RU2496494C2 - КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА - Google Patents
КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2496494C2 RU2496494C2 RU2011103083/15A RU2011103083A RU2496494C2 RU 2496494 C2 RU2496494 C2 RU 2496494C2 RU 2011103083/15 A RU2011103083/15 A RU 2011103083/15A RU 2011103083 A RU2011103083 A RU 2011103083A RU 2496494 C2 RU2496494 C2 RU 2496494C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxycyclohexyl
- chlorophenylethynyl
- carboxylic acid
- disease
- parkinson
- Prior art date
Links
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 64
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 64
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 81
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 claims abstract 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 9
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical group NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 claims description 7
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 6
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 6
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 5
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 5
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 claims description 5
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 claims description 4
- ZFPZEYHRWGMJCV-ZHALLVOQSA-N mavoglurant Chemical compound C([C@]1(O)CCC[C@@H]2[C@H]1CCN2C(=O)OC)#CC1=CC=CC(C)=C1 ZFPZEYHRWGMJCV-ZHALLVOQSA-N 0.000 claims description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 claims 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 19
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- ZWFOUBIZNYOFBS-KGLIPLIRSA-N (1r,3r)-3-amino-1-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1[C@H](N)CCC[C@]1(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 ZWFOUBIZNYOFBS-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- DSIBSRXKQRYPJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NO1 DSIBSRXKQRYPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOLHZPOXCLTFRB-UHFFFAOYSA-N furan-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=COC=1 GOLHZPOXCLTFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- ZWFOUBIZNYOFBS-UONOGXRCSA-N (1s,3s)-3-amino-1-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1[C@@H](N)CCC[C@@]1(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 ZWFOUBIZNYOFBS-UONOGXRCSA-N 0.000 description 4
- LJVQHXICFCZRJN-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=NN1 LJVQHXICFCZRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYBQCUZBVHFPBU-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CN=C(C(N)=O)C=N1 OYBQCUZBVHFPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHYUHJHBXCHQGH-MGPUTAFESA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1C(=NC=CC=1)C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1C(=NC=CC=1)C(=O)N)O SHYUHJHBXCHQGH-MGPUTAFESA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 4
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 229940124807 mGLUR antagonist Drugs 0.000 description 4
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 4
- VOIZUEGZTIFKQM-UTKZUKDTSA-N n-[(1r,3r)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-3,4-difluorobenzamide Chemical compound N([C@@H]1CCC[C@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 VOIZUEGZTIFKQM-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 4
- MWKYSPKUMNDLCU-RBBKRZOGSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 MWKYSPKUMNDLCU-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 4
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 3
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- SWELTOKSRYTMIM-AZUAARDMSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 SWELTOKSRYTMIM-AZUAARDMSA-N 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VHSMJZIMQBMIPL-SJZYLTGHSA-N (1R,3R)-3-amino-1-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]cyclohexan-1-ol (2S)-oxolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCO1.C1[C@H](N)CCC[C@]1(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 VHSMJZIMQBMIPL-SJZYLTGHSA-N 0.000 description 2
- BOTREHHXSQGWTR-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- BOTREHHXSQGWTR-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNN=1 ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWSOIIAHHDLMOX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)OC2=C1 FWSOIIAHHDLMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHHYMBKESAOOSX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=NC2=C1 WHHYMBKESAOOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWDCMXSTPBEJMX-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C(N)=O)=C1 AWDCMXSTPBEJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDQXLTJASRPRTA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylfuran-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=C(C)O1 ZDQXLTJASRPRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZBFUSNZHPODQS-LAUBAEHRSA-N 2-chloro-n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 FZBFUSNZHPODQS-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- XYFXZJBHPWOGRJ-GHTZIAJQSA-N 2-chloro-n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-6-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@](O)(CCC2)C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 XYFXZJBHPWOGRJ-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 2
- ZTXBBUFJNINBPD-UHFFFAOYSA-N 2-methylfuran-3-carboxamide Chemical compound CC=1OC=CC=1C(N)=O ZTXBBUFJNINBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUHDKSQMRDXPQ-KUHUBIRLSA-N 3-[(1R,3R)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]furan-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@@]1(C[C@@H](CCC1)C1=C(OC=C1)C(=O)N)O IWUHDKSQMRDXPQ-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 2
- ZUQKAAAWVDTLNC-ORAYPTAESA-N 3-amino-5-[(1S,3S)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1N=C(C(=NC=1)C(=O)N)N)O ZUQKAAAWVDTLNC-ORAYPTAESA-N 0.000 description 2
- OUTMOSXAPQLFAI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-(2-phenylethynyl)-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC=C1 OUTMOSXAPQLFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVJUCSBMRUSCJY-LAUBAEHRSA-N 5-chloro-n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 AVJUCSBMRUSCJY-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C1=C*C(*c2cnc(*)cc2)=N*1)(N(*)*)O Chemical compound CC(C1=C*C(*c2cnc(*)cc2)=N*1)(N(*)*)O 0.000 description 2
- ZLBFYOYVZCGSEA-IFXJQAMLSA-N CC1=C(C(=NO1)[C@H]2CCC[C@](C2)(C#CC3=CC(=CC=C3)Cl)O)C(=O)N Chemical compound CC1=C(C(=NO1)[C@H]2CCC[C@](C2)(C#CC3=CC(=CC=C3)Cl)O)C(=O)N ZLBFYOYVZCGSEA-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- XJLQMKHQNWBMCA-QRWLVFNGSA-N CC1=C(C(N)=O)C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=CO1 Chemical compound CC1=C(C(N)=O)C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=CO1 XJLQMKHQNWBMCA-QRWLVFNGSA-N 0.000 description 2
- XZJMXRDQQHDKQV-HRAATJIYSA-N CC1=CC=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C(C(N)=O)=N1 Chemical compound CC1=CC=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C(C(N)=O)=N1 XZJMXRDQQHDKQV-HRAATJIYSA-N 0.000 description 2
- XZJMXRDQQHDKQV-IERDGZPVSA-N CC1=CC=C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C(C(N)=O)=N1 Chemical compound CC1=CC=C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C(C(N)=O)=N1 XZJMXRDQQHDKQV-IERDGZPVSA-N 0.000 description 2
- NVBFYOJXQJZMSG-MGPUTAFESA-N CC1=CN=C(C(N)=O)C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=N1 Chemical compound CC1=CN=C(C(N)=O)C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=N1 NVBFYOJXQJZMSG-MGPUTAFESA-N 0.000 description 2
- NVBFYOJXQJZMSG-QRWLVFNGSA-N CC1=CN=C(C(N)=O)C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=N1 Chemical compound CC1=CN=C(C(N)=O)C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=N1 NVBFYOJXQJZMSG-QRWLVFNGSA-N 0.000 description 2
- RAFXBJXLJNYPAQ-VBKZILBWSA-N CN1C(C(N)=O)=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1Cl Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1Cl RAFXBJXLJNYPAQ-VBKZILBWSA-N 0.000 description 2
- RAFXBJXLJNYPAQ-VLIAUNLRSA-N CN1C(C(N)=O)=C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1Cl Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1Cl RAFXBJXLJNYPAQ-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 2
- ODLXCTJQAKBGRZ-CCLHPLFOSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=C(C(=NC=C1)C(=O)N)C(C1=CC=CC=C1)=O)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=C(C(=NC=C1)C(=O)N)C(C1=CC=CC=C1)=O)O ODLXCTJQAKBGRZ-CCLHPLFOSA-N 0.000 description 2
- IWUHDKSQMRDXPQ-IFXJQAMLSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=C(OC=C1)C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=C(OC=C1)C(=O)N)O IWUHDKSQMRDXPQ-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- IZRYHMXCJABAMX-BEIQIYDQSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=CC=CC=2OC(OC=21)C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=CC=CC=2OC(OC=21)C(=O)N)O IZRYHMXCJABAMX-BEIQIYDQSA-N 0.000 description 2
- OGZFDDGGKXFQLO-YADARESESA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=NC2=CC=C(C=C2C=C1)C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=NC2=CC=C(C=C2C=C1)C(=O)N)O OGZFDDGGKXFQLO-YADARESESA-N 0.000 description 2
- XJLQMKHQNWBMCA-MGPUTAFESA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1C(=C(OC=1)C)C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1C(=C(OC=1)C)C(=O)N)O XJLQMKHQNWBMCA-MGPUTAFESA-N 0.000 description 2
- YDJDDQXGZAWVKQ-IFXJQAMLSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1C(=NC=CN=1)C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1C(=NC=CN=1)C(=O)N)O YDJDDQXGZAWVKQ-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- PJKVKEKHCOVNTL-IFXJQAMLSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1N=NC=CC=1C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1N=NC=CC=1C(=O)N)O PJKVKEKHCOVNTL-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- RCUVBRUKWRATRP-IFXJQAMLSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1OC=CC=1C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1OC=CC=1C(=O)N)O RCUVBRUKWRATRP-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLYYCPKNDNBVKS-KUHUBIRLSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@@]1(C[C@@H](CCC1)C1=C(OC=C1)C(=O)N)O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@@]1(C[C@@H](CCC1)C1=C(OC=C1)C(=O)N)O QLYYCPKNDNBVKS-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 2
- QPVADEKXWZNDGA-KUHUBIRLSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@@]1(C[C@@H](CCC1)C=1OC=CC=1C(=O)N)O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@@]1(C[C@@H](CCC1)C=1OC=CC=1C(=O)N)O QPVADEKXWZNDGA-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 2
- QLYYCPKNDNBVKS-IFXJQAMLSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=C(OC=C1)C(=O)N)O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C1=C(OC=C1)C(=O)N)O QLYYCPKNDNBVKS-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- QPVADEKXWZNDGA-IFXJQAMLSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1OC=CC=1C(=O)N)O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1OC=CC=1C(=O)N)O QPVADEKXWZNDGA-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUGLFXDIQHEGPF-RNODOKPDSA-N NC(C(C(F)=C1[C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=NC=C1F)=O Chemical compound NC(C(C(F)=C1[C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=NC=C1F)=O KUGLFXDIQHEGPF-RNODOKPDSA-N 0.000 description 2
- KUGLFXDIQHEGPF-XCLFUZPHSA-N NC(C(C(F)=C1[C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=NC=C1F)=O Chemical compound NC(C(C(F)=C1[C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=NC=C1F)=O KUGLFXDIQHEGPF-XCLFUZPHSA-N 0.000 description 2
- LPBUMANCNSDBHS-VBKZILBWSA-N NC(C(C([C@@H](CCC1)C[C@@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=C1)=NC=C1Cl)=O Chemical compound NC(C(C([C@@H](CCC1)C[C@@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=C1)=NC=C1Cl)=O LPBUMANCNSDBHS-VBKZILBWSA-N 0.000 description 2
- LPBUMANCNSDBHS-VLIAUNLRSA-N NC(C(C([C@H](CCC1)C[C@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=C1)=NC=C1Cl)=O Chemical compound NC(C(C([C@H](CCC1)C[C@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=C1)=NC=C1Cl)=O LPBUMANCNSDBHS-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 2
- IQHPFRNFHSBUDM-NGOKVRLYSA-N NC(C(C=C1)=C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1NC(C(C=C1)=CC=C1N)=O)=O Chemical compound NC(C(C=C1)=C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1NC(C(C=C1)=CC=C1N)=O)=O IQHPFRNFHSBUDM-NGOKVRLYSA-N 0.000 description 2
- RRDWIYFRBAYTPR-HNAYVOBHSA-N NC(C(N1[C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=CC=C1Cl)=O Chemical compound NC(C(N1[C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=CC=C1Cl)=O RRDWIYFRBAYTPR-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 2
- RRDWIYFRBAYTPR-BEFAXECRSA-N NC(C(N1[C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=CC=C1Cl)=O Chemical compound NC(C(N1[C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=CC=C1Cl)=O RRDWIYFRBAYTPR-BEFAXECRSA-N 0.000 description 2
- PTSRKUYSMRZOSY-ORAYPTAESA-N NC(C(O1)=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1Cl)=O Chemical compound NC(C(O1)=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1Cl)=O PTSRKUYSMRZOSY-ORAYPTAESA-N 0.000 description 2
- PTSRKUYSMRZOSY-YJYMSZOUSA-N NC(C(O1)=C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1Cl)=O Chemical compound NC(C(O1)=C([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1Cl)=O PTSRKUYSMRZOSY-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 2
