小时。HCl溶液随后由水(50毫升)稀释，并加载到SCX-2柱之上。SCX-2柱随后由水(50毫升)和MeOH(50毫升)洗涤。产物随后由NH3(50毫升，在MeOH中7M)从SCX-2柱洗脱。然后在减压下除去挥发物以得到作为固体的标题化合物(250毫克，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.67(m，6H)，1.96(m，4H)，2.77(s，3H)，3.06(t，2H)，3.58(m，2H)，3.88(s，3H)，4.00(s，3H)，4.91(五重峰，1H)，7.57(m，3H)，7.71(s，1H)，8.59(d，1H)；MS m/z 412[M+H]+.
中间体8：
4-[(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲基酯
将2-氯-9-环戊基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-6h-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂-6-酮(中间体1；500毫克，1.78毫摩尔)、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(324毫克，1.78毫摩尔)和对甲苯磺酸(847毫克，4.45毫摩尔)悬浮在(2R/S)-4-甲基-2-戊醇(10毫升)中并在回流下加热5小时。将反应混合物冷却并加载于SCX-2柱上并用MeOH(20毫升)洗涤。然后由NH3(40mL，在MeOH中7M)将粗制品从所述SCX-2柱洗脱并在减压下除去挥发物。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：DCM中的0-10％MeOH)提纯得到作为固体的标题化合物(290毫克，38％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δH 1.71(m，6H)，2.00(m，2H)，2.65(m，2H)，3.23(s，3H)，3.69(m，2H)，3.89(s，3H)，4.01(s，3H)，4.87(m，1H)，7.56(d，1H)，7.64(d，1H)，7.90(s，1H)，8.16(s，1H)，8.55(d，1H)；MS m/z 426[M+H]+.
中间体9：
10-氯-2，6-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体15；2.09克，6.20毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(171毫克，0.19毫摩尔)，(5-二苯基膦基(phosphanyl)-9，9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-膦(phosphane)(288毫克，0.50毫摩尔)和Cs2CO3(2930毫克，8.99毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(50毫升)中在氮气氛下在回流下加热16小时。反应混合物被蒸发然后悬浮在DCM(20毫升)中并通过由DCM(40毫升)洗涤的C盐层过滤。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：在DCM中2-10％MeOH)提纯，提供泡沫状的标题化合物(190毫克，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 2.67(tr，2H)，3.08(s，3H)，3.20(s，3H)，3.72(tr，2H)，8.19(s，1H)；MS m/z 227[M+H]+.
中间体10
10-氯-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
中间体11：
10-氯-6-甲基-2-(3-甲基丁基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
中间体12：
10-氯-2-环己基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
中间体13：
10-氯-6-甲基-2-(噁烷-4-基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
使用适当的仲酰胺(中间体14、16-18)，通过与中间体9的制备使用的类似方法制备中间体10-13。
Figure A200780033101D02682
中间体14：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丙-2-基-氨基]-N-甲基-丙酰胺
将5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.83克，8.00毫摩尔)，N-甲基-3-(丙-2-基氨基)丙酰胺(中间体14，1.16克，8.00毫摩尔)和Et3N(1.2毫升，8.16毫摩尔)在MeCN(50毫升)中合并并在环境温度摇动3天然后在减压下除去溶剂。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：2-10％MeOH对DCM)提纯，以得到树胶状的标题化合物(2.08克，78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.16-1.20(6H，m)，2.31(2H，t)，2.55-2.58(3H，d)，3.65(2H，t)，4.55-4.62(1H，七重峰)，7.71-7.72(1H，br s)，8.39(1H，s)；MS m/z 337[M+H]+.
中间体15：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-甲基-丙酰胺
中间体16
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(3-甲基丁基)氨基]-N-甲基-丙酰胺
中间体17：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]-N-甲基-丙酰胺
中间体18：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(噁烷-4-基)氨基]-N-甲基-丙酰胺
Figure A200780033101D02691
使用5-溴-2，4-二氯嘧啶作为亲电子试剂和适当的已知或所述(中间体19-21)β-氨基酰胺，以与中间体14类似的方式制备中间体15-18：
Figure A200780033101D02692
Figure A200780033101D02701
中间体19：
N-甲基-3-(丙-2-基氨基)丙酰胺
在微波反应容器中将N-甲基丙烯酰胺(851毫克，10.00毫摩尔)和异丙胺(1.71毫升，1.18克，20.00毫摩尔)在MeOH(10毫升)中照射至140℃保持30分钟。将反应混合物冷却并加载于SCX-2柱上并用MeOH(100毫升)洗涤。然后由NH3(100毫升，在MeOH中7M)从所述SCX-2柱洗脱粗产品并在减压下除去挥发物以得到作为油的标题化合物(1.56克，定量)，其无需进一步提纯即可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.96(d，6H)，2.18(t，2H)，2.57(d，3H)，2.65-2.71(m，3H)，7.81(br s，1H).
中间体20：
N-甲基-3-(3-甲基丁基氨基)丙酰胺
中间体21：
N-甲基-3-(噁烷-4-基氨基)丙酰胺
使用N-甲基丙烯酰胺作为α，β-不饱和酰胺和适当的商售伯胺，以与中间体19类似的方式制备中间体20和21：
Figure A200780033101D02711
中间体22：
4-氨基-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A200780033101D02712
将N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺(中间体23；5.7克，18.40毫摩尔)、5％炭上Pd(569毫克)在EtOH(300毫升)中的悬浮液在40℃在氢气氛下搅拌16小时。反应混合物然后通过C盐过滤，由大量MeOH洗涤并在减压下除去挥发物以得到泡沫状的标题化合物(5.36克，定量)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 0.88(m，6H)，2.18(s，2H)，2.28(s，6H)，3.18(m，2H)，3.82(s，3H)，5.21(m，2H)，6.63(d，1H)，7.25m，2H)，8.11(m，1H)；MS m/z 280[M+H]+.
中间体23：
N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺
向4-硝基-3-甲氧基苯甲酸(Aldrich；5.0克，25.3毫摩尔)、N，N-2-四甲基1，3-丙二胺(Aldrich；4.64毫升，27.83毫摩尔)和DIPEA(8.8毫升，50.60毫摩尔)在无水DMA(100毫升)的悬浮液中在氮气下在环境温度加入HATU(10.6克，27.83毫摩尔)且所得反应混合物在50℃搅拌3小时并在环境温度进一步搅拌12小时。蒸发除去任何挥发物并将残余物溶于DCM(100毫升)，由NaHCO3(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下除去挥发物。通过柱色谱(SiO2，洗脱液梯度：在DCM中2-10％MeOH)提纯，得到作为固体的标题化合物(5.7克，73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 1.06(s，6H)，2.42(s，2H)，2.82(s，6H)，3.30(s，2H)，3.98(s，3H)，7.57(dd，1H)，7.71(s，1H)，8.93(d，1H)；MSm/z 310[M+H]+.
中间体24：
1-环丙基哌啶-4-胺
合并N-苄基-1-环丙基-哌啶-4-胺(中间体25；2.3克10毫摩尔)、10％钯/碳(230毫克)和甲醇(230毫升)并在搅拌下在30℃在5巴压力的氢下加热16小时。
将混合物过滤和浓缩，导出于DCM中，干燥(MgSO4)并浓缩以产生作为黄色液体的标题化合物(1.29g，64％)
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 0.36-0.46(4H，m)，1.26-1.36(4H，m)，1.52-1.58(1H，m)，1.76-1.82(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.63-2.70(1H，m)，2.94-2.99(2H，m)；MS m/z 161.90[M+H]+.
中间体25：
N-苄基-1-环丙基-哌啶-4-胺
将1-环丙基哌啶-4-酮中间体26(3g，21.55mmol)，苄胺(4.7ml，43.10mmol)和乙酸(1.25ml)一起搅拌并逐份(portion-wise)加入三乙酰氧基氢硼化钠(6.86g，32.33mmol)。加入DCM(20ml)且混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并在乙酸乙酯和2M碳酸钾溶液间分配。水层由乙酸乙酯再提取且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。柱色谱法(2％的甲醇中的7N氨/DCM)产生褐色液体，其包含苄胺并因此被导出于DCM中并由PS-苯甲醛(NovaBiochem，≈3.2mmol/克；相对于苄胺≈1.5当量)搅拌3小时。过滤混合物且合并的滤液浓缩以产生作为褐色油的标题化合物(2.33g，47％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 0.38-0.43(4H，m)，1.33-1.40(2H，m)，1.46(1H，s)，1.52-1.57(1H，m)，1.86-1.90(2H，m)，2.18-2.24(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.96-3.01(2H，m)，3.82(2H，s)，7.22-7.25(1H，m)，7.29-7.33(4H，m)
中间体26：
1-环丙基哌啶-4-酮
将1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(Journal of the ChemicalSociety(1949)，708-15；15克，55.74毫摩尔)加入至甲苯(150毫升)中的环丙基胺(Aldrich；19.3毫升，278.69毫摩尔)。加入水(21毫升)中的碳酸氢钠(469毫克，5.57毫摩尔)且混合物在78℃加热过夜。冷却混合物并分离各层。水层由乙酸乙酯再提取(x2)且合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物的柱色谱法(2％MeOH/DCM)产生作为浅褐色液体的标题化合物(4.1g，53％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 0.47-0.53(4H，m)，1.74(1H，d)，2.40-2.44(4H，m)，2.92(4H，t)
中间体27：
4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
合并2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺中间体28；1.3克，4.2毫摩尔)10％钯/碳(100毫克)和甲醇(50毫升)并在25℃在1巴压力的氢下搅拌18小时。
反应混合物通过C盐塞过滤，由乙醇洗涤并在减压下浓缩以产生作为黄色固体的标题化合物(1.16克，100％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)δ 1.54(qd，2H)，1.72-1.80(m，2H)，1.97(td，2H)，2.16(s，3H)，2.70(br d，2H)，3.67-3.74(m，1H)，3.78(s，3H)，5.55(s，2H)，6.39(d，1H)，7.05(d，1H)，7.34(t，1H)；MS m/z 282.27[M+H]+.
中间体28：
2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
向2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(中间体29；861毫克，4.00毫摩尔)的DMA(20毫升)搅拌溶液中加入4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；503毫克，4.40毫摩尔)继之以DIPEA(1.4毫升，8.00毫摩尔)和HATU(1.68克，4.40毫摩尔)且所得黄色溶液在室温下搅拌1小时。溶剂在减压下除去，将残余物导出于甲醇(大约10毫升)中并加载到由甲醇(50毫升)洗涤和由7N甲醇氨(50毫升)洗脱的20克SCX-2柱体上以产生黄色固体，1.47克。将其通过快速二氧化硅色谱法(Companion，40克，0-5％的甲醇中的氨/DCM)提纯以产生作为浅黄色固体(1.25g，4.00毫摩尔，100％)的所需产物
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)δ 1.54(qd，2H)，1.77-1.85(m，2H)，1.98(td，2H)，2.17(s，3H)，2.74(br d，2H)，3.72(m，1H)，3.96(s，3H)，7.43(d，1H)，7.98(d，1H)，8.46(d，1H)；)；MS m/z 161.90[M+H]+.
中间体29：
2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸
将2，5-二氟-4-硝基苯甲酸(Fluorochem；100毫克，0.43毫摩尔)和碳酸铯(708毫克，2.17毫摩尔)导出于无水DMF(2毫升)中并加入无水甲醇(120微升，2.88毫摩尔)且反应在室温下搅拌2小时。反应混合物由乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)稀释并由2N HCl溶液酸化至pH1。除去有机物且水溶液进一步由乙酸乙酯(2 x 50毫升)提取。合并的有机物由水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，以MgSO4干燥并在减压下浓缩以产生作为黄色固体(91毫克，0.42毫摩尔，98％)的标题化合物。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)d 4.00(s，3H)，7.63(d，1H)，7.70(d，1H)，10.78(br s，1H)；MS m/z 215.27[M+H]+.
中间体30：
(1R，5S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯
搅拌(1R，5S)-6-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(11)，2773-2776，化合物9；6.74g，20.3mmol)并在环境温度溶于DCM(90毫升)并加入TFA(10ml)。溶液在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢盐(100ml)继之以碳酸钾固体直到中性。分离DCM层并由水再洗涤一次。将DCM溶液干燥(MgSO4)、过滤并蒸发为树胶。
产率＝4.05g(86％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.48(s，2H)，2.00(s，1H)，3.43(m，4H)，5.02(s，2H)，7.25(m，7H).
中间体31：
(1S，3R)-3-氨基环戊烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐
将(1S，3R)-3-氨基环戊烷-1-羧酸(Acros；952毫克，7.37毫摩尔)悬浮在MeOH(15毫升)中并在丙酮/冰浴中冷却。滴加亚硫酰氯(1.1毫升，14.74毫摩尔)且所得浅黄色溶液于丙酮/冰浴中搅拌30分钟并随后使其温热至室温，在室温下搅拌1小时然后在回流下加热1小时。蒸发溶剂以在高真空下干燥后产生作为霜乳状固体的标题化合物。(1.32g 100％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)δ 1.65(m，1H)，1.76(m，1H)，1.93(m，3H)，2.27(m，1H)，2.87(m，1H)，3.49(m，1H)，3.64(s，3H)，8.09(s，3H)
中间体32：
[(2R)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-2-基]甲胺
WO 98/39295包含的制备
中间体33：
[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲胺
向1-(吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酰胺(中间体34；5.0克，27.5毫摩尔)的无水THF(150毫升)溶液中缓慢被加入氢化锂铝(138毫升，138毫摩尔)的1M无水THF溶液，反应温度由冰/水浴控制在40℃。
所得透明溶液在室温下在惰性气体流下搅拌过夜以产生混浊的悬浮液。
将水(5.24毫升)小心地加入至反应混合物，由冰/水浴将反应温度保持在<30℃以产生稠密的白色浆料。小心地加入15％w/v氢氧化钠水溶液(5.24毫升)继之以水(15.71毫升)。将反应过滤并将滤液蒸发至干以产生标题化合物(3.26克，77％)
中间体34：
1-(吡咯烷-1-羰基)环丙烷-1-羧酰胺
向DCM(625毫升)中的1-(氨基羰基)-1-环丙烷羧酸(Aldrich；25克，193.6毫摩尔)加入HATU(73.61克，193.6毫摩尔)并搅拌悬浮液30分钟。加入吡咯烷(Aldrich；24.25毫升)和Hunig′s碱(67毫升)且反应在室温下搅拌过周末。
将反应蒸发至干，加入DCM并由水(3 x 150毫升)提取。
将含水提取物蒸发至干且所得材料由乙酸乙酯研制以产生作为白色固体的标题化合物11.14克，32％)
中间体35：
2-甲氧基-N’-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯-1，4-二胺
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(Fluorochem；2.57克；15毫摩尔)于DMA中的搅拌溶液加入2-吡咯烷-1-基乙胺(Aldrich；1.88克，16.5毫摩尔)继之以DIPEA(2.97毫升，18毫摩尔)。混合物在80℃加热20小时，然后冷却至室温。混合物在真空中浓缩，溶于DCM并通过SCX(50克SCX 2柱)提纯。由甲醇中的7N氨将产物从所述柱洗脱，在真空中浓缩以产生标题化合物(53毫克)，将其溶于甲醇作为0.05毫摩尔溶液并使用H-立方体氢化器还原。10％Pd/C催化剂，1巴氢(完全的氢设定)，在50℃3ml/min流速。将所得溶液在真空中浓缩，且所得材料通过柱色谱法提纯，由DCM中的0-10％氨/甲醇洗脱，以产生作为固体的标题化合物。
MS m/z 236[M+H]+，保留时间1.50分钟.
从指定的胺以类似方式制备中间体36-42
中间体36：
2-甲氧基-N’-甲基-N’-(1-甲基-4-哌啶基)苯-1，4-二胺
中间体37：
2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯胺
中间体38：
2-甲氧基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]苯胺
中间体39：
N’-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-苯-1，4-二胺
中间体40：
4-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺
中间体41：
2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚烷(diazepan)-1-基)苯胺
中间体42：
2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基)苯胺
Figure A200780033101D02781
Figure A200780033101D02791
中间体43：
2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯胺
在氮气下向4-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(中间体44；12.86克，48.34毫摩尔)于乙醇(250毫升)中的搅拌溶液以单份加入Pd/C催化剂(10％，1.29克)。将所得混合物抽空并由氮气4x回填然后经由气球引入氢气。反应混合物在室温下搅拌18小时。通过C盐过滤除去催化剂且滤液在减压下浓缩以产生淡红色油(11.1克，47.0毫摩尔，97％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)δ 1.52-1.63(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.06-2.15(m，2H)，2.17(s，3H)，2.56-2.65(m，2H)，3.73(s，3H)，4.10(七重峰，1H)，4.28(s，2H)，6.32(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.53(d，1H)；MS m/z 237.21[M+H]+.
中间体44：
4-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(Apollo Scientific；10.3克，60毫摩尔)于甲苯(50毫升)和25％含水KOH(50毫升)的溶液中，在室温下加入4-羟基-1-甲基哌啶(13.8克，120毫摩尔)和四正丁基溴化铵(3.87克，12毫摩尔)。反应混合物在60℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒于冰-水(300毫升)上并由乙酸乙酯(3 x 150毫升)提取。
有机层由稀HCl(2M HCl，300毫升)提取
由2M NaOH溶液使酸性含水层达到pH4/5并在2 x 50克SCX-2柱体之间拆分，由水洗涤并由7N甲醇氨洗脱以产生作为黄色油的标题化合物，其随时间缓慢凝固(12.86克，80％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)δ 1.64-1.72(m，2H)，1.93-2.00(m，2H)，2.17-2.24(m，5H)，2.59-2.64(m，2H)，3.92(s，3H)，4.60(七重峰，1H)，6.71(dd，1H)，6.78(d，1H)，7.94(d，1H)；MS m/z 267.24[M+H]+.
中间体45：
2-甲氧基-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯胺
在氮气下向3-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷(中间体46；5.50克，20.68毫摩尔)于乙醇(125毫升)中的搅拌溶液以单份加入Pd/C催化剂(10％，500毫克)。将所得混合物抽空并由氮气(x4)回填然后经由气球引入氢气。反应混合物在室温下搅拌18小时。通过C盐过滤除去催化剂且滤液在减压下浓缩以产生作为淡红色油(4.74克，100％)的标题化合物。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.94-2.02(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.38(s，3H)，2.73-2.83(m，3H)，3.50(s，2H)，3.81(s，3H)，4.74(八重峰，1H)，6.26(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.61(d，1H)；MS m/z 223.22[M+H]+.
中间体46：
3-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(Apollo Scientific；4.28克，25毫摩尔)于甲苯(20毫升)和25％含水KOH(20毫升)的溶液中，在室温下加入1-甲基-3-吡咯烷醇(pyrrolidiniol)(5.0克，50毫摩尔)和四正丁基溴化铵(1.66克，5毫摩尔)。反应混合物在60℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒于冰-水(200毫升)上并由乙酸乙酯提取(3x100毫升)。有机层由2M HCl(250毫升)洗涤并随后加载到50克SCX-2柱体之上，由水洗涤并由7N甲醇氨洗脱以产生作为黄色油的标题化合物，其通过静置凝固(5.50克，87％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)δ 1.73-1.84(m，1H)，2.27(s，3H)，2.31-2.37(m，2H)，2.65(dd，1H)，2.68-2.73(m，1H)，2.77(dd，1H)，3.92(s，3H)，5.02-5.07(m，1H)，6.62(dd，1H)，6.73(d，1H)，7.95(d，1H)；MS m/z 253.23[M+H]+.
中间体47：
2-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺
向乙醇(120毫升)中的4-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)乙基]吗啉(中间体48；16.97克，60毫摩尔，1当量)加入10％炭载钯(850mg，5重量％)。反应混合物在室温下搅拌19小时。滤出钯残余物以后，在减压下蒸发溶剂。将产物溶于乙酸乙酯(100ml)并由2M HCl提取两次。合并含水层，由乙酸乙酯洗涤然后通过加入2N NaOH碱化。将碱性层再酸化并捕获于mp-TsOH树脂上。由甲醇洗涤若干次以后，使用甲醇中的10％氨释放产物。在真空中蒸发后，获得作为暗褐色油的标题化合物。(14.5g，89％)
1H NMR(300.132MHz，DMSO-D6)δ 2.49-2.51(4H，m)，2.69(2H，t)，3.60(4H，t)，3.74(3H，s)，3.98(2H，t)，4.62(2H，s)，6.30(1H，dd)，6.46(1H，d)，6.54(1H，d)；MS m/z 253[M+H]+.
中间体48：
4-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)乙基]吗啉
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(Apollo Scientific；10.27克，60毫摩尔)于甲苯(50毫升)和25％含水KOH(50毫升)的溶液中，在室温下加入4-(2-羟乙基)吗啉(Aldrich；15.75克，120毫摩尔)和四正丁基溴化铵(3.87克，12毫摩尔)。反应混合物在60℃加热22小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒至水中并由乙酸乙酯提取三次。有机层合并并由2M氢氧化钠然后盐水洗涤两次。由硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发以得到作为黄色油的标题化合物(16.97克，100％)
1H NMR(300.132Mtz，DMSO-D6)δ 2.48(4H，t)，2.72(2H，t)，3.58(4H，t)，3.93(3H，s)，4.23(2H，t)，6.68(1H，dd)，6.81(1H，d)，7.94(1H，d)；MSm/z 283[M+H]+.
中间体49：
N-[(4-氨基苯基)甲基]吡啶-2-羧酰胺
将吡啶-2-羧酸酯(Aldrich；0.35克，2.84毫摩尔)、4-氨基苄胺(Aldrich；0.51克，4.26毫摩尔)和HATU(1.65g，4.26mmol)溶于DMF(7.5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.53mmol)且混合物在室温下搅拌2小时。将混合物吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分且残余物通过正相色谱法(2％MeOH/DCM)提纯以产生黄色固体(440mg)，将其悬浮在DCM/Et2O中并过滤以产生作为浅黄色固体(235mg，36％)的标题化合物。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 4.33(2H，d)，4.94(2H，s)，6.50-6.53(2H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.98-8.07(2H，m)，8.62-8.64(1H，m)，8.98(1H，t)；MS m/z 228.03[M+H]+.
中间体50：
1-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-吡咯烷-3-胺
合并4-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-硝基-苯甲酰胺(中间体51；400毫克，1.4毫摩尔)10％钯/碳(40毫克)和甲醇(50毫升)并在25℃在5巴压力的氢下搅拌2小时。
将反应混合物过滤并蒸发至干。残余物通过柱色谱法提纯，使用5％的MeOH中的7N氨/DCM作为溶剂***。包含产物的级分被合并并蒸发以产生作为白色固体的标题化合物(305mg，85％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.61(2H，m)，1.70-1.74(2H，d)，1.89-1.96(2H，t)，2.16(3H，s)，2.74-2.77(2H，d)，3.68(1H，m)，3.81(3H，s)，4.79(2H，s)，6.81(1H，d)，7.06-7.09(1H，m)，7.14(1H，d)，7.86(1H，d)；MS m/z 264.28[M+H]+.
中间体51：
4-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-硝基-苯甲酰胺
将3-硝基-4-甲氧基苯甲酸(Aldrich；300mg，1.52mmol)，1-甲基-4-氨基哌啶(Fluorochem；174mg，1.52mmol)，HATU(868mg，2.28mmol)和DIPEA(796微升，4.56mmol)于DMF(6ml)中在室温下搅拌2小时。将反应混合物加载至由甲醇预先洗涤的SCX-3柱上。所述柱由甲醇洗涤并随后由2％7N氨/甲醇洗脱。包含产物的级分被合并并蒸发以产生作为橙色固体的标题化合物(341mg，76.4％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.59(2H，m)，1.75(2H，d)，1.91-1.95(2H，m)，2.17(3H，s)，2.70-2.79(2H，d)，3.68-3.78(1H，m)，3.99(3H，s)，7.46(1H，d)，8.16-8.19(1H，m)，8.41(2H，d)；MS m/z 294.31[M+H]+.
中间体52：
4-氨基-3-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
将3-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-硝基-苯甲酰胺(中间体53；1.2克，3.82毫摩尔)、铁粉(1.29克，22.95毫摩尔)和氯化铵(144毫克，2.68毫摩尔)于乙醇(27毫升)和水(9毫升)中在回流下加热1小时。加入几滴乙酸并进一步继续加热1h。冷却反应混合物、过滤并浓缩滤液。残余物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物的柱色谱法产生作为白色结晶固体的标题化合物。(650mg，60％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6+D2O)δ 2.38-2.46(6H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.55-3.59(4H，m)，5.83(1H，部分交换的NH2)，6.79(1H，d)，7.53-7.55(1H，m)，7.73(1H，d)，8.10(1H，s)；MS m/z 284.08[M+H]+.
中间体53：
3-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-硝基-苯甲酰胺
将3-氯-4-硝基-苯甲酰氯(中间体54；1.1克，5.00毫摩尔)溶于DCM(10毫升)并加入N，N-二异丙基乙胺(1.05毫升，6.00毫摩尔)。将混合物于冰/水浴中冷却并滴加DCM(5毫升)中的4-(2-氨基乙基)吗啉(Aldrich；0.66毫升，5.00毫摩尔)。使混合物温热至室温并搅拌0.5小时。反应混合物用盐水、2N NaOH洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物的柱色谱法(2％MeOH/DCM)产生作为黄色固体的标题化合物。(1.2g，76％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.43(4H，t)，2.48(2H，t)，3.39-3.44(2H，m)，3.58(4H，m)，7.98-8.01(1H，m)，8.16(1H，m)，8.19(1H，d)，8.78(1H，t)；MS m/z 314.16[M+H]+.
中间体54：
3-氯-4-硝基-苯甲酰氯
将3-氯-4-硝基苯甲酸(Apin；1g，4.96毫摩尔)悬浮在甲苯(10毫升)中并加入亚硫酰氯(1.1毫升，14.88毫摩尔)。将混合物加热至85℃保持45min。进一步加入亚硫酰氯(1.1毫升)且混合物在回流下加热0.5hr。使反应混合物冷却并静置过夜。浓缩混合物以产生作为黄色液体的标题化合物(1.15g，100％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 7.87(1H，s)，8.07-8.10(1H，m)，8.23(1H，d)；MS m/z 198.92[M+H]+.
中间体55：
4-氨基-3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
使用5％Pt/C催化剂和EtOH(50毫升)溶剂，将3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(中间体56；1.8克，6毫摩尔)以2小时在搅动下在298K和5巴压力下氢化。过滤催化剂并浓缩滤液以产生黄色结晶固体，将其溶于DCM并通过柱色谱法提纯(5％MeOH/DCM)以产生作为浅黄色结晶固体的标题化合物(1.62克，100％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.53-1.60(2H，m)，1.71-1.74(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.16(3H，s)，2.33-2.35(1H，m)，2.67-2.69(1H，m)，2.76(2H，d)，3.66-3.70(1H，m)，5.82(2H，d)，6.78(1H，d)，7.56-7.58(1H，m)，7.76(1H，d)，7.89(1H，d)；MS m/z 268.14[M+H]+.
中间体56：
3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
将3-氯-4-硝基-苯甲酰氯(中间体54；2.2克，10.00毫摩尔)溶于DCM(20毫升)并加入N，N-二异丙基乙胺(2.095毫升，12.00毫摩尔)。将混合物于冰/水浴中冷却并滴加DCM(10毫升)中的4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；1.14克，10.00毫摩尔)。使混合物温热至室温并搅拌0.5小时。获得白色沉淀。反应混合物由2N NaOH洗涤，过滤且滤饼由水洗涤并通过烧结干燥过周末以产生作为白色固体的标题化合物(1.80g，60％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.53-1.63(2H，m)，1.79(2H，t)，1.92-1.99(2H，m)，2.17(3H，s)，2.78(2H，d)，3.70-3.77(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.18(2H，t)，8.60(1H，d)；MS m/z 298.2[M+H]+.
中间体57：
10-氨基-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；250毫克；0.89毫摩尔)、二苯基甲亚胺(Fluka；178毫克，0.979毫摩尔)和碳酸铯(580毫克，1.78毫摩尔)加入至二氧杂环己烷(3毫升且悬浮液由氮气鼓泡10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49毫克；0.053毫摩尔)和XANTPHOS(46毫克，0.080毫摩尔)并将混合物在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且滤饼由DCM洗涤。蒸发滤液并将所得材料导出于DCM中并在二氧化硅上提纯(在提纯以前，通过由异己烷润湿、异己烷中的5％三乙胺的溶液流动通过继之以异己烷而使得所述柱中性，然后加入材料)，由40-60％乙酸乙酯/异己烷的梯度然后60％乙酸乙酯/异己烷洗脱。合并包含亚胺中间体的级分并蒸发为黄色固体(162毫克，43％)，将其溶于THF(10毫升)。加入2M含水HCl(3毫升)且溶液在室温下搅拌20分钟。将反应混合物加入至5g由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-2柱，由MeOH(2柱体积)冲洗且产物由MeOH中的2M氨洗脱。蒸发溶剂以产生作为白色固体的标题化合物(80毫克，由亚胺80％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)？1.46(m，4H)，1.59(m，2H)，1.83(m，2H)，3.03(s，3H)，3.46(m，2H)，4.60(m，1H)，5.99(s，2H)，7.75(s，1H)；)；MS m/z 262[M+H]+.
中间体58：
4-溴-2，6-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将4-溴-二氟苯甲酸(Fluorochem；3.0克，12.66摩尔)和HBTU(5.3克，13.92摩尔)加入至DMF(80毫升)，向其加入所需的4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；1.59克，13.93摩尔)和DIPEA(5.0毫升，27.85摩尔)，反应搅拌48小时，其后在真空中除去溶剂以得到褐色树胶。该树胶由2.0M NaOH(50毫升)处理并由DCM(3 x 200毫升)提取。干燥合并的提取物并在真空中除去溶剂以得到暗橙色树胶，将其从热乙腈再结晶以产生作为白色固体的标题化合物(1.9克，45％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 8.64(d，1H)，7.55(d，2H)，3.74-3.64(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.15(s，3H)，1.98(t，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)；MS m/z 334[M+H]+.
