CN109311901A - 嘧啶并-二氮杂卓酮激酶骨架化合物及治疗pi3k介导的病变的方法 - Google Patents

嘧啶并-二氮杂卓酮激酶骨架化合物及治疗pi3k介导的病变的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及嘧啶并‑二氮杂卓酮化合物的用途，该化合物能调节蛋白质激酶如作为磷脂酰肌醇‑4,5‑二磷酸酯3‑激酶家族的I类IA型和I类IB型成员的PI3K‑γ和PI3K‑δ，以及使用此类化合物治疗多种疾病、病变或病症。

Description

嘧啶并-二氮杂卓酮激酶骨架化合物及治疗PI3K介导的病变 的方法
相关申请
基于35U.S.C.§119(e)，本申请主张2016年4月7日递交的美国临时专利申请US62/319,459的优先权，其通过引用而以其整体并入本文。
关于政府利益的声明
本发明在美国国立卫生研究院的政府资助(批准号：R01 CA 172461)下作出。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明涉及嘧啶并-二氮杂卓酮化合物，该化合物能调节蛋白激酶如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶家族的I类IA型及I类IB型成员PI3K-γ及PI3K-δ；以及此类化合物在治疗多种疾病、病变或病症中的用途。
背景技术
蛋白激酶代表蛋白质的一大家族，其在大量细胞过程的调节中以及维持对细胞功能的控制上扮演关键角色。蛋白激酶构成一大类在结构上相关的酶，它们对控制细胞内大量信号转导负责(见，Hardie,G and Hanks,S.The Protein Kinase Facts Book,I andII,Academic Press,San Diego,CA:1995)。由于其结构及催化功能的保留，蛋白激酶被认为是从共同的先祖基因进化而来。几乎所有激酶均含有相似的250至300个氨基酸的催化域。基于激酶的磷酸酯化底物，可将激酶分为不同家族(如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
通常，蛋白激酶通过催化从三磷酸核苷至牵涉入信号传导通道中的蛋白酶受体的磷酰基转移而介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件用作可调节或调整靶标蛋白质生物学功能的分子开关。这些磷酸化事件基本上响应多种细胞外刺激或其它刺激而被触发。此类刺激的实例包括环境和化学应力信号(如，冲击、热震、紫外线辐射、细菌内毒素、及H2O2)、细胞因子(如，白介素-1(IL-I)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、及生长因子(如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、及纤维母细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制、细胞周期的存活及调节关的响应。
本文揭示抑制蛋白激酶PI3K的一种或多种亚型的活性的化合物，该化合物因此被预期可用于治疗激酶相关的疾病。
发明内容
一方面，本发明提供一种治疗由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含给药激酶抑制剂化合物，如式A化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
X是CHR4、CR4、NH、NR4或N；
Y是NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5、或CR5；其中，X与Y的至少一个是NH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2、或O；
A是单键或双键；
B是单键或双键，且A及B都不是双键；
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
或R3及X与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；
或X及Y与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
多种具体例中，R2与R5各自独立为未取代的烷基。
多种具体例中，R2与R5各自为甲基。
多种具体例中，该化合物是式F-1-a化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，p是0或1。
多种具体例中，p是0。
多种具体例中，p是1，且R7是未经取代的烷基。
多种具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基(pyridizinyl)、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；
其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、
多种具体例中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代；以及其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1选自下列所组成的组：
多种具体例中，该疾病是由PI3K-γ及/或PI3K-δ介导的。
多种具体例中，该疾病是癌症或增殖性疾病。
多种具体例中，该疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃细胞癌、乳腺细胞癌、胰腺细胞癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、***状肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤、或血源性癌(如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、或惰性(indolent)非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
多种具体例中，该疾病是炎性疾病或自体免疫性病变。
多种具体例中，该疾病是过敏症、哮喘、肾小球性肾炎、炎症、狼疮、或类风湿性关节炎。
多种具体例中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、及其它关节病症、***性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的病症、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎症、过敏症、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺病、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)；心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓症、充血性心力衰竭、心脏再灌注性损伤、以及与高血压及/或心衰关联的并发症如血管器官损害、血管再狭窄、心肌症、包括缺血性和出血性中风的中风、再灌注性损伤、肾再灌注性损伤、包括中风和脑缺血的缺血、及心脏/冠状动脉架桥术所致的局部缺血、神经退行性病变、肝病和肾炎、胃肠病症、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠道易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、败血症、败血性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、感染或恶性肿瘤的继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的继发性恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎、疱疹病毒感染、由感染造成的肌痛、流行性感冒、自体免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植物排异、对骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化、癌症、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、脑癌、骨癌、源自上皮细胞的瘤形成(上皮细胞癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、***、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞及/或基底细胞癌、***癌、肾细胞癌、及其它影响整个身体上皮细胞的已知癌症、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞白血病(APL)、包括瘤形成在内的血管生成、转移、中枢神经***病变、具有炎性或细胞凋亡成分的中枢神经***病变、阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊椎损伤、周围神经病变、犬(canine)B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、或惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
多种具体例中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、及其它关节病症、***性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、牛皮癣、湿疹、皮炎、疼痛、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、充血性心力衰竭、心脏再灌注性损伤、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠道易激综合征、白血病、或淋巴瘤。
多种具体例中，该疾病是血管生成、动脉粥样硬化、关节炎、糖尿病视网膜病变、炎症、炎性肠病、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、胰腺炎、牛皮癣、血管再狭窄、或干燥(Sjogren)综合征。
多种具体例中，该受试者被给药附加治疗剂。
多种具体例中，所述附加治疗剂同步给药或依次给药。
多种具体例中，所述附加治疗剂是抗炎剂或化疗剂。
另一方面，本发明提供一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式F-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4。
多种具体例中，该受试者是人。
多种具体例中，该化合物的抑制磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的Ki为小于1微摩尔。
多种具体例中，R2与R5各自独立为未取代的烷基。
多种具体例中，R2与R5各自为甲基。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式F-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4。
多种具体例中，该受试者是人。
多种具体例中，该化合物的抑制磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的Ki为小于约1微摩尔。
多种具体例中，R2与R5各自独立为未取代的烷基。
多种具体例中，R2与R5各自为甲基。
多种具体例中，该化合物是式F-1-a化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，p是0或1。
多种具体例中，p是0。
多种具体例中，p是1且R7是未经取代的烷基。
多种具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；
其中，RA各自独立选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、
多种具体例中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代；
其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1选自下列所组成的组：
另一方面，本发明提出一种治疗受试者体内由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式A-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
X是CHR4、CR4、NH、NR4或N；
Y是NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5、或CR5；其中X与Y的至少一个为NH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2、或O；
A是单键或双键；
B是单键或双键；其中A与B都不是双键；
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
或R3及X与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；
或X及Y与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式A-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式A-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
多种具体例中，该化合物是具有式B-1结构的化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，R1是芳基、或杂芳基，其可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R3是氢或甲基；R4是氢或甲基；以及，R6是氢。
多种具体例中，该化合物是具有式C-1结构的化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是芳基、或杂芳基，其可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R3是氢；R4是氢；以及，R6是氢。
多种具体例中，该化合物是具有式D-1结构的化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R6是氢或任选经取代的烷基；R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及，p是0至6。
多种具体例中，该化合物是具有式E-1结构的化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R3是氢或任选经取代的烷基；R6是氢或任选经取代的烷基；R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及，p是0至6。
多种具体例中，该化合物是具有式F-1结构的化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，Y是S、SO、SO2、或O；R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R6是氢或任选经取代的烷基；R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其可各自任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及，p是0至4。
多种具体例中，该化合物是具有式G-1结构的化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R1是烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者体内由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式I-2化合物
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，A是单键或双键；R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；X是任选的取代基；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；R2是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式I-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式I-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者体内由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式(II-2)化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；X是如定义用于式I的任选取代基；E是NR2或CHR2；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式II-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式II-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式(III-2)化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；X是如定义用于式I-2的任选取代基；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式III-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式III-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式IV-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；X是如定义用于式I的任选取代基；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式IV-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式IV-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式V-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，X是如定义用于式I的任选取代基；R2是氢或任选经取代的烷基；R3是-OH或-O-(任选经取代的烷基)；R4是氢或任选经取代的烷基；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式V-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式V-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式VI-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；X是如定义用于式I的任选取代基；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；或位于该噻吩环的相邻原子上的两个X部分可与其附接的原子一起形成苯环；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式VI-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式VI-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式VII-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；X是如定义用于式I的任选取代基；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式VII-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式VII-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式VIII-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；X是如定义用于式I的任选取代基；Z是O或S；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式VIII-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式VIII-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式IX-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，A是单键或双键；R'是H或烷基；L不存在或是S、SO、SO2、或CO；Y是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；且R1可任选经取代；R2与R2'各自独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；或Y及R2'可与它们所附接的原子一起形成5元环；以及，R6是氢或任选经取代的烷基。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式IX-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式IX-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式F-1-c化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；R2是氢或任选经取代的烷基；R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；R6是氢或任选经取代的烷基；R7是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其可任选经取代；卤素、硝基、或氰基。
