CN101506168B - 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药 - Google Patents

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Abstract

通式(1)“结构式1”所表示的这些新型的带有正电荷的芳基邻氨基苯甲酸前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”中的化合物可以由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物与适当的醇、硫醇或胺以及偶联剂如N，N′-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等反应合成。前药分子氨基上的正电荷不仅可以大大提高药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动药物进入细胞质。实验结果表明这些前药透过人体皮肤的速度比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的透皮速度快近200倍。口服甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物约2-4小时后血浆药物浓度达到峰值，而前药在透皮给药时只需要50分钟左右血浆药物浓度即可达到峰值。在血浆中，超过90％的前药可以在几分钟内回到母药结构。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态。这些前药不仅可以口服，而且可以透皮给药用于各种治疗，因此避免了非甾体抗炎药的大多数副作用，最主要的副作用为胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过这些前药的控释透皮给药***，可以使血液中甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的浓度稳定维持在最佳的治疗浓度，提高疗效并降低甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的副作用。这些前药的透皮给药***的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。

Description

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药
技术领域
本发明涉及芳基邻氨基苯甲酸及相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本发明是为了克服使用非甾体类抗炎药(NSAIAs)所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
技术背景
2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸(甲芬那酸)、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸(甲氯芬那酸)、2-[[(3-三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸(氟芬那酸)、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸(尼氟酸)、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸(氟胺烟酸)及相关化合物属于非甾体抗炎药中芳基邻氨基苯甲酸类。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。它们还可以用于治疗急性痛风关节炎和强直性脊柱炎。
然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是为了能有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen等美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号6,444,234，Rosentsch等，美国专利号5,654,337；Park等，美国专利号6,190,690；Pearson等，美国专利号6,528,040，和Botknecht等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递***用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度是母药(TS)的60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]
甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物已经在医药上使用多年。它们可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，治疗痛经。
然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它们不溶于水溶液和胃液。它们长时间停留在胃里，因此会对胃粘膜细胞造成损伤。
技术方案
本发明涉及新型带有正电荷的芳基邻氨基苯甲酸及相关化合物的前药及其在医药领域中的应用。这些芳基邻氨基苯甲酸前药具有通式(1)“结构式1”的结构。
结构式1中，R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它任何负离子；Y1代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y2代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y3代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Z代表CH或N；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有的R基团可以包括C，H，O，S或N原子，可以含有单键、双键和三键。任何CH2基团可以被O，S或NH取代。
药物无论是经过肠胃道吸收还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会通过高浓度的区域到低浓度的区域，跨过细胞膜进入血液或全身循环***。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层，而非常疏水性的药物则因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物在胃液中的溶解度以及提高其透过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免它们的副作用。这些新型的前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。这样的水溶—油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的[SusanMilosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸在水中的溶解度分别是＞400mg/ml，＞400mg/ml，＞400mg/ml，＞450mg/ml，＞450mg/ml，＜0.1mg/ml，＜0.1mg/ml，＜0.1mg/ml，＜0.1mg/ml，＜0.1mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢或限制速度的步骤。甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物在胃液里的溶解度非常小。它们长时间停留在肠胃道中，会损伤胃粘膜细胞。当这些新型的前药以诸如片剂，胶囊，溶液和混悬液的剂型口服时，它们可迅速溶解于胃液中。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而促进这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。胃中的pH值为1-3，因此胃粘膜上的磷酸盐端基负电荷与质子(H+)键合。前药分子中的正电荷不能与胃粘膜上的磷酸盐端基的负电荷键合。这些前药不会给胃带来一级伤害(直接的酸伤害)和二级伤害(抑制***素合成)。2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物透过人体皮肤的速度在体外通过改进的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清白蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。