中间体59：
4-氨基-2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
合并2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(中间体60；633毫克2.1毫摩尔)、10％钯/碳(70毫克)和甲醇(50毫升)并在25℃在3巴压力的氢下搅拌16小时。
滤出催化剂并蒸发滤液以产生作为黄色固体的标题化合物。(554mg，97％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.58(m，2H)，2.03(m，2H)，2.18(m，2H)，2.30(s，3H)，2.78(m，2H)，3.99(m，1H)，4.14(s，2H)，6.47(m，2H)，7.71(m，1H)；MS m/z 334[M+H]+.
中间体60：
2，5-二氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
合并1，5-二氟-4-硝基苯甲酸(Fluorochem；1克，4.92毫摩尔)，4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；620毫克，5.41毫摩尔)，HAT(2.05克，5.41毫摩尔)，DIPEA(2.57毫升，14.76毫摩尔)和DMF(10毫升)并在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂且所得材料在DCM和水之间分配。两个相均由2M含水HCl酸化并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的50克SCX-2柱。所述柱由MeOH(2柱体积)冲洗且粗产品由MeOH中的2M氨洗脱。包含产物的级分在真空中蒸发并将所得材料导出于DCM中并在二氧化硅上提纯，由0-5％的MeOH中的2M氨/DCM然后5％的MeOH中的2M氨/DCM的梯度洗脱。合并包含产物的级分并蒸发以产生作为黄色固体的标题化合物。(635mg，43％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.53(m，2H)，1.80(m，2H)，1.98(m，2H)，2.16(s，3H)，2.73(m，2H)，3.70(m，1H)，7.79(m，1H)，8.21(m，1H)，8.59(d，1H)；MS m/z 300[M+H]+.
中间体61：
4-氨基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
合并2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(中间体62；1.62克，5.8毫摩尔)、10％钯/碳(160毫克)和甲醇(50毫升)并在25℃在5巴压力的氢下搅拌16小时。
滤出催化剂并蒸发滤液以产生褐色固体，将其由5％MeOH/DCM研制。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥以得到作为米色固体的标题化合物(560毫克，39％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.74(m，2H)，1.99(m，2H)，2.76(s，3H)，3.09(m，2H)，3.42(m，2H)，3.97(m，1H)，5.89(s，2H)，6.30(m，1H)，6.39(m，1H)，7.37(m，1H)，7.67(s，1H)，9.11(s，1H)；)；MS m/z 252[M+H]+.
中间体62：
2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
合并2-氟-4-硝基苯甲酸(Aldrich；3克，16.21毫摩尔)、4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；2.03克，17.83毫摩尔)、HATU(6.77克，17.83毫摩尔)、DIPEA(8.5毫升，48.63毫摩尔)和DMF(30毫升)并在环境温度下搅拌18小时。蒸发溶剂并在DCM(200毫升)和水(100毫升)之间分配。水相由DCM(100毫升)再提取。干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。将所得材料导出于DCM中并在二氧化硅上提纯，由0-5％的MeOH中的2M氨/DCM然后5％的MeOH中的2M氨/DCM的梯度洗脱。合并包含产物的级分并蒸发以产生作为黄色固体的标题化合物(2.67克，59％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.53(m，2H)，1.80(m，2H)，2.26(m，5H)，2.85(m，2H)，3.74(m，1H)，7.72(m，1H)，8.06(m，1H)，8.12(m，1H)，8.54(d，1H)；MS m/z 282[M+H]+.
中间体63：
4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
合并3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(中间体64：3.34克)10％钯/碳(350毫克)和甲醇(50毫升)并在25℃在5巴压力的氢下搅拌16小时。
滤出催化剂并由EtOH洗涤。蒸发滤液以得到霜乳状固体，将其由DCM研制，过滤并在真空下干燥以产生作为白色固体的标题化合物(1.2)
1HNMR(400.132 MHz，DMSO-D6)δ 1.75(m，2H)，1.96(m，2H)，2.08(s，3H)，2.74(s，3H)，3.04(m，2H)，3.38(m，2H)，3.96(m，1H)，5.36(s，2H)，6.58(d，1H)，7.47(m，2H)，7.86(d，1H)，9.13(s，1H)；MS m/z 248[M+H]+.
以类似于中间体62的方式，采用3-甲基-4-硝基苯甲酸(可获自Aldrich)作为起始硝基酸制备以下中间体。
中间体64：
3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
以类似于中间体62的方式，采用3-甲基-4-硝基苯甲酸(可获自Aldrich)作为起始硝基酸制备3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO-D6)δ 1.71(m，2H)，1.92(m，2H)，3.16(m，2H)，3.91(m，1H)，7.86(m，1H)，7.92(s，1H)，8.06(d，1H)，8.56(d，1H)；MS m/z 278[M+H]+.
中间体65：
4-氨基-3-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
合并4-氨基-3-氟苯甲酸(Fluorochem；1克，6.44毫摩尔)、4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；811毫克，7.09毫摩尔)、HATU(2.70克，7.09毫摩尔)、DIPEA(3.4毫升，19.32毫摩尔)和DMF(15毫升)并在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂并将所得材料溶于DCM(由少许MeOH以帮助溶解性)在二氧化硅上由0-10％的MeOH中的2M氨/DCM的梯度洗脱进行色谱处理。包含产物的级分被合并和蒸发以产生橙色固体，其被溶于MeOH并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的50克SCX-2柱。所述柱由MeOH(2柱体积)冲洗且产物由MeOH中的2M氨洗脱。蒸发包含产物的级分以得到作为米色固体的标题化合物。(1.72g，100％)
1H NMR(399.902 MHz，CDCl3)？1.55(m，2H)，2.03(m，2H)，2.14(m，2H)，2.29(s，3H)，2.81(m，2H)，3.95(m，1H)，4.01(s，2H)，5.77(d，1H)，6.75(m，1H)，7.34(m，1H)，7.45(m，1H)；MS m/z 252[M+H]+.
中间体66：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
向4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲基酯(中间体67；164毫克，0.35毫摩尔)于乙醇(3毫升)中的搅拌溶液加入氢氧化锂(22毫克，0.92毫摩尔)于水(1毫升)中的溶液。反应在环境温度搅拌过夜。进一步加入作为水溶液(1毫升)的氢氧化锂(20毫克)并继续搅拌2.5小时并随后加热至50℃保持4小时。蒸发反应混合物且残余物由水(5毫升)稀释。所得不透明溶液由几滴2M HCl(水溶液)处理以调节pH至2-3。形成的沉淀物通过抽吸过滤收集，由更多水洗涤并在55℃在真空下干燥3小时以得到作为灰白色固体的标题化合物(113毫克，71％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.65(m，6H)，1.91(m，2H)，2.67(m，2H)，3.18(s，3H)，3.70(m，2H)，3.75(m，2H)，4.27(m，2H)，4.84(m，1H)，7.57-7.63(m，2H)，8.13(s，1H)，8.27(d，1H)，8.72(m，1H)；MSm/z 456.4[M+H]+.
中间体67：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲基酯
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，222毫克，0.79毫摩尔)加入4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲基酯(中间体68；203毫克，0.90毫摩尔)的乙醇(4毫升)溶液。加入水(12毫升)继之以浓盐酸(36％；160微升)。将反应加热至80℃并搅拌过夜。使反应静置并冷却过夜，然后蒸发乙醇。将含水残余物由水稀释至～50毫升并通过添加几滴氨水将溶液碱化至pH9。所得乳液由少许盐水处理并用DCM(2 x 50毫升)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发以产生琥珀色树胶，将其通过二氧化硅上的快速色谱法(40g Si柱体；ISCO companion)提纯，首先由异己烷中的上升梯度的25-75％乙酸乙酯并随后由DCM中的上升梯度的0-10％甲醇洗脱。包含产物的级分合并并蒸发以产生黄色油，其通过静置过夜而结晶。该固体由***研制，通过抽吸过滤收集固体并干燥以得到作为霜乳状固体的标题化合物(173毫克，47％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)？1.59-1.81(m，6H)，2.04(m，2H)，2.67(m，2H)，3.29(s，3H)，3.48(s，3H)，3.70(m，2H)，3.81(m，2H)，3.90(s，3H)，4.27(m，2H)，4.89(m，1H)，7.58(m，1H)，7.69(m，1H)，7.87(s，1H)，7.95(s，1H)，8.56(d，1H)；)；MS m/z 470[M+H]+.
中间体68：
4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲基酯
在微波管中，向3-羟基-4-氨基苯甲酸甲基酯(ABCR：97毫克，0.58毫摩尔)于丙酮(3毫升)的溶液中，加入甲氧基乙基溴(Aldrich；85微升，0.90毫摩尔)和粉状碳酸钾(120毫克，0.87毫摩尔)。将反应于微波(150W，CEM explorer)中加热至100℃并保持30分钟。
进一步加入甲氧基乙基溴(40微升，0.43毫摩尔)并将反应加热至120℃再保持30分钟。
所述反应以两个批料重复如下。在微波管中向3-羟基-4-氨基苯甲酸甲基酯(135毫克，0.81毫摩尔)于丙酮(4毫升)的溶液中，加入碳酸钾(185毫克，1.34毫摩尔)和甲氧基乙基溴(115微升，1.22毫摩尔)。在微波中将反应加热至120℃并保持1小时。将反应冷却，由另外的甲氧基乙基溴(58微升，0.62毫摩尔)的等分试样处理并再加热至120℃再保持一小时。
合并所有三个批料并蒸发至干。在DCM(25毫升)和水(25毫升)之间分配残余物。分离有机相为且水相由DCM(20毫升)再提取。合并的有机相用盐水洗涤，以硫酸镁干燥并蒸发以产生褐色油，将其通过二氧化硅上的快速色谱法(40g柱体)提纯，由异己烷中的上升梯度的25-50％乙酸乙酯洗脱。包含产物的级分被合并并蒸发以产生作为暗橙色油的标题化合物(256毫克，56％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 3.38(s，3H)，3.74(m，2H)，3.80(s，3H)，4.16(m，2H)，5.61(s，2H)，6.72(d，1H)，7.37(m，1H)，7.45(m，1H)；MS m/z 226[M+H]+.
中间体69：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-丙-2-基氧基-苯甲酸
向4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-丙-2-基氧基-苯甲酸甲基酯(中间体70；128毫克，0.28毫摩尔)在乙醇(3毫升)中的搅拌溶液加入氢氧化锂(26毫克，0.92毫摩尔)在水(1.5毫升)的中溶液。使反应在70℃搅拌4小时，冷却，蒸发且残余物用水(10毫升)稀释。所得溶液由几滴2M HCl(水溶液)处理直至沉淀物保持pH～3-4。通过抽吸过滤收集沉淀物，由更多水洗涤。在抽吸下将固体干燥过夜以得到作为白色固体的标题化合物(108毫克，88％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.36(d，6H)，1.57-1.77(m，6H)，1.95(m，2H)，2.61(m，2H)，3.18(s，3H)，3.65(m，2H)，4.69-4.85(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.83(s，1H)，8.10(s，1H)，8.46(d，1H)，12.62(s，1H)；MS m/z 440[M+H]+.
中间体70：
4-[(6-环戊基-2-甲基-3-氧代-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-9-基)氨基]-3-丙-2-基氧基-苯甲酸甲基酯
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1，190毫克，0.68毫摩尔)中加入4-氨基-3-丙-2-基氧基-苯甲酸甲基酯(中间体71，145毫克，0.69毫摩尔)的乙醇(4毫升)溶液，继之以水(12毫升)。加入浓盐酸(36％；140微升)并将反应加热至80℃，在搅拌下过夜。使反应静置并冷却过夜，然后蒸发乙醇。将含水残余物由水稀释至～40毫升并通过添加几滴氨水将溶液碱化至pH9。所得乳液由少许盐水处理并用DCM(2 x 30毫升)提取。将双相混合物倾倒至PTFE杯中并使有机相在重力下滴落。蒸发有机相得到琥珀色树胶，将其通过二氧化硅上的快速色谱法(40g Si柱体；ISCO companion)提纯，由异己烷中的上升梯度的25-100％乙酸乙酯洗脱。包含产物的级分合并并蒸发以产生无色树胶，将其由少量***研制且所得固体通过抽吸过滤收集并干燥以得到作为白色固体的标题化合物(132毫克，43％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.36(d，6H)，1.58-1.77(m，6H)，1.95(m，2H)，2.60(m，2H)，3.18(s，3H)，3.64(m，2H)，3.83(s，3H)，4.77(m，2H)，7.53(m，1H)，7.57(m，1H)，7.78(s，1H)，8.10(s，1H)，8.51(d，1H)；MS m/z 452[M+H]+.
中间体71：
4-氨基-3-丙-2-基氧基-苯甲酸甲基酯
将3-羟基-4-氨基苯甲酸甲基酯(ABCR：100毫克，0.60毫摩尔)和碳酸铯(396毫克，1.22毫摩尔)导出在丙酮(4毫升)中并加入2-碘丙烷(90微升，0.90毫摩尔)，且反应在微波(CEM discover；150W)中加热至120℃并保持30分钟。加入另外等分试样的2-碘丙烷(90微升，0.90毫摩尔)并在微波中再次将反应加热至120℃，保持另外30分钟
以0.89毫摩尔规模重复反应两次
合并反应混合物并蒸发至干，且残余物在乙酸乙酯(40毫升)和水(50毫升)之间分配。分离有机相为且水相由乙酸乙酯(40毫升)再提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥并蒸发以产生褐色油，将其通过二氧化硅上的柱色谱法(40克柱体；ISCO companion)提纯，由异己烷中的上升梯度的5-50％乙酸乙酯洗脱。合并包含产物的级分并蒸发至干以得到作为黄色油的产物(301毫克，60％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.28(d，6H)，3.75(s，3H)，4.53(m，1H)，5.51(s，2H)，6.66(d，1H)，7.31(m，1H)，7.37(m，1H)；MSm/z 209.4[M+H]+.
中间体72：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸
将4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-羟基-苯甲酸甲基酯(中间体73；63毫克，0.15毫摩尔)溶于DMA(2毫升)并相继由碳酸钾粉(细小目；106毫克，0.79毫摩尔)和二甲基氨基乙基溴氢溴酸盐(ASDI；61毫克，0.26毫摩尔)处理。在搅拌下将反应混合物加热至100℃，保持1小时并使其冷却过夜，然后倾倒入水(40毫升)中。混合物由DCM(2 x 30毫升)提取且有机提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发以产生褐色液体，将其导出在甲醇中并倾倒至SCX-3柱体(2克)之上。所述柱体由甲醇(～30毫升)洗涤然后产物由2M氨/甲醇(～20毫升)洗脱。蒸发含氨的洗液(wash)以产生作为褐色树胶的标题化合物(41毫克，57％)
MS m/z 483.4[M+H]+，保留时间2.41分钟.
中间体73：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-10-基)氨基]-3-羟基-苯甲酸甲基酯
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；180毫克，0.64毫摩尔)和3-羟基-4-氨基苯甲酸甲基酯(ABCR，123毫克，0.73毫摩尔)导出于乙醇(4毫升)和水(12毫升)中。加入浓盐酸(36％；130微升)并将反应加热至80℃，并搅拌过夜。使反应静置并冷却过夜，然后蒸发乙醇。将含水残余物由水稀释至～30毫升并通过添加几滴氨水将溶液碱化至pH9。所得混合物用DCM(2x50毫升)提取。在相边界处存留固体。通过抽吸过滤和干燥收集该固体以产生作为紫色/灰色固体的标题化合物(64毫克，24％)。
合并的有机提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发为粉红色/褐色固体(153毫克)，将其由DCM(5毫升)研制。然后通过抽吸过滤和干燥收集该固体以产生作为微暗粉红色固体的标题化合物(79毫克，30％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.57-1.75(m，6H)，1.95(m，2H)，2.59(m，2H)，3.18(s，3H)，3.63(m，2H)，3.80(s，3H)，4.82(m，1H)，7.44(m，2H)，7.84(s，1H)，8.09(s，1H)，8.36(d，1H)；MS m/z 412.3[M+H]+.
中间体74：
4-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(Maybridge；1.05克，4.75毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中加入4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；604毫克，5.29毫摩尔)继之以DIPEA(1.6毫升，9.19毫摩尔)和HATU(2.06克，5.42毫摩尔)。反应混合物在环境温度搅拌O/N。反应混合物蒸发至干并在DCM(75毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(75毫升)之间分配残余物。水相由DCM(50毫升)再提取且合并的有机相用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发以产生作为琥珀色树胶的标题化合物(1.17克，78％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，2.64(s，3H)，2.87(m，2H)，3.93(m，1H)，5.93(s，2H)，6.80(d，1H)，7.64(m，2H)，8.08(d，1H)；MS m/z 316.4[M+H]+.
中间体75：
4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-乙氧基-苯甲酸
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；280毫克，1毫摩尔)和4-氨基-3-乙氧基苯甲酸(WO2001077101；205毫克，1.13毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液中加入水(15毫升)和浓盐酸(0.17毫升，2毫摩尔)。混合物在回流下加热36小时。冷却反应并沉淀出褐色固体。将其过滤并干燥，在冷乙腈下研制并随后在真空中干燥。以得到作为褐色固体的标题化合物(190毫克；45％)
MS m/z 426[M+H]+。保留时间1.58分钟
中间体76：
10-氯-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丙-2-基-氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体77；2.67克，7.96mmol)溶于二氧杂环己烷(80毫升)，并加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(146mg，0.16毫摩尔)、XANTPHOS(277毫克，0.48毫摩尔)和碳酸铯(3.76克，11.54毫摩尔)。将装置抽空并由氮气(x3)回填并随后在100℃加热24小时。将混合物过滤并浓缩，且残余物通过柱色谱法(1％MeOH/DCM)提纯以产生作为粘稠黄色油的标题化合物(1.25g，62％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.18(6H，d)，2.59-2.61(2H，m)，3.22(3H，s)，3.59-3.62(2H，m)，4.82-4.88(1H，m)，7.87(1H，s)；MS m/z255.16[M+H]+.
中间体77：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丙-2-基-氨基]-N-甲基-丙酰胺
将N-甲基-3-(丙-2-基氨基)丙酰胺(中间体78；2克，13.87毫摩尔)、5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich；3.8克，16.64毫摩尔)和三乙胺(2.3毫升，16.64毫摩尔)在乙腈(85毫升)中在100℃加热3小时。将混合物冷却并浓缩。将残余物溶于DCM，由水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。柱色谱法(0.5-1-2％的甲醇中的7N氨/DCM)产生：
通过静置结晶的作为浅黄色油的标题化合物(2.67克，20％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.20(6H，d)，2.31(2H，t)，2.55(3H，d)，3.65(2H，t)，4.55-4.62(1H，m)，7.72(1H，s)，8.39(1H，s)；MS m/z337.05[M+H]+.
中间体78：
N-甲基-3-(丙-2-基氨基)丙酰胺
将异丙胺(Aldrich；1.5ml，17.62mmol)和甲基丙烯酰胺(ABCR；1.0g，11.75mmol)在甲醇(10ml)合并。混合物在微波中在140℃加热30min。重复反应并浓缩合并的反应混合物以除去过量胺。将残余物再溶于甲醇中并吸收至SCX柱(50g)上，用甲醇洗涤并由氨/甲醇洗脱。浓缩包含产物的级分产生作为无色油的标题化合物(3.2g，94％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.00(6H，d)，2.27(2H，t)，2.70-2.74(4H，m)，2.76-2.80(2H，m)，7.50(1H，s)
中间体79：
4-氨基-3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
合并3-氯-N-(1-氯-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(中间体80；270毫克，1毫摩尔)、10％钯/碳(30毫克)和甲醇(50毫升)并在25℃在5巴压力的氢下搅拌16小时。
滤出催化剂并蒸发溶剂以产生作为霜乳状固体的标题化合物。(280mg，98％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.49(m，2H)，1.95(m，2H)，2.09(m，2H)，2.24(s，3H)，2.75(m，2H)，3.89(m，1H)，4.27(s，2H)，5.69(d，1H)，6.68(m，1H)，7.41(m，1H)，7.62(m，1H)；MS m/z 268[M+H]+.
中间体80：
3-氯-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
合并反应物并在室温下搅拌过夜。18小时后的LCMS显示完全反应。蒸发溶剂并在DCM(25毫升)和水(25毫升)之间分配残余物然后通过PTFE杯重力过滤。导出于DCM中并在二氧化硅上提纯，由0-5％的MeOH中的2M氨/DCM然后5％的MeOH中的2M氨/DCM的梯度洗脱。对应于产物的峰(其通过tlc仅仅1点)通过色谱法踪迹清楚地***成2个。第一峰(级分6-10)标记为PH17082/048/1并蒸发为褐色树胶。第二峰(级分11-14)标记为PH17082/048/2并蒸发为白色固体。两个产物均具有相同LCMS踪迹并显示出所需产品的物质离子。NMR显示出PH17082/048/1的脂族区和芳族区中的其它小的宽峰中的差异。结论为PH17082/048/1是盐(可能是来自HATU的PF6)。
将PH17082/048/1溶于MeOH并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的2g SCX-2柱。然后所述柱由MeOH(2柱体积)冲洗且产物由MeOH中的2M氨洗脱。其然后与PH17082/048/2的固体合并并蒸发为灰白色固体，315mg。
1H NMR(500.133MHz，DMSO-D6)δ 1.66(m，2H)，1.85(m，2H)，2.14(m，2H)，2.25(s，3H)，2.83(m，2H)，3.78(m，1H)，7.97(m，1H)，8.09(m，1H)，8.12(m，1H)，8.26(d，1H)；MS m/z 298[M+H]+.
中间体81：
10-氯-2-乙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(52毫克，0.06毫摩尔)，XANTPHOS(98毫克，0.17毫摩尔)和碳酸铯(1.32克，4.06毫摩尔)加入至3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体82；900毫克，2.80毫摩尔)的1，4-二氧杂环己烷(28毫升)搅拌溶液中。将装置抽空并由氮气回填两次并随后加热至100℃保持18小时。反应混合物通过C盐垫片过滤并干燥加载在二氧化硅上，以便通过快速二氧化硅色谱法(companion，40克，0-10％MeOH/DCM)提纯以产生作为黄色固体的标题化合物(638毫克，2.65毫摩尔，95％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)δ 1.17(t，3H)，2.66-2.69(m，2H)，3.19(s，3H)，3.57(q，2H)，3.72-3.74(m，2H)，8.13(s，1H)；MS m/z241.14[M+H]+.
中间体82：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-氨基]-N-甲基-丙酰胺
将5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich；1.14克，5.00毫摩尔)、3-乙基氨基-N-甲基-丙酰胺(中间体83；0.642克，5.00毫摩尔)和三乙胺(0.71毫升，5.10毫摩尔)在乙腈(25毫升)中合并并加热至100℃保持4小时。溶剂在减压下除去并将残余物导出在乙酸乙酯中，由水洗涤并通过快速二氧化硅色谱法(companion，40克，0-10％甲醇/DCM)提纯以产生作为白色固体的标题化合物(1.06克，3.3毫摩尔，66％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-D6)δ 1.18(t，3H)，2.46(t，2H)，2.58(d，3H)，3.67(q，2H)，3.81(t，2H)，7.85(m，1H)，8.31(s，1H)；MS m/z320.95[M+H]+.
中间体83：
3-乙基氨基-N-甲基-丙酰胺
将N-甲基丙烯酰胺(ABCR：851毫克，10.00毫摩尔)和乙胺(在甲醇中2M，10毫升，20.00毫摩尔)在微波反应容器中合并，将其密封并在140℃照射30分钟。使反应混合物冷却并随后直接装载于50克SCX-2柱体上，用甲醇(100毫升)洗涤并由7N甲醇氨(100毫升)洗脱所需产物。在减压下浓缩包含产物的级分产生作为澄清油的标题化合物(1.285克；99％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.93-0.99(3H，m)，2.19(2H，t)，2.52-2.52(2H，m)，2.54-2.59(3H，d)，2.68(2H，t)，7.80(1H，br s)
中间体84：
10-氯-6-甲基-2-(2-甲基丙基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基丙基)氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体85；3.26克，9.32毫摩尔))悬浮在中二氧杂环己烷(70毫升)中，加入碳酸铯(6克，18，64毫摩尔)且混合物由氮气鼓泡10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(512毫克，0.56毫摩尔)和XANTPHOS(485毫克，0.839毫摩尔)并将混合物在100℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂并在DCM(250毫升)和水(250毫升)之间分配残余物。水相由DCM(200毫升)再提取且合并的有机相以MgSO4干燥并蒸发为暗褐色树胶，将其导出在DCM中并在二氧化硅上提纯，由30-50％乙酸乙酯/异己烷的梯度然后50％乙酸乙酯/异己烷洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发为黄色固体，将其在回流下在异己烷(50毫升)中加热15分钟并使其至冷却至室温过夜。将所得固体过滤并干燥以产生作为浅黄色固体(1.02克，41％)的标题化合物。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.85(d，6H)，2.03(m，1H)，2.65(m，2H)，3.23(s，3H)，3.45(d，2H)，3.69(m，2H)，7.89(s，1H)；MS m/z 269[M+H]+.
中间体85：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基丙基)氨基]-N-甲基-丙酰胺
合并5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich；2.82克，12.37毫摩尔)、N-甲基-3-(2-甲基丙基氨基)丙酰胺(中间体86；1.78克；11.25毫摩尔)、三乙胺(1.65毫升，11.81毫摩尔)和DCM(40毫升)并在室温下搅拌过周末。反应混合物由饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并通过PTFE杯重力过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于DCM并通过二氧化硅柱，由30-50％乙酸乙酯/异己烷的梯度以10柱体积然后50％乙酸乙酯/异己烷洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为白色固体的标题化合物。(3.26g，83％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(d，6H)，1.98(m，1H)，2.44(m，2H)，2.75(d，3H)，3.58(m，2H)，3.91(m，2H)，5.57(s，1H)，8.11(s，1H)；MS m/z 351[M+H]+.
中间体86：
N-甲基-3-(2-甲基丙基氨基)丙酰胺
将N-甲基丙烯酰胺(ABCR；1克，11.75毫摩尔)溶于EtOH(5毫升)。加入异丁胺(Aldrich；2.33毫升，23.5毫摩尔)并在环境温度下在带塞子的烧瓶中搅拌过周末。然后将反应转移到微波反应容器并在微波中在140℃加热10分钟。在真空中蒸发溶剂以产生作为无色液体的标题化合物。(1.78g，96％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3.)δ 0.93(d，6H)，1.74(m，1H)，2.35(m，2H)，2.43(d，2H)，2.78(d，3H)，2.85(m，2H)，7.88(s，1H)
中间体87：
2-丁-2-基-10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丁-2-基-氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体88；559毫克，1.60毫摩尔)的无水1，4-二氧杂环己烷(15毫升)溶液中加入碳酸铯(1.04克，3.19毫摩尔)。氮气鼓泡通过反应混合物10分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(87毫克，0.095毫摩尔)和XANTPHOS(88毫克，0.152毫摩尔)。将反应加热至100℃并在氮气下搅拌18小时。反应混合物冷却并由DCM稀释至～40毫升。过滤反应混合物以除去不溶材料，通过DCM洗涤滤饼。蒸发滤液以产生褐色树胶，将其通过二氧化硅上的快速色谱法(40g柱体；ISCO companion)提纯，由异己烷中的25-75％的乙酸乙酯梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生蜡状灰白色固体，将其由热异己烷研制，通过冷却、并通过抽吸过滤收集而得到作为浅黄色固体的标题化合物(121毫克，28％)
H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 0.83(t，3H)，1.16(d，3H)，1.57(m，2H)，2.65(m，2H)，3.18(s，3H)，3.49-3.66(m，2H)，4.57(m，1H)，8.12(s，1H)；MS m/z 269[M+H]+.
中间体88：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-丁-2-基-氨基]-N-甲基-丙酰胺
向3-(丁-2-基氨基)-N-甲基-丙酰胺(中间体89；563毫克，3.56毫摩尔)的DCM(7毫升)溶液中加入三乙胺(550微升，3.94毫摩尔)和作为固体的5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich；890毫克，3.90毫摩尔)。反应在环境温度搅拌过夜。
加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)并摇动混合物。通过经由PTFE过滤杯的重力洗脱收集有机相。将DCM溶液直接注入40g Si柱体上并由己烷中的25-75％乙酸乙酯的梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以得到为无色结晶固体的标题化合物作(565毫克；45％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.83(t，3H)，1.28(d，3H)，1.58(m，1H)，1.72(m，1H)，2.44(m，2H)，2.83(d，3H)，3.64(m，1H)，3.85(m，1H)，4.58(m，1H)，5.78(m，1H)，8.23(s，1H)；MS m/z 351[M+H]+.
中间体89：
3-(丁-2-基氨基)-N-甲基-丙酰胺
将N-甲基丙烯酰胺(ABCR；500毫克，5.87毫摩尔)、仲丁胺(Aldrich；530毫升，5.22毫摩尔)和乙醇(4毫升)的混合物在微波中加热至140℃保持45分钟并随后在150℃保持30分钟。冷却反应混合物并倾倒在SCX-2柱体(5g)上且柱体由甲醇(～50毫升)洗涤。产物然后由甲醇中的2M氨(～50毫升)洗脱并蒸发以得到作为草黄色油的标题化合物(563毫克；61％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)
Figure A200780033101D0300162833QIETU
 0.92(t，3H)，1.06(d，3H)，1.31-1.53(m，2H)，2.34(m，2H)，2.57(m，1H)，2.78-2.94(m，5H)，7.77(s，1H)
中间体90：
10-氯-2-环丁基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环丁基-氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体91；600毫克，1.73毫摩尔)的无水1，4-二氧杂环己烷(15毫升)溶液中加入碳酸铯(1.1克，3.38毫摩尔)。氮气鼓泡通过反应混合物10分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(99毫克，0.11毫摩尔)和XANTPHOS(95毫克，0.16毫摩尔)。将反应加热至100℃并在氮气下搅拌过夜。
冷却反应混合物并由DCM稀释至～40毫升，过滤以除去不溶材料，经由DCM洗涤滤饼并蒸发以产生褐色/绿色固体，将其通过二氧化硅上的快速色谱法(120g柱体；ISCO companion)提纯，由异己烷中的25-100％的梯度乙酸乙酯洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生蜡状灰白色固体，将其由温热的异己烷研制，通过冷却，并通过抽吸过滤收集而得到作为浅黄色固体的标题化合物(216毫克，47％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.68(m，2H)，2.09(m，2H)，2.21(m，2H)，2.63(m，2H)，3.19(s，3H)，3.69(m，2H)，4.43(m，1H)，8.19(s，1H)；MS m/z 267.4[M+H]+.