多种具体例中，R7是未经取代的烷基。
多种具体例中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1包含一取代基，该取代基是SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1经1至3个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；以及，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代，以及，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1选自下列所组成的组：
另一方面，本发明提出一种医药组合物，包含本文中揭示的化合物(如，式F-1-c化合物)或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药本文中揭示的化合物(如，式F-1-c化合物)或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与本文中揭示的化合物(如，式F-1-c化合物)或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提出一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药本文中揭示的化合物(如，式F-1-c化合物)或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提供一种降低激酶依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与本文中揭示的激酶抑制剂或其药学可接受的酯、盐、或前药接触。
在其它方面，本发明提供一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的激酶的方法，包含给药本文中揭示的激酶抑制剂或其药学可接受的酯、盐、或前药。
另一方面，本发明提供一种试剂盒，该试剂盒包含选自本文中揭示的一种或多种激酶抑制剂化合物或其药学可接受的酯、盐、或前药的能抑制激酶活性的化合物，以及用于治疗癌症的使用说明书。
另一方面，本发明提供一种医药组合物，该组合物包含本文中揭示的激酶抑制剂或其药学可接受的酯、盐、或前药以及与之一起的药学可接受的载体。
一方面，本发明提供一种合成本文中揭示的激酶抑制剂化合物的方法。
附图说明
图1提供使用化合物1、化合物9、及化合物12获得的全KINOME扫描数据集。
图2提供化合物1的TREE spot。使用TREE spotTM软件工具生成该图像，并在DiscoveRxDISCO VERX CORPORATION 2010的部门许可下重印。
图3显示所选择的化合物的BRD4活性。
图4A显示化合物9和化合物12的全kinome选择性谱。
图4B提供PI3K-δ及PI3K-γADAPTA试验中，化合物9和化合物12与Duvelisib和Idelalisib的生化IC50值的比较。
图4C显示PI3K-δ抑制剂9和抑制剂12在表达CA-p110α、CA-p110β或CA-p110δ的同基因HMEC系中对于AKT和S6RP磷酸化的效果。对HMEC派生细胞系进行血清饥饿3小时，随后以0.01μΜ、0.1μΜ、或1μΜ的所标注化合物处理该细胞1小时。制备细胞裂解液并使用所标注的抗体进行蛋白质印迹分析。Du：Duvelisib；Id：Idelalisib。
图5显示化合物1、化合物9、及化合物12的类Lipinski性质。
图6A是显示当使用化合物9、化合物12、Duvelisib或Idelalisib处理后的Jurkat细胞存活率(反应性氧中间体(ROI)(倍))的曲线图。
图6B是显示当使用化合物9、化合物12、Duvelisib或Idelalisib处理后的Molt4细胞存活率(ROI(倍))的曲线图。
图6C是显示当使用化合物9、化合物12、Duvelisib或Idelalisib处理后的MV4:11细胞存活率(ROI(倍))的曲线图。
图6D是显示当使用化合物9、化合物12、Duvelisib或Idelalisib处理后的Molml4细胞存活率(ROI(倍))的曲线图。
图6E是显示当使用化合物9、化合物12、Duvelisib或Idelalisib处理后的Loucy细胞存活率(ROI(倍))的曲线图。
图6F是显示当使用化合物9、化合物12、Duvelisib或Idelalisib处理后的Supt13细胞存活率(ROI(倍))的曲线图。
图7A是显示基线时、以IgM刺激后、及使用化合物12、化合物9、Idelalisib、或Duvelisib处理后的细胞存活率的曲线图。
图7B是显示基线时、以PBS对照物刺激后、及使用化合物12、化合物9、Idelalisib、或Duvelisib处理后的细胞存活率的曲线图。
具体实施方式
定义
下文所列是用以揭示本发明的多个术语。
除非该术语被独立地或作为更大组的一部分而被限制为特定实例，这些定义贯穿本说明书和权利要求书而用于该术语。
本文中，术语“烷基”是指饱和的、直链或支链烃基，某些具体例中，分别含有1至6、或1至8个碳原子。C1-C6烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；而C1-C8烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基。
本文中，术语“烯基”表示源自烃部分的具有至少一个碳-碳双键的一价基团，某些具体例中，含有2至6、或2至8个碳原子。该双键可以是或不是附接至另一基团的点。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、辛烯基等。
本文中，术语“炔基”表示源自烃部分的具有至少一个碳-碳三键的一价基团，某些具体例中，含有2至6、或2至8个碳原子。该炔基可以是或不是附接至另一基团的点。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
本文中，术语“芳基”是指具有一个或多个经稠合或未稠合芳环的单环或多环的碳环***，包括但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
本文中，术语“芳烷基”指的是附接至芳基的烷基。实例包括但不限于，苄基、苯乙基等。
本文中，术语“环烷基”表示源自单环或多环的饱和或部分饱和的碳环化合物的一价基团。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基及环辛基；而C3-C12-环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]更佳、及双环[2.2.2]辛基。通过移除一个氢原子而自具有至少一个碳-碳双键的单环或多环的碳环化合物衍生的单价基团也在预期之中。此类基团的实例包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
本文中，术语“杂芳基”指的是单环或多环(如，双环、或三环或更多环)的稠合或非稠合的自由基或环***，其具有至少一个芳环，具有5至10个环原子，且其中一个环原子选自S、O及N；0、1或2个环原子是独立选自S、O及N的额外的杂原子；二氢，剩余的环原子是碳。杂芳基包括但不限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹噁啉基等。
本文中，术语“杂芳烷基”指的是附接至杂芳基环的烷基。实例包括但不限于，吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
本文中，术语“杂环烷基”指的是非芳族的3、4、5、6、或7元环或双环或三环基稠合或非稠合***，其中，(i)每一环含有1至3个独立选自氧、硫及氮的杂原子，(ii)每一5元环具有0至1个双键，且每一6元环具有0至2个双键，(iii)该氮及硫杂原子可任选经氧化，(iv)氮杂原子可任选季胺化，以及(iv)任何上述环可稠合至苯环。
代表性杂环烷基包括但不限于，[1,3]二氧茂环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、及四氢呋喃基。
术语“烷基氨基”指的是具有结构--NH(C1-C12烷基)的基团，其中，C1-C12烷基如先前所定义。
术语“酰基”包括衍生自酸的残基，该酸包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸、及磷酸。实例包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺酰基、芳香族亚磺酰基、脂肪族亚磺酰基、芳香族磷酸酯和脂肪族磷酸酯。脂肪族羰基的实例包括但不限于，乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
根据本发明，本文中揭示的任何芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基可以是任何芳香族基团。芳香族基团可经取代或未经取代。
本文中，术语“卤”和“卤素”指的是选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文中所述，本发明的化合物可任选经一个或多个取代基取代，该取代基是例如上文通常例示的或通过本发明的具体类别、亚类和种类例举的取代基。应理解，短语“任选经取代的”可与短语“经取代的或未经取代的”互换使用。通常，无论具备前缀术语“任选”与否，术语“经取代的”指的是以经特定取代基替换给定结构中的氢。除非明确排除，任选经取代的基团可在该基团的每一个可取代位置具有取代基，且当任何给定结构中的超过一个位置可经超过一种选自特定组的取代基取代时，每一个位置上的取代基可相同或不同。本文中使用的术语“任选经取代的”、“任选经取代的烷基”、“任选经取代的”、“任选经取代的烯基”、“任选经取代的炔基”、“任选经取代的环烷基”、“任选经取代的环烯基”、“任选经取代的芳基”、“任选经取代的杂芳基”、“任选经取代的芳烷基”、“任选经取代的杂芳烷基”、“任选经取代的杂环烷基”、及任何其它任选经取代的基团，指的是通过将其上的1、2、或3个或更多个氢原子以取代基替换的基团，该取代基包括但不限于：
-F、-CI、-Br、-I、
-OH、被保护的羟基、
-NO2、-CN、
-NH2、被保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、
-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、
-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、
-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、
-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、
-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、
-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、
-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、
-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲基硫甲基。
应理解，该芳基、杂芳基、烷基等可进一步经取代。
术语“癌症”包括但不限于下列癌症：口腔表皮样瘤：颊腔、唇、舌、口、咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、喉部、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西(Karposi)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠；直肠、泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆(Wilm)氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、类腺癌瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨骼：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文(Ewing)氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经***：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(***、瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-卵膜细胞肿瘤、男性母细胞瘤(Sertoli-Leydig)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、***(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液***：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金(Hodgkin)氏症、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]、毛细胞；淋巴病变；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺：***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、未分类甲状腺癌、2A型多发性内分泌瘤病、2B型多发性内分泌瘤病、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；肾上腺：成神经细胞瘤、及血源性癌症如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)及惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。因此，本文中提供的术语“癌细胞”包括为上文所指任一病症所折磨的细胞。
术语“激酶组”是一组激酶，包含MPS1(TTK)、ERK5(BMK1、MAPK7)、Polo激酶1、Polo激酶2、Polo激酶、或Polo激酶4、Ack1、Ack2、Ab1、DCAMKL1、ABL1、Ab1突变体、DCAMKL2、ARK5、BRK、MKNK2、FGFR4、TNK1、PLK1、ULK2、PLK4、PRKD1、PRKD2、PRKD3、ROS1、RPS6KA6、TAOK1、TAOK3、TNK2、Bcr-Abl、GAK、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKC、Raf、ROCK-H、Rskl、SGK、TrkA、TrkB、TrkC、AAK1、ABLl、ABL1(E255K)、ABL1(F317I)、ABL1(F317L)、ABL1(H396P)、ABL1(M351T)、ABL1(Q252H)、ABL1(T315I)、ABL1(Y253F)、ABL2、ACVR1、ACVRIB、ACVR2A、ACVR2B、ACVRLl、ADCK3、ADCK4、AKTl、AKT2、AKT3、ALK、AMPK-α1、AMPK-α2、ANKK1、ARK5、ASK1、ASK2、AURKA、AURKB、AURKC、AXL、BIKE、BLK、BMPRIA、BMPRIB、BMPR2、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BRSK1、BRSK2、BTK、CAMK1、CAMK1D、CAMK1G、CAMK2A、CAMK2D、CAMK2G、CAMK4、CAMKK1、CAMKK2、CDC2L1、CDC2L2、CDK11、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDKL2、CDKL3、CDKL5、CHECK1、CHEK2、CIT、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSF1R、CSK、CSNK1A1L、CSNK1D、CSNK1E、CSNK1G1、CSNK1G3、CSNK2A1、CSNK2A2、CTK、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMKLl、DCAMKL2、DCAMKL3、DDR1、DDR2、DLK、DMPK、DMPK2、DRAK1、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、EGFR、EGFR(E746-A750DEL)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747-E749del、A750P)、EGFR(L747-S752del、P753S)、EGFR(L747-T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L858R,T790M)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752-I759del)、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERK1、ERK2、ERK3、ERK4、ERK5、ERK8、ERN1、FAK、FER、FES、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2,S808G)、GRK1、GRK4、GRK7、GSK3A、GSK3B、HCK、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、HPK1、HUNK、ICK、IGF1R、IKK-ALPHA、IKK-BETA、IKK-EPSILON、INSR、INSRR、IRAKI、IRAK3、ITK、JAKl(JH1域-催化)、JAK1(JH2域-假激酶)、JAK2(JH1域-催化)、JAK3(JH1域-催化)、JNK1、JNK2、JNK3、KIT、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D,T670I)、KIT(V559D,V654A)、LATS1、LATS2、LCK、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、LTK、LYN、LZK、MAK、MAP3K1、MAP2K15、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K5、MAPKAPK2、MAPKAPK5、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MAST1、MEK1、MEK2、MEK3、MEK4、MEK6、MELK、MERTK、MET、MET(M1250T)、MET(Y1235D)、MINK、MKNKl、MKNK2、MLCK、MLK1、MLK2、MLK3、MRCKA、MRCKB、MST1、MST1R、MST2、MST3、MST4、MUSK、MYLK、MYLK2、MY03A、MY03B、NDR1、NDR2、NEK1、NEK2、NEK5、NEK6、NEK7、NEK9、NIM1、NLK、OSR1、p38-α、p38-β、p38-δ、p38-γ、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK6、PAK7、PCTK1、PCTK2、PCTK3、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、PFTAIRE2、PFTK1、PHKG1、PHKG2、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3CA、PIK3CA(C420R)、PIK3CA(E542K)、PIK3CA(E545A)、PIK3CA(E545K)、PIK3CA(H1047L)、PIK3CA(H1047Y)、PIK3CA(M1043I)、PIK3CA(Q546K)、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK4CB、PIM1、PIM2、PIM3、PIP5K1A、PIP5K2B、PKAC-ALPHA、PKAC-BETA、PKMYT1、PKN1、PKN2、PLK1、PLK2、PLK3、PLK4、PRKCD、PRKCE、PRKCH、PRKCQ、PRKD1、PRKD3、PRKG1、PRKG2、PRKR、PRKX、PRP4、PYK2、QSK、RAF1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIOK1、RIOK2、RIOK3、RIPK1、RIPK2、RIPK4、ROCKl、ROCK2、ROSl、RPS6KAl(Kin.Dom.l-N端)、RPS6KAl(Kin.Dom.2-C端)、RPS6KA2(Kin.Dom.l-N端)、RPS6KA2(Kin.Dom.2-C端)、RPS6KA3(Kin.Dom.l-N端)、RPS6KA4(Kin.Dom.l-N端)、RPS6KA4(Kin.Dom.2-C端)、RPS6KA5(Kin.Dom.l-N端)、RPS6KA5(Kin.Dom.2-C端)、RPS6KA6(Kin.Dom.l-N端)、RPS6KA6(Kin.Dom.2-C端)、SBK1、SgK085、SgKllO、SIK、SIK2、SLK、SNARK、SRC、SRMS、SRPK1、SRPK2、SRPK3、STK16、STK33、STK39、SYK、TAK1、TAOl、TAOK2、TAOK3、TBK1、TEC、TESK1、TGFBR1、TGFBR2、TIE1、TIE2、TLK1、TLK2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TSSK1B、TTK、TXK、TYK2(JH1域-催化)、TYK2(JH2域-假激酶)、TYR03、ULK1、ULK2、ULK3、VEGFR2、WEE1、WEE2、YANK2、YANK3、YES、YSK1、YSK4、ZAK和ZAP70。筛选本发明化合物对激酶组(野生型及/其突变)的抗性，且本发明的化合物抑制至少一种所述组成员的活性。
