CN106674098B - N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，尤其涉及一种N‑(3‑氰基‑4‑烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途。此类化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果，并且可用于制备治疗痛风的药物。其制备方法合成原料易得、成本较低，合成工艺条件简单可控，而且收率较好。

Description

N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其用途。
背景技术
痛风是由于长期高尿酸血症导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为：高尿酸血症，急、慢性关节炎，关节畸形，慢性间质性肾炎或肾结石等，严重者还会并发肾衰竭或心脑血管病而危及生命。据统计数据显示，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势，给社会和家庭均带来了巨大的压力和沉重的经济负担。
痛风的发病机制为：当体内尿酸生成增多或***减少时，可导致体内尿酸水平升高，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积于关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。所以，在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。
目前，已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和托匹司他（Topiroxostat），种类十分有限且有一定的毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，此类化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果，并且可用于制备治疗痛风的药物。
为了实现上述目的，本发明提供的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物通式如下。
其中： R1独立为1-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、甲氧乙基、苄基或取代苄基；取代苄基可以是卤代苄基、氰基苄基或烷氧基苄基；R2独立为氢、羟基或氨基，R2可分别位于吡啶环的邻位、间位或对位；Ar片段独立为4-吡啶甲酸（异烟酸）、3-吡啶甲酸（烟酸）或2-吡啶甲酸。
所述通式Ⅰ的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，选自下述任意一种：但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本发明的限定范围。
N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)异烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。
N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
N-(3-氰基-4-正已氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
N-(3-氰基-4-苄氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
所述的通式Ⅰ所示化合物的制备，具体步骤为。
（1）以邻羟基苯甲腈为起始原料，经硝化，烷基化，还原制得重要中间体5-氨基-2-烷氧基苯甲腈。
（2）5-氨基-2-烷氧基苯甲腈在碱存在的条件下，分别被异烟酰氯、烟酰氯或2－吡啶甲酰氯酰化，得到分别得到N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)异烟酰胺、N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)烟酰胺和N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
（3）5-氨基-2-烷氧基苯甲腈在EDCI/HOAT条件下，与5-Boc-氨基烟酰氯缩合，再经脱保护得到N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。
一种药用组合物，它包含前面所述的任一化合物和药学上可接受的载体，作为在制备治疗痛风药物中的应用。
优选的，一种用于治疗痛风的药物组合物制剂，它包含前面所述的任一化合物、及其药学上可接受的载体淀粉、微晶纤维素、硬质酸镁或甘油。
本发明的有益效果。
本发明所提供的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物的制备方法合成原料易得、成本较低，合成工艺条件简单可控，而且收率较好；可以有效的抑制黄嘌呤氧化酶的活性，进而可用于研制治疗痛风的药物组合物制剂。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1。
步骤1、5-硝基-2-羟基苯甲腈的制备。
于500 mL反应瓶中加入水杨腈（100 g，0.84 mol）和冰乙酸（200 mL），50℃搅拌下缓慢滴加浓硝酸（74.4 mL，1.1 mol），控制反应温度在50-70℃之间，加毕继续反应4 h，反应完毕后冷却，倒入冰水中，抽滤，滤饼用大量水洗，自然干燥，得淡黄色固体82 g，收率：59.5%。
步骤2、5-氨基-2-烷氧基苯甲腈的制备。
于反应瓶中加入步骤1制备的5-硝基-2-羟基苯甲腈（110 mmol），卤代烷烃（110mmol），无水碳酸钾（165 mmol），碘化钾（11 mmol）和DMF（80 mL）， 60℃下反应过夜，TCL反应完全，反应液冷却后，倒入300 mL水中，乙酸乙酯（100 mL*3）萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物5-硝基-2-烷氧基苯甲腈。
于反应瓶中加入步骤2制备的5-硝基-2-烷氧基苯甲腈（58.2 mol），及还原铁粉（223.8 mmol），氯化铵（29.1 mmol），乙醇（15 mL）和水（45 mL），回流3 h，反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，每次50 mL，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得精产品，柱层析纯化（乙酸乙酯：石油醚 = 1:5-1:1）得纯品。
实施例2。
（1）5-氨基-2-正丙氧基苯甲腈的制备。
以溴代正丙烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色油状物，收率45.2%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J =9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.81 – 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
（2）5-氨基-2-异丙氧基苯甲腈。
以溴代异丙烷原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色油状物，收率32.6%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J =8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.46 (dt, J = 12.1,6.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H) 。
（3）5-氨基-2-正丁氧基苯甲腈。
以溴代正丁烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色固体，收率42.0%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.50 – 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 。
（4）5-氨基-2-仲丁氧基苯甲腈。
以溴代仲丁烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色油状物，收率42.3%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9,2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 12.0, 6.0Hz, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 。
（5）5-氨基-2-异丁氧基苯甲腈。
以溴代异丁烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色固体，收率23.4%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.80 – 6.76 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.5 Hz,2H), 1.98 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H) 。
（6）5-氨基-2-甲氧乙氧基苯甲腈。
以甲基溴乙基醚为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到类白色固体，收率22.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J =8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.18 – 4.00 (m,2H), 3.72 – 3.56 (m, 2H), 3.32 (s, 3H) 。
（7）5-氨基-2-正戊氧基苯甲腈。
以溴代正戊烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），黄色油状物，收率36.4%。1HNMR (600 MHz, DMSO- d6) δ 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H),1.75 – 1.57 (m, 2H), 1.45 – 1.27 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
（8）5-氨基-2-异戊氧基苯甲腈。
