JP5286087B2 - 新規グリチルレチン酸−３０−アミド誘導体及びその用途 - Google Patents

新規グリチルレチン酸−３０−アミド誘導体及びその用途 Download PDF

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Description

本発明は炎症、免疫と感染症に係わる医薬品の開発に適用され得る。具体的には抗炎症、抗アレルギー、肝臓の保護、抗ウイルス、鎮痛または咳止めの生理活性を有する新規なグリチルレチン酸誘導体及びその製造方法、また記載の新規化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬物に関する。
グリチルリチン酸とグリチルレチン酸は抗炎症、鎮痛、抗アレルギー、抗潰瘍、抗ウイルス、免疫力増強、肝臓の保護などの生理活性を有することが認められ、肝臓炎の治療剤として広範に使用されてきた。またグリチルレチン酸注射液はアジソン病の治療剤として使用されてきた。ただし、グリチルレチン酸はその化学構造が腎皮質ホルモンの化学構造に類似していることにより臨床で大量投与される場合アルドステロン様副作用、主として偽アルドステロン症、ナトリウム体液の貯留、浮腫、低カリウム血症、高血圧症などが発生しやすいことが示唆されてきた（非特許文献１、非特許文献２）。
Liang Qing, Pseudo-aldosteronosis caused by glycyrrhizic acid, Chinese Traditional and Herbal Drugs Communication, 1979, 6: 45-46 Wu P., Zhang Y., Liu Y., Effects of glycyrrhizin on production of vascular aldosterone and corticosterone, Horm − Res., 1999, 51 (4）: 189-192
本発明者らは、従来のグリチルレチン酸よりさらに優れた薬理活性及びさらに少ない副作用を有するグリチルレチン酸の新規誘導体とその製造方法を提供することで本発明を完成するに至った。
即ち、一般式（Ｉ）の化合物及びその水和物、または薬理学的に許容されるその塩を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、一般式（Ｉ）の化合物、または薬理学的に許容されるその塩の製造方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、有效成分としての一般式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に許容されるその塩、及び、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤を含む薬物配合物を提供することであり、抗炎症、抗アレルギー、鎮痛、咳止め、抗潰瘍、肝臓の保護、抗ウイルスなどにおけるその使用を提供することである。
一般式（Ｉ）の化合物は、次に示す構造を有する。
Figure 0005286087
［式中、R1は、ハロゲン原子、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOH、あるいはO(CH2) 1-3COOR1’を表し、ここで R1’は、C1〜C5アルキルを表し；
R2は、フェニル、又は、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル基、カルボキシル−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C8アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、C1〜C8アルコキシ、所望によりハロゲン原子で置換されたC1〜C5アルキル、C1〜C8アルキルカルボニルで、一置換あるいは多置換されたフェニル；又は、
ヘテロ原子として硫黄、酸素、窒素を有する五員又は六員複素環式化合物、又は、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシル−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルカルボニルで一置換或いは多置換された五員又は六員複素環式化合物を表し；
Xは、CH2あるいはC=Oを表し、
18位の水素原子は、Ｓ型またはＲ型立体異性体である。］
本発明の一般式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩は、例えば、抗炎症、抗アレルギー、鎮痛、咳止め、抗潰瘍、免疫力増強、肝臓の保護、抗ウイルスなどにおいて有効成分として使用される。
本発明の目的について発明の内容を詳しく説明する。
一般式（Ｉ）で示された化合物のなかで優先的に以下の化合物または薬理学的に許容される塩が選択されることを特徴とする。ここで、
R1はフルオロ、クロロ、ブロモ、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOHあるいはO(CH2)1-3COOR1’を表し、ここでR1’は-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2を表し；
R2は、フェニル、置換されていてもよいフルオロ、クロロ、ブロモ、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチルで一置換または多置換されたフェニルを表し；
あるいはイミダゾリル、ピリジル、オキサゾル、イソキサゾル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し；
あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチルで一置換または多置換された上記の複素環式化合物を表し；
XはCH2あるいはC=Oを表し、18位の水素原子はＳ型またはＲ型立体異性体である。
本発明でより優先に選択される一般式Ｉの化合物は以下の表の通りである。ここで、注記しない化合物は18-β異性体である（天然物の固有のコンフィギュレーション）。
Figure 0005286087
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法は以下のとおりである。
１．ジオキサンと塩酸の溶媒中、亜鉛アマルガムを用いて、一般式（IIa）の化合物を反応させて、一般式（IIb）で示された化合物を得て、一般式（IIa）または（IIb）の化合物から塩化反応により一般式（IIc）の化合物を得る。
Figure 0005286087
Figure 0005286087
２．一般式（IIIa）の化合物R2C=NOHをハロゲン原子で置換されたコハク酸イミドあるいは次亜塩素酸ナトリウムと反応させ、アルカリ（たとえばTEA）の存在下で、プロパルギルアミンと反応させ、直接に一般式（IIId）の化合物を得る。又は、
一般式（IIIa）の化合物R2C=NOHをハロゲン原子で置換されたコハク酸イミドあるいは次亜塩素酸ナトリウムと反応させたあと、アルカリ（たとえばＴＥＡ）の存在下で、プロパルギルアルコールと反応させ、一般式（IIIb）の化合物を得て、臭素化して、一般式（IIIc）の化合物を得て、続いてアミノリシス反応を通して、一般式（IIId）の化合物を得る。
