MX2008013020A - Nuevos compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Nuevos compuestos farmaceuticos.

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MX2008013020A
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nitrobenzene
oxadiazol
pyridin
trifluoromethyl
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MX2008013020A
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Laszlo Erno Kiss
David Alexader
Pedro Nuno Leal Palma
Humberto Dos Santos Ferreira
Patricio Manuel Vieira Araujo Soares Da Silva
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Bial Portela & Ca Sa
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Abstract

Esta invención se refiere a nuevos derivados de nitrocatecol sustituidos, a su uso en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

NUEVOS COMPUESTOS FARMACÉUTICOS Esta invención se refiere a nuevos derivados de nitrocatecoles sustituidos, a su uso en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. A pesar de utilizarse en la práctica clínica por varias décadas, levodopa (L-DOPA) continúa siendo el fármaco estándar dorado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. Éste ha ayudado a mantener un interés intenso en el desarrollo de inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) con base en la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede proporcionar mejoramientos clínicos en pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson, que pasan por el tratamiento con L-DOPA y un inhibidor periférico de aminoácido-descarboxilasa (AADC) . La razón para utilizar inhibidores de COMT como complementos a la terapia de L-DOPA/AADC se basa en su capacidad para reducir la O-metilación metabólica de L-DOPA a 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD). La duración del mejoramiento clínico inducido por L-DOPA se resume como un resultado de la vida de anaquel in vivo corta de L-DOPA, que contrasta con la vida en anaquel prologada de 3-OMD. Adicionalmente, 3-OMD compite con L-DOPA para el transporte a través de la barrera sangre-cerebro (BBB), lo que significa que solamente una cantidad muy limitada de una dosis administrada oralmente de L-DOPA realmente alcanza el sitio de acción, es decir el cerebro. Comúnmente, dentro de solamente unos pocos años de iniciar la terapia con L-DOPA con el régimen de dosificación usual, el mejoramiento clínico inducido por L-DOPA declina al final de cada ciclo de dosis, dando origen al patrón denominado de "eliminación" de las fluctuaciones del motor. Una cercana relación entre el fenómeno de "eliminación" y acumulación de 3-O D se ha descrito (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992) . Se ha especulado que esto puede resultar de la penetración deteriorada en el cerebro de L-DOPA, debido a la competencia por el sistema de transporte a través del BBB con 3-OMD (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) o más simplemente que existe menos L-DOPA disponible para alcanzar el cerebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol . , 7:35-49, 1984). En efecto, la inhibición de COMT protege L-DOPA de la descomposición metabólica en la periferia a través de la 0-metilación, de tal manera que con dosis repetidas de L-DOPA, se eleva la concentración plasmática media de L-DOPA. Además de la competencia reducida por el transporte hacia el cerebro, un porcentaje significativamente mayor de la dosis administrada oralmente de L-DOPA es capaz de alcanzar el sitio de acción. Por lo tanto, la inhibición de COMT sirve para incrementar la biodisponibilidad de L-DOPA y la duración de la acción ant iparkinsoniana se prolonga con dosis simples de L-DOPA (Nutt, J.G, Lancet, 351:1221-1222, 1998). Hasta ahora los inhibidores de COMT más potentes, reportados son 3, 4-dihidroxi-4 ' -metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, patente Australiana AU-B- 69 64 /87 ) y (E)-2-ciano-N,N-dietil-3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) acri lamida (Entacapona, patente Alemana DE 3740383 Al), todos ellos tienen constantes de inhibición en el intervalo nanomolar bajo. Aunque comparten esencialmente el mismo farmacóforo, tolcapona difiere de la entacapona y BIA 3-202 en que entra fácilmente al sistema nervioso central (CNS) y es capaz de inhibir COMT cerebral asi como COMT periférica. Se podría especular que la inhibición central puede ser menos importante si la acción más significativa de la inhibición de COMT es prevenir la descomposición de L-DOPA en la periferia. Por supuesto, el uso de inhibidores de COMT que no penetran el cerebro en dosis clínicamente relevantes puede evitar los efectos secundarios potencialmente indeseables de estos agentes en el CNS. Otro asunto serio que ha surgido desde que se introdujeron los inhibidores de COMT en la práctica clínica, se refiere al potencial de estos xenobióticos basados en nitrocatecol para provocar daño hepático severo (hepatotoxicidad) . Desde luego, poco tiempo después de su lanzamiento, la tolcapona se retiró del mercado después de que se reportaron varios casos de hepatotoxicidad que incluían tres muertes desafortunadas por hepatitis fulminante fatal. Actualmente la tolcapona solamente se puede utilizar en pacientes par kinsonianos , que no han respondido a otros tratamientos y estrictamente sólo con monitoreo regular de la función hepática, lo cual es caro e inconveniente para el paciente. Aunque el mecanicismo real provoca que la toxicidad hepática asociada con tolcapona no se comprenda del todo, los estudios in vitro han mostrado que la tolcapona se puede reducir metabólicamente para reactivar los intermediarios y se ha especulado que éstos pueden formar aductos covalentes con proteínas hepáticas, dando como resultado daño hepatocelular (Smith, K. S. et al, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003) . Por otro lado, la entacapona aunque comparte el mismo farmacóforo de nitrocatecol con tolcapona, no está asociada con toxicidad hepática y generalmente se considera como un fármaco seguro. No obstante, desafortunadamente, la entacapona es un inhibidor de COMT significativamente menos potente que la tolcapona y tiene una vida media de anaquel in-vivo mucho más corta. Esto significa que la entacapona tiene una duración muy limitada de efecto y como consecuencia, el fármaco se debe administrar en dosis muy altas, con cada dosis de L-DOPA tomada por el paciente. Como tal, se ha cuestionado la eficacia clínica de la entacapona, de hecho, un estudio reciente (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol . , 27(3) : 119-123, 2004) reveló que la razón principal para la descontinuación del tratamiento con entacapona en pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson, fue una falta percibida de eficacia. Por consiguiente, todavía persiste una necesidad de inhibidores de COMT que muestren propiedades balanceadas de bioactividad, biodisponibilidad y seguridad, con una duración de acción prolongada. Ahora hemos descubierto sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de COMT, que están dotados con tales propiedades y muestran una duración de acción excepciona lmente prolongada. Los compuestos de la invención preferentemente tienen la fórmula general I como se define enseguida: (I) en donde Ri y F son independientemente uno de otro hidrógeno o un grupo que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas, alcanoilo o aroilo inferior opciona lmente sustituido; X representa un grupo metileno; Y representa un átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre; n representa el número 0, 1, 2 ó 3 y m representa el número 0 ó 1; R3 representa un grupo piridina de acuerdo a la fórmula A, B o C, que está conectado como se indica por el enlace sin marcar: A B C en donde R4, Rs, Re y R independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, tioalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ariloxi de 6-12 átomos de carbono o un grupo tioarilo de 6-12 átomos de carbono, alcanoilo de 1-6 átomos de carbono o grupo aroilo de 7-13 ¦ átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono, heterocicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6-12 átomos de carbono, halógeno, haloalquiio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o dos o más de los residuos R4, R5, R6 y R7 tomados conjuntamente representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos y en donde P representa una unidad central, que es preferentemente una unidad plana y que aún más preferentemente se selecciona entre los regioisómeros de 1 , 3 , -oxadiazol-2 , 5-diilo , 1,2,4-oxadiazol- 3, 5-diilo, -met i 1-4 H- 1 , 2, 4-triazol-3, 5-diilo, 1, 3, 5-triazin-2, 4-diilo, 1 , 2 , -triazin-3 , 5-dií lo, 2H-tetrazol-2, 5-diilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4 , 5-diilo, l-alquil-3-(alcoxicarbonil ) -lH-pirrol-2 , 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo y en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, l-alquil-lH-pirrol-2 , 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, tiazol-2 , 4 -diilo, 1-H-pirazol-l, 5-diilo, pirimidin-2 , 4-diilo, oxazol-2 , 4 -diilo, carbonilo, lH-imidazol-1 , 5-diilo, isoxazol-3, 5-diilo, furan-2 , 4 -di ilo , 3-alcoxicarbonilfuran-2 , -diilo, en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, bencen-1 , 3-dii lo y ( Z) -1-cianoeten-l, 2-diilo. En la definición anterior, los regioisómeros de la unidad central incluyen ambos regioisómeros realizables por intercambio de la porción nitrocatecol y la porción -(X)n~ (Y)m-R3. Preferentemente, los residuos de alquilo de 1-6 átomos de carbono representan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o hexilo. Preferentemente, los residuos de tioalquilo de 1-6 átomos de carbono representan tiometilo, tioetilo, tio-n-propilo, tio-isopropilo, tio-n-butilo, tio-n-pentilo y tio-n-hexilo. Preferentemente, los residuos de alcoxi de 1-6 átomos de carbono representan metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi.
Preferentemente, los residuos de ariloxi de 6-12 átomos de carbono representan fenoxi o naftoxi que pueden opcionalmente estar sustituidos. Preferentemente, los residuos de tioarilo de 6-12 átomos de carbono representan tiofenilo y tionaftilo que opcionalmente pueden estar sustituidos. Preferentemente, los residuos de alcanoilo de 1-6 átomos de carbono representan metanoilo, etanoilo, propanoilo o butanoilo.
Preferentemente, los residuos de aroilo de 7-13 átomos de carbono representan benzoilo y naftoilo. Preferentemente, los residuos de alquilamino de 1-6 átomos de carbono representan metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y n-butilamino . Preferentemente, los residuos de dialquilamino de 1-6 átomos de carbono representan dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilamino, met i lpropi lamino y etilpropilamino . Preferentemente, los residuos de cicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono representan pirrolidino, piperidino, ciclohexilamino y diciclohexilamino . Preferentemente, los residuos de heterocicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono representan morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3 , 5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino y N-etilpiperazino . Preferentemente, los residuos de alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono o arilsulfonilo de 6-12 átomos de carbono representan metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo, y tolilsulfonilo . Preferentemente, los residuos de halógeno representan cloro, bromo, yodo y flúor. Preferentemente, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono representa clorometilo, fluorometilo, diclorometilo, dif luorometilo, triclorometilo y trifluorometilo . Preferentemente, los residuos de heteroarilo representan piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. En los casos en que dos o más de los residuos R4, R5, R6 y R7 todos con untamente representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos , los residuos combinados preferidos son indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, isoquinolilo y quinolilo. Hemos descubierto sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general I mejoran notablemente la biodisponibilidad de L-DOPA, incrementan la distribución de L-DOPA al cerebro y aumentan significativamente los niveles de dopamina en el cerebro por periodos prolongados. Los compuestos de la fórmula general I no solamente inhiben COMT, previniendo asi la descomposición de L-DOPA, sino que también tienen el efecto adicional de incrementar la biodisponibilidad de L-DOPA. Estos efectos sobre los niveles de L-DOPA después de la administración de compuestos de la fórmula general I son notablemente mayores a los observados con tolcapona, el único inhibidor de COMT conocido hasta la fecha como dotado con una duración de acción razonablemente prolongada. Además, incluso después de tiempos prolongados de inicio (por ejemplo 24 horas después de la administración), los compuestos de la fórmula general I producen incrementos en la distribución de L-DOPA al cerebro, similares a aquellos observados en puntos de tiempo más cortos (por ejemplo 2 y 7 horas), lo cual contrasta con los observados con tolcapona. Esto da por resultado una distribución más uniforme de L-DOPA al cerebro después de la administración de compuestos de la fórmula general I, mientras que la tolcapona es propensa a producir oscilación marcada en la distribución de L-DOPA al cerebro, lo que provoca efectos secundarios indeseables en pacientes par kinsonianos . De este modo, los compuestos de la fórmula general I por lo tanto pueden estar dotados con ventajas terapéuticas a causa de la elevación sostenida y constante de los niveles de L-DOPA, mientras que el uso de tolcapona induce disquinesias en pacientes a causa de la oscilación abrupta en los niveles de L-DOPA. El perfil de biodisponibilidad, bioactividad, seguridad y otras propiedades relacionadas conocidas en la técnica (por ejemplo permeabilidad de la barrera sangre-cerebro) se pueden optimizar rutinariamente por la persona experta con base en la enseñanza de la presente solicitud, haciendo variar los sustituyentes R1-R7 de la fórmula general I con el fin de obtener una mezcla balanceada deseable de propiedades . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen un 4 -metí 1-4 H-l , 2 , 4 -t riazol-3 , 5-dií lo como unidad central incluyen 5- ( 4 -metil-5- ( 4 -( trifluoromet il )piridin-3-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -3-nitrobencen-1 ,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -4 -met i 1-4 H-l , 2, -triazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (4-metil-5- (2-metil-6- (trifluoromet i 1 ) piridin-3-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (4-metil-5- (6-(trifluoromet il) piridin-3-il) -4 H-l, 2, -triazol-3-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (4 -met i 1-5- (6- (metil-4- (trifluoromet il ) piridin-3-il) -4 H-l, 2, -triazol-3-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5-(5-(2, 6-dimetil- - (trifluoromet il) piridin-3-il) - 4 -met i 1-4 H- 1 , 2, -triazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5- ( 5- ( 3 , 5-dicloropiridin-4 -il ) -4 -metil-4H-l, 2, -triazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 4 -metil-5- ( 6-metil-2-fenil-4 - ( tri fluorometil ) piridin-3-il) -4H-1,2, 4-triazol-3-il) -3-nitrobencen-1 ,2-diol, 5- ( 5- ( 2 -bromo- 4,5, 6-trimetilpiridin-3-il) - -met i 1-4H- 1 , 2,4-triazol-3-il)-3-nitrobencen-1 , 2-diol , 5- ( 5- ( 2 -cloro-4 , 5 , 6-t rimet ilpi ridin-3-il) -4-metil- H-l, 2, 4-triazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5-(4-metil-5- (2- ( trifluorometi 1 )piridin-3-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) -3-nit robencen-1 ,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimet i lpiridin-3-il ) -4 -met i 1-4 H- 1 , 2, 4-triazol-3-il) -3-nitrobencen- 1 , 2 -diol , 5- ( -metil-5- ( 5- ( tri fluoromet il )piridin-3-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobencen- 1 , 2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-3-il) - -met i 1-4 H-1,2, 4-triazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-4-il ) - -metil- H-l , 2,4-triazol-3-il)-3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- ( 5- ( 6- ( fluoropiridin-2-il ) -4 -metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il ) - -metil- H-l ,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (5- (2-bromo-6-metilpiridin-3-il ) -4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (2-bromo- 5-cloro- , 6-dimetilpiridin-3-il ) - -met i 1- H-l , 2,4-triazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen un 1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 -dii lo como unidad central incluyen 3-nit ro-5- ( 4 -( 4 -( tri fluoromet il ) piridin-3-il) -1, 3, 5-triazin-2-il)bencen-l, 2-diol, 5- ( 4 - ( 2 -met il-6- ( trifluorometil )piridin-3-il) -1, 3, 5-triazin-2-il)-3-nitrobencen-1 , 2-diol, 3-nitro-5-(4-(6-( tri fluorometil )piridin-3-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) bencen-1, 2-diol, 5- ( - ( 6-metil-4 - ( t ri f luoromet il )piridin-3-il) -1, 3, 5-triazin-2-i 1 ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5- ( - ( 2 , 6-dimetil-4- ( trifluoromet il ) piridin-3-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (4- ( 6-metil-2-fenil-4- ( tri fluoromet i 1) piridin-3-il) -1, 3, S-triazin-2-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 3-nitro-5-(4-(2-( trifluoromet i 1 )piridin-3-il)-l, 3, 5-triazin-2-il) bencen-1, 2-diol, 3-nitro-5-(4-(5- (trifluorometil ) piridin-3-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) bencen-1, 2-diol. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen un 1 , 2 , -tria zin-3 , 5-diilo como una unidad central incluyen 3-nitro-5- ( 3- ( 4 - ( trifluoromet i 1 )piridin-3- i 1) -1,2, 4-triazin-5-il) bencen-1, 2-diol, 5- ( 3- ( 2-met il- 6- ( trifluoromet il )piridi?