CN114392258A - 一种4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物技术领域，提供了一种4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物药物制剂及其制备方法，包含4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。所述4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物具有如式Ⅰ所示的结构：
其中R1为R1为取代或不取代的苯基或芳杂环基，R2为1H‑吲唑‑6‑基、苯并[d][1,3]二氧戊烷‑5‑基。本发明所述的4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物药物制剂可以作为有效的PLK1抑制剂，其抑制活性较强，具有很好的抗肿瘤药理活性。本发明所述4H‑吡喃并[2,3‑c]吡啶‑4‑酮类化合物药物制剂，其溶出速率高，制剂的溶出效果好。
Description
技术领域
本发明涉及一种4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂及其制备方法，属于化学医药技术领域。
背景技术
Polo样激酶(polo-like kinases，PLKs)是一类结构和功能均高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，是细胞周期的重要调节剂，可参与细胞周期不同阶段的调控。PLKs已报道的四种亚型(PLK1、PLK2、PLK3、PLK4)结构相似，N端为高度保守的ATP结构域，C端为催化活性及亚细胞动态定位的特征性PBD结构域。其中，PLK1参与细胞***、DNA损伤修复途径、细胞凋亡和细胞周期进程中关键步骤的调节，在有丝***的M期开始直至有丝***结束的过程中的多个步骤中发挥重要作用，主要调控G2/M期作用在细胞的B1与CDK1蛋白，在有丝***期，黏蛋白在姐妹染色单体臂上移除，激活APC/C泛素E3连接酶复合物，从而影响有丝***中纺锤体的形成、染色体的集合与分离、胞质***、微管和着丝粒相互作用。
PLK1的过度表达能促进细胞增殖、增加中心体的不稳定性和异倍体性而导致肿瘤的生成。研究表明，PLK1抑制剂能有效抑制肿瘤细胞的增殖。目前已有多种PLK1抑制剂处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。因此开发结构新颖、活性更好的PLK1抑制剂具有十分重要的意义。
发明内容
本发明为了寻找新型的PLK1抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、对Polo样激酶的抑制活性较高的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，并且研究了这一类药物制剂的Polo样激酶抑制活性。
本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，包含4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；
所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐具有如式I所示的结构：
其中，R1为取代或不取代的苯基或芳杂环基，
R2为1H-吲唑-6-基、苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基。
所述芳杂环为六元芳杂环。优选的，所述芳杂环为吡啶。
所述R1为被氰基、酰胺基、氟、氯、溴、甲氧基中的至少一个基团取代的苯基或芳杂环基。
本发明提供的具有式Ⅰ结构的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐，可以选自具有如下化合物结构的化合物：
本发明提供的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，包括以下质量份的组分：
进一步地，所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、乳糖中的一种或数种。
进一步地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。
进一步地，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或数种。
进一步地，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或数种。
所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物原料过筛后，备用；按照处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂溶液，备用；
步骤2、称取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂溶液，混合后制备出湿颗粒；
步骤3、将制备的湿颗粒进行干燥，控制水分2-4％，然后进行整粒；
步骤4、将整粒后的颗粒加入润滑剂，采用三维混合机进行混合；
步骤5、将混合后的颗粒制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
进一步地，在步骤3中，对制备的湿颗粒采用流化床进行干燥，进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃。
所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物原料过筛后，备用；
步骤2、称取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂，投入三维混合机中进行混合；
步骤3、向三维混合机中混合的物料中加入润滑剂再次混合；
步骤4、将混合后的物料压制成片剂。
所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂可以依照药学领域的常规制备方法制成各种常见的剂型，优选为口服剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
进一步地，本品规格约为10-50mg，片或胶囊重约为200-400mg，颗粒剂0.5g/袋。
所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂作为PLK1抑制剂在制备***的药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤选自：皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、***癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、***、子宫体癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、***瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
进一步地，本发明提供的具有式Ⅰ结构的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体Ⅲ的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ和甲酸乙酯于第一种碱存在的第一溶剂中，在第一反应温度下发生反应生成具有式Ⅲ结构的中间体Ⅲ；
