JP2009543857A - イブプロフェンの正荷電水溶性プロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
残念ながら、多くの副作用がイブプロフェンの使用と関連し、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胸焼け、嘔吐、胃十二指腸出血、胃潰瘍及び胃炎である。イブプロフェンにより誘発される胃十二指腸出血は一般的に無痛性であるが、便による血液の喪失を招く可能性があり、持続性鉄欠乏性貧血を引き起こし得る。
Ther., 72,74(1941))に従って測定した。イブプロフェン200mg/kgを経口投与、並びにジエチルアミノエチル2−(p−イソブチルフェニル)プロピオナート酢酸塩200mg/kgを経口及び経皮投与した後、マウスの尻尾を熱にさらし、痛覚閾値延長時間を測定した。得られた結果を図3に示す。ジエチルアミノエチル2−(p−イソブチルフェニル)プロピオナート酢酸塩200mg/kgを経口投与したグループ(C)及び経皮投与したグループ(D)は、イブプロフェン200mg/kgを投与したグループよりも強い鎮痛活性を表すことが示された。
酢酸溶液をマウスの腹腔内に投与したときに起こるライジング(writhing)数を数え、対照群に基づく抑制率を計算した。42匹のマウスを7つのグループ(それぞれ6匹)に分けた。イブプロフェン(IBPP,50mg及び100mg/kg)をB1及びB2グループに投与し、ジエチルアミノエチル2−(p−イソブチルフェニル)プロピオナート酢酸塩(DEAE−IBPP,50mg及び100mg/kg)をC1及びC2グループに経口投与した。ジエチルアミノエチル2−(p−イソブチルフェニル)プロピオナート酢酸塩(DEAE−IBPP,50mg及び100mg/kg)をD1及びD2グループに経皮投与した。Aグループは対照群である。酢酸溶液を投与する30分前に、マウスに試験化合物を投与した。結果を以下の表1に示す。
表1.イブプロフェン及びそのプロドラッグによるライジング抑制率
本結果は、ジエチルアミノエチル2−(p−イソブチルフェニル)プロピオナート酢酸塩はイブプロフェンよりも良い鎮痛活性を表すということを示す。式(1)で表される他の化合物は類似した鎮痛活性を示す。
表2.イブプロフェン及びそのプロドラッグの解熱活性
本結果から、ジエチルアミノエチル2−(p−イソブチルフェニル)プロピオナート酢酸塩は100mg/kg用量において解熱活性を示し、イブプロフェンよりも良い解熱活性を示したということが分かる。本結果は、ジエチルアミノエチル2−(p−イソブチルフェニル)プロピオナート酢酸塩の経皮投与は経口投与よりも良いということを示す。式(1)で表される他の化合物は類似した解熱活性を示す。
XがOを表すとき、上記の式(1)で表される化合物は、イブプロフェンの金属塩又は有機塩基塩から、式(4)で表される化合物との反応によって調製され得る。
イブプロフェンはまた、シクロオキシゲナーゼ活性の抑制による抗反応−抗喘息活性を示すということも知られている。それらの非常に高い膜透過率のため、これらのプロドラッグは患者の口又は鼻の中にスプレーすることにより喘息の治療に使用され得る。
これらは抗炎症性のため、アクネ及び他の皮膚病を治療するために使用され得る。これらは内皮機能障害の治療及び予防に対しても同様に使用され得る。
これらのプロドラッグは水溶性中性塩であり、目に非常に良く許容され得る。これらは炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び/又は有痛性状態(耳炎)を治療するために使用され得る。
2−(p−イソブチルフェニル)プロピオニルクロリド22.5g(0.1mol)をクロロホルム100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン15ml及びジエチルアミノエタノール11.7gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌する。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×30ml)で洗浄した。酢酸6gを撹拌しながらクロロホルム溶液に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物35g(92%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C21H35NO4、分子量:365.51、計算% C: 69.01; H: 9.65; N: 3.83; O: 17.51、実測% C: 68.98; H: 9.68; N: 3.82; O: 17.52、1H-NMR (400 MHz,CDCl3): δ: 1.10 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.56 (t, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.51 (d, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
2−(p−イソブチルフェニル)プロピオニルクロリド22.5g(0.1mol)をクロロホルム100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン15ml及びジメチルアミノエタノール8.9gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌する。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加える。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×30ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物31g(92%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:400mg/ml、元素分析:C19H31NO4、分子量:337.45、計算%C: 67.63; H: 9.26; N: 4.15; O: 18.96、実測%C: 67.60; H: 7.28; N: 4.14; O: 18.98、1H-NMR(400MHz,CDCL3):δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.51 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
2−(p−イソブチルフェニル)プロピオニルクロリド22.5g(0.1mol)をクロロホルム100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン15ml及びジメチルアミノエチルメルカプタン9.3gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×30ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物32g(90.5%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:300mg/ml、元素分析:C19H31NO3S、分子量:353.52、計算% C: 64.55; H: 8.84; N: 3.96; O: 13.58, S: 9.07;、実測% C: 64.52; H: 8.86; N: 3.95; O: 13.62; S: 9.05、1H-NMR(400MHz,CDCL3):δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.50 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.31 (t, 2H), 3.81 (t, 1H ), 3.91 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