Figure 0005286087
置換基R2は上記の通りであり、式（IIIa）の化合物は、市販されている製品、または既知の方法で製造することができるものである。
３．一般式（IIa）あるいは（IIb）の化合物を一般式（IIId）の化合物と反応させ、一般式（Ia）の化合物を得る。
Figure 0005286087
あるいは、
一般式（IIc）の化合物を一般式（IIId）の化合物と反応させて、一般式（Ib）で示した化合物を製造する。
Figure 0005286087
ここで、Xと置換基R2は、上記のとおりである。
一般式（Ia）の化合物をアセチルハロゲン、ブロモアルキル、カルボキシルを有する化合物もしくはその他の試薬と反応させることにより、又は一般式（Ib）の化合物をアンモニア、アミノ、アルコールあるいはその他の試薬と反応させることにより、最後にほかの一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
本発明の一般式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの塩基性化合物と生成した相応なナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの薬学的に許容される塩；メチルアミン、トリエチルアミン、メグルミンなどの適当な有機塩と生成した薬学的に許容される塩；もしくは塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは蟻酸、醋酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、アミノ酸などの有機酸と生成した薬学的に許容される塩が含まれる。しかしながら、これらの塩に限定されるものではない。
本発明の一般式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される１種又は２種以上の担体、賦形剤、希釈剤と共に薬物配合物に配合され得る。この薬物配合物は、経口固形製剤、経口液状製剤、又は注射剤などの医薬製剤に調製される。
前記固形製剤及び液状製剤は、錠剤、分散錠、糖衣錠、顆粒剤、パウダー剤、カプセル剤、溶液剤を含む。
前記経口固形製剤では、乳糖あるいは澱粉が担体として、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが増粘剤として、澱粉、カクボキシルメチルセルロースナトリウム、結晶セルロースが崩壊剤として、タルク粉末、シリカゲル、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどが抗粘剤あるいは円滑剤として用いられる。
経口固形製剤は以下のとおりに製造できる。有効成分と担体と崩壊剤の一部とを混合し、増粘剤の水溶液、アルコール液、又は水を含んだアルコール液との混合物を適当な設備で顆粒化し、乾燥する。次に、残りの崩壊剤、円滑剤、抗粘剤を入れて圧縮して、適当な製剤とする。
本発明の化合物は非経口での投薬もできる。非経口の投薬としては注射によるものが好ましい。
本発明の一般式Ｉの化合物は、非常に幅広い有効投与量を有する。例えば、毎日の投与量は、約0.1mg〜500mg/kg体重の範囲である。成人の場合、1mg〜50mg/kg体重の投与量で、１回あるいは多回投与が好ましい。本発明の一般式Ｉの化合物の実際の投与量は実情に沿って医者により決定されることが好ましい。実情というのは患者の体状態、投与経路、年齢、体重、薬に対する個体反応、症状などが含まれる。
本発明の一般式Ｉの化合物の生理活性は以下の通りに測定する。
（１） 抗炎症作用
体重18〜20gのICR系雌雄マウスを体重によりランダム法で１群8〜10匹ずつコントロール群、陽性対照群、投与群に分けた。陽性対照群には、コルチソールを用い、投与量はいずれも40mg/kg体重であった。
本発明の一般式Ｉの化合物は、1%CMC Na溶液で2mg/mL濃度に懸濁して、経口投与した。コントロール群は、同量の1%CMC Na溶液を投与した。投与30分後にマウスの右耳にジメチルベンゼンを50μL塗布し、30分後に頸椎を破壊してマウスを死亡させ、直ちに両側の耳を採り、直径0.6cmのパンチャーで同側の耳介を打ち抜き、重さを測った。同じマウスの浮腫耳と正常な耳の重量比を浮腫の指標にし、統計学的にＴ検定を行った。
（２） 鎮痛作用
体重18〜22ｇのICR系雌雄マウスを用い、実験一日前に１匹あたり0.2mLの0.6%酢酸を腹腔内投与した。ライジング回数10〜50回のマウスを選び、ライジング回数により層別化ランダム法で、コントロール群、陽性対照群、投与群に１群10匹ずつ分けた。陽性対照群にはアスピリンを用い、投与量はいずれも50mg/kg体重にした。
実験前12時間以上禁食し、経口投与を行った。コントロール群は同量の1%CMC Na溶液を投与した。投与1時間後、１匹0.2mLずつ0.6%酢酸を腹腔内投与し、投与5分後から15分間のライジング回数を記録し、ライジング反応の抑制率を測定した。
抑制率＝（コントロール群のライジング回数 ― 投与群のライジング回数）／
コントロール群のライジング回数×１００％
（３） 咳止め作用
体重18〜22gのICR系雌雄マウスを体重ごとに層別化ランダム法で１群あたり10匹ずつコントロール群、陽性対照群、投与群に分けた。陽性対照群にはリン酸コデインを用い、投与量はいずれも50mg/kg体重であった。
実験前12時間以上禁食し、経口投与を行った。コントロール群は同じ量の1%CMC Na溶液を投与した。投与1時間後、マウスを500mLの容器に入れ、0.3mLアンモニア水を吸着した木綿で、咳きを引き起こし、5分内の咳回数を記録した。
咳抑制率＝
（コントロール群の咳回数―投与群の咳回数）／コントロール群の咳回数×１００％
（４） アルドステロン様作用
デキサメタゾンとグリチルレチン酸を対照薬として本発明の一般式Ｉの化合物のうち３つの化合物の１ヶ月亜急性毒性を考察した。デキサメタゾン300mg/kg投与群は、1週間投与で全部死亡したが、グリチルレチン酸と一般式Ｉの化合物300mg/kg体重投与群では、１ヶ月間の投与で死亡が認められなかった。さらに、血漿中のアルドステロンレベルが決定された。アルドステロン様作用を有する薬物が投与されると血漿アルドステロンのレベルは反射的に下降するため、血漿のアルドステロンレベルに被験薬のアルドステロン様作用が反映される。グリチルレチン酸群では、アルドステロン様作用が現れたが、本発明の一般式Ｉの化合物投与群では、アルドステロン様作用が認められなかった。
要すると、本発明の一般式Ｉの化合物は優れた抗炎症作用、鎮痛作用、咳止め作用が認められたが、グリチルレチン酸のようなアルドステロン様作用は現れなかった。この実験結果から本発明の化合物は、より優れた生理活性と安全性を持っていることが示唆された。
なお、実験の結果から見ると、本発明の一般式Ｉの化合物は以下のような他の作用を持っている。
（１）パラセタモウルによるマウス肝炎モデルで、DG6は100mg/kgの投与量で、GPTを顕著に下げ、肝臓の保護作用を示した。
（２）DG4はマウスＡ型インフルエンザモデルで、100mg/kgの投与量で、ウイルスによる感染の死亡率を減少する結果を示した。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではなく、本発明の技術分野における通常の変更が可能である。
機器と試薬