激酶的突变体形式意为从该野生型序列改变一个或多个氨基酸。
本文中，术语“受试者”指的是哺乳动物。受试者因此指的是，例如，狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选该受试者为人。当该受试者是人时，该受试者在本文中可称为患者。
“治疗”、“处理”指的是缓解或减轻疾病及/或其伴随症状的方法。
本文中，术语“药学可接受的盐”指的是通过本发明的过程形成的化合物的盐，在合理的医学判断范畴内，该盐适当地用于接触人类和低等动物组织时不具有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的效益/风险比相称。药学可接受的盐是该领域中周知的。例如，S.M.Berge和其他于制药科学期刊(J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))中详细描述了药学上可接受的盐。该盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过令自由碱官能团与适当的有机酸反应而独立制备。药学可接受的盐的实例包括但不限于，无毒的酸加成盐：与无机酸如盐水、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或有机酸如醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐，或通过该领域中使用的其它方法如离子交换形成的盐。其它药学可接受的盐包括但不限于，己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月硅酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当适宜时，其它药学可接受的盐包括，使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根及芳基磺酸根与铵、季铵、及氨阳离子形成的无毒的盐。
本文中，术语“药学可接受的酯”指的是通过本发明过程形成的该化合物的酯，该酯在体内水解且包括在人体内容易分解以留下亲本化合物或其盐的那些酯。适当的酯基团包括，例如，源自药学可接受的脂肪族羧酸的酯，尤其是源自烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的酯，其中每一烷基或烯基部分较佳具有超过6个碳原子。具体酯类的实例包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。
本文中，术语“药学可接受的前药”指的是通过本发明过程形成的该化合物的前药，其处于合理医疗判断的范畴内，适用于与人类及低等动物组织接触而不造成不当的毒性、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，且可有效用于其预期用途；若可能，该前药也包括本发明化合物的两性离子形式。本文中，“前药”意为可通过代谢途径(如，通过水解)在体内转变，以提供本发明中各式所描绘任何化合物的那些化合物。各种类型的前药是该领域中已知的，例如，下述文献中所探讨的：Bundgaard编撰的《前药涉及》(Design ofProdrugs,Elsevier(1985))；Widder等人编撰的《酶学方法》第4卷(Methods inEnzymology,vol.4,Academic Press(1985))；Krogsgaard-Larsen等人编撰的《前药涉及和应用：药物设计及研发教程》第5章(Design and Application of Prodrugs,Textbook ofDrug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991))；Bundgaard,et al.,Journalof Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77:285et seq.(1988)；Higuchi和Stella编撰的《作为新颖药物递送***的前药》(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975))；和Bernard Testa与Joachim Mayer所著《药物及前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学》(Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry AndEnzymology,John Wiley and Sons,Ltd.(2002))。
本发明还涵盖含有本发明化合物的药学可接受的盐的组合物，以及通过给药本发明化合物的药学可接受的盐而治疗病变的方法。例如，本发明的具有游离氨基、羟基或羧基的化合物可转化为前药。前药要包括下述化合物，该化合物中的氨基酸残基、或两个或更多个(如，2、3或4个)氨基酸残基的肽链通过酰胺键或酯键共价结合至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧基。该氨基酸残基包括但不限于20种天然出现的一般使用三个字母符号描述的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、戊氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还涵盖其它类型的前药。例如，游离羧基可被衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基丙酸酯、及磷酰氧基甲氧基羰基的基团衍生，如高级药物递送评论(Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,1 15)中所概述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、硫酸酯和磺酸酯。还涵盖将羟基衍生为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中，该酰基可以是烷基酯；任选经包括但不限于醚、氨和羧酸官能度的基团取代；或该酰基是上述氨基酯。这一类型的前药揭示于J.Med.Chem.1996,39,10中。游离氨也可衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可合并包括但不限于醚、氨和羧酸官能度的基团。
本发明预期的取代基及变量的组合仅限于那些导致形成稳定化合物的组合。本文中，术语“稳定”指的是化合物的稳定性足以允许制造，并令该化合物的整体性保持足够时间以可用于本文中详述的目的(如，将其治疗性或预防性给药至受试者)。
PI3K
本文中揭示可抑制磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)如亚型的化合物，该亚型是例如作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶家族的I类IA型和I类IB型成员的PI3K-δ和PI3K-γ。这些激酶是异二聚体复合物，包含催化性亚基(p110-δ/-γ)和调节性p85亚基。PI3K-δ和PI3K-γ主要在白血球内表达，且在免疫***调节中扮演大量角色。已经发现PI3K-δ牵涉入淋巴组织中的B细胞激活、增殖、归位和滞留。PI3K-γ调节T细胞增殖和细胞因子产生。
在大量血源性癌症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、和惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)中，PI3K-δ和PI3K-γ被错误调节，在该疾病中，这些激酶的过表达和获得性固有活性均可能出现。
PI3K-δ信号传导驱动恶性B细胞增殖。已经证实，当与rituximab合用时，使用小分子抑制剂Idelalisib对PI3K-δ进行选择性抑制在临床上可有效治疗CLL。PI3K-γ激活是炎性细胞补充至肿瘤的关键，与血管生成和肿瘤生长相关，可通过PI3K-γ的敲除或药理学抑制令PI3K-γ的激活衰减。
由于这两种激酶在免疫功能中扮演互补性角色，对PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制也是有吸引力的疾病管理策略。已经发现，双重抑制剂duvelisib在CLL细胞增殖试验中有效，且目前正在进行CLL和FL的III期临床试验以及iNHL的II期临床试验，该试验中，该抑制剂单独使用或与单克隆抗体疗法(mAbs)合用。此外，在类风湿性关节炎的鼠模型中，duvelisib具有潜在的抗炎和关节保护效果。
据此，本文揭示一系列基于嘧啶并-二氮杂卓酮(pyrimido-diazepinone)骨架的化合物。此类化合物，包括那些基于2-氨基-5,8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮骨架的化合物，可能是潜在的PI3K-δ的选择性抑制剂或PI3K-δ和PI3K-γ的选择性双重抑制剂。
PI3K抑制剂化合物
本文中揭示一系列基于嘧啶并-二氮杂卓酮骨架的化合物。此类化合物可以是激酶(如，PI3K，包括PI3K亚型如PI3K-γ和PI3K-δ)的抑制剂，且在本文中称为“PI3K抑制剂化合物”。
多种具体例中，本发明提供式F-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；以及
R6是氢或任选经取代的烷基
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4。
多种具体例中，R2与R5各自独立为未取代的烷基(如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、或正戊基)。
多种具体例中，R2与R5各自为甲基。
某些具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
某些具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、
多种具体例中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代，其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1选自下列所组成的组：
多种具体例中，该化合物是式F-1-a化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0或1。
多种具体例中，p是0。
多种具体例中，p是1且R7是未取代的烷基(如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、或正戊基)。
某些具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
某些具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、
多种具体例中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代，其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1选自下列所组成的组：
多种具体例中，该化合物是式(F-1-b)化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；
RB各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或相同原子上的两个RB组合以形成杂环，其各自可进一步经取代；
p是0或1。
多种具体例中，该化合物具有根据式F-1-c的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；以及
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基。
多种具体例中，R7是未经取代的烷基。
多种具体例中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
多种具体例中，R1包含一取代基，该取代基是SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。多种具体例中，R1进一步经1至3个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；以及
其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
多种具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代；其中，RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
R1选自下列所组成的组：
多种具体例中，该化合物具有本文中揭示的化合物1至33中任一结构，或其药学可接受的盐、酯或前药。
多种具体例中，该化合物具有选自下列所组成组的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药。
多种输送法是中，该化合物具有根据式A-1的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，X是CHR4、CR4、NH、NR4或N；
Y是NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5、或CR5；其中，X与Y的至少一个是NH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2、或O；
A是单键或双键；
B是单键或双键，且A与B都不是双键；
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
或R3及X与它们所附接的原子一起形成3至8元碳环、芳基、杂环、或杂芳基；其各自可任选经取代；
或X及Y与它们所附接的原子一起形成3至8元碳环、芳基、杂环、或杂芳基；其各自可任选经取代；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
某些具体例中，本发明提供一种化合物，其中，X是CR4或CHR4，且Y是NR5。
其它具体例中，本发明提供一种化合物，其中，R4是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；以及，R5是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代。
某些具体例中，本发明提供一种化合物，其中，X和Y与它们所附接的原子一起形成3至8元环烷基、芳基、杂环烷基、或杂芳基；其各自可任选经取代。
其它具体例中，本发明提供一种化合物，其中，R3和X与它们所附接的原子一起形成3至8元环烷基、芳基、杂环烷基、或杂芳基；其各自可任选经取代。
一些具体例中，本发明提供一种化合物，其中，X是N且Y是CR5。
另一具体例中，R5是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代。
多种具体例中，本发明提供式B-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是芳基、或杂芳基，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢或甲基；
R4是氢或甲基；以及
R6是氢。
一种具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：N(RA)(RA)、C(O)NH(RA)、烷氧基、及杂环，其各自可进一步经取代；其中，RA各自独立选自烷基及杂环。
再另一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、
多种具体例中，本发明提供式C-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是芳基、杂芳基，其可任选经取代；
R2是氢或甲基；
R3是氢；
R4是氢；以及
R6是氢。
某些具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、或杂环，其可进一步经取代。
某些具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、
多种具体例中，本发明提供式D-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至6。
一种具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1是烷基、苯基、环己基、哌啶基、喹啉基、或吡啶基，其各自可任选经取代。
某些具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；其中，RA各自独立选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环。
某些具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、羟基、
多种具体例中，本发明提供式E-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢或任选经取代的烷基；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至6。
某些具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
再另一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；其中，RA各自独立选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环。
某些具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、
多种具体例中，本发明提供式F-I-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
Y是S、SO、SO2、或O；
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4。
一种具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
再一具体例中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
另一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；
其中，RA各自独立选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环。
再一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、
多种具体例中，本发明提供式G-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
一种具体例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
再一具体例中，R1是任选经取代的苯基。
另一具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；其中，RA各自独立选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环。
某些具体例中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、羟基、
另一具体例中，R5是任选经取代的苯基或任选经取代的环戊基。
多种具体例中，本发明提供式I-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
A是单键或双键；
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是任选的取代基(例如，卤素、-OH、-NO2、-CN、-NH2、被保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基)；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子，或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2是氢、任选经取代的烷基(包括芳烷基)、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