2−(p−イソブチルフェニル)プロピオニルクロリド22.5g(0.1mol)をクロロホルム100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン15ml及びジメチルアミノエチルアミン8.9gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×30ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物30g(89.1%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:300mg/ml、元素分析:C19H32N2O3、分子量:336.47、計算% C: 67.82; H: 9.59; N: 8.33; O: 14.27、実測% C: 67.80; H: 9.61; N: 8.31; O: 14.26、1H-NMR(400MHz,CDCL3):δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.50 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.50(t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.89 (m, 1H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.8 (b, 1H)。
2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸20.6g(0.1mol)をジクロロメタン(DCM)100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド20.6gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。ジエチルアミノエチルメルカプタン13.4g(0.1mol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×50ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物34g(89.1%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:300mg/ml、元素分析:C21H35NO3S、分子量:381.57、計算% C: 66.10; H: 9.25; N: 3.67; O: 12.58, S: 8.40、実測% C: 66.07; H: 9.29; N: 3.66; O: 12.60; S: 8.38、1H-NMR(400MHz,CDCL3):δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.56 (t, 6H) 2.20 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.50 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.91 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸20.6g(0.1mol)をアセトニトリル100mlに溶解した。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート32.1g及びトリエチルアミン30mlを反応混合物に加えた。ジメチルアミノプロピルアミン13.1gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル250mlを反応混合物に加え、混合物を水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。ヘキサン(200ml)を加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物32g(91.2%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:320mg/ml、元素分析:C20H34N2O3、分子量:350.5、計算% C: 68.54; H: 9.78; N: 7.99; O: 13.69、実測% C: 68.51; H: 9.80; N: 7.98; O: 13.71、1H-NMR(400MHz,CDCL3):δ: 1.01 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.50 (d, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.20(m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.8 (b, 1H)。
2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸ナトリウム22.3g(0.1mol)をクロロホルム180mlに懸濁した。ジプロピルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩28.8g(0.1mol)を混合物に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸ナトリウム8.2g(0.1mol)を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を2時間撹拌する。固形物を濾過により除去し、クロロホルム(3×50ml)で洗浄した。溶液を真空中で100mlに濃縮する。次いでヘキサン300mlを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン(3×100ml)で洗浄した。乾燥後、目的生成物35g(88.9%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:300mg/ml、元素分析:C23H39NO4、分子量:393.56、計算% C: 70.19; H: 9.99; N: 3.56; O: 16.26、実測% C: 70.14; H: 10.03; N: 3.55; O: 16.28、1H-NMR(400MHz,CDCL3):δ: 0.96 (d, 6H)、δ: 1.10 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.77 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.51 (d, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