BRUKER AV400 NMR スペクトロメーター（溶媒としてCDCl3又はDMSO-d6）。グリチルリチン酸及び他の化学試薬としては、市販されているものが挙げられる。
（実施例１）
11-デオキシ-グリチルレチン酸の合成
Figure 0005286087
11-デオキシ-グリチルレチン酸は文献（CA,1984,100,68568e）に記載された方法に従って製造した。氷酢酸で再結晶して、無色針状結晶を得た。収率は80.86%, m.p. 329~331℃。
1HNMR（400MHz,CDCL3）δppm: 0.66(s,3H)，0.67(s,3H)，0.85(s,6H)，0.88(s,3H)，0.93(m,2H)，1.01(m,3H)，1.05(s,3H)，1.35(m,5H),1.55(m,8H),1.85(m,8H),3.01(m,1H),5.15(s,1H)。
13CNMR(100MHz,CDCL3)δppm: 181.08（-C=O），145.23，125.08，68.25（C3）,64.59，56.87，47.38，45.32，45.22，43.85，43.52, 42.51, 39.82, 38.25, 36.25, 33.72, 32.83, 32.22, 28.79, 28.37，27.97， 27.72, 25.30, 24.75, 19.89, 18.78, 16.87, 15.78, 15.41。
（実施例２）
3-クロロ-グリチルレチン酸クロリドの合成
Figure 0005286087
乾燥した電磁撹拌付き３口フラスコの中に5mmolグリチルレチン酸を入れ、次に50ml塩化チオニルを入れて室温で撹拌して、ＴＬＣで原料が検出できなくなるまでわずかに加熱した。3-クロロ-グリチルレチン酸クロリドを含む生成物を減圧蒸留で塩化チオニルを減圧留去して、精製操作をせず、使う前の準備をして、直接次の反応に入った。
（実施例３）
3-クロロ-11-デオキシ-グリチルレチン酸クロリドの合成
Figure 0005286087
グリチルレチン酸の代わりに11-デオキシ-グリチルレチン酸（実施例１の産物）を使って、実施例２と同じ方法で3-クロロ-11-デオキシ-グリチルレチン酸を製造し、精製操作をせず、直接次の反応に入った。
（実施例４）
3-p-クロロフェニル-5-アミノメチルイソキサゾルの合成
Figure 0005286087
電磁撹拌付き３口フラスコの中で1.56g（10mmol）3-p-クロロフェニルベンズアルドキシムを40mLのジクロロメタンに溶かし、N-クロロコハク酸イミド1.7g（12mmol）を徐々に入れた。反応混合物は全部溶解するまで撹拌し、20分間僅かに加熱した。そして、プロパルギルアミン0.56g（10mmol）を入れて、トリエチルアミン1.2ｇ（12mmol）を滴入し、白色のスモッグが発生した。反応混合物を2時間加熱還流し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル（b.p.60-90℃）−酢酸エチル（v:v＝4:1）で分離、精製して、黄色固体として2.3g（収率62%）得た。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):2.8(s),1H; 4.8(s), 2H; 6.5(s), 1H; 7.2-7.8(m),4H。
（実施例５〜２１、参考例１）
実施例４と同じ操作で、実施例４において使った3-p-クロロフェニルベンズアルドキシムの代わりに化合物IIIaを使って、下記の化合物IIIdを得た。
Figure 0005286087
（実施例２２）
N[ (3-p-メチルフェニル-イソキサゾル5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド（DG２）の合成
Figure 0005286087
11-デオキシ-グリチルレチン酸（実施例１の産物）0.5mmolと1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）0.55mmolとを、8mLジクロロメタンと2mlDMFとの混合溶液に溶かした。この混合物を室温で10min、続いて氷バスの中で撹拌した。N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）0.55mmolをジクロロメタン6mLに溶かして、これを滴入し、氷バスの中で30min撹拌した。3-p-メチルフェニル-5-アミノメチルイソキサゾル（実施例１５の産物）0.75mmolをジクロロメタン6mLに溶かして、これを滴入し、氷バスで２時間撹拌した後、室温まで自然に温度を上げた。ＴＬＣ検査によって、原料の点が消えるまで反応させた。反応の終了点で、生成した沈殿（DCU）を濾過し、母液を濃縮して乾燥させ、残った粗生成物は少量の溶液で溶解し、カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル−石油エーテル（b.p.60-90℃）（1：5〜1：2, V/V）で勾配溶離して、N[(3-p-メチルフェニル-イソキサゾル５-イル)メチル)-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミドを得た。
m.p:248〜250℃, 白色の粉末, 収率: 33.02%。
1H-NMR(400MHz DMSO-d6) δppm:0.68 (6H,d), 0.86〜0.89 (1H,m), 1.04〜1.11(6H,d), 1.29 (6H,m), 1.38 (6H,m),1.60〜1.95 (8H,m), 1.98 (1H,t, 18β-H), 2.35(3H,s,Ar-CH3), 2.99 (1H,dt,C3-H) , 4.30〜4.46(2H,m),5.18 (1H,s,△12-H), 6.66 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.30〜7.70 (4H,m,Ar-H), 8.24 (1H,brs,-NH-)。
（実施例２３〜４７、参考例２、３）
実施例４の中の3-p-メチルフェニル-5-アミノメチルイソキサゾルの代わりに、IIa あるいはIIbとの反応において化合物IIIdを用いた点以外は、実施例２２と同様な操作で下記に示すIaの化合物を得た。
Figure 0005286087
上表の化合物の1H-NMRデータは、以下の通り：
G2： 1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS)δ:0.80〜0.89(6H,m),1.00〜1.10(6H,m), 1.13〜1.21(12H,m), 1.31〜1.48(8H,m), 1.53〜1.58(2H,m),1.68〜2.03(6H,m), 2.03〜2.07(1H,t,18β-H), 2.33(s,1H,C9-H), 2.39(s,3H,Ar-CH3)，2.78〜2.81(1H,d),3.20〜3.24(t,1H,C3-H), 4.59〜4.66(2H,m),5.69(s,1H,△12-H), 6.10(1H,brs,-NH-), 6.44(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.24〜7.67(4H,m,Ar-H)。
