KR20090061041A - 대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 니코틴산 유도체 - Google Patents

대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 니코틴산 유도체 Download PDF

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랄프 글라타르
도날드 존스
다니엘 움브리히트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 mGluR 조절제, 예컨대 mGluR5 조절제의 용도에 관한 것이다.
대사성 글루타메이트 수용체, mGluR 조절제, 니코틴산 유도체, 인지기능 장애

Description

대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 니코틴산 유도체 {NICOTINIC ACID DERIVATIVES AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS}
본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체의 길항제 ("mGluR 길항제")를 비롯한 대사성 글루타메이트 수용체의 조절제 ("mGluR 조절제")로 작용하는 화합물의 신규한 제약적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대사성 글루타메이트 유형-5 수용체의 길항제 ("mGluR5 길항제")의 신규한 용도에 관한 것이다.
WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 및 WO 2007/071358에는 mGluR5 길항제 및 그의 약제로서의 용도가 개시되어 있다.
놀랍게도, mGluR 조절 활성, 특히 길항 활성을 갖는 화합물이 인지기능 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, mGluR5 조절제, 예컨대 mGluR5 길항제가 인지기능 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 인지기능 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 mGluR 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 치료적 유효량의 mGluR (예컨대, mGluR5) 조절제를 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 mGluR (예컨대, mGluR5) 조절제를 포함하는, 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약을 제조하기 위한 mGluR (예컨대, mGluR5) 조절제의 용도에 관한 것이다.
mGluR 조절제는 mGluR5 조절제일 수 있다. 특정 실시양태에서, mGluR 조절제는 mGluR (예컨대, mGluR5) 길항제이다.
본 명세서에서, 다른 구체적인 정의가 주어지지 않는다면 하기 정의가 적용된다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알킬, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 나타내며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다.
"알칸디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알칸디일, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알칸디일, 예를 들어 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내며, 특히 바람직하게는 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 또는 1,4-부탄디일이다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬" 및 "할로겐알킬"의 각 알킬 부분은 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 바람직하게는 C2-6 알케닐, 예를 들어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등을 나타내고, 바람직하게는 C2-4알케닐을 나타낸다.
"알켄디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6 알켄디일, 예를 들어 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-를 나타내며, 특히 바람직하게는 -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-이다.
"알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, 바람직하게는 C2-6 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 이소프로피닐, 1- (2- 또는 3) 부티닐, 1- (2- 또는 3) 펜티닐, 1- (2- 또는 3) 헥시닐 등을 나타내고, 바람직하게는 C2-4 알키닐을 나타내며, 특히 바람직하게는 에티닐을 나타낸다.
"아릴"은 방향족 탄화수소기, 바람직하게는 C6-10 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 특히 페닐을 나타낸다.
"아르알킬"은 "알킬"에 결합된 "아릴" (둘 모두 상기 정의됨), 예를 들어 벤질, α-메틸벤질, 2-페닐에틸, α,α-디메틸벤질, 특히 벤질을 나타낸다.
"헤테로사이클"은 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 방향족 고리계를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 3 내지 11개의 고리 원자 (이들 중 1 내지 3개의 고리 원자가 헤테로 원자임)로 구성된다. 헤테로사이클은 단일 고리계, 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계, 바람직하게는 단일 고리계 또는 벤즈-융합 (benz-annelated) 고리계로 존재할 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 2개 이상의 고리의 융합에 의해 형성될 수 있거나, 가교 원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소) 또는 가교기 (예를 들어, 알칸디일 또는 알켄디일)에 의해 형성될 수 있다. 헤테로사이클은 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 할로겐알킬, 아릴, 아릴옥시 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 잔기의 예에는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-융합 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론시놀린, 이소치놀린, 신놀린 등이 포함된다.
"헤테로 원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S)이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 특히 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
mGluR (특히, mGluR5) 조절 활성을 갖는 다양한 화합물이 본원에 기재되어 있다. 본 명세서에 본 발명의 화합물, 제제 또는 활성 성분이 언급된 경우, 이는 달리 특정하지 않는한, 일반적으로 mGluR 조절 활성을 갖는 화합물을 의미하는 것으로 받아들여야 한다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 언급된 "본 발명의 화합물"은 임의의 형태, 예를 들어 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 제약적 용도에 부적합하나, 예를 들어 본 발명의 유리 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염, 예컨대 피크레이트 또는 퍼클로레이트도 포함된다. 치료적 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 (적절한 경우, 제약 제제의 형태로) 사용되고, 따라서 이들이 바람직하다.
임의의 방법적 논의 또는 활성 성분에 대한 언급에는 제약상 허용되는 염 또한 포함된다는 것을 이해할 것이다. 이들 활성 성분이, 예를 들어 하나 이상의 염기 중심을 가질 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 또한, 원할 경우 추가로 존재하는 염기 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 산 기 (예컨대, COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나, 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. mGluR5 조절제 (예컨대, 길항제) 및 그의 제조의 예는, 예를 들어 WO 03/047581 및 WO 2006/114262 (모두 이 거명에 의해 본원에 포함됨)로부터 공지되어 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염에 비대칭 탄소 원자(들)이 존재할 수 있기 때문에, 상기 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체 혼합물의 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부이다.
한 실시양태에서, mGluR 조절제는, 예를 들어 WO 2007/071358에 기재된 바와 같은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112009021676421-PCT00001
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 벤질을 나타내고;
R2는 수소 (H), 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 벤질을 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 14개 미만의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타내고;
R4는 히드록시 (OH), 할로겐, 알킬 또는 알콕시를 나타내고;
Q는 CH, CR4 또는 N을 나타내고;
V는 CH, CR4 또는 N을 나타내고;
W는 CH, CR4 또는 N을 나타내고;
X는 CH 또는 N을 나타내고;
Y는 CH, CR3 또는 N을 나타내고;
Z는 CH2, NH 또는 O를 나타내며;
단, Q, V 및 W는 동시에 N이 아니다.
한 실시양태에서, mGluR 조절제는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 II의 화합물 (Q, V 및 W 중 하나 이상이 N인 화학식 I의 화합물)이다.
추가의 실시양태에서, mGluR 조절제는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 III의 화합물 (Y가 CR3인 화학식 II의 화합물)이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물, 및 상응하는 중간체 화합물에 존재하는 바람직한 치환기, 바람직한 수치 범위 또는 바람직한 라디칼 범주가 하기 정의되어 있다.
X는 바람직하게는 CH를 나타낸다.
Y는 바람직하게는 CH 또는 CR3 (여기서, R3은 바람직하게는 할로겐, 특히 바람직하게는 클로로를 나타냄)을 나타낸다.
Z는 바람직하게는 NH를 나타낸다.
R3은 바람직하게는 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, 예를 들어 메틸을 나타낸다.
R3은 특히 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
R1 및 R2는 바람직하게는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3 내지 11개의 고리 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 헤테로 원자는 N, O, S로 구성된 군으로부터 선택되고, 치환기는 옥소 (=O), 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시알킬, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐알킬, C1-4 할로겐알 킬, C6-10 아릴, 할로겐-C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시 및 C6-10-아릴-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 5 내지 9개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않거나 단일 또는 이중 치환된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로 원자는 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고, 치환기는 할로겐 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R1 및 R2는 바람직하게는 이들이 부착된 질소 원자와 함께,
Figure 112009021676421-PCT00002
로 구성된 군으로부터 선택된 치환되지 않거나 단일 또는 이중 치환된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 치환기는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필 및 디플루오로프로필로 구성된 군으로부터 선택된다.
R1 및 R2는 바람직하게는 서로 독립적으로, C1-C4 알킬 또는 벤질 (C1-C4 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
상기 언급된 일반적이거나 바람직한 라디칼 정의는 화학식 I, II 및 III의 최종 생성물 뿐만 아니라, 그의 제조를 위해 각 경우에 필요한 출발 물질 또는 중간체에도 상응하게 적용된다. 이들 라디칼 정의는 원하는 대로 서로 조합될 수 있다 (즉, 주어진 바람직한 범위들 사이의 조합이 포함됨). 또한, 개별적인 정의들이 적용되지 않을 수 있다.
본 발명에 따라, 바람직한 것으로 상기 언급된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I, II 및 III의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라, 특히 바람직한 것으로 상기 열거된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I, II 및 III의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 매우 특히 바람직한 것으로 상기 열거된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
R2가 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 나타내는 화학식 I, II 및 III의 화합물이 바람직하다.
하기 나타낸 바와 같은 화학식 IIa 내지 IIe의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112009021676421-PCT00003
상기 식에서, 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112009021676421-PCT00004
상기 식에서, 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112009021676421-PCT00005
상기 식에서, 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112009021676421-PCT00006
상기 식에서,
R4는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고,
다른 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112009021676421-PCT00007
상기 식에서,
R4는 할로겐, 바람직하게는 클로로를 나타내고,
다른 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
추가로, 하기 나타낸 바와 같은 화학식 IIIa 내지 IIIe의 화합물이 본 발명의 화합물로 바람직하다.
Figure 112009021676421-PCT00008
상기 식에서, 모든 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112009021676421-PCT00009
상기 식에서, 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112009021676421-PCT00010
상기 식에서, 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112009021676421-PCT00011
상기 식에서,
R4는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고,
다른 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
Figure 112009021676421-PCT00012
상기 식에서,
R4는 할로겐, 바람직하게는 클로로를 나타내고,
다른 치환기들은 본 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I, II 및 III의 특정 화합물에는 본원의 실시예에 기재된 것들이 포함된다.
또다른 실시양태에서, mGluR 조절제는, 예를 들어 WO 03/047581에 기재된 바와 같은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물이다.
