CN105439877B - 带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合物的前药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及带有通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所示的新型的带正电荷的二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸的前药的设计和合成。上述通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”中的化合物可由二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸通过与适当的醇、硫醇，或胺反应制得。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸能治疗的状态，在治疗中不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的大多数副作用。通过前药的控释透皮给药***可使二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的副作用。

Description

带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合物的前药

本申请是第200680055458.0号中国发明专利申请的分案申请。原申请的申请日为2006年 07月26日，发明名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合 物的前药”。

技术领域

本发明涉及5-(2，4-二氟苯基)水杨酸(二氟尼柳)、水杨酰水杨酸或其它水杨酸类似 物的带有正电荷的水溶性前药及其在治疗人或动物的任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸 可治疗疾病上的应用。具体的说，本发明是为了克服使用二氟尼柳、水杨酰水杨酸盐或水杨 酸所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。

技术背景

二氟尼柳和水杨酰水杨酸是众多水杨酸类非甾体抗炎药中的两种，已经在临床上使用了 20多年。二氟尼柳是200个最常用的处方药之一。二氟尼柳的抗炎作用比阿司匹林更好，其 生物半衰期也比阿司匹林长3-4倍(W.O.Faye，T.L.Lemke，D.A.Williams，Medicinal Chemistry，fourth edition，Williams&Wilkins，pg 549)。“PDR Generics”(PDR Generics， 1996，second edition，Medical Economics，Mont vale，New Jersey，pg243)中列举了二氟尼 柳和水杨酰水杨酸在临床上的很多应用。二氟尼柳可以治疗急性的或长期的中轻度疼痛症状、 骨关节炎和类风湿性关节炎。二氟尼柳也可以单独或作为辅助药物治疗痛经和痛风。二氟尼 柳还可以单独地或作为辅助药物治疗角膜手术引起的失明(Hirsch-Kauffmann，Dan J.，美国 专利号5,134,165)。有些二氟尼柳的酯及相关化合物可以抑制血小板凝聚并改善温血动物由 于囊样黄斑水肿引起的视力损伤(Yung-Yu Hung等，美国专利号6,593,365)。

但是，服用二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸会产生许多副作用，最主要的是肠胃不适 如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。现有技术中已经有许多关二氟尼柳衍生物 的报道，其具有比原药更好的镇痛效果和退热活性。美国专利(美国专利号4,044,049(Ruyle et al))公开了二氟尼柳的相关化合物。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715) 提出了伴随口服用药出现的另一问题，即为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物 在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位 的实际所需。Fishman及其他人(Van Engelen等，美国专利号6，416，772；Macrides等， 美国专利号6，346，278；Kirby等，美国专利号6，444，234，Pearson等，美国专利号6， 528，040，以及Botknech等，美国专利号5，885，597)尝试过通过制剂的方式开发药物传 递***用于透皮给药。然而，通过制剂的方式很难使二氟尼柳的血浆浓度达到有效的治疗水 平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲 脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透 过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。(Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82， 227(1993))。

发明内容

技术问题

二氟尼柳和水杨酰水杨酸在临床上已经被使用了20多年，而水杨酸已经被使用了100多 年。二氟尼柳在抗炎和***素生物合成抑制方面效果优于阿司匹林。二氟尼柳是200个最 常用的处方药之一。二氟尼柳可以治疗急性的或长期的中轻度疼痛症状、骨关节炎和类风湿 性关节炎。二氟尼柳可以单独地或作为辅助药物治疗痛经和痛风。

但是，服用二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸会带来许多副作用，最主要的是肠胃不适 如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它们不溶于水溶液和胃液。

解决方案

本发明涉及新型带有正电荷的二氟尼柳、水杨酰水杨酸、水杨酸或其类似物的前药及其 在医药领域的应用。这些化合物有两个官能团，可被修饰并形成带有正电荷的亲水支链。如 通式“结构式1”和通式“结构式2”所示。

其中，R₁代表OH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁，OCOC₆H₁₃， 2-羟基苯甲酰氧基(水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OH)，2-乙酰氧基苯甲酰氧基(乙酰水杨酰 基氧基，2-OCO-C₆H₄-OCOCH₃)，2-丙酰氧基苯甲酰氧基(丙酰水杨酰基氧基， 2-OCO-C₆H₄-OCOC₂H₅)，或2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水杨酰基氧基， 2-OCO-C₆H₄-OCOC₃H₇)；R₂代表H或2，4-二氟苯基；R₃代表H，任何1-12个碳原子的烷 基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₄代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12 个碳原子的炔基，或者芳基；R₅代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、 1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A^-代表Cl^-， Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……； 所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH₂基团可以 被O，S或NH取代。

其中，X代表O或2-OCO-C₆H₄-O)；R₂代表H或2，4-二氟苯基；R₃代表H，任何1-12个 碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₄代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₅代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₆代表H，任何1-12个碳 原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；Z代表O或S；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3， 4，5，6，7，8，9，10……所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键 和三键；任何CH₂基团可以被O，S或NH取代。