中间体91：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环丁基-氨基]-N-甲基-丙酰胺
使用3-(环丁基氨基)-N-甲基-丙酰胺-中间体92和类似于中间体88的条件，获得作为白色固体的标题化合物(609毫克)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.62-1.79(m，2H)，2.16-2.34(m，4H)，2.45(m，2H)，2.81(d，3H)，3.95(m，2H)，4.72(m，1H)，5.72(m，1H)，8.24(s，1H)
中间体92：
3-(环丁基氨基)-N-甲基-丙酰胺
使用环丁胺-Aldrich和类似于中间体89的条件，获得作为浅黄色油的标题化合物(541毫克)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.64-1.75(m，4H)，2.23(m，2H)，2.33(m，2H)，2.77-2.81(m，5H)，3.26(m，1H)，7.32(m，1H)
中间体93：
10-氯-2-(环丙基甲基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(环丙基甲基)氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体94；426毫克，1.18毫摩尔)于无水1，4-二氧杂环己烷(15毫升)的部分溶液中加入碳酸铯(790毫克，2.42毫摩尔)。氮气鼓泡通过反应混合物10分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(69毫克，0.075毫摩尔)和XANTPHOS(62毫克，0.107毫摩尔)。将反应加热至100℃并在氮气下搅拌18小时。冷却反应混合物并由DCM稀释至～40毫升，过滤以除去不溶材料，经由DCM洗涤滤饼并蒸发以产生褐色树胶，将其通过二氧化硅上的快速色谱法(40g柱体；ISCO companion)提纯，由异己烷中的25-75％的梯度乙酸乙酯洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生结晶的黄色半透明固体。由热异己烷研制，通过冷却，并通过抽吸过滤收集而得到作为浅黄色固体的标题化合物(165毫克，50％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 0.00(m，2H)，0.33(m，2H)，0.59(m，1H)，1.44(q，2H)，2.60(m，2H)，3.11(s，3H)，3.55(m，2H)，3.68(m，2H)，8.05(s，1H)
MS m/z 281.4[M+H]+.
中间体94：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(环丙基甲基)氨基]-N-甲基-丙酰胺
使用3-(环丙基甲基氨基)-N-甲基-丙酰胺-中间体95和类似于中间体88的条件，获得作为白色固体的标题化合物(431毫克)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.35(m，2H)，0.60(m，2H)，1.14(m，1H)，2.57(m，2H)，2.84(d，3H)，3.66(d，2H)，4.03(m，2H)，5.79(m，1H)，8.21(s，1H)；MS m/z 349.0[M+H]+.
中间体95：
3-(环丙基甲基氨基)-N-甲基-丙酰胺
使用2-环丙基乙胺-Aldrich和类似于中间体89的条件，获得作为浅黄色油的标题化合物(590毫克)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.13(m，3H)，0.51(m，2H)，0.94(m，1H)，2.36(m，2H)，2.49(d，2H)，2.81(d，3H)，2.90(m，2H)，7.59(s，1H).
中间体96：
10-氯-2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体97；2.1克，4.73毫摩尔)的1，4-二氧杂环己烷(50毫升)溶液中加入碳酸铯(3.4克，10.44毫摩尔)且和反应混合物由氩气喷射20分钟。
加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(260毫克，0.28毫摩尔)和XANTPHOS(248毫克，0.43毫摩尔)，将反应混合物加热至100℃并使其在氮气下搅拌过夜。
反应混合物冷却并由DCM稀释至～100毫升，过滤以除去不溶材料，经由DCM洗涤滤饼并蒸发以产生带有一些固体的暗黄色油，将其导出在DCM(～20毫升)中并通过过滤除去不溶材料。滤液通过二氧化硅上的快速色谱法(120g柱体)提纯，由己烷中的上升梯度的25-100％乙酸乙酯洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为浅黄色固体的标题化合物(690毫克)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 2.71(m，2H)，3.20(s，3H)，3.63(m，2H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，4.68(s，2H)，6.48(m，1H)，6.59(d，1H)，7.06(d，1H)，8.17(s，1H)；MS m/z 363.3[M+H]+.
中间体97：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-N-甲基-丙酰胺
将3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体98；1克，3.96毫摩尔)溶于DCM(10毫升)和三乙胺(0.68毫升，4.36毫摩尔)。加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich；993毫克，4.36毫摩尔)且混合物在室温下搅拌18小时。混合物由DCM稀释并由水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发以产生黄色树胶，将其通过40g ISCO companion提纯，由异己烷中的50-70％乙酸乙酯洗脱以产生作为白色固体的标题化合物(461mg，26％)。
1H NMR(400.13MHz；DMSO-d6)
Figure A200780033101D0300162833QIETU
2.5(m，2H)在DMSO下，2.55(d，3H)，3.72(s，6H)，3.8(t，2H)，4.85(s，2H)，6.41(s，3H)，7.84(bm，1H)，8.38(s，1H)；MS m/z 443/445[M+H]+.
中间体98：
3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基氨基]-N-甲基-丙酰胺
将N-甲基丙烯酰胺(ABCR；500mg，5.87毫摩尔)和3.5-2甲氧基苄胺(Aldrich；0.98毫升，6.46毫摩尔)溶于乙醇(4毫升)并在微波中在140℃加热45分钟。将混合物倾倒至20g SCX-2柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的3.5N NH3洗脱。将产物级分蒸发为黄色油状的标题化合物(1.3克，88％)。
1H NMR(CDCl3)2.36(t，2H)，2.78(d，3H)，2.88(t，2H)，3.72(s，2H)，3.79(s，6H)，6.36(m，1H)，6.45(m，2H)，7.31(bs，1H)；MS m/z 253[M+H]+.
中间体99：
2-苄基-10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向氢化钠(矿物油中的60％分散体；6.5毫克，0.16毫摩尔)在DMA(0.5毫升)中的冷却(冰/水浴)的悬浮液加入10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体100；32毫克，0.15毫摩尔)的DMA(1.0毫升)溶液。使反应混合物在氮气下于冰浴中搅拌15分钟，然后加入溴化苄(Aldrich；20微升，0.17毫摩尔)。将反应混合物在冰浴上搅拌15分钟并随后在环境温度搅拌3小时。另外加入氢化钠(2毫克)并继续搅拌6小时。加入饱和氯化铵(0.5毫升)并将反应混合物直接倾倒于SCX-3柱体(2g)之上。所述柱体由甲醇(～30毫升)洗涤然后产物由甲醇(～30毫升)中的2M氨洗脱。将包含产物的级分蒸发至干以产生无色树胶，将其与柱体的预先洗涤甲醇合并并将该溶液蒸发至干。在DCM(10毫升)和水(10毫升)之间分配所得材料。通过经由PTFE过滤杯的重力洗脱收集有机相并蒸发以产生作为浅黄色不透明树胶的标题化合物(46毫克，89％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 2.71(m，2H)，3.22(s，3H)，3.66(m，2H)，4.82(s，2H)，7.27-7.38(m，5H)，8.21(s，1H)；MS m/z 303.3[M+H]+.
中间体100：
10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-[(3，5-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体97；83毫克，0.23毫摩尔)导出在DCM(1毫升)和TFA(1毫升)中并搅拌30分钟。另外加入TFA(1毫升)并继续搅拌过夜。反应混合物由DCM(25mL)稀释并直接倾倒于SCX-3柱体(2克)之上。所述柱体由甲醇(～50毫升)洗涤。产物由甲醇中的2M氨洗脱并将含氨的洗脱液蒸发至干以得到作为灰白色固体的标题化合物(34毫克，70％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 2.66(m，2H)，3.21(s，3H)，3.52(m，2H)，8.14(m，1H)，8.28(m，1H)；MS m/z 213.4[M+H]+.
中间体101：
10-氯-6-甲基-2-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向氢化钠(矿物油中的60％分散体；13毫克，0.38毫摩尔)在DMA(0.5毫升)中的冷却(冰/水浴)的悬浮液加入10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体100；63毫克，0.30毫摩尔)的DMA(1毫升)溶液。使反应混合物在氮气下在冰浴中搅拌10分钟，然后加入4-氯甲基-2-甲基噻唑(ASDI；75毫克，0.51毫摩尔)。反应混合物于冰浴中搅拌20分钟并随后以1小时温热至环境温度。
反应混合物通过小心加入饱和氯化铵水溶液(0.5毫升)淬灭且反应混合物在DCM(10毫升)和水(10毫升)之间分配。通过经由PTFE过滤杯的重力过滤分离有机相并蒸发至干以产生作为草黄色树胶的标题化合物(61毫克；63％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 2.64(s，3H)，2.74(m，2H)，3.21(s，3H)，3.78(m，2H)，4.82(m，2H)，7.31(m，1H)，8.20(s，1H)；MSm/z 324.3[M+H]+.
中间体102：
10-氯-2-(环丁基甲基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向氢化钠(矿物油中的60％分散体；13毫克，0.38毫摩尔)在DMA(0.5毫升)中的冷却(冰/水浴)的悬浮液加入DMA(1毫升)中的溶液(中间体100；63毫克，0.30毫摩尔)。使反应混合物在氮气下于冰浴中搅拌10分钟，然后加入溴甲基环丁烷(Aldrich；40微升，0.36毫摩尔)。反应混合物在冰浴中搅拌20分钟并随后以1小时温热至环境温度。
进一步加入氢化钠(2毫克)和溴甲基环丁烷(20微升，0.18毫摩尔)并将反应再搅拌一小时。
反应混合物通过小心加入饱和氯化铵水溶液(0.5毫升)淬灭且反应混合物在DCM(10毫升)和水(10毫升)之间分配。通过经由PTFE过滤杯的重力过滤分离有机相并蒸发至干以产生作为浅黄色树胶的标题化合物(71毫克，84％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 1.71-1.86(m，4H)，2.01(m，2H)，2.66(m，3H)，3.17(s，3H)，3.63(d，2H)，3.70(m，2H)，8.12(s，1H)；MS m/z 281.3[M+H]+.
中间体103：
10-氯-6-甲基-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
在0℃，向10-氯-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体104；1.185克，4.31毫摩尔)在DMA(100毫升)的溶液中，以单份加入甲基碘(282微升，4.53毫摩尔)继之以氢化钠(60％油分散体，182毫克，4.53毫摩尔)。混合物在0℃搅拌4小时并随后加入冰，产生褐色的粘性沉淀物，将其过滤并由水洗涤。从滤液沉淀出白色固体，将其滤出并由二***研制以产生标题化合物(494mg)。
将粘性的褐色沉淀溶于DCM并在2-5％甲醇/二氯甲烷中抽吸过柱以产生黄色油。
由DCM和甲醇提取含水滤液，由饱和盐水洗涤并蒸发以产生黄色油，将其如上通过抽吸过柱提纯以产生黄色油。
合并两份黄色油并由二***研制以产生作为白色固体的标题化合物(401mg)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-D6)：δH：2.89(m，2H)，3.29(s，3H)，4.06(m，2H)，7.30(m，3H)，7.42(m，2H)，8.38(s，1H)；MS m/z 289[M+H]+.
中间体104：
10-氯-2-苯基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-苯基-氨基]丙酸甲基酯(中间体105；21.855克，64.9毫摩尔)、铁粉(5.44克，97.35毫摩尔)和乙酸(200毫升)在80℃加热2小时并随后在室温下搅拌过夜。
将反应混合物经由C盐过滤且滤饼由二氯甲烷洗涤。将溶剂蒸发并由甲醇/二氯甲烷将所得材料预先吸收到二氧化硅上并随后通过真空过滤色谱法提纯，由二氯甲烷、二***、乙酸乙酯和最后20％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生褐色固体，将其由二***然后甲醇和小百分比的二氯甲烷研制以产生作为灰白色固体的标题化合物(2.29克)
将来自过滤柱的二氧化硅悬浮在20％甲醇/二氯甲烷中并过滤，由另外部分的20％甲醇/二氯甲烷洗涤。蒸发得到黄色固体，将其由甲醇和小百分比的二氯甲烷研制以产生作为灰白色固体的标题化合物(1.35g)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-D6)：δH：2.89(m，2H)，3.98(m，2H)，7.32(m，3H)，7.42(m，2H)，8.01(s，1H)，9.90(s，1H)；MS m/z 275[M+H]+.
中间体105：
3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-苯基-氨基]丙酸甲基酯
在室温在氮气氛下，向3，4-二氯5-硝基嘧啶(Aldrich；12.59克，64.9毫摩尔)的无水THF(300毫升)溶液中以6小时滴加3-苯胺基丙酸甲基酯(中间体106；12.795克，71.39毫摩尔)和Hunigs碱(13.54毫升，77.88毫摩尔)在无水THF(300毫升)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。
溶剂在40℃蒸发且残余物溶于DCM并由水和饱和盐水洗涤。所得有机相以无水硫酸钠干燥然后预先吸收至二氧化硅上并通过由二氯甲烷洗脱的真空过滤色谱法提纯。蒸发包含产物的级分得到作为暗红色油的标题化合物(24.25g，>100％)
MS m/z 275[M+H]+。保留时间2.32分钟
中间体106：
3-苯胺基丙酸甲基酯
合并苯胺(Acros；59.89毫升，657毫摩尔)、丙烯酸甲酯(Acros；62.54毫升，690毫摩尔)和冰醋酸(15毫升)并在79℃加热过夜
将反应混合物冷却至室温并加入至冰水中，沉淀出固体并被滤出和溶于二氯甲烷等分试样中并预先吸收至二氧化硅上并通过真空过滤色谱法提纯，由DCM洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为浅黄色粘性固体的标题化合物(14.33克，12％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-D6)：δH：2.57(tr，2H)，3.29(tr，2H)，3.61(s，3H)，5.57(tr，1H)，6.55(m，3H)，7.08(m，1H)；MS m/z 180[M+H]+.
中间体107：
4-氨基-3-氯-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺
将3-氯-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-4-硝基-苯甲酰胺(2.29克，7.67毫摩尔)、铁粉(2.45克，43.79毫摩尔)和氯化铵(781毫克，14.60毫摩尔)在乙醇(50毫升)和水(18毫升)中在回流下加热一个小时。加入几滴乙酸并继续再加热一小时。冷却反应混合物、过滤并浓缩滤液。该残余物在饱和NaHCO3(水溶液)和DCM之间分配。有机相用盐水洗涤，由MgSO4干燥并浓缩。柱色谱法产生作为橙色结晶固体的标题化合物。(850mg，39％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.86(6H，s)，2.16(2H，s)，2.26(6H，s)，3.14(2H，d)，5.83(2H，s)，6.80(1H，d)，7.52-7.54(1H，m)，7.72(1H，d)，8.15(1H，t)；MS m/z 286.16[M+H]+.
中间体108：
3-氯-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-4-硝基-苯甲酰胺
将3-氯-4-硝基-苯甲酰氯(中间体54；2.2克，10.00毫摩尔)溶于DCM(20毫升)并加入N，N-二异丙基乙胺(2.095毫升，12.00毫摩尔)。混合物在冰/水浴中冷却并滴加DCM(10毫升)中的N，N，2，2-四甲基-1，3-丙烷二胺(3.652毫升，10.00毫摩尔)。使混合物温热至室温并搅拌0.5h。反应混合物用盐水、2N NaOH(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物的柱色谱法(2％MeOH/DCM)产生作为黄色油17171/2/1的标题化合物(2.29g，77％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.89(6H，s)，2.17(2H，s)，2.26(6H，s)，3.21(2H，d)，7.96-7.98(1H，m)，8.13(1H，d)，8.18(1H，d)，8.73(1H，t)；MS m/z 314.21[M+H]+.
中间体109：
10-氯-2-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基乙基)氨基]-N-甲基-丙酰胺(中间体110；1.12克，3.185毫摩尔)悬浮在二氧杂环己烷(70毫升)中，加入碳酸铯(2.08克，6.37毫摩尔)且混合物由氮气鼓泡10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(175毫克，0.151毫摩尔)和XANTPHOS(166毫克，0.287毫摩尔)并将混合物加热至100℃保持20小时。加入另外0.06当量的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和0.09当量的XANTPHOS并再继续加热2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且滤饼由DCM洗涤。将滤液蒸发并溶于DCM且在二氧化硅上提纯，由40-55％乙酸乙酯/异己烷然后55％乙酸乙酯/异己烷和最后70％乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生黄色固体。将其通过碱改性的反相HPLC提纯以得到作为白色固体的标题化合物(157毫克，18％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.73(m，2H)，3.29(s，3H)，3.35(s，3H)，3.68(m，2H)，3.84(m，2H)，3.90(m，2H)，7.95(s，1H)；MS m/z 271[M+H]+.
中间体110：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基乙基)氨基]-N-甲基-丙酰胺
合并3-(2-甲氧基乙基氨基)-N-甲基-丙酰胺(中间体111；608毫克，3.79毫摩尔)5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich；950毫克，4.17毫摩尔)、三乙胺(555微升，3.98毫摩尔)、和DCM(5毫升)并在室温下搅拌过周末。反应混合物由饱和碳酸氢钠水溶液洗涤然后通过PTFE杯重力过滤并蒸发有机溶剂。将残余物溶于DCM并通过二氧化硅柱，由50％乙酸乙酯/异己烷然后60％乙酸乙酯/异己烷和最后70％乙酸乙酯/异己烷洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发为无色液体，其在高真空下结晶以产生作为白色固体的标题化合物(1.12克，84％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.57(m，2H)，2.82(d，3H)，3.35(s，3H)，3.63(m，2H)，3.95(m，2H)，4.01(m，2H)，5.80(s，1H)，8.20(s，1H)；MS m/z 353[M+H]+.
中间体111：
3-(2-甲氧基乙基氨基)-N-甲基-丙酰胺
合并N-甲基丙烯酰胺(ABCR；500毫克，5.87毫摩尔)、2-甲氧基乙胺(Aldrich；441毫克，5.87毫摩尔)和EtOH(2毫升)并在微波中在140℃加热40分钟。将反应混合物冷却并加入至5g由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-2柱，由MeOH(2柱体积)冲洗然后产物由MeOH中的2M氨洗脱。包含产物的级分在真空中蒸发以产生作为澄清油的标题化合物(608毫克，65％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.35(m，2H)，2.79(m，5H)，2.88(m，2H)，3.37(s，3H)，3.49(m，2H)，7.55(s，1H)
中间体112：
10-氯-2-(1-甲氧基丙-2-基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
合并N-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基-丙-2-烯酰胺(中间体113；318毫克，1.37毫摩尔)、2-氨基-1-甲氧基丙烷(152微升，1.44毫摩尔)、三乙胺(382微升，2.74毫摩尔)、四乙醇钛(29微升，0.137毫摩尔)和DCM(5毫升)并在室温下搅拌1hr，加热至40℃保持3小时，冷却至室温，由水洗涤并经由PTFE重力过滤。有机溶液通过二氧化硅上的色谱分离提纯，由10-50％乙酸乙酯/异己烷的浅梯度(25柱体积)洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为透明树胶的标题化合物(54毫克，18％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.25(m，3H)，2.69(m，2H)，3.29(s，3H)，3.34(s，3H)，3.53(m，2H)，3.75(m，2H)，4.99(m，1H)，7.94(s，1H)；MS m/z 285[M+H]+.
中间体113：
N-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基-丙-2-烯酰胺
将5-甲基氨基-2，4-二氯嘧啶(800毫克，4.5毫摩尔)溶于THF(18毫升)并加入三乙胺(1.88毫升，13.5毫摩尔)。滴加3-氯丙酰氯(644微升，6.55毫摩尔)的DCM(2毫升)溶液产生即时沉淀。反应在室温下搅拌30分钟。滤出沉淀并蒸发滤液并将所得材料溶于DCM，由水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并随后通过PTFE杯重力过滤。蒸发有机溶剂以产生作为黄色树胶的粗产品，将其溶于THF(18毫升)。加入三乙胺(1.8毫升)和另外部分的3-氯丙酰氯(215微升，2.25毫摩尔)。反应在室温搅拌1小时然后如前进行后处理以产生作为褐色树胶的标题化合物(624毫克，60％)
MS m/z 232[M+H]+。保留时间1.39分钟
中间体114：
5-甲基氨基-2，4-二氯嘧啶
向甲基氨基-5-尿嘧啶(中间体115；6.81克，48.25毫摩尔)非常慢地加入三乙胺(13.45毫升，96.51毫摩尔)继之以三氯氧化磷(67.5毫升，723毫摩尔)。将反应加热至回流3小时，冷却至室温并蒸发POCl3且残余物与甲苯共沸。残余物由甲苯(100毫升)稀释。加入冰(200毫升)且混合物搅拌5分钟。混合物随后由饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH8并由甲苯(300毫升)提取。水相由DCM(5 x 300毫升)再提取。甲苯溶液由水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。合并的DCM溶液也由水(300毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，与甲苯溶液合并并蒸发为褐色树胶，将其溶于带有少许MeOH的DCM并在二氧化硅上色谱处理，由0-10％乙酸乙酯/异己烷继之以10％乙酸乙酯/异己烷然后15％乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱。将包含不纯产物的级分再色谱处理，由10％乙酸乙酯/异己烷洗脱直至杂质脱落然后由15％乙酸乙酯/异己烷洗脱。蒸发包含产物的级分以产生作为霜乳状固体的标题化合物(2.58克，30％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.98(d，3H)，4.35(s，1H)，7.90(s，1H)；MS m/z 175[M-H]+.
中间体115：
甲基氨基-5-尿嘧啶
合并5溴尿嘧啶(Aldrich；49.66克，260毫摩尔)和乙醇(Aldrich；200毫升)中的25％甲胺并在高压釜中在160℃加热6小时。
冷却和蒸发溶液且残余物由水、丙酮和二***洗涤以产生作为白色固体的标题化合物(28克，70％)
中间体116：
10-氯-2-(3-呋喃基甲基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
合并3-呋喃基甲胺(Maybridge；175毫克，1.8毫摩尔)、N-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基-丙-2-烯酰胺(中间体113；347毫克，1.5毫摩尔)、三乙胺(420微升，3毫摩尔)、四乙醇钛(157微升，0.75毫摩尔)和DCM(5毫升)并在室温搅拌1hr，在40℃加热过夜然后冷却至室温。反应混合物由水洗涤然后通过PTFE杯重力过滤，包含钛乳液的含水层由另外的DCM(3x10毫升)洗涤且合并的有机溶液通过PTFE杯重力过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于DCM并通过二氧化硅上的色谱分离提纯，由10-50％乙酸乙酯/异己烷的浅梯度(25柱体积)洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为黄色树胶的标题化合物(67毫克，15％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 2.63(m，2H)，3.31(s，3H)，3.75(m，2H)，4.60(s，2H)，6.49(m，1H)，7.41(m，1H)，7.50(m，1H)，8.00(s，1H)；MS m/z 293[M+H]+.
中间体117：
10-氯-2-环丙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
合并环丙胺(Aldrich；150微升，2.18毫摩尔)、N-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基-丙-2-烯酰胺(中间体113；337毫克，1.45毫摩尔)三乙胺(404微升，2.9毫摩尔)、四乙醇钛(152微升，0.725毫摩尔)和DCM(5毫升)并在室温搅拌1hr，在40℃加热4小时然后冷却至室温。反应混合物由水洗涤然后通过PTFE杯重力过滤，包含钛乳液的含水层由另外的DCM(3x10毫升)洗涤且合并的有机溶液通过PTFE杯重力过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于DCM并通过二氧化硅上的色谱分离提纯，由10-50％乙酸乙酯/异己烷的浅梯度(25柱体积)洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为霜乳状固体的标题化合物(42毫克，11％)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 0.58(m，2H)，0.91(m，2H)，2.68(m，2H)，2.85(m，1H)，3.28(s，3H)，3.84(m，2H)，8.02(s，1H)；MS m/z253[M+H]+.
中间体118：
10-氯-6-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
合并4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；200毫克，1.74毫摩尔)、N-(2，4-二氯嘧啶-5-基)-N-甲基-丙-2-烯酰胺(中间体113；337毫克，1.45毫摩尔)三乙胺(404微升，2.9毫摩尔)、四乙醇钛(152微升，0.725毫摩尔)和DCM(5毫升)并在室温搅拌1hr，在40℃加热3小时然后冷却至室温。反应混合物由水洗涤然后通过PTFE杯重力过滤，包含钛乳液的含水层由另外的DCM(3x10毫升)洗涤且合并的有机溶液通过PTFE杯重力过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于DCM并通过二氧化硅上的色谱分离提纯，由0-5％的MeOH中的2M氨/DCM的浅梯度(25柱体积)洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为黄色固体的标题化合物(39毫克)
中间体119：
4-氨基-N-环己基-3-甲氧基-苯甲酰胺
将EDAC(7.46克，3.90毫摩尔)加入至4-氨基-3-甲氧基酸(Aldrich；5克，2.9毫摩尔)、环己胺(Aldrich；5.13ml，4.49毫摩尔)和DMAP(11克，9毫摩尔)在DCM(200毫升)中的搅拌溶液中且反应混合物在氮气气氛下搅拌18小时。混合物由1M柠檬酸溶液(x3)、饱和碳酸氢钠溶液洗涤并干燥。蒸发掉溶剂且残余物由二***研制以产生作为粉红色固体的标题化合物(5.3克，71％)
MS m/z 293[M+H]+.
中间体120：
10-氯-2-环戊基-3，6-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮。
将3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-N-甲基-丁酰胺(中间体121；196毫克，0.52毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(5毫升)，并将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)10毫克，0.02毫摩尔)、XANTPHOS(20毫克，0.02毫摩尔)和碳酸铯(247m，0.76毫摩尔)加入至微波反应容器，将其密封并在150℃照射30分钟。加入另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10毫克，0.02毫摩尔)和XANTPHOS(20毫克，0.02毫摩尔)且反应混合物在150℃照射2小时。冷却的反应混合物经由C盐垫片过滤并将滤液浓缩至二氧化硅上并通过快速二氧化硅色谱法(companion，12克，0-5％甲醇/DCM)提纯。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为黄色固体的标题化合物(126毫克，82％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.34(d，3H)，1.44-1.95(m，8H)，2.63(dd，1H)，2.77(dd，1H)，3.32(s，3H)，3.98(ddq，1H)，4.56(五重峰，1H)，7.94(s，1H)；MS m/z 295.2[M+H]+.
中间体121：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-N-甲基-丁酰胺
将3-(环戊基氨基)-N-甲基-丁酰胺(中间体122；887毫克，4.80毫摩尔)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.15克，5.04毫摩尔)和碳酸钾(1.34克，9.60毫摩尔)在丙酮(20毫升)中的搅拌溶液在回流条件下加热至65℃保持3天并随后在75℃加热另外16小时。蒸发溶剂并将残余物导出于乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)中。分离水相并将有机相另外由水(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。将有机相蒸发且残余物通过快速二氧化硅色谱法(companion，40克，0-10％MeOH/DCM)继之以碱改性制备HPLC(30-50％梯度)提纯以产生作为黄色固体的标题化合物(117毫克，6％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.29(d，3H)，1.36-1.51(m，2H)，1.65-1.93(m，6H)，4.03(五重峰，1H)，4.48(六重峰，1H)，7.69(q，1H)，8.26(s，1H)，DMSO信号中隐藏的5个质子。MS m/z 375.17[M+H]+.
中间体122：
3-(环戊基氨基)-N-甲基-丁酰胺
将丁-2-烯酸甲酰胺(Journal of Organic Chemistry(1981)，46(1)，27-34；1克，10.0毫摩尔)和环戊胺(Aldrich；1.49毫升，15.0毫摩尔)在甲醇(6毫升)中于10毫升微波反应容器中合并且所得溶液加热至140℃保持60分钟。反应混合物在减压下浓缩，再溶于甲醇(6毫升)并再导入带有环戊胺(1.49毫升，15.0毫摩尔)的微波反应容器中，且密封的反应容器加热至140℃保持另外60分钟。
通过加入环戊胺(3.0毫升，30毫摩尔)重复所述过程，并将密封反应容器照射至140℃保持2小时。溶剂在减压下除去并将残余物溶于甲醇(大约10毫升)并直接装载于50克SCX-2柱体上，由甲醇(100毫升)洗涤并由7N甲醇氨(100毫升)洗脱所需产物。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为褐色油的标题化合物(1.65克，90％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 0.96(d，3H)，1.17-1.81(m，8H)，1.99(dd，1H)，2.16(dd，1H)，2.56(d，3H)，2.93(m，1H)，3.09(五重峰，1H)，3.31(br s，1H)，7.87(br s，1H)
中间体123：
10-氯-2-环戊基-4-乙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；1克，3.56毫摩尔)在无水THF(50毫升)的溶液中在0℃滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(1.96毫升，3.92毫摩尔)中的2N溶液。所得溶液在0℃搅拌10分钟。经由注射器滴加乙基碘(314微升，3.92毫摩尔)且反应在0℃搅拌2小时并随后在室温下过夜。
反应混合物蒸发，导出于水中，并用DCM提取。有机相由饱和盐水洗涤并以硫酸镁干燥。蒸发得到树胶，将其溶于DCM并通过真空过滤色谱法提纯，由DCM并随后2.2-5％甲醇/DCM洗脱。
包含产物的级分蒸发以产生作为白色泡沫的标题化合物(483 mg，44％)
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-D6)：δH：0.81(tr，3H)，1.21-2.01(m，10H)，2.60(m，1H)，3.15(s，3H)，3.39(m，2H)，4.68(m，1H)，8.11(s，1H)；MS m/z 309[M+H]+.
