CN101386604B - 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途 - Google Patents

抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101386604B
CN101386604B CN2008101216544A CN200810121654A CN101386604B CN 101386604 B CN101386604 B CN 101386604B CN 2008101216544 A CN2008101216544 A CN 2008101216544A CN 200810121654 A CN200810121654 A CN 200810121654A CN 101386604 B CN101386604 B CN 101386604B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
acid
preparation
phenyl
xanthine oxidase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2008101216544A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101386604A (zh
Inventor
漆又毛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Adamerck Pharmlabs Inc
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN2008101216544A priority Critical patent/CN101386604B/zh
Publication of CN101386604A publication Critical patent/CN101386604A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101386604B publication Critical patent/CN101386604B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途。芳腈基噻唑的R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、异戊基、环戊烷甲基、环己烷甲基或芳环甲基，R2为甲基或三氟甲基，R3为甲酸、甲酸钠、甲酸鉀、甲酸锂、甲酸甲酯、甲酸乙酯。同时发明了能应用价格低廉的原料合成芳腈基噻唑衍生物的一种方法，本发明的合成方法具有操作简捷，收率高，产品易于纯化及适合工业化生产等的优点，并通过筛选，获得了的高效低毒的有效化合物；这些有效化合物有望在需要抑制黄嘌呤氧化酶活性的动物和人类上得到广泛应用，成为新一代的特效抗痛风和高尿酸血症药物。