多种具体例中，本发明提供式II-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如式I中定义的任选取代基；
E是NR2或CHR2；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基(包括芳烷基)、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
某些具体例中，E是NR2。某些具体例中，R2是H或-CH3。
多种具体例中，本发明提供式III-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如式I中定义的任选取代基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基(包括芳烷基)、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
多种具体例中，本发明提供式IV-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基(包括芳烷基)、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
多种具体例中，本发明提供式V-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是-OH或-O-(任选经取代的烷基)；
R4是氢或任选经取代的烷基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
多种具体例中，本发明提供式VI-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如式I中定义的任选取代基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；或
位于该噻吩环的相邻原子上的两个X部分可与它们所附接的原子一起形成苯环；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
多种具体例中，本发明提供式VII-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'之H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如式I中定义的任选取代基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
多种具体例中，本发明提供式VIII-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如式I中定义的任选取代基；
Z是O或S；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
多种具体例中，本发明提供式IX-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
A是单键或双键；
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
Y是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中，R1可任选经取代；
R2与R2'各自独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；
或Y及R2'与它们所附接的原子一起形成5元环；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
制备这些化合物的例示性方法揭示于本文中以及例如国际专利WO2010/080712和WO2014145909中，该国际专利各自通过引用而以其整体并入本文。
另一具体例是使用本文中描述的任一反应或反应组合制作本文中任一化学式的化合物的方法。该方法可包括使用本文中描述的一种或多种中间体或化学试剂。
另一方面是本文中描述的任一化学式的同位素标记的化合物。这些化合物具有一个或多个引入该化合物中的可以具有或不具有放射性的同位素原子(如，3H、2H、14C、13C、35S、32P、125I、和131I)。这些化合物可用于药物代谢研究和诊断及治疗应用。
本发明的化合物可通过令该化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸或有机酸反应而制备为药学可接受的酸加成盐。
或者，可通过令该化合物的游离酸形式与药学可接受的无机碱或有机碱反应而制备为药学可接受的碱加成盐。
或者，可使用起始材料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。
本发明化合物的游离酸形式或游离碱形式可分别从相对应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，通过使用适当的碱(如，氢氧化铵、氢氧化钠等)处理，酸加成盐形式的本发明化合物可转化为相对应的游离碱。通过以适当的酸(如，盐酸等)处理，碱加成盐形式的本发明化合物可转化为相对应的游离酸。
本发明化合物的前药衍生物可通过该领域技术人员已知的方法(如，更详尽的细节见Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985)制备。例如，可通过未衍生化的本发明化合物与适当的甲酰化剂(如，1,1-乙酰氧基烷基甲酰氯化物、碳酸对硝基苯酯等)反应而制备适宜的前药。
本发明化合物的被保护的衍生物可通过该领域技术人员已知的手段制得。对可用来创造保护基及其移除的技术的详细说明可在T.W.Greene编撰的《有机化学中的保护基(第三版)》(Protecting Groups in Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley andSons,Inc.,1999)中找到。
本发明的化合物可在本发明的过程中便利地制备或形成为溶剂合物(如，水合物)。可通过使用有机溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇从水性/有机溶剂混合物中再结晶而便利地制备本发明化合物的水合物。
可用于本文中方法的酸和碱是该领域中已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其本性可以是无机的(如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸可以催化量或化学计量学的量使用，以促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其本性可以是无机的(如，碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(如，三乙胺、吡啶)。碱可以催化量或化学计量学的量使用，以促进化学反应。
此外，一些本发明化合物具有一个或多个双键或一个或多个不对称中心。这些化合物可以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、个体非对映体、非对映混合物、及顺式或反式或E-或Z-双同分异构体形式出现，或以其它可以绝对立体化学术语如(R)-或(S)-、或用于氨基酸的(D)-或(L)-定义的立体异构形式出现。这些化合物的全部此类异构体形式均明确包括在本发明中。光学异构体可通过上文所揭示的过程或通过拆分外消旋混合物而从其各自的光学活性前体制得。该拆分可在拆分剂的存在下进行，可通过色谱或反复结晶或这些该领域技术人员已知技术的一些组合进行。关于拆分的更详尽的细节可在Jacques等人所著《对映体、外消旋体和拆分》(Enantiomers,Racemates,and Resolutions(JohnWiley&Sons,1981))中找到。本发明的化合物也可表现为多种互变异构形式，这些例子中，本发明明确地包括本文中所揭示化合物的所有互变异构形式(如，环***的烷基化可导致在多个位点的烷基化，本发明明确地包括所有此类应产物)。当本文中揭示的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非明确指出，否则其含义为该化合物包括E和Z两种几何异构体。同样，还包括所有互变异构形式。除非文本中明确指定，本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅为方便起见而选择，并非意图指定特定的构型；因此，本文中随意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式、反式、或任意比例的两者的混合物。此类化合物的所有此类异构体形式明确地包括在本发明中。本文中揭示的化合物的任何晶体形式明确地包括在本发明中。
可通过例如柱色谱、高压液相色谱、或重结晶的方法将所合成的化合物从反应混合物分离出来并进一步纯化。如该领域技术人员所知，其它合成本文中各式化合物的方法对于该领域技术人员是显而易见的。此外，多个合成步骤可以交替次序或顺序实施以给出所希望的化合物。此外，本文中描述的溶剂、温度、反应时间等仅用于例示性说明的目的，该领域技术人员应了解，改变反应条件可生产所希望的本发明的桥接大环产物。可用于合成本文中所揭示化合物的合成化学转化和保护基团的方法(保护和去保护)是该领域中已知的，且包括，例如，R.Larock所著《综合有机转化》(Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989))；T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著《有机合成中的保护基(第二版)》(Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley andSons(1991))；L.Fieser和M.Fieser所著《费舍尔和用于有机合成的费舍尔试剂》(Fieserand Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994))；和L.Paquette编撰的《有机合成试剂百科全书》(Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1995))及其后来的版本中所揭示的那些。
可经由本文中描述的任何合成手段附加多种官能度而改性本发明的化合物，以提升选择生物学性质。此类改性是该领域中已知的，且包括那些增加进入给定生物***(如，血液、淋巴***、中枢神经***)内的生物学渗透的改性、增加口腔利用性的改性、增加溶解度以令其可通过注射给药的改性、改变代谢的改性和改变***速率的改性。
本文中，通过其化学机构及/或化学名称定义本发明的化合物。若通过化学结构和化学名称两者指代一化合物且该化学结构与化学名称矛盾，则由该化学结构限定该化合物。
对本文中变量的任何定义中所列举的化学基团的描述，包括该变量作为单一基团或所列基团组合的定义。对本文中变量的具体例的描述，包括该具体例作为任何单一具体例或与任何其它具体例或其部分组合的定义。
方法
另一方面，本发明提供一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，该方法包含向该受试者给药如本文中所述的PI3K抑制剂化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
另一方面，本发明提供一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，该方法包含令细胞与本文中所述化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
另一方面，本发明提供一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，该方法包含给药如本文中所述的PI3K抑制剂化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
PI3K-δ和PI3K-γ是磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)家族I类IA型成员和I类IB型成员。与到处被表达的相关的PI3K-α/-β不同，PI3K-δ和PI3K-γ主要在白血球内表达且在免疫***的调节中扮演大量角色。已经证实，PI3K-δ牵涉入淋巴组织内B细胞的激活、增殖、归位和滞留，PI3K-γ调节T细胞增殖和细胞因子产生(参考文献1)。PI3K-δ和PI3K-γ分别是B细胞和T细胞中被表达的占统治地位的PI3K亚型，在该处它们是PI3K/Akt/mTOR途径汇总的关键结点。在包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)在内的大量血源性癌症中，这一途径被错误调节(参考文献1)。
PI3K-δ信号传导驱动恶性B细胞增殖。已经证实，当与B淋巴细胞抗原CD20为靶向的嵌合单克隆抗体rituximab合用时，使用小分子抑制剂Idelalisib对PI3K-δ进行选择性抑制对CLL的治疗有效(参考文献2)。PI3K-γ激活是炎性细胞补充至肿瘤的关键，与血管生成和肿瘤生长相关，该激活可通过敲除或对PI3K-γ的药理学抑制得以衰减(参考文献3)。
由于这两种激酶在免疫功能中扮演截然不同但互补的角色，对PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制也是引人注目的以恶性血液病为靶向的广谱策略。已报导的对PI3K-δ/γ的抑制的临床副作用轻且可逆，完全可以忍受(参考文献4)。已经显示，双重抑制剂Duvelisib在CLL细胞增殖试验中有效，目前，该双重抑制剂已经单独或与其它单克隆抗体疗法联合用于CLL和FL的III期临床试验以及iNHL的II期临床试验中(参考文献5)。此外，在类风湿性关节炎的鼠模型中，Duvelisib具有潜在的抗炎效果和关节保护效果(参考文献6)。轻度过敏性哮喘的IIa期例示性临床试验符合数个次要终点，该次要终点表明对下一代PI3K-δ/γ抑制剂亦可被证明在这一疾病领域中有效的概念验证(参考文献7)。
反应式1提供几种PI3K-δ/γ选择性抑制剂的结构。目前所报导的PI3K-δ/γ的选择性双重抑制剂是基于异喹啉-1(2H)-酮或喹唑啉-4(3H)-酮骨架的化合物(参考文献8)。本文中揭示对一系列潜在的选择性PI3K-δ/γ抑制剂，该抑制剂是基于5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮骨架的且在PI3K-δ信号传导上具有彼此相当的酶促效能和细胞效果。
反应式1
多种具体例中，本文中揭示的激酶抑制剂化合物抑制PI3K-γ。多种具体例中，本文中揭示的激酶抑制剂化合物抑制PI3K-δ。多种具体例中，本文中揭示的激酶抑制剂化合物抑制PI3K-γ和PI3K-δ两者。
一种具体例中，本发明提供一种方法，其中，该疾病由PI3K-δ介导。一种具体例中，本发明提供一种方法，其中，该疾病由PI3K-γ介导。一种具体例中，本发明提供一种方法，其中，该疾病由PI3K-γ和PI3K-δ介导。
另一具体例中，本发明提供一种方法，其中，该疾病是癌症或增殖性疾病。再一具体例中，该疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌和骨癌、胃细胞癌、乳腺细胞癌、胰腺细胞癌、神经胶质瘤和肝细胞癌、***状肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、及实体肿瘤。一种具体例中，该癌症是血源性癌症(如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL))。一种具体例中，该癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、或惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
一种具体例中，该疾病是炎性疾病或自体免疫病变。再一具体例中，该疾病是过敏、哮喘、肾小球性肾炎、炎症、狼疮、或类风湿性关节炎。
另一具体例中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、及其它关节病症、***性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎症、过敏、疼痛、神经性疼痛、发热、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺病、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓形成、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、以及与高血压及/或心力衰竭相关的并发症如血管器官损害、再狭窄、心肌症、包括缺血性和出血性卒中在内的卒中、再灌注损伤、肾再灌注损伤、包括休克和脑缺血在内的局部缺血、及由心脏/冠状动脉架桥术造成的局部缺血、神经退行性病变、肝病和肾炎、胃肠病症、炎性肠病、克罗恩症、胃炎、肠道易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、败血症、败血性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、感染或恶性疾病继发恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎、疱疹病毒感染、由感染造成的肌痛、流感、自体免疫疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植物排异、对骨吸收疾病的治疗、骨质疏松、多发性硬化、癌症、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞源性瘤形成(上皮细胞癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、***、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状细胞及/或基底细胞癌、***癌、肾细胞癌、及其它已知的影响全身上皮细胞的癌症、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞白血病(APL)、包括瘤形成在内的血管生成、转移、中枢神经***病变、具有炎性或凋亡成分的中枢神经***病变、阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓损伤、及周围神经病变、犬B细胞淋巴瘤。
再一具体例中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、和其它关节病症、***性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、牛皮癣、湿疹、皮炎、疼痛、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、炎性肠病、克罗恩症、胃炎、肠道易激综合征、白血病、淋巴瘤。
又一具体例中，该疾病是血管生成、动脉粥样硬化、关节炎、糖尿病视网膜病变、炎症、炎性肠病、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、胰腺炎、牛皮癣、再狭窄、或干燥综合征。
另一方面，本发明提供一种治疗受试者的激酶介导的疾病的方法，该方法包含：向被证实为有此需要的受试者给药如本文中所述的激酶抑制剂化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
多种具体例中，本文中揭示的化合物是PI3K-δ的抑制剂。多种具体例中，本文中揭示的化合物是PI3K-γ的抑制剂。多种具体例中，本文中揭示的化合物是PI3K-δ的选择性抑制剂。多种具体例中，本文中揭示的化合物是PI3K-γ的抑制剂。多种具体例中，本文中揭示的化合物是PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制剂。多种具体例中，本文中揭示的化合物是PI3K-δ和PI3K-γ的选择性双重抑制剂。
某些具体例中，向该受试者给药额外的治疗剂。多种具体例中，额外的治疗剂是抗炎剂。多种具体例中，额外的治疗剂是化疗剂。多种具体例中，额外的治疗剂是单克隆抗体。
再一具体例中，该化合物与该额外的治疗剂同步给药或依序给药。
另一方面，本发明提供一种降低激酶依赖性细胞生长的方法，该方法包含令细胞与如本文中所述的激酶抑制剂化合物接触。
其它方面，本发明提供一种抑制被证实为有此需要的受试者体内的激酶的方法，该方法包含给药如本文中所述的激酶抑制剂化合物。
某些具体例中，本发明提供一种方法，其中，该受试者是人。
其它具体例中，本发明提供一种方法，其中，该激酶抑制剂抑制PI3K-γ及/或PI3K-δ的Ki小于约1微摩尔。
一种具体例中，本发明提供一种合成如本文中所述的激酶抑制剂化合物的方法。
本发明的另一方面提供蛋白激酶(如，PI3K，包括PI3K-γ及/或PI3K-δ)抑制剂化合物或其组合物，并因此可用于治疗疾病、病变和病症以及本文中揭示的其它用途。某些具体例中，这些组合物任选进一步包含一种或多种额外的治疗剂。
作为蛋白激酶(如，PI3K，包括PI3K-γ及/或PI3K-δ)的抑制剂，本发明的化合物和组合物尤其可用于治疗或减轻疾病、病症、或病变的严重性，其中，蛋白激酶与该疾病、病症、或病变有牵连。一方面，本发明提供一种治疗或减轻疾病、病症、或病变的严重性的方法，其中，蛋白激酶与该疾病状态有牵连。另一方面，本发明提供一种治疗或减轻激酶疾病、病症、或病变的严重性的方法，其中，对酶活性的抑制与该疾病的治疗有牵连。另一方面，本发明提供一种使用化合物治疗或减轻疾病、病症、或病变的严重性的方法，其中，该化合物通过结合至蛋白激酶而抑制酶活性。另一方面，提供一种通过使用蛋白激酶抑制剂抑制该激酶的酶活性而治疗或减轻激酶疾病、病症、或病变的方法。