(2)中间体Ⅳ的合成：
中间体Ⅲ在溴代试剂的作用下于第二溶剂中，在第二反应温度下发生反应生成具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ；
(3)中间体Ⅵ的合成：
中间体Ⅳ和具有式Ⅴ结构的化合物Ⅴ在催化剂的作用下于第二种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下发生偶联反应生成具有式Ⅵ结构的中间体Ⅵ；
(4)中间体Ⅶ的合成：
中间体Ⅵ在三氯氧磷的作用下于第四溶剂中，在第四反应温度下发生反应生成具有式Ⅶ结构的中间体Ⅶ；
(5)化合物Ⅰ的合成：
中间体Ⅶ和具有式Ⅷ结构的化合物Ⅷ于第三种碱存在的第五溶剂中，在第五反应温度下发生反应生成具有式Ⅰ结构的化合物。
进一步地，所述第一溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的至少一种；
和/或，所述第二溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的至少一种；
和/或，所述第三溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氧六环/水中的任意一种；
和/或，所述第四溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，所述第五溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种。
进一步地，所述第一反应温度为0-120℃；
和/或，所述第二反应温度为0-80℃；
和/或，所述第三反应温度为40-120℃；
和/或，所述第四反应温度为20-120℃；
和/或，所述第五反应温度为20-120℃。
进一步地，所述第一种碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基氨基锂中的至少一种；
和/或，所述第二种碱为碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钾中的至少一种；
和/或，所述第三种碱为碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的至少一种。
进一步地，所述催化剂为四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、三二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)、1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)中的至少一种；
和/或，所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、溴素、苯基三甲基三溴化铵中的至少一种。
本发明提供的制备方法以化合物Ⅱ和甲酸乙酯为起始原料，通过合成中间体Ⅳ、中间体Ⅵ和中间体Ⅶ，最终制备出具有式Ⅰ结构的化合物。整个制备过程操作简单，易于控制，对生产设备要求不高，适用于工业化大规模生产。
本发明提供的药物制剂包含具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明中，具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐是药物制剂中的药物活性成分。
本发明提供的药物制剂除了包含治疗有效量的至少一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐之外，还包含：
一种或多种药用辅料；
和/或，一种或多种除了具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐之外的其它具有Polo样激酶抑制活性的药用活性物质。
制备本发明提供的药物制剂的方法对本领域技术人员而言是显而易见的，包括常见的混合、溶解、冻干等技术。
本发明提供的药物制剂可以依照药学领域的常规制备方法制成各种常见的剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、注射剂等。方便提供给患者临床使用，通过各种常见的给药方式向患者施用，例如口服或肠胃外施用(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
本发明提供的包含具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂作为PLK1抑制剂在制备***的药物中的应用。
就本发明提供的药物制剂在制备***的药物中的应用而言，是采用对需要***的患者施用治疗有效量的本发明提供的药物制剂的方式来实现治疗效果。本发明提供的药物制剂可以作为***的治疗手段单独使用，也可以与手术、放疗、化疗等其它***的常规治疗手段配合使用。
本发明提供的药物制剂用于***的治疗有效量取决于许多因素。可能会根据需要治疗的肿瘤的具体种类而改变，这可以由本领域技术人员不经过度尝试即可确定。实际治疗中还需要考虑患者年龄和体重、病症严重程度、具体施药方式等因素，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
进一步的，所述肿瘤选自：
皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、***癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、***、子宫体癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、***瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明的表达中涉及的一些术语定义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：
酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸包括乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸或丙二酸等；
或者，当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时形成的盐；所述金属离子包括碱金属离子、碱土离子、铝离子等；所述有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等。
术语“芳杂环”是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环。芳杂环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述芳杂环的非限制性的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3-***基、1-苯基-1，2，3-***基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2，3-二氢苯并噁嗪基、2，3-二氢喹喔啉基等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本发明所提供的化合物与其它化学成分(例如药用辅料)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