中间体124：
10-氯-2-环戊基-6-甲基-4-丙基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；1克，3.56毫摩尔)在无水THF(50毫升)的溶液中在0℃滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(1.96毫升，3.92毫摩尔)中的2N溶液。所得溶液在0℃搅拌10分钟。经由注射器滴加1-碘丙烷(Aldrich；382微升，3.92毫摩尔)且反应在0℃搅拌2小时并随后在室温下过夜。
反应混合物蒸发，导出于水中，并用DCM提取。有机相由饱和盐水洗涤并以硫酸镁干燥。
蒸发得到树胶，将其溶于DCM并通过真空过滤色谱法提纯，由DCM并随后2.2-5％甲醇/DCM洗脱。
蒸发包含产物的级分以产生作为黄色泡沫的标题化合物(467毫克，41％)
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)：δH：0.81(tr，3H)，1.21-2.1(m，12H)，2.70(m，1H)，3.20(s，3H)，3.40(m，2H)，4.71(m，1H)，8.13  (s，1H).；MS m/z 323[M+H]+.
中间体125：
10-氯-2-环戊基-4，6-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
向10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；801毫克，2.85毫摩尔)于无水THF(15毫升)中的冷的(-78℃)磁力搅拌的溶液滴加LHMDS(THF中1M，5.71毫升，5.70毫摩尔)。在该温度10分钟以后，加入甲基碘(356微升，5.70毫摩尔)的THF(3毫升)溶液。反应混合物在-78℃搅拌20分钟并随后在0℃搅拌一个小时。反应混合物由DCM稀释并由水、继之以盐水洗涤。分离的有机相以MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料干燥-加载到二氧化硅之上并经由柱色谱法(己烷中的0-50％乙酸乙酯)提纯以提供作为白色固体的标题化合物。(613mg，73％)
MS m/z 323[M+H]+.
中间体126：
10-氯-2-环戊基-4，4，6-三甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
Figure A200780033101D03161
在氮气下向10-氯-2-环戊基-4，4-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体127；9.67克，32.8毫摩尔)于DMA(710毫升)中的搅拌溶液加入甲基碘(2.25毫升，36.08毫摩尔)。混合物于冰/水中冷却至2.5℃。以单份加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，1.45克，36.08毫摩尔)。观察到小幅放热至4℃。反应混合物在冰/水浴上搅拌1小时，并随后在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并由水处理淡褐色液体残余物。这得到固体，将其滤出并由水洗涤。将该固体材料溶于DCM(200毫升)并使用MgSO4干燥溶液，过滤并蒸发以产生灰白色固体，将其在330g Si柱(Companion)上提纯，作为溶液加载于DCM(60毫升)中。所述柱已经由异己烷中的30％乙酸乙酯平衡，并首先由异己烷中的30％乙酸乙酯洗脱5分钟并随后由缓慢上升至100％的乙酸乙酯线性梯度洗脱。合并包含产物的级分并蒸发至干以产生作为白色固体的标题化合物(9.29克，92％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.20(6H，s)，1.47-1.56(2H，m)，1.64-1.80(4H，m)，1.94-2.02(2H，m)，3.29(3H，s)，3.40(2H，s)，5.25-5.34(1H，m)，7.86(1H，s)；MS m/z 309[M+H]+.
中间体127：
10-氯-2-环戊基-4，4-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
通过在氮气下于油浴中加热至70-75℃，将3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2，2-二甲基-丙酸乙基酯(中间体127；23.73克，64毫摩尔)溶于乙酸(512毫升)。以10分钟分份加入铁粉(9.6克)且反应在70℃搅拌3小时。反应混合物在仍然热时经由C盐床过滤并由DCM洗涤所述床。合并的滤液和洗液蒸发至干且所得残余物与甲苯共沸三次。将残余物导出于DCM中，并且在经由小的C盐床过滤以前加入C盐。DCM的体积降低并通过直接加载于Biotage Flash 75和由异己烷中的50％乙酸乙酯预先处理的400g Si柱体上以两个批料提纯溶液。所述柱体由～500毫升的异己烷中的50％乙酸乙酯继之以乙酸乙酯洗脱。合并并蒸发包含产物的级分且所得黄色固体在异己烷下研制。通过过滤收集固体材料，由异己烷洗涤并通过室温在高真空下干燥作用(desiccation)而干燥至恒重以产生作为灰白色固体的标题化合物(9.67克，51％)
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ 1.14(6H，s)，1.51-1.62(4H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，3.32(2H，s)，5.02-5.11(1H，m)，7.93(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 295.3[M+H]+.
中间体128：
3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2，2-二甲基-丙酸乙基酯
在室温下向3-(环戊基氨基)-2，2-二甲基-丙酸乙基酯(US2004/0176380A1；29.8克，139.7毫摩尔)于丙酮(700毫升)中的搅拌的透明无色溶液加入碳酸钾(21.3克，153.7毫摩尔)继之以2，4-二氯5-硝基嘧啶(Aldrich；29.81g，153.7毫摩尔)。反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。加入碳酸钾(7.75克，56毫摩尔)，搅拌继续另外4小时。反应混合物在真空中浓缩至低体积并在乙酸乙酯(600毫升)和水(400毫升)之间分配。分离各相且水相由乙酸乙酯(1 x 200毫升，1 x 100毫升)再提取。合并的有机提取物使用MgSO4干燥并蒸发至干。将残余物溶于DCM(150毫升)并使用带有400g Si柱的Biotage Flash 75***以两个批料提纯，由异己烷中的10％乙酸乙酯处理并由异己烷中的10％乙酸乙酯洗脱。合并并蒸发包含产物的级分产生作为黄色油的标题化合物(27.90克，54％)，其通过于冷冻机中静置而凝固
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.22(6H，s)，1.24(3H，t)，1.50-1.62(4H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.89-1.95(2H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.82(2H，s)，4.13(2H，q)，8.74(1H，s)；)；MS m/z 371[M+H]+.
中间体129：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酸
向10-氯-2-环戊基-4，4，6-三甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体126；308毫克，1毫摩尔)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(Aldrich；155毫克，1.13毫摩尔)于乙醇(5毫升)中的溶液加入水(15毫升)和浓盐酸(0.17毫升，2毫摩尔)。混合物在回流下加热36小时。冷却反应并形成沉淀。将其过滤、干燥并在冷乙腈下研制，再过滤并在真空中干燥。以产生作为褐色固体的标题化合物(394毫克，96％)
MS m/z 410[M+H]+.
中间体130：
2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮
在氮气下向2’-氯-9’-环戊基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮(中间体131；15克，51.24毫摩尔)于DMA(1L)中的搅拌溶液加入甲基碘3.51毫升，56.36毫升)。混合物于冰/水中冷却至4℃。以单份加入氢化钠(60％矿物油分散体；2.26克，56.36毫摩尔)。观察到小幅放热至6℃。反应混合物在冰/水浴上搅拌1小时，除去冷却浴且反应在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂且残余物用水处理。这得到固体，将其滤出并由水洗涤以产生灰白色固体，将其从IPA(100毫升)通过经由瓦楞纸(fluted paper)的热过滤结晶以除去少量不溶物质。过滤结晶材料，由冷却的IPA洗涤，并通过在高真空下室温干燥作用下过周末而干燥以产生作为白色结晶固体的标题化合物(12.78克，81％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.56-0.59(2H，m)，1.04-1.07(2H，m)，1.28-1.37(2H，m)，1.57-1.63(4H，m)，1.88-1.96(2H，m)，3.20(3H，s)，3.40(2H，s)，4.82-4.91(1H，m)，7.79(1H，s)；MS m/z 307.09[M+H]+.
中间体131：
2’-氯-9’-环戊基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮
将1-[[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯(中间体132；35.92克，97.4毫摩尔)溶于乙酸(750毫升)中且溶液在氮气下搅拌并加热至70℃。以10分钟分份加入铁粉(14.61克)。在后续的10-15分钟，所产生的放热使得反应混合物温度上升至最大92℃。温度随后缓慢降回至75℃。暗色反应混合物随后在75℃搅拌3小时。反应混合物在仍然热时经由C盐床过滤并由DCM洗涤所述床。将乙酸/DCM滤液蒸发至干且所得残余物与甲苯共沸三次。将残余物在室温下置于高真空下过夜，导出于DCM中并且经由小的C盐床过滤。C盐由DCM洗涤且滤液浓缩至250毫升并加载于由DCM预先处理的干燥二氧化硅柱上。所述柱由DCM中的5-10％梯度的7N NH3/MeOH洗脱，合并并蒸发包含产物的级分。所得材料从异丙醇再结晶。通过过滤收集固体沉淀，由冷却的异丙醇洗涤并通过室温在高真空中的干燥作用下而干燥至恒重以得到作为灰色固体的标题化合物(17.1克。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 0.79-0.84(2H，m)，1.19-1.29(2H，m)，1.36-1.41(2H，m)，1.56-1.67(4H，m)，1.85-1.95(2H，m)，3.25(2H，s)，4.95-5.04(1H，m)，7.75(1H，s)，8.56(1H，s)；MS m/z 292.97[M+H]+.
中间体132：
1-[[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯
在室温下向1-[(环戊基氨基)甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯于丙酮(700毫升)中的搅拌溶液加入碳酸钾(29.0克，209.6毫摩尔)继之以2，4-二氯5-硝基嘧啶(Frontier Scientific；29.81克，153.7毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌剧烈过夜，在真空中浓缩至低体积并在乙酸乙酯(600毫升)和水(400毫升)之间分配褐色残余物。分离各相且水相由乙酸乙酯(1 x 200毫升，1 x 100毫升)再提取。合并的有机提取物使用MgSO4干燥并蒸发至干，产生澄清的褐色油，其通过静置凝固。所得材料从IPA再结晶。固体通过过滤收集，由冷却的IPA洗涤，抽吸得尽可能干，随后通过在高真空下室温干燥作用而干燥至恒重以得到作为淡褐色固体的标题化合物(35.92克，70％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.88-0.91(2H，m)，1.07(3H，t)，1.26-1.29(2H，m)，1.44-1.53(2H，m)，1.71-1.88(6H，m)，3.65(2H，s)，3.65-3.71(1H，m)，4.01(2H，q)，8.65(1H，s)；MS m/z 369.03[M+H]+.
中间体133：
1-[(环戊基氨基)甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯
在氮气下向1-(氨基甲基)环丙烷-1-羧酸乙基酯(中间体134；74.15克，191.6毫摩尔)于DCM(900毫升)中的搅拌的澄清溶液室温加入环戊酮(Aldrich；17.5毫升，195.4毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1.25小时。加入乙酸钠(Aldrich；16.03克，195.4毫摩尔)，继之以三乙酸基氢硼化钠(Aldrich；60.93克，287.4毫摩尔)。所得悬浮液在室温下搅拌过夜。
反应混合物由饱和碳酸氢钠水溶液(1L)处理，然后缓慢加入2MNaOH(水溶液)至pH8-9。分离水相，由DCM(3 x 250毫升)再提取。合并的有机溶液被合并，由MgSO4干燥并蒸发以产生作为澄清的浅黄色稀油的标题化合物(39.39克，97％)。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.79-0.81(2H，m)，1.23(3H，t)，1.24-1.28(2H，m)，1.30-1.33(2H，m)，1.46-1.57(2H，m)，1.63-1.73(2H，m)，1.77-1.86(2H，m)，1.91(1H，s)，2.69(2H，s)，3.03-3.10(1H，m)，4.11(2H，q)
中间体134：
1-(氨基甲基)环丙烷-1-羧酸乙基酯
合并1-氰基环丙烷-1-羧酸乙基酯(Aldrich；76.45克，550毫摩尔)、氧化铂(7.5克)和乙酸(1L)，随后在4巴压力的氢下室温搅拌8小时。过滤反应混合物且滤液在真空中浓缩以产生作为含4.5当量乙酸的无色油的标题化合物。(115g，51％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.81-0.84(2H，m)，1.01(3H，t)，1.12-1.15(2H，m)，1.77(13.5H，s-AcOH)，2.89(2H，s)，3.92(2H，q)，10.12(6.5H，br s-AcOH+NH2).
中间体135：
4-氨基-3-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
在环境温度搅拌4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(Aldrich；5克，29.9毫摩尔)并溶于DMF(100毫升)。加入4-(2-氨基乙基)吗啉(Aldrich；4.7毫升，35.8毫摩尔)继之以DIPEA(15.6毫升，89.7毫摩尔)和HATU(13.7克，36.0毫摩尔)，引起轻微放热。搅拌褐色溶液24h且溶剂蒸发为褐色树胶。
将样品(1.2g)溶于甲醇并通过加载到由甲醇预先润湿的SCX-2(20克)柱上并由2M NH3/MeOH洗脱而提纯。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为树胶的标题化合物(726毫克)
其余产物以同样方式在SCX-2柱上提纯(每50克柱5克)。以产生作为橙色固体的标题化合物(9.55克)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-D6)δ 2.43(4H，m)，3.18(2H，m)，3.34(2H，m)，3.57(4H，m)，3.80(3H，s)，5.20(2H，s)，6.61(1H，d)，7.27(2H，m)，7.96(1H，t)；MS m/z 280[M+H]+.
中间体136：
4-氨基-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)苯甲酰胺
向4-氨基苯甲酸(Aldrich；4.0克，29.17毫摩尔)于DMF(100毫升)中的溶液加入N，N，2，2-四甲基-1，3-二氨基丙烷(Aldrich；5毫升，31.38毫摩尔)。立即形成固体沉淀。加入DIPEA(15毫升，86.11毫摩尔)且所得悬浮液搅拌并逐份加入HATU(13g，34.18毫摩尔)，加入的速度和时间间隔使得内部反应温度保持<30℃}。所得黄色溶液在环境温度搅拌过夜。
在真空中除去溶剂，并在饱和碳酸氢钠水溶液(250毫升)和DCM(250毫升)之间分配残余物。分离有机相为且水相由DCM(250毫升)再提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发为粘稠的橙色糖浆，将其通过二氧化硅上的快速色谱法提纯，由DCM中的0-10％0.2M甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为浅的草黄色树胶的标题化合物(1.134克，15％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.90(m，6H)，2.07-2.40(m，6H)，2.67-2.95(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，5.57(s，2H)，6.56(m，2H)，7.55(m，2H)，7.97-8.17(m，1H)；MS m/z 250.5[M+H]+.
中间体137：
10-氯-2-(1-甲氧基丙-2-基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向N-(2，4-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯酰胺(中间体138；104毫克，0.477毫摩尔)的THF(2毫升)溶液中加入三乙胺(73微升，0.525毫摩尔)继之以2-氨基-1-甲氧基丙烷(Aldrich；50微升，0.477毫摩尔)且反应在室温下搅拌90分钟。
反应混合物在微波中在150℃加热30分钟。并随后在160℃另外90分钟。蒸发溶剂且残余物在由30-100％乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱的二氧化硅上色谱处理。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为灰白色固体的标题化合物(35毫克，29％)
MS m/z 250.5[M+H]+.
中间体138：
N-(2，4-二氯嘧啶-5-基)丙-2-烯酰胺
向5-氨基-2，4-二氯嘧啶(Chempacific；100毫克，0.610毫摩尔)于THF(2毫升)中的溶液加入三乙胺(170微升，1.22毫摩尔)继之以3-氯丙酰氯(Aldrich；64毫升，0.671毫摩尔)，反应在室温下搅拌18小时。
过滤反应并蒸发溶剂。将残余物溶于DCM并由水洗涤随后通过PTFE杯重力过滤，且有机滤液蒸发以产生作为黄色树胶的标题化合物(104毫克)。
MS m/z 218[M+H]+.
中间体139：
10-氯-2-环戊基-6-乙基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(81毫克，0.09毫摩尔)、XANTPHOS(153毫克，0.26毫摩尔)和碳酸铯(2.08克，6.37毫摩尔)加入至3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-N-乙基-丙酰胺(中间体140；1.65克，4.39毫摩尔)于1，4-二氧杂环己烷(44毫升)中的搅拌溶液。将装置抽空并由氮气两次回填并随后加热至100℃保持18小时。反应混合物通过C盐垫片过滤并干燥加载在二氧化硅上，以便通过快速二氧化硅色谱法(companion，40克，0-10％MeOH/DCM)提纯以产生作为黄色树胶的标题化合物(1.26克，4.27毫摩尔，97％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.02(t，3H)，1.50-1.76(m，6H)，1.85-1.95(m，2H)，2.58-2.61(m，2H)，3.64-3.66(m，2H)，3.74(q，2H)，4.69(五重峰，1H)，8.21(s，1H)；MS m/z 295.15[M+H]+.
中间体140：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-N-乙基-丙酰胺
将5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich；1.825克，8.00毫摩尔)、3-(环戊基氨基)-N-乙基-丙酰胺(中间体141；1.48克，8.00毫摩尔)和三乙胺(1.2毫升，8.16毫摩尔)于乙腈(50毫升)中合并并在100℃加热4小时。溶剂在减压下除去并将残余物导出在乙酸乙酯中，由水洗涤并通过快速二氧化硅色谱法(companion，40克，0-10％甲醇/DCM)提纯以产生作为褐色油的标题化合物(2.14克，71％)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 0.99(t，3H)，1.45-1.58(m，2H)，1.60-1.77(m，4H)，1.78-1.90(m，2H)，2.33(t，2H)，3.03(qd，2H)，3.66(t，2H)，4.57(五重峰，1H)，7.79(t，1H)，8.39(s，1H)；MS m/z 376.78[M+H]+.
中间体141：
3-(环戊基氨基)-N-乙基-丙酰胺
将N-乙基丙烯酰胺(ABCR：1.045克，10.50毫摩尔)和环戊胺(Aldrich；987微升，10.00毫摩尔)在甲醇(10毫升)中合并于微波反应容器中，将其密封并照射至140℃保持30分钟。使反应混合物冷却并直接装载于50克SCX-2柱体上，用甲醇(100毫升)洗涤并由7N甲醇氨(100毫升)洗脱所需产物。合并的包含产物的级分在减压下浓缩，得到作为褐色油的标题化合物(1.48克，80％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.01(3H，t)，1.27-1.32(2H，m)，1.41-1.53(2H，m)，1.55-1.64(2H，m)，1.65-1.69(2H，m)，2.18(2H，t)，2.67(2H，t)，2.94-3.01(1H，m)，3.03-3.09(2H，m)，7.89(1H，br s)
中间体142：
10-氯-2-环戊基-6-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(47毫克，0.05毫摩尔)、XANTPHOS(90毫克，0.15毫摩尔)和碳酸铯(2.425克，7.44毫摩尔)加入至PH17075-018(提纯的反应混合物，2.00克，5.13毫摩尔)于1，4-二氧杂环己烷(50毫升)中的搅拌溶液。装置被抽空并由氮气回填两次并随后加热至100℃保持1.5小时。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(47毫克，0.05毫摩尔)和XANTPHOS(90毫克，0.15毫摩尔)并继续加热另外18小时。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(47毫克，0.05毫摩尔)并将温度升高至120℃保持18小时。将反应混合物转移到微波容器中，并在150℃照射30分钟。
冷却的反应混合物经由C盐垫片过滤并将滤液浓缩至二氧化硅上并通过快速二氧化硅色谱法(Companion，40克，0-5％MeOH/DCM)提纯。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为黄色油的标题化合物(532毫克，33％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.24(d，6H)，1.50-1.80(m，6H)，1.97-2.07(m，2H)，2.57-2.60(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，4.52(七重峰，1H)，4.73(五重峰，1H)，8.03(s，1H)；MS m/z 309[M+H]+.
中间体143：
3-[(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-N-丙-2-基-丙酰胺
向3-(环戊基氨基)-N-丙-2-基-丙酰胺(中间体144；1.90克，9.58毫摩尔)和三乙胺(1.36毫升，9.77毫摩尔)于乙腈(100毫升)中的搅拌溶液加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich；2.30克，10.06毫摩尔)且所得溶液在100℃加热18小时。在减压下除去溶剂并将残余物导出于乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)中。除去水相且有机相由水(200毫升)洗涤。将有机溶液装载于50克SCX-2柱体上，用甲醇(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)洗涤，然后由7N甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分且残余物通过快速二氧化硅色谱法(companion，120克，0-10％MeOH/DCM)提纯以产生清洁的作为白色固体的标题化合物(1.17克，31％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.06(d，6H)，1.53-1.62(m，2H)，1.66-1.80(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，2.35(t，2H)，3.69(t，2H)，3.84(六重峰，1H)，4.60(五重峰，1H)，7.71(d，1H)，8.44(s，1H)；MS m/z 391[M+H]+.
中间体144：
3-(环戊基氨基)-N-丙-2-基-丙酰胺
将N-异丙基丙烯酰胺(Aldrich；1.19克，10.50毫摩尔)和环戊胺(Aldrich；0.98毫升，10.0毫摩尔)在甲醇(6毫升)中于10毫升微波反应容器中合并且所得溶液加热至140℃保持30分钟。使反应混合物直接装载于50克SCX-2柱体上，用甲醇(100毫升)洗涤并由7N甲醇氨(100毫升)洗脱所需产物。洗脱的产物在减压下浓缩以产生作为淡褐色油的标题化合物(1.90克，，96％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.04(d，6H)，1.22-1.32(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)，1.54-1.74(m，4H)，2.16(t，2H)，2.65(t，2H)，2.97(五重峰，1H)，3.76-3.88(m，1H)，7.83(br d，1H)；MS m/z 199[M+H]+.
中间体145：
2-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺
将2-氨基噻唑-4-羧酸酯氢溴酸盐(Chempacific；1.13克，5.02毫摩尔)、HATU(2.87克，7.53毫摩尔)和4-氨基-1-甲基哌啶(0.86克，7.53毫摩尔)于DMF(5毫升)中搅拌并加入DIPEA(5.2毫升，30.12毫摩尔)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物导出于甲醇中，吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分合并、蒸发且残余物和另外通过柱色谱法提纯(5％的MeOH中的7N NH3/DCM)。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为黄色固体的标题化合物(635mg，53％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.49-1.59(2H，m)，1.72-1.76(2H，m)，1.98(2H，t)，2.16(3H，s)，2.67-2.70(2H，m)，3.60-3.69(1H，m)，7.09(2H，s)，7.17(1H，s)，7.38-7.40(1H，m)；MS m/z 241.44[M+H]+.
中间体146：
2-氨基-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺
采用2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸-Buttpark和类似于中间体145的方法，获得标题化合物
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.49-1.59(2H，m)，1.67-1.70(2H，m)，1.88-1.94(2H，m)，2.15(3H，s)，2.31(3H，s)，2.72(2H，m)，3.56-3.62(1H，m)，7.22-7.26(3H，m)；MS m/z 255.45[M+H]+.
中间体147：
2-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1，3-噻唑-5-羧酰胺
采用2-氨基-1，3-噻唑-5-羧酸(Joumal of Medicinal Chemistry(1972)，15(12)，1310-12，化合物1)和类似于中间体145的方法，获得标题化合物
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.47-1.57(2H，m)，1.71(2H，d)，1.94(2H，t)，2.17(3H，s)，2.75(2H，d)，3.59-3.65(1H，m)，7.08(2H，s)，7.36(1H，s)，7.68(1H，d).MS m/z 241.06[M+H]+.
中间体148：
2-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1，3-噁唑-5-羧酰胺
采用2-氨基-1，3-噁唑-5-羧酸-中间体149和类似于中间体145的方法，获得标题化合物
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.46-1.56(2H，m)，1.70-1.74(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.16(3H，s)，2.76(2H，d)，3.59-3.63(1H，m)，7.38(2H，s)，7.63(1H，s)，7.82(1H，d))；MS m/z 225.14[M+H]+.
中间体149：
2-氨基-1，3-噁唑-5-羧酸
将2-氨基噁唑-4-羧酸乙基酯(Apollo Scientific；1.175克，7.50毫摩尔)溶于THF(15毫升)和水(8毫升)。加入氢氧化锂一水合物(1.58克，37.52毫摩尔)且混合物在室温搅拌过夜。由2N HCl(水溶液)中和混合物并浓缩。将残余物悬浮在水中并过滤，收集的固体溶于2N NaOH(水溶液)，过滤并随后由乙酸酸化至大约pH4。使混合物放置于冰浴中10分钟并随后过滤。固体通过过滤并随后于干燥器中过夜而干燥以产生作为黄色固体的标题化合物(194mg，20％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 7.37(2H，s)，7.45(1H，s)，12.60(1H，brS).
中间体150：
2-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸
将2-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙基酯(中间体151；160毫克，0.40毫摩尔)溶于THF(1毫升)和水(0.5毫升)。加入氢氧化锂一水合物(84毫克，2.0毫摩尔)和几滴甲醇且混合物在室温下搅拌过夜。由2N HCl(水溶液)中和混合物并浓缩。将残余物导出于MeOH/水中，吸收至SCX柱上，用甲醇/水洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分，残余物导出于DCM中，干燥(MgSO4)和浓缩以产生作为白色固体的标题化合物(90mg，60％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.54-1.66(6H，m)，1.92(2H，s)，2.57-2.60(2H，m)，3.17(3H，s)，3.61(2H，t)，4.77(1H，t)，7.96(1H，s)，8.06(1H，s)；MS m/z 373.20[M+H]+.
中间体151：
2-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙基酯
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；248毫克，0.88毫摩尔)、2-氨基噁唑-4-羧酸乙基酯(Fluorochem；125毫克，0.80毫摩尔)和XANTPHOS(42毫克，0.07毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(7.5毫升)。加入碳酸铯(522毫克，1.60毫摩尔)且混合物由氮气流吹扫5分钟。加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(44毫克，0.05毫摩尔)且装置被抽空并由氮气(x3)回填并在100℃加热反应过夜。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤且产物由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过正相色谱法(5％甲醇/DCM)提纯以产生作为白色固体的所述标题化合物(165mg，51％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.29(3H，t)，1.59(6H，m)，1.95(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，3.18(3H，s)，3.60-3.63(2H，m)，4.27(2H，q)，4.83(1H，t)，8.08(1H，s)，8.50(1H，s)，10.65(1H，s)；MS m/z 401.24[M+H]+.
中间体152：
6-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-3-羧酰胺
6将-氨基烟酸(Aldrich；2克，14.48毫摩尔)和4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；1.82克，15.92克)悬浮在中DMF(20毫升)中，加入DIPEA(7.5毫升，43.44毫摩尔)和HATU(6.05克，15.92毫摩尔)且反应在环境温度搅拌18小时。蒸发溶剂且残余物由水(50毫升)搅拌1小时，由2M含水HCl酸化并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的50克SCX-2柱。由MeOH(2柱体积)洗涤然后粗产品由MeOH中的2M氨洗脱并蒸发。将残余物溶于带有少许MeOH以帮助溶解的DCM，并在由10-20％的MeOH中的2M氨/DCM梯度洗脱的二氧化硅上提纯。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为霜乳状固体的标题化合物(1.75克，52％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.47(m，2H)，1.65(m，2H)，1.85(m，2H)，2.09(s，3H)，2.68(m，2H)，3.61(m，1H)，6.33(m，3H)，7.73(m，1H)，7.78(d，1H)，8.36(m，1H)；MS m/z 235[M+H]+.
中间体153：
5-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-2-羧酰胺
采用5-氨基吡啶-2-羧酸-Chempacific和类似于中间体152的方法，获得作为霜乳状固体的标题化合物(1.29克，31％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.60(m，2H)，1.72(m，2H)，1.97(m，2H)，2.16(s，3H)，2.71(m，2H)，3.69(m，1H)，5.89(s，2H)，6.97(m，1H)，7.69(d，1H)，7.91(m，1H)，7.97(d，1H)；MS m/z 235[M+H]+.
中间体154：
9-氯-2-甲基-6-丙-2-炔基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-3-酮
向氢化钠(矿物油中的60％分散体；15毫克，0.38毫摩尔)在DMA(1毫升)中的冷却(冰/水浴)的悬浮液小心地加入10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体100；65毫克，0.31毫摩尔)的DMA(1.5毫升)溶液。使反应混合物在氮气下在冰浴中搅拌1小时，然后加入炔丙基氯(34毫克，0.47毫摩尔)。使反应混合物在环境温度搅拌过夜，并随后通过添加饱和氯化铵水溶液(0.5毫升)淬灭并搅拌15分钟。在DCM(10毫升)和水(10毫升)之间分配所得混合物。通过经由PTFE过滤杯的过滤分离有机相。水相由DCM(5毫升)再提取并将合并的有机溶液蒸发至干以得到作为米色有色固体的标题化合物(52毫克，67％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ 2.70(m，2H)，3.20(s，3H)，3.26(t，1H)，3.80(m，2H)，4.33(d，2H)，8.25(s，1H)；MS m/z 251[M+H]+.
中间体155：
2-(10-氯-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-2-基)乙腈
通过与中间体154的制备类似的方法以0.31毫摩尔规模制备作为包含0.6当量DMF的琥珀色树胶(97毫克，100％)的标题化合物，采用溴乙腈(Aldrich；33微升，0.47毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ 2.74(m，2H)，3.21(s，3H)，3.81(m，2H)，4.53(s，2H)，8.36(s，1H)；MS m/z 252[M+H]+.
中间体156：
9-氯-6-[(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)甲基]-2-甲基-2，6，8，10-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-3-酮
向10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体100；64毫克，0.3毫摩尔)于DMF(2毫升)中的搅拌溶液加入氢化钠(60％矿物油分散体；18毫克，0.36毫摩尔)且溶液在室温下搅拌直到停止冒泡。加入3氯甲基-2，4-二甲基异噁唑(Aldrich；52毫克，0.36毫摩尔)且反应在50℃在搅拌下加热过夜。蒸发溶剂并将残余物溶于甲醇，转移到由甲醇预先润湿的SCX柱体，由甲醇洗涤和由甲醇氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为灰白色固体的标题化合物(82毫克，85％)
中间体157：
10-氯-2-(2-氟乙基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
通过与中间体154的制备类似的方法以0.31毫摩尔规模制备作为包含0.6当量DMF的白色结晶固体(86毫克，100％)的标题化合物，采用1-溴-2-氟乙烷(Apollo Scientific；235毫克，1.44毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)d 2.71(m，2H)，3.19(s，3H)，3.81(m，2H)，3.88-3.97(m，2H)，4.62-4.77(m，2H)，8.18(s，1H)；MS m/z 259[M+H]+.