Figure 112009021676421-PCT00013
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 히드록시이고;
X는 수소이고;
Y는 수소이거나; 또는
A는 X 또는 Y와 단일 결합을 형성하고;
R0은 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 니트로, -COOR1이고, 여기서 R1은 (C1-4)알킬 또는 -COR2이고, 여기서 R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이며;
R은 -COR3, -COOR3, -CONR4R5 또는 -SO2R6이고, 여기서 R3은 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬, 또는 임의로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 2-티에닐이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며; R6은 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고;
R'은 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
R''은 수소 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
R' 및 R''은 함께 -CH2-(CH2)m-기를 형성하고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 이 경우 n 및 m 중 하나는 0이 아니며;
단, n이 0이고, A가 히드록시이고, X 및 Y가 모두 수소이고, R이 COOEt이고, R' 및 R''이 함께 -(CH2)2-기를 형성하는 경우, R0는 수소, 트리플루오로메틸 및 메톡시가 아니다.
화학식 IV의 예시적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다.
(-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르
(-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(-)-(3aR,4S,7aR)-푸란-2-일-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-일)-메탄온
(±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-클로로페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산(S)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
(3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산(R)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
(3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-(3-클로로페닐에티닐)-옥타히드로-인돌-1-카르복실산(S)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
(±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인 돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-클로로페닐에티닐)-4-히드록시-1-메탄술포닐-옥타히드로-인돌
(±)-(3aRS,7aRS)-4-페닐에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (±)-(RS)-4-페닐에티닐-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-일)-에탄온
(±)-(RS)-4-m-톨릴에티닐-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3RS,7aRS)-4-m-톨릴에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3RS,7aRS)-4-(4-클로로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3RS,7aRS)-4-(2-플루오로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3RS,7aRS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(RS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3RS,7aRS)-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(RS)-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-p-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-시아노-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-푸란-2-일-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-메탄온
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-시클로프로필-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-메탄온
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일-메탄온
(±)-((1SR,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 및 (±)-((1RS,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-(1RS,3SR)-((3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-((3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-[(1RS,3SR)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-5,5-디메틸-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-5,5-디메틸-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-[(1RS,3SR)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-5,5-디메틸-시클로 헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-[(1RS,3RS)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-[(1RS,3SR)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-[(1RS,3RS)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-[(1RS,3SR)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-[(1RS,3RS)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-[(1RS,3SR)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-N-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아세트아미드
(±)-(1RS,3SR)-N-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아세트아미드
(±)-(1RS,3RS)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤 산 에틸 에스테르
(±)-(1RS,3SR)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
(±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
(±)-(1RS,3SR)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-N-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-아세트아미드
(±)-(1RS,3SR)-N-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-아세트아미드
(±)-(1RS,3RS)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(±)-(1RS,3SR)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부 틸 에스테르
(±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-(3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(±)-(1RS,3SR)-(3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(±)-(1RS,3RS)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-(1RS,3SR)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 메틸 에스테르
(±)-(3-페닐에티닐-시클로헥스-2-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르 및 (±)-(3-페닐에티닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-메틸-(3-페닐에티닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르
(±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-페닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-푸란-2-일-메탄온
(±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-푸란-2-일-메탄온
(±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-모르폴린-4-일-메탄온
(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
(±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-히드록시-5-m-톨릴에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
(±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-m-톨릴에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르.
추가의 실시양태에서, mGluR 조절제는, 예를 들어 WO 2006/114262에 기재된 바와 같은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 V의 화합물이다.
Figure 112009021676421-PCT00014
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬을 나타내고;
R2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고;
R3은 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
X는 단일 결합, 또는 하나 이상의 산소 원자 또는 카르보닐기 또는 카르보닐옥시기가 임의로 개재된 알칸디일-기를 나타낸다.
화학식 V의 예시적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다.
푸란-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3H-이미다졸-4-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3H-이미다졸-4-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드 록시-시클로헥실]-아미드
4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2-메틸-푸란-3-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드
벤조[1,3]디옥솔-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
퀴녹살린-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
벤조푸란-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
벤조옥사졸-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2,5-디메틸-푸란-3-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(R,S)-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티 닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-3-카르복실산 ((1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-3-카르복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-3-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-2-카르복실산 ((1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-2-카르복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-2-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
이속사졸-5-카르복실산 ((1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
이속사졸-5-카르복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
이속사졸-5-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
5-메틸-피라진-2-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
3H-이미다졸-4-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로 헥실)-아미드
테트라히드로-피란-4-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
(R,S)-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
(R,S)-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3H-이미다졸-4-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3,4-디플루오 로-벤즈아미드
N-[(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드
피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
N-[(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
벤조[1,3]디옥솔-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2-메틸-푸란-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(R)-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
이속사졸-5-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클 로헥실]-아미드
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2-메틸-푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
이속사졸-5-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-푸란-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(S)-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(R)-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-이소니코틴아미드
N-[(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-이소니코틴아미드
3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3- 히드록시-시클로헥실]-아미드
3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-클로로-피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-클로로-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록 시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-디메틸아미노-벤즈아미드
1H-피롤-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3-플루오로-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-에틸-부티르아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-(2,5-디메톡시-페닐)-4-옥소-부티르아미드
2-(2-벤질옥시-에톡시)-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-페닐-아세트 아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온아미드
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-페녹시-프로피온아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드
5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-테레프탈람산 메틸 에스테르
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드
5-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-히드록시-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-히드록시-벤 즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-히드록시-벤즈아미드
4-아미노-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-벤즈아미드
4-아미노-5-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-메톡시-벤즈아미드
3-아미노-4-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-벤즈아미드
3-아미노-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드
2-아미노-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-히드록시-3-메톡시-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-플루오로-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-메탄술포닐-벤즈아미드
피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로 헥실]-아미드
3-아미노-피라진-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-아미노-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
4-(4-아미노-벤조일아미노)-벤조산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-이소니코틴아미드
3-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2,3-디메톡시-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-옥소-4-페닐-부티르아미드
2-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
5-브로모-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코 틴아미드
이소퀴놀린-1-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
피라진-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3-벤조일-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-메틸-니코틴아미드
퀴녹살린-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
피리다진-4-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-메틸술파닐-니코틴아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-트리플루오로메틸-니코틴아미드
2-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-이소니코틴아미드
2-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-6-메 틸-니코틴아미드
6-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
2-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-6-메틸-이소니코틴아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-(4,5-디메톡시-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일)-아세트아미드
1,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타피라졸-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3-(1H-인돌-2-일)-프로피온아미드
6-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실카르바모일]-피리딘-2-카르복실산 이소프로필 에스테르
퀴놀린-6-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-메틸-이속사졸-4-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
벤조푸란-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-(2-메톡시- 페녹시)-아세트아미드.
추가의 실시양태에서, mGluR 조절제는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 VI의 화합물이다.
Figure 112009021676421-PCT00015
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬을 나타내고;
R2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고;
R3은 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, mGluR 조절제는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 VII의 화합물이다.
Figure 112009021676421-PCT00016
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬을 나타내고;
R2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고;
R3은 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
X는 단일 결합, 또는 하나 이상의 산소 원자 또는 카르보닐기 또는 카르보닐옥시기가 임의로 개재된 알칸디일-기를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
Figure 112009021676421-PCT00017
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬을 나타내고;
R2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고;
R3은 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물에 존재하는 바람직한 치환기, 바람직한 수치 범위 또는 바람직한 라디칼 범주가 하기 정의되어 있다.
R1은 바람직하게는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다.
R1은 특히 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R3은 바람직하게는 플루오로, 클로로, C1-4 알킬을 나타낸다.
R3은 특히 바람직하게는 클로로 또는 메틸을 나타낸다.
R2는 바람직하게는 3 내지 11개의 고리 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 나타내고; 여기서 헤테로 원자는 N, O, S로 구성된 군으로부터 선택되고, 치환기는 옥소 (=O), 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시알킬, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐알킬, C1-4 할로겐알킬, C6-10 아릴, 할로겐-C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C6-10-아릴-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2는 보다 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 히드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 알킬, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐알킬, C1-4 할로겐알킬, C6-10 아릴, 할로겐-C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C6-10-아릴-C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2는 특히 바람직하게는 5 내지 9개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않거나 단일 또는 이중 치환된 헤테로사이클을 나타내고; 여기서 헤테로 원자는 N, O로 구성된 군으로부터 선택되고, 치환기는 할로겐, C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2는 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 단일 또는 이중 치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 메톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 메틸술포닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2는 매우 특히 바람직하게는
Figure 112009021676421-PCT00018
로 구성된 군으로부터 선택된 치환되지 않거나 단일 또는 이중 치환된 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 치환기는 플루오로, 클로로, 메틸, 메틸티오, 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
R2는 보다 매우 특히 바람직하게는
Figure 112009021676421-PCT00019
로 구성된 군으로부터 선택된 치환기를 나타낸다.
X는 바람직하게는 C1-6 알칸디일, 말단에 산소기를 갖는 C1-6 알칸디일, 또는 말단에 카르보닐기를 갖는 C1-6 알칸디일, 말단에 카르보닐옥시기를 갖는 C1-6 알칸디일을 나타낸다.
X는 특히 바람직하게는 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 메탄디일옥시 (-O-CH2-), 1,2-에탄디일옥시 (-O-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일옥시 ((-O-CH(CH3)-), 메탄디일카르보닐 (-CO-CH2-), 1,2-에탄디일카르보닐 (-CO-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일카르보닐 ((-CO-CH(CH3)-), 메탄디일카르보닐옥시 (-C(O)O-CH2-), 1,2-에탄디일카르보닐옥시 (-C(O)O-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일카르보닐옥시 ((-C(O)O-CH(CH3)-)를 나타낸다. X에 대해 정의된 관능기들이 R2기에 결합하는 것이 바람직하다.