- GOHNNUUFFAKIGK-SCLBCKFNSA-N NC(C1=CC([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=NO1)=O Chemical compound NC(C1=CC([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=NO1)=O GOHNNUUFFAKIGK-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 2
- GOHNNUUFFAKIGK-ACJLOTCBSA-N NC(C1=CC([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=NO1)=O Chemical compound NC(C1=CC([C@H](CCC2)C[C@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)=NO1)=O GOHNNUUFFAKIGK-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 2
- DCJUEPCJYWVVCQ-VBKZILBWSA-N NC(C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H](CCC1)C[C@@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=O Chemical compound NC(C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H](CCC1)C[C@@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=O DCJUEPCJYWVVCQ-VBKZILBWSA-N 0.000 description 2
- DCJUEPCJYWVVCQ-VLIAUNLRSA-N NC(C1=NC(Cl)=CC=C1[C@H](CCC1)C[C@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=O Chemical compound NC(C1=NC(Cl)=CC=C1[C@H](CCC1)C[C@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=O DCJUEPCJYWVVCQ-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 2
- GAKNBXKUOZLDFG-HRAATJIYSA-N NC(C1=NN([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C2=C1CCC2)=O Chemical compound NC(C1=NN([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C2=C1CCC2)=O GAKNBXKUOZLDFG-HRAATJIYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 2
- SPYFIAIRTGONHC-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethynyl]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C#CC2(O)CC(CCC2)NC(O)=O)=C1 SPYFIAIRTGONHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOWNKQOWQIMVDW-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-3-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]cyclohexyl]-[(4-methoxyphenyl)methyl]carbamic acid Chemical compound OC1(CC(CCC1)N(C(O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)C#CC=1C=C(C=CC=1)C QOWNKQOWQIMVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYYGITMYZHYXQT-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-3-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]cyclohexyl]carbamic acid Chemical compound OC1(CC(CCC1)NC(O)=O)C#CC=1C=C(C=CC=1)C UYYGITMYZHYXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFBZCLJIZQGFNC-UHFFFAOYSA-N [5-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5-hydroxy-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydroquinolin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C#CC1(O)CCCC2C1CCCN2C(=O)C1=CC=CO1 CFBZCLJIZQGFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- MIROVSIAGIUZPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5-hydroxy-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydroquinoline-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 MIROVSIAGIUZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZTORLXWQHWSOF-NZQKXSOJSA-N methyl 4-[[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 BZTORLXWQHWSOF-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 2
- ZFPZEYHRWGMJCV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-4-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indole-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(C)=C1 ZFPZEYHRWGMJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONCGDBBUYYQAAN-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1C(N(C)C(=O)OC)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 ONCGDBBUYYQAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIMRKPVRDZGMGG-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1C(N(C)C(=O)OC)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 DIMRKPVRDZGMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDQKZAOIHHZXHM-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 RDQKZAOIHHZXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLJAAHZISOTDIY-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-hydroxy-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethynyl]cyclohexyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1C(N(C)C(=O)OC)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(OC)=C1 CLJAAHZISOTDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFDQIQJVKUEROE-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-hydroxy-3-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]cyclohexyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1C(N(C)C(=O)OC)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(C)=C1 ZFDQIQJVKUEROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- QTPDZKSJOIJEFW-QUCCMNQESA-N n-[(1r,3r)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCC[C@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=CN=C1 QTPDZKSJOIJEFW-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- SWELTOKSRYTMIM-QUCCMNQESA-N n-[(1r,3r)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCC[C@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 SWELTOKSRYTMIM-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- VSSOSTVSGJYHCD-FDDCHVKYSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2,3-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@](O)(CCC2)C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1OC VSSOSTVSGJYHCD-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 2
- JLFLAEUGVABLJE-AZUAARDMSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-ethylbutanamide Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)C(CC)CC)CCC[C@@]1(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 JLFLAEUGVABLJE-AZUAARDMSA-N 0.000 description 2
- APHXLBYQJATABO-LAUBAEHRSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1F APHXLBYQJATABO-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- VGBGNXCQGFPFDT-LAUBAEHRSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 VGBGNXCQGFPFDT-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- IHBDMOGUZOLNQG-GHTZIAJQSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 IHBDMOGUZOLNQG-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 2
- PIOFCWKCGBYHNR-LAUBAEHRSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-methylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=NC=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 PIOFCWKCGBYHNR-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- FSLZZCFCDSHTMC-FKJIFBSGSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-phenoxypropanamide Chemical compound N([C@@H]1C[C@@](O)(CCC1)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 FSLZZCFCDSHTMC-FKJIFBSGSA-N 0.000 description 2
- URRZOTFMCXLNAC-RBBKRZOGSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-phenylacetamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 URRZOTFMCXLNAC-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 2
- VOIZUEGZTIFKQM-LAUBAEHRSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-3,4-difluorobenzamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 VOIZUEGZTIFKQM-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- RZATXGAJXOYKFX-PZJWPPBQSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-3-fluorobenzamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 RZATXGAJXOYKFX-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 2
- FQUFWYMRUCWOHD-RXFWQSSRSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)CCC(=O)N[C@@H]2C[C@@](O)(CCC2)C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 FQUFWYMRUCWOHD-RXFWQSSRSA-N 0.000 description 2
- FYXKJFAHICHKRR-NZQKXSOJSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-(dimethylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 FYXKJFAHICHKRR-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 2
- URBRKZKTVUIEQE-OXJNMPFZSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CN=CC=C1C(F)(F)F URBRKZKTVUIEQE-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 2
- CMLIAUGPPHMATA-PGRDOPGGSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-hydroxy-3-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)N[C@@H]2C[C@@](O)(CCC2)C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 CMLIAUGPPHMATA-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 2
- CWFYXSBDWGYQBJ-GHTZIAJQSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-hydroxybenzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 CWFYXSBDWGYQBJ-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 2
- IPBYZDXNYRDLFQ-SIKLNZKXSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-methylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 IPBYZDXNYRDLFQ-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 2
- WJOBZEITLHHMJJ-XUZZJYLKSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-oxo-4-phenylbutanamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 WJOBZEITLHHMJJ-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 2
- QTPDZKSJOIJEFW-AZUAARDMSA-N n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=CN=C1 QTPDZKSJOIJEFW-AZUAARDMSA-N 0.000 description 2
- PLRSDRSEJPEAED-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 PLRSDRSEJPEAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVNZPJZOIIBHQN-UHFFFAOYSA-N n-[3-hydroxy-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethynyl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C#CC2(O)CC(CCC2)NC(C)=O)=C1 YVNZPJZOIIBHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOCC1 DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- OBAAHRHIKSNBCU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=N1 OBAAHRHIKSNBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CN=C21 CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAUUZUNIDQAWQB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-hydroxy-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethynyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(C#CC2(O)CC(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 MAUUZUNIDQAWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOOMTUHFRGROGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-hydroxy-3-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC2(O)CC(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 SOOMTUHFRGROGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJJLJRQIPMGXEZ-SCSAIBSYSA-N tetrahydrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKVUJCWOJXZLQ-UHFFFAOYSA-N 1-diazothiophene Chemical compound [N-]=[N+]=S1C=CC=C1 ZOKVUJCWOJXZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCUVBRUKWRATRP-KUHUBIRLSA-N 2-[(1R,3R)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]furan-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@@]1(C[C@@H](CCC1)C=1OC=CC=1C(=O)N)O RCUVBRUKWRATRP-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXRHVACDITMPF-SIKLNZKXSA-N 3-amino-n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 BGXRHVACDITMPF-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothiadiazole Chemical compound C1CN=NS1 WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPQFPYFSLLRES-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-1-methylsulfonyl-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indol-4-ol Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 USPQFPYFSLLRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRMILBHZXLLOI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-4-hydroxy-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2H-indole-1-carboxylic acid Chemical compound OC1(C2CCN(C2CCC1)C(=O)O)C#CC1=CC(=CC=C1)Cl ANRMILBHZXLLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZFLWQZNPKFSW-KSFYIVLOSA-N 4-amino-5-chloro-n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@@H]1C[C@](O)(C#CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 CVZFLWQZNPKFSW-KSFYIVLOSA-N 0.000 description 1
- JLWDNODIIMCPBT-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydroquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound OC1(C2CCCN(C2CCC1)C(=O)O)C#CC=1C=C(C=CC=1)C JLWDNODIIMCPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVTWRUXICDEJU-FXAWDEMLSA-N 6-chloro-n-[(1s,3s)-3-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N([C@H]1CCC[C@@](C1)(O)C#CC=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 VQVTWRUXICDEJU-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAOKTGXOJBFNHY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 GAOKTGXOJBFNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEDTCHYPYAZHJ-MGPUTAFESA-N CN1C(C(N)=O)=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1 Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)C=C1 PJEDTCHYPYAZHJ-MGPUTAFESA-N 0.000 description 1
- SHYUHJHBXCHQGH-QRWLVFNGSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@@]1(C[C@@H](CCC1)C=1C(=NC=CC=1)C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@@]1(C[C@@H](CCC1)C=1C(=NC=CC=1)C(=O)N)O SHYUHJHBXCHQGH-QRWLVFNGSA-N 0.000 description 1
- OHDKHZSNVNPABO-MHECFPHRSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1N=C(C2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C#C[C@]1(C[C@H](CCC1)C=1N=C(C2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N)O OHDKHZSNVNPABO-MHECFPHRSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001032845 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- GDOGGWVKYIWLPS-QMHKHESXSA-N NC(C1=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)OC2=C1C=CC=C2)=O Chemical compound NC(C1=C([C@@H](CCC2)C[C@@]2(C#CC2=CC(Cl)=CC=C2)O)OC2=C1C=CC=C2)=O GDOGGWVKYIWLPS-QMHKHESXSA-N 0.000 description 1
- JVCYOYCKPWEQLO-FDDCHVKYSA-N NC(C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1[C@@H](CCC1)C[C@@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=O Chemical compound NC(C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1[C@@H](CCC1)C[C@@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=O JVCYOYCKPWEQLO-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 1
- DNXGQEUQHXSWPV-QMHKHESXSA-N NC(C1=NC2=CC=CC=C2N=C1[C@@H](CCC1)C[C@@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=O Chemical compound NC(C1=NC2=CC=CC=C2N=C1[C@@H](CCC1)C[C@@]1(C#CC1=CC(Cl)=CC=C1)O)=O DNXGQEUQHXSWPV-QMHKHESXSA-N 0.000 description 1