中间体158：
10-氯-2-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
通过与中间体156的制备类似的方法以0.3毫摩尔规模制备作为固体(84毫克，98％)的标题化合物，采用2氯乙基二甲胺盐酸盐(Aldrich；52毫克，0.36毫摩尔)和氢化钠(60％矿物油分散体；36毫克，0.75毫摩尔)。
中间体159：
10-氯-6-甲基-2-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
通过与中间体156的制备类似的方法以0.3毫摩尔规模制备作为固体(90毫克，93％)的标题化合物，采用2-氯乙基哌啶盐酸盐(Aldrich；55毫克，0.36毫摩尔)和氢化钠(60％矿物油分散体；36毫克，0.75毫摩尔)。
中间体160：
10-氯-6-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
通过与中间体156的制备类似的方法以0.3毫摩尔规模制备作为固体(95毫克，97％)的标题化合物，采用N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(Aldrich；67毫克，0.36毫摩尔)和氢化钠(60％矿物油分散体；36毫克，0.75毫摩尔)。
中间体161：
4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(Aldrich；5.015克，30毫摩尔)和内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-3-酮(Chempacific；5.095克，33摩尔)的混合物溶于DMF(150毫升)，并向该溶液加入DIPEA(10.4毫升，60毫摩尔)。反应通过冰浴冷却，并向该反应逐份加入HATU(12.55克，33毫摩尔)。反应混合物在环境温度搅拌18小时。溶剂通过蒸发除去，且残余物在乙酸乙酯(200毫升)和饱和碳酸钠水溶液(3 x 50毫升)之间分配，由盐水(3 x 50毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤，并通过蒸发除去溶剂以产生作为油(14g)的粗产品，将其在SCX-2柱(4 x 50克)上提纯，展开并由：1)水；2)MeOH；和3)3.5M NH3-MeOH洗脱。通过蒸发除去溶剂以产生作为半固体的产物，将其由二***研制并过滤以得到作为黄褐色(tan)有色固体的标题化合物(4.84克，53％)。
1H NMR(400.1MHz；DMSO-d6)δ 0.88-0.96(1H，d)，1.38-1.50(3H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.42(3H，s)，2.92-3.00(2H，d)，3.82(3H，s)，4.22-4.38(1H，m)，5.17(2H，s)，6.58-6.62(1H，d)，7.28(1H，s)，7.30(1H，s)，7.60-7.64(1H，d).MS m/z 292[M+H]+.
中间体162：
4-氨基-3-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将4-氨基-3-氟苯甲酸(Fluorochem；5.0克，32.2毫摩尔)，HATU(13.5克，35.4毫摩尔)和DIPEA(18.5毫升，106毫摩尔)一起于无水DMA(100毫升)中搅拌25分钟。加入内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-3-酮(Chempacific；5.5克，35.4毫摩尔)且溶液在环境温度搅拌过夜。
蒸发溶剂，残余物溶于MeOH并加载至由MeOH预先润湿的SCX-2柱(50g x 4)上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤且产物由2M NH3/MeOH(2柱体积)洗脱。蒸发氨溶液且所得材料在由0-10％2NH3/MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱上提纯。包含产物的级分蒸发以在由乙酸乙酯研制后得到作为白色固体的标题化合物(5.7克，61％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.91(m，2H)，1.42(m，3H)，1.90(m，4H)，2.03(m，1H)，2.14(m，3H)，2.40(s，3H)，2.96(m，2H)，4.27(m，1H)，5.60(bs，2H)，6.74(m，1H)，7.46(m，1H)，7.53(m，1H)，7.70(d，1H)；MS m/z 292[M+H]+.
中间体163：
3-乙氧基-4-[(6-甲基-5-氧代-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]苯甲酸
将10-氯-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体10；625毫克，2.45毫摩尔)、4-氨基-3-乙氧基苯甲酸(中间体164；509毫克，2.82毫摩尔)和4-甲苯磺酸单水合物(1.17克，6.13毫摩尔)在140℃于4-甲基-2-戊醇(15毫升)中加热1.5小时。冷却混合物并过滤以得到作为白色固体的标题化合物(135毫克，14％)。将滤液吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(1％-3％MeOH/DCM)提纯以得到作为白色固体的所述标题化合物(115毫克，12％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.26(6H，d)，1.44(3H，t)，2.74(2H，m)，3.18(3H，s)，3.73(2H，m)，4.22(2H，q)，4.85-4.92(1H，m)，7.57(1H，d)，7.63-7.66(1H，m)，8.20(2H，m)，9.41(1H，brs)，12.90(1H，brs)；MSm/z 400[M+H]+.
中间体164：
4-氨基-3-乙氧基苯甲酸
将在5％Pd/C催化剂(100毫克)上的3-乙氧基-4-硝基苯甲酸(中间体165；1.0克，4.74毫摩尔)的乙醇：DMF(50毫升：5毫升)溶液在搅拌下在环境温度氢化4小时。将混合物过滤且催化剂由乙醇洗涤，蒸发溶剂并且残余物由***研制得到作为灰白色固体的标题化合物(688毫克，81％)
1H NMR(400.132 MHz，DMSO-d6)δ 1.36(t，3H)，4.04(q，2H)，5.45(bs，2H)，6.63(d，1H)，7.28(s，1H)，7.35(d，1H)，12.03(bs，1H).
中间体165：
3-乙氧基-4-硝基苯甲酸
将3-氟-4-硝基苯甲酸(Apollo Scientific；15克，81毫摩尔)和氢氧化钾(10.5克，186.3毫摩尔)一起于乙醇(150毫升)中在环境温度搅拌。以10分钟将反应混合物缓慢加热至回流。反应剧烈回流并形成固体沉淀。冷却反应，由水(100毫升)稀释并由2N HCl酸化以产生沉淀，将其过滤，由水洗涤并空气干燥以得到作为浅褐色固体的标题化合物(16.88克，99％)
1H NMR(400.132 MHz，DMSO-d6)δ 1.35(t，3H)，4.29(q，2H)，7.63(d，1H)，7.75(s，1H)，7.95(d，1H)，13.58(s，1H)；MS m/z 210[M+H]+.
中间体166：
4-氨基-3-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将4-氨基-3-乙氧基苯甲酸(中间体164；400毫克，2.21毫摩尔)、HATU(1.26克，3.31毫摩尔)和(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体184；453毫克，3.31毫摩尔)于DMF(5毫升)中搅拌并加入二异丙基乙胺(1.7毫升，9.95毫摩尔)。将混合物搅拌2小时并随后吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(2.5％甲醇中的氨/DCM)提纯以得到作为黄色泡沫的标题化合物(396毫克，68％)。
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)δ 1.37(3H，t)，1.70-1.78(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.25(3H，s)，2.35-2.42(2H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.65-2.69(1H，m)，4.05(2H，q)，4.33-4.41(1H，m)，5.16(2H，s)，6.61(1H，d)，7.30-7.54(2H，m)，7.98(1H，d)；MS m/z 264[M+H]+.
中间体167：
4-氨基-N-((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-3-乙氧基苯甲酰胺
通过与中间体166的制备类似的方法以2.21毫摩尔规模，在通过柱色谱法分离顺式异构体后制得作为黄色泡沫(162毫克，24％)的标题化合物，采用1-氨基-4-二甲基氨基环己烷(ABChem Inc；472毫克，3.31毫摩尔)和二异丙基乙胺1.15毫升，6.62毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.35-1.50(7H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)，2.00(1H，m)，2.18(6H，s)，3.87(1H，m)，4.05(2H，q)，5.13(2H，s)，6.60(1H，d)，7.31(2H，m)，7.70(1H，d)；MS m/z 306[M+H]+.
中间体168：
4-氨基-N-((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-3-乙氧基苯甲酰胺
通过与中间体166的制备类似的方法以2.21毫摩尔规模，在通过柱色谱法分离反式异构体后制得作为白色固体(164毫克，24％)的标题化合物，采用1-氨基-4-二甲基氨基环己烷(ABChem Inc；472毫克，3.31毫摩尔)和二异丙基乙胺1.15毫升，6.62毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.20-1.39(7H，m)，1.81-1.88(4H，m)，2.12(1H，t)，2.18(6H，m)，3.64-3.70(1H，m)，4.04(2H，q)，5.14(2H，s)，6.60-6.62(1H，d)，7.28(2H，m)，7.71(1H，d)；MS m/z 306[M+H]+.
中间体169：
4-氨基-5-乙氧基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
17328/52/1
将4-氨基-5-乙氧基-2-氟苯甲酸(中间体171；190毫克，0.95毫摩尔)、HATU(545毫克，1.43毫摩尔)和4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；164毫克，1.43毫摩尔)于DMF(3毫升)中搅拌并加入二异丙基乙胺(0.58毫升，2.86毫摩尔)。将混合物搅拌过夜并随后吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(3％甲醇中的氨/DCM)提纯以得到作为白色结晶固体的标题化合物(245mg，86％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.35(3H，t)，1.50-1.55(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，1.94-1.99(2H，m)，2.16(3H，s)，2.68-2.71(2H，m)，3.65-3.73(1H，m)，4.00(2H，q)，5.50(2H，s)，6.40(1H，d)，7.04(1H，d)，7.33(1H，t)；MS m/z 296[M+H]+.
中间体170：
4-氨基-5-乙氧基-2-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
通过与中间体169的制备类似的方法以0.5毫摩尔规模制备作为白色固体(171毫克，100％)的标题化合物，采用内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬烷-3-酮(Chempacific；111毫克，0.75毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.91(2H，d)，1.32-1.44(6H，m)，1.86-1.92(2H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.40(3H，s)，2.96(2H，d)，4.01(2H，q)，4.21-4.30(1H，m)，5.48(2H，s)，6.40(1H，d)，7.05(1H，d)，7.24(1H，t)；MS m/z 336[M+H]+.
中间体171：
4-氨基-5-乙氧基-2-氟苯甲酸
使5％Pd/C(125mg)上的5-乙氧基-2-氟-4-硝基苯甲酸(中间体172；1.24克，5.40毫摩尔)搅拌并溶于乙醇：DMF(50毫升：5毫升)并在环境温度氢化4小时。过滤催化剂并由乙醇洗涤并蒸发溶剂。所得材料在由0-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱上提纯。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为浅褐色固体的标题化合物(433毫克，40％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.33(3H，t)，4.25(2H，q)，7.66(1H，d)，7.99(1H，m)，13.99(1H，s).
中间体172：
5-乙氧基-2-氟-4-硝基苯甲酸
将2，5-二氟-4-硝基苯甲酸(Fluorochem；1g，4.92毫摩尔)搅拌并溶于DMF(10毫升)并加入碳酸铯(4.8克，14.7毫摩尔)继之以乙醇(2.3克，49.9毫摩尔)。所得白色混合物在环境温度搅拌3小时，由水稀释，由2NHCl(水溶液)酸化至pH1，由EtOAc(x3)提取。合并的提取物由水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发以得到作为黄色固体的标题化合物(1.24克，100％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.34(3H，t)，4.00(2H，q)，5.79(2H，s)，6.38(1H，d)，7.14(1H，d)，12.32(1H，s).
中间体173：
4-氨基-5-氯-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸(中间体176；500毫克，2.64毫摩尔)、4-氨基-1-甲基哌啶(452毫克，3.96毫摩尔)和二异丙基乙胺(1.38毫升，7.91毫摩尔)于DMF(5毫升)中搅拌并加入HATU(1.50克，3.96毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物吸收至SCX柱上，将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分以产生结晶固体，将其悬浮在***中并过滤以得到作为浅褐色固体的标题化合物(572毫克，76％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.47-1.58(2H，m)，1.71-1.76(2H，m)，1.95(2H，t)，2.15(3H，s)，2.69-2.72(2H，m)，3.67(1H，m)，6.09(2H，s)，6.55(1H，d)，7.49(1H，d)，7.61(1H，d)；MS m/z 286[M+H]+.
中间体174：
4-氨基-5-氯-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-苯甲酰胺
通过与中间体173的制备类似的方法以2.64mol规模，在二氧化硅柱(梯度(3-4％的甲醇中的氨/DCM)上提纯以后，制得作为浅褐色泡沫(647毫克，82％)的标题化合物，采用4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；508毫克，3.96毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.99(3H，t)，1.46-1.55(2H，m)，1.75-1.78(2H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.31(2H，q)，2.81(2H，d)，3.67-3.71(1H，m)，6.09(2H，s)，6.53-6.57(1H，m)，7.48(1H，d)，7.59-7.62(1H，m)；MS m/z 300[M+H]+.
中间体175：
4-氨基-5-氯-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺
通过与中间体173的制备类似的方法以2.64mol规模，在二氧化硅柱(梯度(3-4％的甲醇中的氨/DCM)上提纯以后，制得作为浅褐色泡沫(716毫克，86％)的标题化合物，采用1-氨基-4-二甲基氨基环己烷(ABChem Inc；472毫克，3.31毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.19-1.35(2H，m)，1.47-1.54(2H，m)，1.62-1.91(4H，m)，2.03-2.13(1H，m)，2.17(6H，s)，3.59-3.68和3.85-3.90(均0.5H，m)，6.08(2H，s)，6.53-6.57(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)；MS m/z 314[M+H]+.
中间体176：
4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸
将4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁基酯(中间体177；3.0克，12.21毫摩尔)溶于DCM(75毫升)并加入三氟乙酸(25毫升)。混合物在室温搅拌1小时并随后浓缩以得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.45克，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 6.40(2H，s)，6.53-6.56(1H，m)，7.67(1H，d)，12.56(1H，s).
中间体177：
4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁基酯
将DMF(15毫升)中的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁基酯(ABChem Inc；1克，4.73毫摩尔)滴加至DMF(20毫升)中的N-氯琥珀酰亚胺(633毫克，4.73毫摩尔)中。混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物倾倒至水(130毫升)中并由乙酸乙酯(2 x 50毫升)提取。合并的提取物由水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。柱色谱法(5％乙酸乙酯/异己烷)得到作为浅黄色结晶固体的标题化合物(321毫克，27.5％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.50(9H，s)，6.41(2H，s)，6.54(1H，d)，7.61(1H，d)
中间体178：
10-氯-4，4，6-三甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
在氮气下，向10-氯-4，4-二甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体179；2.96克，11.01毫摩尔)于DMA(240毫升)中的搅拌溶液加入甲基碘(0.754毫升，12.12毫摩尔)。混合物于冰/水浴中冷却至3℃。以单份加入氢化钠(60％矿物油分散体；485毫克，12.12毫摩尔)。反应混合物在冰/水浴上搅拌1小时，并随后在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将水加入至所得残余物以得到白色固体，将其滤出和由水良好洗涤并溶于DCM(125毫升)。溶液使用MgSO4干燥，过滤并蒸发，将所得固体溶于DCM(25毫升)，在二氧化硅柱(由异己烷中的30％EtOAc平衡，并且由异己烷中的30％-100％EtOAc梯度洗脱)上提纯。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为白色固体的标题化合物(2.7克，87％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.12(6H，s)，1.13(6H，d)，3.21(3H，s)，3.29(2H，s)，5.15-5.22(1H，m)，7.78(1H，s)；MS m/z 283[M+H]+.
中间体179：
10-氯-4，4-二甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮
通过在氮气下加热至70℃，使4-氨基-5-氯-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺(中间体180；6.7克，19.43毫摩尔)在乙酸(155毫升)中搅拌并溶解。以单份加入铁粉(2.92克)且反应混合物在70℃搅拌2.5小时。反应混合物在仍然热时经由C盐床过滤并由DCM洗涤所述床。将滤液蒸发至干且所得残余物与甲苯共沸三次。所得残余物在二氧化硅柱上提纯(所述柱由异己烷中的50％EtOAc预先处理)，作为溶液加载于DCM中，向该DCM已经加入了C盐，且所得混合物经由小的C盐床过滤。所述柱由异己烷中的50％-100％EtOAc梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为白色固体的标题化合物(2.96克，57％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.13(6H，d)，1.19(6H，s)，3.21(2H，s)，5.23-5.30(1H，m)，7.75(1H，s)，8.39(1H，s)；MS m/z 269[M+H]+.
中间体180：
4-氨基-5-氯-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-苯甲酰胺
在室温向Name(中间体181；10克；53.4毫摩尔))于丙酮(250毫升)中的搅拌溶液加入碳酸钾(11.07克，80.1毫摩尔)继之以2，4-二氯5-硝基嘧啶(Apollo Scientific；10.35克，53.4毫摩尔)。所得黄色悬浮液在室温剧烈搅拌过周末。
将反应混合物蒸发至干并在EtOAc(250毫升)和水(150毫升)之间分配残余物。经由C盐垫片过滤之后分离各相，且水相由EtOAc(2 x 100毫升，1 x 75毫升)再提取。合并的有机提取物使用MgSO4干燥并蒸发至干。所得褐色油在由异己烷中的10％EtOAc预先处理并由异己烷中的10％EtOAc洗脱的二氧化硅柱上提纯。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为黄色结晶固体的标题化合物(6.71克，36％)
MS m/z 350[M+H]+。保留时间2.72分钟
中间体181：
2，2-二甲基-3-(丙-2-基氨基)丙酸乙基酯
在氮气下向3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙基酯(Macromolecules(1976)，9(2)，227-30；30.85克，150.3毫摩尔)于DCM(500毫升)中的搅拌溶液室温加入丙酮(13.25毫升，180.36毫摩尔)。在室温搅拌1小时后，加入乙酸钠(12.57克，153.31毫摩尔)，继之以三乙酸基氢硼化钠(47.8克，225.45毫摩尔)。所得悬浮液在室温下搅拌过夜。
加入丙酮(7毫升，90毫摩尔)、乙酸钠(7克，75毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(24克，112毫摩尔)且反应再次在室温搅拌过夜。重复该加入其它反应物的程序。
将饱和碳酸氢钠水溶液(1.1L)小心地加入至搅拌的反应混合物继之以2N氢氧化钠至pH＝8。分离各相且水相由DCM(2 x 500，1 x 400毫升)再提取。合并的有机提取物使用MgSO4干燥并随后在不低于350毫巴蒸发！这得到作为澄清的将近无色液体的标题化合物(27.50克，98％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 1.02(6H，d)，1.18(6H，s)，1.24(3H，t)，2.65(2H，s)，4.08-4.16(2H，m).
中间体182：
4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(中间体183；500毫克，2.70毫摩尔)、HATU(1.55克，4.05毫摩尔)和(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体184；631毫克，3.31毫摩尔)于DMF(7.5毫升)中搅拌并加入二异丙基乙胺(2.36毫升，13.50毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时并随后吸收至SCX柱上，然后将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(2.5％的甲醇中的氨/DCM)提纯以得到作为粘稠褐色油的标题化合物。(662mg，92％).
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.62-1.70(1H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.25(3H，s)，2.32-2.46(2H，m)，2.54-2.67(2H，m)，3.78(3H，s)，4.34-4.39(1H，m)，5.57(2H，s)，6.39(1H，d)，7.07(1H，d)，7.51(1H，t)；MS m/z268[M+H]+.
中间体183：
4-氨基-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸
在乙醇(200毫升)中搅拌和溶解5％Pd/C(770mg)上的2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(中间体12；7.76g，36.1mmol)并在环境温度氢化4小时。在此期间产物在反应中沉淀。加入DMF(20毫升)以产生溶液。滤出催化剂并由EtOH洗涤并蒸发溶剂。残余物由***研制以得到作为暗褐色固体的标题化合物(3.06克，46％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 3.78(s，3H)，5.84(bs，2H)，6.37(d，1H)，7.14(d，1H)，12.25(bs，1H).
中间体184：
(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐
将N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体185；1.18克，5.67毫摩尔)溶于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)并加入二氧杂环己烷(10毫升)中的4M HCl。混合物在室温在室温下搅拌1小时并随后浓缩以得到作为白色吸湿性固体的标题化合物(810毫克，100％)。
1H NMR(399.9MHz，D2O)2.19-2.29(1H，m)，2.60-2.71(1H，m)，3.10(3H，M)，3.48-3.67(3H，m)，3.85-3.93(1H，m)，4.18-4.26(1H，m).
中间体185
N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
将(3R)-3-(Boc氨基(Bocamino))吡咯烷(Fluorochem；2.5克，13.42毫摩尔)溶于37％甲醛水溶液(78毫升)和乙酸(8.5毫升，134.23毫摩尔)。加入乙酸钠(11.0克，134.23毫摩尔)且混合物在冰/水浴中冷却。加入氰基氢硼化钠(844毫克，13.42毫摩尔)并使混合物搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直到混合物为碱性。将混合物由DCM(x2)提取，且合并的提取物被干燥(MgSO4)并浓缩。柱色谱法(2.5-5％甲醇中的7N氨)得到作为通过静置结晶的无色液体的标题化合物(1.20克，45％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.38(9H，s)，1.51-1.59(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.20(4H，m)，2.34-2.47(2H，m)，2.61-2.65(1H，m)，3.89(1H，m)，6.90(1H，d).
中间体186：
4-氨基-5-乙氧基-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
通过与中间体169的制备类似的方法以0.5毫摩尔规模制备作为白色固体(95毫克，68％)的标题化合物，采用(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体184；129毫克，0.75毫摩尔)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.35(3H，t)，1.62-1.70(1H，m)，2.13-2.18(1H，m)，2.25(3H，s)，2.32-2.46(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，4.00(2H，q)，4.30-4.38(1H，m)，5.53(2H，s)，6.40(1H，d)，7.06(1H，d)，7.50(1H，t)；MS m/z 282[M+H]+.
中间体187：
4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
使用10％Pd/C催化剂，氢化3-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-4-硝基-苯甲酰胺(中间体188；227毫克，0.81毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的溶液。滤出催化剂并蒸发溶剂以得到作为黄色树胶的标题化合物(200毫克，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.76(1H，m)，2.12(1H，m)，2.28(3H，s)，2.41(2H，m)，2.61(1H，m)，2.69(1H，m)，3.80(3H，s)，4.36(1H，m)，5.18(2H，s)，6.60(1H，d)，7.29(1H，s)，7.31(1H，s)，7.99(1H，d)；MSm/z250[M+H]+.
中间体188：
3-甲氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-4-硝基-苯甲酰胺
将3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰氯(中间体189；374毫克，1.73毫摩尔)溶于DCM(20毫升)并加入N，N-二异丙基乙胺(0.96毫升，5.54毫摩尔)。混合物在冰/水浴中冷却并滴加DCM(10毫升)中的(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体184；300毫克，1.73毫摩尔)。使混合物温热至室温并搅拌0.5小时。混合物用盐水、2N NaOH(水溶液)洗涤，由MgSO4干燥和蒸发以得到作为褐色固体的标题化合物(227毫克，46.9％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.78(1H，m)，2.19(2H，s)，2.26(3H，s)，2.38(1H，m)，2.65(1H，m)，4.05(3H，s)，4.41(1H，m)，7.57(1H，d)，7.72(1H，s)，7.93(1H，d)，8.70(1H，d)；MS m/z 280[M+H]+.
中间体189：
3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰氯
将3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(Aldrich；9克，45.65毫摩尔)悬浮在甲苯(90毫升)中并加入亚硫酰氯(9.99毫升，136.95毫摩尔)并将混合物加热至回流1小时。反应蒸发以得到作为褐色固体的标题化合物(9.84克，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 4.00(3H，s)，7.64-7.67(1H，m)，7.78(1H，d)，7.97(1H，m).
中间体190：
4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与中间体187的制备类似的方法以定量的产率以2克规模制备标题化合物，采用N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺(中间体191)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.99-1.02(3H，t)，1.49-1.59(2H，m)，1.75(2H，d)，1.92(2H，t)，2.32(2H，q)，2.87(2H，d)，3.68-3.76(1H，m)，3.81(3H，s)，5.19(2H，s)，6.59-6.62(1H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.77(1H，d)；MS m/z 280[M+H]+.
中间体191：
N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺
通过与中间体188的制备类似的方法以9.28毫摩尔规模制备作为褐色固体(3.3克，100％)的标题化合物，采用1-乙基哌啶-4-胺(Fluorochem；1.19克，9.28毫摩尔)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.01(3H，t)，1.56-1.63(2H，m)，1.82(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.34(2H，q)，2.89(2H，d)，3.75-3.79(1H，m)，4.00(3H，s)，7.54-7.57(1H，m)，7.70(1H，d)，7.96(1H，d)，8.49(1H，d)；MS m/z 308[M+H]+.
中间体192：
4-氨基-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与中间体187的制备类似的方法以定量的产率以2克规模制备标题化合物，采用3-甲氧基-4-硝基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(中间体193)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.68(4H，t)，2.49(4H，s)，2.55(2H，t)，3.36(2H，d)，3.81(3H，s)，5.20(2H，s)，6.59-6.62(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.31(1H，s)，8.00(1H，s)；MS m/z 280[M+H]+.
中间体193：
3-甲氧基-4-硝基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与中间体188的制备类似的方法以9.28毫摩尔规模制备作为褐色固体(2.3克，85％)的标题化合物，采用2-吡咯烷-1-基乙胺(Aldrich；1.06克，9.28毫摩尔)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.67-1.72(4H，m)，2.47-2.54(4H，m)，2.60(2H，t)，3.39-3.44(2H，m)，3.99(3H，s)，7.54-7.56(1H，m)，7.72(1H，d)，7.96(1H，d)，8.71(1H，t)；MS m/z 294[M+H]+.
中间体194：
4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与中间体187的制备类似的方法以定量的产率以2克规模制备标题化合物，采用N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺(中间体195)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.19(6H，s)，2.38(2H，t)，3.38(2H，m)，3.81(3H，s)，5.20(2H，s)，6.61(1H，d)，7.25-7.28(1H，m)，7.30(1H，s)，7.96(1H，t)；MS m/z 238[M+H]+.
中间体195：
N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺
通过与中间体188的制备类似的方法以9.28毫摩尔规模制备作为褐色固体(2.5克，100％)的标题化合物，采用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(Aldrich；818毫克，9.28毫摩尔)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 2.24(6H，s)，2.47-2.49(2H，m)，3.37-3.41.(2H，m)，4.00(3H，s)，7.55-7.57(1H，m)，7.74(1H，d)，7.96(1H，d)，8.73(1H，t)；MS m/z 268[M+H]+.
中间体196：
4-氨基-N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
通过与中间体187的制备类似的方法以定量的产率以2克规模制备标题化合物，采用N-(2-二甲基氨基乙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺(中间体197)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.60-1.67(2H，m)，2.14(6H，s)，2.25(2H，t)，3.21-3.26(2H，m)，3.81(3H，s)，5.19(2H，s)，6.61(1H，d)，7.25-7.30(2H，m)，8.09(1H，t)；MS m/z 252[M+H]+.
中间体197：
N-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺
通过与中间体188的制备类似的方法以9.28毫摩尔规模制备作为褐色固体(2.33克，90％)的标题化合物，采用N，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(Aldrich；948毫克，9.28毫摩尔)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.65-1.72(2H，m)，2.16(6H，s)，2.29(2H，t)，3.34(2H，m)，4.00(3H，s)，7.53-7.56(1H，m)，7.72(1H，d)，7.96(1H，d)，8.77(1H，t)；MS m/z 282[M+H]+.
中间体198：
10-氯-4，4-二乙基-6-甲基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
在氮气下向10-氯-4，4-二乙基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体197；2.7克，9.1毫摩尔)于DMA(50毫升)中的搅拌溶液加入甲基碘(0.627毫升，10.0毫摩尔)。混合物在冰/水浴上冷却至3℃，并以单份加入氢化钠(60％矿物油分散体；0.567克，11.8毫摩尔)。反应搅拌过夜。反应蒸发至干以得到黄色固体，将其由饱和NH4Cl(水溶液)(50毫升)淬灭，由DCM(3 x 100毫升)提取，干燥(MgSO4)和蒸发以得到黄色固体。将其溶于最低量的DCM，加入***并对***进行声处理以得到灰白色固体。(2.24g，80％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.84(t，6H)，1.20(d，6H)，1.68-1.50(m，4H)，3.27(s，3H)，3.41(s，2H)，5.31(七重峰，1H)，7.83(s，1H)；MS m/z 311[M+H]+.
中间体199：
10-氯-4，4-二乙基-2-丙-2-基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向2，4-二氯5-硝基嘧啶(Aldrich；5.1克，26.4毫摩尔)和K2CO3(4.4克，31.6毫摩尔)于丙酮(150毫升)中的溶液缓慢加入丙酮(30毫升)中的2-乙基-2-[(丙-2-基氨基)甲基]丁酸甲基酯(中间体200；5.3克，26.4毫摩尔)。混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应并蒸发溶剂。将残余物和铁(4.4克，79.2毫摩尔)加入至乙酸(175毫升)并在80℃加热过夜。过滤所得溶液并蒸发溶剂且残余物由2.0N NaOH(水溶液)(75毫升)淬灭，向所得乳液加入10％MeOH/DCM(100毫升)且悬浮液经由C盐垫片过滤。所得滤液由10％MeOH/DCM(3 x 150毫升)提取，干燥并除去溶剂。将所得材料溶于DCM并过滤。将乙腈加入至DCM且DCM在真空中缓慢除去以产生沉淀，将其过滤并干燥以得到作为白色固体的标题化合物。(3.1g，33％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.90(t，6H)，1.21(d，6H)，1.68-1.60(m，4H)，3.35(s，2H)，5.36(七重峰，1H)，7.83(s，1H)，8.65(brs，1H)；MS m/z 297[M+H]+.