这些前药及其母药穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用高效液相色谱法来测定。以2ml溶于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐溶液、2ml溶于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐溶液、2ml溶于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2ml溶于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2ml溶于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2ml混悬于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的甲芬那酸混悬液、2ml混悬于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的甲氯芬那酸混悬液、2ml混悬于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的氟芬那酸混悬液、2ml溶于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的尼氟酸混悬液、2ml混悬于0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液的30％的氟胺烟酸混悬液作为供体溶液，结果如图1所示。计算得到2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸的透过人体皮肤的表观穿透值分别为2.1mg/cm2/h、2.0mg/cm2/h、2.2mg/cm2/h、1.8mg/cm2/h、1.7mg/cm2/h、0.01mg/cm2/h、0.01mg/cm2/h、0.01mg/cm2/h、0.01mg/cm2/h和0.01mg/cm2/h。实验结果说明前药，2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速度比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、或氟胺烟酸快了近200倍。结果说明二烷氨基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。通式“结构式1”中的其它前药的透皮速度很快，与2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙基醋酸盐非常接近。
体内实验比较了2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐和甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和氟胺烟酸穿透活的无毛无伤小鼠的皮肤的速度。供体由溶于1ml异丙醇的20％的这些化合物的溶液组成。将其涂于无毛小鼠背部10cm2部位。血浆中甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和氟胺烟酸的浓度是用特定的高效液相色谱方法来测定。测定结果(图2)显示，使用供体***约50分钟后，2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的浓度达到峰值。口服甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物2-4小时后，其血浆药物浓度才达到峰值。甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、或氟胺烟酸的血浆药物浓度峰值约为0.01mg/ml，而2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的血浆药物浓度峰值约为2mg/ml(大约相差200倍)。血浆中约2mg/ml的甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、或氟胺烟酸比可有效镇痛和抗炎时需要的甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸浓度高了近50倍。这是令人振奋的结果。以前药形式通过透皮给药可以很方便快速地递送甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸到宿主中达到治疗有效的血浆浓度。这些结果显示前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通式(1)“结构式1”中的其它前药在体内的透皮速度与2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的透皮速度接近。
为了检查这些药物引起胃与十二指肠的出血，我们每天给大鼠口服50mg/kg的2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和氟胺烟酸，连续口服21天。在服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和氟胺烟酸的组中我们发现每克鼠粪中平均有2-4mg便血，而在2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的组中没有发现便血。
实验测定了这些前药的急性毒性。口服2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐在小鼠上半致死量(LD50)分别为0.9g/kg，1.0g/kg，0.8g/kg，0.75g/kg和1.1g/kg。结果说明这些前药的毒性比母药低(甲芬那酸，600mg/kg，氟芬那酸，715mg/kg，尼氟酸，650mg/kg)。
甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸被证明有抗炎，镇痛，退热和抗风湿作用。一个好的前药在血浆中应该能很快回到母药。体外测试证明，这些前药分子中的二乙氨基乙酯基能被人血浆中的酶迅速切断，超过90％的前药能回到母药的结构。由于前药的吸收率更好，相同剂量的前药疗效要比母药更强。实验分别测试了这些前药的镇痛、退热和抗炎作用，并用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸作比较。
镇痛作用：根据D′Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941))测定小鼠尾痛阈的延长时间。将这些前药分别以50mg/kg的剂量对小鼠透皮给药，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图3所示。2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐和2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐都显示出了良好的镇痛作用。
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。在给药醋酸溶液60分钟前，分别对小鼠透皮给药：2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)。A为对照组。结果见表1。
表1.芳基邻氨基苯甲酸前药对小鼠扭体的抑制率
  组别   剂量(mg/kg)   扭体次数   抑制率(％)
  A   0   35.0   -
  B   100   15.6   55
  C   100   14.2   59
  D   100   16.1   54
  E   100   15.2   57
  F   100   15.7   55
结果显示这些前药有很强的镇痛作用。通式“结构式1”中的其他化合物也表现出相似的镇痛作用。
退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌混悬液作为致热原。A组为对照组。2个小时后，分别对大鼠透皮给药2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)。测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测体温。结果见表2。
          表2.芳基邻氨基苯甲酸的前药的退热作用
  化合物   t＝0min.   t＝90min.   t＝180min.   t＝270min.
