CN103724360B

CN103724360B - 吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用

Info

Publication number: CN103724360B
Application number: CN201210382018.3A
Authority: CN
Inventors: 丁子春; 周伟澄; 蒋婧章
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2012-10-10
Publication date: 2016-08-10
Anticipated expiration: 2032-10-10
Also published as: CN103724360A

Abstract

本发明公开了一种如式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用。其中，Z为N或CH，X为O或NH，R₁为H、C_1‑3的烷基或C_1‑3的烷氧基，R₂和R₄独立的为H、F或Cl，R₃为H、F、COR₅或SO₂NH₂，R₅为OH、C_1‑3的烷氧基或NR₆R₇，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立的为H、C_1‑3的烷基或卤素。本发明还公开了含如式A所示的化合物的药物组合物及其在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。本发明中所述的如式A所示的化合物具有良好的抗菌活性，对新抗菌药物的开发具有重要意义。

Description

吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用

技术领域

本发明具体涉及吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用。

背景技术

细菌耐药性问题日益严重，越来越多的致病菌对现有抗生素产生了耐药性。开发新型作用机制的抗生素迫在眉睫。丝状温度敏感蛋白Z(Filamentous temperature-sensitive protein Z，FtsZ)是介导细菌细胞***的关键蛋白，由于与人类微管蛋白序列的差异，有可能设计选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂，FtsZ蛋白有希望成为抗菌药物研究的新靶点。

3-甲氧基苯甲酰胺(3-MBA，1)是经典的微管蛋白抑制剂(Nat Rev Drug Discov，2008，7(4)：324-338)。研究发现它能作用于FtsZ蛋白，抑制枯草杆菌(B.subtilis)的细胞***。尽管1对枯草杆菌的抗菌活性比较弱(MIC＝4mg/ml)，但它对FtsZ蛋白的活性和进入细胞的能力使之成为一个设计有效的FtsZ蛋白抑制剂的先导化合物。现有技术(J MedChem，2010，53(10)：3927-3936)对该类化合物的3-位进行结构改造，得到了体外抗金葡菌活性较好的化合物2(MIC＝0.125g/ml)，但是2的血浆蛋白结合率大于95％，导致血药浓度和生物利用度较低，其吡啶并噻唑类似物虽然抗菌活性降低，但血浆蛋白结合率也明显降低，血药浓度和生物利用度明显提高。进一步改造得到PC190723(3)，其对枯草杆菌和多种球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和多药耐药金葡菌(MDRSA)的MIC为0.5～1g/ml，对肝细胞无细胞毒作用(IC₅₀＞64g/ml)，但对肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌和肺炎链球菌等无明显效果(MIC＞64g/ml)。而对PC190723的酰胺基团以及连接链氧原子的结构修饰的研究尚未见文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的，吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法、在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用和含其的药物组合物及其在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。本发明提供的吡啶(或苯)并噻唑化合物具有良好的抗菌活性。

本发明提供了一种如式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物；

其中，Z为N或CH，X为O或NH，R₁为H、C_1-3的烷基(优选CH₃)或C_1-3的烷氧基(优选OCH₃)，R₂和R₄独立的为H、F或Cl，R₃为H、F、COR₅或SO₂NH₂，R₅为OH、C_1-3的烷氧基(优选OC₂H₅)或NR₆R₇，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立的为H、C_1-3的烷基或卤素(如F、Cl、Br或I)。

较佳的，Z为N或CH，X为O或NH；X为O时，R₁为H，R₂和R₄独立的为H、F或Cl，R₃为H、F、COR₅或SO₂NH₂，R₅为OH、C_1-3的烷氧基(优选OC₂H₅)或NR₆R₇，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基；R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立的为H、C_1-3的烷基或卤素(如F、Cl、Br或I)；X为NH时，R₁为H、C_1-3的烷基(优选CH₃)或C_1-3的烷氧基(优选OCH₃)，R₂为H，R₄为H，R₃为CONH₂。

进一步优选，Z为N或CH，X为O或NH；X为O时，R₁为H，R₂和R₄独立的为H、F或Cl，R₃为H、F、COR₅或SO₂NH₂，R₅为OH、OCH₂CH₃或NR₆R₇，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁均为H；X为NH时，R₁为H、CH₃或OCH₃，R₂为H，R₄为H，R₃为CONH₂。