G3： 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, TMS)δ:0.69〜0.71(6H,m), 0.91(6H,t), 1.03〜1.24(12H,m), 1.29〜1.35(8H,m), 1.50(d,2H), 1.66〜1.92(6H,m), 2.07〜2.09(1H,t,18β-H),2.32(s,1H,C9-H), 2.57〜2.60(d,1H,-OH),3.00〜3.02(m,1H,C3-H), 4.45〜4.50(2H,m),5.51(s,1H,△12-H), 6.75(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.33(t,2H,Ar-H), 7.89(t,2H,Ar-H), 8.31(t,1H,-NH-)。
G5： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ:0.69〜0.71(d,6H,), 0.91(6H,m), 1.03〜1.12(12H,m), 1.29〜1.35(8H,m), 1.50(2H,d), 1.66〜1.91(6H,m), 2.09(t,1H,18β-H), 2.32(s,1H,C9-H), 2.57(d,1H,-OH),3.00(dt,1H,C3-H),3.81(s,3H,-OCH3), 4.44(m,2H),5.52(s,1H, △12-H),5.67(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.03〜7.05 (d,2H,Ar-H), 7.75〜7.77 (d,2H,Ar-H), 8.29(t,1H,-NH-)。
G6：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ:0.68〜0.71(d,6H), 0.90〜0.92(6H,m), 1.11〜1.16(12H,m), 1.29〜1.35(8H,m), 1.49〜1.52(2H,d), 1.67〜1.98(6H,m), 2.06〜2.09(t,1H,18β-H), 2.57〜2.61(d,1H), 2.99〜3.02(m,1H,C3-H),3.81(s,3H,-OCH3), 4.43〜4.48(m,2H),5.51(s,1H,△12-H),5.58(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.01〜7.73(m,4H,Ar-H), 8.29〜8.31 (t,1H,Hz,-NH-)。
G9：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ: 0.70〜0.71（6H,d), 0.77〜0.81(1H,m), 0.82〜0.84(5H,m), 0.85〜0.93(6H,d), 1.02〜1.09(6H,d), 1.31〜1.35(8H,m), 1.51〜1.66(6H,m), 2.08(2H,m), 2.31(1H,s), 2.51〜2.52(1H,d),3.00〜3.03(1H,m), 4.31(1H,s), 4.49〜4.54(2H,m),5.53(s,1H,△12-H), 6.89(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.86〜7.88(2H,d,Ar-H), 8.07〜8.09(2H,d,Ar-H), 8.33〜8.36(1H,t,NH)。
G10： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ: 0.69〜0.71(d,6H), 0.91〜0.97(m,6H), 1.03〜1.08(m,12H), 1.30〜1.35(m,8H), 1.50(m,2H), 1.66〜1.92(m,6H), 2.07〜2.09(m,1H,18β-H)，2.31(s,1H,C9-H), 2.57〜2.60(d,1H,-OH),3.01〜3.02(m,1H,C3-H), 4.45〜4.50(m,2H),5.52(s,1H, △12-H), 6.74(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.49〜7.83(m,5H,Ar)，8.31(t,1H,-NH-)。
DG2: 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ: 0.68(6H,d), 0.86〜0.89(1H,m), 1.04〜1.11(6H,d), 1.29 (6H,m), 1.38 (6H,m), 1.60〜1.95 (8H,m), 1.98 (1H,t,18β-H), 2.35(3H,s,Ar-CH3), 2.99(1H,dt,C3-H), 4.30〜4.46(2H,m),5.18 (1H,s,△12-H), 6.66 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.30〜7.70 (4H,m,Ar-H), 8.24 (1H,brs,-NH-)。
DG3: 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ: 0.68(6H,d), 0.81〜0.89(m,12H), 1.04(s,3H), 1.11(d,3H), 1.19〜1.24(6H,m), 1.29〜1.35(6H,m), 1.45〜1.52(8H,m), 1.99(t,1H,18β-H), 2.99 (dt,1H,C3-H), 4.41〜4.47 (2H,m),5.18(s,1H,△12-H), 6.74(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.32〜7.90 (4H,m,Ar-H), 8.24 (t,1H,-NH-)。
DG4: 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ:0.67〜0.69（6H,d), 0.81〜0.92(12H,m), 1.05(3H,s), 1.11(3H,s), 1.29〜1.52(6H,m), 1.79〜1.87(7H,m), 2.09(1H,s), 2.99〜3.01(1H,m) ，4.29〜4.30(1H,m), 4.42〜4.48(2H,m),5.18(1H,s,△12-H), 6.76(1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.56〜7.58(2H,d,Ar-H), 7.85〜7.87(2H,d,Ar-H), 8.22〜8.25(1H,t,-NH-)。
DG6: 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ:0.68〜0.70(6H,d), 0.85〜0.91 (12H,m), 1.64〜1.11(6H,m), 1.90(1H,t,18β-H), 1.23〜1.29(6H,m), 1.44〜1.52(6H,m), 1.60〜1.81(8H,m), 2.98〜3.00(1H,dt,C3-H), 4.39〜4.46(2H,m),5.20(1H,s,△12-H), 6.56(1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.01〜7.73 (4H,m,Ar-H), 8.21〜8.24(1H,t,-NH-)。