  A(对照组)   37.34±0.05   37.36±0.07   37.37±0.05   37.44±0.08
  B(100mg/kg)   37.35±0.06   36.71±0.05   36.60±0.08   36.59±0.07
  C(100mg/kg)   37.28±0.06   36.68±0.05   36.62±0.08   36.58±0.07
  D(100mg/kg)   37.27±0.06   36.76±0.05   36.65±0.08   36.49±0.07
  E(100mg/kg)   37.25±0.07   36.82±0.06   36.70±0.05   36.50±0.08
  F(100mg/kg)   37.23±0.06   36.69±0.06   36.52±0.08   36.40±0.07
结果显示前药以100mg/kg的剂量给药时显示出较强的退热活性。通式“结构式1”所表示的其他化合物显示出相似的退热作用。
抗炎作用：透皮给药2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)。A组为空白对照组。60分钟后皮下给药角菜胶溶液到大鼠爪子的肉垫下。给药角菜胶后每1小时测量一次大鼠后爪的体积，计算后爪的体积的增长率并作为肿胀率(％)。得到的结果如图4所示。结果显示透皮给药上述这些前药显示出很强的抗炎作用。通式“结构式1”所表示的其它化合物也显示出了相似的抗炎作用。
当口服高剂量的某些非甾体类抗炎药时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。由于这些前药生物膜渗透速度快，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。
由于具有抗炎作用和较快的透皮速度，因此这些前药也可用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤问题。
近来环氧化酶(COX)-2在癌症发病机理中的作用得到关注，并被认为是癌症病人治疗方案的潜在的靶点。通过直接向癌变区域给药较高的有效剂量，这些前药可用于治疗皮肤癌，肺癌，乳腺癌，结肠癌，口腔癌，生殖癌，和其他癌症。
本发明涉及含有通式“结构式1”所表示的前药与常用添加剂和辅助剂的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、β-胡萝卜素等，或其它药物，如叶酸，联合用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态。
透皮治疗应用***，含通式“结构式1”所示的化合物或至少含有一种通式“结构式1”所示化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可以治疗的状态。这些***可以是绷带或贴片，其含有一种包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的***是一种活性物质储库，其具有面向皮肤的可渗透的底部。通过控制释放速度，该***可以使非甾体类抗炎药(NSAIAs)稳定在最佳治疗血药浓度，从而提高疗效，并减少非甾体抗炎药(NSAIAs)副作用。这些***可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。
上述通式(1)“结构式1”所表示的的化合物可以由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物与通式(2)“结构式2”所表示的的化合物通过偶合剂反应来制备，偶合剂例如：N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等。
结构式2中，R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
当X代表O时，上述通式(1)“结构式1”的化合物可以由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的金属盐或有机碱盐与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得。
结构式3中，R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；Z代表卤素或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
当X代表O时，通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由通式(4)“结构式4”所表示的甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的固定化碱盐与通式(3)“结构式”表示的化合物反应合成。
结构式4中，R代表交联的树脂；Y1代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y2代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y3代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Z代表CH或N；B代表任何碱性基团，如吡啶基，哌啶基，三乙胺基或其他碱性基团。
优点
甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的前药分子都含有一个亲脂性部分和一个亲水性部分(在生理pH下以质子化形式存在的胺基)。这些前药分子带正电的氨基有两大优点。首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬液被口服时，其能迅速溶解于胃液中。第二，这些前药氨基上带的正电荷能与生物膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此生物膜外面的局部药物浓度会很高，促进这些前药通过高浓度区域到低浓度区域。当这些前药进入生物膜后，亲水性部分将推动前药进入细胞质，一种半透明浓缩水溶液或混悬液。由于这些前药在胃肠道停留的时间很短，因此它们不会对胃粘膜细胞造成伤害。实验证明超过90％的前药都能回到母药。由于这些前药的吸收率更好，因而在相同剂量时这些前药的疗效比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物的疗效更强。实验结果证明前药，2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速度比甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物快近200倍。口服甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物2-4个小时后才能达到血浆药物浓度峰值，而这些前药仅需约50分钟即可达到血浆药物浓度峰值。最令人激动的结果是，这些前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药的方式用于任何治疗，避免了甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物副作用，最主要的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、胃炎和肾毒性等。透皮给药的另一大好处是用药方便，特别是更易于对儿童给药。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A，30％溶液)、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B，30％溶液)、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C，30％溶液)、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D，30％溶液)、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E，30％溶液)、甲芬那酸(F，30％混悬液)、甲氯芬那酸(G，30％混悬液)、氟芬那酸(H，30％混悬液)、尼氟酸(I，30％混悬液)、氟胺烟酸(J，30％混悬液)的累积总量(n＝5)。各种条件下的载体溶液均为pH 7.4磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。