以溴代异戊烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色固体，收率39.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 – 6.95 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.01 – 3.93 (m, 2H), 1.82 –1.73 (m, 1H), 1.58 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 6.3 Hz, 6H)。
（9）5-氨基-2-环戊氧基苯甲腈。
以氯代环戊烷原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色油状物，收率36.1%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (td, J = 5.7,3.0 Hz, 1H), 1.88 – 1.77 (m, 2H), 1.77 – 1.64 (m, 4H), 1.62 – 1.51 (m, 2H)。
（10）5-氨基-2-正已氧基苯甲腈。
以溴代正已烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色油状物，收率35.7%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.45 – 1.36 (m, 2H), 1.33 – 1.24 (m, 4H), 0.91 – 0.82(m, 3H)。
（11）5-氨基-2-正庚氧基苯甲腈。
以溴代正庚烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色油状物，收率42.4%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.77 – 1.66 (m, 2H), 1.46 – 1.37 (m, 2H), 1.37 – 1.21 (m, 6H), 0.85(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
（12）5-氨基-2-正辛氧基苯甲腈。
以溴代正辛烷为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到黄色油状物，收率34.8%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.72 – 1.60 (m, 2H), 1.45 – 1.33 (m, 2H), 1.34 – 1.21 (m, 8H), 0.85(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
（13）5-氨基-2-苄氧基苯甲腈。
以氯苄为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到粉色粉末，收率42.7%。1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H),7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 4H)。
（14）5-氨基-2-(4-氯)苄氧基苯甲腈。
以对氯溴苄为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到类白色固体，收率29.9%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 – 7.43 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz,1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 4H)。
（15）5-氨基-2-(4-氰基)苄氧基苯甲腈。
以对腈基溴苄为原料，制备方法同实施例1中的步骤（2），得到类白色固体，收率30.6%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.18 (m, 4H)。
实施例3。
N-(4-烷氧基-3-氰基苯基)异烟酰胺的合成方法。
于反应瓶中加入步骤2纯化的2-烷氧基-5-氨基苯甲腈（0.6 mmol），三乙胺（1.5mmol）和二氯甲烷（15 mL），-5°C搅拌下滴加二氯甲烷（15 mL）的异烟酰氯 (0.72 mmol)，维持温度反应1 h后，加水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干；粗产品经柱层析纯化，得目标产物。
（1）N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP01）。
以实施例2中的2-正丙氧基-5-氨基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz,2H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87 –1.69 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（2）N -(3-氰基-4-异丙氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP02）。
以实施例2中的5-氨基-2-异丙氧基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H),8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.5,1.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.32(d, J = 6.0 Hz, 6H)。
（3）N -(3-氰基-4-正丁氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP03）。
以实施例2中的5-氨基-2-正丁氧基苯甲腈为原料，在经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H),8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4,1.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 (tt, J= 12.6, 6.4 Hz, 2H), 1.57 – 1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（4）N -(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP04）。
以实施例2中的5-氨基-2-仲丁氧基苯甲腈为原料，在经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz,2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.56 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 1.70 –1.63 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（5）N -(3-氰基-4-异丁氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP05）。
以实施例2中的5-氨基-2-异丁氧基苯甲腈为原料，在经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H),8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 (dt, J =13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（6）N -(3-氰基-4-正戊氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP06）。
以实施例2中的5-氨基-2-正戊氧基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz,2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.82 –1.68 (m, 2H), 1.50 – 1.29 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
（7）N -(3-氰基-4-异戊氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP07）。
以实施例2中的5-氨基-2-异戊氧基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz,2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81(dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz,6H)。
（8）N -(3-氰基-4-正庚氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP08）。
以实施例2中的5-氨基-2-正庚氧基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ10.61 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H),8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m,2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 – 1.65 (m, 2H),1.51 – 1.38 (m, 2H), 1.38 – 1.19 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
（9）N -(3-氰基-4-正辛氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP09）。
以实施例2中的5-氨基-2-正辛氧基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz,2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 –1.66 (m, 2H), 1.48 – 1.40 (m, 2H), 1.36 – 1.21 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz,3H).