一些具体例中，所述方法被用来治疗或预防选自下列的病症：自体免疫疾病、炎性疾病、增殖性和过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、骨病、代谢疾病、神经性和神经退行性疾病、心血管疾病、激素相关的疾病、过敏、哮喘、和阿尔兹海默症。其它具体例中，所述病症选自增殖性病变和神经退行性病变。
本发明一方面提供化合物，该化合物可用于治疗以过量或不正常的细胞增殖为特征的疾病、病变和病症。此类疾病包括增殖性或过度增殖性疾病以及神经退行性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括而不限于癌症。术语“癌症”包括但不限于下述癌症：乳腺癌；卵巢癌；***；***癌；睾丸癌；泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌；恶性胶质瘤、成神经细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌；结直肠癌；腺癌；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、***状癌；***瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆管癌；肾癌；骨髓病变；淋巴病变、霍奇金病、多毛细胞病变；颊腔和咽癌(口腔癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌；小肠癌；结直肠癌、大肠癌、直肠癌；脑癌和中枢神经***癌；慢性骨髓性白血病(CML)、和白血病。术语“癌症”包括但不限于下述癌症：骨髓瘤、淋巴瘤、或选自胃癌、肾癌的癌症、或下述癌症：头颈癌、口咽癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、和肺结核。
一些具体例中，本发明的化合物可用于治疗癌症，如结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌；以及骨髓增殖性病变，如红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维化的髓样化生、慢性骨髓性白血病、慢性髓单核细胞白血病、高石酸细胞综合征、青少年髓单核细胞白血病、及***性肥大细胞疾病。
一些具体例中，本发明的化合物可用于治疗造血病变，尤其是急性骨髓性白血病(AMLi)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞白血病、及急性淋巴细胞白血病(ALL)。
神经退行性疾病的实例包括而不限于阿尔兹海默症。
本发明的另一方面提供一种治疗或减轻选自增殖性或高增殖性疾病、或神经退行性疾病的疾病的严重性的方法，包含将有效量的化合物、或包含化合物的药学可接受的组合物给药至有此需要的受试者。
作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物也可用于生物样品中。本发明一方面涉及抑制生物样品内的蛋白激酶活性，该方法包含令所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文中，术语“生物样品”意为体外样品或间接体内样品，包括而不限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的生物活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液、或其它体液或其提取物。对生物样品内蛋白激酶活性的抑制可用于多种目的，如该领域技术人员所知。这些目的的实例包括但不限于，输血、器官移植、和生物样本储存。
本发明的另一方面涉及对生物和生理现象中的蛋白激酶的研究；由这些蛋白激酶介导的细胞内信号转导的研究；以及对新蛋白激酶抑制剂的比较评价。这些用途的实例包括但不限于，生物学试验如酶分析检验和基于细胞的分析检验。
可在体外、体内或细胞系中检验该化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性。体外分析检验包括确定对激酶活性或被激活的激酶的ATPase活性的抑制。备选的体外分析检验将该抑制剂结合至蛋白激酶的能力量化，且可通过下述测量：在结合之前对该抑制剂进行放射性标记，分离该抑制剂/激酶复合体，以及确定放射性标记结合的量；或进行将新抑制剂与结合至抑制放射性配体的激酶一起孵化的竞争性实验。分析检验本发明化合物作为多种激酶的抑制剂的详细条件详述于下述实施例中。
根据前文，本发明进一步提供一种预防或治疗需要该治疗的受试者的任何上述疾病或病变的方法，该方法包含向所述受试者给药治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。对于任何上述用途，所需剂量将依据给药模式、待治疗的特定条件和所希望的效果而变。
药物组合物
另一方面，本发明提供一种医药组合物，该组合物包含本文中揭示的激酶抑制剂化合物或其药学可接受的酯、盐、或前药以及药学可接受的载体。
本发明的化合可作为医药组合物通过任何传统途径给药，尤其是以例如片剂或胶囊的形式通过肠内途径如口服给药，或以可注射的溶液或悬浮液形式，典型以洗剂、凝胶剂、油膏或乳清剂的形式或鼻内或栓剂形式经肠胃外给药。包含游离形式或药学可接受的盐形式的本发明化合物以及至少一种药学可接受的载体或稀释剂的医药组合物，可通过混合、造粒或涂覆方法以传统方式制造。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含该活性成分以及a)稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素及/或甘油；b)润滑剂，如氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐及/或聚乙二醇；对于片剂，还包含c)粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯基吡咯烷酮；若需要，d)崩解剂，如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；以及/或e)吸收剂、着色剂、芳香剂(flavors)和甜味剂。可注射的组合物可以是水性等渗溶液或悬浮液，而栓剂可以从脂肪性乳液或悬浮液制备。该组合物可经无菌化，及/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、及/或缓冲剂。此外，它们也可含有其它可有治疗价值的物质。用于透皮应用的适当配方包括有效量的本发明化合物以及载体。载体可包括可吸收的药理学可接受的溶剂以辅助药物穿过主体的皮肤。例如，透皮装置的形式为绷带，其包含支持元件、含有该化合物且任选含有载体的容器、任选含有的速率控制屏障以在长时间内将该化合物以受控的预计速率输送至主体皮肤、以及令该装置保持在皮肤上的机构。也可使用基底透皮配方。用于外用如用于皮肤和眼部的适当配方优选为该领域中周知的水溶液、油膏、乳清剂或凝胶。因此可含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以治疗有效的量与一种或多种治疗剂联合(医药组合)给药。例如，与其它免疫调节物质或抗炎物质合用可出现协同效应，例如当与环孢菌素、雷帕霉素、或子囊霉素、或其免疫抑制类似物如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素、或与之相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那(brequinar)、来氟米特(leflunomide)、咪唑立宾(mizoribine)、麦考酚酸、吗替麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil)、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制性抗体尤其是用于白血球受体的单克隆抗体如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体、或其它免疫调节化合物如CTLA41g合用时可出现协同效应。若本发明的化合物与其它疗法联合给药，则供体给药的化合物的剂量当然可依据所采用的共同药物的类型、所采用的具体药物、被治疗的病症等而变。
本发明的医药组合物包含治疗有效量的本发明化合物，该化合物与一种或多种药学可接受的载体配伍。本文中，术语“药学可接受的载体”意为无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊化材料或任何类型的配方助剂。本发明的医药组合物可经口服、肠道外、闹池内、***内、腹膜内、外用(如通过粉末、油膏、或滴剂)、颊腔、或作为口腔或鼻腔喷雾剂给药至人类和其它动物。
用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。该液体剂型除了含有该活性化合物外，还可含有该领域中常用的惰性稀释剂如，举例而言，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。该口服组合物除了惰性稀释剂外，亦可包括佐剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、芳香剂、以及香味剂。
可根据已知的技术，使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射的制剂如无菌的水性或油质的可注射悬浮液。该无菌的可注射制剂亦可为处于无毒的肠道外适用的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液、悬浮液或乳液，如1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的运载剂和溶剂为水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，传统上还采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也用于可注射的制剂中。
为了延长药物的效果，往往希望减慢对皮下或肌肉注射的该药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的悬浮液而实现。该药物的吸收率随之取决于其溶解速率，而该溶解速率可能取决于晶体尺寸和晶形。或者，通过将该药物溶解或悬浮于油性运载剂中而实现对肠道外给药的药物形式的吸收的延迟。
用于直肠或***给药的组合物优选栓剂，其通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓蜡混合而制备，其中该赋形剂或载体在室温下为固体而在体外下为液体，因此在直肠或***腔内溶解并释放该活性化合物。
也可采用相似类型的固体组合物作为软填充或硬填充的明胶胶囊的填充剂，该组合物使用赋形剂如乳糖或牛奶糖分以及高分子量聚乙二醇等。
该活性化合物也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。可使用包衣和壳如肠衣、控释包衣和其它药物配制领域中周知的包衣来制备固体剂型如片剂、糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂。这些固体剂型中，该活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型亦可包含，作为常规，除惰性稀释剂以外的额外物质，如成片用的润滑剂和其它成片用助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。
用于本发明化合物的外用或透皮给药的剂型包括油膏、贴剂、乳清剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或敷剂。在无菌条件下将该活性化合物与药学可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼药配方、滴耳液、眼药膏、粉末和溶液也预期处于本发明范畴内。
该油膏、贴剂、乳清剂和凝胶除了含有本发明的活性化合物之外，还可含有赋形剂如动物或植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、云母和氧化锌、或其混合物。
粉末剂和喷雾剂除了含有本发明的化合物外，还可含有赋形剂如乳糖、云母、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可额外含有惯用的推进剂如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供化合物至身体的受控输送的额外优点。这些剂型可通过将该化合物溶剂或分散于适宜介质中而制作。吸收增强剂亦可用来增加该化合物越过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将该化合物分散于聚合物基质或凝胶中而控制速率。
根据本发明的治疗方法，通过以实现所希望的结果所需的给药量和给药时间向受试者如人或其它动物给药治疗有效量的本发明化合物，病变得以治疗或预防。本文中，术语“治疗有效量的”本发明化合物意为该化合物的量足以减轻受试者体内病变的症状。如医疗领域中所理解的，治疗有效量的本发明化合物将具有可用于任何医疗处置的合理的效益/风险比。
通常，本发明的化合物经以治疗有效的量经由该领域中已知的常见且可接受的模式单独给药，或与一种或多种治疗剂联合给药。治疗有效的量可依据疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康情况、所使用的化合物的潜能及其它因素在宽范围内改变。通常，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量***性地获得令人满意的结果。所指明的在大型哺乳动物如人类体内使用的日剂量范围为约0.5mg至约100mg，如以一天最多四次的分次剂量或以延迟形式便利地给药。用于口服给药的适当的单位剂型包含约1至50mg的活性成分。
某些具体例中，本发明化合物的治疗量或剂量可为约0.1mg/Kg至约500mg/Kg的范围，或者约1至约50mg/Kg的范围。通常，根据本发明的治疗方案包含将本发明的化合物以约10mg至约1000mg的剂量以每天单剂或多剂的方式给药至需要此治疗的患者。治疗的量或剂量也将依据给药途径以及与其它药剂共用的可能性而变。
一旦受试者的病症得以改善，若需要，则维持给药本发明的化合物、组合物或联合治疗。随后，可将给药的剂量或频率或两者作为该症状的函数而减少至改善的状态得以维持的水平，当该症状已经缓解至所希望的水平时，应终止治疗。但是，一旦出现任何复发的疾病症状，该受试者可能需要长期的间歇性治疗。
但应理解，本发明化合物和组合物的每日总剂量将由主治医师在合理医疗判断范畴内决定。对于任何特定患者的具体抑制剂量将取决于多种因素，包括被治疗的病变及该病变的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；该患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食；给药时间、给药途径、和所采用的具体化合物的***速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物合用或复配的药物；以及医疗领域中周知的类似因素。
本发明还提供一种医药组合，如试剂盒，其包含a)第一药剂，是游离形式或药学可接受的盐形式的如本文中揭示的激酶抑制剂化合物，以及b)至少一种共作用药剂。该试剂盒可包含对于其给药的使用说明书。
本文中使用的术语“共同给药”或“联合给药”等意为涵盖将所选择的治疗剂给药至单一患者，且意图包括这些药剂无需通过相同给药途径给药或同时给药的给药方案。
本文中，术语“药物组合”意为将超过一种活性成分混合或组合所得的产物，其包括该些活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意为，该活性成分如本发明的化合物与共作用剂两者以单个实体或剂量的形式同步给药至患者。术语“非固定组合”意为，该活性成分如本发明的化合物与共作用剂两者以分离的实体或同步、同时或没有具体时间限制地依次给药至患者，其中，该给药在该患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也用于鸡尾酒疗法，如给药三种或更多种活性成分。
某些具体例中，这些组合物酌情进一步包含一种或多种额外的治疗剂。例如，化疗剂或其它抗增殖剂可与本发明的化合物组合，以治疗增殖性疾病和癌症。已知化疗剂的实例包括但不限于，GleevecTM、阿霉素、***、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、紫杉酚、干扰素和铂衍生物。
可与本发明的化合物组合的剂的其它实例包括而不限于：阿尔兹海默症的治疗剂如Aricept18和Excelon(R)；帕金森症的治疗剂如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、怕拉克索(pramipexole)、溴隐亭、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)、和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂如β干扰素(如，Avonex(R)和Rebif(R))、Copaxone(R)、和米托蒽醌；哮喘的治疗剂如沙丁胺醇和Singulair(R)；治疗精神***症的药剂如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)、和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-I RA、咪唑硫嘌呤、环磷酰胺、和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗痉挛药、离子通道阻断剂、利鲁唑、和抗帕金森症药；用于治疗心血管疾病的药剂如β阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐类、钙通道阻断剂、和他汀类；用于治疗肝病的药剂如皮质类固醇、消胆胺、干扰素、和抗病毒剂；用于治疗血液病变的药剂如皮质类固醇、抗白血病剂、和生长因子；以及治疗免疫缺陷病变的药剂如γ球蛋白。可用作药学可接受的载体的材料的实例包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖类如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其言生生如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末化的黄芪胶；麦芽糖；明胶；云母；赋形剂如可可脂和栓蜡、油类如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇或聚乙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水、等渗盐水；林格溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的可相容的软化剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂亦可根据配方设计师的判断而存在于该组合物中。该蛋白激酶抑制剂或其药学的盐可配制在用于给药至动物或人的医药组合物中。这些包含一定量的可有效治疗或预防蛋白激酶相关病症的蛋白抑制剂和药学可接受的载体的医药组合物，是本发明的另一具体例。
另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含选自本文中揭示的一种或多种激酶抑制剂化合物的能抑制激酶活性的化合物，以及用于治疗癌症的使用说明书。
[实施例]
联结下述仅用于例示性说明而非限制本发明范畴的实施例，可更好地理解本发明的化合物及过程。各种对所揭示具体例的改变和修饰对于该领域技术人员来说是显而易见的，且这些改变和修饰包括而不限于关于本发明的化学结构、取代基、衍生物、配方及/或方法的改变和修饰，该领域技术人员可在不悖离本发明精神和权利要求书范畴的条件下做出这些改变和修饰。
缩写
PI3K：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶
CLL：慢性淋巴细胞白血病
FL：滤泡性淋巴瘤
iNHL：惰性非霍奇金淋巴瘤
T-ALL：T细胞急性淋巴细胞白血病
Akt：蛋白激酶B
BTK：Bruton酪氨酸激酶
mTOR：雷帕霉素的机理靶标
DNA-PK：DNA依赖性蛋白激酶
BRD4：含有布罗莫结构域的蛋白质4。
化学
一般方法
除非另做说明，试剂和溶剂从供应商处获得且不经进一步纯化而使用。使用500MHz Bruker Avance III光谱仪记录1H NMR光谱，且以四甲基硅烷(TMS)为基准以百万分之份数(ppm,δ)为单位记录化学位移。耦合常数(J)以Hz为单位记录。自旋多重性揭示为s(单峰)、br(宽的单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、和m(多重峰)。使用WatersAcquity I UPLC获得质谱。在Waters Sunfire C18柱(19mm x 50mm,5μΜ)上实施制备HPLC，以在含有0.05％三氟乙酸(TFA)的水中的15至95％甲醇进行梯度洗脱22min(28min运行时间)，流动相流速为20mL/min。所试验分析的化合物经分离并作为TFA盐测试。所有情形中，通过反相HPLC分析确定，所试验分析的化合物的纯度均大于95％。
一般合成反应式
根据反应式2合成化合物，该反应式提供合成5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮的合成路径。