中间体200：
2-乙基-2-[(丙-2-基氨基)甲基]丁酸甲基酯
将2-(氨基甲基)-2-乙基-丁酸甲基酯(中间体201；8克，50毫摩尔)和丙酮(4.35克，75毫摩尔)加入至甲醇(230毫升)并搅拌10分钟然后迅速加入三乙酸基氢硼化钠(15.9克，75毫摩尔)。反应搅拌过夜然后蒸发至干。残余物由饱和K2CO3(水溶液)(100毫升)淬灭，由DCM(3x150毫升)提取，干燥并蒸发溶剂以得到深色的液体。经由蒸馏(0.18毫巴下65℃)实现提纯以得到作为澄清油的标题化合物(5.3克，53％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.79(t，6H)，1.02-0.98(m，7H)，1.62(q，4H)，2.74-2.67(m，3H)，3.67(s，3H)
中间体201：
2-(氨基甲基)-2-乙基-丁酸甲基酯
将甲基氰基乙酸酯(Aldrich；20克，0.201摩尔)溶于THF(250毫升)，向其加入DBU(75毫升，0.505摩尔)和乙基溴(40毫升，0.606摩尔)。反应在50℃搅拌2小时然后由饱和NH4Cl(水溶液)冷却和淬灭。分离有机层且剩余水层由***(2 x 100毫升)提取，干燥并在真空中除去溶剂以得到黄色油。经由在0.5毫巴以70℃蒸馏实现提纯以得到作为澄清油(20克，0.129摩尔)的2-氰基-2-乙基-丁酸甲基酯，将其由氢在压力下使用阮内镍催化剂(2克)还原。过滤反应混合物并蒸发溶剂以产生作为略微暗色油的标题化合物。(16g，50％).
中间体202：
4-氨基-3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]苯甲酰胺
通过与中间体187的制备类似的方法以定量的产率以2克规模制备标题化合物，采用(中间体203)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.92(2H，d)，1.39-1.46(3H，m)，1.88-1.95(1H，m)，1.92(1H，d)，2.06(1H，s)，2.12-2.20(2H，m)，2.41(3H，s)，2.97(2H，d)，3.82(3H，s)，4.30(1H，d)，5.18(2H，s)，6.61(1H，d)，7.29-7.31(2H，m)，7.63(1H，d)；MS m/z 304[M+H]+.
中间体203：
3-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-4-硝基-苯甲酰胺
通过与中间体188的制备类似的方法以9.28毫摩尔规模制备作为褐色固体(1.6克，52％)的标题化合物，采用内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]-壬-3-胺(Chempacific；1.435克，9.28毫摩尔)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.93(2H，d)，1.45(3H，m)，1.89-1.95(1H，m)，1.94(1H，d)，2.03(1H，t)，2.18-2.23(2H，m)，2.42(3H，s)，3.00(2H，d)，4.00(3H，d)，4.31-4.35(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.72(1H，d)，7.96(1H，d)，8.37(1H，d)；MS m/z 332[M-H]+.
中间体204：
4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(中间体183；0.75克，4.07毫摩尔)、HATU(1.70克，4.48毫摩尔)和DIPEA(2.1毫升，12.21毫摩尔)一起于DMF(10毫升)中搅拌10分钟。加入DMF(1毫升)中的内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]-壬-3-胺(Chempacific；0.69克，4.48毫摩尔)且褐色溶液在环境温度搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物溶于MeOH并加载至由MeOH预先润湿的SCX-2(20克)柱上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤且产物由2M NH3/MeOH(2柱体积)洗脱。合并并蒸发包含产物的级分且所得材料在由0-10％2NH3/MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱上提纯。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为暗褐色树胶的标题化合物(897毫克，69％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.91(m，2H)，1.39(m，3H)，2.04(m，5H)，2.40(s，3H)，2.96(m，2H)，3.78(s，3H)，4.27(m，1H)，5.53(s，2H)，6.39(d，1H)，7.06(d，1H)，7.24(m，1H)；MS m/z 322[M+H]+.
中间体205：
4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
通过与中间体188的制备类似的方法以5.43毫摩尔规模制备作为树胶(1.21克，76％)的标题化合物，采用1-乙基哌啶-4-胺(Fluorochem；0.77克，5.97毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.99(t，3H)，1.52(m，2H)，1.78(m，2H)，1.97(m，2H)，2.31(q，2H)，2.80(m，2H)，3.72(m，1H)，3.77(s，3H)，5.54(bs，2H)，6.39(d，1H)，7.05(d，1H)，7.33(m，1H)；MS m/z 296[M+H]+.
中间体206：
4-氨基-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸(Aldrich；2克，12毫摩尔)和2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙-1-胺(WO 2004033419；2.1克，13.2毫摩尔)的混合物溶于DMF(50毫升)，并向该溶液加入DIPEA(3.1克，4.2毫升)。反应由冰浴冷却，并向其逐份加入HATU(5.02克，13.2毫摩尔)。反应混合物在环境温度搅拌18小时。蒸发溶剂，且残余物在乙酸乙酯(100毫升)和饱和碳酸钠水溶液(3 x 40毫升)之间分配，用盐水(3 x 40毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂。残余物通过在由乙酸乙酯预先处理并由10％MeOH-DCM+1％NH3洗脱的二氧化硅柱上的色谱法提纯。合并包含所需产物的那些级分并蒸发溶剂以得到作为浅褐色树胶的标题化合物，其通过静置结晶。(500mgs；14％).
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)：
Figure A200780033101D0365095356QIETU
1.00(6H，s)，1.75-1.85(4H，m)，2.55(2H，s)，2.63-2.75(4H，m)，3.35-3.39(2H，d)，3.90(3H，s)，6.61-6.65(1H，d)，7.06-7.11(1H，d)，7.47(1H，s)，9.05(1H，bs).MS m/z 306[M+H]+.
中间体207：
4-氨基-5-氯-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸(中间体176；300毫克，1.58毫摩尔)、HATU(903毫克，2.37毫摩尔)和(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体184；325毫克，2.37毫摩尔)于DMF(5毫升)中搅拌并加入二异丙基乙胺(1.2毫升，7.12毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时并随后吸收至SCX柱上，用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。包含产物的级分被浓缩并通过柱色谱法(5％甲醇中的氨/DCM)提纯以得到作为浅橙色固体的标题化合物(333毫克，77％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.63-1.71(1H，m)，2.09-2.18(1H，m)，2.25(3H，s)，2.33-2.41(2H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.64-2.69(1H，m)，4.30-4.35(1H，m)，6.10(2H，s)，6.55(1H，d)，7.50(1H，d)，7.76-7.79(1H，m)
中间体208：
2’-氯-9’-异丙基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮
向2′-氯-9′-异丙基-8′，9′-二氢螺[环丙烷-1，7′-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6′(5′H)-酮(中间体209；5.055克，19毫摩尔)于DMA(300毫升)中的溶液加入甲基碘(1.305毫升，20.9毫摩尔)，继之以氢化钠(60％矿物油分散体；814毫克，20.33毫摩尔)。混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中除去DMA，然后加入水(50毫升)。产物作为粘性的树胶沉淀，其通过声处理被转为固体。该固体通过过滤收集以产生褐色粉末。将该材料溶于DCM并以硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯，由己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(3.73克，70％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.63-0.66(2H，m)，1.11-1.16(8H，m)，3.26(3H，s)，3.44(2H，s)，4.91-4.98(1H，m)，7.84(1H，s)；MS m/z281[M+H]+.
中间体209：
2’-氯-9’-异丙基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮
将1-[[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-丙-2-基-氨基]甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯(中间体208；10.26克，30毫摩尔)溶于乙酸(500毫升)中并加热至70℃。以10分钟分份加入铁粉(6克)。反应混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物经由C盐热过滤，并由DCM洗涤垫片。滤液蒸发至干然后在饱和碳酸氢钠水溶液中声处理以产生褐色悬浮液。将其过滤，且所得固体由水洗涤。所述固体随后通过过滤抽吸干燥，并由声处理悬浮在少量的甲醇中。甲醇悬浮液随后由DCM(10x过量)稀释，并过滤以产生黄色溶液，将其以硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩以产生黄色/绿色固体。固体在冷甲醇下研制以得到作为白色粉末的标题化合物。(5g，63％)
MS m/z 267[M-H]+。保留时间1.81分钟.
中间体210：
1-[[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-丙-2-基-氨基]甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯
向1-[(丙-2-基氨基)甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯(中间体211；9.55克，50毫摩尔)于丙酮(300毫升)中的溶液加入碳酸钾(7.05克，51毫摩尔)继之以2，4-二氯5-硝基嘧啶(Aldrich；10.675克，55毫摩尔)。混合物在室温搅拌过夜，在真空中浓缩并在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc层，以硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法(EtOAc/异己烷10；90)提纯，以得到作为黄色油的标题化合物。(11g，64％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.75-0.78(2H，m)，0.96(3H，t)，1.10-1.14(8H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.59(2H，s)，3.87-3.93(2H，m)，8.48(1H，s)；MS m/z 343[M+H]+.
中间体211：
1-[(丙-2-基氨基)甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯
向1-(氨基甲基)环丙烷-1-羧酸乙基酯(中间体114；20.65克，250毫摩尔)于DCM(200毫升)中的溶液加入丙酮(3.74，51毫摩尔)。在室温搅拌15分钟后，加入乙酸钠(4.185克，51毫摩尔)，继之以三乙酸基氢硼化钠(15.905克，75毫摩尔)。悬浮液在室温下搅拌2天然后在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，然后以硫酸钠干燥，蒸发以得到作为澄清油的标题化合物(9.2克，100％)。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.60-0.63(2H，m)，0.86(6H，d)，1.02-1.09(5H，m)，1.69(1H，br s)，2.50(2H，s)，2.58-2.64(1H，m)，3.93(2H，q).
中间体212：
4-氨基-3-氯-N-(1-乙基-4-哌啶基)苯甲酰胺
向4-氨基-3-氯苯甲酸(Fluorochem；2.575克，15毫摩尔)和1-乙基哌啶-4-胺(Fluorochem；2.12克，16.5毫摩尔)于DMF(50毫升)中的混合物，加入DIPEA(5.2毫升，30毫摩尔)。由冰浴冷却混合物。加入HATU(6.27g)且反应混合物在环境温度搅拌18小时。蒸发溶剂，并在饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(4 x 50毫升)之间分配残余物。有机提取物用盐水(2 x 75毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂以产生作为树胶的粗产品，将其由醚研制以得到作为黄褐色固体的标题化合物(3.54克，84％)。
1H NMR；400.1MHz(DMSO-d6)
Figure A200780033101D0365095356QIETU
1.20-1.26(3H，t)，1.65-1.85(2H，bm)，1.92-2.10(2H，bm)，2.90-3.20(4H，m)，3.30(3H，s)，3.40-3.60(2H，bm)，3.90-4.05(1H，m)，5.98(2H，s)，6.77-6.81(1H，d)，7.554-7.60(1H，dd)，7.88(1H，s)，8.10(1H，bs)；MS m/z 282[M+H]+.
中间体213：
4-氨基-3-氯-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺
通过与中间体212的制备类似的方法以15毫摩尔规模制备作为白色固体(1.45克，40％)的标题化合物，采用2，2-二甲基氨基乙胺(Aldrich；1.455克，16.5毫摩尔)。
1H NMR；400.1MHz(DMSO-d6)δ 2.83(6H，s)，3.18-3.24(2H，t)，3.50-3.58(2H，四重峰)，5.95(2H，s)，6.80-6.83(1H，d)，7.55-7.60(1H，d)，7.76(1H，s)，8.30-8.38(1H，t)；MS m/z 242[M+H]+.
中间体214：
4-氨基-3-氯-N-(3-二甲基氨基丙基)苯甲酰胺
通过与中间体212的制备类似的方法以15毫摩尔规模制备作为黄褐色有色固体(3.25克，85％)的标题化合物，采用3-二甲基氨基-1-丙胺(Aldrich；1.685克，16.5毫摩尔)。
1H NMR 400.1MHz，(DMSO-d6)δ 1.80-1.90(2H，m)，2.77(6H，s)，3.00-3.08(2H，m)，3.25-3.50(2H，m)，5.88(2H，s)，6.78-6.82(1H，d)，7.53-7.59(1H，dd)，7.75(1H，s)，8.24-8.30(1H，t)；MS m/z 256[M+H]+.
中间体215：
4-氨基-3-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与中间体212的制备类似的方法以15毫摩尔规模制备作为黄褐色有色固体(2.67克，66％)的标题化合物，采用2-吡咯烷-1-基乙胺(Aldrich；1.885克，16.5毫摩尔)。
1H NMR；400.1MHz，(DMSO-d6)δ 1.80-2.05(4H，m)，3.20-3.45(6H，m)，3.48-3.58(2H，q)，5.92(2H，s)，6.78-6.82(1H，d)，7.55-7.60(1H，dd)，7.77(1H，s)，8.30-8.40(1H，t)；)；MS m/z 268[M+H]+.
中间体216：
4-氨基-2-氯-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
通过与中间体212的制备类似的方法以3.06毫摩尔规模制备作为灰白色固体(845毫克，93％)的标题化合物，采用4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯甲酸(中间体217；617毫克，3.06毫摩尔)和1-甲基哌啶-4-胺(Fluorochem；385毫克，3.37毫摩尔)。
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.61(m，2H)，2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，2.76(m，2H)，3.88(s，3H)，4.03(m，3H)，6.57(d，1H)，6.63(s，1H)，7.34(s，1H)；MS m/z 298[M+H]+.
中间体217：
4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯甲酸
将2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(中间体218；762毫克，3.8毫摩尔)溶于EtOH(20毫升)并在惰性气氛下加入催化量的5％碳上Pt。将溶液脱气体并在氢气氛下在室温搅拌过夜。滤出催化剂并由EtOH洗涤并蒸发溶剂且所得材料在真空下干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物。(617mg，98％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 3.72(s，3H)，5.65(br s，2H)，6.59(s，1H)，7.21(s，1H)，12.30(br s，1H)；MS m/z 201[M+H]+.
中间体218：
2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸
将1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯(APIN；1克，4.96毫摩尔)悬浮在水(100毫升)中，加入高锰酸钾(3.14克，19.84毫摩尔)且混合物另外由水(140毫升)稀释。混合物非常缓慢地以2小时期间加热至回流，并随后在回流下搅拌4小时然后使其在搅拌下冷却至室温过夜。在18小时以后，将混合物再加热至80℃并热过滤，锰滤饼由沸水(100毫升)洗涤，含水滤液然后由几滴(a couple of drops)偏亚硫酸氢钠溶液处理，除去高锰酸盐颜色以产生黄色溶液。由浓盐酸将溶液酸化至pH2并部分蒸发减小至(200毫升)的体积并由EtOAc(2 x 100毫升)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以得到作为黄色固体的标题化合物。(752mg，65％).
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 3.98(s，3H)，7.67(s，1H)，8.14(s，1H)，14.03(br s，1H)；MS m/z 229[M-H]+.
中间体219：
5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酸
将5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酸叔丁基酯(中间体220；220毫克，0.45毫摩尔)溶于DCM(7.5毫升)并加入三氟乙酸(2.5毫升)。混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，残余物溶于甲醇/DCM并吸收至SCX柱上，然后将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为白色固体的标题化合物(195毫克，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.54-1.73(6H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，3.18(3H，s)，3.61-3.65(2H，m)，4.74-4.79(1H，m)，7.70(2H，brs，7.70(1H，d)，8.06-8.11(2H，m)；MS m/z 434[M+H]+.
中间体220：
5-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酸叔丁基酯
将4-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸叔丁基酯(中间体177；123毫克，0.5毫摩尔)溶于二氧杂环己烷(7.5毫升)。加入10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；155毫克，0.55毫摩尔)、XANTPHOS(27毫克，0.05毫摩尔)和碳酸铯(327毫克，1.0毫摩尔)。***由氮气流吹扫15分钟并随后加入三(二亚苄基丙酮)钯(II)(28毫克，0.03毫摩尔)。将装置抽空并由氮气(x3)回填并随后在100℃加热3小时。将混合物冷却、过滤并将滤液吸收至SCX柱上，将其随后用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。蒸发包含产物的级分且残余物通过柱色谱法(2％MeOH/DCM)提纯以得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(225mg，92％)。
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6)δ 1.53-1.74(15H，m)，1.92-1.95(2H，m)，2.62(2H，t)，3.19(3H，s)，3.65(2H，t)，4.73-4.84(1H，m)，7.85(1H，d)，8.15(1H，s)，8.24(1H，s)，8.41(1H，d)；MS m/z 490[M+H]+.
中间体221：
3，5-二氯4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酸
通过与中间体219的制备类似的方法制备作为灰白色固体(180毫克，87％)的标题化合物，采用3，5-二氯4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酸叔丁基酯(中间体222；236毫克，0.45mmol)
1H NMR(399.9 MHz，DMSO-d6+d4 AcOH)δ 1.30-1.63(8H，m)，2.55(2H+DMSO，m)，3.15(3H，s)，3.51-3.54(2H，m)，4.31(1H，m)，7.75(1H，d)，7.97(1H，s)；MS m/z 468[M+H]+.
中间体222：
3，5-二氯4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-2-氟-苯甲酸叔丁基酯
通过与中间体220的制备类似的方法制备作为灰白色固体(180毫克，87％)的标题化合物，采用4-氨基-3，5-二氯2-氟-苯甲酸叔丁基酯(作为中间体177制备期间的副产品分离；236毫克，0.45mmol)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.30-1.63(17H，m)，2.55(2H+DMSO-d6，m)，3.16(3H，s)，3.52-3.54(2H，m)，4.25(1H，m)，7.89(1H，d)，8.00(1H，s)，9.18(1H，s)；MS m/z 524[M+H]+.
中间体223：
7-氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺
将N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺(中间体224；290毫克，0.94毫摩尔)悬浮在甲醇(50毫升)中且***由氮气吹扫。加入10％Pd/C(30毫克)且混合物在氢气氛下搅拌2小时。滤出催化剂且滤液蒸发以产生作为白色固体的标题化合物(249mg，96％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.43-1.53(2H，m)，1.78-1.82(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.12(3H，s)，2.67(2H，d)，3.69-3.73(1H，m)，5.48(2H，d)，6.06(2H，s)，6.32(1H，d)，6.95(1H，d)，7.11(1H，d)；MS m/z 278[M+H]+.
中间体224：
N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺
将4-氨基-1-甲基哌啶(Fluorochem；325毫克，2.84毫摩尔)、HATU(1.09克，2.84毫摩尔)和7-硝基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸(WO2003082827；400毫克，1.89毫摩尔)于DMF(5毫升)中搅拌并加入二异丙基乙胺(0.99毫升，5.68毫摩尔)。混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物加载至SCX柱上，将其随后用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分并将固体悬浮在甲醇中并滤出以得到作为黄色固体的标题化合物(295mg，51％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.50-1.60(2H，m)，1.78-1.82(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.17(3H，s)，2.72(2H，d)，3.72-3.76(1H，m)，6.42(2H，s)，7.28(1H，d)，7.62(1H，d)，7.94(1H，d)；MS m/z 308[M+H]+.
中间体225：
4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-3-氟-苯甲酰胺
将4-氨基-3-氟苯甲酸(2.115克，13.6毫摩尔)、4-氨基-1-乙基哌啶(Fluorochem；1.923克，15毫摩尔)、HATU(5.7克，15毫摩尔)和DIPEA(7.1毫升，40.8毫摩尔)于DMA(60毫升)中合并且所得黄色溶液在室温下搅拌20分钟。反应在室温放置过周末，蒸发溶剂并将残余物溶于甲醇(10毫升)并加载到SCX-2柱(50克)上，其由MeOH(40毫升)预先润湿，由MeOH(4x30毫升)冲洗并由MeOH中的7N氨(4 x 30毫升)洗脱。合并包含氨级分的产物以得到作为褐色固体的标题化合物(0.819克，22％)
MS m/z 266[M+H]+。保留时间1.5分钟
中间体226：
4-(氮杂环丁烷-1-基)环己烷-1-胺
将N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体227；260毫克，1.01毫摩尔)导出于DCM(3毫升)和TFA(2毫升)中并在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物直接倾倒于SCX-3柱体(5克)上。所述柱体由DCM(30毫升)、继之以甲醇(30毫升)洗涤并随后由甲醇(25毫升)中的2M氨洗脱。合并并蒸发含氨的级分以得到作为无色油的标题化合物(124毫克，80％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.04(m，2H)，1.36-1.56(m，4H)，1.80(m，2H)，1.87-2.10(m，3H)，2.63和2.79(2 x m，1H)，3.16(m，4H).
中间体227：
N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯
向N-4-boc-氨基环己酮(500毫克，2.34毫摩尔)于DCM(7毫升)中的搅拌溶液加入氮杂环丁烷(220微升，3.26毫摩尔)且混合物搅拌15分钟。加入乙酸钠(193毫克，2.34毫摩尔)，然后小心加入三乙酸基氢硼化钠(746毫克，3.52毫摩尔)，反应混合物在环境温度在氮气下搅拌3小时，由DCM稀释至25毫升总体积并过滤。将滤液倾倒至SCX-2(10克)柱体上且所述柱体由甲醇(75毫升)洗涤然后由甲醇中的2M氨(75毫升)洗脱。蒸发氨溶液以产生蜡状灰白色固体(200毫克)。将SCX柱体洗涤液再提交至第二SCX-2柱体(10克)上且该柱体由甲醇(75毫升)再次洗涤并由甲醇中的2M氨(75毫升)洗脱。将氨溶液蒸发为无色树胶。合并固体产物并由异己烷研制。所得结晶固体通过抽吸过滤收集并干燥以得到作为白色固体的标题化合物(104毫克)。从滤液第二次收获结晶。对其再次收集并干燥以产生作为细小的白色针状体的标题化合物(260毫克)。
总产率(364mg，61％)
1H NMR(400.132M/Hz，DMSO-d6)δ 0.80-0.90(1H，m)，1.05-1.16(1H，m)，1.21-1.30(1H，m)，1.37(9H，s)，1.41-2.09(8H，m)，3.01(4H，q)，3.06-3.26(1H，m)，6.57-6.66(1H，m).
中间体228：
4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
将4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(中间体183；0.75克，4.07毫摩尔)、HATU(1.70克，4.48毫摩尔)和DIPEA(2.1毫升，12.21毫摩尔)一起于DMF(10毫升)中搅拌25分钟。加入DMF(2毫升)中的N-(2-氨基乙基)吡咯烷(Aldrich；0.51克，4.48毫摩尔)且溶液在环境温度搅拌2小时。
蒸发溶剂并将残余物溶于MeOH并加载到由MeOH预先润湿的SCX-2(20g)柱之上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤并由2M NH3/MeOH洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发为褐色树胶，将其在由0-10％2MNH3/MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱上提纯。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为浅褐色固体的标题化合物(948毫克，83％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)
Figure A200780033101D0365095356QIETU
 1.69(m，4H)，2.48(m，4H)，2.56(t，2H)，3.36(m，4H)，3.77(s，3H)，5.59(s，2H)，6.40(d，1H)，7.13(d，1H)，7.51(m，1H)；MS m/z 282[M+H]+.
中间体229：
4-氨基-2，5-二氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
将4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸(Rare Chemicals GmbH；450毫克，2.6毫摩尔)、(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体184；473毫克，2.73毫摩尔)、HATU(1.08g2.86毫摩尔)和DIPEA(2.25毫升，13毫摩尔)于DMF(10毫升)中合并并在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，残余物溶于MeOH并加入至由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-2柱(20克)上。所述柱由MeOH(2柱体积)冲洗并由MeOH中的2M氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分且所得材料溶于DCM并在由5％的MeOH中的2M氨/DCM洗脱的二氧化硅柱上提纯。合并并蒸发包含产物的级分以产生黄色树胶。加入二***并在高真空下再蒸发和干燥以得到作为黄色树胶的标题化合物，其缓慢结晶为霜乳状固体(550毫克，83％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.71(m，1H)，2.26-2.42(m，5H)，2.64(m，2H)，2.86(m，1H)，4.13(s，2H)，4.62(m，1H)，6.43(m，1H)，6.87(m，1H)，7.70(m，1H)；MS m/z 256[M+H]+.
中间体230：
4-氨基-2，5-二氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
通过与中间体229的制备类似的方法以5.77毫摩尔规模制备作为米色固体(648毫克，42％)的标题化合物，采用2-吡咯烷-1-基乙胺(Aldrich；725毫克，6.35毫摩尔)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.78(m，4H)，2.56(m，4H)，2.69(m，2H)，3.55(m，2H)，4.12(s，2H)，6.43(m，1H)，7.16(m，1H)，7.72(m，1H)；MS m/z 270[M+H]+.
中间体231：
2-氯-4-[(2-环戊基-6-甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-5-甲氧基-苯甲酸
将10-氯-2-环戊基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体1；1克，3.56毫摩尔)和2-氯-3-甲氧基-4-氨基苯甲酸(中间体223；)悬浮在水/EtOH(3:1)混合物(40毫升)中。加入浓盐酸(712微升，7.12毫摩尔)且反应在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且所得固体被过滤和干燥以产生作为米色固体(951毫克，60％)的标题化合物。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.61(m，6H)，1.91(m，2H)，2.63(m，2H)，3.10(s，3H)，3.66(m，2H)，3.88(s，3H)，4.86(m，1H)，7.42(s，1H)，8.12(s，1H)，8.35(s，1H)，8.91(br s，1H)，13.10(br s，1H)；MS m/z 446[M+H]+.
中间体232：
2-氯-3-甲氧基-4-氨基-苯甲酸
将2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(中间体233；5.87克，26.3毫摩尔)溶于EtOH(100毫升)并在惰性气氛下加入催化量的5％碳上Pt。将溶液脱气并随后在氢气氛下在室温搅拌6小时。滤出催化剂并由EtOH洗涤，蒸发滤液且残余物由二***研制并过滤和干燥固体以得到作为黄色固体的标题化合物(4.53克，89％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 3.80(s，3H)，5.73(s，2H)，6.67(s，1H)，7.29(s，1H)，12.42(s，1H)；MS m/z 201[M+H]+.
中间体233：
2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸
将1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯(APIN Chemicals；12.58克，62.4毫摩尔)悬浮在水(600毫升)中并在氮气下加热至90℃。以25分钟加入在水(500毫升)中的高锰酸钾(2当量，19.74克，125毫摩尔)并随后在回流下将混合物加热2小时。以15分钟另外加入水(500毫升)中的高锰酸钾(19.74克，125毫摩尔)，反应温度降低至91℃并随后在回流下继续加热3小时，随后冷却至室温并使其静置过夜。
将反应再加热至回流并以5分钟另外加入于水(200毫升)中的高锰酸钾(9.86克62.5毫摩尔)，反应在回流下加热2小时，另外2小时。
将反应混合物冷却至80℃并经由C盐垫片热过滤。反应容器由水洗涤(500毫升)且锰滤饼由沸水(1200毫升)洗涤。将合并的含水洗液冷却至室温并通过加入偏亚硫酸氢钠水溶液除去任何过量高锰酸盐颜料(colour)。由浓盐酸水溶液将所得黄色溶液为酸化至pH1而体积在真空中大约从4000毫升减少到3000毫升。含水层由EtOAc(2 x 1000毫升)提取且合并的有机提取物用盐水(500毫升)洗涤，以MgSO4干燥并蒸发以得到作为黄色固体的标题化合物。(8.45g，58％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 3.98(s，3H)，7.67(s，1H)，8.14(s，1H)，14.02(br s，1H)；MS m/z 229[M-H]+.
中间体234：
4-[(4-氨基-3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(Aldrich；2.4克，14.36毫摩尔)于DMF(100毫升)中的溶液加入4-氨基-1-boc哌啶(Aldrich；3.15克，15.72毫摩尔)和DIPEA(7.5毫升，43.06毫摩尔)。所得溶液由HATU(6.88克，18.09毫摩尔)逐份(2-3部分)地小心处理且所得混合物在氮气下在环境温度搅拌过夜。
在真空中除去溶剂，并在饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)之间分配残余物。有机相被分离并由水(150毫升)和盐水(150毫升)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过在二氧化硅柱体上的快速色谱法提纯，由DCM中的上升梯度的0-10％甲醇洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为桃色泡沫的标题化合物(2.88克，57％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ 1.35-1.47(11H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.76-2.90(2H，m)，3.81(3H，s)，3.91-4.00(3H，m)，5.20(2H，s)，6.61(1H，d)，7.28-7.30(2H，m)，7.80(1H，d)；MS m/z 348[M-H]+.
中间体235：
4-氨基-N-(1-乙基-4-哌啶基)-2，5-二氟-苯甲酰胺
通过与中间体229的制备类似的方法以5.77毫摩尔规模制备作为橙色固体(1.23克，75％)的标题化合物，采用4-氨基-1-乙基哌啶(Fluorochem；815毫克，6.35毫摩尔)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.09(t，3H)，1.57(m，2H)，2.04(m，2H)，2.14(m，2H)，2.42(q，2H)，2.86(m，2H)，4.02(m，1H)，4.13(s，2H)，6.43(m，1H)，6.51(m，1H)，7.72(m，1H)；MS m/z 284[M+H]+.
中间体236：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-甲氧基-苯甲酸
将10-氯-2-环戊基-4，4-二甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-8，10，12-三烯-5-酮(中间体127；200毫克，0.65毫摩尔)和4-氨基-3甲氧基苯甲酸(Aldrich；130毫克，0.78毫摩尔)导出于水/乙醇(3:1v/v；4毫升)中。加入浓盐酸(130微升，1.30毫摩尔)且反应通过微波照射在120℃加热30分钟。
将反应混合物导至水(20毫升)中且沉淀的固体通过抽吸过滤收集并于真空烘箱中在55℃干燥90分钟，以产生暗粉红色结晶固体(180毫克)。
将滤液蒸发至干以产生另外的固体，将其与第一批料合并并由MeCN/水混合物研制，产生粉红色固体，将其再次通过抽吸过滤收集(160毫克)。
滤液被蒸发并与所述固体合并，通过在二氧化硅柱体上的快速色谱法提纯，由DCM中的0-5％MeOH洗脱，以产生作为灰白色固体的标题化合物(85毫克，30％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6.)
Figure A200780033101D0365095356QIETU
1.16(s，6H)，1.56-1.93(m，8H)，3.20(s，3H)，3.52(s，2H)，3.96(s，3H)，5.14(m，1H)，7.60(m，2H)，8.08(s，1H)，8.19(d，1H)，9.18(br s，1H)OH仅在12.84可见(br s，1H)；MS m/z440[M+H]+.