（10）N -(3-氰基-4-苄氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP10）。
以实施例2中的5-氨基-2-苄氧基苯甲腈为原料经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 2H),8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.5,1.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 – 7.31 (m, 4H), 5.29 (s, 2H)。
（11）N -(3-氰基-4（4-氯）苄氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP11）。
以实施例2中的2-（4-氯）苄氧基-5-氨基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.7 Hz, 2H),8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.9Hz, 2H), 7.51 (s, 4H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。5-氨基-2-(4-氰基)苄氧基苯甲腈
（12）N -(3-氰基-4（4-氰基）苄氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP12）。
以实施例2中的2-（4-氰基）苄氧基-5-氨基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H),8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。
（13）N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP13）。
以实施例2中的2-甲氧乙氧基-5-氨基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz,2H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 – 4.21 (m, 2H), 3.77 – 3.63(m, 2H)。
（14）N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP14）。
以实施例2中的5-氨基-2-环戊氧基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz,2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.95(m, 2H), 1.80 – 1.65 (m, 4H), 1.67 – 1.51 (m, 2H)。
（15）N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)异烟酰胺（样品编号ANP15）。
以实施例2中的5-氨基-2-正已氧基苯甲腈为原料，经过本实施例中的合成方法，制备得到目标产物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz,2H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.81 –1.68 (m, 2H), 1.50 – 1.37 (m, 2H), 1.36 – 1.27 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz,3H)。
实施例4。
N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)烟酰胺的合成。
于反应瓶中加入2-烷氧基-5-氨基苯甲腈（0.6 mmol），三乙胺（1.5 mmol）和二氯甲烷（15 mL），-5°C搅拌下滴加二氯甲烷（15 mL）的烟酰氯 (0.72 mmol)，维持温度反应1 h后，加水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗产品经柱层析纯化，得目标产物。
下面化合物（1）至（15）分别以实施例2中制备的对应化合物为原料，采用上述的合成方法制备得到的目标化合物。
（1）N-(3-氰基-4-正丙氧基)烟酰胺（样品编号ANM01）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.36 – 8.24 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H),7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 – 1.71 (m, 2H), 1.01(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（2）N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM02）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J =3.7 Hz, 1H), 8.33 – 8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J =9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H),4.76 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
（3）N -(3-氰基-4-正丁氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM03）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.79 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 – 8.28 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.4Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 1H), 7.33 (t, J =7.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 1.40(dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（4）N -(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM04）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J =3.8 Hz, 1H), 8.37 – 8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J =9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.65 –7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (h, J =6.0 Hz, 1H), 1.75 – 1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4Hz, 3H)。
（5）N -(3-氰基-4-异丁氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM05）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J =3.8 Hz, 1H), 8.37 – 8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J =9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (h, J =6.0 Hz, 1H), 1.75 – 1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4Hz, 3H)。
（6）N -(3-氰基-4-正戊氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM06）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.79 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.44 – 8.26 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 – 1.68 (m, 2H), 1.49 – 1.27 (m, 4H),0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
（7）N -(3-氰基-4-异戊氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM07）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H),8.77 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.40 – 8.20 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H),1.66 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（8）N -(3-氰基-4-正庚氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM08）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.34 – 8.23 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82 – 1.68 (m, 2H), 1.47 – 1.38 (m, 2H),1.30 (ddt, J = 10.4, 6.7, 5.8 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