再进一步优选：

Z为N或CH，X为O，R₂为F，R₃为H、F、CONR₆R₇或SO₂NH₂，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁均为H，R₄为F。

或者化合物A为如下所述的任一化合物：

3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲酸乙酯(A1)、

3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲酸(A2)、

3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺(A3)、

3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-N-乙基-2，6-二氟苯甲酰胺(A4)、

3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(A5)、

(3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)(吗啉代)甲酮(A6)、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲酸乙酯(A7)、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲酸(A8)、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺(A9)、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-N-乙基-2，6-二氟苯甲酰胺(A10)、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(A11)、

(3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)(吗啉代)甲酮(A12)、

3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯磺酰胺(A13)、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯磺酰胺(A14)、

6-氯-2-((2，4-二氟苯氧基)甲基)噻唑[5，4-b]吡啶(A15)、

6-氯-2-((2，4-二氯苯氧基)甲基)噻唑[5，4-b]吡啶(A16)、

6-氯-2-((2，3，4-三氟苯氧基)甲基)噻唑[5，4-b]吡啶(A17)、

3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲胺基)苯甲酰胺(A18)、

3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲胺基)-4-甲基苯甲酰胺(A19)、

或3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲胺基)-4-甲氧基苯甲酰胺(A20)。

本发明进一步提供了如上所述的如式A所示的一种吡啶(或苯)并噻唑化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱和碘化钠作用下，将化合物J与化合物K进行如下所示的缩合反应，得到化合物A；

其中，如式A所示的化合物的各取代基Z、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁均如上所述。

本发明中，所述的溶剂较佳的为乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)中的一种或多种，进一步优选乙腈。

本发明中，所述的溶剂与化合物J的体积比较佳的为1mL：2g～1mL：15g，进一步优选1mL：10g。

本发明中，所述的碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种，进一步优选碳酸钾。

本发明中，所述的碱与化合物J的摩尔比较佳的为5∶1～1∶1；进一步优选3∶1。

本发明中，所述的化合物J与化合物K的摩尔比较佳的为1.2∶1～0.8∶1；进一步优选1∶1。

本发明中，所述的缩合反应的反应时间按照本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)确定，本发明中较佳的为12～48h，进一步优选36h。

本发明中，所述的缩合反应的反应温度为本领域中发生该类缩合反应的常规温度，本发明中较佳的为0℃～80℃，进一步优选20～30℃。

本发明中，所述的化合物K1(即当Z为N时)参考文献(Syn Commun，2012，42(19)：2791-2796.)报道的方法制备。

本发明中，所述的化合物K2(即当Z为CH时)参考文献(WO2010001220)报道的方法制备。

X＝NH时化合物J通过购买得到。

本发明还提供了一种如式B所示的化合物；

其中，R₃为COR₅或SO₂NH₂，R₅为NR₆R₇，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立的为H、C_1-3的烷基或卤素(如F、Cl、Br或I)；所述的化合物B是制备化合物A的反应中间体。

本发明还提供了如式B(R₃为COR₅)所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

步骤(1)：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物C与氰基甲酸乙酯进行如下所示的酰化反应，得到化合物D；

步骤(2)：在溶剂中，在酸或碱的作用下，将化合物D进行如下所示的水解反应，得到化合物E；

步骤(3)：在溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物E与烷基胺或带不同取代基的吗啉进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物F；

步骤(4)：在溶剂中，在酸催化下，将化合物F进行如下所示的脱保护反应，得到化合物B；其中，R₃为COR₅，R₅为NR₆R₇，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立的为H、C_1-3的烷基或卤素(如F、Cl、Br或I)；

步骤(1)中，所述的化合物D可以采用文献报道的方法制备(Synlett，2012，23(7)，1039-1042.)。本发明中特别优选下列反应条件：

步骤(1)中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃和/或氰基甲酸乙酯，进一步优选氰基甲酸乙酯。

步骤(1)中，所述的碱为本领域中发生该类酰化反应的常规碱，本发明中较佳的为正丁基锂和/或仲丁基锂。

步骤(1)中，所述的碱与化合物C的摩尔比较佳的为1∶1～1.5∶1，进一步优选1.2∶1。

步骤(1)中，所述的氰基甲酸乙酯与化合物C的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1，进一步优选1.5∶1。