-3-il ) -1,2,4-triazin-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5-(3-(6-( trif luorometil )piridin-3-il)-l, 2, -triazin-5-il) bencen-1, 2-diol, 5- (3- (6-metil-4- ( tri fluoromet il ) piridin-3-il) -1, 2, 4-triazin-5-il)-3-nitrobencen-l,2-diol, 5-(3-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil ) piridin-3-il ) -l,2,4-triazin-5-il)-3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (3- ( 6-met i 1 -2 -fenil-4- ( trifluorometil ) piridin-3-il) -1, 2, 4-triazin-5-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 3-nitro-5- (3- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -1, 2, 4-triazin-5-il) heneen- 1, 2-diol , 3-nitro-5-(3-(5- ( trifluorometil ) piridin-3-il)-l,2,4-triazin-5-il) bencen-1, 2-diol, 5- (3- (2-fluoropiridin-4-il- 1,2, -triazin-5-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (3- (6-flúoropiridin-2-il) -1, 2, 4-triazin-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen un 1 , 2 , -oxadia zol- 3 , 5-diilo como unidad central incluyen 3-nitro-5- ( 3- ( - ( t rifluoromet i 1 ) piridin-3-il) -1, 2, -oxadiazol-5-il) bencen-1, 2-diol, 5- ( 3- ( 2-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 3- ( 2-met i 1-6- ( tri fluoromet il ) piridin-3-il) -1, 2, 4 -oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5-(3-(6-( trifluorometil) piridin-3-il)-l,2, 4 -oxadia zol- 5-il ) bencen-1, 2-diol, 5- (3- (6-metil-4- ( tri fluoromet il ) piridin-3-il) - 1, 2, -oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 3- ( 2 , 6-dimetil-4- (trifluorometil ) piridin-3-il) -1,2, 4 -oxadia zol -5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (3, 5-dicloropi idin-4-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (6-metil-2-fenil-4- ( tri fluoromet i 1 ) piridin-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 3- (2 -bromo-4 ,5,6-trimetilpiridin-3-il ) -1,2, -oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (3- ( 2 -cloro- , 5, 6-trimetilpiridin-3-il ) -1,2,4-oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5-(3-(2-(trifluorometil) piridin-3-il)-l,2, 4 -oxadia zol -5-i 1 ) bencen-1, 2-diol, 5-(3-(2,5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il) -1,2,4 oxadia zol-5-il ) -3-nitrobencen- 1 ,2-diol, 3-nitro-5-(3-(5 (trifluorometil )piridin-3-il) -1, 2, -oxadiazol-5-il) bencen-1,2-diol, 5- (3- (2-fluoropiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) 3-nitrobencen-l , 2-diol , 5- ( 3- ( 2-fluoropiridin- -il ) - 1 , 2 , 4 oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l ,2-diol, 5- ( 3- ( 6 fluoropiridin-2-il) -1, 2, -oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il) - 1 , 2, 4-oxadiazol-5 il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (3- (2-bromo-6-metilpiridin-3 il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5-(3-(2 bromo- 5-cloro- , 6-dimet i lpi ridin- 3- i 1) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-ni robencen-1 ,2-diol, 3-nitro-5-( -tri f luoromet il ) piridin 3-il) -1, 2, -oxadiazol-3-il) bencen- 1 , 2-diol, 5- (5- (2-cloro 4, 6-dimetilpiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-1,2-diol, 5- ( 5- ( 2-metil-6- ( trif luorometil ) piridin-3-il ) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5- (5 ( 6- ( trifluorometil ) piridin-3-il) -1, 2, 4 -oxadia zol-3-il) bencen-1,2-diol, 5- ( 5- ( 6-metil-4- (trifluorometil )piridin-3-il) 1,2, -oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (2, 6 dimetil-4- (trifluorometil) piridin-3-il)-l,2, 4 -oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (3, 5-dicloropiridin- -il ) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- ( 6-metil 2-fenil-4- ( tri fluoromet il ) piridin-3-il) -1, 2, -oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 5- ( 2-bromo- ,5,6 trimetilpiridin-3-il)-l,2, 4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5, 6-trimetilpiridin-3-il) -1,2,4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 3-nitro-5-(5-(2- ( trifluoromet i 1 )piridin-3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il)bencen-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 3-nitro-5- ( 5- ( 5- (trifluorometil) piridin-3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il)bencen-1, 2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-3-il) -1, 2, -oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- ( 2-fluoropiridin-4 -il ) -1,2,4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen- 1 ,2-diol, 5- ( 5- ( 6-fluoropiridin-2-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen- 1 , 2-diol, 5- (5- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il ) - 3-nitrobencen- 1 ,2-diol, 5- ( 5- ( 2 -bromo- 6-met ilpiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) - 3-nitrobencen- 1 ,2-diol, 5- ( 5- ( 2-bromo-5-cloro- , 6-dimetilpiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen un 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 , 5-diilo como unidad central incluyen 3-nitro-5- ( 5- ( 4- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -1 , 3 , 4 -oxadiazol-2-il ) bencen-1 , 2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il ) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -i 1) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 5- ( 2 -metí 1-6- ( trifluorometil ) piridin-3-il) -1, 3, 4 -oxadiazol-2-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5-(5-(6-( tri fluoromet i l)piridin-3-il) -1, 3, -oxadiazol-2-il)bencen-1, 2-diol, 5- (5- (6-metil-4- ( tri fluoromet il ) piridin-3- i 1) -1 , 3 , 4 -oxadiazol-2-il ) -3-nitrobencen- 1 , 2-diol , 5-(5-(2,6-dimeti 1-4 - (trifluorometil )piridin-3-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -1, 3, -oxadiazol-2-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 5- ( 6-met il- 2-fenil-4- ( tri fluoromet i 1 )piridin-3-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5- ( 5- (2-bromo-4 , 5, 6-trimetilpiridin-3-il ) -1, 3, -oxadiazol-2-il ) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5, 6- trimet ilpiridin-3-il ) -1,3,4-oxadiazol-2-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 3-nitro-5-(5-(2-t i fluorometil ) piridin-3-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) be cen-1 , 2-diol, 5- (5- (2, 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-( tri fluoromet i 1 ) piridin-3-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il)bencen-1, 2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-3-il) -1, 3, -oxadiazol-2-il) - 3-nitrobencen-l , 2-diol, 5-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-l,3,4-oxadiazol-2-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5-(5-(6-fluoropiridin-2-il ) -1,3, -oxadiazol-2-il ) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 5- ( 2 -cloro- 6-met ilpiridin-3-il ) -1, 3, 4-oxadiazol-2-i 1 ) -3-nit robencen-1 , 2-diol, 5- ( 5- ( 2-bromo- 6-met ilpiridin-3-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- (2-bromo-5-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) -1,3, -oxadiazol-2-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen una porción ( Z ) -1-cianoeten-l , 2-diilo como unidad central incluyen ( Z ) - 3- ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil)-2-( -tri fluoromet il )piridin-3-il)acrilonitrilo, (Z) -2- ( 2 -cloro- , 6-dimetilpiridin-3-il ) -3- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil)acrilonitrilo, (Z) -3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) 2- ( 2 -metí 1- 6- ( tri fluorometi 1 )piridin-3-il)acrilonitrilo, (Z) 3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) -2- (6- ( trifluoromet i l)piridin-3-il ) acrilonitrilo, ( Z ) -3- ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) -2- ( 6 met il-4 - ( tri fluoromet i l)piridin-3-il)acrilonitrilo, (Z)-3 (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2- (2, 6- ( tri fluorometil ) piridin-3-il) acrilonitrilo, (Z) -2- (3, 5-dicloropiridin-4 -il ) 3- (3, dihidroxi-5-nitrofenil) acrilonitrilo, (Z)-3-(3,4-dihidroxi-5 nitrofenil)-2-(6-metil-2-fenil-4-( tri f luoromet i 1) piridin-3-il) acrilonitrilo, (Z) -2- (2 -bromo- 4 , 5, 6-trimetilpiridin-3-il) 3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilonitrilo, (Z) -2- (2-cloro 4,5, 6-trimetilpiridin-3-il ) -3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) acrilonitrilo, (Z) -3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofeml) 2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) acrilonitrilo, (Z)-2-(2,5 dicloro-4, 6-dimet ilpiridin-3-il ) -3- ( 3 , -dihidroxi-5-nitrofenil) acrilonitrilo, (Z) -3- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) 2- (5- ( trif luorometil ) piridin-3-il) acrilonitrilo, (Z)-3-(3,4 dihidroxi-5-nitrofenil ) -2- (2-fluoropiridin-3-il) acrilonitrilo, ( Z ) -3- ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofeni 1 ) -2- ( 2 fluoropiridin-4 -il ) acrilonitrilo, (Z) -3- (3, 4 -dihidroxi-5 nitrofenil) -2- ( 6-f luoropiridin-3-il ) acrilonitrilo, (Z)-2-(2 cloro- 6-met ilpiridin-3-il ) -3- (3, -dihidroxi-5-nitrofenil) acrilonitrilo, ( Z ) -2- ( 2-bromo-6-metilpiridin-3 il) -3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilonitrilo, (Z)-2-(2 bromo-5-cloro- 4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) -3- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) acrilonitrilo. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central un furan-2 , 4-diilo o una porción 3-alcoxicarbonilfuran-2 , 4 -diilo, en donde el alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi y isopropoxi, incluyen 4 - ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) -2- ( 4 -(trifluorometil) piridin-3-il) furan-3-carboxilato de etilo, 2-(2-cloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -4 - ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) furan-3-carboxilato de etilo, 4 - ( 3 , -dihidroxi-5-nitrofenil) -2- (2 -metí 1-6- (trifluorometil ) piridin-3-il) furan-3-carboxilato de etilo, 4 - ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) -2- ( 6-(trifluorometil) piridin-3-il) furan-3-carboxilato de etilo, 4-(3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2- (6-metil-4-( trifluorometil ) piridin-3-il ) furan-3-carboxilato de etilo, 4-(3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) -2- (2, 6-dimetil-4- (trifluorometil ) piridin-3-il ) furan-3-carboxilato de etilo, 4-(3, 5-dicloropiridin-4-il ) -4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil ) furan-3-carboxilato de etilo, 5- ( 5- ( 6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil ) piridin-3-il) furan-3-il) nitrobencen- 1, 2-diol, 5- (5- (2 -bromo- 4 , 5, 6-trimetilpiridin-3-il) furan-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- (2 -cloro-4, 5, 6-trimetilpiridin-3-il ) furan-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 3-nitro-5-(5-(2- (trifluorometilpiridin-3-i 1 ) furan-3-il)bencen-1, 2-diol, 5- (5- (2-dicloro- , 6-dimetilpiridin-3-il) furan-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-trifluorometil ) piridin-3-il) furan-3-il)bencen-l, 2-diol, 4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -2- (2-fluoropiridin-3-il ) furan-3-carboxilato de etilo, 4 - ( 3 , -dihidroxi-5-nitrofenil ) -2- ( 2-fluoropiridin- -il ) furan-3-carboxilato de etilo, 4 - ( 3 , -dihidroxi-5-nitrofenil ) -2- ( 6-fluoropiridin-2-il ) furan-3-carboxilato de etilo, 2- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il) -4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) furan-3-carboxilato de etilo, 2-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il ) -4- (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) furan-3-carboxilato de etilo, 2- ( 2-bromo-5-cloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il) -4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) furan-3-carboxi lato de etilo. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción 1H-imidazol-1 , 5-diilo incluyen 3-nitro-5- ( 1- ( 4 - ( trifluoromet i 1 )piridin-3-il)-lH-imida zol-5-il) bencen-1, 2-diol, 5- (1- (2-cloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il) -lH-imidazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5-(l-(2-metil-6-( trifluoromet il ) piridin-3-il) -lH-imidazol-5-il ) -3-nitrobencen- 1 , 2-diol , 3-nitro-5- ( 1- (6- ( tri fluoromet il ) piridin-3-il) -lH-imidazol-5-il) -bencen-1, 2-diol, 5- ( 1- (3, 5-dicloropiridin-4-il ) -lH-imidazol-5-il ) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 3-nitro-5- (1- (2- ( trifluoromet il ) piridin-3-il) -lH-imidazol-5-il) -bencen-1, 2-diol, 3-nitro-5- (1- (5- (trifluorometil) piridin-3-il ) -1H-imidazol-5-il ) -bencen-1, 2-diol, 5- (1- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-imidazol-5-il ) -3-nitrobencen-l ,2-diol, 5- ( 1- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -lH-imidazol-5-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5- (1- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il) -lH-imidazol-5-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol , 5- ( 1- ( 6-fluoropiridin-2-il) -1H-imidazol-5-il) -3-nitrobencen- 1 ,2-diol, 5- ( 1- ( 2 -bromo- 6-metilpiridin-3-il)-lH-imidazol-5-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción isoxazol-3,5-diilo incluyen 3-nitro-5~ ( 5- ( 4 -( trifluorometil ) piridin-3-il) isoxazol-3-il) -bencen-1, 2-diol, 5- (1- (2-fluoropiridin-3-il) -lH-imidazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- (2-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) isoxazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 5- ( 2 -meti 1-6- ( t ri f luorometi 1 ) piridin-3-il) isoxazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 3-nitro-5- ( 5- ( 6- ( trifluorometil ) piridin-3-il) isoxazol-3-il ) bencen-1, 2-diol, 5- ( 5- ( 6-met i 1-4 - ( tri fluoromet i l)piridin-3-il) isoxazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- (2, 6-dimetil-4- ( trifluorometil ) piridin-3-il) isoxazol-3-il) - 3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (5- (3, 5-dicloropiridin-4 -il ) isoxazol-3-il ) -3-nitrobencen- 1 , 2-diol, 5- ( 5- ( ß-met i 1-2-fenil-4- ( trifluorometil )piridin-3-il) isoxazol-3-il ) - 3-nit robencen-1, 2-diol, 5- ( 5- (2 -bromo- , 5, 6-trimetilpiridin-3-il) isoxazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 5- ( 2 -eloro- , 5,6-trimetilpiridin-3-il ) isoxazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5- (5- (2- ( trifluorometil ) piridin-3-il) isoxazol-3-il)bencen-l,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il) isoxazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-3-il) isoxazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5-(5- (2-fluoropiridin-4-il) isoxazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5-(5-(6-fluoropiridin-2-il)isoxazol-3-il)-3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (5- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il) isoxazol-3-il) -3-ni t robencen-1 , 2-diol, 5- ( 5- ( 2 -bromo- 6-metilpiridin-3-il)isoxazol-3-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5-(5- ( 2-bromo-5-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) isoxazol-3-il ) -3-nitrobencen-1, 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción carbonilo incluyen ( 3 , -dihidroxi-5-nitrofenil ) (4-tri f luorometil ) piridin-2 -il ) metanona , ( 2-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) (3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) metanona , (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) (2-metil- 6- (trifluorometil ) -piridin-2-il ) metanona , ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) (6- (trif luorometil ) piridin-3-il ) metanona , (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) ( 6-metil-4 -trifluorometil ) piridin-2-il ) metanona , (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) (2, 6-dimetil-4- (trifluorometil ) -piridin-3-il ) metanona , ( 3 , 5-dicloropiridin-4 -il ) (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil ) metanona , (3, 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) ( 6-met i 1-2 - feni 1-4 -trifluorometil ) piridin-2-il)metanona, ( 2-bromo-4 , 5 , 6-t rimet ilpiridin-3-il ) ( 3 , -dihidroxi-5-nitrofenil)metanona, (2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il ) (3, 4 -dihidroxi-5-nit rofenil ) metanona , (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) (2- ( tr i f luorometil ) piridin-3-il)metanona, ( 2 , 5-dicloro-4 , 6-dimet ilpiridin-3-il ) (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil ) metanona , ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) ( 5- ( trif luorometil ) piridin-3-il ) metanona , (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil ) ( 2-f luoropi ridin- 3-i 1 ) metanona , (3,4-dihidroxi--5-nitrofenil ) ( 2-fluoropiridin- -il ) metanona , (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil ) ( 6-f luoropiridin-2-il ) metanona, (2-cloro-6-metilpiridin-3-il ) ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) -metanona, (2-bromo-6-metilpiridm-3-il ) ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -metanona , ( 2 -bromo- 5 -cloro- 4 , 6-dimetilpiridin-3-il) (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil ) -metanona. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción oxazol-2,4-diilo incluyen 3-nitro-5- ( 2- ( 4 -( tri f luorometil ) piridin-3-il)oxazol-4-il)bencen-l,2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,6-dimetilpi idin-3-il )oxazol-4-il)-3-nitrobencen-l,2-diol, 5-(2- ( 2 -metí 1- 6- ( tri fluorometil ) piridin-3-il) oxazol-4-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol , 3-nitro-5- ( 2- ( 6- ( trif luorometil ) piridin-3-il) oxazol-4-il) bencen-1, 2-diol, 5-( 2- ( 6-met i 1-4 - ( tri fluorometil )piridin-3-il)oxazol-4-il)-3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- ( 2- ( 2 , 6-dimet i 1-4 - ( tri f luorometil ) piridin-3-il) oxazol-4-il) -3 -nitrobencen-1 , 2-diol, 5- ( 2- ( 3 , 5-dicloropiridin- -il ) oxazol-4 -il ) -3-nit robencen-1 ,2-diol, 5- ( 2 - ( 6-met i 1-2-fenil-4 - ( tri f luoromet i 1) piridin-3-il) oxazol-4-il) - 3-nitrobencen- 1 , 2-diol, 5- ( 2- ( 2 -bromo- 4 ,5,6-trimetilpiridin-3-il)oxazol-4-il)-3-nitrobencen- 1 , 2-diol , 5-(2-(2-cloro-4,5, 6-trimetilpiridin-3-il ) oxazol-4-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 3-nitro-5- (2- (2- ( t ifluoromet i 1 ) piridin-3-il) oxazol-4-il) bencen- 1 , 2-diol, 5-(2- (2, 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il)oxazol-4-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 3-nitro-5- (2- (5- ( trifluoromet i 1 ) piridin-3-il) oxazol-4-il) bencen-1, 2-diol, 5-(2-(2-fluoropiridin-3-il)oxazol-4-il) - 3-nitrobencen- 1 , 2 -diol , 5-(2-(2-fluoropiridin-4-il)oxazol-4-il)-3-nitrobencen-l,2-diol, 5- (2- (6-fluoropiridin-2-il) oxazol-4-il) -3-nit robencen-1, 2-diol , 5- (2- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il) oxazol-4-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (2- (2-bromo-6-metilpiridin-3-il) oxazol-4-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (2- (2-bromo-5-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) oxazol-4 -il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción bencen-1,3-diilo incluyen 5-nitro-3 '-( 4 -( tri fluoromet i 1 ) piridin-3-il)bifenil-3,4-diol, 5-nitro-3'-(6- (trifluorometil) piridin-3-il)bifenil-3,4-diol, 3' -(3, 5-dicloropiridin-4-il) -5-nitrobifenil-3, 4 -diol, 5-nit o-3'-(2- (trifluorometil ) piridin-3-il)bifenil-3,4-diol, 5-nitro-3'-(5- ( tri f luoromet il ) piridin-3-il ) bifenil-3, 4-diol .
Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción 1-H-pirazol-1 , 5-diilo incluyen 3-nitro-5- ( 1- ( 4- ( trifluorometil ) piridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) bencen-1, 2-diol, 3-nitro-5- ( 1- ( 6- ( tri fluoromet i 1 ) piridin-3-il )- 1H-pirazol-5-il) bencen-1, 2-diol, 5- (1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -lH-pirazol-5-il)-3-nitrobencen- 1,2 -diol, 3-nitro-5-(l-(2-( trifluorometil ) piridin-3-il) -lH-pirazol-5-il) bencen-1, 2-diol, 3-nitro-5-(l-(5- ( tri f luoromet i 1 )piridin-3-il)-lH-pirazol-5-il) bencen-1, 2-diol, 5- (1- (2-fluoropiridin-4-il) -1H-pirazol-5-il) bencen-1, 2-diol. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción pirimidin-2 , -diilo incluyen 3-nitro-5- (2- (4-( trifluorometil ) piridin-3-il) pirimidin- -il ) bencen-1 , 2-diol , 5-(2-(2-cloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il )pirimidin-4-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (2- (2-metil-6- (trifluorometil ) piridin-3-il) pirimidin-4-il ) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 3-nitro-5-(2-(6- (trifluorometil) piridin-3-il) pirimidin-4-il) bencen-1, 2-diol, 5- (2- ( 6-metil-4- ( trif luorometil ) piridin-3-il) pirimidin-4 -i 1) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (2- (2, 6-dimetil-4- (trifluorometil) piridin-3-il) pirimidin- -i 1 ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) pirimidin- -il ) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (2- ( 6-metil-2-fenil-4- ( tri fluoromet i 1 ) piridin-3-il) pirimidin-4 -il ) -3-ni robencen-l , 2-diol, 5- (2- (2-bromo- 4,5, 6-trimetilpiridin-3-il) pirimidin-4 -i 1 ) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,5, 6-trimetilpiridin-3-il) pirimidin-4 -il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 3-nitro-5-(2-(2-( trifluoromet i 1 )piridin-3-il)pirimidin-4-il) bencen-1, 2-diol, 5- (2- (2, 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) pirimidin-4 -il ) -3-nit robencen- 1 , 2-diol, 3-nitro-5-(2-(5-( trifluoromet i 1 ) pi ridin- 3-i 1) pirimidin-4 -i l)bencen-l, 2-diol. Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción 1H-pirrol-2 , 5-diilo incluyen 5- ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil ) -1-metil-2- (4- ( tri fluo omet il ) piridin-3-il) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo, 2- ( 2-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) -5-(3, -dihidroxi-5-nitrofenil ) -l-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo, 5- ( l-metil-5- ( 2-metil-6- ( tri fluoromet il ) piridin-3-il) -lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l-etil-2-(6- ( tri fluoromet il ) piridin-3-il) -1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, 5- ( l-metil-5- ( 6-metil-4-( trifluorometil ) piridin-3-il)-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (5- (2, 6-dimetil-4- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- (3, 5-dicloropiridin-4 -il ) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (l-metil-5- ( 6-metil-2-fenil-4- (trifluoro-metil)piridin-3-il)-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5- (5- (2 -bromo- , , 6-t rimetilpiridin-3-il ) -1-metil-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5-(5-(2-clo o-4,5,6-trimetilpiridin-3-il ) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-1,2-diol, 5- ( l-metil-5- (2- ( tri fluorometil )piridin-3-il)-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol , 5- (5- (2, 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -1-met il-lH-pirrol-2-i 1 ) -3-nitrobencen- 1, 2-diol, 5- (l-metil-5- (5- ( t ri fluoromet il ) piridin-3-il ) -1H-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-3-il ) -l-metil-lH-pirrol-2-il )-3-nitrobencen-l,2-diol, 5 - ( 5- (2-fluoro-piridin-4-il ) -l-metil-lH-pirrol-2-il ) -3-nitrobencen-1,2-diol, 5- (3, 4 -dihidroxi-5-nit rofeni 1 ) -2- (6-fluoropiridin-2-il ) -l-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo, 5-(5-(2-cloro- 6-metilpiridin-3-il ) -l-metil-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (5- (2-bromo-6-metilpiridin-3-il ) -1-metil-lH-pirrol-2-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- ( 2 -bromo-5-cloro-4, 6-dimet ilpiridin-3-il ) -1 -met il-lH-pirrol-2-il ) -3-nitrobencen-1 , 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción 2H-tetrazol-2 , 5-diilo incluyen 3-nitro-5- ( 2- ( 4 -(trifluorometil ) piridin-3-il)-2H-tetrazol-5-il) bencen-1, 2-diol, 3-nitro-5-(2-(6- ( trifluorometil ) piridin-3-il)-2H-tetrazol-5-il ) bencen-1, 2-diol, 5- (2- (3, 5-dicloropiridin- -il) -2H-tetrazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nit ro-5- (2-(2- ( trifluoromet il ) piridin-3-il)-2H-tetrazol-5-il) bencen-1 , 2-diol, 3-nitro-5- (2- (5- (trifluorometil) piridin-3-il) -2H-tetrazol-5-il) bencen-1, 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción 1,2,3-tiadiazol- , 5-diilo incluyen 3-nitro-5- (5- (4-(trifluorometil )piridin-3-il) -1,2, 3-tiadiazol-4-il)bencen- 1, 2-diol, 5-(5-(2-cloro-4, 6-dimet ilpiridin-3-il ) - 1 , 2 , 3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobencen-l, 2-diol, 5-(5-(2-metil-6-(trifluorometil ) piridin-3-il)-l,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobencen-1, 2-diol, 3-nitro-5-(5-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)-l,2,3-tiadiazol-4-il) bencen- 1, 2-diol, 5-(5-(6-metil-4- ( tri fluoromet il )piridin-3-il)-l,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobencen-l,2-diol, 5- ( 5- ( 2 , 6-dimetil-4- ( tri fluoromet il )piridin-3-il)-l,2,3-tiadiazol-4-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 5- ( 3 , 5-dicloropiridin-4 -il ) -1 , 2 , 3-1 iadia zol-4 -i 1 ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5- ( 5- ( 6-metil-2-fenil-4- ( tri fluoromet i 1) piridin-3-il) -1, 2, 3-tiadiazol-4-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 5- ( 2-bromo-4 ,5,6-trimetilpiridin-3-il ) -l,2,3-tiadiazol-4-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (5- (2-cloro- , 5, 6-trimetilpiridin-3-il) -1, 2, 3-tiadiazol- -il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 3-nitro-5- ( 5- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il)-l,2,3-tiadiazol-4-il) bencen-1, 2-diol, 5- (5- (2, 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il) -1,2, 3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-( trifluorometil ) piridin-3-il)-l,2,3-tiadiazol-4-il)bencen-1, 2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-3-il ) -1, 2, 3-tiadiazol-4-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-4 -il ) -1,2,3-tiadiazol-4-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (6-fluoropiridin-2-il ) -l,2,3-tiadiazol-4-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il ) -1, 2, 3-tiadiazol-4-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 5- ( 5- ( 2-bromo- 6-met ilpiridin-3-il)-l,2,3-tiadiazol-4-il)-3-nitrobencen-l,2-diol, 5- ( 5- ( 2-bromo-5-cloro- , 6-dimetilpiridin-3-il) - 1 , 2, 3-tiadiazol-4-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol . Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior que tienen como unidad central una porción 1,3-tiazol-2 , -diilo incluyen 3-nitro- 5- ( 2- ( - ( tri fluorometil )piridin-3-il)tiazol-4-il)bencen-l, 2-diol, 5-(2- (2 -cloro- 4, 6-dimetilpiridin-3-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (2- (2-metil-6-(trifluorometil )piridin-3-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5-(2-(6- ( trifluoromet i 1 ) piridin-3-il) tiazol-4-il)bencen-l, 2-diol, 5- ( 2- ( 6-met i 1-4 - ( tri fluorometil ) piridin- 3-il)tiazol-4-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (2- (2, 6-dimetil- 4- (trifluorometil ) piridin-3-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (2- (3, 5-dicloropiridin-4-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- ( 2- ( 6-meti 1-2- fenil-4- ( tri fluoromet il )piridin-3-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 2- ( 2 -bromo-4 , 5, 6-trimetilpiridin-3-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5-(2-(2-cloro-4,5, 6-t rimetilpiridin-3-il ) tiazol- -il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol , 3-nitro-5- (2- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il)tiazol-4-il) bencen-1, 2-diol, 5- (2- (2, 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 3-nitro-5- (2- (5- ( trifluorometil) piridin-3-il)tiazol-4-il) bencen-1, 2-diol, 5- (2- (2-fluoropiridin-3-il ) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (2 - (2-fluoropiridin-4-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 2- ( 6-fluoropiridin-2-il ) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (2- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il ) tiazol-4-il)-3-nitrobencen-1 , 2-diol, 5- (2- (2-bromo-6-metilpiridin-3-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 2- ( 2-bromo- 5-cloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il) tiazol-4-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol . Como se utiliza en la presente, el término "compuesto de la invención" o "compuestos de la invención", incluye un compuesto de la fórmula general I como se define anteriormente, e incluye cualquiera de los compuestos preferidos listados anteriormente. El ejemplo más preferido de un compuesto de acuerdo a la fórmula general I es 5- [ 3- ( 2 , 5-dicloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen-1, 2-diol, designado de aquí en adelante como compuesto A. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula general I en donde la unidad central consiste de una porción 1 , 2 , -oxadiazo-3 , 5-diilo se pueden preparar por un proceso en donde un compuesto de la fórmula general IIA, IIB o IIC, HA IIB IIC en donde R4 , R5, R6 y 7 se definen como en la fórmula general I, se somete a una reacción de ciclización que comprende condensación y deshidra tación con un compuesto de la fórmula general III (III), en donde R8 y R9 independientemente entre sí representan hidrógeno o grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromáticos, en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol seguido por la eliminación de los grupos protectores de hidroxilo, para proporcionar los compuestos de la fórmula general I. Grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromáticos son muy conocidos en la técnica. Ejemplos de grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromáticos incluyen derivados de metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 4-metoxibencilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranilo, fenacilo, alilo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, éster, sulfonato, carbamato, fosfinato, acetal y cetal. En una modalidad preferida, uno de los grupos R8 y Rg es hidrógeno y el otro es metilo. En una modalidad particularmente preferida, R% representa metilo y R9 representa hidrógeno. En una modalidad alternativa preferida, los grupos protectores R y Rg se reemplazan con hidrógeno o un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiológicas. Los grupos protectores R8 y Rg se pueden eliminar independientemente entre si, en etapas de reacción separadas o se pueden eliminar en la misma etapa de reacción. Igualmente, la inserción de un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiológicas, puede suceder ya sea en la misma o en una etapa de reacción posterior. En la presente invención, las condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol comprenden condiciones que dan el derivado de oxadiazol con gran rendimiento y pureza. Preferentemente, el rendimiento del derivado de oxadiazol deseado es de al menos 70%, más preferentemente 75 hasta 99%, aún más preferentemente desde 80 hasta 97%, y lo más preferentemente desde 85 hasta 95%. Preferentemente, la pureza del derivado de oxadiazol deseado es de al menos 90%, más preferentemente al menos 95%, aún más preferentemente al menos 99%, y lo más preferentemente al menos 99.5%. Siguiendo la enseñanza de la presente invención, la persona experta puede determinar rutinariamente las condiciones de reacción más adecuadas, para optimizar el rendimiento y la pureza del oxadiazol. Los parámetros que se deben tomar en consideración por la persona experta incluyen, sin restricción, reactivos que efectúan la condensación y agentes de deshidratación , la elección de los grupos protectores R8 y R9, sistema solvente, temperatura de reacción y tiempo de reacción y solubilidad de los reactivos. El compuesto de la fórmula general III requiere activación antes de condensación con un compuesto de la fórmula IIA-IIC. Los reactivos adecuados para la activación de la fórmula III incluyen 1 , 1-carbonildiimidazol , cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, N, N ' -diciciohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N ' -etilcarbodiimida, fosgeno, PCI3, P0C13, PC15, anhídridos, triclorotriazina y clorodimetoxitriazina y similares. Son particularmente preferibles el 1 , 1-carbonildiimidazol y cloruro de tionilo. En algunos casos, se pueden emplear los mismos reactivos para efectuar la etapa de ciclización que consiste de condensación y deshidratación . Los reactivos alternativos para efectuar la condensación y y/o deshidratación incluyen piridina y fluoruro de tetrabutilamonio . De preferencia la deshidratación se puede efectuar por calentamiento térmico de la mezcla de reacción, en conjunto con los reactivos anteriormente mencionados. El compuesto de la fórmula general III se puede activar con un exceso de un reactivo tal como cloruro de tionilo en un solvente adecuado o sin la necesidad de solvente adicional. Si se prefiere, el reactivo en exceso se puede eliminar, por ejemplo por destilación, y reemplazarse con un solvente y otro reactivo tal como piridina para efectuar las etapas de condensación y deshidratación. Los sistemas solventes preferidos para activar el compuesto de la fórmula general III, y ciclización con compuestos de las fórmulas generales IIA-IIC son solventes apróticos bipolares que incluyen dimetilformamida , sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona . Son particularmente preferidos el sulfóxido de dimetilo y dimetilacetamida. Las temperaturas de reacción y los tiempos de reacción, adecuados dependen de la reactividad de los reactivos utilizados para efectuar la condensación y la deshidratación. Preferentemente, la temperatura de reacción se encuentra en el intervalo de 0°C hasta el punto de ebullición del sistema solvente utilizado, más preferentemente en el intervalo de 20 hasta 15°C, y más preferentemente en el intervalo de 25 hasta 120°C. Preferentemente, el tiempo de reacción está en el intervalo de 30 minutos hasta 24 horas, más preferentemente en el intervalo desde 1 hora hasta 18 horas, y más preferentemente desde 2 hasta 6 horas. En una modalidad preferida alternativa, la reacción de condensación y deshidratación se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica. Las bases preferidas adecuadas incluyen trietilamina, tributilamina, 2 , 6-lutidina , N-metilmorfolina , piridina, imidazol, N-metilimidazol y 4-dimetilaminopiridina . Las bases particularmente preferidas incluyen piridina, N-metilimidazol y 4-dimetilaminopiridina. En una modalidad preferida de la presente invención, la condensación y la deshidratación se conducen en dos etapas de reacción separadas. En esta modalidad particular, se pueden utilizar diferentes agentes de condensación y deshidratación y sistemas de solventes para optimizar el rendimiento y la pureza del producto obtenido. En una modalidad preferida alternativa de la presente invención, la condensación y deshidratación se conducen secuencialmente en el mismo recipiente, sin aislamiento de los intermediarios. Es esta modalidad particular, los reactivos que efectúan la condensación y deshidratación pueden ser los mismos o diferentes, pero de preferencia idénticos. La cantidad de reactivos que efectúan la condensación y deshidratación , no es critica. Cantidades comunes de reactivos que efectúan la condensación y deshidratación incluyen al menos una cantidad de 1 mol, preferentemente 2.1 mol hasta 5 mol, más preferentemente de 2.2 hasta 4 mol, y lo más preferentemente de 2.3 mol hasta 3 mol, por mol de derivado de piridina. En casos en los que los reactivos efectúan la condensación y deshidratación también sirven como solvente o cosolvente, la cantidad en exceso puede se mucho mayor. En otro aspecto de la invención, los compuestos de las fórmulas IIA, IIB y IIC se preparan mediante reacción de los compuestos de la fórmula general IVA, IVB o IVC, IVA IVB IVC con hidroxilamina en presencia de un agente quelante bajo condiciones de reacción adecuadas. En la presente invención, las condiciones de reacción adecuadas de la reacción anterior comprenden condiciones que dan el derivado amidoxima con gran rendimiento y pureza. Preferentemente, el rendimiento del derivado de amidoxima deseado es de al menos 70%, más preferentemente desde 72 hasta 95%, aún más preferentemente desde 75 hasta 90%, y lo más preferentemente desde 78 hasta 85%. Preferentemente, la pureza del derivado de amidoxima deseado es de al menos 90%, más preferentemente al menos 95%, aún más preferentemente al menos 96%, y lo más preferentemente al menos 97%. Siguiendo la enseñanza de la presente invención, la persona experta puede determinar rutinariamente las condiciones de reacción más adecuadas para optimizar el rendimiento y la pureza de la amidoxima. Los parámetros que se deben tomar en consideración por la persona experta incluyen, sin restricción, cantidad de hidroxilamina, elección del catalizador, naturaleza de los sustituyentes R4-R7, sistema solvente, temperatura de reacción y tiempo de reacción y solubilidad de los reactivos. La cantidad preferida de hidroxilamina está en el intervalo de cantidades equimolares hasta un exceso de 50 veces al derivado de piridina. Preferentemente, la cantidad de hidroxilamina está en el intervalo de un exceso de 1.2 veces hasta 20 veces, más preferentemente exceso de 1.5 veces hasta 10 veces y lo más preferentemente exceso de 3 veces hasta 5 veces. Los agentes quelantes preferidos incluyen 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos y derivados de los mismos. La cantidad preferida de agente quelante está en el intervalo 0.1-10 % mol, más preferentemente 0.5-5 % mol, más preferentemente 0.75-3 % mol y lo más preferentemente 1-1.5 % mol. El sistema solvente no está limitado particularmente e incluye agua, alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, éteres tales como THF o 1,4-dioxano, y solventes apróticos bipolares, tal como sulfóxido de dimetilo y similares, o mezclas de estos solventes. Preferentemente, la temperatura de reacción está en el intervalo desde 0°C hasta el punto de ebullición del sistema solvente utilizado, más preferentemente en el intervalo desde 20 hasta 100°C, y lo más preferentemente en el intervalo desde 40 hasta 80°C. Preferentemente, el tiempo de reacción está en el intervalo desde 30 minutos hasta 24 horas, más preferentemente en el intervalo desde 1 hora hasta 18 horas, y lo más preferentemente desde 2 hasta 8 horas. El siguiente esquema de reacción 1 describe ejemplos de cómo producir un compuesto de la fórmula general IIB a partir de un compuesto de la fórmula general IVB: ni.