상기 언급된 일반적이거나 바람직한 라디칼 정의는 원하는 대로 서로 조합될 수 있다 (즉, 주어진 바람직한 범위들 사이의 조합이 포함됨). 또한, 개별적인 정의들이 적용되지 않을 수 있다.
본 발명에 따라, 바람직한 것으로 상기 언급된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 VII의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라, 특히 바람직한 것으로 상기 열거된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 VII의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 매우 특히 바람직한 것으로 상기 열거된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 VII의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
R2가 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 나타내는 화학식 VII의 화합물이 바람직하다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
Figure 112009021676421-PCT00020
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R2가 상기 정의된 바와 같고 R1이 수소를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
화학식 VII, VIII 및 IX의 화합물의 예에는 하기 화합물들이 포함된다.
푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3H-이미다졸-4-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3H-이미다졸-4-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2-메틸-푸란-3-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드
벤조[1,3]디옥솔-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
퀴녹살린-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
벤조푸란-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
벤조옥사졸-2-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2,5-디메틸-푸란-3-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(R,S)-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-3-카르복실산 ((1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-3-카르복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-3-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-2-카르복실산 ((1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-2-카르복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-2-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
이속사졸-5-카르복실산 ((1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
이속사졸-5-카르복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
이속사졸-5-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
5-메틸-피라진-2-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
3H-이미다졸-4-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
테트라히드로-피란-4-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
(R,S)-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
(R,S)-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 ((±)-(1R,3R)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아미드
푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
푸란-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3H-이미다졸-4-카르복실산 [(±)-(1R,3R)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드
N-[(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드
피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
N-[(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
벤조[1,3]디옥솔-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2-메틸-푸란-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(R)-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(S)-테트라히드로-푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
이속사졸-5-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-메틸-피라진-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2-메틸-푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
이속사졸-5-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-푸란-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-푸란-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(S)-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
(R)-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-이소니코틴아미드
N-[(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-이소니코틴아미드
3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3,5-디플루오로-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-클로로-피리딘-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-클로로-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-클로로-1H-피롤-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-디메틸아미노-벤즈아미드
1H-피롤-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3-플루오로-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-에틸-부티르아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-(2,5-디메톡시-페닐)-4-옥소-부티르아미드
2-(2-벤질옥시-에톡시)-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-페닐-아세트아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3-(1H-인돌-4-일)-프로피온아미드
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-페녹시-프로피온아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드
5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-테레프탈람산 메틸 에스테르
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드
5-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-히드록시-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-히드록시-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-히드록시-벤즈아미드
4-아미노-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-벤즈아미드
4-아미노-5-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-메톡시-벤즈아미드
3-아미노-4-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-벤즈아미드
3-아미노-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-메틸-벤즈아미드
2-아미노-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-히드록시-3-메톡시-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-플루오로-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-메탄술포닐-벤즈아미드
피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3-아미노-피라진-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
6-아미노-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
4-(4-아미노-벤조일아미노)-벤조산 [(1R,3R)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-이소니코틴아미드
3-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2,3-디메톡시-벤즈아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-옥소-4-페닐-부티르아미드
2-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
5-브로모-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
이소퀴놀린-1-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
피라진-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
3-벤조일-피리딘-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-메틸-니코틴아미드
퀴녹살린-2-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
피리다진-4-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-메틸술파닐-니코틴아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-4-트리플루오로메틸-니코틴아미드
2-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-이소니코틴아미드
2-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-6-메틸-니코틴아미드
6-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-니코틴아미드
2-클로로-N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-6-메틸-이소니코틴아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-(4,5-디메톡시-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일)-아세트아미드
1,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타피라졸-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-3-(1H-인돌-2-일)-프로피온아미드
6-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실카르바모일]-피리딘-2-카르복실산 이소프로필 에스테르
퀴놀린-6-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
5-메틸-이속사졸-4-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
벤조푸란-3-카르복실산 [(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아미드
N-[(1S,3S)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-2-(2-메톡시-페녹시)-아세트아미드.
mGluR (특히, mGluR5) 조절제의 추가의 예에는 WO 2004/014881에 정의된 화학식 I의 화합물 및 WO 2007/021575에 정의된 화학식 I의 화합물이 포함되며, 이 거명에 의해 이들 공보의 내용은 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, "본 발명의 제제"로 지칭됨)은 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 이들은 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 인간 mGluR (특히, mGluR5)에서 현저하고 선택적인 조절 작용 (특히, 길항 작용)을 나타낼 수 있다. 이는 시험관내에서, 예를 들어 재조합 인간 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 그의 PLC-커플링된 아형 (예를 들어, mGluR5)에서, 예를 들어 문헌 [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995)], [P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)]에 따라 효능제 유도 세포내 Ca2+ 농도 상승의 억제를 측정하거나, 문헌 [T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994)], [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)] 및 이들 문헌에 인용된 참고문헌들에 기재된 바와 같이 효능제 유도 이노시톨 포스페이트 전환율 (turnover) 상승이 어느 정도로 억제되는지 측정하는 것과 같은 다양한 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 인간 mGluR 아형의 단리 및 발현은 미국 특허 제5,521,297호에 기재되어 있다. 본 발명의 선별된 제제는 hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 측정시, 효능제 (예를 들어, 글루타메이트 또는 퀴스퀄레이트) 유도 세포내 Ca2+ 농도 상승의 억제, 또는 효능제 (예를 들어, 글루타메이트 또는 퀴스퀄레이트) 유도 이노시톨 포스페이트 전환율의 억제에 대해 약 1 nM 내지 약 50 μM의 IC50 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연에 유용하다. 인지기능 장애에는 주의력 및 각성, 실행 기능 및 기억력 (예를 들어, 작업 기억 및 일화 기억)의 결핍 및 이상이 포함된다. 인지기능 장애와 관련된 다른 장 애에는 수면 관련 호흡 장애 (SRBD), 행동기능 손상, 정보 처리력 결핍 및 노화-관련 장애가 포함된다.
인지기능 손상 및 관련 장애의 추가의 예에는 주의력-결핍 과다활동 장애 (ADHD), 소아 ADHD, 성인 ADHD, 과도한 주간 졸음증, 수면 무호흡증, 교대-근무자 수면-각성 주기 혼란 (shift-worker's sleep-wake cycle disruption), 외상성 뇌 손상, 기억 및 인지기능 문제와 관련된 신경퇴행성 장애 (예컨대, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 루이소체 치매 (Lewy body dementia), 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병 (Parkinson's disease)), 만성 피로 증후군, 수면 부족 또는 장기간 각성과 관련된 피로, 노화-관련 기억 및 인지기능 감소 (예컨대, 경증 인지기능 손상), 기분 장애 (예컨대, 우울증) 및 불안증과 관련된 인지기능 손상, 정신분열증, 및 기면증과 관련된 주간 졸림이 포함된다.
치료에는 인지기능 증진이 포함될 수 있다. 용어 "인지기능 증진"에는 인지력 증진, 각성, 피로의 반대작용 효과, 각성도 증진, 주의력 증진, 기억력 (작업 기억, 일화 기억) 증진, 학습력 증진, 반응 시간 증진, 인지능 증진, 과도한 주간 졸음증 개선, 정보 처리력 결핍의 역전, 혼란상태의 개선 (즉, 조직화 기술/조직화 능력 수준의 개선)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 징후 (질병 및 장애)에 대한 적절한 투여량은, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 질병의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 10 mg, 예컨대 1　mg/kg의 1일 투여량으로 동물에서의 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은 mGluR (예컨대, mGluR5) 길항제 또는 다른 조절제 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 편리하게 투여된다.
본 발명에 따른 용도를 위해, mGluR 조절제 (예컨대, mGluR5 조절제, 특히 mGluR5 길항제)는 단일 활성 제제로서 또는 다른 활성 제제와 함께, 임의의 통상적 방식으로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로) 또는 비경구로 (예컨대, 주입액 또는 현탁액의 형태로) 투여될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 mGluR 조절제 (예컨대, mGluR5 조절제, 특히 mGluR5 길항제)를 1종 이상의 제약적 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 인지기능 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 2.5 내지 약 25 mg의 하나 이상의 mGluR 조절제 (예컨대, mGluR5 길항제) 또는 다른 조절제를 함유할 수 있다.
상기 언급한 장애의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물의 유용성은 하기 나타낸 것들을 비롯한 소정 범위의 표준 시험에서 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 온혈 동물 (인간 및 동물)에게 장관내 (예컨대, 비강내, 직장내 또는 경구) 또는 비경구 (예컨대, 근육내 또는 정맥내) 투여하기 위한, 유효량의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 상당량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연 령 및 개체의 상태, 개체의 약동학적 데이터, 치료해야할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
제약 조성물은 약 1 ％ 내지 약 95 ％, 바람직하게는 약 20 ％ 내지 90 ％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화 공정으로 제조된다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명을 설명한다. 본원에 기재된 mGluR 조절제의 추가의 제법은 다른 공보, 예를 들어 WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 및 WO 2007/071358에서 발견할 수 있다. 따라서, 하기 실시예들은 본 발명의 다른 화합물들에 비제한적이라는 것을 고려해 두어야 한다. 사용되는 약어들의 목록은 하기 제시된다.