步骤(1)中，所述的酰化反应的反应时间按照本领域常规测试方法(如TLC或HPLC)确定，本发明中较佳的为1～5h，进一步优选3h。

步骤(1)中，所述的酰化反应的反应温度按照本领域发生该类酰化反应的常规温度，本发明中较佳的为-80～25℃。

步骤(1)中，所述的化合物C按照文献(Synthesis，2004，(10)，1609-1618.)报道的方法制备，其中MOM为甲氧甲基。

步骤(2)中，所述的化合物E可以采用文献报道的方法制备(Synlett，2012，23(7)，1039-1042.)。本发明中特别优选下列反应条件：

步骤(2)中，所述的溶剂为本领域中发生该类水解反应的常规溶剂，本发明中较佳的为水、C₁～C₄的醇、四氢呋喃的一种或多种。

步骤(2)中，所述的碱较佳的为氢氧化钠和/或氢氧化钾。

步骤(2)中，所述的碱与化合物D的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1，进一步优选1∶1。

步骤(2)中，所述的酸较佳的为盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种。

步骤(2)中，所述的酸与化合物D的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1，进一步优选1∶1。

步骤(2)中，所述的水解反应的反应时间按照本领域常规测试方法(如TLC或HPLC)确定，本发明中较佳的为0.5～5h，进一步优选1h。

步骤(2)中，所述的水解反应的反应温度为本领域该类水解反应的常规温度，本发明中较佳的为20～100℃。

步骤(3)中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种或多种。

步骤(3)中，所述的缩合剂为本领域发生该类酰胺化反应的常规缩合剂，本发明中较佳的为N，N′-羰基二咪唑(CDI)和/或氯甲酸乙酯，进一步优选N，N′-羰基二咪唑(CDI)。其中，所述的N，N′-羰基二咪唑(CDI)与化合物E的摩尔比较佳的为1∶1～4∶1，进一步优选2∶1。

步骤(3)中，所述的烷基胺较佳的为CH₃NH₂、C₂H₅NH₂或NH(CH₃)₂。

步骤(3)中，所述的烷基胺或带不同取代基的吗啉与化合物E的摩尔比较佳的为1∶1～30∶1，进一步优选16∶1。

步骤(3)中，所述的酰胺化反应的反应时间按照本领域常规测试方法(如TLC或HPLC)确定，本发明中较佳的为2～24h，进一步优选5h。

步骤(3)中，所述的酰胺化反应的反应温度按照本领域该类酰胺化反应的常规温度，本发明中较佳的为0～30℃。

步骤(4)中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。

步骤(4)中，所述的酸较佳的为盐酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种。

步骤(4)中，所述的酸的浓度较佳的为质量百分比10％～36.5％。

步骤(4)中，所述的酸与化合物F的摩尔比较佳的为1∶1～20∶1，进一步优选12∶1。

步骤(4)中，所述的脱保护反应的反应时间按照本领域常规测试方法(如TLC或HPLC)确定，本发明中较佳的为0.5～5h，进一步优选2h。

步骤(4)中，所述的脱保护反应的反应温度为本领域该类脱保护反应的常规温度，本发明中较佳的为0～30℃。

本发明还提供了一种如式B(R₃＝SO₂NH₂)所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

步骤(1’)：在溶剂中，将化合物G与三甲基硅基氯磺酸酯(ClSO₃SiMe₃)进行如下所示的磺酸化反应，再在碱性条件下水解，经酸化后制得化合物H；

步骤(2’)：在溶剂中，将化合物H与氨水进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物I；

步骤(3’)：在溶剂中，将化合物I与三溴化硼进行如下所示的脱保护反应，得到化合物B，其中R₃＝SO₂NH₂；

步骤(1’)中，所述的溶剂较佳的为四氯化碳、甲苯和苯中的一种或多种。

步骤(1’)中，所述的三甲基硅基氯磺酸酯(ClSO₃SiMe₃)与化合物G的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1，进一步优选1∶1。