反应式2
反应条件：i)DIEA，1,4-二氧六环，50℃；ii)Fe，AcOH，50℃；iii)NaH，MeI，DMF，0℃；iv)XPhos，Pd2(dba)3，Cs2CO3，1,4-二氧六环，95℃。
反应式3提供苯胺类的合成路径。
反应式3
化合物
1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇
将3-氨基苯磺酰氯(500mg,2.26mmol)、哌啶-4-醇(252mg,2.48mmol)、Et3N(800μL,5.65mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并于室温搅拌1h。将反应液倾入水(20mL)中，以二氯甲烷(50mL)x3萃取。合并有机相，以盐水(20mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供产物。粗产物不经进一步纯化而使用(644mg,2.26mmol,quant.)。MS(ESI)m/z 287(M+H)+。
1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇
将1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(644mg,2.26mg)和10％钯活性炭(130mg,20％w/w)悬浮于MeOH中，并于室温在H2下搅拌16h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并真空浓缩以得到灰白色固体的标题化合物(546mg,2.12mmol,93％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(t,J＝2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),6.82(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),6.80-6.76(m,2H),5.64(s,2H),2.89(s,1H),2.43(s,5H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z 257(M+H)+。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-5-甲基苯甲酸乙酯
将5-甲基-2-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(2.61g,13.5mmol)、2,4-二氯-5-硝基嘧啶(4.0g,20.3mmol)和DIEA(4.7mL,27mmol)溶解于1,4-二氧六环中，并在50℃加热6h。浓缩该溶液，残渣以水(50mL)稀释，并以DCM(200mL)x3萃取。合并有机相，并以盐水(20mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经由快速柱色谱(EtOAc:己烷)纯化以获得黄色固体的标题化合物(3.19g,9.11mmol,68％)。MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
2-氯-8,11-二甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
将2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-5-甲基苯甲酸乙酯(4.3g,12.3mmol)和铁粉(6.87g,123.0mmol)在乙酸(100mL)中在50℃加热16小时。移除过量的铁，混合物在真空下浓缩。将所得残质倾入冰水中，造成固体沉淀，过滤收集沉淀物，以水洗涤，空气干燥以给出黄色粉末的标题化合物(2.36g,8.58mmol,70％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.11(s,1H),7.52(s,1H),7.38(s,2H),7.16(s,1H),3.31(s,3H),2.27(s,3H)。MS(ESI)m/z 275(M+H)+。
2-氯-5,8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
于-10℃，向搅拌下的2-氯-8,11-二甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮(1.02g,3.71mmol)和MeI(0.35mL,5.6mmol)在DMF(50.0mL)中的悬浮液中加入NaH(500mg,矿物油中的60％悬浮液)，并将反应混合物逐步回温至0℃。通过LC-MS监控反应，反应完全后，将该溶液倾入冰水中，造成固体沉淀。过滤收集沉淀，以水洗涤，空气干燥以给出标题化合物(1.07g,3.71mmol,quant.)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.12(s,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.28(s,3H)。MS(ESI)m/z 289(M+H)+。
2-((3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
将2-((3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮(12)(50mg,0.17mmol)、1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(67mg,0.26mg)、XPhos(45mg,0.09mmol)、Pd2(dba)3(25mg,0.03mmol)和Cs2CO3(234mg,0.72mmol)在1,4-二氧六环(5.0mL)中的混合物在100℃加热16小时。随后通过硅藻土过滤该反应混合物，并以二氯甲烷洗脱。真空下移除二氯甲烷，所得粗产物通过反相HPLC纯化以给出灰白色固体的标题化合物(65mg,0.10mmol,59％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.50-8.44(m,2H),7.91-7.84(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.28(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),3.41(s,3H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.76(ddd,J＝11.8,8.3,3.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.80-1.71(m,2H),1.50-1.39(m,2H)。MS(ESI)m/z 509(M+H)+
化合物1至11和13至18使用相同过程制备。
1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇
将3-氨基苯磺酰氯(500mg,2.26mmol)、哌啶-4-醇(252mg,2.48mmol)、Et3N(800μL,5.65mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并在室温搅拌1h。将反应混合物倾入水(20mL)中并以二氯甲烷(50mL)x3萃取。合并有机相并以盐水(20mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供产物。粗产物不经进一步纯化而使用(644mg,2.26mmol,quant.)。MS(ESI)m/z 287(M+H)+。
1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇
将1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(644mg,2.26mg)和10％钯活性炭(130mg,20％w/w)悬浮于MeOH中，并于室温在H2气氛下搅拌16h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，真空浓缩以给出灰白色固体的标题化合物(546mg,2.12mmol,93％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(t,J＝2.0Hz,1H),6.84(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),6.82(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),6.80-6.76(m,2H),5.64(s,2H),2.89(s,1H),2.43(s,5H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z 257(M+H)+。
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-5-甲基苯甲酸乙酯
将5-甲基-2-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(2.61g,13.5mmol)、2,4-二氯-5-硝基嘧啶(4.0g,20.3mmol)和DIEA(4.7mL,27mmol)溶解于1,4-二氧六环中，并在50℃加热6h。浓缩该溶液，残渣以水(50mL)吸收，并以DCM(200mL)x3萃取。合并有机相并以盐水(20mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速柱色谱(EtOAc:己烷)纯化以获得黄色固体的标题化合物(3.19g,9.11mmol,68％)。MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
2-氯-8,11-二甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
将2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-5-甲基苯甲酸乙酯(4.3g,12.3mmol)和铁粉(6.87g,123.0mmol)在乙酸(100mL)中的混合物在50℃加热16小时。移除过量的铁，真空浓缩该混合物。将所得残渣倾入冰水中，造成固体沉淀，过滤收集沉淀，以水洗涤，空气干燥以给出黄色粉末的标题化合物(2.36g,8.58mmol,70％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.11(s,1H),7.52(s,1H),7.38(s,2H),7.16(s,1H),3.31(s,3H),2.27(s,3H)。MS(ESI)m/z 275(M+H)+。
2-氯-5 8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
于-10℃，在搅拌下向处于DMF(50.0mL)中的2-氯-8,11-二甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮(1.02g,3.71mmol)和MeI(0.35mL,5.6mmol)中加入NaH(500mg,矿物油中的60％悬浮液)，并将该反应混合物逐步回温至0℃。通过LC-MS监控反应，反应完全后将该溶液倾入冰水中，造成固体沉淀。过滤收集沉淀，以水洗涤，空气干燥以给出标题化合物(1.07g,3.71mmol,quant.)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.12(s,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.28(s,3H)。MS(ESI)mJz 289(M+H)+。
2-((3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
将2-((3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮(50mg,0.17mmol)、1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇(67mg,0.26mg)、XPhos(45mg,0.09mmol)、Pd2(dba)3(25mg,0.03mmol)和Cs2CO3(234mg,0.72mmol)在1,4-二氧六环(5.0mL)中的混合物于100℃加热16小时。随后通过硅藻土垫过滤该反应混合物，并以二氯甲烷洗脱。真空移除二氯甲烷，粗产物通过反相HPLC纯化以给出灰白色固体的标题化合物(65mg,0.10mmol,59％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.50-8.44(m,2H),7.91-7.84(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.28(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),3.41(s,3H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.76(ddd,J＝11.8,8.3,3.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.80-1.71(m,2H),1.50-1.39(m,2H)。MS(ESI)m/z 509(M+H)+。
化合物1至11和13至18的表征数据
这些化合物各自根据本文中揭示的反应式2和反应式3制备。
化合物3
N-(1-((3-((5,8,11-三甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙烯酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.44(d,J＝13.8Hz,2H),8.02(d,J＝6.9Hz,1H),7.86(d,J＝9.4Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.09(s,1H),6.14(dd,J＝17.1,10.0Hz,1H),6.02(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),5.53(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.15(s,3H),2.25(s,3H),1.87-1.75(m,2H),1.52-1.35(m,2H)。
MS(ESI)mJz 562(M+H)+。
化合物2
2-((4-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,8,11-三甲基-5,11-二氮杂卓-6-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.04(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.64(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),3.62(s,4H),3.40(s,3H),3.17(s,3H),2.92-2.85(m,4H),2.27(s,3H)。
MS(ESI)m/z 548(M+H)+。
化合物1
2-((3-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),7.87(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.04(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.63(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),3.40(s,3H),3.38(s,3H),2.99-2.86(m,4H),2.27(s,3H)。
MS(ESI)m/z 548(M+H)+。
化合物4
N-(1-((4-((5,8,11-三甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丙烯酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.17(dd,J＝17.1,10.0Hz,1H),6.04(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),5.55(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),3.53-3.44(m,2H),3.41(s,3H),3.37(s,3H),2.27(s,3H),1.89-1.75(m,2H),1.52-1.35(m,2H)。
MS(ESI)m/z 562(M+H)+。
化合物6
N-(4-((4-((5,8,11-三甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基)苯基)磺酰胺基)苯基)丙烯酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(d,J＝8.0Hz,2H),9.95(s,1H),8.42(s,1H),8.36(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.37(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.20(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.38(s,3H),3.32(s,3H),2.26(s,3H)。
MS(ESI)m/z 570(M+H)+。
化合物5
N-(4-((3-((5,8,11-三甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基)苯基)磺酰胺基)苯基)丙烯酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),10.06(s,1H),9.96(s,1H),8.47(t,J＝1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),7.49-7.45(m,m),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.06-7.02(m,2H),6.36(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.29(s,3H),2.26(s,3H)。
MS(ESI)m/z 570(M+H)+。
化合物3
N-(3-((4-((5,8,11-三甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基)苯基)磺酰胺基)苯基)丙烯酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),10.12(s,1H),10.07(s,1H),8.42(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.58-7.51(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.36-7.27(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.79(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.41(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.73(d,J＝2.0Hz,1H),3.38(s,3H),3.32(s,3H),2.26(s,3H)。
MS(ESI)m/z 570(M+H)+。
化合物7
N-(3-((3-((5,8,11-三甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基)苯基)磺酰胺基)苯基)丙烯酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),10.13(s,1H),9.96(s,1H),8.54-8.50(m,1H),8.39(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.15(t,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.39(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.39(s,3H),3.32(s,3H),2.27(s,3H)。
MS(ESI)m/z 570(M+H)+。
化合物15
3-((5,8,11-三甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基)苯磺酰胺
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),6.85(d,/8.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,2H),3.16(s,3H),2.60(s,3H),2.26(s,3H)。
MS(ESI)m/z 425(M+H)+。
化合物10