AcOH 아세트산
BOC tert-부톡시카르보닐
n-BuLi n-부틸 리튬
DMF N,N'-디메틸포름아미드
EDC 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBt 히드록시벤조트리아졸
AcN 아세토니트릴
BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸아세테이트
ESI 전자분무 이온화
h 시간
HCl 염산
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸-메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N3-옥시드
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
min 분
Mp 융점
MS 질량 분광법
MTBE 메틸-tert-부틸에테르
Rf 체류 인자 (박층 크로마토그래피)
rt 실온
tR 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
HPLC 사양
시스템 1: CTC 애널리틱스 (Analytics) HTS PAL 오토샘플러, 515 펌프 및 996 DAD 검출기 (210 nm에서 작동됨)가 장착된 워터스 (Waters) 시스템 상에서 수행됨. 컬럼: CC70/3 뉴클레오실 (Nucleosil) 100-3 C18 (3 μ, 70×3 mm, 마슈레-나겔 (Macherey-Nagel), 주문 번호 721791.30), 온도: 45 ℃, 유속: 1.2 ml/분. 용리액: A: 물 + 0.2 ％ H3PO4 (85 ％, 머크 (Merck) 100552) + 2 ％ Me4NOH, (10 ％, 머크 108123), B: 아세토니트릴 + 20 ％ 물 + 0.1 ％ H3PO4 (85 ％) + 1 ％ Me4NOH (10 ％). 구배: 0 ％ B → 95 ％ B (6.6분 이내), 이어서 95 ％ B (4.4분).
시스템 2: 길슨 (Gilson) UV/VIS 152 검출기 및 피니건 (Finnigan) AQA 분광계 (ESI)에 연결된 길슨 331 펌프, 50 μL 루프 주입 밸브 및 워터스 엑스테라 (XTerra) MS C18 3.5 ㎛ 4.6×50 mm 컬럼 (5 ％ → 90 ％ 아세토니트릴 (0.05 ％ TFA 함유)의 구배로 구동됨).
시스템 3: 애질런트 (Agilent) 1100 시리즈, LC-MSD 및 애질런트 조박스 (Zorbax) SB-C18 3×30 mm 1.8 ㎛ 컬럼 [물 + 0.05 ％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05 ％ TFA 100/0 → 0/100 (3.25') - 0/100 (0.75') - 0/100 → 90/10 (0.25')의 구배로 구동됨, 유속 0.7 ml/분, 35 ℃].
시스템 4: 애질런트 1100 시리즈, LC-MSD 및 애질런트 조박스 SB-C18 3×30 mm 1.8 ㎛ 컬럼 [물 + 0.05 ％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05 ％ TFA 90/10 → 0/100 (3.25') - 0/100 (0.75') - 0/100 → 70/30 (0.25')의 구배로 구동됨, 유속 0.7 ml/분, 35 ℃].
시스템 5: 애질런트 1100 시리즈, LC-MSD 및 애질런트 조박스 SB-C18 3×30 mm 1.8 ㎛ 컬럼 [물 + 0.05 ％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05 ％ TFA 70/30 → 0/100 (3.25') - 0/100 (0.75') - 0/100 → 60/40 (0.25')의 구배로 구동됨, 유속 0.7 ml/분, 35 ℃].
시스템 6: 애질런트 1100 시리즈, LC-MSD 및 애질런트 조박스 SB-C18 3×30 mm 1.8 ㎛ 컬럼 [물 + 0.05 ％ TFA / 아세토니트릴 + 0.05 ％ TFA 30/70 → 0/100 (3.25') - 0/100 (0.75') - 0/100 → 90/10 (0.25')의 구배로 구동됨, 유속 0.7 ml/분, 35 ℃].
실시예 1.1: 6-(4-클로로-페닐아미노)-N,N-디에틸-니코틴아미드 히드로클로라이드
6-클로로-N,N-디에틸-니코틴아미드 (100 mg, 0.47 mmol) 및 4-클로로아닐린 (184 mg, 1.41 mmol)을 빙초산 (0.6 mL)과 물 (1.4 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 3 mL-바이알 중에서 100 ℃로 밤새 가열하였다. 실온에 도달한 후, 반응 혼합물을 MTBE (30 mL)에 붓고, 2 M HCl (3×5 mL)로 추출하였다. 합한 산성 추출물에 2 M NaOH (10 mL)를 첨가함으로써 알칼리성으로 만들고, MTBE (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 합한 분획에 디옥산 중 4 M HCl (0.25 mL)을 첨가하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 분쇄하고, 여과하고, 차가운 에테르로 세척하고, 45 ℃에서 진공 건조시켜, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (90 mg, 56 ％).
Figure 112009021676421-PCT00021
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
6-클로로-N,N-디에틸-니코틴아미드
Ar 하에서, 클로로니코티노일 클로라이드 (4 g, 22 mmol)를 DCM (40 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 플라스크를 얼음 배스에 넣고, 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서, DCM (40 mL) 중 디에틸아민 (2.31 mL, 22 mmol) 및 트리에틸아민 (3.90 mL, 27.8 mmol)의 용액을 45분 이내에 첨가하였다. 얼음 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 30분간 교반하였다. 용액을 세척하고 (물 (40 mL)로 1회, 1 M Na2CO3 (40 mL)로 1회, 물 (40 mL)로 1회), Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시 켜, 적색빛의 오렌지색 오일 (4.50 g, 95 ％) (추가의 정제 없이 사용될 수 있음)을 수득하였다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조할 수 있었다.
실시예 1.2: N,N-디에틸-6-p-톨릴아미노-니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00022
실시예 1.3: N,N-디에틸-6-(4-메톡시-페닐아미노)-니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00023
실시예 1.4: 6-(4-클로로-페닐아미노)-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00024
실시예 1.5: [6-(4-클로로-3-플루오로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00025
실시예 1.6: [6-(4-브로모-페닐아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00026
실시예 1.7: 4-[5-(피페리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-벤조니트릴
Figure 112009021676421-PCT00027
실시예 1.8: 피페리딘-1-일-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00028
실시예 1.9: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00029
실시예 1.10: (2-메틸-피페리딘-1-일)-(6-p-톨릴아미노-피리딘-3-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00030
실시예 1.11: [6-(4-메톡시-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00031
실시예 1.12: rac-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00032
출발 물질로서 S-3-메틸피페리딘 또는 R-3-메틸피페리딘을 사용하여 순수한 거울상이성질체를 제조할 수 있었다.
[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(S-3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00033
[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(R-3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00034
실시예 1.13: (3-메틸-피페리딘-1-일)-(6-p-톨릴아미노-피리딘-3-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00035
실시예 1.14: [6-(4-메톡시-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00036
실시예 1.15: (3-메틸-피페리딘-1-일)-(6-페닐아미노-피리딘-3-일)-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00037
실시예 1.16: [6-(3-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00038
실시예 1.17: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00039
실시예 1.18: [6-(4-메톡시-페닐아미노)-피리딘-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00040
실시예 1.19: 시스-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00041
실시예 1.20: (시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(6-p-톨릴아미노-피리딘-3-일)-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00042
실시예 1.21: (시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-[6-(4-메톡시-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄온 히드로클로라이드
Figure 112009021676421-PCT00043
실시예 2.1: [6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
탈기된 무수 톨루엔 (1.5 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (2 mg, 9 μmol) 및 BINAP (5.6 mg, 9 μmol)의 용액을 Ar 하에서 10분간 교반하였다. 이어서, 얻어진 황색 투명 용액을 무수 톨루엔 중 (6-클로로-피리딘-3-일)-피페리딘-1-일-메탄온 (100 mg, 0.45 mmol, 실시예 1.1에 언급된 일반적인 절차에 따라 제조됨), 2-아미노-5-클로로피리딘 (70 mg, 0.53 mmol) 및 KOtBu (257 mg, 2.22 mmol)의 탈기된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 5 mL-바이알 중에서 5시간 동안 교반하였다. 실온에 도달한 후, 혼합물을 MTBE (30 mL)에 붓고, 세척하고 (H2O (20 mL)로 3회), Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 혼탁한 오일을 수득하였다. 이를 Et2O로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (87 mg, 62 ％)을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00044
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조할 수 있었다.
실시예 2.2: 아제판-1-일-[6-(피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00045
실시예 2.3: [6-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00046
실시예 2.4: rac-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00047
실시예 2.5: [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00048
실시예 2.6: rac-[5-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00049
실시예 2.7: 아제판-1-일-[5-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00050
실시예 2.8: [5-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00051
실시예 2.9: [5-클로로-6-(6-에톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00052
실시예 2.10: rac-[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00053
출발 물질로서 S-3-메틸피페리딘 또는 R-3-메틸피페리딘을 사용하여 순수한 거울상이성질체를 제조할 수 있었다.