术语“药用辅料”是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药物组合物的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料包括但不限于载体、稀释剂、赋形剂、增溶剂、助溶剂、黏合剂、崩解剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、释放阻滞剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明的有益效果至少在于：
(1)本发明所述4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂可以作为有效的PLK1抑制剂，其抑制活性较强，具有很好的抗肿瘤药理活性。
(2)本发明所述4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，其溶出率高，制剂的溶出效果好。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体的实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式只是用于详细说明本专利，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在本发明的具有式Ⅰ结构的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法中，具体反应过程如下：
第一步要合成中间体Ⅲ：将化合物Ⅱ、甲酸乙酯和第一种碱溶于第一溶剂中，在0-120℃下发生反应生成中间体Ⅲ。
其中，第一种碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基氨基锂中的至少一种。
第一溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的至少一种。
例如，将1mol化合物Ⅱ、5mol甲酸乙酯和3mol叔丁醇钠溶于2L四氢呋喃中，60℃下搅拌反应生成中间体Ⅲ。可以采用薄层色谱(Thin Layer Chromatography，简写为TLC)监测反应，反应完毕后经提取、干燥、浓缩、分离等常规处理工艺即可得到中间体Ⅲ。
第二步是合成中间体Ⅳ：将中间体Ⅲ和溴代试剂溶于第二溶剂中，在0-80℃下发生反应生成中间体Ⅳ。
其中，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、溴素、苯基三甲基三溴化铵中的至少一种。
第二溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的至少一种。
例如，将1mol中间体Ⅲ和1.2mol N-溴代丁二酰亚胺溶于2L四氢呋喃中，40℃下搅拌反应生成中间体Ⅳ。可以采用TLC监测反应，反应完毕后经提取、浓缩、分离等常规处理工艺即可得到中间体Ⅳ。
第三步是合成中间体Ⅵ：将中间体Ⅳ、化合物Ⅴ、催化剂和第二种碱溶于第三溶剂中，在40-120℃下发生反应生成中间体Ⅵ。
其中，催化剂为四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、三二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)、1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)中的至少一种。
第二种碱为碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、乙酸钾、磷酸钾中的至少一种。
第三溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氧六环/水中的任意一种。
例如，将1mol中间体Ⅳ、1mol化合物Ⅴ、0.05mol四三苯基膦钯和2mol碳酸铯溶于4L乙腈中，80℃下搅拌反应生成中间体Ⅵ。可以采用TLC监测反应，反应完毕后经提取、干燥、浓缩、分离等常规处理工艺即可得到中间体Ⅵ。
第四步是合成中间体Ⅶ：将中间体Ⅵ、三氯氧磷溶于第四溶剂中，在20-120℃下发生反应生成中间体Ⅶ。
其中，第四溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
例如，将1mol中间体Ⅵ、2mol三氯氧磷和1mol三乙胺溶于5L甲苯中，80℃下搅拌反应生成中间体Ⅶ。可以采用TLC监测反应，反应完毕后经提取、干燥、浓缩、分离等常规处理工艺即可得到中间体Ⅶ。
第五步是合成具有式Ⅰ结构的化合物：将中间体Ⅶ、化合物Ⅷ和第三种碱溶于第五溶剂中，在20-120℃下发生反应生成具有式Ⅰ结构的化合物。
其中，第三种碱可以选择碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的至少一种。
第五溶剂可以选择N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种。
例如，将1mol中间体Ⅶ、1mol化合物Ⅷ和2mol碳酸钾溶于10L甲苯中，在75℃搅拌反应生成具有式Ⅰ结构的化合物。可以采用TLC监测反应，反应完毕以后，再经过提取、干燥、浓缩、分离等常规处理工艺即可获得最终产物。
本发明先后进行多次试验，现列举一部分试验作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明：
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-苯基乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
第一步：
将化合物1a(30.6g，200.0mmol)、甲酸乙酯(74g，1.0mol)、60w％氢化钠(24.0g，600.0mmol)室温下加入甲苯(500mL)中，然后升温至80℃反应，TLC监测反应，反应完毕后降温至室温，缓慢加饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭反应，有机层干燥、浓缩、柱层析分离得到类白色固体(中间体1b)18.3g，收率56.1％；
第二步：
将中间体1b(18.0g，110.4mmol)溶于乙腈(200mL)中，室温下加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(23.6g，132.5mmol)保温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL×2)提取，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体(中间体1c)19.2g，收率为72.2％；
第三步：
将中间体1c(12.1g，50.0mmol)、化合物1d(8.3g，50.0mmol)、四三苯基膦钯((Pd(PPh3)4))(2.9g，2.5mmol)、碳酸钾(13.8g，100.0mmol)溶于二氧六环(200mL)和水(50mL)中，升温至90℃搅拌反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，用乙酸乙酯(300mL×2)提取，合并有机层，干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体(中间体1e)10.5g，收率为74.2％；
第四步：
将中间体1e(10.0g，35.3mmol)、三氯氧磷(10.7g，70.7mmol)溶于乙腈(400mL)中，升温至回流搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL×2)提取有机层，干燥，过滤，浓缩、柱层析分离得到类白色固体(中间体1f)7.4g，收率为69.6％；
