CN103012314B

CN103012314B - 磺胺类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103012314B
Application number: CN201210575394.4A
Authority: CN
Inventors: 梁艳书; 朱英杰; 郭桂梅; 路亮; 龙丽
Original assignee: Tianjin University of Commerce
Current assignee: Tianjin University of Commerce
Priority date: 2012-12-25
Filing date: 2012-12-25
Publication date: 2015-03-11
Anticipated expiration: 2032-12-25
Also published as: CN103012314A

Abstract

本发明公开了一种磺胺类化合物及其制备方法和应用，提供一类具有降血糖作用的磺胺类化合物及其制备方法。该化合物具有通式Ⅰ的结构：其中：X为S或O原子；n=1、2、3或4；R¹与R²同时或分别为氢或C1-C4烷基；R³、R⁴与R⁵同时或分别为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、单或多卤素取代C1-C4烷基、氰基、苯基、单卤代苯基、C1-C4烷氧基苯基、C1-C4烷基磺酰基、溴甲基羰基中的任一种。本发明的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，在抗高血糖方面有明显的效果。

Description

磺胺类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体的说，是涉及一类具有降血糖作用的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

据国际糖尿病联盟(IDF)公布的糖尿病及糖耐量受损(IGT)的资料以及推算，2003年糖尿病患者人数为1.94亿，2025年则将达到3.33亿；2003年IGT人数为3.14亿，2025年则将高达4.72亿。近年来，随着人民生活水平的不断提高以及饮食结构的改变，我国糖尿病患者的数量也出现了大规模增长。

目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺酰脲类、二甲双胍类及近来上市的α-葡糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物等。这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用而导致的不能维持长期疗效的缺点，并且容易引起低血糖、体重增加和产生肝毒性等诸多不良反应。

因此，寻找新的降糖药物是国内外医药界研究的热点之一。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一类具有降血糖作用的磺胺类化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的再一个目的在于提供一类磺胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供以一类磺胺类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于提供一类磺胺类化合物及其药用盐作为降糖药物方面的应用。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

一类磺胺类化合物，具有下述通式Ⅰ的结构：

其中：

X为S或O原子；

n=1、2、3或4；

R¹与R²同时或分别为氢或C1-C4烷基，优选氢、甲基、乙基或异丙基。

R³、R⁴与R⁵同时或分别为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、单或多卤素取代C1-C4烷基、氰基、苯基、单卤代苯基、C1-C4烷氧基苯基、C1-C4烷基磺酰基、溴甲基羰基中的任一种。优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯，溴、三氟甲基、氰基、苯基、甲苯基、溴苯基、甲氧苯基、甲磺酰基或溴甲基羰基。

本发明的磺胺类化合物优选以下化合物：

Ⅰ-1、N-(2-(4-(苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,5-二甲基苯磺酰胺，结构式为

Ⅰ-2、N-(3-(4-(苯并噻唑-2基)哌嗪-1-基)丙基)-3-氰基-4-氟苯磺酰胺，结构式为

Ⅰ-3、N-(4-(4-(苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-4′-甲氧基联二苯基-3-磺酰胺，结构式为

Ⅰ-4、N-(5-(4-(苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基)戊基)-2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，结构式为

Ⅰ-5、N-(2-(4-(苯并恶唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟-3-甲基苯磺酰胺，结构式为

Ⅰ-6、N-(3-(4-(苯并恶唑-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-4-(甲磺酰基)苯磺酰胺，结构式为

Ⅰ-7、N-(4-(4-(苯并恶唑-2-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺，结构式为

Ⅰ-8、N-(5-(4-(苯并恶唑-2-基)哌嗪-1-基)戊基)-3-t叔丁基-5-丙氧基苯磺酰胺，结构式为

Ⅰ-9、N-(3-(4-(苯并噻唑-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-5-乙基-2-甲氧基苯磺酰胺，结构式为

Ⅰ-10、N-(3-(4-(苯并恶唑-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-4′-溴联二苯基-4-磺酰胺，结构式为

一种磺胺类化合物的制备方法，包括下述步骤：

（1）具有通式Ⅱ的含哌嗪的苯并五元杂环化合物与氯代烷胺类化合物在缚酸剂存在下，在溶剂中，0～110℃反应反应得到具有通式Ⅲ的化合物；

（2）上述具有通式Ⅲ的化合物与具有通式Ⅳ的取代的苯磺酰氯在缚酸剂存在下，在溶剂中，0～110℃反应得到具有通式Ⅰ的磺胺类化合物；

制备路线表示如下：

其中，n、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如前述定义。

所述氯代烷胺类化合物为卤代烷基胺，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、DMF或甲苯。

一类所述的磺胺类化合物药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐为通式I的化合物与无机酸或有机酸所成盐。其中特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、氨基酸盐、葡萄糖酸盐，等等。