Description

抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途。
背景技术
根据WO 9209279报道，作为2-芳基噻唑化合物之一的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸是一种新的黄嘌呤氧化酶的非嘌呤选择仰制剂，可以减少尿酸生成。该化合物对绝大多数酸患有痛风和高尿酸血症的病人有效，能够使血尿酸水平下降并稳定在6.0mg/dl以下，减少急性痛风发作。
WO9209279公开了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的化学制备方法及其用于痛风和高尿酸血症的治疗的作用。
此外在1994至1998年间发表的JP06293746；JP06329647；JP06345724；JP09188670；JP10045733；JP10139770均对制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸提出了新方法，分别如反应式1至5所示：
Figure G2008101216544D00011
反应式1.JP06293746报道的合成方法
Figure G2008101216544D00021
反应式2.JP06329647和JP09188670报道的合成方法
反应式3.WO 9209279和JP 06345724报道的合成方法
Figure G2008101216544D00032
反应式4.JP10045733报道的合成方法
Figure G2008101216544D00041
反应式5.JP10139770报道的合成方法
以上公开的这些化学制备方法由于原料昂贵，反应步骤多，操作条件苛刻，难以在工业化生产中得以实现的，此外据报道几乎每步反应均需过柱提纯，导致成本高昂。
CN 1642546认为(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸)有多种晶型，在制剂制备过程中，即使使用物理稳定性试验中被认为最稳定的晶型(WO9965885)也无法得到药物溶出曲线无偏差，具有良好溶出性能的固体药物组合物。CN1642546提供了稳定且溶出曲线偏差小的非布索坦的固体制剂。
CN101152142通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸与聚乙二醇混合溶解后喷雾干燥，也减小了其固体制剂的体外溶出度偏差。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途。
抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的结构通式为：
Figure G2008101216544D00061
其中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、异戊基、环戊烷甲基、环己烷甲基或芳环甲基，R2为甲基或三氟甲基，R3为甲酸、甲酸钠、甲酸鉀、甲酸锂、甲酸甲酯、甲酸乙酯。
抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法包括如下步骤：
1)将0.1mol4-硝基苯甲酸酯和0.1～0.15mol NaCN在干燥的50～500mlDMSO中加热至80～150℃搅拌1～3小时，反应液冷却，加入0.05～0.2mol碳酸钾和0.1～0.4mol烷基溴，在60～150℃反应3～10小时，反应液倒入水中，用有机溶媒提取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酸酯；
2)0.01mol4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酸酯、5～15ml乙醇、6～20ml1～8％氢氧化钠的水溶液，加热至40～80℃进行水解反应1～5小时，用0.5～3N盐酸溶液中和，加入10～30ml有机溶媒提取，减压浓缩，加入1～8ml的无水***，2～10ml的SOCl2，在CaCl2保护装置下，室温搅拌1～6小时，加入0.05～1.00ml的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，加热至40℃，反应2～10小时，减压浓缩，滴入5～15ml浓氨水的5～15ml二氯甲烷溶液中，反应25～50分钟，有机溶媒提取，减压浓缩，得到固体4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酰胺；
3)0.27mol五硫化二磷和300～900ml苯***加热回流，在130～160℃温度下反应5～9h，用10～40％NaOH水溶液吸收产生的硫化氢，冷至室温，将晶体过滤用有机溶媒洗涤，在室温真空干燥得到硫化试剂，在通入干燥的氮气流下，将0.1mol硫化试剂加入到0.2mol4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酰胺的300～800mL无水四氢呋喃的溶液中，30～80C下反应2～8小时后，减压除去溶剂，用有机溶媒提取，水洗1～5次，干燥，浓缩，得到4-烷氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺
4)加入30mmol4-烷氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺和30～40mmol4-取代基-2-卤代乙酰乙酸酯在20～120ml二甲基亚砜中加热至70～150℃搅拌1～5小时后冷却，冷却，反应液用盐水洗涤，用有机溶媒提取1～5次，合并有机相，干燥，浓缩，得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸酯；
5)加入0.01mol2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸酯和5～50ml乙醇、5～20ml氢氧化钠的2～8％的水溶液，加热升温至25～100C水解反应1～30小时，用0.5～2.0N盐酸中和，过滤，得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸；
6)加入0.01mol2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸和5～50ml乙醇，在冰浴下滴加入0.01～0.50mol碱金属醇的2～20ml乙醇溶液，搅拌，加入20～80ml有机溶媒析出固体，过滤得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸碱金属盐。
所述的烷基溴为甲基溴、乙基溴、丙基溴、异丙基溴、异丁基溴、环丙烷甲基溴、环丁烷甲基溴、异戊基溴、环戊烷甲基溴、环己烷甲基溴或芳环甲基溴。
有机溶媒为：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、***、四氢呋喃、石油醚、丁醇、环己烷或正己烷。
硫化试剂为：PSCl3；P2S5或Lawesson试剂。
4-取代基-2-卤代乙酰乙酸酯为：4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸甲酯、4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯、2-氯乙酰乙酸甲酯或2-氯乙酰乙酸乙酯。
碱金属醇为：甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。
抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物用于制备治疗高尿酸血症、高尿酸血症引起的痛风、关节炎或心力衰竭病的药物。
本发明能应用价格低廉的原料合成芳腈基噻唑衍生物的一种方法，具有操作简捷，收率高，产品易于纯化及适合工业化生产等的优点，并通过筛选，获得了的高效低毒的有效化合物，这些有效化合物有望在需要抑制黄嘌呤氧化酶活性的动物和人类上得到广泛应用，成为新一代的特效抗痛风和高尿酸血症药物。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1
Figure G2008101216544D00081
4-硝基苯甲酸乙酯(19.5g，0.1mol)和NaCN(4.9g，0.1mol)在干燥的DMSO(50ml)中加热至80℃搅拌3小时，反应液冷却，向其中加入碳酸钾(6.9g，0.05mol)和异丁基溴(13.8g，1mol)，在60℃反应24小时，反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物4-异丁氧基-3-甲腈基苯甲酸乙酯1a，收率83％。H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；1.37(3H，tri)；2.20(H，m)；3.90(2H，d)；4.27(2H，m)；7.20(1H，d)；8.00(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:248(M+1)。
4-硝基苯甲酸乙酯(19.5g，0.1mol)和NaCN(7.35g，0.15mol)在干燥的DMSO(500ml)中加热至100℃搅拌1小时，反应液冷却，向其中加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)和异丁基溴(548g，4mol)，在150℃反应5小时，减压旋蒸回收DMSO，残留液倒入水中，用乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物4-异丁氧基-3-甲腈基苯甲酸乙酯1a，收率93％。H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.35(3H，tri)；2.21(H，m)；3.90(2H，d)；4.27(2H，m)；7.20(1H，d)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:248(M+1)。
同法制备：
1).应用4-硝基苯甲酸乙酯和环丙烷甲基溴制备4-环丙烷甲氧基-3-氰基苯甲酸乙酯(1b)，收率91％；H1NMR(CDCl3)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；1.35(3H，t)；3.90(2H，d)；4.27(2H，m)；7.20(1H，d)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:246(M+1)。
2).应用4-硝基苯甲酸乙酯和环丁烷甲基溴制备4-环丁烷甲氧基-3-氰基苯甲酸乙酯(1c)，收率95％；H1NMR(CDCl3)：1.35(3H，t)；1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；3.90(2H，d)；4.27(2H，m)；7.20(1H，d)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:260(M+1)。
3).应用4-硝基苯甲酸乙酯和异戊基溴制备4-异戊氧基-3-氰基苯甲酸乙酯(1d)，收率89％；H1NMR(CDCl3)：1.01(6H，d)；1.35(3H，t)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；3.94(2H，t)；4.27(2H，m)；7.20(1H，d)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:262(M+1)。
4).应用4-硝基苯甲酸甲酯和环戊烷甲基溴制备4-环戊烷甲氧基-3-氰基苯甲酸甲酯(1e)，86％；H1NMR(CDCl3)：1.35(2H，m)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.01(H，m)；3.90(2H，d)；4.49(3H，S)；7.20(1H，d)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:260(M+1)。
5).应用4-硝基苯甲酸甲酯和环己烷甲基溴制4-环己烷甲氧基-3-氰基苯甲酸甲酯(1f)，83％；H1NMR(CDCl3)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.57(2H，m)；
1.58(H，m)；1.60(2H，m)；3.90(2H，d)；4.50(3H，S)；7.20(1H，d)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:274(M+1)。
实施例2
Figure G2008101216544D00091