（9）N -(3-氰基-4-正辛氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM09）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H),8.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H),7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81 – 1.69 (m, 2H), 1.50– 1.40 (m, 2H), 1.37 – 1.20 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
（10）N -(3-氰基-4-苄氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM10）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.33 – 8.22 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (m,1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 – 7.34 (m, 4H), 5.29 (s, 2H) 。
（11）N -(3-氰基-(4-氯)苄氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM11）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.43 – 8.19 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 4H), 7.38(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。
（12）N -(3-氰基-(4-氰基)苄氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM12）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.78 (d, J =3.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。
（13）N -(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM13）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.38 – 8.20 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H),4.27 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.79 – 3.65 (m, 2H)。
（14）N -(3-氰基-4-环戊氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM14）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H),8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 – 8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H),4.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.02 – 1.83 (m, 2H), 1.81 – 1.67 (m, 4H), 1.67 –1.54 (m, 2H)。
（15）N -(3-氰基-4-正已氧基苯基)烟酰胺（样品编号ANM15）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85 – 1.64 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.89(t, J = 6.6 Hz, 3H)。
实施例5 。
N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺的合成方法。
于反应瓶中加入2-烷氧基-5-氨基苯甲腈（0.6 mmol），三乙胺（1.5 mmol）和二氯甲烷（15 mL），-5°C搅拌下滴加二氯甲烷（15 mL）的2-吡啶甲酰氯 (0.72 mmol)，维持温度反应1 h后，加水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗产品经柱层析纯化，得目标产物。
下面化合物（1）至（13）分别以实施例2中制备的对应化合物为原料，采用上述的合成方法制备得到的目标化合物。
（1）N -(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO01）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H),8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 3H), 7.74 – 7.65 (m, 1H), 7.26 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 2H),1.02 – 0.88 (m, 4H)。
（2）N -(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO02）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.74 (ddd, J = 4.7, 1.5,0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 4H), 7.68 (ddd, J =7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.79 – 4.72 (m, 1H),1.31 (d, J = 6.0 Hz, 8H)。
（3）N -(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO03）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H),8.67 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (td, J = 7.7,1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz,1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89 – 1.77 (m, 2H),1.65 – 1.54 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（4）N -(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO04）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H),8.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.17 – 8.11 (m, 3H), 8.07 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz,1H), 7.70 – 7.65 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H),2.10 – 2.01 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 8H)。
（5）N -(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO05）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H),8.23 (dd, J = 15.8, 2.6 Hz, 1H), 8.16 – 8.11 (m, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.4Hz, 1H), 7.75 – 7.61 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.5 Hz,2H), 2.05 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（6）N -(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO06）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.76 – 8.70 (m, 1H), 8.23(dd, J = 15.8, 2.6 Hz, 1H), 8.17 – 8.11 (m, 3H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.7 Hz,1H), 7.68 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 6.5 Hz, 3H), 1.78 – 1.71 (m, 3H), 1.45 – 1.30 (m, 5H), 0.94 – 0.86 (m,4H)。
（7）N -(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO07）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H),8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 – 8.13 (m, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.4 Hz,1H), 7.68 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J =6.6 Hz, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 1H), 1.66 (dq, J = 13.3, 6.8 Hz, 2H), 0.93 (dd,J = 11.2, 6.7 Hz, 6H)。