中间体237：
4-吡咯烷-1-基环己烷-1-胺
将N-(4-吡咯烷-1-基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(中间体238；222毫克，0.83毫摩尔)导出于DCM(1.5毫升)和TFA(1毫升)中。反应混合物在环境温度搅拌3小时，直接倾倒于由DCM预先润湿的SCX-3柱体(2克)上。所述柱体由DCM(10毫升)、继之以甲醇(30毫升)洗涤并随后由甲醇(25毫升)中的2M氨洗脱。氨溶液的蒸发至干得到作为琥珀色油的标题化合物(103毫克，74％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.94-1.20(m，4H)，1.63(m，4H)，1.73(m，2H)，1.87(m，3H)，2.45(m，4H)，3.29(br m，1H)
中间体238：
N-(4-吡咯烷-1-基环己基)氨基甲酸叔丁基酯
通过与中间体227的制备类似的方法以2.34毫摩尔规模制备作为白色固体(175毫克，44％)的标题化合物，采用吡咯烷(Aldrich；250微升，3.04毫摩尔)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 1.15(m，4H)，1.38(s，9H)，1.64(m，4H)，1.75(m，2H)，1.88(m，3H)，2.45(m，4H)，3.15(m，1H)，6.64(m，1H).
中间体239：
4-氨基-N-(4-二甲基氨基环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
4-氨基-N-(4-二甲基氨基环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(中间体240；500毫克，1.56毫摩尔)由10％Pd/C(60毫克)和氢还原以得到标题化合物(454毫克，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.25-1.30(2H，m)，1.40-1.44(2H，m)，1.71-1.74(1H，m)，1.80(2H，m)，1.82(2H，m)，2.19(6H，d由于外消旋混合物)，3.82(3H，s)，3.65和3.85(0.5H各自由于外消旋混合物)，5.16(2H，s)，7.26(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.71(1H，t)；MS m/z 292[M+H]+.
中间体240：
4-氨基-N-(4-二甲基氨基环己基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
将3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰氯(中间体189；1.0克，4.64毫摩尔)溶于DCM(20毫升)并通过冰浴冷却。滴加DIPEA(970微升)。将1-氨基-4-二甲基氨基环己烷(ABChem Inc；660毫克，4.64毫摩尔)溶于DCM(10毫升)并加入至反应溶液。使反应混合物回到室温并搅拌2小时。反应混合物用盐水和NaOH(水溶液)洗涤。有机层通过经由PTFE杯过滤而提取并蒸发以得到作为橙色固体的标题化合物(1.54克，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.29-1.35(2H，m)，1.45-1.48(1H，m)，1.52-1.56(1H，m)，1.75(1H，m)，1.85-1.87(2H，d)，1.95(2H，d)，2.20(6H，d由于N-二甲基应该为单峰但由于立体异构体为双峰)，3.71和3.91(2 x 0.5H由于立体异构体)，3.99(3H，s)，7.51(1H，t)，7.60(1H，d)，7.92(1H，t)，844(1H，t)；MS m/z 332[M+H]+.
中间体241：
4-氨基-2-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
使用10％Pd/C(50mg)和氢，在室温搅拌3小时，使2-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-4-硝基-苯甲酰胺(中间体242；500毫克，1.56毫摩尔)还原。催化剂通过过滤除去并蒸发滤液以得到标题化合物(454毫克，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.90(2H，d)，1.38-1.40(3H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.99-2.05(1H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.40(3H，s)，2.96(2H，d)，4.20-4.28(1H，m)，5.81-5.85(2H，s)，6.28-6.32(1H，d)，6.38-6.43(1H，m)，7.20-7.24(1H，t)，7.38-7.41(1H，t)；MS m/z 292[M+H]+.
中间体242：
2-氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-4-硝基-苯甲酰胺
将2-氟-4-硝基-苯甲酰氯(中间体243；2.40克，11.79毫摩尔)溶于DCM(20毫升)并通过冰浴冷却。滴加DIPEA(2.46毫升，14.15毫摩尔)然后将内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]-壬-3-胺(Chempacific；1.82克，11.79毫摩尔)溶于DCM(10毫升)。使反应混合物回到室温并搅拌2小时并随后用盐水和NaOH(水溶液)洗涤。有机层蒸发以得到作为橙色固体的标题化合物(3克，79％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 0.93(2H，d)，1.34-1.41(2H，m)，1.46(1H，t)，1.90(1H，t)，1.94(2H，d)，2.21-2.29(2H，m)，2.41(3H，s)，2.98-3.00(2H，m)，4.23-4.34(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.08-8.16(1H，m)，8.18-8.24(1H，m)，8.41(1H，d)；MS m/z 292[M+H]+.
中间体243：
2-氟-4-硝基-苯甲酰氯
将2-氟-4-硝基苯甲酸(Fluorochem；2.5克，13.51毫摩尔)悬浮在甲苯(25毫升)中并加入亚硫酰氯(2.96毫升，40.52毫摩尔)。反应混合物在回流下加热1.5小时，使其冷却并蒸发以产生作为黄色液体的标题化合物，其通过静置逐渐地凝固(2.74克，100％)
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 7.90-8.10(3H，m).
中间体244：
4-氨基-3-氯-N-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)苯甲酰胺
将4-氨基-3-氯苯甲酸(Fluorochem；2.49克，14.5毫摩尔)和2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙-1-胺(chemstep；2.49克，15.95毫摩尔)的混合物溶于DMF(50毫升)，并向该溶液加入DIPEA(5.1毫升，29.0毫摩尔)。反应混合物由冰浴冷却，并逐份加入HATU(6.06克，15.95毫摩尔)。反应混合物在环境温度搅拌18小时。蒸发溶剂且残余物在乙酸乙酯(100毫升)和饱和碳酸钠水溶液(3 x 40毫升)之间分配，用盐水(3 x 40毫升)洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂以产生作为油状半固体的粗产品，将其由***研制和过滤以得到作为浅黄色结晶固体的标题化合物(850毫克，19％)。将来自研制的母液在二氧化硅柱上提纯，所述柱由乙酸乙酯预平衡过并由10％MeOH-DCM+1％NH3洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为粘稠黄色油的标题化合物(1.72克，38％)
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ 1.00(6H，s)，1.82-1.88(4H，m)，2.56(2H，s)，2.65-2.72(4H，bs)，3.33-3.36(2H，d)，4.30(2H，s)，6.73-6.77(1H，d)，7.55-7.60(1H，dd)，7.65(1H，s)，9.38(1H，s).MS m/z 310[M+H]+.
中间体245：
4-氨基-N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(Aldrich；424毫克，2.54毫摩尔)和(3R)-1-乙基吡咯烷-3-胺(中间体246；312毫克，2.73毫摩尔)于DMF(10毫升)中的溶液加入DIPEA(1.4毫升，8.04毫摩尔)。所得溶液由HATU(1.21克，3.18毫摩尔)处理，并在氮气下，在环境温度搅拌过夜。
将反应混合物蒸发为褐色的粘性油，将其在DCM(20毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)之间分配。分离有机相为且水相由DCM(20毫升)再提取。合并的有机溶液蒸发至干，且残余物在二氧化硅柱上提纯，由DCM中的0-10％甲醇的梯度洗脱。合并并蒸发包含产物的级分。将所得材料溶于甲醇并加载到SCX-2(10克)柱体之上。所述柱体由甲醇(75毫升)洗涤并随后由2M氨/甲醇洗脱。蒸发氨溶液以得到作为橙色树胶的标题化合物(210毫克，31％)。
中间体246：
(3R)-1-乙基吡咯烷-3-胺
将N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体247；945毫克，4.41毫摩尔)导出于DCM(8毫升)和TFA(4毫升)中并在环境温度下搅拌3小时。
将反应混合物加载至由DCM预先润湿的SCX-3柱体(5克)上。所述柱体由DCM(30毫升)、继之以甲醇(30毫升)洗涤，随后由甲醇(30毫升)中的2M氨洗脱。将氨溶液蒸发至干以得到作为琥珀色油的标题化合物(152毫克)
SCX-柱体预洗液(pre-wash)具有明显颜色，将其倾倒到SCX-3(20克)柱体上且该柱体由甲醇(150毫升)冲洗并随后由甲醇(100毫升)中的2M氨洗脱。蒸发含氨的级分，得到另外批次的作为琥珀色油的标题化合物(165毫克)
综合产率(317mg，63％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)δ 0.99(3H，t)，1.28-1.36(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.08(1H，dd)，2.32-2.42(3H，m)，2.46-2.49(1H，m)，2.60-2.65(1H，m)，3.26-3.33(1H，m).
中间体247：
N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(Fluka；1.54克，8.27毫摩尔)于DMF(25毫升)中的溶液加入三乙胺(2.3毫升，16.50毫摩尔)和乙基溴(Aldrich；1毫升，13.40毫摩尔)。将反应混合物通过微波照射在100℃加热1小时。
将反应混合物倾倒至水(400毫升)中且混合物由***(2x300毫升)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干以得到作为琥珀色油的标题化合物(825毫克，47％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)
Figure A200780033101D0365095356QIETU
 0.99(t，3H)，1.38(s，9H)，1.53(m，1H)，1.99(m，1H)，2.20(m，1H)，2.32-2.48(m，4H)，2.67(m，1H)，3.88(m，1H)，6.87(m，1H).
中间体248：
4-氨基-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
将4-氨基-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(中间体183；0.75克，4.07毫摩尔)、HATU(1.70克，4.48毫摩尔)和DIPEA(2.1毫升，12.21毫摩尔)一起于DMF(10毫升)中在环境温度搅拌10分钟。加入在DMF(2毫升)中的1-氨基-4-二甲基氨基环己烷(ABChem Inc；0.637克，4.48毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌过夜。
蒸发溶剂并将残余物溶于MeOH并加载到由MeOH预先润湿的SCX-2(20g)柱上。所述柱由MeOH(2柱体积)洗涤并由2M NH3/MeOH洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生褐色树胶，将其在由0-10％2MNH3/MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱上提纯以产生作为浅褐色树胶的标题化合物的单一的未指明异构型(250毫克，20％)
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)
Figure A200780033101D0365095356QIETU
 1.63(m，8H)，2.08(m，1H)，2.18(s，6H)，3.77(s，3H)，3.91(m，1H)，5.54(bs，2H)，6.40(d，1H)，7.06(d，1H)，7.24(m，1H)；MS m/z 310[M+H]+.
还分离出第二未指明的异构型并将其指定为中间体249(394毫克，31％)
中间体249：
4-氨基-N-(4-二甲基氨基环己基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酰胺
在作为白色固体的中间体248的制备中，获得如上所述的作为单一的未指明异构型的标题化合物(394毫克，31％)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)
Figure A200780033101D0365095356QIETU
1.28(m，4H)，1.85(m，4H)，2.11(m，1H)，2.18(s，6H)，3.66(m，1H)，3.77(s，3H)，5.53(bs，2H)，6.38(d，1H)，7.04(d，1H)，7.26(m，1H)；MS m/z 310[M+H]+.
中间体250：
10-氯-2-环戊基-4，4-二乙基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
在氮气下向10-氯-2-环戊基-4，4-二乙基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体251；2.5克，7.76毫摩尔)于DMA(50毫升)中的搅拌溶液加入甲基碘(0.627毫升，10.0毫摩尔)。混合物在冰/水浴上冷却至3℃，并以单份加入氢化钠(60％矿物油分散体；0.567克，11.8毫摩尔)。反应混合物在冰/水浴上搅拌1小时，然后温热至室温且反应搅拌4小时。反应混合物蒸发至干以得到黑色固体，将其由饱和NH4Cl水溶液(50毫升)淬灭，由DCM(3 X 100毫升)提取，干燥并在真空中除去溶剂以得到黑色固体，将其在由DCM洗脱的二氧化硅柱上提纯。获得的固体加入至***并声处理，将所得材料过滤并干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.1克，80％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.83(t，6H)，1.77-1.48(m，10H)，1.99-1.91(m，2H)，3.27(s，3H)，3.43(s，2H)，5.34(五重峰，1H)，7.82(s，1H)；MS m/z 337[M+H]+.
中间体251：
10-氯-2-环戊基-4，4-二乙基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
向2-[(环戊基氨基)甲基]-2-乙基-丁酸甲基酯(中间体252；7.1克，31.3毫摩尔)于丙酮(150毫升)中的溶液加入碳酸钾(5.3克，38.0毫摩尔)继之以2，4-二氯5-硝基嘧啶(Aldrich；6.1克，31.3毫摩尔)。该黑色混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应并在真空中除去溶剂以得到黑色树胶，将其溶于乙酸(175毫升)并加入铁(7.0克，125毫摩尔)且反应在80℃加热过夜。过滤所得溶液并在真空中除去溶剂，该黑色固体/树胶由水(75毫升)淬灭并向其加入碳酸钠直到碱性，所得黑色乳液经由C盐垫片过滤。获得的混合物由DCM(3X150毫升)提取，干燥并在真空中除去溶剂以得到黑色固体。将其通过结合洗脱(bond elute)柱(50克)，由DCM中的0-1％MeOH洗脱以得到褐色固体，将其由***研制以得到作为白色固体的标题化合物(3.05克，30％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.90(t，6H)，1.57-1.48(m，2H)，1.81-1.61(m，6H)，1.98-1.91(m，2H)，3.36(s，2H)，5.31(五重峰，1H)，7.80(s，1H)，8.40(s，1H)；MS m/z 323[M+H]+.
中间体252：
2-[(环戊基氨基)甲基]-2-乙基-丁酸甲基酯
通过与中间体200的制备类似的方法以50毫摩尔规模制备作为澄清油(7.5克，65％)的标题化合物，采用环戊酮(Aldrich；6.33克，75毫摩尔)，并在50℃和0.53毫巴压力下蒸馏
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 0.79(t，6H)，1.32-1.24(m，2H)，1.53-1.46(m，2H)，1.68-1.57(m，6H)，1.83-1.72(m，2H)，2.67(s，2H)，2.99(五重峰，1H)，3.66(s，3H).
中间体253：
4-[(2-环戊基-4，4，6-三甲基-5-氧代-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-10-基)氨基]-3-氯苯甲酸
将2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮(中间体130；496毫克，1.62毫摩尔)和4-氨基-3-氯苯甲酸(Fluorochem；278毫克，1.62毫摩尔)导出于水/乙醇(3:1v/v；12毫升)中。加入浓盐酸(330微升，3.30毫摩尔)且反应在回流下加热过夜。
反应混合物被冷却并随后倾倒至中1M NaOH(水溶液)(75毫升)中，并加入DCM(50毫升)。水相分离并由DCM(50毫升)洗涤然后酸化直到沉淀形成(～pH2-3)，将其通过抽吸过滤收集并在真空下在70℃干燥2小时以得到浅粉红色固体。将所述材料导出于DCM(10毫升)中的10％MeOH中并得到细悬浮液。过滤混合物并收集固体，干燥以得到作为粉红色固体的标题化合物(58毫克，8％)。
MS m/z 442[M+H]+。保留时间1.26分钟
中间体254：
4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺
将4-氨基-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(中间体183；500毫克，2.70毫摩尔)、[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲胺(中间体33；417毫克，2.70毫摩尔)，HATU(1.545克，4.05毫摩尔)和DIPEA(1.415毫升，8.10毫摩尔)溶于DMF(8毫升)并使其在室温搅拌3小时。将反应混合物加载至由甲醇预先洗涤的SCX-3柱上。所述柱由甲醇洗涤，由2％7N氨/甲醇洗脱。合并并蒸发包含产物的级分且残余物在二氧化硅柱(5-12％MeOH氨/DCM梯度洗脱)上提纯以得到作为橙-褐色固体的标题化合物(200毫克，23％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.29(2H，宽峰s)，0.50(2H，宽峰s)，1.70(4H，宽峰s)，2.45(4H，s)，2.50(2H，s)，3.30(2H，d)，3.75(3H，s)，5.60(2H，s)，6.40(1H，d)，7.15(1H，d)，8.05(1H，t)；MS m/z 322[M+H]+.
中间体255：
2’-氯-9’-环戊基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环己烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮
将2’-氯-9’-环戊基-8’，9’-二氢螺[环己烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮(中间体256；300毫克，0.94毫摩尔)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10毫升)并加入甲基碘(65毫升，1.03毫摩尔)继之以氢化钠(41毫克的矿物油中的60％分散体，1.00毫摩尔)。反应混合物搅拌30分钟。加入一滴水且反应混合物随后由水稀释并由乙酸乙酯提取(x2)。合并的有机提取物被干燥(MgSO4)和浓缩且残余物通过柱色谱法(1％MeOH/DCM)提纯以产生粘性的白色固体(注4)，将其悬浮在***中并滤出以得到作为白色结晶固体的标题化合物(242毫克，77％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.30-1.37(2H，m)，1.51-1.62(8H，m)，1.68-1.74(2H，m)，1.84-1.91(2H，m)，1.96-2.04(2H，m)，3.21(3H，s)，3.47(2H，s)，4.88-4.96(1H，m)，8.09(1H，s)；MS m/z 335[M+H]+.
中间体256：
2’-氯-9’-环戊基-8’，9’-二氢螺[环己烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮
将1-(氨基甲基)环戊烷-1-羧酸甲基酯(中间体257；940毫克，2.46毫摩尔)溶于乙酸(40毫升)并将混合物加热至70℃。加入铁粉(412毫克，7.37毫摩尔)且混合物加热4小时，在仍然温热时过滤并浓缩。将残余物悬浮在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间并过滤混合物。随后分离各层且有机层干燥(MgSO4)和浓缩以产生绿色的粘性油。通过加入甲醇，形成白色固体，将其滤出以得到标题化合物(300mg，38％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.45-1.63(10H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.79-1.86(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，3.42(2H，s)，5.06-5.15(1H，m)，7.87(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 321[M+H]+.
中间体257：
1-(氨基甲基)环戊烷-1-羧酸甲基酯
将1-[(环戊基氨基)甲基]环戊烷-1-羧酸甲基酯(中间体258；1.60克，7.10毫摩尔)、2，4-二氯5-硝基嘧啶(Aldrich；1.66克，8.52毫摩尔)和三乙胺(1.2毫升，8.52毫摩尔)于乙腈(50毫升)中搅拌4小时。蒸发反应混合物并将残余物溶于DCM，由水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物在二氧化硅柱上提纯，由1％甲醇/DCM洗脱以得到通过静置结晶的作为黄色油的标题化合物(945毫克，35％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.43-1.70(12H，m)，1.80-1.87(2H，m)，1.97-2.01(2H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.58(3H，s)，3.77(2H，s)，8.90(1H，s)；MS m/z 383[M+H]+.
中间体258：
1-[(环戊基氨基)甲基]环戊烷-1-羧酸甲基酯
将1-(氨基甲基)环戊烷-1-羧酸甲基酯(中间体259；1.5克，9.54毫摩尔)和环戊酮(1.0毫升，11.45毫摩尔)在DCM(40毫升)中搅拌。加入乙酸钠(940毫克，11.45毫摩尔)和三乙酸基氢硼化钠(3.04克，14.31毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌48小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物溶于甲醇并吸收至SCX柱上，然后将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为无色油的标题化合物(1.64g，81％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.21-1.34(2H，m)，1.39-1.70(13H，m)，1.88-1.94(2H，m)，2.63(2H，s)，2.90-2.96(1H，m)，3.59(3H，s).
中间体259：
1-(氨基甲基)环戊烷-1-羧酸甲基酯
RSL(P Walker-No.009/07，09/01/2007)中进行的17328/13反应
使用Pt O2(600毫克)作为催化剂，在室温在4巴压力下氢化乙酸(70毫升)中的1-氰基环戊烷-1-羧酸甲基酯(中间体260；6克，39.2毫摩尔)4小时。过滤并浓缩反应混合物。将残余物导出于甲醇中并吸收至SCX柱(3 x 50g)上，然后将其用甲醇洗涤并由甲醇中的氨洗脱。浓缩包含产物的级分，得到作为浅黄色液体的标题化合物(6.18g，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ 1.38(2H，s)，1.52-1.58(6H，m)，1.87-1.93(2H，m)，2.67(2H，s)，3.61(3H，s).
中间体260：
1-氰基环戊烷-1-羧酸甲基酯
将氰基乙酸甲酯(Fluka；25克，252.3毫摩尔)和碳酸钾(83.7克，605.5毫摩尔)于DMF(250毫升)中搅拌。缓慢加入1，4-二溴丁烷(Aldrich；30.1毫升，252.3毫摩尔)。这引起加入完成后持续的放热，并将水浴用来防止温度超过90℃。将混合物缓慢冷却至环境温度并搅拌过夜，并随后在75℃加热3小时。冷却并过滤反应混合物，并浓缩滤液至大约一半体积。将混合物由水(250毫升)稀释并由***(2 x 65毫升)提取。合并的有机提取物由1N盐酸、盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发以得到作为浅黄色液体的标题化合物(31.73克，82％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ 1.86-1.91(4H，m)，2.25-2.29(4H，m)，3.83(3H，s).
中间体261：
10-氯-6-甲基-2-(2-氧代环戊基)-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将10-氯-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体100；256毫克，1.20毫摩尔)导出于DMA(10毫升)中并通过冰浴在搅拌下在氮气下冷却。小心地逐份加入氢化钠(矿物油中60％；232毫克，5.8毫摩尔)并使反应混合物搅拌5分钟，然后除去冷却浴并搅拌另外30分钟。随后加入2-氯环戊酮(Aldrich；600微升，6.00毫摩尔)于DMA(5毫升)中的溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌3.5小时，并随后使其冷却，然后加入饱和氯化铵水溶液(1毫升)。在DCM(40毫升)和水(40毫升)之间分配所述混合物。分离各相为且水相由DCM(40毫升)再提取。合并的提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物在由乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱上提纯。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为粘性的褐色树胶的标题化合物(211毫克，60％)
MS m/z 295[M+H]+.
中间体262：
4-溴-2-氯-5-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将4-溴-2-氯-5-氟-苯甲酸(Apollo Scientific；5.0克，19.8毫摩尔)加入至DMF(250毫升)，向其加入HBTU(9.8克，25.7毫摩尔)，N-甲基-4-氨基哌啶(Fluorochem；2.5克，21.8毫摩尔)和DIPEA(7.0毫升，39.5毫摩尔)。反应搅拌过夜，蒸发至干，由2.0N NaOH(100毫升)淬灭，由DCM(3x100毫升)提取，干燥并在真空中除去溶剂。将残余物溶于热乙腈，使其冷却过滤，滤液通过SCX柱，且在蒸发包含产物的级分以后，残余物从热乙腈再结晶以得到作为白色固体的标题化合物(5.0克，82％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.64-1.55(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)，2.29(s，3H)，2.79-2.76(m，2H)，4.04-3.95(m，1H)，6.13(brd，1H)，7.48(d，1H)，7.62(d，1H)；MS m/z 350[M+H]+.
中间体263：
10-氨基-2-环己基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将10-氨基-2-环己基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体264；1.0克，3.83毫摩尔)溶于DMF(65毫升)，以单份向其加入氢化钠(60％矿物油分散体；0.37克，7.66毫摩尔)。反应在氮气下搅拌30分钟然后冷却0℃。将DMF(10毫升)中的甲基碘(0.238毫升，3.83毫摩尔)缓慢加入至反应且反应在0℃搅拌2小时。反应由MeOH淬灭并在真空中除去溶剂。所得浆料由饱和NH4Cl水溶液(50毫升)淬灭，由DCM(3x50毫升)提取，干燥并蒸发溶剂以得到黄色树胶，将其在由DCM中的0-5％MeOH洗脱的二氧化硅柱上提纯。蒸发包含产物的级分后，将残余物溶于少量的DCM，向其加入***(50毫升)，且溶液缓慢蒸发直到沉淀形成。溶液随后声处理且沉淀过滤和干燥以得到作为白色固体的标题化合物。(0.55g，52％)
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.18-1.07(m，1H)，1.52-1.34(m，4H)，1.74-1.68(m，1H)，1.85-1.80(m，4H)，2.63-2.61(m，2H)，3.24(s，3H)，3.64-3.61(m，2H)，4.41-4.35(m，1H)，4.66(brs，2H)，7.77(s，1H)；MS m/z 276[M+H]+.
中间体264：
10-氨基-2-环己基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将2，4-二氯5-硝基嘧啶(Aldrich；10克，0.052摩尔)溶于THF(250毫升)。向其加入DIPEA(11毫升，0.062摩尔)并将反应冷却至0℃。缓慢加入THF(30毫升)中的3-(环己基氨基)丙酸甲基酯(9.5克，0.052摩尔)。除去冷却浴且反应在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入饱和NH4OH(水溶液)(100毫升)，且使用干冰冷凝器，反应在55℃加热4小时。反应混合物由DCM(3 x 100毫升)提取，干燥并蒸发合并的有机提取物。将残余物溶于甲醇(200毫升)。加入甲酸铵(33克，0.52摩尔)和10％钯(1.5克)。反应在回流下加热5小时，过滤并蒸发甲醇以得到暗橙色固体，将其由2.0N NaOH(水溶液)(100毫升)淬灭，由DCM(3 x 150毫升)提取，且合并的提取物干燥和蒸发以得到橙色固体。加入热乙腈，将其搅拌并随后声处理以产生沉淀，该沉淀过滤和干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(7.5克，55％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.18-1.05(m，1H)，1.48-1.37(m，4H)，1.84-1.68(m，5H)，2.68-2.66(m，2H)，3.62-3.59(m，2H)，4.74-4.65(m，1H)，5.34(brs，2H)，7.59(s，1H)，9.57(s，1H)；MS m/z 262[M+H]+.
中间体265：
3-(环己基氨基)丙酸甲基酯
将环己胺(Aldrich；17克，0.174摩尔)溶于THF(300毫升)。以单份向其加入丙烯酸甲酯(Aldrich；15克，0.174摩尔)。反应混合物搅拌过周末。由于产物的挥发性，小心蒸发溶剂，且残余物在72℃在0.30毫巴蒸馏以得到作为澄清油的标题化合物(23.7克，74％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.31-1.01(m，6H)，1.63-1.57(m，1H)，1.75-1.70(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，2.46-2.39(m，1H)，2.50(t，2H)，2.90(t，2H)，3.68(s，3H).
中间体266：
10-氯-2-环己基-6-甲基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
在氮气下将10-氯-2-环己基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮(中间体267；5.87克，20.91毫摩尔)悬浮在DMA(450毫升)中。加入甲基碘(3.26克，23毫摩尔)并通过冰水浴将悬浮液冷却至5℃。以单份加入氢化钠(60％矿物油分散体；920毫克，23毫摩尔)且所得混合物在冰水浴上搅拌30分钟，使其温热至室温并搅拌16小时。反应混合物由饱和氯化铵水溶液(10毫升)淬灭并蒸发溶剂。残余物在DCM(200毫升)和水(300毫升)之间分配且水相由DCM(100毫升)再提取。干燥(MgSO4)并蒸发合并的有机相。将残余物导出于DCM中并在二氧化硅柱上提纯，由10-50％EtOAc/异己烷的梯度以10柱体积洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以产生作为霜乳状固体的标题化合物(5.02克，81％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.13(m，1H)，1.47(m，4H)，1.72(m，1H)，1.85(m，4H)，2.66(m，2H)，3.28(s，3H)，3.69(m，2H)，4.47(m，1H)，7.93(s，1H)；MS m/z 295[M+H]+.
中间体267：
10-氯-2-环己基-2，6，9，11-四氮杂双环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯-5-酮
将3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]丙酸甲基酯(中间体238；19.03克，55.52毫摩尔)溶于乙酸(440毫升)并在氮气氛下加热至70℃。小心地加入铁粉(8.37克，150毫摩尔)，产生缓慢的放热至82℃，且混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至大约60℃并经由C盐垫片过滤。C盐由DCM(500毫升)洗涤并蒸发滤液且残余物与甲苯共沸。将所得材料溶于DCM并由EtOAc稀释以产生沉淀，将其滤出。将滤液加入至非常短的二氧化硅垫片并由EtOAc洗脱，且洗脱液蒸发以产生橙色固体，将其溶于DCM(500毫升)并由饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)洗涤。有机相包含一些不溶材料，将其滤出以产生霜乳状固体。将滤液蒸发至干且所得暗褐色树胶由DCM(20毫升)研制并过滤以产生霜乳状固体。合并两份固体并由少量的DCM洗涤然后在高真空下干燥以得到作为霜乳状固体的标题化合物(5.87克，38％)
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ 1.13(m，1H)，1.34(m，2H)，1.52(m，2H)，1.66(m，3H)，1.80(m，2H)，2.66(m，2H)，3.60(m，2H)，4.53(m，1H)，7.84(s，1H)，9.68(s，1H)；MS m/z 281[M+H]+.
中间体268：
3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]丙酸甲基酯
在室温向丙酮(300毫升)中的3-(环己基氨基)丙酸甲基酯(中间体265；15克，80.96毫摩尔)加入粉状碳酸钾(16.8克，121毫摩尔)。以10分钟加入丙酮(100毫升)中的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(Frontier Scientific；17.27克，89.06毫摩尔)且所得黄色混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并在EtOAc(500毫升)和水(500毫升)之间分配残余物。水相由EtOAc(2x200毫升)再提取。将合并的有机溶液蒸发至大约一半体积，用盐水(200毫升)洗涤并蒸发。将残余物导出于DCM中并在二氧化硅柱上提纯，由10％EtOAc/异己烷洗脱。合并并蒸发包含产物的级分以得到作为黄色固体的标题化合物(19.03克，62％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 1.27(m，2H)，1.49-1.68(m，4H)，1.85(m，4H)，2.70(m，2H)，3.20(m，1H)，3.71(s，3H)，3.82(m，2H)，8.63(s，1H)；MS m/z 343[M+H]+.