在反应瓶中加入2.47克4-异丁氧基-3-甲腈基苯甲酸乙酯(0.01mol)和5ml乙醇，加入6ml氢氧化钠的8％的水溶液，在30C水解反应5小时，反应液用0.5N盐酸溶液中和，加入10ml乙酸乙酯提取，水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入1ml的无水***，2ml的SOCl2，在CaCl2保护装置下，室温搅拌1小时后，加入0.1ml的DMF，加热到内温40℃，反应2小时后，停止反应，反应液澄清透明，在40℃减压浓缩，浓缩至近干后，加入20ml的CH2Cl2，混匀后，在冰浴下滴入预冷至0C的5ml浓氨水的5mlCH2Cl2溶液中，滴加结束反应30分钟后，TLC显示原料消失，停止反应，加入20ml乙酸乙酯提取，水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入30ml的***，析出固体4-异丁氧基-3-甲腈基苯甲酰胺2a，收率为68％。H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；3.96(2H，d)；7.18(1H，d)；7.87(2H，S)；7.93(H，dd)；7.96(H，d)。MS：m/z:219(M+1)。
在反应瓶中加入2.47克4-异丁氧基-3-甲腈基苯甲酸乙酯(0.01mol)和15ml乙醇，加入20ml氢氧化钠的1％的水溶液，升温50C水解反应至原料消失。反应液用1N盐酸溶液中和，加入20ml乙酸乙酯提取，水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入3ml的无水***，5ml的SOCl2，在CaCl2保护装置下，室温搅拌1小时后，加入0.1ml的DMF，加热到内温40℃，反应6小时后，停止反应，反应液澄清透明，在40℃减压浓缩，浓缩至近干后，加入20ml的CH2Cl2，混匀后，在冰浴下滴入预冷至0C的15ml浓氨水的15mlCH2Cl2溶液中，滴加结束反应30分钟后，TLC显示原料消失，停止反应，加入20ml乙酸乙酯提取，水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，加入30ml的***，析出固体4-异丁氧基-3-甲腈基苯甲酰胺2a，收率为81％。H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；3.95(2H，d)；7.18(1H，d)；7.85(2H，S)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)。MS：m/z:219(M+1)。同法制备：
1).应用4-环丙烷甲氧基-3-氰基苯甲酸乙酯(1b)制备4-环丙烷甲氧基-3-氰基苯甲酰胺(2b)，收率77％；H1NMR(DMSO-D6)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；3.90(2H，d)；7.20(1H，d)；7.85(2H，S)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:217(M+1)。
2).应用4-环丁烷甲氧基-3-氰基苯甲酸乙酯(1c)制备4-环丁烷甲氧基-3-氰基苯甲酰胺(2c)，收率80％；H1NMR(DMSO-D6)：1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；3.90(2H，d)；7.20(1H，d)；7.85(2H，S)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:231(M+1)。
3).应用4-异戊氧基-3-氰基苯甲酸乙酯(1d)制备4-异戊氧基-3-氰基苯甲酰胺(2d)，收率81％；H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；3.94(2H，t)；7.20(1H，d)；7.85(2H，S)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:233(M+1)。
4).应用4-环戊烷甲氧基-3-氰基苯甲酸甲酯1e)制备4-环戊烷甲氧基-3-氰基苯甲酰胺(2e)，收率73％；H1NMR(DMSO-D6)：1.35(2H，m)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.01(H，m)；3.90(2H，d)；7.20(1H，d)；7.85(2H，S)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:245(M+1)。
5).应用4-环己烷甲氧基-3-氰基苯甲酸甲酯(1f)制备4-环己烷甲氧基-3-氰基苯甲酰胺(2f)，收率77％；H1NMR(DMSO-D6)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.57(2H，m)；1.58(H，m)；1.60(2H，m)；3.90(2H，d)；7.20(1H，d)；7.85(2H，S)；8.01(H，dd)；8.15(H，d)；MS：m/z:259(M+1)。
实施例3
Figure G2008101216544D00111
在通入干燥的氮气流下，在反应瓶中加入60克五硫化二磷和300ml苯***加热回流，在130℃温度下反应9h至所有的固体全部溶解，并伴有大量的H2S气体产生，用10％NaOH水溶液吸收。当H2S气体不再产生后停止加热，冷至室温后便有块状的晶体生成。将晶体过滤并用乙酸乙酯洗涤后，在室温真空干燥得固体65克。
在通入干燥的氮气流下，将以上的8.5克固体加入到8.9克4-异丁氧基-3-甲腈基苯甲酰胺的50mL无水THF的溶液中，在50C下反应2小时后，减压除去溶剂THF，所得的残余物用乙酸乙酯提取，有机层用水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。用异丙醚结晶。得到4-异丁氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺3a深黄色结晶7.5克，收率80％，熔点123-124℃。H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；2.0(H，S)；2.31(H，m)；3.92(2H，d)；6.93(1H，d)；7.41(H，dd)；7.46(H，d)ppm。MS：m/z:235(M+1)。
在通入干燥的氮气流下，在反应瓶中加入60克五硫化二磷和900ml苯甲醚加热回流，在160℃温度下反应5h至所有的固体全部溶解，并伴有大量的H2S气体产生，用40％NaOH水溶液吸收。当H2S气体不再产生后停止加热，冷至室温后便有块状的晶体生成。将晶体过滤并用乙酸乙酯洗涤后，在室温真空干燥得固体85克。
在通入干燥的氮气流下，将以上的8.5克固体加入到8.9克4-异丁氧基-3-甲腈基苯甲酰胺的50mL无水THF的溶液中，在50C下反应4小时后，减压除去溶剂THF，所得的残余物用乙酸乙酯提取，有机层用水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。用异丙醚结晶。得到4-异丁氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺3a深黄色结晶8.5克，收率90％，熔点123-124℃。H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；2.1(H，S)；2.30(H，m)；3.92(2H，d)；6.95(1H，d)；7.41(H，dd)；7.46(H，d)ppm。MS：m/z:235(M+1)。同法制备：
1).应用4-环丙烷甲氧基-3-氰基苯甲酰胺(2b)制备4-环丙烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3b)，收率87％；H1NMR(DMSO-D6)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；2.0(H，S)；3.90(2H，d)；6.93(1H，d)；7.41(H，dd)；7.46(H，d)ppm。MS：m/z:233(M+1)。
2).应用4-环丁烷甲氧基-3-氰基苯甲酰胺(2c)制备4-环丁烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3c)，收率90％；H1NMR(DMSO-D6)：1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.0(H，S)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；3.90(2H，d)；6.93(1H，d)；7.41(H，dd)；7.46(H，d)；MS：m/z:247(M+1)。
3).应用4-异戊氧基-3-氰基苯甲酰胺(2d)制备4-异戊氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3d)，收率91％；H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；2.0(H，S)；3.94(2H，t)；6.93(1H，d)；7.41(H，dd)；7.46(H，d)；MS：m/z:249(M+1)。
4).应用4-环戊烷甲氧基-3-氰基苯甲酰胺(2e)制备4-环戊烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3e)，收率83％；H1NMR(DMSO-D6)：1.35(2H，m)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.0(H，S)；2.01(H，m)；3.90(2H，d)；6.93(1H，d)；7.41(H，dd)；7.46(H，d)；MS：m/z:261(M+1)。
5).应用4-环己烷甲氧基-3-氰基苯甲酰胺(2f)制备4-环己烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3f)，收率87％；H1NMR(DMSO-D6)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.57(2H，m)；1.58(H，m)；1.60(2H，m)；2.0(H，S)；3.90(2H，d)；6.93(1H，d)；7.41(H，dd)；7.46(H，d)；MS：m/z:275(M+1)。
实施例4
Figure G2008101216544D00121
在反应瓶中加入6.96克4-异丁氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺(30mmol)和6.56克4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯(30mmol)在20mlDMF中加热至70℃搅拌5小时后冷却，反应液用盐水洗涤，用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到7.7克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯4a，收率65％。H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.34(3H，t)；2.22(H，m)；3.95(2H，d)；4.28(2H，m)；7.18(1H，d)；7.92(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:399(M+1)。
在反应瓶中加入6.96克4-异丁氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺(30mmol)和8.75克4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯(40mmol)在120mlDMF中加热至150℃搅拌2小时后冷却，减压回收溶剂后，残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗，有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到8.3克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯4a，收率70％。H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.34(3H，t)；2.22(H，m)；3.95(2H，d)；4.28(2H，m)；7.18(1H，d)；7.92(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:399(M+1)。
同法制备：