药物无论是经过肠胃道消化***还是其他途径吸收，都需要以单个分子的形式穿过屏障 膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低 浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环***。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。 生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下， 两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常 亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜 的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。

本发明的目的是：通过提高二氟尼柳、水杨酰水杨酸以及水杨酸在胃液中的溶解度以及 提高它们对生物膜和皮肤屏障的透皮速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免它们的 副作用。这些新型前药具有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分) 和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。这 样的水溶—油溶平衡是药物有效穿过屏障膜所必需的(Susan Milosovich，etal.，J.Pharm.Sci.， 82，227(1993))。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。5-(2,4-二氟苯基)水杨酸二 乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、二氟 尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸在水中的溶解度分别为>400mg，>350mg，>400mg，0.05mg， 0.07以及0.1mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。二氟尼 柳、水杨酰水杨酸和水杨酸在胃液里的溶解度很低。它们长时间停留在肠胃道，因此可能导 致胃粘膜细胞损伤。当这些新型前药以诸如片剂，胶囊，溶液和混悬液的剂型口服时会迅速 溶解于胃液。这些前药分子氨基上的正电荷会与生物膜的磷酸端基上的负电荷结合。因此， 药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当 这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水 溶液或悬浮液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。5-(2，4- 二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酸二乙氨 基乙酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸在人体皮肤中的透皮速度在体外通过改进 的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm 厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。 5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酸 二乙氨基乙酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸透过皮肤的累积总量对时间的关系 是用特定的高效液相色谱法来测定。以含有溶于2ml pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的 30％5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液、溶于2ml pH 7.4的磷酸缓冲盐 溶液(0.2M)的30％水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液或溶于2ml pH 7.4的磷酸缓 冲盐溶液(0.2M)的30％水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液，或混悬于2ml pH 7.4的磷酸 缓冲盐溶液(0.2M)的30％二氟尼柳的混悬液、混悬于2ml pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2 M)的30％水杨酰水杨酸的混悬液或混悬于2ml pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％ 水杨酸的混悬液作为供体溶液，结果如图1所示。对5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯 醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨 酰水杨酸和水杨酸计算得到其对人体皮肤的表观穿透值为100mg，80mg，60mg，0.7mg， 0.8mg和0.8mg/cm²/h。结果说明，前药5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐在人 体皮肤中的扩散速度比二氟尼柳本身快近150倍，前药水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐在 人体皮肤中的扩散速度比水杨酰水杨酸本身快近100倍，前药水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐比 水杨酸本身快近75倍。结果说明二烷基胺基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非 常重要。通式“结构式1”或“结构式2”中的其它前药透皮速度很高，与水杨酰水杨酸二乙 氨基乙酯醋酸盐透皮速度非常接近。

体内实验比较了5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基 乙酯醋酸盐、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸穿透活的无毛 无伤小鼠的皮肤的速度。供体由溶于1ml异丙醇的的30％5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨 基乙酯醋酸盐的溶液、溶于1ml异丙醇的30％水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液、溶 于1ml异丙醇的30％水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液、溶于1ml异丙醇的30％二氟尼柳的 溶液、溶于1ml异丙醇的30％水杨酰水杨酸的溶液或溶于1ml异丙醇的30％水杨酸的溶液组 成。将其涂于无毛小鼠背部1cm²部位。血浆中5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、 水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨酰水杨酸 和水杨酸的浓度是用特定的高效液相色谱方法来测定。结果(图2，图3，图4)显示在使用供 体***约40分钟后5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙 酯醋酸盐和水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的浓度达到峰值。口服二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水 杨酸需要1-2小时才能达到其各自的浓度峰值。二氟尼柳的峰值为约0.02mg/ml，水杨酰水杨 酸的峰值为约0.01mg/ml，而水杨酸的峰值为约0.01mg/ml，5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨 基乙酯醋酸盐的峰值为约5mg/ml，水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的峰值为约4mg/ml， 水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的峰值为约4mg/ml(约200到400倍的区别)。血浆中约5mg/ml的 二氟尼柳比可有效镇痛和有效抗炎的二氟尼柳血浆浓度高出了25倍之多。这是令人振奋的结 果。通过这些前药可以很容易，快速地将有效血浆浓度的二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸 给入宿主中。这些结果显示前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通 式“结构式1”和通式“结构式2”中的其它前药在体内的透皮速度与5-(2，4-二氟苯基)水杨 酸二乙氨基乙酯醋酸盐接近。

为了检查这些药引起的胃与十二指肠出血，我们每天给大鼠(两组，每组10只大鼠)口服 100mg/kg 5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸 盐、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸，连续口服21天。我们 发现，在水杨酸组中每克鼠粪中平均有4mg血液，在二氟尼柳组中每克鼠粪中平均有3mg血 液，而在5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐组、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸 盐组、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐组、以及水杨酰水杨酸组中没有发现便血。