- ROXZLAUZAOZNEV-UHFFFAOYSA-N OC1(C2CN(CC2CCC1)C(=O)O)C#CC=1C=C(C=CC=1)C Chemical compound OC1(C2CN(CC2CCC1)C(=O)O)C#CC=1C=C(C=CC=1)C ROXZLAUZAOZNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIXTTBVZMBIHL-WOIUINJBSA-N [(3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-4-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indol-1-yl]-(furan-2-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C#C[C@@]2(O)[C@H]3[C@H](N(CC3)C(=O)C=3OC=CC=3)CCC2)=C1 NMIXTTBVZMBIHL-WOIUINJBSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZGSCUINUNKDWJD-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]carbamic acid Chemical compound C1C(NC(=O)O)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 ZGSCUINUNKDWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTJVHRCLXVSBAY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5-hydroxy-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydroquinolin-1-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N1C(CCCC2(O)C#CC=3C=C(Cl)C=CC=3)C2CCC1 PTJVHRCLXVSBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZKSWLKUIOJGZ-UHFFFAOYSA-N [5-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-5-hydroxy-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydroquinolin-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C#CC1(O)CCCC2C1CCCN2C(=O)N1CCOCC1 PXZKSWLKUIOJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTXMIDDKRXCCI-UHFFFAOYSA-N [7-hydroxy-7-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC2(O)C3CN(CC3CCC2)C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 RQTXMIDDKRXCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YQWKJPIHRNCFRR-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-[7-hydroxy-7-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC2(O)C3CN(CC3CCC2)C(=O)C2CC2)=C1 YQWKJPIHRNCFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CRRWFEQGFGDINN-QWFCFKBJSA-N ethyl (3ar,4s,7ar)-4-hydroxy-4-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indole-1-carboxylate Chemical compound C([C@]1(O)CCC[C@@H]2[C@H]1CCN2C(=O)OCC)#CC1=CC=CC(C)=C1 CRRWFEQGFGDINN-QWFCFKBJSA-N 0.000 description 1
- PLKJVWTVHCOBFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-phenylethynyl)-2,3,3a,6,7,7a-hexahydroindole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2C1CCC=C2C#CC1=CC=CC=C1 PLKJVWTVHCOBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFYTTLEALYKPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-phenylethynyl)-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1CCC2N(C(=O)OCC)CCC2=C1C#CC1=CC=CC=C1 ILFYTTLEALYKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYFOLRTFYMDRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3-chlorophenyl)ethynyl]-4-hydroxy-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(Cl)=C1 FEYFOLRTFYMDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSTVFBFMPWZTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-4-hydroxy-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 CWSTVFBFMPWZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDUZBZETAVXED-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3-methoxyphenyl)ethynyl]-2,3,5,6,7,7a-hexahydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1CCC2N(C(=O)OCC)CCC2=C1C#CC1=CC=CC(OC)=C1 UXDUZBZETAVXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNGCSAWDLPBAMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(4-fluorophenyl)ethynyl]-4-hydroxy-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=C(F)C=C1 WNGCSAWDLPBAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRWFEQGFGDINN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-4-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(C)=C1 CRRWFEQGFGDINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPRRMYYUMAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-5-(2-phenylethynyl)-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydroquinoline-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC=C1 WIPRRMYYUMAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDJFNPIFRHEMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-5-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydroquinoline-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCC2C1CCCC2(O)C#CC1=CC=CC(C)=C1 RUDJFNPIFRHEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRQIMGZKFRUZFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-(3-cyanophenyl)ethynyl]-7-hydroxy-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OCC)CC2CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(C#N)=C1 PRQIMGZKFRUZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBZUTABUHFIBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-7-hydroxy-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OCC)CC2CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 UGBZUTABUHFIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJGCBFQRXKUCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-7-(2-phenylethynyl)-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OCC)CC2CCCC1(O)C#CC1=CC=CC=C1 TZJGCBFQRXKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCLKSOILKSEFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-7-[2-(3-methoxyphenyl)ethynyl]-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OCC)CC2CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(OC)=C1 XOCLKSOILKSEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHRWLSVTMLWEN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[3-(2-phenylethynyl)cyclohex-2-en-1-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1CCCC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZUHRWLSVTMLWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATWRGYZPSSPIF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[3-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-3-hydroxycyclohexyl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OCC)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 JATWRGYZPSSPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZWUUZVBTZPSX-UHFFFAOYSA-N ethyl n-methyl-n-[3-(2-phenylethynyl)cyclohex-3-en-1-yl]carbamate Chemical compound C1C(N(C)C(=O)OCC)CCC=C1C#CC1=CC=CC=C1 QRZWUUZVBTZPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- BVAIXRYWZUMDMR-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl-[7-hydroxy-7-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-2-yl]methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC2(O)C3CN(CC3CCC2)C(=O)C=2OC=CC=2)=C1 BVAIXRYWZUMDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZDXFUGIDTUCDA-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=NC=CC2=C1 YZDXFUGIDTUCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NWISFAOEVAKRIO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-hydroxy-7-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OC)CC2CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(C)=C1 NWISFAOEVAKRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWNMLIKPHSYDOA-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]-3-hydroxy-5,5-dimethylcyclohexyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1C(N(C)C(=O)OC)CC(C)(C)CC1(O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 ZWNMLIKPHSYDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTWICKBCPTKJI-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-hydroxy-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethynyl]-5,5-dimethylcyclohexyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1C(N(C)C(=O)OC)CC(C)(C)CC1(O)C#CC1=CC=CC(OC)=C1 UQTWICKBCPTKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQHKMYYVSOTOH-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-hydroxy-5,5-dimethyl-3-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]cyclohexyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1C(N(C)C(=O)OC)CC(C)(C)CC1(O)C#CC1=CC=CC(C)=C1 POQHKMYYVSOTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GWKUSCMPEHTLOL-UHFFFAOYSA-N n-[3-hydroxy-3-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CCCC1(O)C#CC1=CC=CC(C)=C1 GWKUSCMPEHTLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CRTBNOWPBHJICM-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1.C1=CN=CC=N1 CRTBNOWPBHJICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PQTUGQRVYKKHJX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-hydroxy-7-(2-phenylethynyl)-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CCCC1(O)C#CC1=CC=CC=C1 PQTUGQRVYKKHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIISILKXKMNSLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-hydroxy-7-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]-3,3a,4,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC2(O)C3CN(CC3CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 NIISILKXKMNSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложены: применение модулятора метаботропных глутаматных рецепторов (модулятора mGluR5) (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты метилового эфира в комбинации с по меньшей мере с одним из: L-допа или с ингибитором допа-декарбоксилазы, ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, или с агонистом допамина, или в каждом случае их фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, и фармацевтическая композиция с указанными ингредиентами того же назначения. Показан синергетический эффект сочетания по сравнению с ответом при введении L-допы отдельно и снижение дискинезии. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей соединения, являющиеся модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов (модуляторы mGluR), включая антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (антагонисты mGluR) и по крайней мере одну L-допу, модулятор допамина, например, агонист допамина, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы.
Прежде всего, настоящее изобретение относится к новым комбинациям, включающим антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов типа-5 (антагонисты mGluR5).
В заявках WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 и WO 2007/071358 описаны антагонисты mGluR5 и их применение в качестве фармацевтических препаратов.
Неожиданно было установлено, что комбинация, включающая модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, например, описанные ниже, и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей L-допу, агонист допамина, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы, характеризуется благоприятным действием и ее можно использовать для лечения нарушений или состояний/нарушений, которые поддаются лечению за счет модуляции метаботропного глутаматного рецептора.
Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям, таким как комбинированные препарат или фармацевтическая композиция, соответственно, включающим модулятор метаботропного глутаматного рецептора или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере одно из следующих соединений
1) L-допа или
2) ингибитор допа-декарбоксилазы или
3) ингибитор катехол-O-метилтрансферазы
4) агонист допамина
или в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль. Ингибитором допа-декарбоксилазы является, например, карбидопа или бензеразид.
Ингибиотором катехол-O-метилтрансферазы является, например, толкапон или энтакапон.
Агонисты допамина включают, например, бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.
Предпочтительно комбинация по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию или комбинированный фармацевтический препарат.
В указанной фармацевтической композиции компоненты, т.е. модулятор метаботропного глютаматного рецептора или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере одно из следующих соединений:
1) L-допа или
2) ингибитор допа-декарбоксилазы или
3) ингибитор катехол-O-метилтрансферазы
4) агонист допамина,
можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в виде одной комбинированной стандартной лекарственной формы или в виде двух отдельных стандартных лекарственных форм. Стандартная лекарственная форма может также обозначать фиксированную комбинацию.
Термин «комбинации», использованный в данном контексте, обозначает одно или более соединений, которые вводят одновременно, последовательно или раздельно в виде одной стандартной лекарственной формы или двух отдельных стандартных лекарственных форм.
Лекарственные формы можно вводить одновременно, частично одновременно, раздельно или последовательно. Лекарственные формы, содержащие комбинации, не обязательно содержатся в составе одной лекарственной формы и могут представлять собой одну из следующих форм:
Энтеральную: для перорального (капсулы, таблетки, раствор), ректального введения (суппозиторий),
Парентальную: для внутривенных инъекций, подкожных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций, интрамаммарных инъекций,
Респираторную: для ингаляции, интраназального, внутритрахеального введения,
Местную: для введения на слизистую оболочку, на кожу.
Кроме того, профиль высвобождения лекарственного средства может отличаться, например, один или более компонентов комбинации могут представлять собой форму с пролонгированным высвобождением.
Недавно было установлено, что соединения, характеризующиеся моделирующей активностью в отношении mGluR, прежде всего, антагонистической активностью, можно использовать для лечения болезни Паркинсона и нарушений, связанных с болезнью Паркинсона.
Прежде всего было установлено, что модуляторы mGluR можно использовать для лечения дискинезии, нарушения, связанного с болезнью Паркинсона и с лечением указанного заболевания. Прежде всего, было установлено, что модуляторы mGluR5, например, антагонисты mGluRS, можно использовать для лечения болезни Паркинсона и связанных с ней нарушений, например, дискинезии Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.