1).应用4-环丙烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3b)制备2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4b)收率65％；H1NMR(DMSO-D6)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；1.35(3H，tri)；3.90(2H，d)；4.27(2H，m)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z：397(M+1)。
2).应用4-环丁烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3c)制备2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4c)收率69％；H1NMR(DMSO-D6)：1.35(3H，t)；1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；3.90(2H，d)；4.27(2H，m)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:411(M+1)。
3).应用4-异戊氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3d)制备2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4d)，收率73％；H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.35(3H，tri)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；3.94(2H，t)；4.27(2H，m)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:413(M+1)。
4).应用4-环戊烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3e)制备2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4e)，收率79％；H1NMR(DMSO-D6)：1.33(2H，m)；1.35(3H，tri)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.01(H，m)；3.90(2H，d)；4.27(2H，m)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:425(M+1)。
5).应用4-环己烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3f)制备2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4f)收率53％；H1NMR(DMSO-D6)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.35(3H，t)；1.57(2H，m)；1.58(H，m)；1.60(2H，m)；3.90(2H，d)；4.27(2H，m)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:439(M+1)。
6).以等mol的2-氯乙酰乙酸甲酯代替4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯，应用4-环丙烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3b)制备2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4g)，收率63％；H1NMR(DMSO-D6)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；4.52(3H，S)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z：329(M+1)。
7).以等mol的2-氯乙酰乙酸甲酯代替4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯，应用4-环丁烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3c)制备2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4h)，收率58％；H1NMR(DMSO-D6)：1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；4.49(3H，S)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:343(M+1)。
8).以等mol的2-氯乙酰乙酸甲酯代替4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯，应用4-异戊氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3d)制备2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4i)，收率64％；H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；2.48(3H.S)；3.94(2H，t)；4.50(3H，S)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:345(M+1)。
9).以等mol的2-氯乙酰乙酸甲酯代替4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯，应用4-环戊烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3e)制备2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4j)，收率73％；H1NMR(DMSO-D6)：1.33(2H，m)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.01(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；4.51(3H，S)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:357(M+1)。
10).以等mol的2-氯乙酰乙酸甲酯代替4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯，应用4-环己烷甲氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3f)制备2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4k)，收率67％；H1NMR(DMSO-D6)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.57(2H，m)；1.58(H，m)；1.60(2H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；4.49(3H，S)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:371(M+1)。
11).以等mol的2-氯乙酰乙酸甲酯代替4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯，应用4-异丁氧基-3-氰基硫代苯甲酰胺(3a)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(41)，收率68％.H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；2.48(3H.S)；3.95(2H，d)；4.52(3H，S)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:331(M+1)。
实施例5
Figure G2008101216544D00151
在反应瓶中加入3.98克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(0.01mol)和5ml乙醇，加入5ml氢氧化钠的8％的水溶液，升温50C水解反应1小时至原料消失。反应液用0.5N盐酸溶液中和，过滤收集形成的晶体，通过丙酮重结晶得到2.8克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸4a无色结晶，收率75％。H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；3.95(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:371(M+1)。
在反应瓶中加入3.98克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(0.01mol)和50ml乙醇，加入20ml氢氧化钠的2％的水溶液，在25C水解反应至原料消失。反应液用2N盐酸溶液中和，过滤收集形成的晶体，通过丙酮重结晶得到3.3克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸4a无色结晶，收率89％。H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；3.95(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:371(M+1)。
同法制备：
1).应用2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4b)制备2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5b)，收率90％；H1NMR(DMSO-D6)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z：369(M+1)。
2).应用2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4c)制备2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5c)，收率95％；H1NMR(DMSO-D6)：1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:383(M+1)。
3).应用2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4d)制备2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5d)，收率90％；H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；3.94(2H，t)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:385(M+1)。
4).应用2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4e)制备2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5e)，收率83％；H1NMR(DMSO-D6)：1.33(2H，m)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.01(H，m)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:397(M+1)。
5).应用2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4f)制备2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5f)，收率96％；H1NMR(DMSO-D6)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.57(2H，m)；1.58(H，m)；1.60(2H，m)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:411(M+1)。
6).应用2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4g)制备2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5g)，收率88％；H1NMR(DMSO-D6)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z：315(M+1)。