실시예 2.10a: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(S-3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00054
실시예 2.10b: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(R-3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00055
실시예 2.11: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00056
실시예 2.12: 아제판-1-일-[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00057
실시예 2.13: rac-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00058
실시예 2.14: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00059
실시예 2.15: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-티오모르폴린-4-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00060
실시예 2.16: [5-클로로-6-(2-메틸-피리미딘-5-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00061
실시예 2.17: [5-클로로-6-(2-메틸-피리미딘-5-일아미노)-피리딘-3-일]-피페 리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00062
실시예 2.18: 아제판-1-일-[5-클로로-6-(2-메틸-피리미딘-5-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00063
실시예 2.19: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
탈기된 톨루엔 (10 mL) 중 (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (300 mg, 1.04 mmol), 3-아미노-6-메틸 피리딘 (171 mg, 1.57 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol), rac-BINAP (20 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (723 mg, 5.2 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조질의 베이지색 분말을 수득하였다. 조질의 물질을 펜탄/Et2O 중에서 초음파 처리하고, 이어서 여과하였다. 이를 고진공 건조시킨 후, [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (100 mg, 27 ％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00064
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
i) 3-에틸 피페리딘
3-에틸 피리딘 (5.0 g, 46.7 mmol)을 AcOH (100 mL) 중에서 PtO2 (500 mg)와 함께 4 bar 하에 4시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, AcOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액에 40 ％ NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시켰다. 수성 상을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 3-에틸 피페리딘 (4.4 g, 83 ％)을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
ii) (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
SOCl2 (6 mL) 중 5,6-디클로로니코틴산 (1 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 산 클로라이드에 상응하는 베이지색 오일 (1.05 g)을 수득하였다. 이 오일을 DCM (15 mL) 중에 가용화시키고, 0 ℃에서 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.84 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DCM (5 mL) 중 3-에틸 피페리딘 (657 mg, 5.75 mmol)의 용액을 조심스럽게 적가하였다. 적가가 완료되었을 때, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (1.2 g, 80 ％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00065
실시예 2.20: [5-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
탈기된 톨루엔 (10 mL) 중 (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (300 mg, 1.04 mmol), 5-아미노-2-메톡시 피리딘 (201 mg, 1.57 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol), rac-BINAP (20 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (723 mg, 5.2 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조질의 베이지색 분말을 수득하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용함)로 정제하여, [5-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (60 mg, 15 ％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00066
실시예 2.21: [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
탈기된 톨루엔 (10 mL) 중 (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (300 mg, 1.04 mmol), 4-클로로 아닐린 (206 mg, 1.57 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol), rac-BINAP (20 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (723 mg, 5.2 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조질의 베이지색 분말을 수득하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용함)로 정제하여, [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)- 피리딘-3-일]-(3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (150 mg, 38 ％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00067
실시예 2.22: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
탈기된 톨루엔 (10 mL) 중 (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(3-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온 (440 mg, 1.26 mmol), 3-아미노-6-메틸 피리딘 (210 mg, 1.88 mmol), Pd(OAc)2 (8.6 mg, 0.03 mmol), rac-BINAP (24 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (879 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조질의 베이지색 분말을 수득하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용함)로 정제하여 [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온 (110 mg, 23 ％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00068
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
i) 3-프로필 피리딘
0 ℃에서, THF (35 mL) 중 디이소프로필아민 (3.53 mL, 24.7 mmol)의 혼합물에 BuLi (헥산 중 1.6 M, 15.4 mL, 25 mmol)을 적가하였다. 30분 후, HMPA (15.7 g, 24.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 15분간 유지하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 3-메틸 피리딘 (2.3 g, 24.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, THF (10 mL) 중의 EtI (3.45 g, 24.7 mmol)를 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 ％ HCl에 부었다. 수성 상을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 황색 오일 (300 mg, 10 ％) (추가의 정제 없이 사용될 것임)을 수득하였다.
ii) 3-프로필 피페리딘
3-프로필 피리딘 (300 mg, 2.48 mmol)을 AcOH (20 mL) 중에서 PtO2 (50 mg)와 함께 4 bar 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, AcOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액에 40 ％ NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시켰다. 수성 상을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 3-프로필 피페리딘 (300 mg, 95 ％)을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
iii) (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(3-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
5,6-디클로로-니코티노일 클로라이드 (550 mg, 2.61 mmol)를 DCM (15 mL) 중에 가용화시키고, 0 ℃에서 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.95 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DCM (5 mL) 중 3-프로필 피페리딘 (369 mg, 2.87 mmol)의 용액을 조심스럽게 적가하였다. 적가가 완료되었을 때, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 베이지-갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 펜탄 중에서 초음파 처리하여, (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(3-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온 (440 mg, 48 ％)을 베이지-갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 2.23: [5-클로로-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((R)-2-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00069
실시예 2.24: [5-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((R)-2-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00070
실시예 3.1: rac-[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
무수 DMA (1 mL) 중 rac-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (50 mg, 0.18 mmol, 실시예 1.1에 언급된 절차에 따라 제조됨) 및 4-클로로페놀 (23.5 mg, 0.18 mmol)의 용액에 미세하게 분쇄된 무수 K2CO3 (50.6 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 밀폐된 5 mL-바이알에서 45분간 140 ℃로 마이크로웨이브 가열하면서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 60 ％)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00071
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
실시예 3.2: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00072
실시예 3.3: 아제판-1-일-[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00073
실시예 4.1: [6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 (210 mg, 0.92 mmol)에 티오닐 클로라이드 (2 mL)를 첨가하였다. 무색 현탁액을 아르곤 하에서 20분간 환류시켰다. 냉각 후, 잉여 티오닐 클로라이드를 스트리핑하였다. 잔류물을 DCM (6 mL)에 재용해시키고, DCM (2 mL) 중 피페리딘 (0.11 mL, 1.10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.28 mL, 9.16 mmol)의 용액을 신속하게 첨가하였다. 약간 혼탁한 황색 용액을 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, MTBE (60 mL)를 첨가하고, 용액을 물 및 염수로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 황색 포말을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (20 g 실리카 겔, MeOH-MTBE 구배 2 ％ → 15 ％ MeOH, 유속 20 ml/분)로 처리한 후에 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (573 mg, 63 ％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00074
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
i) 메틸 6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코티네이트
5-아미노-2-메틸피리딘 (2.22 g, 20.56 mmol) 및 미세하게 분쇄된 무수 K2CO3 (11.9 g, 85.2 mmol)에 무수 톨루엔 (30 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 무수 톨루엔 (10 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트 (79 mg, 0.34 mmol) 및 BINAP (218 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 배스 (70 ℃)에 넣고, 무수 톨루엔 (20 mL) 중 메틸 6-클로로니코티네이트 (3.0 g, 17.1 mmol)의 용액을 30분 이내에 적가하였다. 1.5시간 후, 오일 배스를 제거하고, 반응 플라스크를 얼음 배스에 넣었다. 15분간 교반한 후, 생성물을 여과하였다. 여과 케이크를 THF/MeOH 1:1 (100 mL) 중에서 3회 분쇄하였다. 합한 추출물을 증발 건조시켜, 갈색 분말을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (구배: MTBE-MeOH 100:0 → MTBE-MeOH 85:15)로 처리한 후에 에테르로부터 결정화시켜, 생성물 (1.86 g, 45 ％)을 연분홍색 결정으로서 수득하였다.
ii) 6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산
메탄올 (55 mL) 중 메틸 6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코티네이트 (2.72 g, 11.18 mmol)의 현탁액에 2 M NaOH (17 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 60 ℃로 가열하였다. 15분 후, 투명한 적색빛 용액이 형성되었다. 이어서, 반 응 플라스크를 얼음 배스에 넣고, 내부 온도가 20 ℃를 넘지 않는 속도로 2 M HCl (17 mL)을 첨가하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 현탁액을 물 (50 mL)로 희석시켰다. 생성물을 여과하고, 차가운 물로 세척하고, 60 ℃에서 밤새 진공 건조시켜, 분홍색 분말 (2.78 g, 100 ％)을 수득하였다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조할 수 있었다.
실시예 4.2: 아제판-1-일-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00075
실시예 4.3: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00076
실시예 4.4: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00077
실시예 4.5: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (부분입체이성질체 혼합물, 시스/트랜스 72:28)
Figure 112009021676421-PCT00078
실시예 4.6: rac-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00079
실시예 4.7: rac-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00080
실시예 4.8: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (부분입체이성질체 혼합물, 시스/트랜스)
Figure 112009021676421-PCT00081
실시예 4.9: (3-아자-비시클로[3.2.2]논-3-일)-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00082
실시예 4.10: (2-아자-트리시클로[3.3.1.1*3,7*]데스-2-일)-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00083
실시예 4.11: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00084
실시예 4.12: rac-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-[6-(4-클로로-페닐아 미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00085
실시예 4.13: rac-(3-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00086
출발 물질로서 S-3-메틸피페리딘 또는 R-3-메틸피페리딘을 사용하여 순수한 거울상이성질체를 제조할 수 있었다.
실시예 4.13a: (S-3-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00087
실시예 4.13b: (R-3-메틸-피페리딘-1-일)-[6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00088
실시예 4.14: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(rel-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00089
실시예 4.15: 아제판-1-일-[6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00090
실시예 4.16: 아조칸-1-일-[6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00091
실시예 4.17: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00092
실시예 4.18: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((R)-2-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00093
실시예 4.19: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((S)-2-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00094
실시예 4.20: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2,3-디메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00095
실시예 4.21: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]- ((2S,3S)-2,3-디메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00096
실시예 4.22: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((2R,3R)-2,3-디메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00097
실시예 4.23: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00098
실시예 4.24: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((R)-2-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00099
실시예 4.25: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(옥타히드로-[1]피린딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00100
실시예 4.26: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(4aS,7aS)-옥타히드로-[1]피린딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00101
실시예 4.27: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(4aR,7aR)-옥타히드로-[1]피린딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00102
실시예 4.28: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-이소프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00103
실시예 4.29: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((R)-2-이소프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00104
실시예 4.30: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((S)-2-이소프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00105
실시예 4.31: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((R)-3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00106
실시예 4.32: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((S)-3-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00107
실시예 4.33: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-시클로프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00108
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
i) 3-시클로프로필-피페리딘 히드로클로라이드
3-시클로프로필 피리딘 (820 mg, 5.27 mmol)을 MeOH (15 mL)와 진한 수성 염산 (0.58 mL)의 혼합물 중에서 니시무라 (Nishimura) 촉매 (70 mg)의 존재 하에 22시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 우선 DCM으로 세척하고, 이어서 40 ％ NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에탄올성 염산을 첨가함으로써 산성화시키고, 진공에서 농축시켜, 3-시클로프로필 피페리딘 히드로클로라이드 (694 mg, 82 ％)를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00109
실시예 4.34: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00110
실시예 4.35: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((S)-2-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00111
실시예 4.36: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((R)-2-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00112
실시예 4.37: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2,3-디에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00113
실시예 4.38: (2-부틸-피페리딘-1-일)-[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00114
실시예 4.39: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(1-에틸-프로필)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00115
실시예 4.40: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-에틸-3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00116
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
i) 2-에틸-3-메틸-피리딘
문헌 [Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990]에 제공된 절차에 따라 2-브로모-3-메틸피리딘과 에틸보론산의 스즈키 (Suzuki) 커플링에 의해 2-에틸-3-메틸피리딘을 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 정제한 후, 원하는 생성물을 52 ％의 수율로 수득하였다.