Неожиданно было установлено, что комбинация, содержащая модуляторы метаботропных глютаматных рецепторов, например, описанные ниже, и по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей L-допу, агонист допамина, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы, оказывает благоприятное действие и ее можно использовать для лечения нарушений или состояний/нарушений, которые поддаются лечению с использованием модулятора метаботропного глютаматного рецептора, например, таких как болезнь Паркинсона и/или связанные с ней нарушения.
Соответственно, первый объект настоящего изобретения относится к применению модулятора mGluR в комбинации со вторым активным агентом для лечения (терапевтического или профилактического), профилактики и/или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или связанных с ней нарушений.
В одном объекте настоящего изобретения предлагается применение модулятора mGluR, например, антагониста, в комбинации со вторым агентом для лечения, профилактики и/или замедления прогрессирования дискинезии Паркинсона, например, леводопа(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.
В другом объекте настоящего изобретения используют специфическую комбинацию. Указанная комбинация включает:
агент по настоящему изобретению, прежде всего, модулятор mGluR5, и L-допу,
по крайней мере один активный агент, выбранный из группы, включающей карбидопу, бензеразид толкапона или энтакапона, бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.
В еще одном объекте настоящего изобретения используют специфическую комбинацию. Указанная комбинация включает:
агент по настоящему изобретению, прежде всего, модулятор mGluR5, и
по крайней мере один активный агент, выбранный из группы, включающей L-допу, карбидопу, бензеразид толкапона или энтакапона, бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.
Еще один объект настоящего изобретения относится к способу лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества mGluR, например, модулятора mGluR5, в комбинации со вторым агентом, например, по крайней мере одним соединением, выбранным из группы, включающей L-допу, агонист допамина, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы.
В одном объекте способ используют для лечения, профилактики и/или замедления прогрессирования дискинезии при болезни Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.
Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей mGluR, например, модулятор mGluR5, для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, в комбинации со вторым агентом, например, по крайней мере одним соединением, выбранным из группы, включающей L-допу, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-О-метилтрансферазы. В одном варианте композицию используют для лечения, профилактики или замедления прогрессирования дискинезии при болезни Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона. В другом объекте фармацевтическую композицию используют для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение модулятора mGluR, например, mGluR5, в комбинации со вторым агентом, например, по крайней мере с одним соединением, выбранным из группы, включающей L-допу, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-О-метилтрансферазы, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушений, связанных с болезнью Паркинсона. В одном объекте лекарственное средство предназначено для лечения, профилактики или замедления прогрессирования дискинезии при болезни Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона (PD-LID).
Модулятор mGluR может обозначать модулятор mGluR5. В некоторых вариантах модулятор mGluR обозначает антагонист mGluR, например, антагонист mGluR5.
Особый интерес представляет леводопа-(L-допа)-индуцированная дискинезия при болезни Паркинсона.
Агенты по настоящему изобретению, прежде всего, модуляторы рецепторов mGluR5, можно использовать для лечения, профилактики или замедления прогрессирования дискинезии Паркинсона, например, леводопа-(L-допа)-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона. Дискинезия Паркинсона часто, хотя и не во всех случаях, развивается в результате побочного эффекта при лечении болезни Паркинсона леводопой (L-допой), предшественником допамина. Симптомы дискинезии Паркинсона включают двигательную недостаточность, например, наличие медленных и непроизвольных неконтролируемых движений, тремора, скованности и проблем при ходьбе. У пациентов, которым вводили L-допу, часто наблюдается ослабление симптомов болезни Паркинсона, однако у них наблюдается усиливающиеся проблемы сохранения положения стоя или даже положения сидя. После длительного использования L-допы у большинства пациентов развивается дискинезия.
Дискинезия может развиваться в любой момент во время курса лечения с использованием L-допы. В одном варианте модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности, можно использовать для лечения дискинезии, развивающейся в момент максимальной концентрации L-допы в плазме у пациента. В другом варианте модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности, можно использовать для лечения дискинезии, развивающейся при увеличении или уменьшении концентрации L-допы в плазме пациента (двухфазная дискинезия).
Дискинезия также может развиваться у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, которым не вводили L-допу. В одном варианте соединения по настоящему изобретению предназначены для лечения не-L-допа1 индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.
Лечение агентом по настоящему изобретению в комбинации со вторым агентом, например, по крайней мере с одним соединением, выбранным из группы, включающей L-допу, ингибитор допа-декарбоксилазы или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы, может включать снижение интенсивности симптомов, связанных с дискинезией при болезни Паркинсона, включая, например, но не ограничиваясь только ими, снижение интенсивности непроизвольных движений, снижение числа непроизвольных движений, повышение способности выполнять обычные действия, улучшение способности хождения, увеличение временных интервалов между эпизодами дискинезии.
В случае профилактического лечения, агенты по настоящему изобретению, прежде всего агенты, перечисленные в списке P, можно использовать для замедления или профилактики развития дискинезии при болезни Паркинсона.
В настоящем описании, если не указано иное, использованы следующие определения.
Термин «алкил» обобозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C1-C12алкил с прямой или разветвленной цепью, прежде всего C1-C6алкил с прямой или разветвленной цепью, например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, прежде всего, предпочтительно метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин «алкандиил» обозначает алкандиильную группу с прямой или разветвленной цепью, присоединенную к молекуле через различные атомы углерода, предпочтительно C1-C12алкандиил с прямой или разветвленной цепью, более предпочтительно C1-C6алкандиил с прямой или разветвленной цепью, например, метандиил (-СН2-), 1,2-этандиил (-СН2-СН2-), 1,1-этандиил ((-СН(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил, еще более предпочтительно метандиил, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил.
Каждый алкил в составе группы «алкокси», «алкоксиалкил», «алкоксикарбонил», «алкоксикарбонилалкил» и «галогеналкил» имеет значение, определенное для «алкила».
Термин «алкенил» обозначает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C2-C6алкенил, например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 2-гексенил и т.п., предпочтительно C2-C4алкенил.
Термин «алкендиил» обозначает алкендиильную группу с прямой или разветвленной цепью, присоединенную к молекуле через два различных атома углерода, предпочтительно C2-C6алкендиил с прямой или разветвленной цепью, например, -СН=СН-, -СН=С(СН3)-, -СН=СН-СН2-, -C(СН3)=СН-СН2-, -СН=С(СН3)-СН2-, -СН=СН-С(СН3)H-, -СН=СН-СН=СН-, -C(СН3)=СН-СН=СН-, -СН=С(СН3)-СН=СН-, прежде всего предпочтительно -CH=CXH-CH2-, -СН-СН-СН=СН-.
Термин «алкинил» обозначает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно C2-C6алкинил, например, этенил, пропаргил, 1-пропинил, изопропенил, 1- (2- или 3)-бутинил, 1- (2- или 3-)пентинил, 1- (2- или 3-)гексенил и т.п., предпочтительно C2-C4алкинил, еще более предпочтительно этинил.
Термин «арил» обозначает ароматическую углеводородную группу, предпочтительно ароматическую углеводородную группу C6-C10, например, фенил, нафтил, прежде всего, фенил.
Термин «аралкил» обозначает «арил», присоединенный к «алкильной» группе (как определено выше) и обозначает, например, бензил, α-метилбензил, 2-фенилэтил, α,α-диметилбензил, прежде всего, бензил.
Термин «гетероцикл» обозначает насыщенную, частично насыщенную или ароматическую кольцевую систему, содержащую по крайней мере один гетероатом. Предпочтительно, гетероциклы содержат от 3 до 11 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами. Гетероциклы представляют собой моноциклическую систему, бициклическую или трициклическую системы, предпочтительно оноиклическую систему или бензоконденсированную кольцевую систему. Бициклическая или трициклическая кольцевая системы образуются при конденсировании двух или более колец, через мостиковый атом, например, атом кислорода, серы, азота или через мостиковую группу, например, алкандиил или алкендиил. Гетероцикл может содержать один или более заместителей, выбранных из группы, включающей оксогруппу (=0), галоген, нитрогруппу, цианогруппу, алкил, алкандиил, алкендиил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, галогеналкил, арил, арилоксигруппу и арилалкил. Примеры гетероциклических остатков включают пиррол, пирролин, пирролидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, фуразан (оксадиазол), диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, оксазол, оксазолин, оксазолидин, изоксазол, изоксазолин, изоксазолидин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, изотиазол, изотиазолин, изотиазолидин, тиадиазол, тиадиазолин, тиадиазолидин, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиразин, пиперазин, триазин, пиран, тетрагидропиран, тиопиран, тетрагидротиопиран, оксазин, тиазин, диоксин, морфолин, пурин, птерин и соответствующие бензо-аннелированные гетероциклы гетероциклы, например, индол, изоиндол, кумарин, кумаронцинолин, изохинолин, циннолин и т.п.
Термин «гетероатом» обозначает атом, в отличие от атома углерода и водорода, предпочтительно атом азота (N), кислорода (О) или серы (S).
Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром, еще более предпочтительно хлор.
В настоящей заявке описаны различные соединения, характеризующиеся модулирующей активностью в отношении mGluR, прежде всего mGluR5. Если описание относится к соединениям, агентам или активным ингредиентам по настоящему изобретению, то, если не указано иное, они в основном обозначают соединение, характеризующееся модулирующей активностью в отношении mGluR. В вариантах осуществления настоящего изобретения модуляторы mGluR являются антагонистами mGluR5. Если описание относится к антагонистам mGluR, то они в основном обозначают соединения, которые взаимодействуют с mGluR и ингибируют действие природного лиганда mGluR, например, в результате не стимулируется ответный путь экспрессирующих mGluR клеток.
В одном варианте модулятор mGluR обозначает антагонист mGluR5.
Модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, могут находиться в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивной соли. В настоящей заявке, если не указано иное, термин «модуляторы mGluR, как описано в данном контексте» включает соединения в любой форме, например, в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли. В указанное определение также включены соли, которые не пригодны для применения в фармацевтике, но которые можно использовать, например, для выделения или очистки модуляторов mGluR в свободной форме, как описано в данном контексте, такие как пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или соединения в свободной форме (если их можно перерабатывать в фармацевтические композиции), которые являются предпочтительными.
Следует понимать, что любое обсуждение способов или ссылки на активные ингредиенты также включают фармацевтически приемлемые соли. Если указанные активные ингредиенты содержат, например, по крайней мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли при необходимости также можно получать при наличии дополнительного основного центра. Активные ингредиенты, содержащие кислотную группу (например, COOH), также могут образовывать соли с основаниями. Активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль можно также использовать в форме гидрата или они могут включать другие растворители, используемые для кристаллизации. Примеры модуляторов mGluR5, например, антагонистов, и их получение известны специалистам, и описаны, например, в заявках WO 03/047581 и WO 2006/114262, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
В связи с наличием асимметрического атома(ов) углерода, которые могут присутствовать в модуляторах mGluR, описанных в данном контексте, и их солях, соединения могут существовать в оптически активной форме или в форме смеси оптических изомеров, например, в форме рацемических смесей или смесей диастереомеров. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем настоящего изобретения.