7).应用2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4h)制备2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5h)，收率95％；H1NMR(DMSO-D6)：1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:329(M+1)。
8).应用2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4i)制备2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5i)，收率92％；H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；2.48(3H.S)；3.94(2H，t)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:331(M+1)。
9).应用2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4j)制备2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5j)，收率83％；H1NMR(DMSO-D6)：1.33(2H，m)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.01(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:343(M+1)。
10).应用2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4k)制备2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5k)，收率79％.H1NMR(DMSO-D6)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.57(2H，m)；1.58(H，m)；1.60(2H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:357(M+1)。
11).应用2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(41)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(51)，收率86％.H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；2.48(3H.S)；3.95(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:317(M+1)。
实施例6
在反应瓶中加入3.7克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(0.01mol)和10ml乙醇，在冰浴下滴加入0.54克甲醇钠5ml乙醇溶液，搅拌至原料消失，减压浓缩，加入20ml***析出固体，过滤得到3.6克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸钠6a无色结晶，收率90％。H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.29(H，m)；3.99(2H，d)；7.28(1H，d)；8.00(H，dd)；8.16(H，d)ppm。MS：m/z:392(M)。
在反应瓶中加入3.7克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯(0.01mol)和50ml乙醇，在冰浴下滴加入0.54克甲醇钠20ml乙醇溶液，搅拌至原料消失，减压浓缩至干，加入50ml***析出固体，过滤得到3.8克2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸钠6a无色结晶，收率97％。H1NMR(DMSO-D6)：1.03(6H，d)；2.29(H，m)；3.99(2H，d)；7.28(1H，d)；7.99(H，dd)；8.15(H，d)ppm。MS：m/z:392(M)。
同法制备：
1).应用2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5b)制备2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸钠(6b)收率93％；H1NMR(DMSO-D6)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z：390(M)。
2).应用2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5c)制备2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸钠(6c)收率90％；H1NMR(DMSO-D6)：1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:404(M)。
3).应用2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5d)制备2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸钠(6d)收率87％；H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；3.94(2H，t)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:406(M)。
4).应用2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5e)制备2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸钠(6e)，收率97％；H1NMR(DMSO-D6)：1.33(2H，m)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.01(H，m)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:418(M)。
5).应用2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸(5f)制备2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸钠(6f)收率92％；H1NMR(DMSO-D6)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.57(2H，m)；1.58(H，m)；1.60(2H，m)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:432(M)。
6).应用2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5g)制备2-(3-氰基-4-环丙烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸钠(6g)，收率89％；H1NMR(DMSO-D6)：0.06(2H，m)；0.31(2H，m)；0.72(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z：336(M)。
7).应用2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5h)制备2-(3-氰基-4-环丁烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸钠(6h)，收率86％；H1NMR(DMSO-D6)：1.79(2H，m)；1.91(H.m)；2.01(H，m)；2.04(2H，m)；2.46(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:350(M)。
8).应用2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5i)制备2-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸钠(6i)，收率90％；H1NMR(DMSO-D6)：1.01(6H，d)；1.67(2H，m)；1.83(H，m)；2.48(3H.S)；3.94(2H，t)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:352(M)。
9).应用2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5j)制备2-(3-氰基-4-环戊烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸钠(6j)收率87％；H1NMR(DMSO-D6)：1.33(2H，m)；1.46(2H，m)；1.56(2H，m)；1.60(2H，m)；2.01(H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:364(M)。
10).应用2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(5k)制备2-(3-氰基-4-环己烷甲氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸钠(6k)收率89％；H1NMR(DMSO-D6)：0.81(2H，m)；1.06(H，m)；1.15(2H，m)；1.27(H，m)；1.57(2H，m)；1.58(H，m)；1.60(2H，m)；2.48(3H.S)；3.90(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:378(M)。
11).应用2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(51)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸钠(61)收率96％；H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；2.48(3H.S)；3.95(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:338(M)。
12).应用甲醇钾代替甲醇钠，与2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(51)成盐制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸钾(6m)收率90％；H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；2.48(3H.S)；3.95(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:355(M)。
13).应用甲醇锂代替甲醇钠，与2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(51)成盐制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸锂(6n)收率93％；H1NMR(DMSO-D6)：1.02(6H，d)；2.23(H，m)；2.48(3H.S)；3.95(2H，d)；7.18(1H，d)；7.93(H，dd)；7.95(H，d)ppm。MS：m/z:323(M)。
实施例6
Figure G2008101216544D00191
上述通式1所示结构的化合物如表1中的芳腈基噻唑衍生物分别进行了体外抑制黄嘌呤氧化酶活性试验，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化下产生尿酸，采用提自牛奶中的黄嘌呤氧化酶，在黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶的反应媒介中分别加入不同浓度芳腈基噻唑衍生物，290nm处测定尿酸的吸光度，计算各芳腈基噻唑衍生物对黄嘌呤氧化酶(XOD)的半数抑制浓度IC50。结果见表1
表1芳腈基噻唑衍生物结构与体外抑制黄嘌呤氧化酶活性结果
 