高分子結合トリエチルアミン(3mmol/g、100〜200mesh)60gをクロロホルム180mlに懸濁した。2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸20.6g(0.1mol)を撹拌しながら混合物に加えた。ジプロピルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩43g(0.15mol)を混合物に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。高分子を濾過により除去し、テトラヒドロフラン(3×50ml)で洗浄した。酢酸ナトリウム8.2g(0.1mol)を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を2時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、クロロホルム(3×50ml)で洗浄した。溶液を真空中で100mlに濃縮した。次いでヘキサン300mlを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン(3×100ml)で洗浄した。乾燥後、目的生成物36g(91.5%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:350mg/ml、元素分析:C23H39NO4、分子量:393.56、計算% C: 70.19; H: 9.99; N: 3.56; O: 16.26、実測% C: 70.14; H: 10.03; N: 3.55; O: 16.28、1H-NMR(400MHz,CDCL3):δ: 0.96 (d, 6H)、δ: 1.10 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 1.77 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H); 2.51 (d, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 6.8 (b, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
は、関節リウマチ及び変形性関節症の徴候及び症状の軽減、解熱、及び月経困難症の治療のために使用され得る。これらは単独で又は補助薬として、バーター症候群並びに慢性前部ブドウ膜炎及び慢性後部ブドウ膜炎の両方の治療で使用される。プロドラッグはまた、子宮内避妊器具関連性子宮出血に使用され、骨盤照射を受けている患者における悪心の激しさを予防的に減少させるため及び放射線誘発性嘔吐を予防するために使用される。これらはまた、糖尿病性神経障害及び急性片頭痛に対して処方され、血友病性関節症に使用される。これらはまた骨喪失の治療、日焼けの予防又は治療に使用される。これらは癌予防にも使用され得る。それらの非常に高い膜透過率のため、これらのプロドラッグは患者に吸入することによって喘息の治療に使用され得る。これらは抗炎症性のため、アクネを治療するために使用され得る。これらのプロドラッグは水溶性中性塩であり、目に非常に良く許容され得る。これらは炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び/又は有痛性状態(耳炎)を治療するために使用され得る。
Claims (9)
- 次式(1)で表される化合物。
式中、R1はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、XはO、S又はNHを表し、A-はCl-、Br-、F-、I-、AcO-、アセチルサリチラート、シトラート又は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……であり、全てのR基はC、H、O、S、N原子を含んでもよく、単結合、二重結合及び三重結合を有してもよい。CH2基はO、S又はNHと置換されてもよい。 - 請求項1に記載の式(1)で表される化合物を調製する方法。
- 式(1)で表される化合物又は少なくとも請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療するために、経口投与又は経皮投与可能である化合物又は組成物であって、前記イブプロフェン治療可能な状態が、歯痛、頭痛、関節炎及び他の炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、バーター症候群並びに慢性前部ブドウ膜炎及び慢性後部ブドウ膜炎の両方、子宮内避妊器具関連性子宮出血、悪心、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害並びに急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失並びに日焼けを含むが、これに限定されるものではない化合物又は組成物。
- 人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療する方法であって、身体の一部に(溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で)経皮投与することにより、式(1)で表される化合物又は少なくとも請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物の治療有効血漿レベルを送達することを特徴とする方法。
- 治療有効量の式(1)で表される化合物又は少なくとも請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物を炎症部位に投与することにより、人又は動物において、疼痛、例えば、頭痛、歯痛、筋肉痛、並びに関節炎及び他の炎症性疼痛を局所的に治療することを特徴とする方法。
- 式(1)で表される化合物又は少なくとも請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与され得る化合物又は組成物。
- 式(1)で表される化合物又は少なくとも請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、喘息を治療するために、口若しくは鼻又は体の他の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする化合物又は組成物。
- 式(1)で表される化合物又は少なくとも請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び/又は有痛性状態(耳炎)を治療するための化合物又は組成物。
- 人又は動物において、イブプロフェン治療可能な状態を治療するための、式(1)で表される化合物又は少なくとも請求項1に記載の式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムであって、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得、最も好ましくは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有し、放出の割合を制御することによって、イブプロフェンが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、イブプロフェンの副作用を減少させることを可能にすることを特徴とするシステム。
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