В одном варианте модулятор mGluR представляет собой соединение формулы (I)
где
R1 обозначает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный бензил, а
R2 обозначает водород (H), необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный бензил, или,
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл, содержащий менее 14 атомов в цикле,
R3 обозначает галоген, алкил, алкоксигруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу,
R4 обозначает гидроксигруппу (OH), галоген, алкил или алкоксигруппу,
Q обозначает СН, CR4 или N,
V обозначает СН, CR4 или N,
W обозначает СН, CR4 или N,
X обозначает СН или N,
Y обозначает СН, CR3 или N, и
Z обозначает СН2, NH или O,
при условии, что Q, V и W одновременно не обозначают N, в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
В другом варианте модулятор mGluR обозначает соединение формулы (II), причем соединение формулы (II) обозначает соединение формулы (I), где по крайней мере один из заместителей Q, V и W обозначает N, в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения модулятор mGluR обозначает соединение формулы (III), причем соединение формулы (III) обозначает соединение формулы (II), где заместитель Y обозначает CR3; в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
Предпочтительные заместители, предпочтительные числовые значения или предпочтительные значения радикалов, содержащихся в формулах (I), (II) и (III), и соответствующих промежуточных соединениях, определены ниже.
X предпочтительно обозначает СН.
Y предпочтительно обозначает СН или CR3, где R3 предпочтительно обозначает галоген, прежде всего, предпочтительно хлор. Z предпочтительно обозначает NH.
R3 предпочтительно обозначает фтор, хлор, C1-C4алкил, например, метил.
R3 предпочтительно обозначает хлор.
R1 и R2 предпочтительно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий 3-11 атомов в цикле и 1-4 гетероатома, которые выбраны из группы, включающей N, O или S, а заместители выбраны из группы, включающей оксогруппу (=O), гидроксигруппу, галоген, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, C1-C4алкоксиалкил, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4алкоксикарбонилалкил, C1-C4галогеналкил, C6-C10арил, галоген(C6-C10)арил, C6-C10арилоксигруппу и C6-C10арил(C1-C4)алкил.
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный, содержащий один или два заместителя гетероцикл, содержащий 5-9 атомов в цикле и 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и O, а заместители выбраны из группы, включающей галоген и C1-C4алкил.
R1 и R2 предпочтительно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или содержащий один заместитель гетероцикл, выбранный из группы, включающей
и заместители выбраны из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, пропил, бутил, трифторметил, фторпропил и дифторпропил.
R1 R2 предпочтительно независимо друг от друга обозначают C1-C4алкил или бензил, необязательно замещенный C1-C4алкоксигруппой или галогеном.
Приведенные выше общие или предпочтительные значения радикалов относятся как к конечным продуктам формул (I), (II) и (III), так и, соответственно, к исходным или промежуточным соединениям, используемым в каждом случае для синтеза. Указанные радикалы можно при необходимости комбинировать друг с другом, включая комбинации приведенных предпочтительных значений. Кроме того, отдельные определения могут не использоваться.
Предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения формул (I), (II) и (III), содержащие комбинацию значений, указанных выше в качестве предпочтительных.
Прежде всего, предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения формул (I), (II) и (III), содержащие комбинацию значений, указанных выше в качестве более предпочтительных.
Наиболее предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (I), содержащие комбинацию значений, указанных выше в качестве наиболее предпочтительных.
Предпочтительными являются соединения формул (I), (II) и (III), где R обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл.
Прежде всего, предпочтительными являются соединения формул (IIa-IIee), приведенные ниже:
где заместители определены в данном описании,
где заместители определены в данном описании,
где заместители определены в данном контексте,
где R4 обозначает C1-C4алкил, предпочтительно метил, а другие заместители определены в данном контексте,
где R4 обозначает галоген, предпочтительно хлор, а другие заместители
определены в данном контексте.
Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формул (IIIa-IIIe), приведенные ниже:
где все заместители определены в данном описании,
где заместители определены в данном описании,
где заместители определены в данном описании,
где R4 обозначает C1-C4алкил, предпочтительно метил, а другие заместители определены в данном описании,
где R4 обозначает галоген, предпочтительно хлор, а другие заместители
определены в данном контексте.
Прежде всего, соединения формул (I), (II) и (III) включают соединения, описанные в примерах, приведенных в настоящем описании.
В другом варианте модулятор mGluR обозначает соединение формулы (IV):
где
m равно 0 или 1,
n равно 0 или 1, и
A обозначает гидроксигруппу,
X обозначает водород,
Y обозначает водород, или
A образует простую связь с X или Y,
Ro обозначает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, трифторметил, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, -COOR1, где R1 обозначает C1-C4алкил или -COR2, где R2 обозначает водород или C1-C4алкил, и
R обозначает -COR3, -COOR3, -CONR4R5 или -SO2R6, где R3 обозначает C1-C4алкил, C3-C7циклоалкил или необязательно замещенный фенил, 2-пиридил или 2-тиенил, R4 и R5 независимо обозначают водород или C1-C4алкил, a R6 обозначает C1-C4алкил, C3-C7Диклоалкил или необязательно замещенный фенил,
R' обозначает водород или C1-C4алкил, и
R'' обозначает водород или C1-C4алкил или
R' и R'' вместе образуют группу -СН2-(СН2)m-,
где m равно 0, 1 или 2, в каждом случае один из индексов n и m отличается от 0,
при условии, что R0 не обозначает водород, трифторметил и метоксигруппу, если n равен 0, A обозначает гидроксигруппу, X и Y оба обозначают водород, R обозначает COOEt, a R' и R'' вместе образуют группу -(СН2)2-,
в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
Примеры соединений формулы (IV) включают:
метиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (-)-(3aR,4S,7aR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
(-)-(3aR,4S,7aR)-фуран-2-ил(4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-ил)метанон,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-хлорфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
(S)-тетрагидрофуран-3-иловый эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
(R)-тетрагидрофуран-3-иловый эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
(S)-тетрагидрофуран-3-иловый эфир (3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-(3-хлорфенилэтинил)октагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
(±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-хлорфенилэтинилд)-4-гидрокси-1-метансульфонилоктагидроиндол,
этиловый эфир (±)-(3aRS,7aRS)-4-фенилэтинил-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты и
этиловый эфир (±)(RS)-4-фенилэтинил-2,3,5,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
(±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-трифтор-1-(4-фенилэтинил-2,3,За,6,7,7a-гексагидроиндол-1-ил)этанон,
этиловый эфир (±)-(RS)-4-мета-толилэтинил-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-мета-толилэтинил-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-хлорфенилэтинил)-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(2-фторфенилэтинил)-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-фторфенилэтинил)-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(RS)-4-(3-фторфенилэтинил)-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,3a,6,7,7a-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(RS)-4-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,5,6,7,7а-гексагидроиндол-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-пара-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-цианофенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-(3-метоксифенилэтинил)октагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-фторфенилэтинил)-4-гидроксиоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-фенилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-карбоновой кислоты,
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-фуран-2-ил(4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)метанон,
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-циклопропил(4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)метанон,
(±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроизоиндол-2-ил)пиридин-3-илметанон,
метиловый эфир (±)-((1SR,3SR)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовой кислоты и
метиловый эфир (±)-((1RS,3SR)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовой кислоты,
этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-((3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты,
этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-((3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)-5,5-диметилциклогексил]метилкарбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-5,5-диметил-3-мета-толилэтинилциклогексил)метилкарбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидрокси-5,5-диметилциклогексил]метилкарбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]метилкарбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]метилкарбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]метилкарбаминовой кислоты,
(±)-(1RS,3RS)-N-(3-гидрокси-3-мета-толилэтиниг циклогексил)ацетамид,
(±)-(1RS,3SR)-N-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)ацетамид,
этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,
этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,
этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,
этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,
этиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-метоксифенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,
(±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,
(±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,
этиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
(±)-(1RS,3RS)-N-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]ацетамид,
(±)-(1RS,3SR)-N-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]ацетамид,
трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-гидрокси-3-(3-метоксифенилэтинил)циклогексил]карбаминовой кислоты,
трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,
трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)карбаминовой кислоты,
трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-(3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,
трет-бутиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-(3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,
метиловый эфир (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]карбаминовой кислоты,
этиловый эфир (±)-(3-фенилэтинилциклогекс-2-енил)карбаминовой кислоты и
этиловый эфир (±)-3-фенилэтинилциклогекс-3-енил)карбаминовой кислоты, этиловый эфир (±)-метил(3-фенилэтинилциклогекс-3-енил)карбаминовой кислоты,
этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-гидрокси-5-фенилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,
(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]фуран-2-илметанон,
(±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]фуран-2-илметанон,
трет-бутиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,
(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил]морфолин-4-илметанон,
(±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты и
этиловый эфир (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-хлорфенилэтинил)-5-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-гидрокси-5-мета-толилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-гидрокси-5-мета-толилэтинилоктагидрохинолин-1-карбоновой кислоты.
Соединение формулы (IV), кроме того, обозначает октагидроиндол.
В одном примере настоящего изобретения предлагается комбинация перечисленных выше соединений формулы (IV) по крайней мере с одним активным агентом, выбранным из группы, включающей L-допу, карбидопу, бензеразид толкапона или энтакапона.
В другом объекте настоящего изобретения модулятор MeTaGluR обозначает соединение формулы (V):
где
R1 обоначает водород или алкил,
R2 обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл или
R2 обозначает незамещенный или замещенный арил,
R3 обозначает алкил или галоген,
X обозначает простую связь или алкандиильную группу, необязательно прерванную одним или более атомов кислорода или карбонильных групп или карбонилоксигрупп,
в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
Примеры соединений формулы V включают:
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексид]амид 3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,
N-[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,1R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензоксазол-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R,S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,
((1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,
((1S,3S)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,
((1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2-карбоновой кислоты,
((1S,3S)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2-карбоновой кислоты,
((1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
((1S,3S)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид 4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид ЗН-имидазол-4-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид (R,S)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид (R,S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,
N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (S)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид
N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-диметиламинобензамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метилбензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метилбензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3-фторбензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-этилбутирамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-(2,5-диметоксифенил)-4-оксобутирамид,
2-(2-бензилоксиэтокси)-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-фенилацетамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3-(1Н-индол-4-ил)пропионамид,
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-феноксипропионамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(2-фторфенил)ацетамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]терефталамовой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(2-трифторметоксифенил)ацетамид,
5-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-гидроксибензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-гидроксибензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-гидроксибензамид,
4-амино-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]бензамид,
4-амино-5-хлор-N-[(18,38)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидрокси
3-амино-4-хлор-N-[(18,38)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]бензамид,
3-амино-N-[-[(18,38)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метилбензамид,
2-амино-N-[(18,38)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-гидрокси-3-метоксибензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-фторбензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метансульфонилбензамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты,
6-амино-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 4-(4-аминобензоиламино)бензойной кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты,
N-[(18,38)-3-(3-[хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,
3-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]бензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2,3-диметоксибензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-оксо-4-фенилбутирамид,
2-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
5-бром-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид изохинолин-1-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3-бензоилпиридин-2-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-метилникотинамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридазин-4-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-метилсульфанилникотинамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-трифторметилникотинамид,
2-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,
2-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-6-метилникотинамид,
6-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
2-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-6-метилизоникотинамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)ацетамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3-(1Н-индол-2-ил)пропионамид,
изопропиловый эфир 6-[(18,38)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексилкарбамоил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид хинолин-6-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензофуран-3-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(2-метоксифенокси)ацетамид.