我们对前药的急性毒性也进行了研究。大鼠中的口服LD₅₀为：5-(2，4-二氟苯基)水杨酸 二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐为1.0 g/kg、2.0g/kg和1.6g/kg。结果说明前药的毒性低于二氟尼柳(LD₅₀＝0.5g/kg)，水杨酰水杨 酸(LD₅₀＝1.5g/kg)和水杨酸(LD₅₀＝1.3g/kg)。

二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸已经被证明有抗炎、镇痛、退热、以及抗风湿的作用。 一个好的前药在血浆中应该能回到母药。5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水 杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐以及水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的二乙胺基乙酯基团在体外 可被人血浆中的酶类迅速剪切，超过90％的前药回到母药二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸。 由于前药的吸收率更高，相同剂量的前药疗效要比母药本身更好。我们对5-(2，4-二氟苯基)水 杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐以及水杨酸二乙氨基乙酯醋酸 盐的镇痛，退热和抗炎作用进行了测试，并用二氟尼柳做比较。也对通式“结构式1”和通式 “结构式2”中的其它化合物用相同的方法进行了测试，结果与5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二 乙氨基乙酯醋酸盐的结果非常相近。

镇痛作用：根据D'Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.,72，74(1941))测定小鼠尾 痛阈的延长时间。小鼠口服200mg/kg二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸，透皮给药200mg/kg 5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐以及水杨 酸二乙氨基乙酯醋酸盐后，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图5 所示。透皮给药200mg/kg 5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C)、水杨酰水杨 酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)以及水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E)的组比给药200mg/kg二氟 尼柳的组显示出更强的镇痛活性。

对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。 54只小鼠被分成9组(每组6只)。B1和B2组的小鼠给药二氟尼柳(50mg/kg和100mg/kg)，而C1和C2组透皮给药5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(50mg/kg和100mg/kg)。 D1和D2组透皮给药水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(50mg/kg和100mg/kg)。E1和E2组透 皮给药水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(50mg/kg和100mg/kg)。A为对照组。在给药醋酸溶液30 分钟前将被测化合物给药于小鼠。结果见表1。

表1.二氟尼柳及其前药对小鼠扭体的抑制率

组别	A	B1	B2	C1	C2	D1	D2	E1	E2
										剂量(mg/kg)	0	50	100	50	100	50	100	50	100
扭体次数	35.0	18.1	13.2	13.2	10.2	14.2	12.0	14.0	11.9
										百分比(％)	-	48	62	62	71	59	65	60	66

结果显示5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的镇痛效果比5-(2，4-二氟苯基) 水杨酸(二氟尼柳)好。通式“结构式1”和通式“结构式2”中的其它化合物显示了相似的 镇痛活性。

退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌混悬液作为致热原。56只大鼠被分成9组。A组为对照 组。2个小时后，口服给药二氟尼柳(B1组为100mg/kg和B2组为150mg/kg)，透皮给药5-(2， 4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C1组为100mg/kg和C2组为150mg/kg)，水杨酰水 杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D1组为100mg/kg和D2组为150mg/kg)以及水杨酸二乙氨基乙酯 醋酸盐(E1组为100mg/kg和E2组为150mg/kg)。测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测 体温。结果见下表2。

表2.二氟尼柳及其前药的退热作用

结果显示100mg/kg剂量的5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的退热活性比二 氟尼柳好。通式“结构式1”和通式“结构式2”中其它化合物显示了相似的退热活性。

抗炎作用：对大鼠口服或透皮给药50mg/kg 5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸 盐。口服给药50mg/kg二氟尼柳。60分钟后把角菜胶溶液皮下给药到大鼠爪子的肉垫下。给 药角菜胶后每1小时测量一次大鼠后爪的体积，计算后爪的体积的增长率并作为肿胀率(％)。 得到的结果如图6所示。结果显示口服和透皮给药50mg/kg 5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨 基乙酯醋酸盐的抗炎效果比口服给药相同剂量的二氟尼柳好。通式“结构式1”和通式“结构 式2”所示其它化合物的抗炎效果相似。

当口服高剂量的二氟尼柳时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作 用。由于这些前药有较高的生物膜渗透率，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。 由于具有抗炎作用以及较高的透皮速度，这些前药可以用来治疗痤疮。

这些前药为水溶性的中性盐，对眼部耐受性好。它们还可用于治疗眼部炎症，治疗角膜 手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或耳痛状态(耳炎)。

本发明涉及含有通式“结构式1”和“结构式2”所表示的前药与其常用添加剂、辅料的 药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”或“结构式2”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、β-胡萝卜素等，或其它药物，如叶酸，联合用于治疗人体或动物的任何二氟尼柳、 水杨酰水杨酸、水杨酸可以治疗的疾病。

透皮治疗应用***，含通式“结构式1”或“结构式2”表示的化合物或含有至少一种通 式“结构式1”或“结构式2”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中 的任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸、水杨酸可治疗的状态。这些***可以是绷带或贴片，其含 有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的***是一活性物质储库，含有一 可渗透的面向皮肤的底部。通过控制释放速度，该***可使二氟尼柳、水杨酰水杨酸、水杨 酸稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少二氟尼柳、水杨酰水杨酸、水杨酸的副作用。 这些***可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。