第五步：
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物1g(121mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物1)198mg，收率为51.3％，ESI(+)m/z＝387.1。
实施例2
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物2a(122mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物2)226mg，收率为58.4％，ESI(+)m/z＝388.1。
实施例3
(S)-3-(1-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-4-氧代-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氨基)乙基)苯甲腈
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物3a(146mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物3)246mg，收率为59.9％，ESI(+)m/z＝412.1。
实施例4
(S)-3-(1-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-4-氧代-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物4a(164mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物4)271mg，收率为63.2％，ESI(+)m/z＝430.1。
实施例5
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物5a(155mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物5)230mg，收率为54.8％，ESI(+)m/z＝421.1。
实施例6
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物6a(139mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物6)255mg，收率为63.1％，ESI(+)m/z＝405.1。
实施例7
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物7a(152mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物7)275mg，收率为65.9％，ESI(+)m/z＝418.1。
实施例8
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物8a(151mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物8)232mg，收率为55.8％，ESI(+)m/z＝417.1。
实施例9
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物9a(173mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物9)285mg，收率为65.1％，ESI(+)m/z＝439.1。
实施例10
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例1中的第一步、第二步、第三步、第四步的方法合成中间体1f；
将中间体1f(301mg，1.0mmol)、化合物10a(152mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物10)229mg，收率为54.9％，ESI(+)m/z＝418.1。
实施例11
(S)-3-(1H-吲唑-6-基)-6-((1-苯基乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例1中的第一步、第二步的方法合成中间体1c；
第一步：
将中间体1c(12.1g，50.0mmol)、化合物11a(8.1g，50.0mmol)、1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(1.8g，2.5mmol)、碳酸钾(13.8g，100.0mmol)溶于二氧六环(200mL)和水(50mL)中，升温至90℃搅拌反应，反应完毕后用稀盐酸调pH至5-6，用乙酸乙酯(300mL×2)提取，合并有机层，干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体(中间体11b)8.6g，收率为61.2％；
第二步：
将中间体11b(8.6g，30.8mmol)、三氯氧磷(14.0g，92.5mmol)溶于乙腈(200mL)中，升温至回流搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL×2)提取有机层，干燥，过滤，浓缩、柱层析分离得到类白色固体(中间体11c)7.2g，收率为78.7％；
第三步：
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物1g(121mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物11)237mg，收率为62.0％，ESI(+)m/z＝383.2。
实施例12
(S)-3-(1H-吲唑-6-基)-6-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物2a(122mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物12)254mg，收率为66.3％，ESI(+)m/z＝384.1。
实施例13
(S)-3-(1-((3-(1H-吲唑-6-基)-4-氧代-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氨基)乙基)苯甲腈
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物3a(146mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物13)272mg，收率为66.8％，ESI(+)m/z＝408.1。
实施例14
(S)-3-(1-((3-(1H-吲唑-6-基)-4-氧代-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物4a(164mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物14)266mg，收率为62.6％，ESI(+)m/z＝426.2。
实施例15
(S)-6-((1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-3-(1H-吲唑-6-基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物5a(155mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物15)285mg，收率为68.5％，ESI(+)m/z＝417.1。