5,8,11-三甲基-2-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.42(s,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),3.85-3.69(m,2H),3.56-3.44(m,2H),3.40(d,J＝14.7Hz,4H),2.80(s,3H),2.55(s,3H),2.28(s,3H)。MS(ESI)m/z 508(M+H)+。
化合物11
5,8,11-三甲基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.47(s,1H),8.48(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.85-3.67(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.44-3.35(m,6H),3.18(s,2H),2.80(s,3H),2.28(s,3H)。
MS(ESI)m/z 508(M+H)+。
化合物13
2-((4-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,8,11-三甲基-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.47(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),3.52(dd,J＝7.5,3.7Hz,1H),3.41(s,3H),3.38(s,3H),3.17-3.09(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.28(s,3H),1.79-1.69(m,2H),1.48-1.38(m,2H)。
MS(ESI)m/z 509(M+H)+。
化合物33
5,8,11-三甲基-2-((3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)氨基)-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b]二氮杂卓-6-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-)δ10.12(s,1H),8.74(s,2H),8.52(s,1H),8.46(s,1H),7.91(dd,J＝8.1,1.3Hz,2H),7.64-7.57(m,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),3.41(s,3H),3.38(s,3H),3.28-3.17(m,4H),3.17-3.05(m,4H),2.28(s,3H)。
MS(ESI)m/z 494(M+H)+。
化合物9
5,8,11-三甲基-2-((3-((4-丙酰基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),3.60-3.47(m,4H),3.41(s,3H),3.38(s,3H),2.99-2.83(m,4H),2.28(s,3H),2.25(q,J＝7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
MS(ESI)m/z 550(M+H)+。
生物化学
常规
体外激酶试验和BRD4结合试验
在ADAPTA试验中测试PI3K-α、PI3K-β、PI3K-γ和PI3K-δ的酶活性。在Z'-Lyte试验中测试AURKB和AURKB的活性。所有试验均以用于每一激酶的Km的ATP浓度进行实施。使用AlphaScreen试验测试BRD4_1结合。所有试验方案可从生命技术公司(Life Technologies)购买。
PI3K-信号传导试验
如先前所述(参考文献18)实施PI3K细胞信号传导试验。
增殖试验
使用Cell Titer Glo，如产品手册所述，在Jurkat或MOLT4细胞系中进行增殖试验。
S-评分计算
根据下式从KINOMEscan数据计算S10；
实验过程
IC50测定
在ADAPTA试验中测试PI3K-α、PI3K-β、PI3K-γ和PI3K-δ的酶活性。在Z'-Lyte试验中测试AURKB和AURKB的活性。所有试验均以用于每一激酶的Km的ATP浓度进行实施。使用AlphaScreen试验测试BRD4_1结合。所有试验方案可从生命技术公司(Life Technologies)购买。
蛋白激酶组(Kinome)概括分析
使用KinomeSCAN以1μΜ的化合物浓度实施蛋白激酶组概括分析。试验方案可从DiscovRX购买。
细胞培养
如先前所述(Ni J,Liu Q,Xie S,et al.Functional characterization of anisoform-selective inhibitor of PI3K-p110βas a potential anticanceragent.Cancer discovery.2012；2(5):425-433)培养HMEC衍生细胞。
蛋白质印迹分析
如先前所述(参考文献1)实施蛋白质印迹分析。抗-磷-AKT(Thr308)(#4056)、抗-磷-AKT(Ser473)(#4060)、抗-AKT(#9272)、抗-磷-S6核糖体蛋白(Ser235/236)(#2211)、抗-S6核糖体蛋白(#2217)抗体全部来自Cell Signaling Technology(Hanover,MA)，而抗-α-微管蛋白抗体来自Sigma(Rockford,IL)。
试验数据和分析
在设计用来鉴别抗-白血病化合物的扫描程序活动的整个过程中，我们观察到化合物1在T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞系中显示抗增殖活性(IC50MOLT4细胞＝33nM，IC50Jurkat细胞＝166nM)。后续的蛋白激酶组概括分析透露，这一化合物的主要靶标是PI3K-δ/γ(表1、图1、图2)，引导我们探索这一系列的SAR。来自我们初始筛选的缺乏芳基-磺酰胺的类似物显示，其对于使用来自的KINOMEscan概述分析的PI3K-δ/γ无效(如，化合物19)，因此我们将我们的合成尝试集中在含有这一部分的化合物上(参考文献9)。
我们先前已经报导，5,11-二氢-6H-苯并[e]嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂卓-6-酮骨架能结合至LRRK210、ERK511、AuroraA/B激酶12的ATP结合袋且能结合至BRD4布罗莫结构域的乙酰基-赖氨酸结合袋(参考文献13)。但是，大多数激酶不能耐受三环核心中苯环的甲基化。以1μΜ化合物浓度进行的蛋白激酶组概括分析透露，化合物1具有横贯人类蛋白激酶组的优异的选择性，且选择性评分S10为0.013。重要的是，PI3K途径中的其它靶标如Akt、DNA-PK、BTK和mTOR未受到抑制(图1和图2)，且BRD4活性低(BRD4_1IC50＝6.0μΜ,图3)。
该化合物对于在体外具有低活性的脂质激酶PIP5K2C(PIP4K-γ)具有一些抑制效果。在我们的实验中，KINOMEscan中这一水平的抑制作用对应于微摩尔生化IC50。由于存在一些对于PI3K-α(和H1047L/Y突变体)的活性，我们测量了PI3K-α和PI3KK-β的IC50，以确定亚型选择性。化合物1对于PI3K-δ的选择性26倍于对于PI3K-α的选择性，且272倍于对PI3K-β的选择性。唯一的有意义的脱靶活性作用于Aurora激酶A和B。后续的酶学测试透露，化合物1的选择性30倍于对Aurora A的选择性且60倍于对Aurora B的选择性。
表1
a使用ADAPTA试验格式(Thermofisher Scientific)测量IC50
b使用Z'LYTE试验格式(Thermofisher Scientific)测量IC50
这促使我们进一步探究赋予该系列(表1)以选择性的因素。以N-取代的磺酰胺在该苯胺环的邻位取代，令该化合物的效能朝着PI3K-δ/γ偏离(化合物1、3、5、7、9、10、12)。相反，相同取代基在对位的取代改善了Aurora A/B效能并降低了PI3K-δ/γ效能(化合物2、4、6、8、11、13)。
已经报导了PI3K-α的共价抑制剂，其令非保守性半胱氨酸以本亚型为独一无二的靶标(参考文献14)。PI3K-δ和PI3K-γ的X-射线晶体结构检查表明，这些蛋白质中不存在与该ATP结合袋(PDB IDs:4XE0,4EZJ)邻近的可接近的半胱氨酸残基。由于化合物1含有丙烯酰胺，我们使用纯化的PI3K-δ蛋白实施LCMS/MS实验，该实验证实没有出现非特异性的半胱氨酸标记。因此，我们寻求从我们的化合物移除这一反应性官能度，同时维持上靶效能和蛋白激酶组选择性。含有未取代的磺酰胺氮的化合物对于PI3K-δ/γ和AuroraA/B的效能是均等的。在经甲基化的核心骨架和未经甲基化的核心骨架两种情况下，这一现象得以保持(化合物14、16、17)。已有报导示，邻近该铰接结合基序的邻位取代可从此骨架移除AuroraA/B(参考文献12)。对有效的化合物16的苯胺环进行邻位甲基化以给出化合物18，显示了预期的低Aurora A/B活性，但不幸的是，也具有急剧降低的PI3K-δ/γ活性。令人满意的是，化合物9——该初始命中(initial hit)的丙基-酰胺类似物——以及化合物12两者均维持对PI3K-δ/γ的强力抑制。这些可逆的分子也显示彼此相当的对PI3K-δ相对于PI3K-α的选择性(26倍、35倍)，以及改善的对PI3K-β(2262倍、305倍)、AuroraA(55倍、72倍)和Aurora B(59倍、72倍)的选择性。
蛋白激酶组概括分析显示，化合物9和12维持优异的选择性情况，其S10分别为0.010和0.008(图4A和图1)。此外，对于所有化合物均观察到低BRD4活性(BRD4_1IC50分别为18.8μΜ和10.8μΜ，图3)。
为了进行对当前可临床应用的化合物的效能进行更直观的对比，我们在ADAPTA实验格式中测量了Duvelisib和Idelalisib的IC50。在PI3K-δ试验中，化合物1、化合物9和化合物12与Idelalisib的效能是均等的，但Duvelisib的效能更高(图4B)。在PI3K-γ试验中，化合物1、化合物9和化合物12与Duvelisib的效能是均等的。如预期，Idelalisib——一种PI3K-δ特异性抑制剂——对于PI3K-γ的效能小得多。
受到我们研发的抑制剂较目前一流的分子强力的鼓舞，我们进一步探寻我们研发的化合物在同基因HMEC细胞内的PI3K信号传导上的效果，在该细胞内，PI3K信号传导仅仅由CA-p110-α、CA-p110-β或CA-p110-δ所驱动，并将该效果与Duvelisib及Idelalisib的效果比较。与它们的生化活性相当，Idelalisib、化合物9和化合物12在浓度为10nM时，显示彼此相当的对于PI3K-δ信号传导的抑制和选择性(图4C)。Duvelisib是最强力的PI3K-δ抑制剂，但它在细胞内环境中对PI3K-β的选择性较差。
在研究后，往往发现“选择性”小分子的出乎意料的脱靶活性。这一现象的最近实例包括，发现了JAK2抑制剂TG101209和PLK1抑制剂BI2536也是两种强力的BRD4抑制剂(参考文献15)。因此，使用不太可能具有相同脱靶情形的具有化学多样性的抑制剂来探索酶的生物学和治疗学溯源性非常重要。本工作中揭示的一系列化合物代表一类新颖的PI3K-δ/γ抑制剂。我们能够在结构信息缺失的情况下研发具有细胞活性和类药物性质的强力的选择性分子(Lipinski rule-of-5(参考文献16)，图5)。这些分子可用作下一代PI3K-δ/γ靶向治疗剂。已经获知，对通过重排PI3K-δ和PI3K-γ而不是PI3K-α或PI3K-β的ATP结合袋内的蛋氨酸残基形成的选择性袋进行开发，可进一步改善同工酶选择性(参考文献17)。通过X射线晶体学技术对这些分子的结合模式进行评估，可获得使用基于结构的设计而研发具有杰出PI3K-δ/γ选择性的基本原理。
细胞存活率试验：白血病细胞系
使用CellTiter-Glo(Promega)实施细胞存活率试验。令细胞在RPMI-10％FBS培养基中生长。以600细胞每孔的浓度将细胞种在96孔板中，随后以从10μM至0.0046μM的3倍逐级稀释浓度的8种剂量的每一化合物处理3天。使用光度计对每孔成像。使用Prism程序测定IC50。数据归一化至仅使用二甲基亚砜(DMSO)对照物。
图6A-图6F显示Jurkat细胞(图6A)、Molt4细胞(图6B)、MV4:11细胞(图6C)、Molm14细胞(图6D)、Loucy细胞(图6E)、和Supt13细胞(图6F)在以化合物9、化合物12、Duvelisib或Idelalisib处理时的细胞存活率。
细胞存活率试验：源自患者的初代CLL细胞
使用CellTiter-Glo试验(Promega)来测定来自慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的细胞在基线(源自人类患者的初代CLL细胞)时、当以IgM刺激时、以及在药物处理后的存活率。使用AffiniPure F(ab')2片段的山羊抗人IgM(Jackson ImmunoResearch)实施IgM刺激。药物处理后的细胞存活率结果显示于图7A(IgM-刺激的细胞)和图7B(PBS对照)中。
最终，表2总结了本文中揭示的细胞存活率试验中，PI3K-δ/γ抑制剂的活性的结果。通过取三次平行实验的均值获得每一细胞系的IC50值。
表2
a)源自患者的初代细胞
借由参考文献并入
本说明书中通篇所引用的所有参考文献(包括文献、核准的专利、公开的专利申请、和共同待决的专利申请)的内容通过引用而以其整体清楚地并入本文。除非另做定义，本文中使用的所有科技术语代表该领域技术人员一般所知的意义。
等效声明
该领域技术人员应能够使用不超过常规实验的手段认识到或能够获知本文中揭示的本发明具体具体例的众多等效物。这些等效物也为权利要求书多涵盖。
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Claims (86)

1.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，其包含向该受试者给药式(F-1)化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4。
2.如权利要求1所述的方法，其中，R2和R5各自独立为未取代的烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中，R2和R5各自为甲基。
4.如权利要求1所述的方法，其中，该化合物是式F-1-a：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，p是0或1。
5.如权利要求1所述的方法，其中，
p是0；或
p是1，且R7是未取代的烷基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
7.如权利要求6所述的方法，其中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
8.如权利要求7所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；
其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合形成杂环，其各自可进一步经取代。
9.如权利要求7所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、
10.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-l-基，其各自可任选经取代。
11.如权利要求10所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代；以及
其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合形成杂环，其各自可进一步经取代。
12.如权利要求10所述的方法，其中，R1选自下列组成的组：
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病由PI3K-γ及/或PI3K-δ介导。
14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是癌症或增殖性疾病。
15.如权利要求14所述的方法，其中，该疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、和骨癌、胃细胞癌、乳腺细胞癌、胰腺细胞癌、神经胶质瘤、和肝细胞癌、***状肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤、或血源性癌。
16.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是炎性疾病或自体免疫性病变。
17.如权利要求16所述的方法，其中，该疾病是过敏症、哮喘、肾小球性肾炎、炎症、狼疮、或类风湿性关节炎。
18.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、及其它关节病症、***性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关的病症、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎；神经炎症、过敏症、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺病、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)；心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓症、充血性心力衰竭、心脏再灌注性损伤、以及与高血压及/或心衰关联的并发症如血管器官损害、血管再狭窄、心肌症、包括包括缺血性和出血性中风的中风、再灌注性损伤、肾再灌注性损伤、包括中风和脑缺血的缺血、及心脏/冠状动脉架桥术所致的局部缺血、神经退行性病变、肝病和肾炎、胃肠病症、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠道易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、败血症、败血性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、感染或恶性肿瘤的继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的继发性恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎、疱疹病毒感染、由感染造成的肌痛、流行性感冒、自体免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植物排异、对骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化、癌症、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、脑癌、骨癌、源自上皮细胞的瘤形成(上皮细胞癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、***、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞及/或基底细胞癌、***癌、肾细胞癌、及其它影响整个身体上皮细胞的已知癌症、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒细胞白血病(APL)、包括瘤形成在内的血管生成、转移、中枢神经***病变、具有炎性或细胞凋亡成分的中枢神经***病变、阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊椎损伤、周围神经病变、犬B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、或惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
19.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病变、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、及其它关节病症、***性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关病症、牛皮癣、湿疹、皮炎、疼痛、肺部病变、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、慢性肺部炎性疾病、及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、充血性心力衰竭、心脏再灌注性损伤、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠道易激综合征、白血病、或淋巴瘤。
20.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，该疾病是血管生成、动脉粥样硬化、关节炎、糖尿病视网膜病变、炎症、炎性肠病、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、胰腺炎、牛皮癣、血管再狭窄、或干燥综合征。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，该受试者被给药附加治疗剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中，该化合物及所述附加治疗剂同步给药或依次给药。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中，该附加治疗剂是抗炎剂或化疗剂。