上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸、乙酰 水杨酰水杨酸或乙酰水杨酸官能化衍生物，例如，通式(3)“结构式3”的酸性卤化物或混合 酸酐与通式(4)“结构式4”的化合物反应来制备，然后通过水解去除乙酰基。乙酰基的去除 不是必需的，因为其在体外人血浆的酶中可被快速剪切。

结构式3中，R₁代表乙酰氧基(OCOCH₃)或2-乙酰基氧基苯甲酰氧基(水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OCOCH₃)；R₂代表H或2，4-二氟苯基；Y代表卤素、烷氧羰基或取代的芳氧 基羰氧基。

结构式4中，R₃代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子 的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₄代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳 原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH； n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……

上述通式“结构式1”所表示的的化合物可以由5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸、乙酰 水杨酰水杨酸或乙酰水杨酸，与通式(4)“结构式4”所表示的化合物通过偶合剂，例如：N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'- 四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、 苯并***-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐等的偶合反应来制备。

当通式“结构式1”所表示的X代表O时，上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以 由5-(2，4-二氟苯基)乙酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸或乙酰水杨酸的金属盐或有机碱盐与 通式(5)“结构式5”所表示的化合物反应得到。

结构式5中，R₂代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子 的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₃代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个 碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₄代表H，任何 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基， 或者芳基；Z代表卤素，或对甲苯磺酰基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其 它负离子；n＝0，1，2，3，4，5……

当通式(1)“结构式1”所表示的X代表O时，上述通式(1)“结构式1”所表示的 化合物可以由通式(6)“结构式6”所表示的5-(2,4-二氟苯基)乙酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨 酸或乙酰水杨酸的固定化碱盐与通式(5)“结构式5”所表示的化合物反应得到。

结构式6中，R代表交链的树脂；R₁代表乙酰氧基(OCOCH₃)或2-乙酰氧基苯甲酰氧基(乙 酰水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OCOCH₃)，R₂代表H或2,4-二氟苯基；B代表任何碱性基团，如吡啶基、哌啶基、三乙胺及或其它碱性基团。

上述通式(2)“结构式2”中的化合物可由通式(7)“结构式7”所表示的5-(2,4-二氟苯 基)水杨酸、水杨酰水杨酸、或水杨酸与通式(8)“结构式8”中的化合物反应合成。

结构式7中，R₂代表H或2,4-二氟苯基；R₆代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳 原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基。

结构式8中，R₃代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子 的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₄代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个 碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₅代表H，任何 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基， 或者芳基；X代表卤素，烷氧羰基、或取代的芳香氧羰基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-， 柠檬酸根，或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……

优势

这些二氟尼柳、水杨酰水杨酸、水杨酸前药中有一部分为疏水性，另一部分为亲水性(生 理pH值下以质子化形式存在的胺基)。这些前药带正电的氨基有两大优点。首先，它极大地 提高了药物的溶解度；当这些新的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬液被口服时，其能迅 速溶解在胃液中。第二，这些前药带正电的氨基能与生物膜的带负电荷的磷酸盐头部结构键 合。因此，膜外的局部浓度会很高，从而促进药物从高浓度区域透过低浓度区域。当这些前 药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推动药物进入细胞质中，细胞质为浓缩的半液态水溶 液或悬浮液。由于这些前药在胃肠道中停留的时间很短，因此不会对胃粘膜造成伤害。实验 结果显示90％的前药能变回母药。这些前药有更好的吸收率，所以相同剂量下，前药的疗效 比二氟尼柳、水杨酰水杨酸、水杨酸更好。实验证明，前药5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨 基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速率比二氟尼柳本身快近150倍。5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二 乙氨基乙酯醋酸盐透过活的无毛小鼠皮肤的体内透皮速度非常高。口服二氟尼柳片剂1-2小 时后二氟尼柳血药浓度达到峰值，但5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐仅需40 分钟就可达到二氟尼柳的血药浓度峰值。最令人激动的结果是前药不仅可以口服，而且可以 通过透皮给药的方式用于任何药物治疗并且可避免二氟尼柳、水杨酰水杨酸、及水杨酸的大 多数副作用，其中最主要的是能避免胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、 及胃炎等。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。

附图说明

图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的5-(2,4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基 乙酯醋酸盐(A，30％溶液)、水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B，30％溶液)、水杨酸二 乙氨基乙酯醋酸盐(C，30％溶液)、二氟尼柳(D，30％混悬液)、水杨酰水杨酸(E，30％混悬液)和水杨酸(F，30％混悬液)。各种条件下的载体溶液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。

图2：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的30％5-(2,4-二氟苯基)水杨酸 二乙氨基乙酯醋酸盐溶液(A)，或5-(2,4-二氟苯基)水杨酸(二氟尼柳，B)后的总血药浓度。

图3：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的30％水杨酰水杨酸二乙氨基 乙酯醋酸盐溶液(A)，或水杨酰水杨酸(B)后的总血药浓度。

图4：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的30％水杨酸二乙氨基乙酯醋 酸盐溶液(A)，或水杨酸(B)后的总血药浓度。