ii) 2-에틸-3-메틸-피페리딘 히드로클로라이드
2-에틸-3-메틸 피리딘 (1.75 g, 11.1 mmol)을 MeOH (32 mL)와 진한 수성 염산 (1.2 mL)의 혼합물 중에서 니시무라 촉매 (180 mg)의 존재 하에 22시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 우선 DCM으로 세척하고, 이어서 40 ％ NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에탄올성 염산을 첨가함으로써 산성화시키고, 진공에서 농축시켜, 2-에틸-3-메틸 피페리딘 히드로클로라이드 (1.60 g, 88 ％)를 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 4.41: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00117
실시예 4.42: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]- (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[2,2']비피리디닐-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00118
실시예 4.43: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[2,3']비피리디닐-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00119
실시예 4.44: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(테트라히드로-푸란-2-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00120
실시예 4.45: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00121
실시예 4.46: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-옥사졸-2-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00122
실시예 4.47: [2-(2-클로로-에틸)-피페리딘-1-일]-[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00123
실시예 4.48: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2,6- 디메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00124
실시예 4.49: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00125
실시예 4.50: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-메틸-6-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00126
실시예 4.51: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((2R,6R)-2-에틸-6-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00127
실시예 4.52: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(5-메틸-2-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00128
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
i) 5-메틸-2-프로필-피리딘
문헌 [Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990]에 제공된 절차에 따라 2-브로모-5-메틸피리딘과 프로필보론산의 스즈키 커플링에 의해 5-메틸-2-프로필-피 리딘을 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 정제한 후, 원하는 생성물을 24 ％의 수율로 수득하였다.
ii) 5-메틸-2-프로필-피페리딘 히드로클로라이드
5-메틸-2-프로필-피리딘 (345 mg, 2.55 mmol)을 MeOH (10 mL)와 진한 수성 염산 (0.29 mL)의 혼합물 중에서 니시무라 촉매 (50 mg)의 존재 하에 40시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 우선 DCM으로 세척하고, 이어서 40 ％ NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에탄올성 염산을 첨가함으로써 산성화시키고, 진공에서 농축시켜, 2-메틸-3-프로필 피페리딘 히드로클로라이드 (0.43 g, 95 ％)를 베이지색 결정으로서 수득하였다.
실시예 4.53: [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(옥타히드로-[1]피린딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00129
실시예 4.54: [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-((R)-2-에틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00130
실시예 4.55: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-비닐-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00131
실시예 4.56: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[((Z)-2-프로페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00132
실시예 4.57: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[3-에틸리덴-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00133
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
i) 3-에틸리덴-피페리딘 히드로클로라이드
실온에서, THF (30 mL) 중 칼륨-tert-부톡시드 (3.10 g, 27.6 mmol, 1.1 eq)의 용액에, 에틸트리페닐포스포늄브로마이드 (11.0 g, 29.6 mmol, 1.18 eq)에 이어서 THF (20 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리돈 (5.0 g, 25.1 mmol)의 용액을 차례로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 이를 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 3-에틸리덴-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.5 g, 100 ％)를 1:2 E/Z 이성질체 혼합물로서 수득하였다. HCl/디옥산 (4 M, 15 mL) 중에서 3-에틸리덴-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.5 g, 26 mmol)를 1시간 동안 실온에서 교반함으로써 Boc 기의 탈보호를 수행하였다. 백색 침전물을 여과하고, 디 에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공에서 건조시켜, 원하는 생성물 (2.99 g, 78 ％)을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00134
실시예 4.58: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[3-프로필리덴-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00135
프로필트리페닐포스포늄브로마이드 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리돈으로부터 출발하여, 실시예 4.57의 i)에 제공된 절차와 유사하게 3-프로필리덴-피페리딘 히드로클로라이드를 71 ％의 전체 수율로 제조하였다.
Figure 112009021676421-PCT00136
실시예 4.59: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-에톡시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00137
실시예 4.60: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-톡시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00138
실시예 4.61: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00139
실시예 4.62: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(5-플루오로-2-프로필-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00140
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
i) 5-플루오로-2-프로필 피리딘
n-프로필마그네슘 클로라이드 (13 mL, 디에틸 에테르 중 1.0 M) 및 염화아연 (17 mL, THF 중 0.5 M, 2.5 eq)의 현탁액에 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (600 mg, 3.41 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (174 mg, 0.34 mmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 이를 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 5-플루오로-2-프로필 피리딘 (182 mg, 30 ％)을 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00141
ii) 5-플루오로-2-프로필-피페리딘 히드로클로라이드
5-플루오로-2-프로필 피리딘 (182 mg, 1.04 mmol)을 MeOH (10 mL)와 진한 수성 염산 (0.13 mL)의 혼합물 중에서 니시무라 촉매 (50 mg)의 존재 하에 3.5시간 동안 4 bar 하에 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 우선 DCM으로 세척하고, 이어서 40 ％ NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에탄올성 염산을 첨가함으로써 산성화시키고, 진공에서 농축시켜, 5-플루오로-2-프로필-피페리딘 히드로클로라이드와 2-프로필-피페리딘 히드로클로라이드의 혼합물을 연적색 고체 (95 ％)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 4.63: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(1,2-디플루오로-프로필)-피페리딘-1-일]-메탄온 및
실시예 4.64: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(2-플루오로-프로필)-피페리딘-1-일]-메탄온
상응하는 혼합물을 분취용 TLC로 분리하여 두 화합물을 단리하였다.
[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(1,2-디플루오로-프로필)-피페리딘-1-일]-메탄온:
Figure 112009021676421-PCT00142
[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(1-플루오로-프로필)-피페리딘-1-일]-메탄온:
Figure 112009021676421-PCT00143
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
i) 2-(1,2-디플루오로-프로페닐)-피리딘
0 ℃에서, DCM (20 mL)중 1-피리딘-2-일-프로판-2-온 (3.75 g, 27.7 mmol)의 용액에 DAST (10.1 mL, 69 mmol, 2.50 eq)를 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 교반한 후 (0 ℃ → 실온), 이를 DCM으로 희석시키고, 이어서 빙수를 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 이를 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 2-(1,2-디플루오로-프로페닐)-피리딘 (616 mg, 14 ％)을 베이지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00144
ii) 2-(1,2-디플루오로-프로필)-피페리딘 히드로클로라이드, 2-(1-플루오로-프로필)-피페리딘 히드로클로라이드 및 2-프로필-피페리딘 히드로클로라이드
2-(1,2-디플루오로-프로페닐)-피리딘 (820 mg, 4.28 mmol)을 MeOH (25 mL)와 진한 수성 염산 (0.46 mL)의 혼합물 중에서 니시무라 촉매 (100 mg)의 존재 하에 24시간 동안 대기압에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 우선 DCM으로 세척하고, 이어서 40 ％ NaOH 용액을 첨가함으로써 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 에탄올성 염산을 첨가함으로써 산성화시키고, 진공에서 농축시켜, 2-(1,2-디플루오로-프로필)-피페리딘 히드로클로라이드, 2-(1-플루오로-프로필)-피페리딘 히드로클로라이드 및 2-프로필-피페리딘 히드로클로라이드의 혼합물을 연적색 고체 (100 ％)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 4.65: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-에틸-[1,3]옥사제판-3-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00145
실시예 4.66: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-프로필-[1,3]옥사제판-3-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00146
실시예 4.67: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(1-에틸-프로필)-[1,3]옥사제판-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00147
실시예 4.68: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-프로필-[1,3]옥사지난-3-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00148
실시예 4.69: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(1-에틸-프로필)-[1,3]옥사지난-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00149
실시예 4.70: (2-부틸-[1,3]옥사지난-3-일)-[5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00150
실시예 4.71: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00151
실시예 4.72: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00152
실시예 4.73: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00153
실시예 4.74: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-((R)-2-에톡시-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00154
실시예 4.75: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-피롤리딘-1-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00155
실시예 4.76: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(2-프 로필-아제판-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00156
실시예 4.77: [5-클로로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-프로필-모르폴린-4-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00157
실시예 5.1: 아제판-1-일-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄온
1,2-디메톡시에탄 (1.2 mL) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 (72 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (67 μL, 0.38 mmol)의 용액에 HATU (97 mg, 0.25 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 헥사메틸렌 이민 (24 μL, 0.2 mmol)을 주입하고, 추가 6시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (YMC 팩 (Pack) Pro C18 5 ㎛, 150×30 mm; AcN-H2O-0.1 ％ TFA 구배 10 ％ → 100 ％ AcN; 유속: 20 ml/분)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 증발시켰다. 남은 수용액에 고체 NaHCO3을 첨가함으로써 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜, 표제 화합물 (75 mg, 81 ％)을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00158
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산
빙초산 (5 mL) 중 5,6-디클로로니코틴산 (0.5 g, 2.55 mmol) 및 4-클로로아닐린 (293 mg, 2.30 mmol)의 용액을 75분간 150 ℃로 마이크로웨이브 가열하였다. 투명한 용액에 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하였다. 잠시후, 생성물이 결정화되기 시작했다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 실온에서 진공 건조시켜 원하는 생성물 (470 mg, 65 ％)을 무색 분말로서 수득하였다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 제조할 수 있었다.
실시예 5.2: rac-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00159
출발 물질로서 S-3-메틸피페리딘 또는 R-3-메틸피페리딘을 사용하여 순수한 거울상이성질체를 제조할 수 있었다.