DG15: 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ: 0.69〜0.74（6H,d), 0.77〜0.95(12H,m), 1.06〜1.11(6H,d), 1.27〜1.52(6H,m), 1.77〜1.79(6H,m), 1.84〜2.51(8H,m),3.01(1H,m), 4.29〜4.30(1H,m)4.46〜4.47(2H,m),5.18(1H,s,△12-H), 6.86(1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.86〜7.88(2H,d,Ar-H), 8.06〜8.08(2H,d,Ar-H), 8.26(1H,t,-NH-)。
DG16: 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS)δ: 0.67〜0.70（d,6H), 0.85〜0.96(m,12H), 1.05(s,3H), 1.12(s,3H), 1.23〜1.35(m,6H), 1.45〜1.53(m,6H), 1.80〜1.88(m,7H), 1.99(m,1H),3.00(brs,1H), 4.30(s,1H), 4.42〜4.49(m,2H),5.19(s,1H, △12-H), 6.72(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.49〜7.51(t,3H,Ar-H), 7.81〜7.83(t,2H,Ar-H), 8.24(t,1H,-NH-)。
（実施例４８）
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-クロロ-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド（DG５）の合成
Figure 0005286087
3-クロロ-11-デオキシ-グリチルレチン酸0.5mmol（実施例３の産物）を8mLジクロロメタンと2mlDMFとの混合溶液に溶かして、氷バスの中で30min撹拌した。そして、3-p-メトキシフェニル-5-アミノメチルイソキサゾール（実施例１４の産物）0.5mmolのジクロロメタン6mL溶液を滴入した。炭酸カリウム0.5mmolを複数回に分けて入れ、氷バスで2時間撹拌した後、自然に室温まで上げ、ＴＬＣによって、原料の点が消えるまで反応させた。その後、生成した沈殿を濾過し、母液を濃縮して、残ったものは少量の溶液で溶解し、カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル−石油エーテル（b.p.60-90℃）（1：5〜1：2 ,V/V）で勾配溶離して、N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-クロロ-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミドを得た。m.p.:240〜245℃，白色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm:0.68(6H,d),0.86〜0.89(1H,m), 1.06〜1.14(6H,d), 1.31(6H,m), 1.39(6H,m), 1.62〜1.98(8H,m), 1.99(1H,t,18β-H), 2.36(3H,s,Ar-CH3),3.27(1H,dt,C3-H), 4.32〜4.48(2H,m),5.20 (1H,s,△12-H), 6.64(1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.32〜7.72(4H,m,Ar-H), 8.26 (1H,brs,-NH-)。
（実施例４９）
N-[(3-o-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アセトキシ-グリチルレチン酸アミド（RG1）の合成
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]グリチルレチン酸アミド（実施例２８の産物）0.5mmolにテトラヒドロフラン20ml、炭酸カリウム水溶液1mmolを入れて、０℃に冷却して、塩化アセチル（1.2mol）を滴入し、ＴＬＣによって、原料の点が消えるまで反応させた後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。その抽出液の溶媒を除去し、N-[(3-o-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アセトキシ-グリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz DMSO-d6 ) δppm: 0.68〜0.71(d,6H,), 0.90〜0.92(6H,m), 1.11〜1.16(12H, m), 1.29〜1.35(8H,m), 1.49〜1.52(2H,d), 1.67〜1.98(6H,m),2.01〜2.09(t,4H,18β-H), 2.57〜2.61(d,1H), 2.99〜3.02(m,1H,C3-H),3.82(s,3H,-OCH3), 4.43〜4.49(m,2H),5.53(s,1H, △12-H),5.59(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.03〜7.76(m,4H,Ar-H), 8.29〜8.31 (t,1H, Hz, -NH-)。
（実施例５０）
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-カルボキシメトキシグリチルレチン酸アミド（RG2）の合成
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]グリチルレチン酸アミド（実施例２８の産物）1mmolにテトラヒドロフラン20ｍＬ、炭酸カリウム水溶液1molを混合した。０℃に冷却し、臭化アセチルアセテート1.2molを0℃で滴下し、室温で反応し、ＴＬＣによって、原料の点が消えるまで反応させた。水と1molの炭酸カリウム水溶液とを加え、僅かに温度を上げて撹拌し、加水分解が完全に終わるまで反応した。溶液を酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。その抽出液の溶媒を除去し、N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-カルボキシメトキシグリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6 ) δppm: 0.68〜0.71(d,6H,), 0.90〜0.92(6H,m), 1.11〜1.16(12H, m), 1.29〜1.35(8H,m), 1.49〜1.52(2H,d), 1.67〜1.98(6H,m), 2.06〜2.09(t,1H,18β-H), 2.57〜2.61(d,1H), 2.99〜3.02(m,1H,C3-H),3.81(s,3H,-OCH3), 4.01(s,2H,-COCH3O-)，4.46〜4.49(m,2H),5.54(s,1H, △12-H),5.57(s,1H, -C(-O)=CH*-), 7.11〜7.83(m,4H,Ar-H), 8.39〜8.41 (t,1H, Hz, -NH-)。
（実施例５１）
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド（ADG1）の合成