图5：在口服200mg/kg二氟尼柳(B)，透皮给药200mg/kg 5-(2,4-二氟苯基)水杨酸二 乙氨基乙酯醋酸盐(C)，透皮给药水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)，以及透皮给药水 杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E)后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。

图6：注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时口服50mg/kg 5-(2，4-二氟苯基)水 杨酸(二氟尼柳，B)，口服(C)以及透皮给药(D)50mg/kg 5-(2，4-二氟苯基)水杨酸二乙氨 基乙酯醋酸盐。A为对照组。

图7：结构式1中，R₁代表OH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁， OCOC₆H₁₃，2-羟基苯甲酰氧基(水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OH)，2-乙酰氧基苯甲酰氧基(乙 酰水杨酰基氧基，2-OCO-C₆H₄-OCOCH₃)，2-丙酰氧基苯甲酰氧基(丙酰水杨酰基氧基， 2-OCO-C₆H₄-OCOC₂H₅)，2-丁酰氧基苯甲酰氧基(丁酰水杨酰基氧基， 2-OCO-C₆H₄-OCOC₃H₇)；R₂代表H或2，4-二氟苯基；R₃代表H，任何1-12个碳原子的烷 基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₄代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12 个碳原子的炔基，或者芳基；R₅代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、 1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A^-代表Cl^-， Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所 有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH₂基团可以被 O，S或NH取代。

结构式2中，X代表O或2-OCO-C₆H₄-O)；R₂代表H或2，4-二氟苯基；R₃代表H，任 何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔 基，或者芳基；R₄代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原 子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₅代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12 个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₆代表H，任 何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的 炔基，或者芳基；Z代表O或S；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其它负离子； n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可 以有单键、双键和三键；任何CH₂基团可以被O，S或NH取代。

最佳实施方式

5-(2,4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成

将11.7g二乙胺基乙醇溶于200ml的10％碳酸氢钠溶液和100ml丙酮中。将31.1g(0.1mol)的5-(2,4-二氟苯基)乙酰水杨酰氯加入反应混合物中。混合物室温下搅拌3小时。蒸去溶剂。残余物悬于500ml乙酸乙酯中。向反应混合物中搅拌加入200ml 5％的碳酸氢钠。收集乙酸乙酯层，用水洗三次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。蒸去有机相。干燥后得到35g易吸湿的目标产物， 产率为88％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C₂₁H₂₅F₂NO₅；分子量：409.42。理论值(％)： C：61.60；H：6.15；F：9.28；N：3.42；O：19.54；实测值(％)：C：61.56；H：6.18；F： 9.27；N：3.40；O：19.59。¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.56(t，6H)，2.21(s， 3H)，3.27(m，4H)，3.70(m，2H)，4.69(t，2H)，4.9(b，1H)，6.74(m，1H)，6.84(m， 1H)，7.0(b，H)，7.06(b，1H)，7.15(m，1H)，7.44(m，1H)，7.86(m，1H)。

实施方案

1.水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成方法

将31.8g(0.1mol)乙酰水杨酰水杨酸酰氯溶于100ml氯仿中。混合物冷却至0℃。反应 混合物中加入15ml三乙胺和8.9g(0.1mol)二甲氨基乙醇。混合物室温搅拌3小时。蒸去反应溶剂。残余物溶于300ml甲醇，反应混合物中加入200ml 5％的碳酸氢钠水溶液。混合物搅拌3小时。将混合物蒸干，向残余物中搅拌加入300ml甲醇。过滤除去固体，并用甲醇洗。蒸干溶液，向残余物中加入200ml氯仿。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固 体。反应混合物中再搅拌加入6g醋酸。蒸去有机相。干燥后得到得到32g易吸湿的目标产 品，产率为82％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C₂₀H₂₃NO₇；分子量：389.40。理论 值(％)C：61.69；H：5.95；N：3.60；O：28.76；实测值(％)C：61.66；H：5.98；N：3.58； O：28.78。¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：2.21(s，3H)，2.90(s，6H)，3.70(m， 2H)，4.69(t，2H)，4.9(b，1H)，6.74(b，1H)，6.88(m，1H)，7.0(b，H)，7.26(b，1H)，7.27 (m，1H)，7.35(m，1H)，7.54(m，1H)，7.97(m，1H)，8.06(m，1H)。

2.水杨酸二甲氨基乙酯醋酸盐的合成方法

将19.9g(0.1mol)乙酰水杨酰氯溶解于100ml氯仿中。混合液冷却至0℃。反应混合物 中加入15ml三乙胺和8.9g(0.1mol)二甲氨基乙醇。混合物室温搅拌3小时。蒸去溶剂。残余物溶于300ml甲醇，反应混合物中加入200ml 5％的碳酸氢钠水溶液。混合物回流2小时。蒸干混合物。残余物中搅拌加入300ml甲醇。过滤除去固体并用甲醇洗。蒸干溶液并将残余物溶于200ml氯仿中。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体。反应混合物中再搅拌加入6g醋酸。蒸去有机相。干燥后得到23g易吸湿的目标产物，产率为88％。水中溶解度：350mg/ml；元素分析：C₁₃H₁₉NO₅；分子量：269.29。理论值(％)C：57.98；H： 7.11；N：5.20；O：29.71；实测值(％)C：57.96；H：7.13；N：5.17；O：29.74。¹H-NMR (400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：2.21(s，3H)，2.90(s，6H)，3.70(m，2H)，4.69(t，2H)， 4.9(b，1H)，6.74(b，1H)，6.84(m，1H)，6.93(b，1H)，6.98(b，1H),7.30(b，1H)。