编号 R1 R2 R3 对XOD的半数抑制浓度IC50(ng/ml)
5a 异丁基 三氟甲基 甲酸 0.13
5b 环丙烷甲基 三氟甲基 甲酸 0.21
5c 环丁烷甲基 三氟甲基 甲酸 0.39
5d 异戊基 三氟甲基 甲酸 0.19
5e 环戊烷甲基 三氟甲基 甲酸 0.51
5f 环己烷甲基 三氟甲基 甲酸 0.48
5g 环丙烷甲基 甲基 甲酸 0.82
5h 环丁烷甲基 甲基 甲酸 0.86
5i 异戊基 甲基 甲酸 0.92
5j 环戊烷甲基 甲基 甲酸 0.97
5k 环己烷甲基 甲基 甲酸 1.24
51 异丁基 甲基 甲酸 0.29
6a 异丁基 三氟甲基 甲酸钠 0.10
6b 环丙烷甲基 三氟甲基 甲酸钠 0.17
6c 环丁烷甲基 三氟甲基 甲酸钠 0.28
6d 异戊基 三氟甲基 甲酸钠 0.19
6e 环戊烷甲基 三氟甲基 甲酸钠 0.38
6f 环己烷甲基 三氟甲基 甲酸钠 0.41
 
6g 环丙烷甲基 甲基 甲酸钠 0.56
6h 环丁烷甲基 甲基 甲酸钠 0.64
6i 异戊基 甲基 甲酸钠 0.98
6j 环戊烷甲基 甲基 甲酸钠 0.71
6k 环己烷甲基 甲基 甲酸钠 0.82
61 异丁基 甲基 甲酸钠 0.22
6m 异丁基 甲基 甲酸钾 0.21
6n 异丁基 甲基 甲酸锂 0.25
同法测定对照药别嘌醇对XOD的半数抑制浓度IC50为293ng/ml，有八个化合物的抑制强度是别嘌醇的1300倍以上。
实施例7
芳腈基噻唑衍生物衍生物对家鸡黄嘌呤氧化酶(XOD)的抑制作用开展的药理实验。
蛋鸡，体重1000±100g。在动物房自由饮水，适应性喂养5天后，称重。随机取2只作为空白组，始终给予正常蛋鸡饲料喂养；其余实验鸡均分别给予含黄嘌呤4g/kg的饲料饲喂，每只鸡每日给予上述饲料20g，不足部分给予正常蛋鸡饲料饲料；喂饲14天，诱发了实验鸡痛风模型，14天后统一观察，纳入鸡痛风模型的标准是为：
观察指标： 1、精神不振，闭眼发呆。
           2、冠苍白，腿污无光泽。
           3、运动迟缓，站立不稳。
           4、食欲减少，粪便白色。
化验指标：抽血化验：血尿酸盐大于480μmol/L。
第15天起取痛风模型鸡，阴性对照组正常蛋鸡饲料喂养；试验组各鸡编号与试验药芳腈基噻唑衍生物对应，给予相应的药物喂食剂量为10mg/kg，再给正常蛋鸡饲料喂养；对照组给予别嘌醇组40mg/kg，再给正常蛋鸡饲料喂养。各给药组给药均1次/d，自由饮水。每天观察、记录外观症状，连续给药7d后，抽取实验鸡鸡翅膀静脉血液2ml，检测相关指标。
血清XOD活性含量的测定：实验第21天，禁食12h后，抽取实验鸡鸡翅静脉血液，以3000转/min离心15min。按黄嘌呤氧化酶测定试剂盒的要求，吸取上清液进行XOD活性检测。
血尿酸含量的测定：分别于实验第14天、第21天，禁食12h后，抽取实验鸡鸡翅静脉血液，以3000转/min离心10min。按尿酸测定试剂盒的要求，吸取上清液进行尿酸检测。
芳腈基噻唑衍生物对鸡痛风模型治疗前后外观症状比较，见表2。
表2鸡痛风模型治疗观察指标前后的比较
试验结果表明，给予芳腈基噻唑衍生物，痛风模型鸡的症状改善较快，比别嘌呤醇组恢复得早、恢复程度也强。
芳腈基噻唑衍生物对鸡痛风模型血清黄嘌呤氧化酶(XOD)活性的影响，见表3。
表3各组实验鸡血清XOD活性的比较(n＝2)
Figure G2008101216544D00231
试验结果表明，给予芳腈基噻唑衍生物，对痛风模型鸡黄嘌呤氧化酶有较强的抑制作用，比别嘌醇组强2至3倍。
芳腈基噻唑衍生物对鸡痛风模型血尿酸含量的影响，见表4。
表4  各组实验鸡血尿酸含量的测定结果(n＝2)
Figure G2008101216544D00241
Figure G2008101216544D00251
试验结果表明，芳腈基噻唑衍生物通过对黄嘌呤氧化酶活性的抑制作用，从而减少了尿酸的生成，达到了有效治疗高尿酸血症和痛风的目的。芳腈基噻唑衍生物降尿酸程度比别嘌醇强3倍以上。
实施例8
5a、6a、61等芳腈基噻唑衍生物的急性毒性试验，采用固定剂量法(Fixed-dose procedure)，灌胃给药，健康合格昆明种小鼠，一个剂量取一只小鼠。衍生物起始剂量为50mg/kg，样品用生理盐水溶解，配制成2.5mg/ml的溶液，灌胃给药，体积为0.2ml/10g，给药前禁食12小时，给药后再禁食4小时。采用一次给药方式。观察14天，结果表明，50mg/kg剂量无任何毒性反应出现。用500mg/kg继续试验，配成25mg/ml的生理盐水溶液，给药体积为0.2ml/10g，出现肌肉震颤、活动减少等症状，二天后小鼠死亡。根据固定剂量法试验结果的评价，5a、6a、61等芳腈基噻唑衍生物的毒性试验结果见表5。据文献报道，别嘌醇100mg/kg灌胃给药，小鼠就出现死亡。
 