Esquema 1. Reactivos: i. Piperidina, etanol, reflujo; ii. S02C12, CCI4, reflujo; iii. P0C13, 120 °C, 18 h; iv. 50% H2NOH, MeOH-H20, 1.25% mol hidrato de 1 , 10-fenantrolina .
El siguiente esquema de reacción 2 describe un ejemplo de cómo producir ciertos compuestos de la fórmula general III: ??, R8= R9= bencilo Esquema 2. Reactivos: i. 65% HN03, AcOH; ii. 48% HBr (ac), 140 °C; iii. MeOH, HC1 (ac); iv. BnBr, K2C03, reflujo; v. NaOH 3 N, MeOH/H20.
El siguiente esguema de reacción 3 describe un ejemplo de cómo producir el compuesto A, por activación de un compuesto de acuerdo a la fórmula III, seguida por ciclización gue implica condensación con un compuesto de acuerdo a la fórmula IIB, deshidratación y desprotección del residuo metilo que protege el grupo hidroxilo; Esquema 3. Preparación del compuesto A Los principios de reacción generales descritos anteriormente, se ejemplifican en los Ejemplos 17 y 18. Los compuestos de la fórmula general I anterior que tienen otras unidades centrales que la porción 1,2,4-oxadiazo-3, 5-diilo se pueden preparar fácilmente por la persona experta como se señala en los procesos empleados en los Ejemplos.
Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para utilizarse como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la invención pueden estar presentes en la composición farmacéutica en la forma de sales o ésteres de los mismos farmacológicamente aceptables. Los contrapones farmacológicamente aceptables, adecuados, son conocidos en la técnica. También se pueden utilizar profármacos de los compuestos para alterar el perfil terapéutico del compuesto activo. Para la preparación de composiciones farmacéuticas o preparaciones de la invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, se mezclan con los compuestos activos. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o varias sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes , lubricantes, agentes de la suspensión, aglutinantes o agentes de desintegración de tableta; éste también puede ser un material de encapsulamiento . Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación como tabletas envasadas, cápsulas y polvos en frascos o ampolletas. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades, los métodos comprenden la etapa de administrar una dosis eficaz de una composición farmacéutica de la invención a un sujeto que la necesita. Las enfermedades que se pueden tratar por administración de una composición farmacéutica de la invención incluyen trastornos del sistema nervioso central y periférico, en donde puede ser de beneficio terapéutico una reducción en la O-metilación de catecolaminas , específicamente trastornos del movimiento tales como el síndrome de las piernas inquietas, la enfermedad de Parkinson y trastornos o estados patológicos que implican Parkinsonismo y síntomas de Parkinson; perturbaciones gastrointestinales, estados de formación de edemas e hipertensión. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona un método de reducción de la actividad de COMT en un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I. Preferentemente, la inhibición de COMT se reduce en aproximadamente 24 a 48 horas . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de incremento de los niveles de L-DOPA en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I. Preferentemente, los niveles de L-DOPA se incrementan en aproximadamente 24 a 48 horas. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de incremento de la biodisponibi 1 idad de L-DOPA en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I. Preferentemente, la biodisponibilidad de L-DOPA se incrementa en aproximadamente 24 a 48 horas. De acuerdo a otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de disminución de los niveles de 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I. Preferentemente, los niveles de 3-OMD se disminuyen en aproximadamente 24 a 48 horas . Preferentemente, la etapa de administración oscila desde dos veces al día hasta aproximadamente una vez cada tercer día, preferentemente una vez al día.
Como se utiliza en la presente, el término tratamiento y variaciones tales como "tratar" o "tratando" se refieren a cualquier régimen que pueda beneficiar a un humano o a un animal no humano. El tratamiento puede ser con respecto a una condición existente o puede ser profiláctico (tratamiento preventivo) . El tratamiento puede incluir efectos curativos, de alivio o profilácticos. Las dosificaciones pueden variar, dependiendo del requerimiento del paciente, la severidad de la enfermedad, el compuesto particular que se emplee, y la ruta de administración. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones en todo el día. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de los que se encuentran en la técnica médica. Tales dosis se pueden administrar de cualquier manera útil en la dirección de los compuestos activos para el sitio objetivo del ' sujeto, específicamente el sistema nervioso central y periférico. Las rutas de administración adecuadas incluyen la oral, por medio de implantes, parenteral (que incluyen inyecciones intravenosas, intraperitoneales , intraarticulares y subcutáneas), rectal, intranasal, tópica, ocular (por medio de gotas oculares), vaginal y transdérmica . Los compuestos de la invención se utilizan preferentemente para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno o estado patológico de acuerdo a un régimen de dosificación especificado. Los regímenes de dosificación adecuados comprenden regímenes que tienen una periodicidad de dosificación que oscila desde aproximadamente dos veces al día hasta aproximadamente una vez cada tercer día. Como se utiliza en la presente, el término periodicidad de dosificación se refiere al número de dosis eficaces de un compuesto de la fórmula general I, administradas en el intervalo de tiempo especificado. Preferentemente, la periodicidad de dosificación se selecciona entre dos veces al día, una vez al día y una vez cada tercer día. En caso de periodicidad de dosificación de dos veces al día, las dosis se pueden administrar en intervalos de dosificación desde 8 hasta 16 horas, en donde los dos intervalos de dosificación individuales se deben acumular en aproximadamente 24 horas. Los puntos de partida adecuados, no restrictivos para intervalos de dosificación comprenden la mañana, el mediodía, la tarde, la noche y la medianoche. Por ejemplo, un régimen de dosificación de dos veces al día de acuerdo a la invención puede requerir la administración de una dosis a las 8:00 en la mañana y otra dosis a las 17:00 en la tarde (en este caso, los intervalos de dosificación son de 11 horas y 13 horas y cuadran hasta aproximadamente 24 horas). Preferentemente, el intervalo de tiempo entre dos dosis es de aproximadamente 12 horas. En caso de una periodicidad de dosificación de una vez al día, las dosis se pueden administrar en intervalos de dosificación de aproximadamente 24 horas. Los puntos de partida adecuados, no restrictivos para intervalos de dosificación comprenden la mañana, el mediodía, la tarde, la noche y la medianoche. Por ejemplo, un régimen de dosificación de una vez al día de acuerdo a la invención puede requerir la administración de una dosis a las 8:00 en la mañana y otra dosis a las 8:00 a la siguiente mañana (en este caso, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 24 horas ) . En caso de una periodicidad de dosificación de una vez cada tercer día, las dosis se pueden administrar en intervalos de dosificación de 18 a 30 horas, en donde los dos intervalos de dosificación individuales se deben acumular hasta aproximadamente 48 horas. Los puntos de partida adecuados, no restrictivos para intervalos de dosificación comprenden la mañana, el mediodía, la tarde, la noche y la medianoche. Por ejemplo, un régimen de dosificación de una vez cada tercer día de acuerdo a la invención puede requerir la administración de una dosis a las 8:00 en la mañana en el primer día y otra dosis a las 13:00 en la tarde del segundo día (en este caso, los intervalos de dosificación son de 29 horas y 19 horas y cuadran hasta aproximadamente 48 horas) . Preferentemente, el intervalo de tiempo entre dos dosis es de aproximadamente 24 horas. En la presente invención, las dosis diarias eficaces de compuestos de la fórmula general I están en el intervalo de 1-1000 mg/día, más preferentemente desde 2 hasta 500 mg/día, aún más preferentemente desde 3 hasta 250 mg/día, y más preferentemente 5-100 mg/día. Se prefiere que las unidades de dosificación individuales de compuestos de la fórmula general I están en el intervalo de 1-500 mg, más preferentemente desde 2 hasta 300 mg/día, aún más preferentemente desde 3 hasta 100 mg/día, y más preferentemente 5-50 mg, en donde la dosificación diaria puede diferir, dependiendo del tiempo de administración. Por ejemplo, en un régimen de dosificación de dos veces al día, es posible administrar una dosis que contenga 11/24 de la dosis diaria de un compuesto de la fórmula general I a las 8:00 en la mañana y otra dosis que contenga 13/24 de la dosis diaria de un compuesto de la fórmula general I a las 17:00 en la tarde. Como se utiliza en la presente, el término "unidad de dosificación" se refiere a la formulación farmacéutica individual, por ejemplo una tableta, que contiene el compuesto de la fórmula general I que se va a administrar a un paciente en ese momento del régimen de dosificación. Preferentemente, el sujeto que se va a tratar con el compuesto de la fórmula general I también está recibiendo terapia con L-DOPA y/o un inhibidor de L-aminoácido aromático-descarboxilasa (AADC) , tal como un inhibidor de DOPA-descarboxi lasa . Inhibidores adecuados son carbidopa y benserazida . Los compuestos de la fórmula general I, L-DOPA y AADC se pueden administrar separadamente o en cualquier combinación. Éstos se pueden administrar concomitantemente (por ejemplo, simultáneamente) y con la misma o diferente periodicidad de dosificación. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general I se pueden administrar concomitantemente o secuencialmente con L-DOPA. En caso de administración concomitante, también es posible combinar ambos ingredientes activos en una formulación farmacéutica. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad en un humano o animal no humano. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la invención o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de tales estados patológicos o enfermedades. También es posible utilizar profármacos de la invención con el fin de alterar el perfil terapéutico del compuesto activo. La presente invención también se refiere a un envase que comprende una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general I en combinación con instrucciones para administrar la composición con un régimen de dosificación que tiene una periodicidad de dosificación que oscila desde aproximadamente dos veces al día hasta aproximadamente una vez cada tercer día, preferentemente una vez al dia. El envase también puede incluir L-DOPA y/o un inhibidor de AADC tal como benserazida o carbidopa. Características preferidas de cada modalidad o aspecto de la invención también son aplicables a cada otra modalidad o aspecto de la invención mutatis mutandis, salvo que lo demande el contexto de otro modo. Por ejemplo, en donde se administre una composición de la invención preferentemente una vez al día, la etapa de administración en un método de tratamiento también puede ser de preferencia una vez al día. La actividad de CO T se puso en evidencia mediante la capacidad para metilar adrenalina a metanefrina, como se describe previamente ( Vieira-Coelho, M.A., Soares-da-Silva , P., Brain Res, 1999, 821, 69-78) . En seguida se describe un sistema experimental: Las alícuotas de 0.5 mi de homogenei zados hepáticos se preincubaron durante 20 minutos con 0.4 mi de amortiguador de fosfato (5 mM) ; después de esto, la mezcla de reacción se incubó durante 10 minutos con adrenalina (500 µ?; 0.1 mi) en presencia de una concentración saturada de S-adenosil-L-metionina, el donador de metilo (250 µ?) . El medio de incubación también contenía pargilina (100 µ?) , MgCl2 (100 µ?) y EGTA (1 mM). Se llevaron a cabo la preincubación y la incubación a 37°C en condiciones de protección de luz con agitación continua y sin oxigenación. Al final del período de incubación, los tubos se transfirieron a hielo y la reacción se detuvo mediante la adición de 200 µ? de ácido perclórico 2 M. Posteriormente las muestras se centrifugaron (200 x g, 4 minutos, 4°C) , y 500 µ? de alícuotas del sobrenadante, se filtraron en tubos de filtro Spin-X con tamaño de poro de 0.22 µ?t? (Costar) se utilizaron para el ensayo de metanefrina por cromatografía líquida de alta presión, con detección electroquímica. En los experimentos diseñados para evaluar los efectos de los compuestos de prueba sobre COMT hepático, los compuestos de prueba (en 5% de carboximetilcelulosa ) se dieron por tubo gástrico a ratones en ayuno, toda la noche. Posteriormente, a intervalos definidos, se retiraron los hígados y se utilizaron para determinar la actividad de COMT como se describe anteriormente. La toxicidad se pone en evidencia por el método descrito por Pedrosa y Soares-da-Silva (Br. J. Pharmacol., 137, 1 1305-1313, 2002) . En seguida se describe un sistema experimental: Células de neuroblastoma de ratón Neuro 2A se sembraron en placas de 96 pozos en 200 µ? por pozo de medio de cultivo para el acoplamiento celular (CMA) , bajo una atmósfera húmeda de C02/aire (5%/95%) a 37 °C. Los controles del sistema de prueba antes de la incubación consistieron de un control morfológico (microscopio luminoso) de las células cultivadas: acoplamiento, dispersión y densidad. Cinco días después de la siembra (24 horas después de las células se volvieron confluentes), los compuestos de prueba se incubaron durante 24 horas con células cultivadas. Los cultivos sin articulo de prueba o etanol se corrieron en paralelo como controles negativos y positivos. Todas las incubaciones contenían el mismo porcentaje de solvente sembrado para el compuesto de prueba. La viabilidad celular se pone en evidencia utilizando calceína-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, EUA) .