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル）メチル］-3-クロロ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド（実施例４８の産物）0.5mmolをジクロロメタン8mlに溶かした。室温で撹拌してアンモニアガスを導入した。必要に応じて僅かに昇温した。ＴＬＣで反応の終点を判断した。反応後、沈殿を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をアルコールと水との混合液で再結晶し、N-[(3-パラメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm:0.68 (6H,d),0.86〜0.89 (1H,m), 1.06〜1.14(6H,d), 1.31 (6H,m), 1.39 (6H,m), 1.66〜1.99 (8H,m), 1.99(1H,t,18β-H), 2.36(3H,s,Ar-CH3), 2.67(1H,dt,C3-H), 4.32〜4.48(2H,m),5.20 (1H,s,△12-H), 6.64 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.32〜7.72 (4H,m,Ar-H), 8.26 (1H,brs,-NH-)。
（実施例５２）
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-ジエチルアミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド（ADG2）の合成
実施例５１の産物0.5mmolをジクロロメタン10mlに溶かして、トリエチルアミン1.2mmolを加えた。室温で撹拌し、ブロモエタン1.2mmolを含んだジクロロメタン溶液を滴入し、ＴＬＣで反応の終点を判断した。反応後、沈殿を濾過し、濾液を濃縮した。残留物はアルコールと水との混合液で再結晶し、N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)-3-ジエチルアミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm:0.68 (6H,d),0.86〜0.89 (1H,m), 1.01〜1.18(12H), 1.32 (6H,m), 1.39(6H,m), 1.66〜1.99(8H,m), 2.01(1H,t,18β-H), 2.33(3H,s,Ar-CH3), 2.35-2.65(5H, C3-H, 及びジエチルアミノ基のメチレン), 4.32〜4.48(2H,m),5.21 (1H,s,△12-H), 6.63 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.32〜7.75 (4H,m,Ar-H), 8.27 (1H,brs,-NH-) 。
（実施例５３）
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)-3-アセチルアミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド（ADG3）の合成
実施例５１の産物0.5mmolをジクロロメタン10mlで溶解し、トリエチルアミン0.6mmolを加え、室温で撹拌し、アセチルクロライド0.6mmolを滴下し、ＴＬＣで反応の終点を判断した。反応後、濾液を濃縮した。残留物はアルコールと水との混合液で再結晶し、N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アセチルアミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドを得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm:0.69(6H,d), 0.87〜0.91(1H,m), 1.03〜1.21(6H), 1.33(6H,m), 1.39(6H,m), 1.66〜1.99(8H,m), 1.99-2.03(4H, 18β-H, 及びアセチルアミノ基の水素), 2.36(3H,s,Ar-CH3), 2.33-2.41(1H, C3-H), 4.32〜4.48(2H,m),5.22 (1H,s,△12-H), 6.66 (1H,s, -C(-O)=CH*-), 7.34〜7.74 (4H,m,Ar-H), 8.28 (1H,brs,-NH-)。
（実施例５４）
N-[(3-o-クロロフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-エトキシ-グリチルレチン酸アミド（RG3）の合成
N-[(3-o-クロロフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]グリチルレチン酸アミド（実施例２６の産物）1mmol、テトラヒドロフラン20ml、炭酸カリウム水溶液1molを混合し、０℃に冷却し、ブロモエタン1.2molを０℃で滴下し、滴下後室温で反応した。ＴＬＣによって、原料が検出できないまで反応させた。ジクロロメタンで抽出し、その抽出液の溶媒を除去し、N-[(3-o-クロロフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-エトキシ-グリチルレチン酸アミドを得た。収率は約35％、ｍ.ｐ.198-201℃。
（実施例５５）
N-［（3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル）メチル］-3-カルボキシメトキシグリチルレチン酸アミドナトリウム（YRG1）の合成
N-［（3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル）メチル］-3-カルボキシメトキシグリチルレチン酸アミド（実施例５０の産物）0.5mmolと0.55mmolの水酸化ナトリウムを含む水溶液５mlを混合し、撹拌し、僅かに昇温させて溶解させてから、エタノールを適量加え、０℃に放置し、その結晶を濾過し、乾燥してからN-［（3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル）メチル］-3-カルボキシメトキシグリチルレチン酸アミドナトリウムを得た。収率約60％であった。
（実施例５６）
2-[3-((N-グリチルレチニル-アミノ)メチル)-イソオキサゾル-3-イル]-酢酸N，N，N-トリメチルアンモニウム塩（YADG3）の合成
N-[(3-オルトメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-カルボキシオキシルグリチルレチン酸アミド（実施例５０の産物）0.5mmolとジクロロメタン10mlを混合し、トリエチルアミン0.55mmolを加え、１時間撹拌環流した。室温に冷却し、充分に結晶させた。濾過して、乾燥後、2-[3-((N-グリチルレチニル-アミノ)メチル)-イソオキサゾル-3-イル]-酢酸N，N，N-トリメチルアンモニウム塩を得た。収率は約50％であった。
（実施例５７）
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド塩酸塩（YADG1）の合成