24.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式F-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触：
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4。
25.一种抑制被证实需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式F-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中，该受试者是人。
27.如权利要求24至26中任一项所述的方法，其中，该化合物的抑制磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的Ki为小于1微摩尔。
28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，R2与R5各自独立为未取代的烷基。
29.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，R2与R5各自为甲基。
30.如权利要求24至29中任一项所述的方法，其中，该化合物是式F-1-a化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，p是0或1。
31.如权利要求30所述的方法，其中，
p是0；或
p是1且R7是未取代的烷基。
32.如权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、哌啶基、吡咯烷、苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡地嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或***基，其各自可任选经取代。
33.如权利要求32所述的方法，其中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
34.如权利要求33所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；
其中RA各自独立选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环。
35.如权利要求33所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：烷氧基、CO2Me、
36.如权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选进一步经取代。
37.如权利要求36所述的方法，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代，
其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或相同原子上的两个RA组合形成杂环，其各自可进一步经取代。
38.如权利要求36所述的方法，其中，R1选自下列所组成的组：
39.一种治疗受试者体内由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式A-1化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
X是CHR4、CR4、NH、NR4或N；
Y是NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5、或CR5；其中X与Y的至少一个为NH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2、或O；
A是单键或双键；
B是单键或双键；其中A与B都不是双键；
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
或R3及X与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；
或X及Y与它们所附接的原子一起形成3至8元的碳环、芳基、杂环、或杂芳基，其各自可任选经取代；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
40.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式A-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
41.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式A-1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
42.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式B-1的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是芳基或杂芳基，其可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢或甲基；
R4是氢或甲基；以及
R6是氢。
43.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式C-1的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是芳基或杂芳基，其可任选经取代；
R2是氢或甲基；
R3是氢；
R4是氢；以及
R6是氢。
44.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式D-1的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至6。
45.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式E-1的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢或任选经取代的烷基；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至6。
46.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式F-1的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
Y是S、SO、SO2、或O；
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7各自独立为烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4。
47.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中，该化合物具有根据式G-1的结构：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R1是烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；
R5是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其各自可任选经取代；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
48.一种治疗受试者体内由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式I-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
A是单键或双键；
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是任选的取代基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环，其中R1可任选经取代；
R2是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
49.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式I-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
50.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式I-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
51.一种治疗受试者体内由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式(II-2)化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如定义用于式I的任选取代基；
E是NR2或CHR2；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
52.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式II-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
53.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式II-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
54.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式(III-2)化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如定义用于式I的任选取代基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
55.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式III-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
56.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式III-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
57.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式IV-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如定义用于式I的任选取代基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
58.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式IV-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
59.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式IV-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
60.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式V-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
X是如定义用于式I的任选取代基；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R3是-OH或-O-(任选经取代的烷基)；
R4是氢或任选经取代的烷基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
61.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式V-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
62.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式V-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
63.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式VI-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如定义用于式I的任选取代基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；或
位于该噻吩环的相邻原子上的两个X部分可与其附接的原子一起形成苯环；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
64.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式VI-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
65.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式VI-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
66.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式VII-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如定义用于式I的任选取代基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；
R2在每次出现时独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
67.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式VII-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
68.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式VII-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
69.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式VIII-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
其中，
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
X是如定义用于式I的任选取代基；
Z是O或S；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；
R2是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
70.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式VIII-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
71.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式VIII-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
72.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式IX-2化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药
其中，
A是单键或双键；
R'是H或烷基；
L不存在或是S、SO、SO2、或CO；
Y是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；
R1是H、烷基、烯基、炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或R1是芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、或碳环；其中R1可任选经取代；
R2与R2'各自独立为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、及任选经取代的杂环基；或
Y及R2'可与它们所附接的原子一起形成5元环；以及
R6是氢或任选经取代的烷基。
73.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与式IX-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
74.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药式IX-2化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
75.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药式F-1-c化合物：
或其药学可接受的盐、酯或前药，
R1是烷基、芳基、杂芳基、杂环、或碳环，且R1可任选经取代；
R2是氢或任选经取代的烷基；
R5是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的碳环；以及
R6是氢或任选经取代的烷基；
R7是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、碳环、烷氧基、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)(烷基)、或N(烷基)(芳基)，其各自可任选经取代；卤素、硝基、或氰基；以及
p是0至4，
其中，p是0或1。
76.如权利要求75所述的化合物，其中，R7是未经取代的烷基。
77.如权利要求75或76所述的化合物，其中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、或双环[1.1.1]戊-1-基，其各自可任选经取代。
78.如权利要求77所述的化合物，其中，R1是苯基或吡啶基，其各自可任选经取代。
79.如权利要求75至78中任一项所述的化合物，其中，R1包含一取代基，该取代基为SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，
其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
80.如权利要求79所述的化合物，其中，R1经1至3个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、及碳环，其各自可进一步经取代；以及
其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
81.如权利要求75至78中任一项所述的化合物，其中，R1经0至4个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、NH(RA)、N(RA)(RA)、CO2H、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)NH2、C(O)NH(RA)、C(O)N(RA)(RA)、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环、碳环、SO2(RA)、SO3(RA)、SO2N(RA)(RA)、SO2NH(RA)、SO2NH2、PO(ORA)(ORA)、或PO(ORA)(RA)，其各自可进一步经取代；
其中RA各自独立选自烷基、烯基、碳环、芳基、杂芳基、及杂环，或同一原子上的两个RA组合以形成杂环，其各自可进一步经取代。
82.如权利要求75所述的化合物，其中，R1选自下列所组成的组：
83.一种医药组合物，包含如权利要求75至82中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
84.一种治疗受试者的由作为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的激酶介导的疾病的方法，包含向该受试者给药如权利要求75至82任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
85.一种降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)依赖性细胞生长的方法，包含令细胞与如权利要求75至82任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药接触。
86.一种抑制被证实为需要此治疗的受试者体内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯3-激酶(PI3K)的方法，包含给药如权利要求75至82任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。
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