图2：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的20％的2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液(A)、20％的2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液(B)、20％的2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C)、20％的2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)、20％的2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E)、20％的甲芬那酸的混悬液(F)、20％的甲氯芬那酸的混悬液(G)、20％的氟芬那酸的混悬液(H)、20％的尼氟酸的混悬液(I)，或20％的氟胺烟酸的混悬液(J)后，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟酸，氟胺烟酸的血浆药物总浓度。
图3：透皮给药50mg/kg 2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg 2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg 2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。
图4：注射角菜胶后的肿胀速率(％)。注射角菜胶前1小时透皮给药2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)、2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)、2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)、2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)。A为对照组。
图5：结构式1中，R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它任何负离子；Y1代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y2代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y3代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Z代表CH或N；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有R基团可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键。任何CH2基团可以被O，S或NH取代。
最佳实施方式
N-二乙氨基乙基-2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酰胺醋酸盐的合成
将24.1g(0.1mol)2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸溶于100ml乙腈中。混合液中加入32.1g O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯和30ml三乙胺。反应混合液中加入11.6g N，N-二甲氨基乙胺。反应混合液室温搅拌3小时。蒸干有机溶剂。将250ml乙酸乙酯加入反应混合物，混合物用100ml水洗3次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将6g醋酸搅拌下加入到反应混合液。加入己烷(200ml)。过滤收集固体产物。干燥后得到37g易吸湿的目标产物，产率为92.5％。水中的溶解度：400mg/ml；元素分析：C23H33N3O4；分子量：399.53。理论值(％)C：69.14；H：8.33；N：10.52；O：12.01；实测值(％)C：69.11；H：8.35；N：10.51；O：12.03。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.41(t，6H)，2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，3.22(m，4H)，3.54(m，2H)，3.60(m，2H)，6.15(m，1H)，6.30(m，1H)，6.57(m，1H)，6.72(m，1H)，7.20(m，2H)，7.70(m，1H)，7.80(b，1H)。
实施方案
N-二乙氨基乙基-2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酰胺醋酸盐的合成方法
将29.6g(0.1mol)2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸溶于300ml氯仿中。反应混合液中加入20.6g N，N′-二环己基碳酰亚胺。反应混合液中加入11.7gN，N-二乙氨基乙胺。反应混合液室温搅拌3小时。过滤除去固体。氯仿溶液用100ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗2次，100ml水洗3次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将6g醋酸搅拌加入反应混合液。加入己烷(200ml)。过滤收集固体产物。干燥后得到39g易吸湿的目标产物，产率为85.8％。水中的溶解度：400mg/ml；元素分析：C22H29Cl2N3O3；分子量：454.39。理论值(％)C：58.15；H：6.43；Cl：15.60；N：9.25，O：10.56；实测值(％)C：58.10；H：6.46；Cl：15.62；N：9.22，O：10.60。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.43(t，6H)，2.11(s，3H)，2.28(s，3H)，3.23(m，4H)，3.49(m，2H)，3.63(m，2H)，6.30(d，1H)，6.57(m，1H)，6.72(d，1H)，6.80(m，1H)，7.20(m，1H)，7.68(m，1H)，7.70(b，1H)。
2-[[(3-三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸二甲氨基乙硫酯醋酸盐的合成方法
将28.1g(0.1mol)2-[[(3-三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸溶于300ml氯仿中。反应混合液中加入N，N′-二环己基碳酰亚胺。反应混合液中加入11.7g N，N-二甲氨基乙硫醇。混合液室温搅拌3小时。过滤除去固体。氯仿溶液用100ml 5％的碳酸氢钠洗2次，100ml水洗3次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将6g醋酸搅拌加入反应混合液中。加入己烷(200ml)。过滤收集固体产物。干燥后得到39g易吸湿的目标产物，产率为88.5％。水中的溶解度：400mg/ml；元素分析：C21H26F3N3O3S；分子量：456.52。理论值(％)C：57.88；H：5.96；F：12.48；N：6.14，O：10.51；S：7.02；实测值(％)C：57.84；H：5.99；F：12.45；N：6.15，O：10.56，S：7.01。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.44(t，6H)，2.11(s，3H)，3.23(m，4H)，3.30(m，2H)，3.90(m，2H)，6.46(m，1H)，6.65(m，2H)，6.77(m，2H)，6.90(m，1H)，7.30(m，1H)，7.78(m，1H)。