В одном варианте настоящего изобретения предлагается комбинация перечисленных выше соединений формулы (V) по крайней мере с одним активным агентом, выбранным из группы, включающей L-допу, карбидопу, бензеразид толкапона или энтакапона.
В другом варианте настоящего изобретения модулятор mGluR обозначает соединение формулы (VI)
где
R1 обозначает водород или алкил,
R2 обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл или
R2 обозначает незамещенный или замещенный арил,
R3 обозначает алкил или галоген,
в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
В еще одном варианте модулятор mGluR обозначает соединение формулы (VII):
где
R1 обозначает водород или алкил,
R2 обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл или
R2 обозначает незамещенный или замещенный арил,
R3 обозначает алкил или галоген,
X обозначает простую связь или алкандиильную группу, необязательно прерванную одним или более атомов кислорода или карбонильных групп или карбонилоксигрупп
в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается соединение формулы (VIII)
где
R1 обозначает водород или алкил,
R2 обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл или
R2 обозначает незамещенный или замещенный арил,
R3 обозначает алкил или галоген,
в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли. Предпочтительные заместители, числовые значения или радикалы в формулах (VII) и (VIII) определены ниже.
R1 предпочтительно обозначает водород или C1-C4алкил.
R1 более предпочтительно обозначает водород,
R3 предпочтительно обозначает фтор, хлор или C1-C4алкил.
R3 более предпочтительно обозначает хлор или метил,
R2 предпочтительно обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий 3-11 атомов в цикле и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O, S, а заместитель выбран из группы, включающей оксогруппу (=O), гидроксигруппу, галоген, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, C1-C4алкоксиалкил, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4алкоксикарбонилалкил, C1-C4галогеналкил, C6-C10арил, галоген(C6-C10)арил, C6-C10арилоксигруппу, C6-C10арил(C1-C4)алкил.
R2 более предпочтительно обозначает фенил или замещенный фенил, причем заместитель выбран из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, C1-C4алкил, C1-C4алкоксигруппу, C1-C4алкоксиалкил, C1-C4алкоксикарбонил, C1-C4алкоксикарбонилалкил, C1-C4галогеналкил, C6-C10арил, галоген(C6-C10 C6-C10)арил, C6-C10арилоксигруппу, C6-C10арил(C1-C4)алкил.
R2 более предпочтительно обозначает незамещенный, одно- или двухзамещенный гетероцикл, содержащий 5-9 атомов в цикле и 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и O, а заместитель выбран из группы, включающей галоген и C1-C4алкил.
R2 более предпочтительно обозначает незамещенный, одно- или двухзамещенный фенил, причем заместители выбраны из группы, включающей фтор, хлор, гидроксигруппу, метил, метоксигруппу, метоксикарбонил, трифторметоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил.
R2 наиболее предпочтительно обозначает незамещенный, одно- или двухзамещенный гетероцикл, выбранный из группы, включающей
где заместитель выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, метилтиогруппу и аминогруппу.
R2 прежде всего предпочтительно обозначает заместитель, выбранный из группы, включающей
X предпочтительно обозначает C1-C6алкандиил, C1-C6алкандиил, содержащий кислородную группу в концевом фрагменте или C1-C6алкандиил, содержащий карбонильную группу в концевом фрагменте, C1-C6алкандиил, содержащий карбонилоксигруппу в концевом фрагменте.
X прежде всего предпочтительно обозначает метандиил (-СН2-), 1,2-этандиил (-CH2-СН2-), 1,1-этандиил ((-СН(CH3)-), метандиилоксигруппу (-O-СН2-), 1,2-этандиилоксигруппу (-O-СН2-СH2-), 1,1-этандиилоксигруппу ((-O-СН(CH3)-), метандиилкарбонил (-CO-СН2-), 1,2-этандиилкарбонил (-СО-СН2-CH2-), 1,1-этандиилкарбонил ((-CO-CH(CH3)-), метандиилкарбонилоксигруппу (-C(O)O-CH2-), 1,2-этандиилкарбонилоксигруппу (-C(O)O-СН2-CH2-), 1,1-этандиилкарбонилоксигруппу ((-C(O)O-CH(CH3)-). Функциональные группы X предпочтительно присоединены к группе R2.
Приведенные выше общие или предпочтительные определения радикалов можно комбинировать друг с другом, включая комбинации приведенных предпочтительных значений. Кроме того, отдельные определения могут не применяться.
Согласно настоящему изобретению предпочтительными являются соединения формулы (VII), содержащие комбинацию значений, описанных выше в качестве предпочтительных.
Более предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (VII), содержащие комбинацию значений, указанных выше в качестве более предпочтительных.
Наиболее предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (VII), содержащие комбинацию значений, указанных выше в качестве наиболее предпочтительных.
Предпочтительными являются соединения формулы (VII), где R2 обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл.
В еще одном варианте предлагается соединение формулы (IX)
где R1 и R2 определены выше.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается соединение формулы (IX), описанное выше, где R2 определен выше, a R1 обозначает водород.
Примеры соединений формул (VII), (VIII) и (IX) включают: [(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3H-идазол-4-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,
N-[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R.)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензоксазол-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R,S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,
((1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,
((1S,3S)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-3-карбоновой кислоты,
((1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2-карбоновой кислоты,
((1S,3S)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид фуран-2-карбоновой кислоты,
((1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
((1S,3S)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид 4Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид ЗН-имидазол-4-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид 1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид (R,S)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,
((±)-(1R,3R)-3-гидрокси-3-мета-толилэтинилциклогексил)амид (R,S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,
[(±)-(1R,3R)-3-(3-фторфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид ЗН-имидазол-4-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,
N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3,4-дифторбензамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксии,иклогексил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (S)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (S)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид (R)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,
N-[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-диметиламинобензамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метилбензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метилбензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3-фторбензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-этилбутирамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-(2,5-диметоксифенил)-4-оксобутирамид,
2-(2-бензилоксиэтокси)-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-фенилацетамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3-(1Н-индол-4-ил)пропионамид,
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-N-[(18,38)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]ацетамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-феноксипропионамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(2-фторфенил)ацетамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид-5-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]терефталамовой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(2-трифторметоксифенил)ацетамид,
5-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-гидроксибензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-гидроксибензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-гидроксибензамид,
4-амино-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]бензамид,
4-амино-5-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-метоксибензамид,
3-амино-4-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]бензамид,
3-амино-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метилбензамид,
2-амино-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-гидрокси-3-метоксибензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-фторбензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-метансульфонилбензамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридин-2-карбоноврй кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты,
6-амино-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
[(1R,3R)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 4-(4-аминобензоиламино)бензойной кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,
3-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]бензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2,3-диметоксибензамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-оксо-4-фенилбутирамид,
2-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
5-бром-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]никотинамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид изохинолин 1-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 3-бензоилпиридин-2-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-метилникотинамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид хиноксалин 2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид пиридазин-4-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-метилсульфанилникотинамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-4-трифторметилникотинамид,
2-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]изоникотинамид,
2-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-6-метилникотинамид,
6-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-никотинамид,
2-хлор-N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-6-метилизоникотинамид,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(4,5-диметокси-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)ацетамид,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 1,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-3-(1Н-индол-2-ил)пропионамид,
изопропиловый эфир 6-[(18,38)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексилкарбамоил]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид хинолин-6-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты,
[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]амид бензофуран 3-карбоновой кислоты,
N-[(1S,3S)-3-(3-хлорфенилэтинил)-3-гидроксициклогексил]-2-(2-метоксифенокси)ацетамид.
В одном варианте настоящего изобретения предлагается комбинация перечисленных выше соединений формул (VII), (VIII) и (IX) по крайней мере с одним активным агентом, выбранным из группы, включающей L-допу, карбидопу, бензеразид толкапона или энтакапона.
В другом варианте предлагается комбинация октагидроиндола с энтакапоном.
В еще одном варианте предлагается комбинация октагидроиндола с L-допой, карбидопой и энтакапоном, а также комбинация октагидроиндола с продуктом Stalevo®.
В других примерах модулятор mGluR обозначает модулятор mGluR5 октагидроиндол, например, метиловый эфир 4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение включает комбинацию метилового эфира 4-гидрокси-4-мета-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты и один или более следующих агентов L-допа, карбидопа, бенреразид толкапона или энтакапона, бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.
Кроме того, примеры модуляторов mGluR, прежде всего модулятора mGluR5, включают соединения формулы (I), описанные в заявке WO 2004/014881, и соединения формулы (I), описанные в заявке WO 2007/021575, содержание которых включено в настоящее описание в полном объеме.
Модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, могут характеризоваться значительным и селективным модулирующим действием, прежде всего антагонистическим действием в отношении mGluR человека, прежде всего, mGluR5. Указанное свойство можно оценивать in vitro, например, с использованием рекомбинантных метаботропных глутаматных рецепторов человека, прежде всего связанных с PLC подтипов, например, mGluR5, по различным методикам, таким как, например, по ингибированию индуцированного агонистом повышения внутриклеточной концентрации Ca2+, как описано в статьях L.P.Daggett и др., Neuropharm., т.34, сс.871-886 (1995), P.J.Flor и др., J. Neurochem. т.67, сс.58-63 (1996) или по степени ингибирования индуцированного агонистом повышения оборота инозитфосфата, как описано в статьях T.Knoepfel и др., Eur. J. Pharmacol., т.288, сс.389-392 (1994), L.P.Daggett и др., Neuropharm., т.67, сс.58-63 (1996) и приведенных в указанных статьях ссылках. Выделение и экспрессия подтипов mGluR человека описано в заявке US No. 5521297. Отдельные агенты по настоящему изобретению характеризуются ингибированием индуцированного агонистом (например, глутаматом или квисквалатом) повышения внутриклеточной концентрации Ca2+ или индуцированного агонистом (например, глутаматом или квисквалатом) оборота инозитфосфата, которое определяют по данным анализа в рекомбинантных клетках, экспрессиирующих hmGluR5a, т.е. значение IC50 составляет от приблизительно 1 нМ до приблизительно 50 мкМ.
Модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности, можно использовать для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и нарушений, связанных с болезнью Паркинсона. Болезнь Паркинсона является дегенеративным заболеванием центральной нервной системы, при котором в большинстве случаев наблюдается нарушение двигательных и речевых способностей пациента. Характеристики болезни Паркинсона различаются и включают один или несколько следующих симптомов: тремор, ригидность, брадикинезия, акинезия, нарушения при ходьбе и неустойчивость положения тела в состоянии покоя, нестабильность положения тела в состоянии покоя, нарушение речи и глотательной функции и нарушения когнитивных способностей, например, потеря памяти, слабоумие и замедленное время реакции. Модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности можно использовать для лечения, профилактики или замедления прогрессирования одного или более симптомов болезни Паркинсона.
В одном варианте модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности, можно использовать для лечения, профилактики или замедления прогрессирования нарушений, связанных с болезнью Паркинсона. Примеры указанных заболеваний включают дискинезию Паркинсона, например, леводопа-индуцированную дискинезию при болезни Паркинсона. Дискинезия Паркинсона часто, но необязательно развивается в результате побочного действия при лечении болезни Паркинсона с использованием леводопы (L-допы), предшественника допамина. Симптомы дискинезии Паркинсона включают нарушение двигательной функции, например, наблюдаются медленные и неконтролируемые непроизвольные движения, дрожь, ригидность и проблемы при ходьбе. При лечении пациентов с использованием L-допы часто наблюдается ослабление симптомов болезни Паркинсона, но при этом такие пациенты испытывают усиливающиеся трудности в положении стоя или даже сидя. После длительного использования L-допы у большинства пациентов развивается дискинезия.
Дискинезия может развиваться в любой момент во время курса лечения L-допой. В одном варианте модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности, и можно использовать для лечения дискинезии, развивающейся в период максимальной концентрации L-допы в плазме пациента. В другом варианте модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности, можно использовать для лечения дискинезии, развивающейся при увеличении или снижении концентрации L-допы в плазме пациента (двухфазная дискинезия).
Дискинезия также может развиваться у пациентов, страдающих от болезни Паркинсона, не принимающих L-допу. В одном варианте соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения дискинезии Паркинсона, не связанной с L-допой.
Лечение может включать снижение интенсивности симптомов, связанных с дискинезией Паркинсона, включая, например, но не ограничиваясь только ими, снижение интервала неконтролируемых движений, снижение числа неконтролируемых движений, улучшение способности выполнять повседневные задачи, улучшение способности хождения, увеличение периодов времени между эпизодами дискинезии.
В случае профилактического лечения, модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, в комбинации, как описано в данном контексте, или в отдельности можно использовать для замедления или профилактики развития дискинезии Паркинсона.
Пригодные дозы для лечения указанных выше показаний (состояний или нарушений) различаются в зависимости, например, от используемого соединения, пациента, способа введения, а также природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Однако, в общем случае, удовлетворительные результаты на животных можно получить при введении суточной дозы от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела, например, 1 мг/кг. Для крупных млекопитающих, например, человека, рекомендуемая суточная доза составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 400 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг антагониста или другого модулятора mGluR, например, mGluR5, который вводят стандартным способом, например, в виде разделенных доз до четырех раз в сутки.
Для применения согласно настоящему изобретению модулятор mGluR (например, модулятор mGluR5, прежде всего, антагонист mGluR5) можно вводить в виде одного активного агента или в комбинации с другими активными агентами, любым пригодным способом, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая модулятор mGluR (например, модулятор mGluR5, прежде всего, антагонист mGluR5) в смеси по крайней мере с одним фармацевтическим носителем или разбавителем для применения при лечении болезни Паркинсона. В одном варианте композиция предназначена для лечения дискинезии Паркинсона, например, L-допа-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона. Указанные композиции можно получать стандартным способом. Стандартная лекарственная форма может содержать, например, от приблизительно 2,5 до приблизительно 25 мг одного или более модуляторов mGluR, например, антагониста или другого модулятора mGluR5.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой композиции для энтерального, например, назального, ректального или перорального, или для парентерального, например, внутримышечного или внутривенного, введения теплокровным животным (человеку и животным), причем указанные композиции включают эффективную дозу фармакологического активного ингредиента в отдельности или в смеси со значительным количеством фармацевтически приемлемого носителя. Доза активного ингредиента зависит от вида теплокровного животного, массы тела, возраста и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, заболевания, подлежащего лечению и способа введения.
Фармацевтические композиции включают от приблизительно 1% до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 90% активного ингредиента. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой, например, стандартную лекарственную форму, например, ампулы, флаконы, суппозитории, драже, таблетки или капсулы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают известными способами, например, при стандартном растворении, лиофилизации, перемешивании, грануляции или ином процессе переработки. Указанные способы описаны в заявках WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/1 14262 и WO 2007/071358.
Фармацевтические композиции и лекарственные средства можно характеризовать «объемным соотношением» смеси двух или более компонентов, что соответствует объему одного компонента, деленному на объем всех компонентов композиции. Указанное соотношение можно пересчитать в процентное содержание в расчете на общий объем композиции. Указанное соотношение указано в об.%. Аналогичным образом «массовое соотношение» рассчитывают при делении массы компонента на массу всех компонентов композиции. Указанное соотношение можно пересчитать в массовые % (мас.%) в расчете на общую массу композиции. Указанное соотношение указано в мас.%.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается набор для профилактики, замедления прогрессирования или лечения заболевания или состояния согласно настоящему изобретению, включающий
(а) количество модулятора mGluR или его фармацевтически приемлемой соли в стандартной лекарственной форме,
(б) количество по крайней мере одного активного ингредиента, выбранного из группы, включающей L-допу или ингибитор допа-декарбоксилазы, или ингибитор катехол-O-метилтрансферазы или агонист допамина или в каждом случае, при необходимости фармацевтически приемлемую соль указанных соединений и
(в) контейнер, содержащий указанные первую, вторую лекарственные формы и т.п.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается набор компонентов, например, компоненты, которые необходимо комбинировать согласно настоящему изобретению, и которые можно вводить независимо или с использованием различных фиксированных комбинаций, содержащих различные количества компонентов, т.е. одновременно или в различные периоды времени.
Таким образом, компоненты набора можно вводить одновременно или поочередно, т.е. в различные периоды времени через одинаковые или различные интервалы времени для каждого компонента набора. Предпочтительно интервалы времени выбирают таким образом, чтобы обеспечить более эффективное лечение заболевания или состояния при комбинированном использовании компонентов по сравнению с применением каждого компонента в отдельности.
Таким образом настоящее изобретение также относится к набору компонентов, включающему:
(а) количество модулятора mGluR или его фармацевтически приемлемой соли в составе первой стандартной лекарственной формы,
(б) количество по крайней мере одного активного ингредиента, выбранного из группы, включающей L-допу или ингибитор допа-декарбоксилазы, ингибитор катехол-O-метилтрансферазы или агонист допамина, или в каждом случае при необходимости их фармацевтически приемлемую соль,
в форме двух, трех или более отдельных лекарственных форм компонентов (а) и (б), и указанный набор предназначен прежде всего для профилактики, замедления прогрессирования заболевания или состояния по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к коммерческой упаковке, включающей комбинацию по настоящему изобретению, а также инструкции по одновременному, раздельному или последовательному введению.
В предпочтительном варианте коммерческий продукт представляет собой упаковку, включающую активные ингредиенты в виде комбинации по настоящему изобретению (в форме двух, трех или более отдельных лекарственных форм (а) или (б)), а также инструкции для одновременного, раздельного или последовательного введения, или любую их комбинацию, и указанный набор предназначен для замедления прогрессирования или лечения заболеваний, упомянутых в данном контексте.
Все предпочтительные варианты, упомянутые в настоящем изобретении, относятся к комбинации, композиции, применению, способу лечения, набору компонентов и коммерческой упаковке согласно настоящему изобретению.
Указанные фармацевтические составы предназначены для энтерального, например, перорального, а также ректального или парентерального введения теплокровным животным, причем указанные составы содержат фармакологически активное соединение в отдельности или в смеси со стандартными фармацевтическими вспомогательными соединениями. Например, фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,1% до 90%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 80% активного соединения. Фармацевтические композиции для энтерального или парентерального, а также для внутриглазного введения, например, можно получать в виде стандартных лекарственных форм, например, таблеток, капсул или суппозиториев, а также ампул. Указанные композиции получают известными способами, например, с использованием стандартных способов смешивания, грануляции, нанесения покрытия, солюбилизации или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические композиции для перорального введения можно получать при смешивании активного соединения(ий) с твердыми эксципиентами, при необходимости в процессе грануляции полученной смеси и при необходимости при переработке смеси или гранулята в таблетки или ядра таблеток с покрытием после добавления пригодных вспомогательных соединений.
Доза активного соединения зависит от различных факторов, таких как способ введения, вид теплокровного животного, возраст и/или индивидуальное состояние.
Предпочтительные дозы активных ингредиентов фармацевтической комбинации по настоящему изобретению представляют собой терапевтически эффективные дозы, прежде всего, в виде коммерческих форм.
Обычно в случае перорального введения приблизительная суточная доза составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 360 мг, например, для одного пациента с массой тела приблизительно 75 кг.
Доза активного соединения может зависеть от различных факторов, таких как способ введения, вид теплокровного животного, возраст и/или индивидуальное состояние.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, описанную в данном контексте, можно использовать для одновременного или последовательного введения в любом порядке, для раздельного введения или в виде фиксированной комбинации.
Действие модуляторов mGluR, например антагонистов mGluR на пациентов, страдающих от болезни Паркинсона или связанных с ней нарушений, например, дискинезии Паркинсона, например, индуцированной введением леводопы (L-допа) дискинезии Паркинсона, можно оценивать следующим образом.
Во-первых, методом визуализации тканей было установлено, что соединения по настоящему изобретению проникают в мозг и связываются с рецепторами mGluR, прежде всего, с рецепторами mGlu5. Во-вторых, было установлено, что у пациентов, которым вводили соединение, например, модуляторы mGluR, описанные в данном контексте, наблюдались улучшение когнитивной способности и другие аналогичные улучшения.
Клинические испытания соединений, описанных в данном контексте, можно проводить, например, по одной из следующих схем. Квалифицированный терапевт может оценивать ряд параметров поведения пациентов и их способностей. Специалисту, конечно, представляется очевидным, что указанные испытания рассматриваются в качестве рекомендуемых, и некоторые параметры испытаний можно модифицировать и изменять, например, в зависимости от обстоятельств и окружающих условий.
Эффективность модуляторов mGluR, описанных в данном контексте, в комбинации или в отдельности, для лечения описанных выше заболеваний можно подтвердить в серии стандартных испытаний, включая описанные ниже.
Схема клинических испытаний: усовершенствованные испытания
Испытание A. Популяция пациентов с нормальным контролем
Популяции пациентов с нормальным контролем вводили лекарственное средство один раз в сутки в течение недели или более. В ходе испытаний оценивали увеличение параметра нарушенной функции у пациента. Пациентов обследовали перед началом испытаний, и после окончания периода лечения, результаты сравнивали и анализировали.