步骤(1’)中，所述的碱较佳的为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。

步骤(1’)中，所述的碱与化合物G的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1。

步骤(1’)中，所述的酸较佳的为盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种。

步骤(1’)中，所述的酸与化合物G的摩尔比较佳的为1∶1～2∶1。

步骤(1’)中，所述的磺酸化反应的反应时间按照本领域常规测试方法(如TLC或HPLC)确定，本发明中较佳的为2～36h，进一步优选18h。

步骤(1’)中，所述的磺酸化反应的反应温度为本领域该类磺酸化反应的常规温度，本发明中较佳的为0～100℃。

步骤(1’)中，所述的化合物G按照文献(J Med Chem，1993，36(24)：3947-3955.)的报道方法制备。

步骤(2’)中，所述的溶剂较佳的为指五氯化磷(PCI₅)和/或三氯氧磷(POCl₃)。

步骤(2’)中，所述的化合物H与溶剂的摩尔比较佳的为1∶1～3∶1，进一步优选2∶1。

步骤(2’)中，所述的氨水的质量百分比浓度较佳的为10％～30％。

步骤(2’)中，所述的化合物H与氨水的摩尔比较佳的为1∶1～30∶1，优选16∶1。

步骤(2’)中，所述的酰胺化反应的反应时间按照本领域常规方法(如TLC或HPLC)确定，本发明中较佳的为1～24h，进一步优选5h。

步骤(2’)中，所述的酰胺化反应的反应温度为本领域中发生该类反应的常规温度，本发明中较佳的为0～100℃，进一步优选80℃。

步骤(3’)中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。

步骤(3’)中，所述的三溴化硼(BBr₃)的摩尔浓度较佳的为1mol/L～4mol/L，进一步优选4mol/L。

步骤(3’)中，所述的化合物I与三溴化硼(BBr₃)的摩尔比较佳的为1∶1～1∶4，进一步优选1∶2。

步骤(3’)中，所述的脱保护反应的反应时间按照本领域常规方法(如TLC或HPLC)确定，本发明中较佳的为0.5～24h，进一步优选2h。

步骤(3’)中，所述的脱保护反应的反应温度按照本领域中发生该类反应的常规温度，本发明中较佳的为0～30℃。

本发明还提供了一种如式F所示的化合物；

其中，R₃为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立的为H、C_1-3的烷基或卤素(如F、Cl、Br或I)。

本发明还提供了一种如式H所示的化合物；

本发明还提供了一种如式I所示的化合物；

本发明还提供了如上所述式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用，所述细菌较佳的为金黄色葡萄菌，如金黄色葡萄菌26003(Staphylococcus aureus)。

本发明还提供了如上所述式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物的药物组合物。

本发明中，所述的药物组合物包含治疗有效量的如上所述式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物和药学上可接受的载体。

本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，较佳的包括稀释剂，赋形剂，粘合剂，填充剂和崩裂剂中的一种或多种。

本发明中所述的赋形剂较佳的为水。

本发明中所述的粘合剂较佳的为纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

本发明中所述的填充剂较佳的为淀粉。

本发明中所述的崩裂剂较佳的为碳酸钙和/或碳酸氢钠。

本发明中，所述的药物组合物，较佳的还可以包括其他辅助剂，如香味剂和/或甜味剂。

本发明中，所述的药物组合物，较佳的可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。

本发明中，所述的药物组合物用于口服时，较佳的将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊。

本发明中，所述的药物组合物用于注射时，较佳的将其制备成注射液。

本发明中，所述的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量特别优选为0.1％～99.5％(重量比)。

在制剂中，本发明的药物组合物的重量含量特别优选为0.1～99.9％，进一步优选的含量为0.5～90％。

本发明还提供了如上所述药物组合物在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供的吡啶(或苯)并噻唑化合物具有良好的抗菌活性，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中所述的室温均指温度20～30℃。

实施例1 2，6-二氟-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸乙酯(D)

将化合物C(4.70g，27.0mmol)溶于无水THF(108ml)中，N₂保护，-78℃下滴加仲丁基锂1.32M正己烷溶液(24.5ml，32.4mmol)，继续搅拌反应2h，滴加氰基甲酸乙酯(4.09ml，40.5mmol)，控制温度不超过-40℃，继续搅拌反应1h，用水(100ml)淬灭反应，乙酸乙酯(2×100ml)提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩至干得浅黄色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得无色油状物5.45g，收率82.0％；¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，3.42(s，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，7.16(td，J＝9.4，1.6Hz，1H)，7.46(td，J＝9.4，5.6Hz，1H)；MS(AP)：m/z247.10(M+H)⁺.