2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成
将28.2g(0.1mol)2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸溶于200ml 10％的碳酸氢钠水溶液中。混合液中加入100ml丙酮和43g(0.15mol)N，N-二乙氨基乙基溴溴化氢盐，室温搅拌5小时。反应混合液用300ml乙酸乙酯萃取2次。乙酸乙酯溶液加入无水硫酸钠干燥。溶液中加入6g醋酸。真空浓缩至100ml。然后溶液中再加入300ml己烷。过滤收集固体产物，并用100ml己烷洗3次。干燥后得到38g易吸湿的目标产物，产率为86.1％。水中的溶解度：400mg/ml；元素分析：C21H26F3N3O4；分子量：441.44。理论值(％)C：57.14；H：5.94；F：12.91，N：9.52；O：14.50；实测值(％)C：57.11；H：5.97；F：12.92；N：9.50；O：14.50。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.44(t，6H)，2.11(s，3H)，3.23(m，4H)，3.70(m，2H)，4.60(m，2H)，6.46(m，1H)，6.65(s，1H)，6.77(m，1H)，6.83(m，1H)，6.90(m，1H)，8.00(m，1H)，8.38(m，1H)。
2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成
将60g聚合物固定化的三乙胺(3mol/g，100-200目)悬于180ml氯仿中。混合物中搅拌加入29.6g(0.1mol)2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-3-吡啶甲酸。混合物中加入43g(0.15mol)N，N-二乙氨基乙基溴溴化氢盐，室温搅拌5小时。过滤除去聚合物，用50ml四氢呋喃洗3次。反应混合液中搅拌加入8.2g(0.1mol)乙酸钠。混合液搅拌2小时。过滤除去固体，用50ml氯仿洗3次。将溶液真空浓缩至100ml。然后在溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产物，并用100ml己烷洗3次。干燥后得到40g易吸湿的目标产物，产率为87.8％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C22H28F3N3O4；分子量：455.47。理论值(％)C：58.01；H：6.20；F：12.51；N：9.23；O：14.05；实测值(％)C：57.98；H：6.23；F：12.50；N：9.21；O：14.08。1H-NMR(400MHz，D2O)：δ：1.45(t，6H)，2.11(s，3H)，2.35(s，3H)，3.23(m，4H)，3.70(m，2H)，4.60(m，2H)，6.36(m，1H)，6.65(m，1H)，6.77(m，1H)，6.83(m，1H)，8.00(m，1H)，8.38(m，1H)。
工业实用性
通式(1)“结构式1”所表示的前药要优于甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物。它们可以用于治疗人或动物的任何甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸及相关化合物能够治疗的状态。它们可以用于缓解类风湿性关节炎的迹象和症状，用于退烧和治疗痛经。它们也可以用于治疗糖尿病性神经病和急性偏头痛。由于它们具有很快的透膜速度，这些前药可以通过吸入方式治疗哮喘。因这些前药有抗炎作用，它们也可用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤问题。通过对癌变部位直接给药较高的有效剂量，这些前药还可以用于治疗皮肤癌，肺癌，乳腺癌，结肠癌，口腔癌，生殖***癌，和其他癌症。

Claims (43)

1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物，
结构式1中，R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H；X代表S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-或柠檬酸根；Y1代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y2代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y3代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Z代表CH或N；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
2.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸，在偶合剂的作用下，与通式(2)“结构式2”所表示的化合物反应制得；偶合剂包括：N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O-(苯并三氮唑-1基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)；
结构式2中，R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任一1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表S或NH；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
3.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺烟酸或其金属盐，有机碱盐，或固定化碱盐，与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得；
结构式3中，R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H；R4代表H，任一1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；Z代表卤素或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-或柠檬酸根；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
4.如权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物，其特征在于这些化合物可通过透皮给药的方式用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态。
5.如权利要求1所述的“结构式1”所表示的化合物，其特征在于这些化合物可通过在身体的任意部位透皮给药并达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物的任意非甾体抗炎药可以治疗的状态。
6.如权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物，其特征在于这些化合物可通过在炎症区域透皮给药以达到治疗有效剂量来外用治疗人或动物的疼痛，所述疼痛为头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
7.如权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物，其特征在于这些化合物可通过透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其他皮肤问题。
8.如权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物，其特征在于这些化合物可透皮给药用于治疗皮肤癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌、生殖癌，以及其他癌症。