3.S-5-(2,4-二氟苯基)水杨酸二甲氨基乙硫酯醋酸盐的合成

将31.1g(0.1mol)5-(2,4-二氟苯基)乙酰水杨酰氯溶解于100ml氯仿中。混合液冷却至 0℃。反应混合物中加入15ml三乙胺和9.3g二甲氨基乙硫醇。混合物室温搅拌3小时。蒸去 溶剂。残余物溶于300ml甲醇，反应混合物中加入200ml 5％的碳酸氢钠水溶液。混合液回 流2小时。混合液蒸干。残余物中搅拌加入300ml甲醇。过滤除去固体，并用甲醇洗。蒸干 溶液，残余物溶于200ml氯仿中。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体。反应混合物中再搅拌加入6g醋酸。蒸去有机溶剂。干燥后得到32g易吸湿的目标产物，产率为80.5％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C₁₉H₂₁F₂NO₄S；分子量：397.44。理论值(％) C：57.42；H：5.33；F：9.56；N：3.52；O：16.10，S：8.07；实测值(％)C：57.40；H： 5.35；F：9.53；N：3.51；O：16.15；S：8.06。¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：2.20 (s，3H)，2.90(s，6H)，3.31(t，2H)，3.91(t，2H)，5.0(b，1H)，6.7(b，1H)，6.74(m，1H)， 6.84(m，1H)；7.14(m，1H)，7.23(m，1H).7.44(m，1H)，7.87(m，1H)。

4.5-(2,4-二氟苯基)水杨二甲氨基乙酰胺醋酸盐的合成方法

将31.1g(0.1mol)5-(2,4-二氟苯基)乙酰水杨酰氯溶解在100ml氯仿中。混合物冷却至 0℃。反应混合物中加入15ml三乙胺和8.8g(0.1mol)二甲氨基乙胺。混合物室温搅拌3小 时。蒸去溶剂。残余物溶于300ml甲醇，反应混合物中加入200ml 5％的碳酸氢钠水溶液。混合物回流2小时。混合物蒸干。残余物中搅拌加入300ml甲醇。过滤除去固体，并用甲醇洗。溶液蒸干，残余物溶于200ml氯仿中。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体。 反应混合物中再搅拌加入6g醋酸。蒸去有机溶液。干燥后得到33g易吸湿的目标产物，产 率为86.8％。水中溶解度：400mg/ml；分子式：C₁₉H₂₂F₂N₂O₄；分子量：380.39。理论值(％)： C：59.99；H：5.83；F：9.99；N：7.36；O：16.82；实测值(％)：C：59.97；H：5.85；F： 9.98；N：7.35；O：16.85。¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：2.20(s，3H)，2.90(s， 6H)，3.54(t，2H)，3.64(t，2H)，5.0(b，1H)，6.7(b，1H)，6.73(m，1H)，6.80(m，1H)； 7.15(m，1H)，7.22(m，1H).7.44(m，1H)，7.87(m，1H)，8.01(b，1H)。

5.S-水杨酸二乙氨基乙硫酯醋酸盐的合成方法

将18g(0.1mol)乙酰水杨酸溶解于100ml二氯甲烷(DCM)中。混合物冷却至0℃。反应混合物中加入20.6g 1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)。混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物中加入13.4g(0.1mol)二乙氨基乙硫醇。混合物室温搅拌3小时。蒸去溶剂。残余物 溶于300ml甲醇，反应混合物中加入200ml 5％碳酸氢钠水溶液。混合物室温搅拌20小时。 蒸干混合物。残余物中搅拌加入300ml甲醇。蒸干溶液，残余物溶于200ml氯仿。反应混合 物中搅拌加入6g醋酸。过滤除去固体。反应混合物中再搅拌加入6g醋酸。蒸去有机溶液。 干燥后得到29g易吸湿的目标产物，产率为92.5％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析： C₁₅H₂₃NO₄S；分子量：313.41。理论值(％)：C：57.48；H：7.40；N：4.47；O：20.42，S： 10.23；实测值(％)C：57.43；H：7.42；N：4.46；O：20.47；S：10.21。¹H-NMR(400MHz， 氘代氯仿溶剂)：δ：1.56(t，6H)；2.20(s，3H)，3.26(m，4H)，3.31(t，2H)，3.91(t，2H)， 5.0(b，1H)，6.8(b，1H)，6.92(d，1H)，7.41(d，1H)，7.81(d，1H)。