실시예 5.2a: [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(S-3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00160
실시예 5.2b: [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-(R-3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00161
실시예 5.3: 아제판-1-일-[2-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00162
실시예 5.4: [2-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00163
실시예 5.5: rac-[2-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-5-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00164
실시예 6.1: 아제판-1-일-[6-(4-클로로-페닐아미노)-5-메톡시-피리딘-3-일]-메탄온
톨루엔 (5 mL) 중 아제판-1-일-(6-클로로-5-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온 (198 mg, 0.70 mmol) 및 4-클로로아닐린 (270 mg, 2.11 mmol)의 용액에 미세하게 분쇄된 무수 K2CO3 (491 mg, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액에, 팔라듐(II) 아세테이트 (10 mg, 0.04 mmol) 및 BINAP (27 mg, 0.04 mmol)를 톨루엔 (1 mL)에 용해시킴으로써 제조된, 여전히 따뜻한 용액을 첨가하면서 교반하였다 (20분, 90 ℃). 반응 혼합물을 80 ℃에서 21시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 용액을 물 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 단리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 암녹색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, MeOH-MTBE 구 배 2 ％ → 15 ％ MeOH, 유속 20 ml/분)로 정제하였다. 이를 Et2O로부터 재결정화시켜 원하는 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00165
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
i) 6-클로로-5-메톡시니코틴산
DMSO (9.5 mL) 중 메틸 6-클로로-5-히드록시니코티네이트 (0.95 g, 5.07 mmol, WO 00/51614에 따라 제조됨)의 용액에 85 ％ KOH 분말 (0.67 g, 10.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 요오다이드 (0.35 mL, 5.57 mmol)를 서서히 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중간체 에스테르의 완전한 가수분해를 달성하기 위해, 물 (1 mL)을 첨가하고, 추가 30분간 교반을 계속하였다. 용액을 1 M HCl (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (1×100 mL, 3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색의 고체 잔류물을 수득하였다. 이를 H2O (20 mL) 중에서 분쇄한 후, 65 ℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (846 mg, 89 ％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
ii) 아제판-1-일-(6-클로로-5-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
6-클로로-5-메톡시니코틴산 (272 mg, 1.45 mmol)과 티오닐 클로라이드 (3.2 mL)의 혼합물을 75 ℃에서 30분간 교반하였다. 투명한 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 아르곤 하에서 DCM (4 mL)에 재용해시켰다. 트리에틸아민 (2 mL, 14.5 mmol) 및 헥사메틸렌아민 (0.2 mL, 1.74 mmol)을 첨가한 후, 혼탁한 황색 반응 혼 합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MTBE (30 mL)를 첨가하고, 용액을 H2O (3×10 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (407 mg, 100 ％)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있었다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 수득할 수 있었다.
실시예 6.2: 아제판-1-일-[5-메톡시-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-메탄온]
Figure 112009021676421-PCT00166
실시예 6.3: [6-(4-클로로-페닐아미노)-5-메톡시-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00167
실시예 6.4: [5-메톡시-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00168
실시예 6.5: 아제판-1-일-[6-(4-클로로-페닐아미노)-5-에톡시-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00169
실시예 6.6: 아제판-1-일-[5-에톡시-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘- 3-일]-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00170
실시예 6.7: [5-에톡시-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00171
실시예 7.1: [5-클로로-6-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
포스포릴 클로라이드 (2.75 mL) 중 5-[3-클로로-5-(3-메틸-피페리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 (88 mg, 0.25 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.04 mmol)의 용액을 90시간 동안 아르곤 하에 환류시켰다. 냉각 후, 얻어진 현탁액을 증발시키고, DCM (40 mL) - 20 ％ KHCO3 용액 (40 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 세척하고 (20 ％ KHCO3 40 mL로 1회; H2O 20 mL로 2회), Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 혼탁한 적색빛 시럽을 수득하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔, 용리액 MTBE, 유속 20 ml/분)로 정제하여 청색빛 포말 (37 mg, 40 ％)을 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00172
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
5-[3-클로로-5-(3-메틸-피페리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘 -2-온
1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 [5-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온 (489 mg, 1.36 mmol, 실시예 5.1에 기재된 절차에 따라 5,6-디클로로니코틴산, 3-메틸피페리딘 및 3-아미노-6-메톡시피리딘으로부터 제조됨)의 용액에 요오도트리메틸 실란 (0.47 mL, 3.39 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 6시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 메탄올 (3 mL)로 켄칭하고, 실온에서 15분간 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (40 mL)과 트리에틸 아민 (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 추출하고 (H2O 20 mL로 1회; 5 ％ NaS2O3 20 mL로 1회; H2O 20 mL로 1회), Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 녹색빛 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (54 g 실리카 겔, MeOH-DCM 구배 0 ％ → 10 ％ MeOH, 유속 40 ml/분)로 정제하여 베이지색 포말 (401 mg, 85 ％)을 수득하였다.
실시예 8.1: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
DMA (1 mL) 중 6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-카르복실산 (50 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (53 μL, 0.3 mmol)의 용액에 HATU (76 mg, 0.2 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 피페리딘 (16 μL, 0.16 mmol)을 주입하고, 추가 6시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 추출하고 (염수 20 mL로 2회), Na2SO4 상에서 건 조시키고, 증발 건조시켜, 올리브색 고체를 수득하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (10 g 실리카 겔, EtOAc-헥산 구배 0 ％ → 80 ％ EtOAc, 유속 15 ml/분)로 정제한 후, 에테르/헥산으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (21 mg, 33 ％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00173
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-카르복실산
1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (0.5 g, 3.15 mmol, [5096-73-1]) 및 4-클로로아닐린 (805 mg, 6.31 mmol)의 용액을 100 ℃에서 20분간 마이크로웨이브 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 5분간 교반하였다. 갈색 침전물을 여과하고, 차가운 물 (30 mL) 중에서 분쇄하였다. 연갈색 현탁액을 여과하고, 물로 세척하였다. 이를 45 ℃에서 진공 건조시켜, 생성물 (250 mg, 32 ％)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 수득할 수 있었다.
실시예 8.2: rac-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00174
실시예 8.3: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00175
실시예 8.4: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00176
실시예 8.5: [6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure 112009021676421-PCT00177
실시예 9.1: [5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
DMF (15 mL) 중 5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 (130 mg, 0.534 mmol)의 용액에 HOBt (106 mg, 0.74 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (180 μL, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 이를 10분간 교반한 후, EDC (146 mg, 0.74 mmol) 및 피페리딘 (74.6 μL, 0.74 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 갈색 수지를 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용매로서 EtOAc를 사용함)로 정제하여, [5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온 (30 mg, 18 ％)을 황색 수지로서 수득하였다.
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
i) N-tert-부틸디메틸실릴 이소프로필 포름이미데이트
-40 ℃에서, DCM (150 mL) 중 이소프로필 포름이미데이트 히드로클로라이드 (12.9 g, 105 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (32.3 mL, 231 mmol)을 한번에 첨가하였다. 이어서, 온도를 -40 ℃ 미만으로 유지하면서, DCM (100 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트 (24.6 mL, 105 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가가 완료되었을 때, 25 mL의 헥산을 한번에 첨가한 후, 혼합물을 RT에 도달시켰다. 침전물을 여과하고, 헥산 및 DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜, 황색 페이스트를 수득하였다. Et2O를 첨가하고, 잔류 트리에틸암모늄 트리플레이트를 경사 분리에 의해 제거하였다. 에테르 상을 진공에서 농축시켜, N-tert-부틸디메틸실릴 이소프로필 포름이미데이트 (15.53 g, 73.5 ％)를 투명한 오일 (추가의 정제 없이 사용될 것임)로서 수득하였다.
ii) 6-히드록시-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
실온에서, 톨루엔 3.5 mL 중 프로피오닐 클로라이드 (1.55 mL, 17.4 mmol)의 용액을 톨루엔 10 mL 중 N-tert-부틸디메틸실릴 이소프로필 포름이미데이트 (3.51 g, 17.4 mmol) 및 트리에틸아민 (12.2 mL, 87 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 헥산 10 mL을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 헥산 (3×5 mL)으로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축시켜, 투명한 오일을 수득하였다. 이 오일을 톨루엔 (15 mL)에 용해시키고, 에틸 프로피올레이트 (1.2 mL, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 ℃에 서 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이어서 2 N HCl로 희석시켰다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조질의 황색 페이스트 (3.5 g)를 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용매 구배로서 헥산/EtOAc (75/25 → 0/100)를 사용함)로 정제하여, 6-히드록시-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (1.65 g, 78.5 ％)를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00178
iii) 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
POCl3 (2.55 mL, 27.3 mmol) 중 6-히드록시-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (1.65 g, 9.11 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 DCM 중에 가용화시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜, 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (1.55 g, 85 ％)를 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00179
iv) 5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 에틸 에스테르
탈기된 톨루엔 (20 mL) 중 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (750 mg, 3.76 mmol), 3-아미노-6-메틸 피리딘 (609 mg, 5.64 mmol), Pd(OAc)2 (26 mg, 0.11 mmol), rac-BINAP (72 mg, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨 (2.62 g, 18.8 mmol)의 혼 합물을 80 ℃에서 4시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 에틸 에스테르 (1.02 g, 100 ％)를 검정색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00180
v) 5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산
THF/MeOH (1/1, 40 mL) 중 5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 에틸 에스테르 (1.02 g, 3.76 mmol)의 용액에 2 N NaOH (3.8 mL, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 물질을 물로 희석시켰다. 수용액에 2 N HCl을 첨가함으로써 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 고진공 하에 건조시켜, 5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-니코틴산 (615 mg, 67 ％)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009021676421-PCT00181
실시예 9.2: [5-플루오로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
실시예 9.1에 기재된 절차에 따라 [5-플루오로-6-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온을 제조하였다.