9.如权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物，其特征在于这些化合物可通过对嘴或鼻腔或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
10.如权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物，其特征在于这些化合物可通过透皮给药治疗人或动物的任何眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态。
11.含有至少一种权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些组合物可通过透皮给药的方式用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态。
12.至少含有一种权利要求1所述的“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些组合物可通过在身体的任意部位透皮给药并达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物的任意非甾体抗炎药可以治疗的状态。
13.含有至少一种权利要求1所述的“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些组合物可通过在炎症区域透皮给药以达到治疗有效剂量来外用治疗人或动物的疼痛，所述疼痛为头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
14.含有至少一种权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些组合物可通过透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其他皮肤问题。
15.含有至少一种权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些组合物可透皮给药用于治疗皮肤癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌、生殖癌，以及其他癌症。
16.含有至少一种权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些组合物可通过对嘴或鼻腔或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
17.含有至少一种权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些组合物可通过透皮给药治疗人或动物的任何眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态。
18.透皮治疗应用***，其含有如权利要求1所述“结构式1”表示的化合物或含有至少一种权利要求1所述的“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，并可用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态。
19.如权利要求18所述的透皮治疗应用***，其特征在于这些***可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
20.如权利要求18或19所述的透皮治疗应用***，其特征在于含有一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。
21.如权利要求18或19所述的透皮治疗应用***，其特征在于可通过控制释放速度，该***可使非甾体抗炎药(NSAIAs)稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少非甾体抗炎药(NSAIAs)的副作用。
22.如权利要求4所述的化合物，其中非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态为牙痛、头痛、关节炎和其他炎症性疼痛、发烧、癌症、痛经、化疗引起的呕吐、糖尿病性神经病和急性偏头痛、骨流失和晒伤。
23.如权利要求22所述的化合物，其中关节炎为血友病性关节炎。
24.如权利要求4，5，6，7，或8所述的化合物，其特征在于这些化合物可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型透皮给药。
25.如权利要求10所述的化合物，其中耳部炎症为耳炎。
26.如权利要求11所述的组合物，其中非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态为牙痛、头痛、关节炎和其他炎症性疼痛、发烧、癌症、痛经、化疗引起的呕吐、糖尿病性神经病和急性偏头痛、骨流失和晒伤。
27.如权利要求26所述的组合物，其中关节炎为血友病性关节炎。
28.如权利要求11，12，13，14，或15所述的组合物，其特征在于这些组合物可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型透皮给药。
29.如权利要求17所述的组合物，其中耳部炎症为耳炎。
30.通式(1)“结构式1”所表示的化合物用于制备药物的用途，所述药物通过透皮给药的方式治疗人或动物的任意非甾体抗炎药可以治疗的状态，
结构式1中，R1代表H，任一1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-或柠檬酸根；Y1代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y2代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Y3代表H，Cl，F，CH3，C2H5，或CF3；Z代表CH或N；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
31.如权利要求30所述的用途，其中所述非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态为疼痛、炎症、发烧、癌症、化疗引起的呕吐、糖尿病性神经病、骨流失、青光眼、哮喘和皮肤问题。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述疼痛为头痛、牙痛、肌肉疼痛、痛经、急性偏头痛、角膜手术后的眼部疼痛、其它炎症性疼痛。
33.如权利要求31所述的用途，其中所述炎症为关节炎、眼部炎症、耳部炎症。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述关节炎为血友病性关节炎。
35.如权利要求33所述的用途，其中所述耳部炎症为耳炎。
36.如权利要求31所述的用途，其中所述癌症为皮肤癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌、生殖癌。
37.如权利要求31所述的用途，其中所述皮肤问题为牛皮癣、痤疮、晒伤。
38.如权利要求30-37中任一项所述的用途，其中所述药物可在身体的任意部位透皮给药并达到治疗有效血浆浓度。
39.如权利要求38所述的用途，其中所述身体的任意部位为嘴、鼻腔。
40.如权利要求30-37中任一项所述的用途，其特征在于所述药物可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型透皮给药。
41.如权利要求30-37中任一项所述的用途，其特征在于所述药物是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
42.如权利要求30-37中任一项所述的用途，其特征在于所述药物含有一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。
43.如权利要求30-37中任一项所述的用途，其特征在于所述药物通过控制释放速度，可使非甾体抗炎药(NSAIAs)稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少非甾体抗炎药(NSAIAs)的副作用。
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