实施例16
(S)-6-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)-3-(1H-吲唑-6-基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物6a(139mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物16)302mg，收率为75.5％，ESI(+)m/z＝401.1。
实施例17
(S)-3-(1H-吲唑-6-基)-6-((1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物7a(152mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物17)277mg，收率为67.1％，ESI(+)m/z＝414.2。
实施例18
(S)-3-(1H-吲唑-6-基)-6-((1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物8a(151mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物18)268mg，收率为65.0％，ESI(+)m/z＝413.2。
实施例19
(S)-6-((1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)氨基)-3-(1H-吲唑-6-基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物9a(173mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物19)268mg，收率为61.8％，ESI(+)m/z＝435.1。
实施例20
(S)-3-(1H-吲唑-6-基)-6-((1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮
按照实施例11中的第一步、第二步的方法合成中间体11c；
将中间体11c(297mg，1.0mmol)、化合物10a(152mg，1.0mmol)、碳酸铯(648mg，2.0mmol)溶于DMF(50mL)中，升温至60℃搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)提取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物20)255mg，收率为61.7％，ESI(+)m/z＝414.2。
生物学评价
本实施例通过检测实施例1～20制备的化合物1～20对PLK1激酶的抑制作用，Rigosertib为内控化合物。
实验方法：
将化合物用二甲基亚砜(DMSO)稀释至10个浓度梯度，备用；
每孔加入2.5μL化合物溶液，再加入5μL 2x底物与2x腺苷三磷酸(ATP)混合溶液。同时加入5μL激酶缓冲液、5μL 2x底物与2x ATP混合溶液作为0％磷酸化对照，加入5μL激酶缓冲液、5μL 2x磷酸肽溶液作为100％磷酸化和0％抑制作为对照，室温孵育1小时；每孔加入5μL含PLK1激酶溶液，振摇30s；室温孵育1小时后每孔加入5μL终止液，振摇30s，停止反应。激发光波长为400nm，读板，通过计算得到化合物IC50，结果见表1：
表1
从上表可以看出，化合物1～20对PLK1激酶均有一定的抑制作用，其中，化合物2、化合物3、化合物4、化合物9、化合物10、化合物14～17、化合物19～20对PLK1激酶的IC50值小于10nM。
实施例21
配方1(各组分以wt％计)
在本实施例中，填充剂是甘露醇和微晶纤维素，崩解剂是羧甲基淀粉钠，粘合剂是羟丙基纤维素，润滑剂是硬脂酸镁和胶态二氧化硅。
本实施例所述4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物选择实施例4的产物：(S)-3-(1-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-4-氧代-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)氨基)乙基)苯甲酰胺作为PLK1抑制剂。
4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物片剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方1的处方量称取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物、填充剂(甘露醇、微晶纤维素)、崩解剂(羧甲基淀粉钠)、粘合剂(羟丙基纤维素)，投入三维混合机中以12r/min的转速进行混合30min。
步骤3、加入润滑剂(硬脂酸镁和胶态二氧化硅)到混合物料中，采用三维混合机以12r/min进行混合5min。
步骤4、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成片。
步骤5、将片采用铝塑包装。
实施例22
配方2(各组分以wt％计)
在本实施例中，填充剂是微晶纤维素和乳糖，崩解剂是交联聚维酮，粘合剂是聚维酮K30，润滑剂是硬脂酸镁，包衣预混剂是各种市售薄膜包衣粉，如卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉。
本实施例所述4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物选择实施例10的产物：(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-6-((1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮作为PLK1抑制剂。
4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物片剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物原料过筛后，备用；按照配方2的处方量称取粘合剂(聚维酮K30)并将其与纯化水配置成粘合剂溶液，备用。
步骤2、称取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物、填充剂(微晶纤维素和乳糖)、崩解剂(交联聚维酮)，投入到高效湿法制粒机中，混合10min后，加入粘合剂溶液，制备成湿颗粒。
步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥，得到干颗粒，流化床的进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃，干燥至颗粒水分2-4％，然后进行整粒，制粒过20目筛。
步骤4、加入润滑剂(硬脂酸镁)到混合物料中，采用三维混合机以12转/min进行混合5min。
步骤5、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成素片。
步骤6、将压好的素片，投入高效包衣机进行包衣，采用卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉，配置成12％固含量的包衣液进行包衣，控制包衣增重2-3％。
步骤7、将片采用铝塑包装。
实施例23
配方3(各组分以wt％计)
在本实施例中，填充剂是预胶化淀粉和微晶纤维素，崩解剂是低取代羟丙基纤维素，粘合剂是羟丙基纤维素EXF，润滑剂是胶态二氧化硅。