化合物 给药方式 LD50
5a 灌胃 200mg/kg<LD50<2000mg/kg
6a 灌胃 200mg/kg<LD50<2000mg/kg
61 灌胃 200mg/kg<LD50<2000mg/kg
5b 灌胃 200mg/kg<LD50<2000mg/kg
 
5d 灌胃 200mg/kg<LD50<2000mg/kg
6b 灌胃 200mg/kg<LD50<2000mg/kg
6d 灌胃 200mg/kg<LD50<2000mg/kg
6m 灌胃 200mg/kg<LD50<2000mg/kg

Claims (6)

1.一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于它的步骤如下：
1)将0.1mol 4-硝基苯甲酸酯和0.1～0.15mol NaCN在干燥的50～500mlDMSO中加热至80～150℃搅拌1～3小时，反应液冷却，加入0.05～0.2mol碳酸钾和0.1～0.4mol烷基溴，在60～150℃反应3～10小时，反应液倒入水中，用有机溶媒提取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酸酯；
2)0.01mol 4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酸酯、5～15ml乙醇、6～20ml 1～8％氢氧化钠的水溶液，加热至40～80℃进行水解反应1～5小时，用0.5～3N盐酸溶液中和，加入10～30ml有机溶媒提取，减压浓缩，加入1～8ml的无水***，2～10ml的SOCl2，在CaCl2保护装置下，室温搅拌1～6小时，加入0.05～1.00ml的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，加热至40℃，反应2～10小时，减压浓缩，在5～15ml二氯甲烷溶液中滴入5～15ml浓氨水，反应25～50分钟，有机溶媒提取，减压浓缩，得到固体4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酰胺；
3)0.27mol五硫化二磷和300～900ml苯甲醚加热回流，在130～160℃温度下反应5～9h，用10～40％NaOH水溶液吸收产生的硫化氢，冷至室温，将晶体过滤用有机溶媒洗涤，在室温真空干燥得到硫化试剂，在通入干燥的氮气流下，将0.1mol硫化试剂加入到0.2mol4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酰胺的300～800mL无水四氢呋喃的溶液中，30～80℃下反应2～8小时后，减压除去溶剂，用有机溶媒提取，水洗1～5次，干燥，浓缩，得到4-烷氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺
4)加入30mmol 4-烷氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺和30～40mmol 4-取代基-2-卤代乙酰乙酸酯在20～120ml二甲基亚砜中加热至70～150℃搅拌1～5小时后冷却，冷却，反应液用盐水洗涤，用有机溶媒提取1～5次，合并有机相，干燥，浓缩，得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸酯；
5)加入0.01mol 2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸酯和5～50ml乙醇、5～20ml氢氧化钠的2～8％的水溶液，加热升温至25～100℃水解反应1～30小时，用0.5～2.0N盐酸中和，过滤，得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸；
6)加入0.01mol 2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸和5～50ml乙醇，在冰浴下滴加入0.01～0.50mol碱金属醇的2～20ml乙醇溶液，搅拌，加入20～80ml有机溶媒析出固体，过滤得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸碱金属盐。
2.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于所述的烷基溴为甲基溴、乙基溴、丙基溴、异丙基溴、异丁基溴、环丙烷甲基溴、环丁烷甲基溴、异戊基溴、环戊烷甲基溴、环己烷甲基溴或芳环甲基溴。
3.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶媒为：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、***、四氢呋喃、石油醚、丁醇、环己烷或正己烷。
4.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于所述的4-取代基-2-卤代乙酰乙酸酯为：4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸甲酯、4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯、2-氯乙酰乙酸甲酯或2-氯乙酰乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于所述的碱金属醇为：甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。
6.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于所述的抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物，其特征在于结构通式为：
Figure FSB00000471118400021
其中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙烷甲基、环丁烷甲基、异戊基、环戊烷甲基、环己烷甲基或芳环甲基，当R2为三氟甲基时，R3为-COOH，-COONa，-COOK，-COOLi，-COOCH3或-COOC2H5，当R2为甲基时，R3为-COONa，-COOK，-COOLi。
CN2008101216544A 2008-10-23 2008-10-23 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途 Active CN101386604B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008101216544A CN101386604B (zh) 2008-10-23 2008-10-23 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008101216544A CN101386604B (zh) 2008-10-23 2008-10-23 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101386604A CN101386604A (zh) 2009-03-18
CN101386604B true CN101386604B (zh) 2012-07-18