实施例2 2，6-二氟-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸(E)

将化合物D(5.45g，22.1mmol)溶于NaOH(0.89g，22.2mmol)的44ml水和11ml乙醇的混合溶液中，回流反应1h，冷却后，反应液用乙酸乙酯50ml洗涤。水相用浓盐酸调pH＝1后迅速用CH₂Cl₂(2×60ml)提取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥浓缩至干得类白色固体4.56g，收率94.4％，mp：70-73℃；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.53(s，3H)，5.18(s，2H)，6.90(td，J＝9.0，2.0Hz1H)，7.33(td，J＝9.0，5.2Hz1H)；MS(ESI)：m/z219.01(M+H)⁺，240.99(M+Na)⁺.

实施例3 2，6-二氟-3-(甲氧甲氧基)-N-甲基-苯甲酰胺(F3)

将化合物E(0.80g，3.67mmol)溶于CH₂Cl₂(20ml)中，分批加入CDI(1.20g，7.34mmol)，室温搅拌反应2h，外冰盐浴降温至0℃，滴加甲胺25％水溶液(7.30g，58.5mmol)，继续室温搅拌反应3h，减压蒸除溶剂，残留中加入水(20ml)，用CH₂Cl₂(2×20ml)提取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗，浓缩至干得白色固体0.80g，收率94.4％。

化合物F1即化合物D，化合物F2即化合物E，化合物F3～F6可按实施例3的方法合成，物化常数及¹H-NMR数据见表1和表2。

实施例4 2，6-二氟-3-羟基-N-甲基-苯甲酰胺(B3)

将化合物F3(0.70g，3.03mmol)溶于50：50的6M HCl和MeOH的混合溶液(共12ml)，室温搅拌反应2h，减压蒸除甲醇，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，合并有机层，依次用水洗，饱和NaCl溶液洗，浓缩至干得类白色固体0.54g，收率95.3％。

化合物B1～B6可按实施例4的方法合成，其中合成化合物B1和B2的原料分别为化合物D和化合物E，B1～B6的物化常数及¹H-NMR数据见表3和表4。

实施例5 3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺(A3)

将化合物B3(0.50g，2.67mmol)溶于乙腈(25ml)中，加入K₂CO₃(1.11g，8.01mmol)和NaI(0.08g，0.53mmol)，室温搅拌5min，然后加入化合物K1(0.59g，2.67mmol)，室温反应约24h，将反应混合物倒入水(100ml)中，析出固体，抽滤，烘干得粗品，无水乙醇重结晶得到灰黄色固体0.76g，收率76.8％。

化合物A1～A12可按实施例5的方法合成，物化常数及¹H-NMR数据见表5、表6、表7和表8。

实施例6 2，6-二氟-3-甲氧基苯磺酸(H)

将化合物G(0.43g，2mmol)溶于CCl₄(5ml)中，N₂保护，室温下加入三甲基硅基氯磺酸酯(0.38g，2mmol)，逐渐升温至回流反应18h，加入饱和NaHCO₃溶液(25ml)淬灭反应，减压蒸除CCl₄，反应液用浓HCl调pH＝1，减压蒸除水，得类白色固体(含有无机盐)，将固体加到40ml无水乙醇中，加热至回流，热滤除去无机盐，滤液浓缩至干得类白色固体0.38g，收率85.3％，mp：140-142℃(分解)；¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.91(s，3H)，7.07(td，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.29(td，J＝9.2，4.8Hz，1H)；MS(ESI)：m/z222.98(M-H)^-.

实施例7 2，6-二氟-3-甲氧基苯磺酰胺(I)

将POCl₃(1.37g，8.93mmol)加到化合物H(0.98g，4.37mmol)中，升温至80℃反应1h，加入PCl₅(1.0g，4.80mmol)，80℃继续反应4h，反应液基本溶清，将反应液慢慢滴加到外冰盐浴冷却的氨水溶液(20ml)中，剧烈反应，逐渐析出固体，继续搅拌反应1h，抽滤，滤饼用水洗，得类白色固体。将固体用CH₂Cl₂(100ml)部分溶解，热滤，滤液浓缩至干得类白色固体0.78g，收率79.9％，mp：124-126℃；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.91(s，3H)，5.29(brs，2H)，6.97(td，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.09(td，J＝9.2，4.8Hz，1H)；MS(AP)：m/z224.04(M+H)⁺.