6.5-(2,4-二氟苯基)水杨酸3-N,N-二乙氨基丙酯醋酸盐的合成方法

将27.8g(0.1mol)5-(2,4-二氟苯基)水杨酸乙酯溶于100ml氯仿中。混合物冷却至0℃。反 应混合物中加入21ml三乙胺(0.2mol)和20.0g(0.1mol)3-N,N-二乙氨基丙酰氯盐酸盐。 混合物室温搅拌3小时。过滤除去固体。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。加入200ml己烷。 过滤收集固体产物。干燥后得到40g易吸湿的目标产品，产率为85.9％。水中溶解度：400 mg/ml；元素分析：C₂₄H₂₉F₂NO₆；分子量：465.49。理论值(％)：C：61.93；H：6.28；F： 8.16；N：3.01；O：20.62；实测值(％)：C：61.90；H：6.30；F：8.15；N：3.00；O：20.65。 ¹H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.30(t，3H)，1.56(t，6H)，2.20(s，3H)，2.67(t， 2H)；3.28(m，4H)，3.50(m，2H)，4.29(m，2H)，6.8(b，1H)，6.70(m，1H)，6.81(m，1H)， 7.40(m，2H)，7.44(d，1H)，7.9(d，1H)。

7.5-(2,4-二氟苯基)水杨酸3-N,N-二乙氨基丙酯醋酸盐的合成方法

将28.6g(0.1mol)水杨酰水杨酸乙酯溶于100ml氯仿中。混合物冷却至0℃。反应混合 物中加入21ml三乙胺(0.2mol)和17.2g(0.1mol)3-N,N-二乙氨基丙酰氯盐酸盐。混合物室温下搅拌3小时。过滤除去固体。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。加入200ml己烷。过 滤收集固体产物。干燥后得到42g易吸湿的目标产物，产率为88.7％。水中溶解度：380mg/ml； 元素分析：C₂₅H₃₁NO₈；分子量：473.52。理论值(％)C：63.41；H：6.60；N：2.96；O： 27.03；实测值(％)C：63.40；H：6.62；N：2.93；O：27.05。¹H-NMR(400MHz，氘代氯 仿溶剂)：δ：1.30(t，3H)，1.57(t，6H)；2.20(s，3H)，2.68(t，2H)；3.28(m，4H)，3.50(m， 2H)，4.29(m，2H)，6.8(b，1H)，7.21(m，2H)，7.26(m，1H)，7.27(m，1H)，7.49(m，1H)， 7.54(m，1H)；8.05(m，1H)；8.12(m，1H)。

8.水杨酸3-N,N-二甲氨基丙酯醋酸盐的合成方法

将16.6g(0.1mol)水杨酸乙酯溶解于100ml氯仿中。混合物冷却至0℃。反应混合物中 搅拌加入21ml三乙胺(0.2mol)和17.2g(0.1mol)3-N,N-二甲氨基丙酰氯盐酸盐。混合物室温搅拌3小时。过滤除去固体。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。加入200ml己烷。过滤 收集固体产物。干燥后得到28g易吸湿的目标产物，产率为85.9％。水中溶解度：400mg/ml； 元素分析：C₁₆H₂₃NO₆；分子量：325.36。理论值(％)：C：59.06；H：7.13；N：4.31；O： 29.50；实测值(％)：C：59.03；H：7.15；N：4.30；O：29.52。¹H-NMR(400MHz，氘代 氯仿溶剂)：δ：1.31(t，3H)，2.20(s，3H)，2.68(t，2H)；2.92(m，4H)，3.50(m，2H)，4.30 (m，2H)，6.8(b，1H)，7.18(m，2H)，7.44(m，1H)，7.92(m，1H)。

工业应用

通式(1)“结构式1”和“结构式2”所示的前药要优于二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨 酸。它们可以用于治疗人和动物的任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸可治疗的状态。它 们能用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，退热，以及治疗痛经。它们可以单 独或作为辅助药治疗巴特综合症和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。它们也可治疗宫内节育器 性子宫出血，预防和治疗病人在骨盆放射治疗时引起的恶心、呕吐。这些前药还可用于治疗 糖尿病性神经病、急性偏头痛和血友病性关节炎。它们可以治疗骨流失，预防或治疗晒伤。 它们或许还可以用于预防癌症。由于有很高的生物膜透过率，这些前药还可通过吸入宿主的 方式治疗哮喘。因为这些前药有消炎作用，它们也可以治疗痤疮。

Claims (21)

1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物：

其中，

R₁代表OH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁或OCOC₆H₁₃；并且

R₂代表2,4-二氟苯基；

或者

R₁代表2-羟基苯甲酰氧基，2-乙酰氧基苯甲酰氧基，2-丙酰氧基苯甲酰氧基，或2-丁酰氧基苯甲酰氧基；并且

R₂代表H或2,4-二氟苯基；

R₃代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

R₄代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

R₅代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

X代表O；

A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，或柠檬酸根；

n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

其中所述烯基不包括具有1个碳原子的烯基且所述炔基不包括具有一个碳原子的炔基。

2.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物，其中所述化合物是5-(2,4-二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐。