La calceína-AM permeante a la membrana, un colorante no fluorescente, se toma y se convierte por esterasas intracelulares en calceína impermeante a la membrana, la cual emite fluorescencia verde. En seguida se describe un sistema experimental: Después de tratamiento con artículo de prueba o vehículo durante 24 horas, las células se lavan dos veces con medio de Hank (composición de medio, en mM : NaCl 137, KC1 5, MgS04 0.8, Na2HP04 0.33, KH2PO,¡ 0.44, CaCl2 0.25, MgCl2 1.0, Tris-HCl 0.15 y butirato de sodio 1.0, pH = 7.4) y se cargan con calceína-AM 2 µ? en medio de Hank, a temperatura ambiente durante 30 minutos. La fluorescencia se mide en excitación de 485 nm y longitudes de onda de emisión a 530 nm en un lector de múltiples placas. Para determinar la tinción mínima para calceína-AM ( calceínamin) , ocho pozos se trataron con etanol 30 minutos antes de la adición de calceína-AM.
Después se calcula la viabilidad celular como [ (calceínamue3tra - calceína^,-,) / (calceínacontroi - calceína^) ] x 100.
Conclusión Los compuestos de la invención son candidatos prometedores para terapia con fármacos como se pone en evidencia por su potencial para actuar como inhibidores de COMT que muestran propiedades balanceadas de bioactividad, biodisponibil idad y seguridad por un periodo de tiempo prolongado.
Breve descripción de las figuras 1 a 3 Figura 1. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre la actividad de COMT en hígado a 0.5, 1, 3, 6, 9 y 24 horas después de la administración de cualquier inhibidor de COMT. Los símbolos representan la media ± la desviación estándar (SD) de 5 experimentos por grupo. Diferentes significativamente de los valores de los controles correspondientes (* P<0.05).
Figura 2a. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre los niveles plasmáticos de L-DOPA y 3-0-metil-L-DOPA (3-OMD) en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg) a 2 horas, después de la administración de cualquier inhibidor de COMT. Las columnas representan la media ± la desviación estándar de 5 experimentos por grupo. Diferentes significativamente de los valores de los controles correspondientes (* P<0.05).
Figura 2b. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre los niveles plasmáticos de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg) a 4 horas, después de la administración de cualquier inhibidor de COMT. Las columnas representan la media ± la desviación estándar de 5 experimentos por grupo. Diferentes significativamente de los valores de los controles correspondientes (* P<0.05).
Figura 2c. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre los niveles plasmáticos de L-DOPA y 3-0-metil-L-DOPA (3-OMD) en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg) a 24 horas, después de la administración de cualquier inhibidor de COMT. Las columnas representan la media ± la desviación estándar de 5 experimentos por grupo. Diferentes significativamente de los valores de los controles correspondientes (* P<0.05).
Figura 3a. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre los niveles cerebrales de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) , dopamina (da), DOPAC y HVA en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg) a 2 horas, después de la administración de cualquier inhibidor de COMT. Las columnas representan la media ± la desviación estándar de 5 experimentos por grupo. Diferentes significativamente de los valores de los controles correspondientes (* P<0.05).
Figura 3b. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre los niveles cerebrales de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD), dopamina (da), DOPAC y HVA en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg) a 7 horas, después de la administración de cualquier inhibidor de COMT. Las columnas representan la media ± la desviación estándar de 5 experimentos por grupo. Diferentes significativamente de los valores de los controles correspondientes (* P<0.05).
Figura 3c. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a 3 mg/kg) sobre los niveles cerebrales de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD), dopamina (da), DOPAC y HVA en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg) a 24 horas, después de la administración de cualquier inhibidor de CO T . Las columnas representan la media ± la desviación estándar de 5 experimentos por grupo. Diferentes significativamente de los valores de los controles correspondientes (* P<0.05).
Materiales y Métodos de Ensayos Biológicos Ensayo de actividad de COMT Los hígados de ratas Wistar de 60 días de edad, machos que pesaban 240-260 g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, España), se mantuvieron dos por jaula bajo condiciones ambientales controladas (ciclo de 12 horas luz/oscuridad y temperatura ambiente de 24°C) se utilizaron en todos los experimentos. Después de la decapitación, los órganos se retiraron inmediatamente y se homogeneizaron en amortiguador de fosfato 5 mM de pH 7.8. La actividad de COMT se evaluó para la capacidad de metilar adrenalina a metanefrina. Alícuotas de 0.5 mi de homogeneizados de hígado se preincubaron durante 20 minutos con 0.4 mi de amortiguador de fosfato (5 mM) ; después de esto, la mezcla de reacción se incubó durante 5 minutos con epinefrina (2000 µ?; 0.1 mi) en presencia de una concentración saturada de S-adenosil-L-metionina (500 µ?) , el donador de metilo; el medio de incubación también contenia pargilina (100 µ?) , MgCl2 (100 µ?) y EGTA (1 mM) . La preincubación y la incubación se llevaron a cabo a 37°C bajo condiciones de protección de luz, con agitación continua y sin oxigenación. En experimentos diseñados para evaluar la biodisponibilidad oral de las sustancias de prueba, los compuestos se administraron por tubo gástrico a ratas en ayuno toda la noche. Después de esto, a intervalos definidos, los animales se sacrificaron por decapitación y los hígados se retiraron y se utilizaron para determinar la actividad de COMT como se describe anteriormente. Al final del período de incubación (5 minutos) los tubos se transfirieron a hielo y la reacción se detuvo mediante la adición de 200 µ? de ácido perclórico 2 M. Las muestras entonces se centrifugaron (200 x g, 4 minutos, 4 °C) , y alícuotas de 500 µ? del sobrenadante, se filtraron en tubos de filtro Spin-X con tamaño de poro de 0.22 im (Costar) se utilizaron para el ensayo de metanefrina. El ensayo de metanefrina se llevo a cabo por medio de cromatografía líquida de alta presión con detección electroquímica. Los límites inferiores para la detección de metanefrina oscilaron desde 350 hasta 500 fmol (de 0.5 a 1.0 pmol/mg proteína/h) .
Niveles de L-DOPA y sus derivados en cerebro completo y plasma Se les administró oralmente a ratas en ayuno toda la noche, tolcapona y compuestos de la fórmula general I (todos a 3 mg/kg) o vehículo (0.5% de carboximetilcelulosa, 4 ml/kg) . Unas, 6 o 23 horas más tarde, a las ratas se les administró oralmente L-DOPA (12 mg/kg) más benserazida (3 mg/kg) o vehículo (0.5% de carboximetilcelulosa, 4 ml/kg). Una hora más tarde a las ratas se les anestesió con pentobarbitona de sodio (60 mg/kg, i.p.), se recolectó la sangre a través de la vena cava y todo el cerebro se retiró rápidamente. Los cerebros se almacenaron en ácido perclórico 0.2 M para el ensayo posterior de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, dopamina, DOPAC y HVA. Las muestras sanguíneas se centrifugaron durante 15 minutos a 3,000 g (4°C) y las muestras de plasma se almacenaron a -80°C hasta el ensayo de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA. Todas las intervenciones a los animales se realizaron de acuerdo con la Directiva Europea número 86/609, y las reglas de la "Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio", 7 edición, 1996, Instituto para la Investigación de animales de Laboratorio (ILAR), Washington, DC .
Ensayo de L-???? y derivados de catecol L-DOPA, 3 -0-metil-L-DOPA, dopamina y metabolitos (DOPAC y HVA) en muestras dializadas se ensayaron por HPLC con detección electroquímica, como se describe previamente (Soares-da-Silva et al., Brain Res. 2000; 863: 293-297). En resumen, alícuotas de 20 µ? se inyectaron en el cromatógrafo . El sistema cromatográfico consistió de una bomba (Gilson 307) y una columna ODS2 de 5 pm de acero inoxidable (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cm de longitud y 4.6 mm de diámetro; las muestras se inyectaron por medio de un inyector de muestras automático (Gilson 231) conectado a un diluyente Gilson (Gilson 401) . La fase móvil fue una solución desgasificada de ácido cítrico (0.1 mM) ; octilsulfato de sodio 0.5 mM; acetato de sodio 0.1 M; Na2EDTA 0.17 mM; dibutilamina 1 mM y metanol (10% v/v) , ajustado a pH 3.5 con PCA 2 M y bombeado a una velocidad de 1.0 ml/min"1. La detección se llevo a cabo electroquímicamente con un electrodo de carbono vidrioso, un electrodo de referencia de Ag/AgCl y un detector amperométrico (Gilson 142); la celda detectora se operó a 0.75 V. La corriente producida se monitorizó utilizando el software Gilson Unipoint HPLC. El límite inferior de detección de dopamina, DOPAC y HVA osciló desde 350 hasta 1000 fmol.
Resultados biológicos Se descubrió que el compuesto A es un inhibidor potente de COMT en hígado, el efecto inhibitorio máximo se logra dentro de 6 horas después de su administración oral (Figura 1) . El efecto inhibitorio máximo de tolcapona se observó dentro de 30 minutos después de la administración (Figura 1) . Nueve horas después de la administración, la tolcapona produce efectos inhibitorios mínimos (~ 16% de inhibición) , mientras que el compuesto A sigue teniendo la capacidad de inhibir la actividad de COMT en 90% de los niveles control (Figura 1) . Como se muestra en la Figura 1, 24 horas después de la administración, el compuesto A mantiene la inhibición de COMT en hígado en 60% de los niveles de control, mientras que la tolcapona ya está casi desprovista de propiedades inhibidoras de COMT en este momento . Las Figuras 2a, 2b y 2c muestran los niveles de plasma de L-DOPA y 3 -0-metil-L-DOPA (3-OMD) en plasma de ratas tratadas con L-DOPA más benserazida 2, 7 y 24 horas después de la administración de tolcapona y el compuesto A (ambos a 3 mg/kg) . L-DOPA más benserazida se administraron 1 hora antes de la recolección de las muestras sanguíneas. Este punto de tiempo se eligió porque representa el tmax para L-DOPA. Como se puede observar, el compuesto A produce incrementos significativos en L-DOPA plasmático, acompañados por disminución marcada en 3- 0-metil-L-DOPA en circulación, esto es idéntico en todos los puntos de pretratamiento con el compuesto A (1, 7 y 24 horas). Los niveles plasmáticos de L-DOPA y 3-0-metil-L-DOPA no afectaron cuando la tolcapona se administró 24 horas antes. Cambios significativos sobre los niveles plasmáticos de L-DOPA y 3- 0-metil-L-DOPA por la tolcapona solamente se observaron 2 y 7 horas después de la administración del compuesto. Las Figuras 3a, 3b y 3c muestran los niveles de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, DOPAC, dopamina y HVA en el cerebro de ratas tratadas con L-DOPA más benserazida 2, 7 y 24 horas después de la administración de tolcapona y el compuesto A (3 mg/kg) . L-DOPA más benserazida se administraron 1 hora antes de la recolección de muestras cerebrales. Este punto de tiempo se eligió porque representa el Tmax para L-DOPA. Como se puede observar, el compuesto A produjo incrementos significativos en L-DOPA, dopamina y DOPAC en el cerebro, acompañados por disminución marcada en 3-O-metil-L-DOPA en cerebro, siendo esto idéntico en todos los tiempos de pretratamiento con los compuestos A (1, 7 y 24 horas). Los niveles cerebrales de L-DOPA, dopamina, DOPAC y 3-0-metil-L-DOPA no se vieron afectados cuando la tolcapona se administró 24 horas antes. Cambios significativos sobre los niveles cerebrales de L-DOPA, dopamina, DOPAC y 3-0-metil-L-DOPA por la tolcapona solamente se observaron 2 y 7 horas después de la administración del compuesto. La invención ahora se describirá con referencia a los siguientes ejemplos de preparación, que no se deben considerar como limites del alcance de la solicitud.
Ejemplo 1 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 , 5-diilo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- [ 5- (2-trifluorometil-piridin-3-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -bencen-1,2-diol por el siguiente procedimiento: a) Una mezcla de ácido 3 , 4-dimetoxi-5-nitrobenzoico (0.53 g, 2.34 mmol) y 1 , 1-carbonildiimidazol (0.42 g, 2.59 mmol) se calentó en tetrahidrofurano (10 mi) a reflujo durante tres horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Hidrazida del ácido 2-trifluorometil-nicotinico (0.53 g, 2.57 mmol) se agregó en una porción y la mezcla amarillenta se agitó a reflujo toda la noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació sobre agua fría (100 mi) y el precipitado copioso se filtró, se lavó con agua y se secó para dar N ' - (3, -dimetoxi-5-nitro-benzoil ) -hidrazida del ácido 2-trifluorometil-nicotinico (0.71 g, 73 %) . b) Una suspensión de N ' - (3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzoil ) -hidrazida del ácido 2-trifluorometil-nicotinico (0.60 g, 1.44 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mi) se agitó a 130 °C durante tres horas, convirtiéndose en una solución amarilla pálida. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se vació sobre hielo-agua (200 mi) . El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 2- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -5- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -1, 3, 4-oxadiazol, 0.48 g (84 %) . c) Una suspensión de 2- ( 3 , -dimetoxi-5-nitrofenil) -5- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -1, 3, 4-oxadiazol (0.289 g, 0.73 mmol) en una mezcla de ácido bromhidrico al 48 % (5 mi) y bromuro de hidrógeno al 30 % en ácido acético (5 mi) se calentó a 140 °C toda la noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de evaporación hasta sequedad bajo presión reducida, se agregó tolueno (10 mi) al residuo y se reevaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó a partir de isopropanol para dar 3-nitro-5- [5- (2-trifluorometil-piridin-3-il) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il] -bencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.183 g, (68 %) .