Figure 112009021676421-PCT00182
출발 물질은 6-클로로-5-플루오로-니코틴산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 9.1의 v) 및 iv)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
실시예 10: 생물학적 시험의 실시예
문헌 [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995)] 및 [P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 글루타메이트 유도 세포내 Ca2+-농도 상승의 억제를 측정함으로써 본 발명의 실시예 화합물 (본 발명의 다른 화합물들에 비제한적이며, 단지 예로서 사용됨)의 활성을 조사하였다.
하기 표에 10 μM 농도에서의 글루타메이트 유도 세포내 Ca2+-농도 상승의 억제율을 나타냈다.
Figure 112009021676421-PCT00183
Figure 112009021676421-PCT00184
Figure 112009021676421-PCT00185
실시예 11: 임상 시험
본원에 기재된 바와 같은 인지력 및 인지기능 장애에 대한 mGluR 조절제, 예컨대 mGluR 길항제의 작용은 하기 방식으로 수행될 수 있다.
우선, 이미지화 기술을 통해 본 발명의 화합물이 뇌를 투과하여, mGluR 수용체, 특히 mGluR5 수용체에 결합할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 다음으로, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예컨대 mGluR 조절제를 섭취한 환자들에서 인지력 증가 등이 나타난다는 것이 관측되었다.
본원에 언급된 화합물의 임상 시험은, 예를 들어 하기 연구 설계들 중 하나로 수행될 수 있다. 물론, 당업자는 이러한 연구들이 지침으로서 간주되고, 연구의 특정 관점은, 예를 들어 상황 및 환경에 따라 변형 및 재정의될 수 있음을 이해할 것이다.
임상 설계 1: 개선 시험
시험 A: 정상 환자 집단
정상 대조군의 환자 집단에게 1주일 이상의 기간 동안 1일 1회 투여하고, 인지력을 시험하였다. 시험은 개선용으로 설계되었다 (즉, 측정가능한 파라미터 증가가 있음). 투여 기간의 시작점 및 종결점에서 환자를 시험하였고, 결과를 비교 및 분석하였다.
시험 B: 결핍 집단
인지 결핍의 환자 집단에게 1주일 이상의 기간 동안 1일 1회 투여하고, 인지력을 시험하였다. 시험은 개선용으로 설계되었다 (즉, 측정가능한 파라미터 증가가 있음). 투여 기간의 시작점 및 종결점에서 환자를 시험하였고, 결과를 비교 및 분석하였다.
시험 설계를 위해 고려할 사항
● 시험 설계시, 당업자는 바닥 효과 및 천장 효과 모두를 막아야 할 필요성을 인식할 것이다. 바꾸어 말하면, 연구 설계는 인지력이 측정가능하게 높아지거나 낮아지도록 해야한다.
● 인위적으로 인지력을 손상시키는 조건은 인지력 향상을 시험하는 한 방식이다. 이러한 조건에는, 예를 들어 수면 방해 및 약리학적 약물 투여가 있다.
● 모든 시험에 대해, 플라시보 (Placebo) 대조군이 요구된다.
● 데이터 평가에서, 반복된 평가로부터 학습 및 실행 효과의 가능성을 평가해야 한다. 위양성 (false positive)을 야기하여 데이터를 손상시키는 상기 효과의 가능성을 시험 설계시 고려해야 한다 (예를 들어, 시험은 동일 (예컨대, 동일한 단 어 목록을 암기함)해서는 안되지만, 동일한 인지 메커니즘을 연구하도록 설계함). 다른 대응책에는 시험의 종결점에서만 단일 시험하는 것이 포함될 수 있다.

Claims (19)

  1. 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 mGluR 조절제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 조절제가 mGluR5 조절제인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조절제가 mGluR 길항제인 용도.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 조절제가 mGluR5 길항제인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조절제가 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물인 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112009021676421-PCT00186
    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 벤질을 나타내고;
    R2는 수소 (H), 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 벤질을 나타내거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 14개 미만의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R3은 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타내고;
    R4는 히드록시 (OH), 할로겐, 알킬 또는 알콕시를 나타내고;
    Q는 CH, CR4 또는 N을 나타내고;
    V는 CH, CR4 또는 N을 나타내고;
    W는 CH, CR4 또는 N을 나타내고;
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    Y는 CH, CR3 또는 N을 나타내고;
    Z는 CH2, NH 또는 O를 나타내며;
    단, Q, V 및 W는 동시에 N이 아니다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조절제가 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 II의 화합물 (Q, V 및 W 중 하나 이상이 N인 화학식 I의 화합물)인 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조절제가 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 IV 또는 하기 화학식 V의 화합물인 용도.
    <화학식 IV>
    Figure 112009021676421-PCT00187
    (상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 히드록시이고;
    X는 수소이고;
    Y는 수소이거나; 또는
    A는 X 또는 Y와 단일 결합을 형성하고;
    R0은 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 니트로, -COOR1이고, 여기서 R1은 (C1-4)알킬 또는 -COR2이고, 여기서 R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이며;
    R은 -COR3, -COOR3, -CONR4R5 또는 -SO2R6이고, 여기서 R3은 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬, 또는 임의로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 2-티에닐이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며; R6은 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    R'은 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    R''은 수소 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R' 및 R''은 함께 -CH2-(CH2)m-기를 형성하고, 여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 이 경우 n 및 m 중 하나는 0이 아니며;
    단, n이 0이고, A가 히드록시이고, X 및 Y가 모두 수소이고, R이 COOEt이고, R' 및 R''이 함께 -(CH2)2-기를 형성하는 경우, R0는 수소, 트리플루오로메틸 및 메톡시가 아님)
    <화학식 V>
    Figure 112009021676421-PCT00188
    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 알킬을 나타내고;
    R2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클을 나타내거나; 또는
    R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고;
    R3은 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    X는 단일 결합, 또는 하나 이상의 산소 원자 또는 카르보닐기 또는 카르보닐옥시기가 임의로 개재된 알칸디일-기를 나타냄).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인지기능 장애가 주의력 및 각성, 실행 기능 및 기억력 (예를 들어, 작업 기억 및 일화 기억)의 결핍 및 이상, 수면 관련 호흡 장애 (SRBD), 행동기능 손상, 정보 처리력 결핍 및 노화-관련 장애를 포함하는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인지기능 장애가 수면 관련 호흡 장애 (SRBD), 행동기능 장애, 주의력-결핍 과다활동 장애 (ADHD), 소아 ADHD, 성인 ADHD, 과도한 주간 졸음증, 수면 무호흡증, 교대-근무자 수면-각성 주기 혼란 (shift-worker's sleep-wake cycle disruption), 외상성 뇌 손상, 기억 및 인지기능 문제와 관련된 신경퇴행성 장애 (예컨대, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 루이소체 치매 (Lewy body dementia), 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병 (Parkinson's disease)), 만성 피로 증후군, 수면 부족 또는 장기간 각성과 관련된 피로, 노화-관련 기억 및 인지기능 감소 (예컨대, 경증 인지기능 손상), 기분 장애 (예컨대, 우울증), 불안증, 정신분열증, 및 기면증과 관련된 주간 졸림으로부터 선택된 장애와 관련된 것인 용도.
  10. 치료적 유효량의 mGluR 조절제를 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지 연이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법.
  11. 제10항에 있어서, mGluR 조절제가 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, mGluR 조절제가 mGluR5 조절제인 방법.
  13. 제12항에 있어서, mGluR 조절제가 mGluR5 길항제인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 인지기능 장애가 제8항 또는 제9항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
  15. mGluR 조절제를 포함하는, 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, mGluR 조절제가 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, mGluR 조절제가 mGluR5 조절제인 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, mGluR 조절제가 mGluR5 길항제인 조성물.
  19. mGluR 조절제, 및 인지기능 장애의 치료, 예방 또는 진행 지연에 있어서 상기 조절제를 사용하기 위한 지시서를 포함하는 키트.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2701853A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of parkinson's disease
AU2012254934B2 (en) * 2007-10-12 2013-10-17 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of Parkinson's disease
WO2010000763A2 (en) 2008-06-30 2010-01-07 Novartis Ag Combination products
JP5468608B2 (ja) * 2008-08-12 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボサイリックアシッドメチルエステルとその誘導体の調製方法
MX2012003394A (es) * 2009-09-21 2012-08-15 Univ Vanderbilt Analogos de la nicotinamida de o-bencilo como moduladores alostéricos positivos del mglur5.
US20130274294A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-17 David Carcache 4-(Hetero)Aryl-Ethynyl-Octahydro-Indole-1-Esters
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
MX2017003254A (es) * 2014-09-11 2017-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv 2-azabiciclos sustituidos y su uso como moduladores de receptores de orexina.

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521297A (en) 1993-06-04 1996-05-28 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Nucleic acids encoding human metabotropic glutamate receptors
CA2362495A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Theresa M. Williams Inhibitors of prenyl-protein transferases
DE60022050C5 (de) * 1999-06-02 2007-10-11 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Metabotrope glutamatrezeptorantagonisten zur behandlung von krankheiten des zentralen nervensystems
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0201943D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
AR040847A1 (es) 2002-08-09 2005-04-20 Astrazeneca Ab 1,2,4-oxadiazoles como moduladores de receptores de glutamato metabotropicos, para el tratamiento de desordenes neurologicos y psiquiatricos
JP2006519251A (ja) * 2003-03-04 2006-08-24 アデックス ファーマシューティカルズ ソシエテ アノニム ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしての新規アミノピリジン誘導体
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
CN1870999A (zh) 2003-10-31 2006-11-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 炔烃ⅰ
JP2007509935A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 アストラゼネカ アクチボラグ アルキンズｉｉ
EP1677788A1 (en) 2003-10-31 2006-07-12 AstraZeneca AB Alkynes iii
AU2005215379A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
DE102004020908A1 (de) * 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200801005A (en) 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Acetylenic piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20090005363A1 (en) 2005-12-20 2009-01-01 Ralf Glatthar Organic Compounds

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