3.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物，其中所述化合物是水杨酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐。

4.制备如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的方法，其中，通式(3)“结构式3”的化合物与通式(4)“结构式4”的化合物反应：

其中：

R₁代表OCOCH₃；并且

R₂代表2,4-二氟苯基；

或者

R₁代表2-OCO-C₆H₄-OCOCH₃；

R₂代表H或2,4-二氟苯基；且

Y代表卤素、烷氧基或取代的芳氧基羰氧基；

其中：

R₃代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

R₄代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

X代表O；且

n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

其中所述烯基不包括具有1个碳原子的烯基且所述炔基不包括具有一个碳原子的炔基。

5.如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或含有至少一种如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物用于制备药物的用途，其中所述药物通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的可用二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸治疗的状态。

6.如权利要求1至3任一项所述的一种或多种化合物或含有至少一种如权利要求1至3任一项所述的化合物作为活性成分的组合物用于制备药物的用途，其中所述药物通过以溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型在人或动物的身体的任意部位以透皮给药方式用于治疗任何二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸可治疗的状态。

7.如权利要求1至3任一项所述的一种或多种化合物或含有至少一种如权利要求1至3任一项所述的化合物作为活性成分的组合物用于制备药物的用途，其中所述药物通过外用给药来治疗人或动物的疼痛，其中所述疼痛选自头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。

8.如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其用于治疗痤疮、晒伤或其他皮肤病，其中所述化合物或所述组合物通过以溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型透皮给药。

9.如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其用于治疗哮喘，其中所述化合物或所述组合物通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药。

10.如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物用于制备用于治疗人或动物的眼部炎症，角膜手术后的眼部疼痛，青光眼或耳部炎症和/或疼痛状态的药物的用途。

11.透皮治疗应用***，其包含如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”表示的一种或多种化合物，或包含含有至少一种如权利要求1至3任一项所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其用于治疗人或动物中的二氟尼柳、水杨酰水杨酸和水杨酸可治疗的状态。

12.如权利要求11所述的透皮治疗应用***，其中所述***是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。

13.如权利要求11或12所述的透皮治疗应用***，其中所述***含有一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。

14.如权利要求11或12所述的透皮治疗应用***，其特征在于，通过控制释放速度，所述***可使二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的副作用。

15.如权利要求5所述的用途，其中所述二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸可治疗的状态是来自牙痛、头痛、炎症性疼痛的疼痛、发烧、癌症、痛经、宫内节育器引起的子宫出血、恶心、放疗引起的呕吐、糖尿病性神经病、急性偏头痛、血友病性关节病、骨流失或晒伤。

16.如权利要求13所述的透皮治疗应用***，其中通过控制释放速度，所述***可使二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少二氟尼柳、水杨酰水杨酸或水杨酸的副作用。

17.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物，其中

R₁代表OH；

R₂代表2,4-二氟苯基；

R₃代表H；

R₄代表具有1-12个碳原子的烷基；

R₅代表具有1-12个碳原子的烷基；且

n＝2。

18.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物，其中

R₁代表2-羟基苯甲酰氧基；

R₂代表H；

R₃代表H；

R₄代表具有1-12个碳原子的烷基；

R₅代表具有1-12个碳原子的烷基；且

n＝2。

19.通式(1)“结构式1”所表示的化合物，不包括二乙胺基乙柳胺马来酸盐：

其中，

R₁代表OH，OCOCH₃，OCOC₂H₅，OCOC₃H₇，OCOC₄H₉，OCOC₅H₁₁或OCOC₆H₁₃；并且

R₂代表2,4-二氟苯基；

或者

R₁代表2-羟基苯甲酰氧基，2-乙酰氧基苯甲酰氧基，2-丙酰氧基苯甲酰氧基，或2-丁酰氧基苯甲酰氧基；并且

R₂代表H或2,4-二氟苯基；

R₃代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

R₄代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

R₅代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

X代表S或NH；

A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，或柠檬酸根；

n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

其中所述烯基不包括具有1个碳原子的烯基且所述炔基不包括具有一个碳原子的炔基。

20.制备如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的方法，其中，使用选自N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并***-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐的偶合剂，使选自5-(2,4-二氟苯基)乙酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸的化合物与通式(4)“结构式4”所表示的化合物反应：

其中：

R₃代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

R₄代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

X代表O；且

n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

其中所述烯基不包括具有1个碳原子的烯基且所述炔基不包括具有一个碳原子的炔基。

21.制备如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的方法，其中5-(2,4-二氟苯基)乙酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸或乙酰水杨酸的金属盐或有机碱盐与通式(5)“结构式5”所表示的化合物反应：

其中

R₂代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

R₃代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

R₄代表H，1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基；

Z代表卤素或对甲苯磺酰基；

A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，或柠檬酸根；且

n＝1，2，3，4或5；

其中所述烯基不包括具有1个碳原子的烯基且所述炔基不包括具有一个碳原子的炔基。