实施例8 2，6-二氟-3-羟基苯磺酰胺(B7)

将化合物I(0.73g，3.27mmol)溶于CH₂Cl₂(20ml)中，室温下滴加4M BBr₃二氯甲烷溶液(2ml，6.54mmol)，2h后，将反应液倾入冰块(50g)中，减压蒸除CH₂Cl₂，残留用乙酸乙酯(3×40ml)提取，合并有机层，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得类白色固体0.54g，收率78.9％，mp：159-161℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ7.03(td，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.14(td，J＝9.2，5.2，1H)，7.83(s，2H)，10.13(s，1H)；MS(ESI)：m/z231.97(M+Na)⁺.

实施例9 3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯磺酰胺(A13)

将化合物B7(0.25g，1.2mmol)溶于乙腈(20ml)中，加入K₂CO₃(0.50g，3.6mmol)和NaI(0.04g，0.27mmol)，然后加入化合物K1(0.26g，1.2mmol)，室温反应36h，停止反应，减压蒸去乙腈，向残留中加入水(50ml)打浆，抽滤，滤饼烘干粗品品0.38g，用乙酸乙酯重结晶得到浅棕黄色固体0.23g，收率49.1％。

化合物A13～A14可按实施例9的方法合成，物化常数及¹H-NMR数据见表9和表10。

实施例10 6-氯-2-((2，4-二氟苯氧基)甲基)噻唑[5，4-b]吡啶(A15)

将2，4-二氟苯酚(0.20g，1.5mmol)溶于乙腈(15ml)中，加入K₂CO₃(0.62g，4.5mmol)和NaI(0.05g，0.33mmol)，再加入化合物K1(0.33g，1.5mmol)，室温反应24h，停止反应，将反应液倾入水(100ml)中，析出固体，抽滤，滤饼烘干得粗品0.43g，用无水乙醇(27ml)重结晶得到黄色固体0.25g，收率53.1％。

化合物A15～A17可按实施例10的方法合成，物化常数及¹H-NMR数据见表11和表12。

实施例11 3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氨基)苯甲酰胺(A18)

将3-氨基苯甲酰胺(0.41g，3.0mmol)溶于乙腈(20ml)中，加入K₂CO₃(1.25g，9.0mmol)和NaI(0.09g，0.60mmol)，然后加入化合物K1(0.66g，3.0mmol)，室温反应约5d，停止反应，将反应液倾入水(120ml)中，析出固体，抽滤，滤饼烘干得粗品0.80g，用乙酸乙酯(140ml)重结晶得浅黄色固体0.32g，收率33.4％。

化合物A18～A20可按实施例11的方法合成，物化常数及¹H-NMR数据见表13和表14。

效果实施例

本发明部分目标化合物的体外抗菌活性试验结果如下：

1、试验方法：

药物：先用DMSO溶解，再用无菌水稀释成合适浓度，然后依次对倍稀释。

测定方法：琼脂平板稀释法。用多点接种仪定量，接种每点105CFU。35℃培养箱内培养20小时观察结果。测最低抑菌浓度(MIC值)。

2、试验菌株：

金黄色葡萄菌26003(Staphylococcus aureus)、

3、阳性对照药为PC190723。

部分化合物的MIC值见表15。由表15可见，本发明的部分化合物与PC190723(3)相比，具有更好的抗金葡菌活性。

表1化合物F的理化数据

表2化合物F的核磁数据

表3化合物B的理化数据

表4化合物B的核磁数据

表5化合物A1-A6的理化数据

表6化合物A1-A6的核磁数据

表7化合物A7-A12的理化数据

表8化合物A7-A12的核磁数据

表9化合物A13-A14的理化数据

No	Z	分子式	收率(％)	Mp(℃)	ESI-MS
						A13	N	C₁₃H₈ClF₂N₃O₃S₂	49.1	218-220	391.85(M+H)
A14	C	C₁₄H₉ClF₂N₂O₃S₂	21.4	182-184	390.93(M+H)