本实施例所述4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物选择实施例11的产物：(S)-3-(1H-吲唑-6-基)-6-((1-苯基乙基)氨基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮作为PLK1抑制剂。
4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物原料过筛后，备用；按照配方3的处方量称取粘合剂(羟丙基纤维素EXF)并将其与纯化水配置成粘合剂溶液，备用。
步骤2、称取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物、填充剂(预胶化淀粉和微晶纤维素)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)，投入到高效湿法制粒机中，混合10min后，加入粘合剂溶液，制备成湿颗粒。
步骤3、将湿颗粒采用烘箱或流化床进行干燥得到干颗粒，干燥至颗粒水分2-4％，然后进行整粒，制粒过20目筛。
步骤4、加入润滑剂(胶态二氧化硅)到混合物料中，采用三维混合机进行混合。
步骤5、将混合后的物料投入胶囊填充机中进行灌装。
步骤6、将填充好的胶囊采用铝塑包装。
实施例24
配方4(各组分以wt％计)
在本实施例中，填充剂是乳糖和微晶纤维素，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，粘合剂是羟丙基纤维素EXF，润滑剂是硬脂富马酸钠。
本实施例所述4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物选择实施例16的产物：(S)-6-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)-3-(1H-吲唑-6-基)-4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮作为PLK1抑制剂。
4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物原料过筛后，备用；按照配方4的处方量称取粘合剂(羟丙基纤维素EXF)并将其与纯化水配置成粘合剂溶液，备用。
步骤2、称取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物、填充剂(乳糖和微晶纤维素)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)，投入到高效湿法制粒机中，混合10min后，加入粘合剂溶液，制备成湿颗粒。
步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥，得到干颗粒，流化床的进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃，干燥至颗粒水分2-4％，然后进行整粒，制粒过20目筛。
步骤4、加入润滑剂(硬脂富马酸钠)到混合物料中，采用三维混合机进行混合。
步骤5、将混合后的物料，采用颗粒包装机进行分装。
对实施例21-24提供的药物制剂进行溶出度测试实验。
溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版四部通则0931第二法)测定。
仪器：高效液相色谱仪和溶出度测定仪。
溶出介质：pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液。
溶出介质体积：900mL，转速：75r/min。
取样时间：5min、10min、15min、20min、30min。
取实施例21-24中对应的制剂，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，根据取样时间取溶液测定。
实施例21-24和参比制剂在pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液介质中的溶出曲线结果如表2所示。
表2
根据表2可知：将所述4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制成对应的片剂、胶囊剂或颗粒剂，具有优良的溶出效果，在15min体外溶出均能够达到85％以上，在20min时能达到90％以上，溶出速率高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，其特征在于：包含4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；
所述4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物选自式1-式20中的任一化合物，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，其特征在于，包括以下质量份的组分：
以上各组分之和为100份。
3.根据权利要求2所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、乳糖中的一种或数种。
4.根据权利要求2所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。
5.根据权利要求2所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或数种。
6.根据权利要求2所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或数种。
7.如权利要求1-6所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物原料过筛后，备用；按照处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂溶液，备用；
步骤2、称取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂溶液，混合后制备出湿颗粒；
步骤3、将制备的湿颗粒进行干燥，控制水分2-4％，然后进行整粒；
步骤4、将整粒后的颗粒加入润滑剂，采用三维混合机进行混合；
步骤5、将混合后的颗粒制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
8.如权利要求7所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂的制备方法，其特征在于，在步骤3中，对制备的湿颗粒采用流化床进行干燥，进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃。
9.如权利要求1-6所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物原料过筛后，备用；
步骤2、称取4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂，投入三维混合机中进行混合；
步骤3、向三维混合机中混合的物料中加入润滑剂再次混合；
步骤4、将混合后的物料压制成片剂。
10.根据权利要求1-6任一项所述的4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-酮类化合物药物制剂作为PLK1抑制剂在制备***的药物中的应用。
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