（8）N -(3-氰基-4-苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO08）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H),8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33 – 8.24 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz,1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 – 7.33 (m, 2H), 5.29 (s, 2H)。
（9）N -(3-氰基-(4-氯)苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO09）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H),8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 – 8.11 (m, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.6 Hz,1H), 7.69 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 4H), 7.36 (d, J =9.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。
（10）N -(3-氰基-(4-氰基)苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO10）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (d, J = 39.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J =13.4, 4.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.03 (m, 3H), 7.95– 7.83 (m, 9H), 7.71 – 7.59 (m, 10H), 7.35 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.02(d, J = 9.0 Hz, 4H), 6.87 – 6.78 (m, 7H), 5.43 (d, J = 27.9 Hz, 2H), 5.19 (d,J = 47.1 Hz, 14H), 1.19 (dd, J = 22.6, 15.3 Hz, 1H)。
（11）N -(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO11）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 8.73 (dd, J =14.3, 4.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 15.2, 2.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.11 (m, 2H), 8.07(td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.28 – 4.24 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 5.2, 3.8 Hz, 2H)。
（12）N -(3-氰基-4-环戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO12）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J =14.3, 4.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 15.2, 2.6 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 10.8, 9.1,5.2 Hz, 2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz,1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 13.3,7.6, 5.8 Hz, 2H), 1.79 – 1.54 (m, 6H)。
（13）N -(3-氰基-4-正已氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺（样品编号ANO13）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 8.75 –8.70(m, 1H), 8.23 (dd, J = 15.9, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 11.6, 7.8, 3.0 Hz,2H), 8.07 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H),7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.77 – 1.70 (m, 2H), 1.47– 1.39 (m, 2H), 1.36 – 1.26 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H。
实施例6 。
N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-5-氨基烟酰胺的合成方法。
于反应瓶中加入5-Boc-氨基烟酸（1.5 mmol），HOAT (1.6 mmol) ，EDCI (3.3mmol)，三乙胺（6 mmol）和二氯甲烷（20 mL），室温下搅拌30 min，然后滴加二氯甲烷（10mL）溶解的2-烷氧基-5-氨基苯甲腈（1.5 mmol），加毕，室温下反应过夜，加水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。
向残留物中加二氯甲烷（10 mL）和三氟乙酸（5 mL），室温下反应3h，减压浓缩至干，加10%的碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗产品。粗产品经柱层析纯化得纯品。
下面化合物（1）至（9）分别以实施例2中制备的对应化合物为原料，采用上述的合成方法制备得到的目标化合物。
（1）N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-5-氨基烟酰胺（样品编号ANN01）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J =39.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 2H), 8.03 – 7.85 (m, 1H), 7.34 (dd,J = 18.6, 16.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.22 – 3.89(m, 2H), 1.88 – 1.59 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（2）N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基) -5-氨基烟酰胺（样品编号ANN02）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 23.2 Hz, 1H),8.15 – 8.05 (m, 2H), 7.98 – 7.88 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (t, J = 11.0 Hz,1H), 4.74 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 7H)。
（3）N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基) -5-氨基烟酰胺（样品编号ANN03）。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.13 – 8.05 (m, 2H), 7.98 – 7.89 (m, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J =9.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 – 1.69(m, 2H), 1.51 – 1.41 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（4）N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基) -5-氨基烟酰胺（样品编号ANN04）。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 – 8.05 (m,2H), 7.98 – 7.90 (m, 1H), 7.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 18.3, 9.2Hz, 1H), 5.63 (d, J = 25.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 (dp, J =13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（5）N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基) -5-氨基烟酰胺（样品编号ANN05）。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.09 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J =2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz,2H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.46 – 1.29 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