一类所述的磺胺类化合物药学上可接受的盐的制备方法，包括下述步骤：将所述的磺胺类化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸，制成药学上可接受的盐。

具体是将各种含有通式I的化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸***至pH=2，制成盐酸盐；或将各种含有通式I的化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入与含有通式I的化合物等摩尔的葡萄糖酸，加热搅拌得其葡萄糖酸盐；抑或将含有通式I的化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH=3，制成硫酸盐。

一种具有降血糖作用的药物组合物，它包含治疗有效量的所述的含有通式Ⅰ的化合物或含有所述通式Ⅰ的化合物的药学上可接受的盐。

含有通式Ⅰ的化合物在用于制备降血糖药物方面的应用。

含有通式Ⅰ的化合物的药学上可接受的盐在用于制备降血糖药物方面的应用。

本发明的含有通式Ⅰ的化合物对于治疗人类因高血糖而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配置直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明的含有通式Ⅰ的化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明含有通式Ⅰ的化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的1％～90％(重量)，另一优选的范围为10%～70%。

本发明的具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，在抗高血糖方面有明显的效果。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：中间体Ⅲ的制备

以中间体Ⅲ-1为例

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2-（哌嗪-1-基）苯并噻唑(2.19g，0.01mol)、3-氯丙胺(1.2g，0.015mol)和氢氧化钠(7.2g，0.18mol)，DMF（30ml）溶解，50℃反应4h。自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入乙酸钾(0.24g)，真空蒸馏出约25mL DMF，残留物中加入50mL水稀释，用乙酸调pH值为4.6，二氯甲烷萃取，水层用12%氨溶液调pH值为9.5后，再用二氯甲烷萃取二次，每次50mL，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到黄色油状物为中间体Ⅲ-1，HPLC：92%，HRMS(m/z)：263.1325。

参照实施例1的方法即可方便制备化合物：中间体Ⅲ-2-Ⅲ-10的制备过程及结果如表1所示，其中含哌嗪的苯并五元杂环化合物为0.01mol，氯代烷胺类化合物为0.015mol。

表1

实施例2：

N-(2-(4-(苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,5-二甲基苯磺酰胺（化合物Ⅰ-1）的制备：

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.46g（0.01mol）实施例1制得的中间体Ⅲ-1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌，加入无水碳酸钾2.2g，冰浴条件下滴加3,5-二甲基苯基-1-磺酰氯2.1g（0.01mol），滴毕，于室温下搅拌约3h，TLC检测反应完全，过滤固体，滤液用水洗涤三次，每次用水15mL，有机层用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽有机溶剂，得浅黄色油状物，硅胶柱层析得白色固体产物为化合物Ⅰ-1（HPLC：99.5%）。熔点161℃-162.1℃，HRMS（m/z）：431.1570。

参照实施例2的方法即可方便制备化合物Ⅰ-2-Ⅰ-10。化合物Ⅰ-2-Ⅰ-10的制备过程及结果如表2所示。其中中间体Ⅲ与取代的苯磺酰氯为等摩尔，均为0.01mol。

表2

化合物Ⅰ-2，熔点178℃-179.2℃，

化合物Ⅰ-5，熔点164.4℃-165.7℃，

化合物Ⅰ-8，熔点180.6℃-182.4℃，

化合物Ⅰ-10，熔点193.2℃-194.1℃。

实施例3

化合物Ⅰ-10成盐酸盐：取化合物Ⅰ-10白色固体产物2.0g，溶于10mL无水***。冰水浴冷却至0℃，滴加25%盐酸***溶液至pH值为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体，即为化合物Ⅰ-10的盐酸盐。

实施例4：

化合物Ⅰ-5成牛磺酸盐：取化合物Ⅰ-5白色固体产物2.0g，溶于15mL无水乙醇。加热至回流后加入与化合物Ⅰ-5等摩尔的牛磺酸，继续于回流下搅拌反应约2h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得浅黄色固体即为化合物Ⅰ-5的牛磺酸盐。

实施例5：

化合物Ⅰ-9成硫酸盐：取化合物Ⅰ-9白色固体产物2.0g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液至pH值为3，继续于冰水浴下搅拌约0.5h。过滤，得浅黄色固体即为化合物Ⅰ-9的硫酸盐。

为了更充分地说明本发明的磺胺类化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物，优选使用实施例1-5中所描述的化合物。

实施例6

用下述成分制备硬明胶胶囊：

用量/囊

化合物Ⅰ-2 20mg

干淀粉 200mg

硬脂酸镁 10mg

将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。

实施例7

用下述成分制备片剂：

将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料淀粉、羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀。将原料药化合物Ⅰ-8以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证原料药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例8