Ejemplo 2 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción pirimidin-2 , 4 -diilo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- (2- (2-(trifluorometil) piridin-3-il) pirimidin-4 -i1) bencen-1 , 2-diol por el siguiente procedimiento: a) Una suspensión agitada de 1- (3, 4-dimetoxi-5-nitro-fenil) -3-dimetilamino-propen-l-ona (0.28 g, 1.0 mmol) , 2- (trifluorometil) nicotinimidamida (0.283 g, 1.5 mmol) y ter-butóxido de potasio (0.17 g, 1.5 mmol) en etanol absoluto (5 mi) se calentó a 80 °C en un tubo sellado durante una hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació sobre agua fría (100 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 4- ( 3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-(2- (trifluorometil) piridin-3-il ) pirimidina, 0.296 g (73 %) . b) Una suspensión de 4- (3, 4-dimetoxi-5-nit ofenil)-2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) pirimidina (0.239 g, 0,59 mmol) en ácido bromhidrico al 48 % (5 mi) se agitó a 140 °C durante cuatro horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació sobre hielo-agua (100 mi) y el filtrado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 3-nitro-5- (2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) pirimidin-4-il) bencen-1, 2-diol, 0.201 g (90 %).
Ejemplo 3 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción bencen-1 , 3-diilo como unidad central, se preparó 5-nitro-3 ' - ( 6- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) bifenil-3 , 4-diol por el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de ácido 4-benciloxi-3-metoxifenilborónico (1.0 g, 3.87 mmol) y 2- ( 3-bromofenil ) -6- (trifluorometil) piridina (1.063 g, 3.52 mmol) en tolueno (10 mi) y etanol (1 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se agregó solución de carbonato de sodio acuoso 2 N (5.41 mi, 10.82 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.22 g, 0.19 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante dos horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente dejó un aceite café que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 9:1) para dar 2— ( 4 ' - (benciloxi) -3 ' -metoxibifenil-3-il ) -6- (trifluorometil) piridina como un aceite claro, 1.072 g (70 %) . b) A una solución de 2- ( 4 ' - (benciloxi ) -3 ' -metoxibifenil-3-il ) -6- (trifluorometil) piridina (1.061 g, 2.44 mmol) en diclorometano (20 mi) enfriada en un baño de hielo-agua se agregó una solución al 30 % de bromuro de hidrógeno en acético ácido (4 mi, 20 mmol) por goteo. La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante seis horas, luego se vació sobre hielo-agua (100 mi).
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente dejó un aceite café que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 4:1) para dar 3-metoxi-3 ' - (6- (trifluorometil ) piridin-2-il ) bifenil-4-ol como un aceite claro, 0.547 g (65 %) . c) A una solución de 3-metoxi-3 ' - ( 6- (trifluorometil) piridin-2-il) bifenil-4-ol (0.476 g, 1.38 mmol) en acético ácido (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó ácido nítrico al 60 % (0.12 mi, 1.52 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación durante treinta minutos, luego se vació sobre hielo-agua (100 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Después de cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 2:1), se obtuvo 3-metoxi-5-nitro-3 '- (6- (trifluorometil) piridin-2-il) bifenil-4-ol como un sólido amarillo, 0.323 g (60 %) . d) A una solución agitada de 3-metoxi-5-nitro-3 ' - (6- (trifluorometil)piridin-2-il)bifenil-4-ol (0.288 g, 0.738 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mi), enfriada en un baño de hielo-agua, se agregó cloruro de aluminio (0.123 g, 0.922 mmol) en una porción, seguido por piridina 0.23'3 g, 2.95 mmol) por goteo. La suspensión roja resultante se agitó a 80 °C durante dos horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre ácido clorhídrico acuoso frío 2 N (100 mi). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 5-nitro-3 ' - (6- (trifluorometil) piridin-2-i1 ) bifenil-3, -diol, 0.164 g, (59 %) .
Ejemplo 4 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción carbonilo como unidad central, se preparó (3, -dihidroxi-5-nitro-fenil ) (2-trifluorometil-piridin-3-il ) -metanona mediante el siguiente procedimiento : a) A una solución de 4-benciloxi-3-metoxi-bromobenceno (2.0 g, 6.82 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó solución de butil-litio 2 N en hexanos (3.75 mi, 7.5 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación durante una hora, después se agregó por goteo una solución de N-metoxi-N-metil-2-trifluorometil-nicotinamida (1.76 g, 7.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) . La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente en dos horas, después se vació sobre ácido clorhídrico acuoso 2 N frío (150 mi). La mezcla se extrajo con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente dejó un aceite café que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 2: 1) para dar (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) - (2-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona, 1.72 g (65%). b) A una solución agitada de ( 4-benciloxi-3-metoxi-fenil ) - (2-trifluorometil-piridin-3-il ) -metanona (0.913 g, 2.36 mmol) en diclorometano enfriado en un baño de hielo-agua, se agregó una solución al 30 % de bromuro de hidrógeno en acético ácido (3.54 mi, 17.7 mmol) por goteo. La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche luego se vació sobre hielo-agua (100 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente dejó un aceite café que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 1:1) para dar ( 4-hidroxi-3-metoxifenil) (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) metanona como un sólido incoloro, 0.561 g (80 %). c) A una solución de ( 4 -hidroxi-3-metoxifenil ) (2- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metanona (0.472 g, 1.59 mmol) en acético ácido (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó nítrico ácido al 60 % (0.14 mi, 1.75 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación durante treinta minutos, luego se vació sobre hielo-agua (100 mi) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de etanol proporcionó (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil) (2- (trifluorometil ) piridin-3-il)metanona como un sólido amarillo, 0.315 g (58 %). d) ? una solución agitada de ( 4-hidroxi-3-metoxi- 5-nitrofenil) ( 2- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) metanona (0.287 g, 0.84 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mi) enfriada en un baño de hielo-agua, se agregó cloruro de aluminio (0.14 g, 1.05 mmol) en una porción, seguido por piridina (0.26 g, 3.35 mmol) por goteo. La suspensión roja resultante se agitó a 80 °C durante dos horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre ácido clorhídrico acuoso frío 2 N (100 mi). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) (2- (trifluorometil ) piridin-3-il)metanona, 0.182 g, (66 %).
Ejemplo 5 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción (Z) -1-cianoeten-l, 2-diílo como unidad central, se preparó ( Z ) -3- ( 3 , 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2- (6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) acrilonitrilo por el siguiente procedimiento: a) Una suspensión de vainillina (1.0 g, 6.57 mmol), 2- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) acetonitrilo (1.222 g, 6.57 mmol) y piperidina (0.71 mi, 7.23 mmol) en etanol' absoluto (10 mi), se agitó a reflujo durante cuarenta y ocho horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de isopropanol proporcionó (Z)-3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -2- (6~ ( trifluorometil ) piridin-3-il) acrilonitrilo como cristales blancos, 0.904g (43 %). b) A una solución de (Z) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -2- (6- ( trifluorometil ) piridin-3-il) acrilonitrilo (0.858 g, 2.68 mmol) en acético ácido (20 mi), se agregó ácido nítrico al 60 % (0.23 mi, 2.95 mmol) por goteo. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante treinta minutos, luego se vació sobre hielo-agua (100 mi) . El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de isopropanol proporcionó (Z) -3- (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil) -2- (6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) acrilonitrilo como un sólido amarillo, 0.597 g, (61 %). c) A una solución agitada de ( Z ) -3- ( -hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil) -2- (6- (trifluorometil ) piridin-3-il ) acrilonitrilo (0.526 g, 1.44 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mi) enfriada en un baño de hielo-agua, se agregó cloruro de aluminio (0.24 g, 1.80 mmol) en una porción, seguido por piridina (0.46 g, 5.77 mmol) por goteo. La suspensión roja resultante se agitó a 80 °C durante dos horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre ácido clorhídrico acuoso frío 2 N (100 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar (Z) -3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) acrilonitrilo, 0.308 g (61 %) .
Ejemplo 6 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción lH-imidazol-1 , 5-dií lo como unidad central, se preparó ' 3-nitro-5- ( 1- ( 5- (trifluorometil ) piridin-2-il ) -lH-imidazol-5-il ) bencen-1, 2-diol por el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de 5- ( trifluorometil ) piridin-2-amina (0.405 g, 2.5 mmol) en una mezcla de etanol (12.5 mi) y acético ácido (0.25 mi) a temperatura ambiente, se agregó 3 , 4 -dimetoxi-5-nitrobenzaldehído (0.53 g, 2.5 mmol). La reacción se calentó a temperatura de reflujo durante dos horas, luego se evaporó el etanol. El residuo aceitoso se disolvió en una mezcla de metanol (17 mi) y 1,2-dimetoxi etano (7.5 mi), enseguida se agregaron 1- (isocianometilsulfonil) -4-metilbenceno (TOSMIC) (0.73 g, 3.75 mmol) y carbonato de potasio (0.69 g, 5 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La reacción se evaporó hasta sequedad, y luego se recogió en diclorometano (50 mi). La fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dejar un aceite café. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo-acetato de etilo 9:1) dio 2- (5- (3, -dimetoxi-5-nitrofenil ) -lH-imidazol-l-il) -5- ( trifluorometil ) piridina, 0.542 g (55 %). b) 2- (5- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -lH-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) piridina (0.394 g, 1 mmol) se calentó a 140 °C en bromuro de hidrógeno acuoso al 48 % (6 mi) durante 2.5 horas. La solución homogénea oscura se enfrió a temperatura ambiente y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación para dejar un sólido cristalino café pálido que se secó sobre P2O5 al vacío. La trituración del sólido resultante con éter dietílico dio 3-nitro-5- ( 1- ( 5- ( trifluorometil ) piridin-2-il ) -lH-imidazol-5-il) bencen-1, 2-diol como un sólido cristalino amarillo, 0.263 g (72 %).
Ejemplo 7 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción isoxazol-3 , 5-diílo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- ( 4- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il ) isoxazol-3-il ) bencen-1 , 2-diol por el siguiente procedimiento : a) A una suspensión agitada de (E)-3-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -1- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) prop-2-en-l-ona (1.146 g, 3 mmol) en etanol (15 mi) se agregó solución de hidroxilamina acuosa al 50 % (0.74 mi, 4.5 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C. Después de agitación durante 1 hora, se empezó a separar de la mezcla de reacción un precipitado fino. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el precipitado amarillo se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacio para dar 3- ( 3 , 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -4 - (2- ( trifluorometil ) piridin-3-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-ol, 0.904 g (73 %). b) 3- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -4- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -4, 5-dihidroisoxazol-5-ol (2.06 g, 5 mmol) se calentó en 20 mi de acetato de etilo a 70 °C. A la suspensión resultante se agregó ácido trifluoroacético (0.74 g, 6.5 mmol) por goteo. Después de 10 minutos, la reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se recristalizó a partir de isopropanol para dar 3- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -4- (2- (trifluorometil ) piridin-3-iDisoxazol, 1.224 g (62 %). c) 3- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -4- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) isoxazol (0.79 g, 2 mmol) se recogió en diclorometano (15 mi) y la suspensión amarillenta se enfrió a -78 °C bajo atmósfera de argón, enseguida se agregó por goteo tribromuro de boro (4.5 g, 18 mmol) . La mezcla de reacción rojiza se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, después se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se dejó agitar durante 1 hora. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P20s al vacio. La trituración con etanol en ebullición dio 3-nitro-5- (4- (2- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) isoxazol-3-il ) bencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.47 g (64 %).
Ejemplo 8 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción furan-2 , 4-diilo como unidad central, se preparó 4- ( 3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) furan-3-carboxilato de etilo por el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de 3-oxo-3- (2-(trifluorometil) piridin-3-il) propanoato de etilo (1.305 g, 5 mmol) en piridina (25 mi), se agregó 2-bromo-l- ( 3 , 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) etanona (1.67 g, 5.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre HC1 acuoso 6 N (100 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P205 al vacio. El sólido se recristalizó a partir de diclorometano/isopropanol para dar 4- ( 3 , 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -2- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il ) .furan-3-carboxilato de etilo crudo, 1.00 g (43 %). b) 4- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -2- (2-(trifluorometil) piridin-3-il ) furan-3-carboxilato (466 mg, 1 mmol) se recogió en diclorometano (8 mi) . La suspensión amarillenta se enfrió a -78 °C bajo atmósfera de argón y se agregó por goteo tribromuro de boro (0.85 mi, 9 mmol). La mezcla de reacción rojiza se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas y después se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se agitó durante 1 hora. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P205 al vacio. La recristalización del sólido a partir de etanol dio 4- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) furan-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo, 0.298 g (68 %).
Ejemplo 9 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción oxazol-2 , 4-diilo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- ( 2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) oxazol-4-il) bencen-1, 2-diol por el siguiente procedimiento : a) A una solución de 2- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -2-oxoacetato de etilo (4.24 g, 15 mmol) en xileno (30 mi) se agregaron 2- (trifluorometil) nicotinamida (3.135 g, 16.5 mmol) y trifluoruro-eterato de boro (0.18 mi, 15 mmol). La solución amarilla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de evaporación del solvente, el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El 4- (3, 4-dímetoxi-5-nitrof nil ) -2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) oxazol puro se obtuvo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 2:1) como un sólido amarillo pálido, 2.488 g (42%). b) 4 - ( 3 , -dimetoxi-5-nitrofenil ) -2- (2- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) oxazol (1.185 g, 3 mmol) se recogió en diclorometano (25 mi) . La suspensión amarillenta se enfrió a -78 °C bajo atmósfera de argón y se agregó por goteo tribromuro de boro (2.55 mi, 27 mmol) . La mezcla de reacción roja se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después ésta se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se agitó durante 1 hora. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2O5 al vacío. El sólido se recristalizó a partir de etanol para dar 3-nitro-5- (2- (2- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) oxazol-4-il) bencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.627 g, (57 %).
Ejemplo 10 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción 1, 2, 4-triazin-3, 5-diílo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- ( 3- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -1,2, 4-triazin-5-il) bencen-1, 2-diol por el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de (Z)-2- (trifluorometil ) nicotinohidrazonamida (1.02 g, 5 mmol) en etanol (30 mi), se agregó 2- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -2-oxoacetaldehido (1.19 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Ésta luego se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en diclorometano (30 mi) y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de isopropanol para dar 5- (3, -dimetoxi-5-nitrofenil) -3- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il) -1,2, -triazina, 1.628 g (80%). b) 5- (3, 4-dimetoxi-5-nitrofenil ) -3- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -1, 2, -triazina (1.221 g, 3 mmol) se recogió en diclorometano (25 mi). La solución amarillenta se enfrió a -78 °C bajo atmósfera de argón y se agregó por goteo tribromuro de boro (2.55 mi, 27 mmol). La mezcla de reacción roja se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Ésta después se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se agitó durante 1 hora. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P2O5 al vacio. El sólido se recristalizó a partir de diclorometano-etanol para dar 3-nitro-5- (3- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -152, 4-triazin-5-il) bencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.807 g (71 %).
Ejemplo 11 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción 1, 3, 5-triazin-2, 4-diilo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- ( 4- (2- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,3, 5-triazin-2-il ) bencen-1, 2-diol por el siguiente procedimiento: a) A una solución de (E)-N- ( ( dimetilamino) metílen) -3, -dimetoxi-5-nitrobenzamida (1.12 g, 4 mmol) y etanol (30 mi), se agregó 2- ( trifluorometil ) nicotinimidamida (0.756 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Ésta se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo después se disolvió en una mezcla de diclorometano/isopropanol (50 mi, 70:30) y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de etanol para dar 2- ( 3 , 4-dimetoxi-5-nitrofenil) -4- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il) -1,3,5-triazina, 1.221 g (75%) . b) Una porción de 2- (3, -dimetoxi-5-nitrofenil) -4- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -1, 3, 5-triazina (1.221 g, 3 mmol) se recogió en diclorometano (25 mi) . La solución amarillenta se enfrió a -78 °C bajo atmósfera de argón y se agregó por goteo tribromuro de boro (2.55 mi, 27 mmol) . La mezcla de reacción roja se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Ésta después se vació cuidadosamente en hielo-agua (100 mi) y se agitó durante 1 hora. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó sobre P205 al vacio. La recristalización a partir de una mezcla de diclorometano-etanol dio 3-nitro-5- (4- (2-( trifluorometil ) piridin-3-il ) 1,3, 5-triazin-2-il ) bencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.966 g (85 %).