中间体269：
4-氨基-2，5-二氟-N-[[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基]苯甲酰胺
将4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸(Rare Chemicals GmbH；700毫克，4.04毫摩尔)、[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲胺(中间体33；655毫克，4.25毫摩尔)、HATU(1.69克，4.44毫摩尔)和DIPEA(2.1毫升，12.12毫摩尔)于DMF(10毫升)中合并并在室温下搅拌2小时。将反应混合物分成两个部分并各自加载至由MeOH(2柱体积)预先润湿的SCX-2柱(20克)上，由MeOH(2柱体积)冲洗并由MeOH中的2M氨洗脱。蒸发包含产物的级分并将残余物导出于DCM中并在二氧化硅上提纯，由0-5％的MeOH中的2M氨梯度/DCM然后5％的MeOH中的2M氨/DCM洗脱。包含产物的级分合并并蒸发以得到作为橙色树胶的标题化合物，其通过静置凝固为橙色固体(472毫克，38％)
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ 0.37(m，2H)，0.55(m，2H)，1.75(m，4H)，2.50(m，6H)，3.42(m，2H)，4.08(s，2H)，6.43(m，1H)，7.70(m，1H)，8.53(m，1H)；MS m/z 310[M+H]+.
中间体270：
2’-氯-9’-环己基-5’-甲基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮
在氮气下向2’-氯-9’-环己基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮(中间体271；849毫克，2.767毫摩尔)于DMA(60毫升)中的搅拌溶液加入甲基碘(190微升，3.044毫摩尔)。混合物在冰/水浴上冷却，并以单份加入氢化钠(60％矿物油分散体；122毫克，3.044毫摩尔)。反应混合物在冰/水浴上搅拌1小时，然后除去冷却浴并使其温热至室温。在1.5小时以后，蒸发溶剂且残余物由过量水处理。这得到固体，将其滤出并由水良好洗涤并随后通过在高真空下在P2O5上干燥而干燥过夜。以得到作为灰白色固体的标题化合物(887毫克，100％)
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ 0.57-0.60(2H，m)，0.97-1.04(1H，m)，1.05-1.08(2H，m)，1.18-1.28(2H，m)，1.34-1.44(2H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.71-1.78(4H，m)，3.19(3H，s)，3.40(2H，s)，4.42-4.50(1H，m)，7.77(1H，s)；MS m/z 321[M+H]+.
中间体271：
2’-氯-9’-环己基-8’，9’-二氢螺[环丙烷-1，7’-嘧啶并[5，4-b][1，4]二氮杂
Figure A200780033101D0318163845QIETU
]-6’(5’H)-酮
将1-[[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯(中间体272；3.89克，10.16毫摩尔)溶于乙酸(75毫升)并在搅拌下在氮气下通过油浴将溶液加热至72℃。以单份加入铁粉(1.5克)，在随后15分钟产生小幅放热至75℃。反应温度降回至72℃并将反应维持在该温度3小时并随后使其冷却至室温过夜。将反应混合物再加热并经由C盐热过滤，并由更多乙酸洗涤垫片。滤液在真空中浓缩，然后在饱和碳酸氢钠水溶液中声处理以产生褐色悬浮液。将其过滤，且所得固体由水洗涤。固体被抽吸干燥，并通过声处理悬浮在甲醇中。悬浮液随后由DCM稀释，并加入硫酸钠。过滤该混合物以产生黄色溶液，将其在真空中浓缩以产生黄色固体，将其在冷甲醇下研制以产生作为白色粉末的产物。母液在二氧化硅柱上提纯，以产生更多清洁产物，将其与第一批料合并以得到作为白色固体的标题化合物(850毫克，27％)。
1H NMR(400.l3MHz，DMSO-d6)δ 0.88-0.91(2H，m)，1.05-1.15(1H，m)，1.15-1.18(2H，m)，1.31-1.42(4H，m)，1.61-1.63(3H，m)，1.74-1.81(2H，m)，3.44(2H，s)，4.44(1H，s)，7.93(1H，s)，9.77(1H，s)；MS m/z307[M+H]+.
中间体272：
1-[[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯
向1-[(环己基氨基)甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯(中间体273；7.175克，34毫摩尔)于丙酮(200毫升)中的溶液加入碳酸钾7.05克，51毫摩尔)继之以2，4-二氯5-硝基嘧啶(Aldrich；9.235克，47.6毫摩尔)。该反应混合物在室温下搅拌5小时。另外加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(4.62克，23.8毫摩尔)和碳酸钾(3.5克，25.5毫摩尔)且反应在室温搅拌过夜。反应混合物随后在真空中浓缩并在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc层，以硫酸钠干燥并在由EtOAc/异己烷10:90洗脱的二氧化硅柱上提纯，以得到作为黄色油的标题化合物(12克，92％)。
1H NMR(400.13 MHz，CDCl3)δ 0.76-0.83(2H，m)，0.90-0.97(1H，m)，1.00(4H，s)，1.04-1.10(2H，m)，1.13-1.15(2H，m)，1.56(6H，m)，2.93-2.99(1H，m)，3.69(2H，s)，3.94(2H，q)，8.49(1H，s)；MS m/z 383[M+H]+.
中间体273：
1-[(环己基氨基)甲基]环丙烷-1-羧酸乙基酯
向1-(氨基甲基)环丙烷-1-羧酸乙基酯(中间体114；20.65克，50毫摩尔)于DCM(200毫升)中的溶液加入环己酮(Aldrich；5.28毫升，51毫摩尔)。在室温搅拌15分钟后，加入乙酸钠(4.185克，75毫摩尔)，继之以三乙酸基氢硼化钠(15.905克，75毫摩尔)。悬浮液在室温下搅拌2天然后在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机溶液以硫酸钠干燥并蒸发以得到作为无色油的标题化合物(7.2克，64％)。
1H NMR(400.13 MHz，CDCl3)δ 0.55-0.58(2H，m)，0.81-0.97(4H，m)，0.99-1.08(7H，m)，1.34-1.39(1H，m)，1.47-1.51(2H，m)，1.57-1.65(2H，m)，2.14-2.21(1H，m)，2.49(2H，s)，3.88(2H，q).
中间体274：
4-氨基-2，5-二氟-N-[(1S，5R)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
将4-氨基-2，5-二氟苯甲酸(Rarechem；2.4克，13.87毫摩尔)和内-9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]-壬-3-胺(Chempacific；2.355克，15.26毫摩尔)的混合物溶于DMF(150毫升)，并向该溶液加入DIPEA(5.3毫升，27.74毫摩尔)。反应混合物通过冰浴冷却，并逐份加入HATU(5.805克，15.26毫摩尔)。反应混合物随后在环境温度搅拌18小时，蒸发溶剂，且残余物在乙酸乙酯(200毫升)和饱和碳酸钠水溶液(3 x 50毫升)之间分配，用盐水洗涤(3 x 50毫升)，以无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物在SCX-2柱(50克)上提纯，展开并由1)水；2)MeOH；和3)3.5MNH3-MeOH洗脱。蒸发溶剂以得到作为黄褐色结晶固体的标题化合物(2.58克，60％)。
1H NMR(400.1MHz；CDCl3)δ 1.00-1.10(2H，d)，1.23-1.33(2h，dt)，1.48-1.58(1H，m)，1.85-2.03(4H，d+m)，2.50(3H，s)，2.44-2.56(2H，m)，3.04-3.12(2H，d)，4.20(2H，s)，4.42-4.56(1H，m)，6.33-6.50(1H，m)，6.42-6.50(1H，dd)，7.70-7.77(1H，dd).MS m/z 310[M+H]+.
中间体275：
4-氨基-3-甲氧基-N-[(1R，5S)-9-甲基-3-氧杂9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]苯甲酰胺
在25℃，将N-乙基二异丙胺(0.119毫升，0.68毫摩尔)加入至DMF(5毫升)中的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(Aldrich；114毫克，0.68毫摩尔)、(1R，5S，7s)-9-甲基-3-氧杂9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-胺(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters(1992)，2(6)，519-22，107毫克，0.68毫摩尔)和HATU(260毫克，0.68毫摩尔)。所得溶液在环境温度搅拌6小时。蒸发DMF以产生作为残余物的褐色树胶，将其通过离子交换色谱法提纯，使用由甲醇预先润湿的SCX-2(5g)柱。使用2M NH3/MeOH从所述柱洗脱所需产物且纯化的级分蒸发至干以得到褐色树胶，将其通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度DCM中的0-100％5％MeOH/DCM。将纯级分合并并蒸发至干以得到作为米色树胶的标题化合物(205毫克，98％)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ 1.38(2H，d)，2.39-2.45(2H，m)，2.53(3H，s)，2.58-2.68(4H，m)，3.64(2H，d)，3.83(3H，s)，4.58-4.64(1H，m)，5.60(2H，s)，6.59(1H，d)，7.09(1H，d)，7.33(1H，d)，8.80(1H，d)；MSm/z 306[M+H]+.
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PLK抑制的生物测定
以下测定用来衡量本发明化合物作为Plk激酶抑制剂的效果。
体外Plk1酶活性测定
该测定使用闪烁亲近测定法(SPA)技术(Antonsson等，AnalyticalBioChemistry，1999，267：294-299)以确定测试化合物通过重组体Plk1抑制磷酸化的能力。全长Plk1蛋白质在昆虫细胞中表达为N-末端6His标记融合并使用His标记通过标准镍螯合物提纯技术提纯。
Cdc25C(编码残基1-165)的氨基末端碎片在大肠杆菌中表达为GST融合并使用GST标记通过标准提纯技术提纯。
将测试化合物制备为二甲基亚砜(DMSO)中的10mM储备溶液并根据需要稀释至水中以产生最后测定浓度的范围。将各化合物稀释液的等分试样(5微升)分配至384-孔平底白色聚苯乙烯板的孔中(基体，目录号4316)。加入35微升的重组体纯化Plk1酶(12ng/孔)、纯化的GST-Cdc25C(150ng/孔)、三磷酸腺苷(ATP；64nM)、缓冲溶液[包括50mMHEPES pH7.5缓冲液，10mM氯化锰(MnCl2)、1mM二硫苏糖醇(DTT)、1mg/ml牛血清蛋白(BSA)、100μM钒酸钠(Na3VO4)、100μM氟化钠(NaF)和10mM甘油磷酸钠]中的33p-标记的三磷酸腺苷(33p-ATP；60nCi/孔)的混合物，且反应在环境温度培养90分钟。
通过添加EDTA(110mM)停止反应且Cdc25C底物经由其GST标记捕获至抗GST抗体(Molecular Probes，目录号A-5800)包衣的50mMHEPES pH7.5缓冲液中的蛋白A PVT SPA珠粒(Amersham Biosciences，目录号RPQ0019；250微克/孔)，该缓冲液包含0.05％(w/v)叠氮化钠，并培养至多2小时，然后加入20微升的4M氯化铯(最后1M的测定浓度)。板随后放置在黑暗中过夜然后在Packard TopCount NXT上计数。
由于Plk1介导的磷酸化，原位形成放射性标记的磷酸化底物。该SPA珠粒包含可以被激发以发光的闪烁材料。仅仅当放射性标记的磷酸化底物连接至包衣的SPA珠粒表面时出现该激发，这引起蓝光发射，其可以通过闪烁计数器测量。于是，评价Plk1介导的Cdc25C磷酸化的程度。原始测定数据随后通过非线性回归分析进行分析并将对于给定测试化合物的Plk1酶抑制作用表达为IC50值。
以下实施例在该测定中测试并测量为具有小于100uM的IC50值4、50、51、53、54、74、77、88、94、96、99、116、117、118、120、121、122、123、125、133、134、135、136、137、140、141、144、145、146、147、148、149、151、153、154、155、156、157、158、159、160、163、164、166、168、169、172、174、175、177、180、183、187、199、205、239、247、248、249、251、253、254、255、256、257、258、260、261、263、264、265、266、268、273、275、276、277、433，
以下具有小于1uM的IC50值
7、8、12、24、31、32、35、36、37、38、52、65、67、70、76、80、81、89、90、93、95、98、105、107、109、112、113、115、124、128、129、130、131、132、138、139、143、150、161、162、165、173、178、179、182、184、191、195、196、197、200、212、215、216、220、223、225、226、227、228、230、233、238、243、244、250、259、262、267、272、282、323、383、410，
以下具有小于0.3uM的IC50值
1、2、5、6、9、10、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、33、34、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、69、71、72、73、75、78、82、83、84、85、86、87、91、92、100、102、104、111、114、119、142、170、176、181、185、186、188、189、193、194、201、202、203、206、207、208、209、210、211、212、213、217、218、219、221、222、224、229、231、232、234、235、236、237、240、241、245、246、269、270、281、283、314、315、316、317、318、319、320、321、322、325、326、327、328、382、385、386、387、430、431、432。
例如，实施例14测量为具有110nM的IC50，细胞IC5092nM。
细胞测定
有丝***中的染色体凝集伴随有丝氨酸10上的组蛋白H3的磷酸化。脱磷酸作用在有丝***早末期的后期和结束时开始，因此组蛋白H3丝氨酸10磷酸化充当杰出的有丝***标记并用来确定本发明化合物在有丝***中阻滞细胞的能力。
将人结肠肿瘤细胞系HT29的细胞种至96孔黑色板(Costar，目录号3904)中，该板在不含酚红的Dulbecco’s改进的Eagle培养基(DMEM)中，补充有10％(v/v)FCS和1％(v/v)L-谷氨酰胺，在37℃培养过夜。将测试化合物溶解在DMSO中，稀释以产生最后的测定浓度范围，加入至细胞并在37℃培养24h。24小时后，将细胞固定在3.7％(v/v)甲醛中，然后在100μl 0.5％(v/v)Triton X-100、磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1％(w/v)牛血清蛋白(BSA)中渗透和阻滞10分钟。由PBS洗涤后，将50μl一抗(在1％BSA、0.05％吐温20中的兔子抗磷组蛋白(phosphohistone)H3(Upstate目录号06-570)的1：500稀释液)加入至该细胞，使其在室温放置1小时。细胞再次由PBS洗涤并由50μl二抗(稀释在PBS 0.05％(v/v)吐温20中的1:1000 Alexa Fluor 488山羊抗兔子(Molecular Probes目录号A-11008)和Hoechst(1:10000))培养，并在室温在黑暗中放置1小时。将细胞由PBS洗涤然后用新鲜PBS覆盖并在4℃存储直至分析。获得图像并使用Cellomics ArrayScan II或VTi以自动方式分析。在该测定中hoechst和磷组蛋白(phosphohistone)H3染色两者均被测量。Hoechst染色产生有效的细胞计数而磷组蛋白(phosphohistone)H3染色确定有丝***细胞的数目。Plk的抑制导致组蛋白H3 Ser10正性细胞群体的增加，表明增殖的抑制主要通过细胞捕获在细胞周期的有丝***阶段完成。原始测定数据通过非线性回归分析进行分析并用来确定各化合物的IC50值。
以下实施例化合物在该测定中测试时具有小于30uM的IC50值：5、23、24、40、42、89、103、105、107、112、115、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、138、143、159、165、167、170、171、173、177、178、179、180、186、187、192、195、212、215、218、220、221、223、224、228、229、230、231、232、233、248、253、256、257、263、264、265、270、271、272、275、277、284、286、287、296、297、332、410以下实施例具有小于1uM的IC50：4、7、26、27、47、51、53、56、77、97、99、101、104、106、108、110、113、114、135、176、182、184、191、197、202、219、234、238、239、242、269、278、279、281、282、285、289、290、293、294、295、301、302、309、310、311、330、331、390、405、411、413、416、419、429、451以下实施例具有小于0.3uM的IC50：1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446和453。
例如，实施例14测量为具有92nM的IC50。
Figure A200780033101D03851
Figure A200780033101D03852
Figure A200780033101D03861
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Figure A200780033101D04001
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Figure A200780033101D04462

Claims (46)

1.式(I)的化合物：
Figure A200780033101C00021
其中
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的4-到12-元杂环烯基，或包括1、2或3个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的杂芳基环；
R4各自独立地表示-CN、羟基、-NR6R7、-NR6SO2R7、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-5烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C2-5烯氧基、任选取代的C2-5炔氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基、包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基、或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
RN表示氢、-NH2、-OH、-CN、-C＝CH、-C(＝O)NH2、C1-3烷基、C-1-3烷基氨基、C1-3烷硫基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、-CHO、或-SO2Mep是0、1或2；
Q为-C(＝X1)-NRaRb，-S(O)2-NRa2Rb2，-(任选取代的C1-3烷基)g-NRa3Rb3，-S(O)k-Ra8，-C(＝X2)-ORa9，-ORa10或-(任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族或杂芳族环)-Ln-R5 m；
g是0或1；
k是0、1或2；
Ra表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb表示-Ln-R5 m，或Ra和Rb连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra2表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb2表示-Ln-R5 m，或Ra2和Rb2连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra3表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb3表示-Ln-R5 m、-SO2NRa4Rb4、-C(＝O)NRa5Rb5、-SO2Ra6、-C(＝O)ORa7，或Ra3和Rb3连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra4表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb4表示-Ln-R5 m，或Ra4和Rb4连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra5表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb5表示-Ln-R5 m，或Ra5和Rb5连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra6表示-Ln-R5 m；
Ra7表示-Ln-R5 m；
Ra8表示-Ln-R5 m；
Ra9表示-Ln-R5 m；
Ra10表示-Ln-R5 m；
L表示连接基，其选自任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的氮杂环庚基，任选取代的石榴皮烷，任选取代的氧代石榴皮烷和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环；和
X1为O或S；
X2为O，S或H2；
Ar表示5-或6-元任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳族或杂芳族环；和
A1，A2各自独立地表示N或CH；
和其中
当Z1为C＝O时，Z2为CRcRd或NRe和Z3为CR1R2；
R1、R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc，Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Re表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd，或R1和Re中的一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
或当Z2为C＝O时，Z1为CRf2Rg2和Z3为CR1R2；
R1、R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rf2，Rg2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf2和Rg2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；或
任选R1和R3，或R2和R3中的一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
或当Z3为C＝O时，Z2为CRc3Rd3或NRe3和Z1为CRf3Rg3；
Rc3，Rd3各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc3和Rd3连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Re3表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；
Rf3，Rg3各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf3和Rg3连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；或
任选Rc3和Rf3，或Rd3和Rg3，或Re3和Rf3中的一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连
或当Z1为CRfRg时，Z2为CRcRd或NRe和Z3为CR1R2；
R1，R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc，Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Re表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；
Rf，Rg各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf和Rg连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd，或R1和Re3中的一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连，
或其药理学可接受的盐。
2.式(II)的化合物：
Figure A200780033101C00061
其中
R1，R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc，Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd中的一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
R4各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
RN表示氢，-NH2，-OH，-CN，-C＝CH，-C(＝O)NH2，C1-3烷基，C-1-3烷基氨基，C1-3烷硫基，C1-3烷氧基，C1-3烷基羰基，-CHO，或-SO2Me；
p是0、1或2；
Q为-C(＝X1)-NRaRb，-S(O)2-NRa2Rb2，-(任选取代的C1-3烷基)g-NRa3Rb3，-S(O)k-Ra8，-C(＝X2)-ORa9，-ORa10或-(任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族或杂芳族环)-Ln-R5 m；
g是0或1；
k是0、1或2；
Ra表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb表示-Ln-R5 m，或Ra和Rb连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra2表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb2表示-Ln-R5 m，或Ra2和Rb2连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra3表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb3表示-Ln-R5 m，-SO2NRa4Rb4，-C(＝O)NRa5Rb5，-SO2Ra6，-C(＝O)ORa7，或Ra3和Rb3连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra4表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb4表示-Ln-R5 m，或Ra4和Rb4连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra5表示H或任选取代的C1-6烷基，和Rb5表示-Ln-R5 m，或Ra5和Rb5连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1-2个其它杂原子的3-至7-元饱和或不饱和杂环；
Ra6表示-Ln-R5 m；
Ra7表示-Ln-R5 m；
Ra8表示-Ln-R5 m；
Ra9表示-Ln-R5 m；
Ra10表示-Ln-R5 m；
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的氮杂环庚基，任选取代的石榴皮烷基，任选取代的氧代石榴皮烷基和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环；和
Z1为C＝O或CRfRg，其中Rf，Rg各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf和Rg连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环，
或其药理学可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中RN表示C1-3烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中RN表示甲基或乙基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Q表示-C(＝X1)-NRaRb，其中X1为O，或-CH2-NRa3Rb3。
6.式(IIa)的化合物：
Figure A200780033101C00091
其中
R1，R2各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc，Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd中的一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
R4各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
RN表示氢，-NH2，-OH，-CN，-C＝CH，-C(＝O)NH2，C1-3烷基，C-1-3烷基氨基，C1-3烷硫基，C1-3烷氧基，C1-3烷基羰基，-CHO，或-SO2Me；
p是0、1或2；
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的氮杂环庚基，任选取代的石榴皮烷基，任选取代的氧代石榴皮烷基和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环；和
Z1为C＝O或CRfRg，其中Rf，Rg各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rf和Rg连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环，
或其药理学可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Z1为C＝O或CH2。
8.式(III)的化合物：
Figure A200780033101C00111
其中
R1，R2各自独立地表示氢或任选取代的C1-6烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc，Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd中的一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和C1-4烷基桥连；
R4各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
p是0、1或2；
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的氮杂环庚基，任选取代的石榴皮烷基，任选取代的氧代石榴皮烷基和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；和
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环，
或其药理学可接受的盐。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的化合物，其中R1和R2为氢。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Rc或Rd之一为氢。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Rc或Rd之一为氢而另一个为甲基。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中Rc和Rd为甲基。
13.根据权利要求9所述的化合物，其中Rc和Rd一起表示亚乙基桥连。
14.根据权利要求9所述的化合物，其中Rc和Rd可以相同或不同并表示氢或C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷基-S(O)2，C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R3表示环戊基或环己基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中当p为1时，R4表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中当p为2时，每一R4可以相同或不同并选自甲氧基、甲基、乙氧基、乙基、炔丙基氧基、氯或氟。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中当p为2和当每一R4相邻时，两个R4连同与它们相连的芳环原子一起形成任选包括1至2个杂原子的4-至7-元不饱和环。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中当n为1时，L表示任选取代的C2-10烷基或任选取代的C3-12环烷基连接基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中当n为1时，L表示环己基、-C(CH3)2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中n为0。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中m为1和R5表示氢，-NR8R9或哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，磺基氧代吗啉基，哌嗪基，硫代吗啉基，托品烯基，石榴皮烷基，氧代石榴皮烷基或氮杂环庚基，其各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R5表示哌啶基，吡咯烷基，或石榴皮烷基，其各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R8表示甲基、乙基或丙基，和/或R9表示甲基、乙基或丙基。
25.根据权利要求8所述的化合物，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基或任选取代的C6-14芳基；p是0或1；R4表示OMe、OH、Me、Et、Pr、OEt、NHMe、NH2、F、CL、Br、O-炔丙基、O-丁炔基、CN、SMe、NMe2、CONH2、乙炔基、丙炔基、丁炔基或烯丙基；L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮环原子的任选取代的杂芳基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示氢或经由碳原子连接至L的基团，选自-NR8R9，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，哌嗪基羰基，托品烯基，吗啉基，石榴皮烷基，氧代石榴皮烷基和氮杂环庚基，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8，R9各自独立地表示氢、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、-C1-4烷基-C6-14芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-4烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C1-4烷基羰基、C6-14芳基甲氧基羰基、C6-14芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基或C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连，或其药理学可接受的盐。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；p是0、1或2；R4各自独立地表示氟或OMe；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和哌啶基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连，或其药理学可接受的盐。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；p是0、1或2；R4各自独立地表示氟或OMe；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和吡咯烷基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连，或其药理学可接受的盐。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；p是0、1或2；R4各自独立地表示氟或OMe；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和石榴皮烷基的基团，各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连，或其药理学可接受的盐。
29.式(IIIa)的化合物：
Figure A200780033101C00151
其中
R1，R2各自独立地表示氢或任选取代的C1-6烷基，或R1和R2连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
Rc，Rd各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基，或Rc和Rd连同与它们相连的碳原子一起形成任选包括1至2个杂原子的3-至6-元饱和或不饱和环；
R3表示氢，任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C3-12环烯基，任选取代的C7-12聚环烷基，任选取代的C7-12聚环烯基，任选取代的C5-12螺环烷基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的4-至12-元杂环烯基，或
任选R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd中的一组一起表示任选包括1个杂原子的饱和或不饱和的C1-4烷基桥连；
R4a，R4b，R4c各自独立地表示-CN，羟基，-NR6R7，-NR6SO2R7，卤素，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C2-6烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-5烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C2-5烯氧基，任选取代的C2-5炔氧基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C1-6烷基磺基氧代基团或任选取代的C1-6烷基磺酰基，包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷基，或包含1或2个杂原子的任选取代的3-至12-元杂环烷氧基；
p为不是氢的R4a，4b，4c基团的数目并且选自0、1或2；
L表示选自如下的连接基：任选取代的C2-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选取代的C3-12环烷基和包括1或2个氮原子的任选取代的杂芳基；
n是0或1；
m为1或2
R5表示选自如下的基团：氢，任选取代的吗啉基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌嗪基羰基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的托品烯基，任选取代的二酮甲基哌嗪基，任选取代的磺基氧代吗啉基，任选取代的磺酰基吗啉基，任选取代的硫代吗啉基，任选取代的氮杂环庚基，任选取代的石榴皮烷基，任选取代的氧代石榴皮烷基和-NR8R9；
R6，R7各自独立地表示氢或任选取代的C1-4烷基；和
R8，R9各自独立地表示氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的-C1-4烷基-C3-10环烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的-C1-4烷基-C6-14芳基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的任选取代的C6-14芳基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-14芳基甲氧基羰基，任选取代的C6-14芳基磺酰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，任选取代的C6-14芳基-C1-4烷基磺酰基，或R8和R9连同与它们相连的氮原子一起形成任选包括1至2个其它杂原子的3-至7-元桥连或非桥连的饱和或不饱和杂环，
或其药理学可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和哌啶基的基团，其各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连；p是0、1或2；和当p为1时，R4b和R4c为氢和R4a表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟；和当p为2时，R4b为氢且R4a和R4c可以相同或不同并选自甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟，或R4c为氢且R4a和R4b一起形成OCH2O桥连，或其药理学可接受的盐。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和吡咯烷基的基团，其各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连；p是0、1或2；和当p为1时，R4b和R4c为氢和R4a表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟；和当p为2时，R4b为氢且R4a和R4c可以相同或不同并选自甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟，或R4c为氢且R4a和R4b一起形成OCH2O桥连，或其药理学可接受的盐。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中R3表示任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-6杂环烷基；L表示选自任选取代的C2-10烷基的连接基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示选自-NR8R9和石榴皮烷基的基团，其各自任选地由一个或多个如对于R8所定义的基团取代；R8、R9各自独立地表示C1-6烷基；R1、R2为氢；Rc、Rd各自独立地选自氢、Me、或Et，或者Rc和Rd一起表示亚乙基桥连；p是0、1或2；和当p为1时，R4b和R4c为氢和R4a表示甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟；和当p为2时，R4b为氢且R4a和R4c可以相同或不同并选自甲氧基、甲基、乙氧基、氯或氟，或R4c为氢且R4a和R4b一起形成OCH2O桥连，或其药理学可接受的盐。
33.根据权利要求25、26、27、28、30、31或32中任一项所述的化合物，其中R3表示环戊基或环己基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R8表示甲基、乙基或丙基，和/或R9表示甲基、乙基或丙基。
35.选自任何一个实施例的化合物或其药理学可接受的盐。
36.选自如下实施例中任何一个的化合物：4、7、26、27、47、51、53、56、77、97、99、101、104、106、108、110、113、114、135、176、182、184、191、197、202、219、234、238、239、242、269、278、279、281、282、285、289、290、293、294、295、301、302、309、310、311、330、331、390、405、411、413、416、419、429、451、1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446和453，或其药理学可接受的盐。
37.选自如下实施例中任何一个的化合物：1、2、3、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、25、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、43、44、45、46、48、49、50、52、54、55、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、88、90、91、92、93、94、95、96、98、109、181、185、188、189、193、194、199、200、201、203、205、206、207、208、209、210、212、213、217、235、236、237、240、241、243、244、245、246、280、283、288、291、292、298、299、300、303、304、305、306、307、308、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、325、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、340、341、342、343、344、345、346、347、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、383、384、385、386、387、388、389、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、406、407、408、409、412、414、415、417、418、420、421、422、423、424、425、426、427、428、430、431、432、433、434、435、436、437、438、440、441、442、443、444、445、446和453，或其药理学可接受的盐。
38.用于制备通式(III)化合物的方法，
Figure A200780033101C00191
其中R1-R5、Rc、Rdm、n、p和L为如以上定义，
包括使通式(IV)的化合物
其中R1-R3为如以上所定义和A为离去基团，
与通式(V)的任选取代的化合物反应：
Figure A200780033101C00201
其中p和R4为如以上所定义；和R10表示OH，NH-Lm-R5 n，OMe，OEt，
和当R10表示OH、OMe或者OEt时，任选在先前的酯基-COR10水解以后，与通式(VI)的胺反应：
NH2-Lm-R5 n
(VI)
其中R5为如以上所定义，
以产生式(III)的化合物。
39.用于制备通式(XI)的化合物的方法，
其中R1-R5、Rc、Rdm、n、p和L为如以上定义，
包括使通式(XII)的化合物
Figure A200780033101C00211
与通式(VI)的胺反应：
NH2-Lm-R5 n
(VI)
其中L和R5为如以上所定义。
40.药物组合物，其包括如权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐，结合药学可接受的佐剂、稀释剂或载体。
41.用于制备如权利要求40所述的药物组合物的方法，该方法包括使如权利要求1-37中任一项所定义的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
42.如权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗。
43.如权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐在用于治疗癌症的药物制造中的用途。
44.如权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐在用于调节polo样激酶(Plk)活性的药物制造中的用途。
45.治疗癌症的方法，包括向患者给药治疗有效量的如权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐。
46.调节polo样激酶(Plk)活性的方法，包括向需要其的患者给药治疗有效量的如权利要求1-37中任一项所述的式(I)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)的化合物或其药学可接受的盐。
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