Family

ID=40476300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008101216544A Active CN101386604B (zh) 2008-10-23 2008-10-23 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101386604B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1395936B1 (it) * 2009-09-29 2012-11-02 Dipharma Francis Srl Sali di febuxostat
US20130190366A1 (en) * 2010-02-19 2013-07-25 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
CN102276550B (zh) * 2010-06-10 2015-08-19 浙江九洲药业股份有限公司 2-芳基腈噻唑衍生物及其中间体的合成方法
WO2012020272A2 (en) * 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
WO2012073259A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Indoco Remedies Limited Novel process for the preparation of febuxostat
CN102757403B (zh) * 2011-04-27 2015-04-29 浙江九洲药业股份有限公司 一种非布索坦衍生物及其制备方法
CN106674098B (zh) * 2016-12-23 2019-07-02 中国医科大学 N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途
CN108218777A (zh) * 2017-12-13 2018-06-29 华南理工大学 一种硫取代苯基吡唑类xor抑制剂及制备与应用
CN109810073B (zh) * 2019-02-28 2023-01-06 南京海辰药业股份有限公司 4-芳基噻唑衍生物及其药物组合物
CN110078668B (zh) * 2019-05-16 2023-03-24 华南理工大学 一种苯基咪唑类xor抑制剂及制备与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101386604A (zh) 2009-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101386604B (zh) 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途
EP2462138B1 (en) Antiviral compounds and methods of making
JP5286087B2 (ja) 新規グリチルレチン酸−３０−アミド誘導体及びその用途
US9212177B2 (en) Antiviral compounds and methods of making and using thereof
JP5701213B2 (ja) 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
CN104610250A (zh) 含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及合成
CA2295446C (en) Pyrimidinone compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and the process for preparing the same
JP2012505165A5 (zh)
CN103570643B (zh) N-[4-叔丁基-5-(2-硝基乙基)噻唑-2-基]苯甲酰胺及制备方法与应用
CN102260260B (zh) 8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
CN101619058A (zh) 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
CN105777808B (zh) 替唑尼特磷酸酯和烷基磺酸酯及其在药学中的应用
CS267551B1 (en) Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production
CA2936707A1 (en) Diaminoguanidine derivatives and application thereof in preparation of animal growth promoters used in feed
CN103159651B (zh) 磺酰脲胍及其制备方法和用途
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN108558851B (zh) 一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用
CN101397279A (zh) 具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱a及其衍生物的制备方法
CN103012314B (zh) 磺胺类化合物及其制备方法和应用
CN101092402B (zh) 磺酰脲类化合物及其医药用途
CN103724360B (zh) 吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用
CN101434601B (zh) 一种2-呋喃基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
CN111393421A (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
CN104447481A (zh) 苯甲酸硫脲类抗流感病毒化合物及其制备方法和用途
CN105439979B (zh) 含1,2,3‑噻二唑的苯甲酰腙衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Qi Youmao

Inventor before: Qi Youmao

Inventor before: Jie Qing

Inventor before: Zhang Fengmin

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: QI YOUMAO JIE QING ZHANG FENGMIN TO: QI YOUMAO

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: QI YOUMAO

Effective date: 20140305

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140305

Address after: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee after: Hangzhou Aomo Medical Technology Co., Ltd.

Address before: 310011, 7, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee before: Qi Youmao

TR01 Transfer of patent right
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: HANGZHOU AOMO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee after: HANGZHOU ADAMERCK PHARMLABS INC.

Address before: 7, No. 310011, 39 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee before: Hangzhou Aomo Medical Technology Co., Ltd.