表10化合物A13-A14的核磁数据

表11化合物A15-A17的理化数据

No

R₁

R₂

R₃

分子式

收率(％)

Mp(℃)

ESI-MS

A15

F

H

F

C₁₃H₇ClF₂N₂OS

53.1

159-161

312.97(M+H)

A16

Cl

H

Cl

C₁₃H₇Cl₃N₂OS

57.6

188-190

344.93(M+H)

A17

F

C₁₃H₆F₃N₂OS

42.0

174-175

328.88(M-H)

表12化合物A15-A17的核磁数据

表13化合物A18-A20的理化数据

No	R	分子式	收率(％)	Mp(℃)	ESI-MS
						A18	H	C₁₄H₁₁ClN₄OS	33.4	205-206	340.99(M+Na)
A19	CH₃	C₁₅H₁₃ClN₄OS	55.1	246-248	354.99(M+Na)
						A20	OCH₃	C₁₅H₁₃ClN₄O₂S	64.8	236-238	370.99(M+Na)

表14化合物A18-A20的核磁数据

表15部分化合物的MIC(μg/ml)

No	金葡菌26003
		PC190723	1.56
A3	3.13
		A6	1.56
A9	1.56
		A12	0.78
A13	0.78
		A14	0.39
A17	12.5
		A20	6.25

Claims

1.一种如式A所示的吡啶并噻唑化合物或苯并噻唑化合物；

其中，Z为N或CH，X为O或NH，X为NH时，R₁为H、CH₃或OCH₃，R₂为H，R₄为H，R₃为CONH₂；X为O时，R₁为H，R₂为F，R₃为H、F、CONR₆R₇或SO₂NH₂，其中NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基，R₈、R₉、R₁₀和R₁₁均为H；R₄为F；

2.如权利要求1所述的吡啶并噻唑化合物或苯并噻唑化合物，其特征在于：化合物A为如下所述的任一化合物：

3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟-N-甲基苯甲酰胺、

3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-N-乙基-2,6-二氟苯甲酰胺、

3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟-N,N-二甲基苯甲酰胺、

(3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)(吗啉代)甲酮、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟-N-甲基苯甲酰胺、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-N-乙基-2,6-二氟苯甲酰胺、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟-N,N-二甲基苯甲酰胺、

(3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)(吗啉代)甲酮、

3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯磺酰胺、

3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二氟苯磺酰胺、

6-氯-2-((2,3,4-三氟苯氧基)甲基)噻唑[5,4-b]吡啶、

3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲胺基)苯甲酰胺、

3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲胺基)-4-甲基苯甲酰胺

或3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲胺基)-4-甲氧基苯甲酰胺。

3.如权利要求1或2所述的如式A所示的吡啶并噻唑化合物或苯并噻唑化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，在碱和碘化钠作用下，将化合物J与化合物K进行如下所示的缩合反应，得到化合物A；

其中，Z、X、R₁、R₂、R₃和R₄如权利要求1或2所述。

4.一种如式B所示的化合物；

其中，R₃为COR₅或SO₂NH₂，R₅为NR₆R₇，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立的为H。

5.如权利要求4所述的如式B所示的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤(4)：在溶剂中，在酸催化下，将化合物F进行如下所示的脱保护反应，得到化合物B；

其中R₃为COR₅，R₅为NR₆R₇，NR₆R₇为NHCH₃、NHC₂H₅、N(CH₃)₂或如式L所示的取代基；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立的为H。

6.如权利要求4所述的如式B所示的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤(1’)：在溶剂中，将化合物G与三甲基硅基氯磺酸酯进行如下所示的磺酸化反应，再在碱性条件下水解，经酸化后制得化合物H；

步骤(3’)：在溶剂中，将化合物I与三溴化硼进行如下所示的脱保护反应，得到化合物B；

其中，R₃＝SO₂NH₂。

7.如权利要求1或2所述的如式A所示的吡啶并噻唑化合物或苯并噻唑化合物在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。

8.一种包含如权利要求1或2所述的如式A所示的吡啶并噻唑化合物或苯并噻唑化合物的药物组合物。

9.如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。