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド（実施例５１の産物）0.5mmolと5%HClを含んだ溶液10mlを混合し、撹拌し、僅かに昇温させて溶解させてから、アルコールを適量加え、０℃に放置し、その結晶を濾過し、乾燥してからN-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド塩酸塩を得た。収率は約65%であった。
（実施例５８）
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドアセテート（YADG2）の合成
N-[(3-p-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミド（実施例５１の産物）0.5mmol、ジクロロメタン10ｍL、酢酸2ｍLを混合し、加熱撹拌し、１時間環流した。室温まで冷却し、充分に結晶させた。濾過、乾燥後N-[(3-パラメトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸アミドアセテートを得た。収率は約60%であった。
（製剤例１）
毎錠100mgの有効成分を含んだ錠剤の製造
用量/錠
実験サンプルＧ４ 100mg
結晶セルロース 55mg
澱粉 45mg
ヒドロキシメチルセルロース 4mg
カルボキシメチル澱粉ナトリウム 5mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
タルク粉末 1mg
各成分は上記に示す量で用いた。有効成分と澱粉とセルロースとを篩過し、充分に混ぜて、ヒドロキシメチルセルロース水溶液と混合し、湿顆粒を得るために篩過した。顆粒は５０〜６０℃で乾燥した。予め篩過されたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末を顆粒に入れて、プレスして錠剤を作った。
（製剤例２）
注射剤の製造
実験サンプルRG2 100mg
クエン酸ナトリウム 50mg
PEG3000 10mg
水酸化ナトリウム 適量
蒸留水 10ｍl
混合物のｐHを7.5〜8.5とし、濾過した。濾液の濃度を1mg/mlとし、１アンプルに2mlを充填し、滅菌してから注射剤を得た。
本発明の一般式Ｉの化合物の活性測定結果は以下の通りである。
Figure 0005286087
Figure 0005286087
Figure 0005286087
Figure 0005286087

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005286087
     ［式中、R1は、ハロゲン原子、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOH、あるいはO(CH2) 1-3COOR1’を表し、ここで R1’は、C1〜C5アルキルを表し；
    R2は、フェニル、又は、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル基、カルボキシル−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C8アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、C1〜C8アルコキシ、所望によりハロゲン原子で置換されたC1〜C5アルキル、C1〜C8アルキルカルボニルで、一置換あるいは多置換されたフェニル；又は、
    ヘテロ原子として硫黄、酸素、窒素を有する五員又は六員複素環式化合物、又は、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシル−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルカルボニルで一置換或いは多置換された五員又は六員複素環式化合物を表し；
    Xは、CH2あるいはC=Oを表し、
    18位の水素原子は、Ｓ型またはＲ型立体異性体である。］
    で示される化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
  2. 前記一般式（Ｉ）の化合物であって、
    R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、-OH、-OR1’、-OCOR1’、-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH2CH2COOR1’、-NH2、-NHR1’、-N(R1’)2、-NHCOR1’、-O(CH2)1-3COOHあるいはO(CH2)1-3COOR1’を表し、ここで R1’は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2を表し；
    R2は、フェニル、又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチルで一置換または二置換されたフェニルを表し；あるいは、
    イミダゾリル、ピリジル、オキサゾル、イソキサゾル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し；
    あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、水酸基、ニトリル、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチルで一置換または二置換された上記の複素環式化合物を表し；
    Xは、CH2あるいはC=Oを表し、
    18位の水素原子は、Ｓ型またはＲ型立体異性体である、
    請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
  3. 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物が、
    N[(3-p-ヒドロキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-メチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-フルオロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-o-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-o-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
    18-α, N[(3-p-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-トリフルオロメチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-フェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]- グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-ヒドロキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-メチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-フルオロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-o-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル] -11-デオキシ- グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-o-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ- グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-m-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-アセチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ- グリチルレチン酸アミド、