Ejemplo 12 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción pirrol-2 , 5-diilo como unidad central, se preparó 5- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo por el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de metilamina (0.63 mi, solución de EtOH al 33 %, 5 mmol) en una mezcla de etanol (25 mi) y acético ácido (0.5 mi) a temperatura ambiente, se agregó 3-oxo-3- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) propanoato de etilo (1.305 g, 5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas, enseguida el solvente se eliminó por evaporación al vacio. A una solución del producto crudo en dimetilformamida (25 mi) , se agregó carbonato de potasio (2.07 g, 15 mmol) en una porción, seguido por l-(3,4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil ) -2-bromo-etanona (2.51 g, 5.50 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C . Una vez que no era detectable el material inicial, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació sobre ácido clorhídrico acuoso 1 N enfriado en hielo (100 mi) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron para dar 5- (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil ) -l-metil-2- (2-(trifluorometil ) piridin-3-il ) -lH-pirrol-3-carboxilato de etilo, 2.492 g (79 %) . b) Una solución de 5- (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil ) -l-metil-2- (2- ( trifluorometil) piridin-3-il ) -1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (0.189 g, 0.30 mmol) en diclorometano (10 mi) se enfrió a -78 °C con agitación y se trató bajo atmósfera de argón con tribromuro de boro (0.30 g, 1.21 mmol). La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante treinta minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante treinta minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar 5- ( 3 , 4 -dihidroxi-5-nitrofenil) -l-metil-2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) -1H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo, 0.126 g (93 %) .
Ejemplo 13 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción 2H-tetrazol-2 , 5-diílo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- (2- ( 5- ( trifluorometil) piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il)bencen-l,2-diol por el siguiente procedimiento: a) Una mezcla de 3 , 4-bis-benciloxi-5-nitro-benzonitrilo (0.54 g, 1.50 mmol), azida de sodio (0.15 g, 2.25 mmol) y cloruro de amonio (0.12 g, 2.25 mmol) en dimetilformamida (3 mi), se agitó a 85°C durante 20 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre agua (30 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó para producir 5-(3,4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil) -2H-tetrazol , 0.53 g (87%). b) Se agregó 2-Cloro-5-trifluorometil-l-oxi-piridina (0.20 g, 1.00 mmol) a una suspensión agitada de 5-( 3 , -bis-benciloxi-5-nitro-fenil ) -2H-tetrazol (0.4 g, 1.00 mmol) y carbonato de potasio (0.14 g, 1 mmol) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la terminación, después se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad, para dejar un residuo crudo que recristalizó a partir de una mezcla de diclorometano/isopropanol para proporcionar 2- (5- (3,4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil) -2H-tetrazol-2-il) -5-(trifluorometil) piridina , 0.389 g (71 %). c) Una solución de 2- (5- (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil) -2H-tetrazol-2-il)-5- (trifluorometil) piridina (0.274 g, 0.5 mmol) en diclorometano (15 mi) se enfrió a 78 °C con agitación bajo atmósfera de argón y se trató con tribromuro de boro (1.00 g, 4.00 mmol) por goteo. La suspensión morada oscura resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar 3-nitro-5- (2- (5- ( trifluorometil) piridin-2-i1 ) -2H-tetrazol-5-il ) bencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.165 g, (90 %) .
Ejemplo 14 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1 , 3-tiazol-2 , 4-diílo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- (2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) tiazol-4-il) bencen-1, 2-diol por el siguiente procedimiento: a) Una mezcla de 2- (trifluorometil ) piridin-3-carbotioamida (0.227 g, 1.10 mmol) y 1- [3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil ] -2-bromoetanona (0.50 g, 1.10 mmol) se calentó a reflujo toda la noche en etanol absoluto (5 mi) . Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre agua (50 mi). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y se secó. La recristalización a partir de diclorometano/isopropanol proporcionó 4- (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil ) -2- (2- (trifluorometil)piridin-3-il) tiazol, 0.539 g (87%). b) Una solución de 4- ( 3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil) -2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) tiazol (0.146 g, 0.26 mmol), en diclorometano (10 mi) se enfrió a -78 °C y se trató bajo atmósfera de argón, con tribromuro de boro (0.26 g, 1.03 mmol). La suspensión morada oscura resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frió (5 mi) para dar 3-nitro-5- (2- (2-( trifluorometil ) piridin-3-il ) tiazol-4-il) bencen-1, 2-diol como un sólido amarillo, 0.087 g (87 %) .
Ejemplo 15 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1 , 2 , -triazol-3 , 5-diílo como unidad central, se preparó 5- ( -metil-5- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) -3-nitrobencen-1, 2-diol se preparó por el siguiente procedimiento : a) A una solución agitada de cloruro de 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoilo (0.50 g, 2.04 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C, se agregó por goteo metilamina (1.02 mi, 2.04 mmol, 2 M en THF) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material inicial desapareció, entonces se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad, para dejar un residuo crudo que se recristalizó a partir de una mezcla de diclorometano/isopropanol para proporcionar 3,4-dimetoxi-N-metil-5-nitro-benzamida , 0.44 g (89%). b) A una suspensión agitada de 3 , 4 -dimetoxi-N-metil-5-nitro-benzamida (0.40 g, 1.66 mmol) en tolueno (10 mi) se agregó pentacloruro de fósforo (0.28 g, 1.83 mmol) en porciones. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta la desaparición completa del material inicial. La evaporación hasta sequedad dio como resultado un sólido crudo que se lavó con éter dietilico, proporcionando cloruro de 3 , -dimetoxi-N-metil-5-nitro-bencimidoilo, 0.37 g (85%). c) Una mezcla de 2-(trifluorometil ) nicotinonitrilo (0.43 g, 2.50 mmol), azida de sodio (0.24 g, 3.75 mmol) , y cloruro de amonio (0.20 g, 3.75 mmol) en dimetilformamida (2.5 mi) se agitó a 85 °C durante 20 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre agua (20 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó para producir 3-(2H-tetrazol-5-il) -2- (trifluorometil) piridina , 0.484 g (90 %). d) Cloruro de 3, 4-Dimetoxi-N-metil-5-nitro-bencimidoílo (0.28 g, 1.08 mmol) se agregó a una solución agitada de 3- (2H-tetrazol-5-il ) -2- (trifluorometil) piridina (0.215 g, 1 mmol) en piridina anhidra (3 mi), precalentada a 50 °C . La mezcla resultante se calentó cuidadosamente a 75-90 °C y se mantuvo a esta temperatura hasta que la evolución del nitrógeno se detuvo. La mezcla luego se vació sobre agua (30 mi) y se extrajo con diclorometano (25 mi) . La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía para proporcionar 3- (5- (3,4-dimetoxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -2-(trifluorometil) piridina, 0.241 g (59 %). e) A una suspensión agitada de 3- (5- (3,4-dimetoxi-5-nitrofenil) -4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) -2- ( trifluorometil ) piridina (0.192 g, 0.47 mmol) en diclorometano (20 mi) a -78 °C bajo atmósfera de argón, se agregó tribromuro de boro (0.47 g, 1.88 mmol) por goteo. La suspensión morada resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante siete horas antes de que se enfriara en un baño de hielo-agua. La mezcla se inactivo cuidadosamente mediante la adición de metanol. Después de agitación a temperatura ambiente durante treinta minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante treinta minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar, después de secado, 5- (4-metil-5- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) -4H- 1, 2, 4-triazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol que se obtuvo como un sólido naranja, 0.154 g (86 %) .
Ejemplo 16 Un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1, 2, 3-tiadiazol-4 , 5-diílo como unidad central, se preparó 5- [ 5- (2-trifluorometil-l-oxi-piridin-3-il) -[1,2,3] tiadiazol-4-il ] -3-nitrobencen-l , 2-diol mediante el siguiente procedimiento: a). Una mezcla de 1- (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil) -2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) etanona (0.485 g, 0.93 mmol) , carbazato de etilo (0.11 g, 1.06 mmol) y ácido p-toluen-sulfónico (4 mg) en tolueno (10 mi) se calentó a reflujo hasta que cesó la destilación de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron hasta sequedad, y el sólido crudo se trituró con éter dietilico (15 mi), se filtró y se secó, produciendo 2- (1- (3, -bis (benciloxi) -5-nitrofenil ) -2- (2- (trifluorometil) piridin-3-il ) etiliden) hidrazincarboxilato de (Z) -etilo, 0.475 g (84 %) . b) Una mezcla de 2- ( 1- ( 3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil)-2-(2- (trifluorometil ) piridin-3-il) etiliden) hidrazincarboxilato de (Z) -etilo (0.388 g, 0.64 mmol), en cloruro de tionilo (2 mi) se calentó a reflujo hasta que ya no se detectó material inicial. El exceso de solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/etanol como eluyente. Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4- (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil ) -5- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -1 , 2 , 3-tiadiazol , 0.184 g (51 %) · c) 4- (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil ) -5- (2- (trifluorometil)piridin-3-il) -1, 2, 3-tiadiazol (0.147 g, 0.26 mmol) en diclorometano (10 mi) se enfrió a -78 °C con agitación y se trató bajo atmósfera de argón con tribromuro de boro (0.26 g, 1.03 mmol) . La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriar nuevamente a -40°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar 3-nitro-5- (5- (2- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,2, 3-tiadiazol-4-il) bencen-1,2-diol como un sólido amarillo, 0.089 g (89%).
Ejemplo 17 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general (I) que tiene una porción de 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diílo como unidad central, se preparó 3-nitro-5- ( 3- ( 2- ( trifluorometil) piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ) bencen-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento: a) A una solución agitada de ácido 3,4-bis (benciloxi ) -5-nitrobenzoico (0.759 g, 2 mmol) en dimetilformamida (10 mi) a temperatura ambiente, se agregó 1 , 1-carbonildiimidazol (0.34 g, 2.10 mmol) en una porción. La mezcla amarilla resultante se dejó en agitación durante 90 minutos, posteriormente se agregó en una porción (Z)-N'-hidroxi-2- (trifluorometil) nicotinimidamida (0.41 g, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se vació sobre agua (100 mi) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Después de la recristalización a partir de diclorometano/isopropanol, se obtuvo (Z) -?' - (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrobenzoiloxi ) -2- (trifluorometil) nicotinimidamida como un sólido amarillo claro, 0.88 g (78 %) . b) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.26 g, 0.46 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se agregó una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.7 mi, 0.7 mmol). La solución amarilla clara resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio adicional (0.7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante quince horas a temperatura ambiente y luego diez horas a 55°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre agua (150 mi) . El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente. Las fracciones homogéneas se combinaron y se evaporaron para proporcionar 5- (3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil ) -3- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol como un sólido blanquecino, 0.21 g (82%). c) Una solución de 5- ( 3, 4-bis (benciloxi) -5-nitrofenil) -3- (2- (trifluorometil) piridin-3-il) -1,2,4-oxadiazol (0.099 g, 0.18 mmol) en diclorometano (5 mi) se enfrió a -78 C con agitación bajo atmósfera de argón y se trató con tribromuro de boro (0.18 g, 0.74 mmol) por goteo. La suspensión morada oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarse nuevamente a -78°C. La mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 2 N (5 mi) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (25 mi) y después con isopropanol frío (5 mi) para dar 3-nitro-5- (3- (2- ( trifluorometil ) piridin-3-il)-l,2, -oxadiazol-5-il ) bencen-1,2-diol como un sólido amarillo, 0.058 g (88%).
Ejemplo 18 Como un ejemplo de un compuesto de la fórmula general que tiene una porción 1, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diílo como unidad central, se preparó 5- [ 3- ( 2 , 5-dicloro- , 6-dimetilpiridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen-1,2-diol por el siguiente procedimiento: a) Una suspensión agitada de ácido 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzoico (2.00 g, 9.38 mmol) en cloruro de tionilo (8.2 mi) se calentó a 80 °C durante dos horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó al vacío. El sólido amarillo resultante se disolvió en DMA (15.4 mi), después se agregaron (Z) -2, 5-dicloro-N' -hidroxi-4, 6-dimetilnicotinimidamida (2.636 g, 11.26 mmol) y piridina (6.2 mi). La solución roja se calentó a 120 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de ce de HC1 (10 mi) y hielo (80 g) , luego se agitó durante treinta minutos. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio. La recristalización a partir de mezcla de diclorometano-isopropanol proporcionó 2.42 g (62 %) de 4 - ( 3- ( 2 , 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -1, 2, -oxadiazol-5-il ) -2-metoxi-6-nitrofenol como un material cristalino amarillo. b) A una solución enfriada en hielo de 4- (3- (2,5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -2-metoxi-6-nitrofenol (2.40 g, 5.84 mmol) en NMP (19 mi) se agregó cloruro de aluminio (0.977 g, 7.33 mmol) seguido por adición de piridina (1.93 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. Ésta se enfrió a temperatura ambiente y se vació en solución de HC1 2 N (aprox. 40 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio. La recristalización a partir de ácido acético produjo 1.88 g (81%) de 5- [ 3- (2 , 5-dicloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l , 2-diol.