（6）N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基) -5-氨基烟酰胺（样品编号ANN06）。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 – 8.03 (m,2H), 7.98 – 7.88 (m, 1H), 7.39 – 7.20 (m, 2H), 5.63 (d, J = 25.0 Hz, 2H),4.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.86 – 1.75 (m, 1H), 1.65 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 0.94(d, J = 6.6 Hz, 7H)。
（7）N-(3-氰基-4-苄氧基苯基) -5-氨基烟酰胺（样品编号ANN07）。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H),8.16 – 8.05 (m, 2H), 7.99 – 7.89 (m, 1H), 7.51 – 7.29 (m, 7H), 5.61 (s, 2H),5.28 (s, 2H)。
（8）N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基) -5-氨基烟酰胺（样品编号ANN08）
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.47(m, 4H), 7.35 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.28 (s, 2H)。
（9）N-(3-氰基-4-正已氧基苯基) -5-氨基烟酰胺（样品编号ANN09）。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (dd, J =9.4, 2.1 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 – 7.19 (m, 2H), 5.67(s, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.50 – 1.08 (m, 8H),0.90 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 4H)。
一、目标化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究。
（1）试验材料。
试剂：黄嘌呤氧化酶（ from bovine, Sigma）、黄嘌呤、焦亚磷酸钠、EDTA-2Na和氢氧化钠。
仪器：电子分析天平（AR1140型）、电热恒温水浴锅（DK-98-1型）和UV2100型紫外可见分光光度仪。
（2）实验方法。
反应稀释液的配制：0.1mol/L焦磷酸钠0.3mmol/L EDTA二钠，pH值8.3。
样品配制：分别准确称取10 μmmol的实施例3-6制备的化合物，加100 μL的DMSO溶解，然后加900 mL 的稀释液，得到10 mM的母液。
黄嘌呤底物的配制：准确称取9.127mg黄嘌呤，加少量NaOH溶液溶解，再加稀释液稀释至100 mL定容，（现用现配）。
酶的配制：精密量取酶母液36µL，加入反应稀释溶液3420µL，得到浓度为75U/L的酶溶液，酶母液的浓度为7200U/L。
（4）酶活力检测方法。
黄嘌呤氧化酶临用时用反应稀释液稀释，反应体系中黄嘌呤氧化酶终浓度15U/L；反应时，依次加入反应稀释液，黄嘌呤氧化酶溶液，样品溶液，25℃孵育10 min后，加入黄嘌呤（终浓度125µM），之后每10s检测一次295nm处检测吸光度(约3分钟)，直到吸光度增加速率出现下降；测试结果，见表1。
表1 样品在25 μM下的酶抑制活力检测结果。
实验证明，该化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。

Claims (5)

1.一种N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，其特征在于，所述的N-(3-氰基-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物通式如下：
通式Ⅰ中R1为1-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、甲氧乙基、苄基和取代苄基；取代苄基是卤代苄基或氰基苄基；R2独立为氢、羟基或氨基，R2分别位于吡啶N的邻位、间位或对位；Ar独立为吡啶-2-甲酰基、吡啶-3-甲酰基或吡啶-4-甲酰基。
2.如权利要求1所述的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，其特征在于，所述通式Ⅰ的化合物为：
N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)异烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)烟酰胺；
N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-甲氧乙氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-环戊氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正已氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正庚氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-正辛氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氰基）苄氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；
N-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-5-氨基烟酰胺；N-(3-氰基-4-异丙氧基苯基) -5-氨基烟酰胺；N-(3-氰基-4-正丁氧基苯基) -5-氨基烟酰胺；N-(3-氰基-4-仲丁氧基苯基) -5-氨基烟酰胺；N-(3-氰基-4-正戊氧基苯基) -5-氨基烟酰胺；N-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-5-氨基烟酰胺；N-(3-氰基-4-正已氧基苯基) -5-氨基烟酰胺；N-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-5-氨基烟酰胺；N-(3-氰基-4-（4-氯）苄氧基苯基) -5-氨基烟酰胺。
3.如权利要求2所述的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
（1）以邻羟基苯甲腈为起始原料，经硝化，烷基化，还原制得重要中间体5-氨基-2-烷氧基苯甲腈；
（2）5-氨基-2-烷氧基苯甲腈在碱存在的条件下，分别被异烟酰氯、烟酰氯或2－吡啶甲酰氯酰化，分别得到N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)异烟酰胺、N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)烟酰胺和N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺；
（3）5-氨基-2-烷氧基苯甲腈在EDCI/HOAT条件下，与5-Boc-氨基烟酰氯缩合，再经脱保护得到N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-5-氨基烟酰胺。
4.如权利要求3所述的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的5-氨基-2-烷氧基苯甲腈制备方法具体为：步骤1、于反应瓶中加入水杨腈和冰乙酸，50℃搅拌下缓慢滴加浓硝酸，控制反应温度在50-70℃之间，加毕继续反应，反应完毕后冷却，倒入冰水中，抽滤，滤饼用大量水洗，自然干燥，得淡黄色固体为5-硝基-2-羟基苯甲腈；步骤2、于反应瓶中加入步骤1制备的5-硝基-2-羟基苯甲腈，卤代烷烃，无水碳酸钾，碘化钾和DMF， 60℃下反应过夜，TLC反应完全，反应液冷却后，倒入水中，用乙酸乙酯100 mL萃取三次，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物5-硝基-2-烷氧基苯甲腈；于反应瓶中加入制备的5-硝基-2-烷氧基苯甲腈，及还原铁粉，氯化铵，15 mL乙醇和水，回流3 h，反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，每次50 mL，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得5-氨基-2-烷氧基苯甲腈，用乙酸乙酯：石油醚 = 1:5-1:1柱层析纯化得5-氨基-2-烷氧基苯甲腈的纯品。
5.如权利要求1-2任一所述的N-(3-氰基-4-烷氧基苯基)吡啶甲酰胺类化合物，与药学上可接受的载体用于制备治疗痛风药物，所述的药学上可接受的载体为淀粉、微晶纤维素、硬质酸镁或甘油。
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