注射液的制备：

化合物Ⅰ-10的盐酸盐 200mg

丙二醇 100mg

山梨醇 20mg

蒸馏水 300ml

将山梨醇和丙二醇溶解于蒸馏水中制成注射用水。取活性成分即化合物Ⅰ-10的盐酸盐加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至6.5使其溶解。加入活性炭10mg，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例9

注射用冻干粉的制备：

化合物Ⅰ-5的牛磺酸盐 100mg

氢氧化钠水溶液 5％

甘露醇 30mg

取活性成分即化合物Ⅰ-5的牛磺酸盐别加入注射用水50ml，用药用碱调节pH值至7.5使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得含有化合物Ⅰ-5的牛磺酸盐的注射用冻干粉。

下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的降血糖活性。

小鼠体内口服糖耐量模型(oral glucose tolerance test，OGTT)测定。

1、实验样品：

实验样品为化合物Ⅰ-1-化合物Ⅰ-10或盐酸二甲双胍。样品以1%羧甲基纤维素钠配制成5mg·mL^-1浓度的混悬液，给药量为每20g体重0.4mL，相当于100mg·kg^-1剂量。

2、实验过程：

健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20g～24g，符合一级标准。动物禁食16h，分别给予化合物Ⅰ-1-化合物Ⅰ-10、盐酸二甲双胍，给药后15min后、1.5h腹腔注射2g·kg^-1的葡萄糖盐水溶液，分别于造模后0.50h，1.00h，1.50h，2.00h，2.50h，3.00h，3.50h和4.00h定时用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，第一次注射葡萄糖后2h再注射葡萄糖盐水溶液，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。设空白对照组，给予等量的1%羧甲基纤维素钠。

化合物的降血糖活性通过抑制率(inhibitory rate，IR%)来衡量，结果见表3。

IR%={1-[AUC(7a-7u)/AUC(模型)]}×100%，其中，AUC为“血糖浓度-时间”曲线的曲线下面积(area under carve)。

表3：对小鼠血糖抑制作用

由以上药理实验可见，本发明的化合物较空白对照组、目前临床最常使用的盐酸二甲双胍对高血糖有明显的抑制效果。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一类磺胺类化合物，其特征在于，具有下述通式Ⅰ的结构：

其中：

X为S或O原子；

n＝1、2、3或4；

R¹与R²同时或分别为氢或C1-C4烷基；

R³、R⁴与R⁵同时或分别为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、单或多卤素取代C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷基磺酰基、溴甲基羰基中的任一种；或者：R³为苯基、单卤代苯基或C1-C4烷氧基苯基，R⁴与R⁵均为氢。

2.根据权利要求1中所述的磺胺类化合物，其特征在于，包括以下化合物：

3.一种权利要求1所述的磺胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

(1)具有通式Ⅱ的含哌嗪的苯并五元杂环化合物与氯代烷胺类化合物在缚酸剂存在下，在溶剂中，30～70℃反应得到具有通式Ⅲ的化合物；

(2)上述具有通式Ⅲ的化合物与具有通式Ⅳ的取代的苯磺酰氯在缚酸剂存在下，在溶剂中，10～40℃反应得到具有通式Ⅰ的磺胺类化合物；

其中：

X为S或O原子；

n＝1、2、3或4；

R¹与R²同时或分别为氢或C1-C4烷基；

R³、R⁴与R⁵同时或分别为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、单或多卤素取代C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷基磺酰基、溴甲基羰基中的任一种；或者：R³为苯基、单卤代苯基或C1-C4烷氧基苯基，R⁴与R⁵均为氢；

制备路线表示如下：

4.根据权利要求3所述的磺胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述氯代烷胺类化合物为卤代烷基胺，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、DMF或甲苯。

5.一类权利要求1所述的磺胺类化合物药学上可接受的盐，其特征在于，该药学上可接受的盐为通式I的化合物与无机酸或有机酸所成盐。

6.一类权利要求5所述的磺胺类化合物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：将权利要求1或2所述的磺胺类化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸，制成药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的磺胺类化合物药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，将权利要求1或2所述的磺胺类化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸***至pH＝2，制成盐酸盐；或将权利要求1或2所述的磺胺类化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入与所述权利要求1或2所述的磺胺类化合物等摩尔的葡萄糖酸，加热搅拌得葡萄糖酸盐；或者将权利要求1或2所述的磺胺类化合物溶于***、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH＝3，制成硫酸盐。

8.一种具有降血糖作用的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1或2中所述的通式Ⅰ的化合物或权利要求5所述的药学上可接受的盐。

9.权利要求1或2中所述的通式Ⅰ的化合物在用于制备降血糖药物方面的应用。

10.权利要求5所述的通式Ⅰ的化合物的药学上可接受的盐在用于制备降血糖药物方面的应用。