    18-α, N[(3-p-ニトロフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-(4-ピリジル)-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-(4-クロロイミダゾリル)-5-イルイソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-(2, 4-ジクロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-(2, 4-ジメトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-トリフルオロメチルフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-フェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-o-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-3-アセトキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-o-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-3-カルボキシメトキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-o-クロロフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-3-エトキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル]-3-アミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -3-ジエチルアミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -3-アセチルアミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド、
    N-[(3-o-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イル)メチル]-3-カルボキシメトキシグリチルレチン酸アミドナトリウム、
    N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル)メチル]-3-アミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド,塩酸塩、及び
    N[(3-p-メトキシフェニル-イソオキサゾル-5-イル) メチル] -3-アミノ11-デオキシ-グリチルレチン酸アミド, 酢酸塩
    からなる群より選ばれたものである化合物、又は薬理学的に許容されるその塩。
  4. 以下の工程を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
    下記一般式（IIIa）の化合物R2C=NOHをＮ−クロロコハク酸イミドと反応させた後、トリエチルアミンの存在下で、プロパルギルアミンを入れて一般式（IIId）の化合物を得る。；又は、
    下記一般式（IIIa）の化合物R2C=NOHをＮ−クロロコハク酸イミドと反応させた後、トリエチルアミンの存在下、プロパルギルアルコールを入れて一般式（IIIb）の化合物を得て、臭素化して、一般式（IIIc）の化合物を得、アミノリシス反応を通して、一般式（IIId）の化合物を得る。
    Figure 0005286087
     一般式（IIId）の化合物を一般式（IIa）の化合物と反応させて、下記一般式（Ia-I）の化合物を得る。ここで、R2は、請求項１のとおりである。
    Figure 0005286087
  5. 以下の工程を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
    ジオキサンと塩酸の存在下、亜鉛アマルガムを用いて、一般式（IIa）の化合物を反応させて一般式（IIb）の化合物を得る。
    Figure 0005286087
     一般式（IIId）の化合物を一般式（IIb）の化合物と反応させて、下記一般式（Ia-2）の化合物を得る。ここで、R 2 は、請求項１のとおりである。
    Figure 0005286087
  6. 以下の工程を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
    一般式（IIa）の化合物を塩化チオニルと反応させて塩化反応により一般式（IIc-1）の化合物を得る。
    Figure 0005286087
     一般式（IIId）の化合物を一般式（IIc-1）の化合物と反応させて、下記一般式（Ib-1）の化合物を得る。ここで、R 2 は、請求項１のとおりである。
    Figure 0005286087
  7. 以下の工程を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の前記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
    一般式（IIb）の化合物を塩化チオニルと反応させて塩化反応により一般式（IIc-2）の化合物を得る。
    Figure 0005286087
     一般式（IIId）の化合物を一般式（IIc-2）の化合物と反応させて、下記一般式（Ib-2）の化合物を得る。ここで、R 2 は、請求項１のとおりである。
    Figure 0005286087
  8. 抗炎症、抗アレルギー、肝臓保護、抗ウイルス、鎮痛または咳止めの医薬物調製における、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、その水和物、又は薬理学的に許容されるその塩の使用。
  9. 請求項１から３のいずれかに記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩と、適切な担
    体又は賦形剤とを含有する医薬物。
  10. 前記医薬物が経口固形製剤、経口液状製剤、又は注射剤の形態である請求項９に記載の医
    薬物。
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