Ejemplo 19 Se prepararon formulaciones farmacéuticas como sigue : Cápsula : Compuesto A 15.0% Lactosa monohidratada 43.0% Celulosa microcristalina 30.0% Povidona 4.0% Croscarmelosa de sodio 5.0% Talco 2.0% Estearato de magnesio 1.0% Cápsula : Compuesto A 15.0% Celulosa microcristalina 72.5% Etilcelulosa 5.0% Glicolato de almidón de sodio 6.0% Dióxido de silicio coloidal 0.5% Estearato de magnesio 1.0% Tableta: Compuesto A 20.0% Celulosa microcristalina 25.0% Fosfato de calcio, dihidratado dibásico 40.0% Povidona 6.0% Croscarmelosa de sodio 6.0% Talco Estearato de magnesio Ejemplo 20 Los pacientes se trataron con tabletas que contenían 50 mg del compuesto A, para pacientes que estaban padeciendo la enfermedad de Parkinson y que estaban en terapia con L-DOPA. Se puso en evidencia un mejoramiento significativo del cuadro clínico.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula I en donde Ri y R2 son independientemente uno de otro hidrógeno o un grupo que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas, alcanoilo o aroilo inferior opcionalmente sustituido; X representa un grupo metileno; Y representa un átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre; n representa el número 0, 1, 2 ó 3 y m representa el número 0 ó 1; R3 representa un grupo piridina de acuerdo a la fórmula A, B o C, que está conectado como se indica por el enlace sin marcar: A B C en donde R4, R5, R6 y R7 independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, tioalquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, ariloxi de 6-12 átomos de carbono o un grupo tioarilo de 6-12 átomos de carbono, alcanoilo de 1-6 átomos de carbono o grupo aroilo de 7-13 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono, heterocicloalquilamino de 3-12 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6-12 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o dos o más de los residuos R4, R5, R6 y R7 tomados conjuntamente representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos y en donde P representa una unidad central, que es preferentemente una unidad plana y que aún más preferentemente se selecciona entre los regioisómeros de 1, 3, -oxadiazol-2 , 5-diilo, 1,2,4-oxadiazol-3, 5-diilo, 4-metil-4H-l , 2,4-triazol-3, 5-diilo, 1, 3, 5-triazin-2, -diilo, 1, 2, 4-triazin-3, 5-diilo, 2H-tetrazol-2 , 5-diilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4 , 5-diilo, l-alquil-3-(alcoxicarbonil) -lH-pirrol-2, 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo y en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, l-alquil-lH-pirrol-2 , 5-diilo, en donde alquilo está representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, tiazol-2, -diílo, 1-H-pirazol-l, 5-diílo, pirimidin-2 , 4-diílo, oxazol-2 , 4-diílo, carbonilo, lH-imidazol-1, 5-diílo, isoxazol-3,5-diilo, furan-2 , 4-diílo, 3-alcoxicarbonilfuran-2 , 4-diílo, en donde alcoxi está representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, bencen-1 , 3-diílo y (Z) -1-cianoeten-l, 2-diílo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula I. 2. Compuesto, sal o éster según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona entre 3-nitro-5- (3- (4- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,2,4-oxadiazol-5-il)bencen-l,2-diol, 5-(3-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il) -1, 2, -oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 3- ( 2-meti1-6- (trifluorometil ) piridin-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5- ( 3- ( 6- ( trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ) bencen-1, 2-diol, 5- (3- (6-metil-4- (trifluorometil ) piridin-3-il ) - 1,2, 4-oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (2, 6-dimetil-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (6-metil-2-fenil-4- (trifluorometil) piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (2-bromo-4, 5, 6-trimetilpiridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (3- (2-cloro-4, 5, 6-trimetilpiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 3-nitro-5- (3- (2 (trifluorometil) piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) bencen-1, 2-diol, 5- (3- (2, 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -1 , 2 , 4 oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5- (3- (5 (trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,2, 4 -oxadiazol-5-il ) bencen- 1, 2-diol, 5- (3- (2-fluoropiridin-3-il ) -1,2, -oxadiazol-5-il) 3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (2-fluoropiridin-4 -il ) -1,2,4 oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 3- ( 6 fluoropiridin-2-il ) -1,2, -oxadiazol-5-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 3- ( 2-cloro-6-metilpiridin-3-il ) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5 il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (3- (2-bromo-6-metilpiridin-3 il ) -1 , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 3- (2 bromo-5-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) -l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobencen-l , 2-diol, 3-nitro-5- (5- (4 (trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) bencen- 1, 2-diol, 5- (5- (2-cloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -1,2,4 oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 5- ( 2-metil-6 (trifluorometil ) piridin-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-1 , 2-diol, 3-nitro-5- (5- (6 (trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) bencen- 1, 2-diol, 5- (5- (6-metil-4- (trifluorometil ) piridin-3-il ) 1,2, -oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- (2, 6 dimetil-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 5- ( 3 , 5-dicloropiridin-4-il ) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 5- ( 6-metil 2-fenil-4- (trifluorometil) piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- (5- (2-bromo-4, 5, 6-trimetilpiridin-3-il ) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-1, 2-diol, 5- (5- (2-cloro-4, 5, 6-trimetilpiridin-3-il ) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 3-nitro-5- ( 5- ( 2- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ) bencen-1, 2-diol, 5- (5- (2, 5-dicloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) -1,2,4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 3-nitro-5- (5- (5- (trifluorometil ) piridin-3-il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3-il ) bencen-1,2-diol, 5- (5- (2-fluoropiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) - 3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- ( 2-fluoropiridin-4-il ) -1,2,4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- ( 5- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -1,2, -oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3-nitrobencen-l, 2-diol, 5- ( 5- ( 2-bromo-6-metilpiridin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol, 5- (5- (2-bromo-5-cloro-4 , 6-dimetilpiridin-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ) -3-nitrobencen-l , 2-diol . 3. Compuesto, sal o éster según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es 5-[3-(2,5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen-1 , 2-diol . 4. Compuesto, sal o éster según la reivindicación 1, para utilizarse como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. 5. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o éster según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además L-DOPA. 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 ó 6, que comprende además un inhibidor de L-aminoácido aromático-descarboxilasa . 8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el inhibidor de DOPA-descarboxilasa es un inhibidor de DOPA-descarboxilasa seleccionado entre benserazida o carbidopa . 9. Uso de un compuesto, sal, éster o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central y periférico . 10. Uso de un compuesto, sal, éster o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central y periférico . 11. Uso según la reivindicación 9 ó 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central y periférico es un trastorno del movimiento, una perturbación gastrointestinal, un estado de formación de edema o hipertensión. 12. Uso según la reivindicación 11, en donde el trastorno del movimiento es el síndrome de las piernas inquietas, la enfermedad de Parkinson o un estado patológico que implica Parkinsonismo. 13. Método de tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central y periférico, que comprende la etapa de administración de una dosis eficaz de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 a un sujeto que lo necesita. 14. Método según la reivindicación 13, en donde el trastorno del sistema nervioso central y periférico es un trastorno del movimiento, una perturbación gastrointestinal, un estado de formación de edema o hipertensión. 15. Método según la reivindicación 14, en donde el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson o un estado patológico que implica Parkinsonismo. 16. Método de reducción de la actividad de COMT en un sujeto, que comprende la etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto, sal, éster o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 a un sujeto que lo necesita. 17. Método de incremento de los niveles de L-DOPA en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto, sal, éster o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 a un sujeto que lo necesita. 18. Método de incremento de la biodisponibilidad de L-DOPA en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto, sal, éster o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 a un sujeto que lo necesita. 19. Método de disminución de los niveles de 3-0-metil-L-DOPA (3-OMD) en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto, sal, éster o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 a un sujeto que lo necesita. 20. Método según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde la composición farmacéutica o el compuesto se administran desde dos veces al día hasta una vez cada tercer día. 21. Método según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde la composición farmacéutica se administra una vez al día. 22. Método según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, en donde el sujeto también está recibiendo terapia con L-DOPA. 23. Método según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, en donde el sujeto también está recibiendo terapia con un inhibidor de L-aminoácido aromático-descarboxilasa . 24. Método según la reivindicación 23, en donde el inhibidor de L-aminoácido aromático-descarboxilasa es un inhibidor de DOPA-descarboxilasa seleccionado entre benserazida y carbidopa. 25. Proceso para la preparación de compuestos de acuerdo a la fórmula general I en la reivindicación 1, en donde P representa un grupo 1 , 2 , -oxadiazol, el proceso comprende las etapas en donde un compuesto de la fórmula VA, VB o VC, VA VB VC, en donde R4, R5, R6 y R7 se definen como en la fórmula general I según la reivindicación 1, se somete a ciclización con un compuesto de la fórmula III en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol de la fórmula VIA, VIB o VIC, seguida opcionalmente por la eliminación grupos protectores R8 y/o R9. Proceso según la reivindicación 25, en donde el compuesto de la fórmula III es activado mediante reacción con cloruro de tionilo o 1 , 1-carbonildiimidazol . 27. Proceso según la reivindicación 25 ó 26, en donde la etapa de ciclización que consiste de condensación y deshidratación se conduce secuencialmente en una reacción en un recipiente. 28. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en donde la etapa de ciclización se lleva a cabo en presencia de una base orgánica adecuada. 29. Proceso según la reivindicación 28, en donde la etapa de ciclización se lleva a cabo en presencia de piridina. 30. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde los grupos Re y Rg son independientemente entre sí o se eliminan conjuntamente y se reemplazan con hidrógeno o un grupo que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas. 31. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, en donde R8 y 9 del compuesto de la fórmula III independientemente entre sí representan metilo o hidrógeno . 32. Proceso según la reivindicación 31, en donde el grupo metilo se elimina mediante reacción con cloruro de aluminio y piridina en N-metilpirrolidinona . 33. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 32, en donde la condensación y la deshidratación se realizan en un solvente aprótico bipolar. 34. Proceso según la reivindicación 33, en donde la condensación y la deshidratación se realizan en dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o sulfóxido de dimetilo . 35. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, en donde el compuesto de la fórmula VA, VB o VC se obtiene mediante la reacción del compuesto VIIIA, VIIIB o VIIIC, respectivamente, en donde R4, R5, R6 y R7 se definen como en la fórmula general I en la reivindicación 1, con hidroxilamina en presencia de un agente quelante bajo condiciones adecuadas para producir derivados de amidoxima. 36. Proceso según la reivindicación 35, en donde el agente quelante se selecciona entre el grupo que consiste de 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos o derivados de los mismos. 37. Uso de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la administración de acuerdo a un régimen de dosificación que tiene una periodicidad de dosificación que oscila desde aproximadamente dos veces al día hasta aproximadamente una vez cada tercer día, para la prevención o tratamiento de trastornos asociados con el sistema nervioso central y periférico. 38. Uso según la reivindicación 37, en donde el régimen de dosificación es una vez al día. 39. Uso según la reivindicación 37, en donde el régimen de dosificación es una vez cada tercer dia. 40. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, en donde el trastorno asociado al sistema nervioso central y periférico es un trastorno del movimiento, una perturbación gastrointestinal, un estado de formación de edema o hipertensión. 41. Método según la reivindicación 40, en donde el trastorno del movimiento es el síndrome de las piernas inquietas, la enfermedad de Parkinson o un estado patológico que implica Parkinsonismo. 42. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41, en donde el trastorno asociado al sistema nervioso central y periférico es tratable por una terapia con L-DOPA/AADC. 43. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42, en donde el compuesto de la fórmula I es 5- [3- (2,5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -3-nitrobencen-1, 2-diol . 44. Envase que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con instrucciones para administrar la composición con un régimen de dosificación que tiene una periodicidad de dosificación que oscila desde aproximadamente dos veces al día hasta aproximadamente una vez cada tercer día. 45. Envase según la reivindicación 44, en donde el régimen de dosificación es una vez al día. 46. Envase según la reivindicación 44, en donde el régimen de dosificación es una vez cada tercer día. 47. Envase según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, en donde el trastorno asociado al sistema nervioso central y periférico es un trastorno del movimiento, una perturbación gastrointestinal, un estado de formación de edema o hipertensión. 48. Envase según la reivindicación 47, en donde el trastorno del movimiento es el síndrome de las piernas inquietas, la enfermedad de Parkinson o un estado patológico que implica Parkinsonismo. 49. Envase según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en donde el envase comprende además una composición farmacéutica que comprende L-DOPA y/o un AADC. 50. Envase según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 49, en donde el compuesto de la fórmula I es 5- [3- (2, 5-dicloro-4, 6-dimetilpiridin-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -3-nitrobencen-l, 2-diol.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
SI1907382T1 (sl) 2005-07-26 2015-10-30 Bial-Portela & Ca S.A., Nitrokateholni derivati kot inhibitorji COMT
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
LT2481410T (lt) * 2007-01-31 2016-11-10 Bial - Portela & Ca., S.A. Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu
AU2008317583A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Bial - Portela & Ca., S.A. Novel precursors
RU2459812C2 (ru) * 2007-12-25 2012-08-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции
AU2009217865A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
MX360330B (es) * 2008-07-29 2018-10-30 Bial Portela & Ca Sa Regimen de administracion para nitrocatecoles.
BRPI1016132B8 (pt) * 2009-04-01 2021-05-25 Bial Portela & Ca Sa composição, formulação farmacêutica, processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável
AU2010231961B2 (en) * 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
JP5529639B2 (ja) * 2009-06-18 2014-06-25 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤
WO2011069075A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Grant Jon E Treating impulse control disorders with catechol-o- methyl-transferase inhibitors
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
WO2016206573A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
DE102016009081A1 (de) * 2016-07-26 2018-02-01 Man Truck & Bus Ag Verfahren und Vorrichtung zur Steuerung oder Regelung einer Fahrerhaus-Lagerung
CN108314631A (zh) * 2018-04-19 2018-07-24 中国科学院昆明植物研究所 二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用
CN112375014A (zh) * 2020-12-17 2021-02-19 重庆柳江医药科技有限公司 一种奥匹卡朋工艺杂质及制备方法和用途

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1532178A (en) 1921-07-25 1925-04-07 Louis A Godbold Lubricator
FR1260080A (fr) 1960-03-22 1961-05-05 Materiel De Forage Soc De Fab Trépan à molettes étanche
US3647809A (en) 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US4022901A (en) 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US4264573A (en) 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
JPS599374B2 (ja) * 1979-10-11 1984-03-02 株式会社小松製作所 ブルド−ザ作業における自動減速装置
US4386668A (en) 1980-09-19 1983-06-07 Hughes Tool Company Sealed lubricated and air cooled rock bit bearing
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
DE3840954A1 (de) 1988-12-05 1990-06-07 Shell Int Research Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern
EP0462639A1 (en) 1990-06-05 1991-12-27 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Preparation of 2-chloropyridine derivatives
ATE113202T1 (de) * 1990-11-29 1994-11-15 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hilfsträger für direkte verpressung.
US5622976A (en) 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2730322B1 (fr) 1995-02-02 1997-04-30 Imago Monture de lunettes metallique
DE19628617A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
US6206110B1 (en) 1996-09-09 2001-03-27 Smith International, Inc. Protected lubricant reservoir with pressure control for sealed bearing earth boring drill bit
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
DK1210344T3 (da) 1999-08-19 2006-03-06 Nps Pharma Inc Heteropolycykliske forbindelser og anvendelser deraf som metabotrope glutamatreceptorantagonister
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
FI20000635A0 (fi) 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
SE0001438D0 (sv) * 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
GB2363792A (en) * 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
AU2001280126A1 (en) 2000-08-24 2002-03-04 Sagawa Express Co., Ltd. Card payment method for service charge concerning to physical distribution or transportation
CN1166626C (zh) * 2000-08-30 2004-09-15 李凌松 三或四取代苯基化合物、其制备方法及应用
ES2334888T3 (es) 2000-11-28 2010-03-17 Zymogenetics, L.L.C. Receptor de citocina zcytor19.
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
CA2436739A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent
DE10107528B4 (de) 2001-02-17 2006-05-11 Chiroblock Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der 2-substituierten beta-Aminosäuren
NZ527691A (en) 2001-02-21 2007-01-26 Nps Pharma Inc Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2004534779A (ja) 2001-05-30 2004-11-18 エルジー ライフサイエンス リミテッド 疾病治療用プロテインキナーゼ阻害剤
US7041685B2 (en) 2001-06-08 2006-05-09 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1408964B1 (en) * 2001-07-26 2007-01-24 MERCK PATENT GmbH Use of 2- 5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl|-chromane and its physiologically acceptable salts
JP4379853B2 (ja) 2001-10-05 2009-12-09 惠民製藥股▲分▼有限公司 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法
PE20040142A1 (es) * 2002-08-03 2004-03-22 Clariant Gmbh Colector para menas del tipo de sulfuros
EP1581213A4 (en) 2002-12-18 2008-11-19 Cytovia Inc 3,5-DISUBSTITUES-1,2,4-OXADIAZOLES AND ANALOGS AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS PROMOTERS, AND USE THEREOF
WO2005006945A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor
US7226920B2 (en) 2003-08-06 2007-06-05 Vertex Pharmaceuticals Inc. Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
DE10338174A1 (de) 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
US7300406B2 (en) 2003-09-30 2007-11-27 Carter Vandette B Medical examination apparatus
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7531556B2 (en) 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
EP1812070B1 (en) 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
EP1827453A1 (en) 2004-12-06 2007-09-05 Themis Laboratories Private Limited Sulfonylurea compositions and a process for its preparation
US20080051441A1 (en) 2004-12-28 2008-02-28 Astrazeneca Ab Aryl Sulphonamide Modulators
EP1833804A1 (en) 2004-12-28 2007-09-19 AstraZeneca AB Aryl sulphonamide modulators
AU2006239418A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Neurosearch A/S Novel oxadiazole derivatives and their medical use
US20060257473A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Porranee Puranajoti Extended release tablet
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP2298734A3 (en) 2005-06-03 2011-07-13 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
JP2007024970A (ja) 2005-07-12 2007-02-01 Miyakawa:Kk 液晶表示装置の開口効率を上昇させるための樹脂レンズ製造法及びその製造装置
US20090000437A1 (en) 2005-07-14 2009-01-01 Provo Craft And Novelty, Inc. Methods for Cutting
SI1907382T1 (sl) 2005-07-26 2015-10-30 Bial-Portela & Ca S.A., Nitrokateholni derivati kot inhibitorji COMT
FR2889525A1 (fr) 2005-08-04 2007-02-09 Palumed Sa Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique.
US20070048384A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Joerg Rosenberg Pharmaceutical compositions
EP1954137A4 (en) 2005-11-18 2008-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2-KETO-OXAZOLE AS MODULATORS OF FATTY ACID AMIDHYDROLASE
EP1956013B1 (en) 2005-11-30 2016-04-13 Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
LT2481410T (lt) 2007-01-31 2016-11-10 Bial - Portela & Ca., S.A. Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu
WO2009029632A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds
AU2009217865A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
MX360330B (es) 2008-07-29 2018-10-30 Bial Portela & Ca Sa Regimen de administracion para nitrocatecoles.
BRPI1016132B8 (pt) 2009-04-01 2021-05-25 Bial Portela & Ca Sa composição, formulação farmacêutica, processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável
AU2010231961B2 (en) 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
EA026419B1 (ru) 2010-03-04 2017-04-28 Орион Корпорейшн Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物

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