Испытание Б. Популяция пациентов с нарушениями
Популяции пациентов с нарушениями, связанными с болезнью Паркинсона, и связанными с ней нарушениями, например, дискинезией Паркинсона, например, индуцированной введением леводопы (L-допы) дискинезией Паркинсона, вводили лекарственное средство один раз в сутки в течение недели или более и пациентов обследовали. В ходе испытаний оценивали увеличение параметра нарушенной функции у пациента. Пациентов обследовали перед началом испытания и после окончания лечения, результаты сравнивали анализировали.
Условия планирования испытаний
- При планировании испытаний специалисту в данной области медицины представляется очевидным, что следует исключить слишком сильные или слишком слабые эффекты. Другими словами, в ходе испытаний при оценке параметров когнитивные способности следует оценивать в измеримом диапазоне.
- Одним из способов оценки повышения функции являются состояния, которые искусственно нарушают функцию, например, когнитивные способности. Указанные состояния включают, например, нарушение сна и провоцирующее введение лекарственного средства.
- В ходе всех испытаний необходимо использовать контроль плацебо.
- При анализе полученных данных необходимо проводить оценку вероятности влияния практических навыков и запоминания при повторных испытаниях. При планировании испытаний следует учитывать вероятность влияния таких навыков, которые могут привести к ложно-положительным результатам, например, нельзя использовать одинаковые схемы тестирования (например, не рекомендуется использовать одинаковый список слов для запоминания), однако испытания необходимо планировать по одному и тому же механизму. Другие контрмеры могут включать единое тестирование только после завершения испытаний.
Пример 1
Оценка действия соединения A, селективного антагониста mGluR5, в комбинации с леводопой на дискинезию у человека
Метод
Проводили клинические испытания двойным слепым методом с контролем плацебо в параллельных группах пациентов, страдающих от болезни Паркинсона, с леводопа-индуцированной дискинезией при болезни Паркинсона от средней до тяжелой степени, в ходе стабильного лечения допаминергетическими средствами (L-допа, 800-1000 мг/сут, некоторым пациентам также вводили каберголин, ропинорол или прамипексол). Плацебо или соединение A вводили два раза в сутки (дозу титровали от 50 до максимум 300 мг/сут) в качестве дополнительного лечения. В испытаниях участвовали 31 рандомизированных пациента, (средний возраст 61,1 год, женщины 48,4%), 15 пациентам вводили соединение A (25-150 мг дважды в сутки) и 16 пациентам вводили плацебо. Все пациенты прошли полный курс лечения в течение 16 сут.
Оценка
Первичные параметры эффективности в отношении дискинезии оценивали по шкале оценки способности к самообслуживанию Lang-Fahn Activities of Daily Living Dyskinesia Scale (LFADLDS) и в отношении болезни Паркинсона по унифицированной шкале оценки симптомов болезни Паркинсона, часть III. Для оценки вторичных параметров использовали шкалу патологических непроизвольных движений (AIMS) и шкалу UPDRS, часть IV, пп.32-33.
Результаты
Изменение параметров LFADLDS в течение 16 сут по сравнению с базовой линией свидетельствует об эффективности соединения A по сравнению с плацебо (различие составляет 3,02, p=0,02), а также отклонение от базовой линии параметров AIMS (5,31, p<0,001) и суммарное число баллов UPDRS (1,16, p=0,01). Незначительные отличия в лечении наблюдалось при оценке по шкале UPDRS часть III. Таким образом, соединение A в комбинации с леводопой оказывает клинически значимое и значительное антидискинетическое действие без изменения противопаркинсонического действия L-допы.
Пример 2
Оценка действия соединения A, селективного антагониста mGluR5, в комбинации с леводопой на дискинезию и болезнь Паркинсона у обезьян, индуцированную МРТР.
Метод
Исследовали двигательную функцию обезьян Масаса fascicularis с двухсторонним нигростриатным повреждением, индуцированным 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МРТР). Обезьянам с индуцированным МРТР повреждением в течение длительного времени вводили леводопу, что приводило к развитию дискинезии. Соединение A (5, 25, 125 или 250 мг/кг) вводили за 1 час до введения леводопы, соединение A также вводили в дозе 25 мг/кг один раз в сутки в течение 1 недели в комбинации с леводопой.
Оценка
Первичные параметры эффективности в отношении дискинезии оценивали по шкале оценки способности к самообслуживанию Lang-Fahn Activities of Daily Living Dyskinesia Scale (LFADLDS) и в отношении болезни Паркинсона по унифицированной шкале оценки симптомов болезни Паркинсона, часть III.
Результаты
Введение леводопы улучшает локализацию и снижает параметры оценки болезни Паркинсона у обезьян с индуцированным МРТР повреждением, однако при этом развивается дискинезия. Соединение A (5, 25, 125 или 250 мг/кг) вводили за 1 час до введения леводопы, при этом сохранялась противопаркинсоническая активность леводопы, по данным оценки локализации и оценки баллов противопаркинсонического эффекта, и в тоже время снижались симптомы дискинезии при введении соединения A в дозе 25, 125 и 250 мг/кг. Фармакокинетика однократного введения соединения A указанным обезьянам свидетельствует о доззависимом увеличении концентрации соединения A в плазме после введения в дозе 5, 25 и 125 мг/кг. Введение соединения A за 1 ч до введения леводопы является целесообразным, так как максимальное проявление дискинезии наблюдается примерно в то же время, что и максимальное или повышенное содержание соединения A в плазме.
Кроме того, соединение A вводили 1 раз в сутки в дозе 25 мг/кг в течение 1 недели в комбинации с леводопой. Соединение A в дозе 25 мг/кг в комбинации с низкой дозой леводопы улучшает локализацию у обезьян по сравнению с ответной реакцией на введение только леводопы в отдельности. При введении соединения А в дозе 25 мг/кг в комбинации с высокой дозой леводопы для индукции дискинезии наблюдается максимальный противопаркинсонический эффект и снижение симптомов дискинезии. Во всех экспериментах соединение А в отдельности или в комбинации с леводопой не вызывало отрицательных побочных эффектов.
Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном действии комбинации соединения А и леводопы при лечении обезьян с индуцированной МРТР болезнью Паркинсона. Полученные результаты подтверждают эффективность использования антагониста mGluR5 для восстановления нейротрансмиссии мозговых рецепторов mGluR5 при болезни Паркинсона и для снижения симптомов дискинезии.
Изобретение проиллюстрировано на фиг.1-7.
Claims (8)
1. Применение модулятора метаботропных глутаматньгх рецепторов (модулятора mGluR5) (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты метилового эфира в комбинации с по меньшей мере с одним из:
I) L-допа, или
II) ингибитором допа-декарбоксилазы, или
III) ингибитором катехол-О-метилтрансферазы,
IV) агонистом допамина,
или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушения, связанного с болезнью Паркинсона.
I) L-допа, или
II) ингибитором допа-декарбоксилазы, или
III) ингибитором катехол-О-метилтрансферазы,
IV) агонистом допамина,
или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или нарушения, связанного с болезнью Паркинсона.
2. Применение по п.1, где болезнь является связанной с болезнью Паркинсона леводопой (L-допа), индуцированной дискинезией.
3. Применение по п.1, где болезнь является болезнью Паркинсона не-L-допа, индуцированной дискинезией.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором ингибитором допа-декарбоксилазы являются карбидопа или бензеразид.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором ингибитором катехол-О-метилтрансферазы являются толкапон или энтакапон.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором агонисты допамина представляют собой бромкриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин или лизурид.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая модулятор метаботропных глутаматных рецепторов (модулятор mGluR5) (-)-(3aR, 4S, 7aR)-4-гидрокси-4-мета-толилэтинил-октагидро-индол-1-карбоновой кислоты метиловый эфир и по меньшей мере одно из следующих:
I) L-допа, или
II) ингибитор допа-декарбоксилазы, или
III) ингибитор катехол-О-метилтрансферазы,
IV) агонист допамина,
или их фармацевтически приемлемую соль для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или заболеваний, связанных с болезнью Паркинсона.
I) L-допа, или
II) ингибитор допа-декарбоксилазы, или
III) ингибитор катехол-О-метилтрансферазы,
IV) агонист допамина,
или их фармацевтически приемлемую соль для лечения, профилактики или замедления прогрессирования болезни Паркинсона и/или заболеваний, связанных с болезнью Паркинсона.
8. Композиция по п.7, в которой болезнь представляет собой, как определено в п.2 или 3.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7677208P | 2008-06-30 | 2008-06-30 | |
US61//076,772 | 2008-06-30 | ||
PCT/EP2009/058230 WO2010000763A2 (en) | 2008-06-30 | 2009-06-30 | Combination products |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011103083A RU2011103083A (ru) | 2012-08-10 |
RU2496494C2 true RU2496494C2 (ru) | 2013-10-27 |
Family
ID=41112516
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011103083/15A RU2496494C2 (ru) | 2008-06-30 | 2009-06-30 | КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8703809B2 (ru) |
EP (2) | EP2826478A1 (ru) |
JP (1) | JP2011526596A (ru) |
KR (1) | KR20110027817A (ru) |
CN (2) | CN103212078A (ru) |
AU (1) | AU2009265760B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0913642A2 (ru) |
CA (1) | CA2729595C (ru) |
MX (1) | MX2010014222A (ru) |
RU (1) | RU2496494C2 (ru) |
WO (1) | WO2010000763A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2698330C2 (ru) * | 2014-04-21 | 2019-08-26 | Сивитас Терапьютикс, Инк. | Быстрое купирование двигательных флуктуаций при болезни паркинсона |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ584856A (en) * | 2007-10-12 | 2012-12-21 | Novartis Ag | Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of parkinson's disease |
MY151183A (en) * | 2008-08-12 | 2014-04-30 | Novartis Ag | Processes for the preparation of 4-oxo-octahydro-indole-1-carbocyclic acid methyl ester and derivatives thereof |
US20130274294A1 (en) * | 2010-12-20 | 2013-10-17 | David Carcache | 4-(Hetero)Aryl-Ethynyl-Octahydro-Indole-1-Esters |
GB201204962D0 (en) | 2012-03-21 | 2012-05-02 | Addex Pharmaceuticals Sa | Pharmaceutical combination products for parkinsons disease |
JP5744112B2 (ja) * | 2013-06-11 | 2015-07-01 | デクセリアルズ株式会社 | パターン形成体の製造方法 |
CA3066711A1 (en) * | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Novartis Ag | Use of mavoglurant in the reduction of ***e use or in preventing relapse into ***e use |
WO2019025932A1 (en) * | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Novartis Ag | USE OF MUSSELUROUS IN REDUCING THE USE OF ALCOHOL OR IN THE PREVENTION OF RECHUTE IN THE USE OF ALCOHOL |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024074A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators |
WO2004089308A2 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Merck & Co., Inc. | Di-aryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
WO2005004866A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-01-20 | Euro-Celtique, S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
WO2005030128A2 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2007071358A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2007143422A2 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
WO2008015269A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Substituted pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
WO2008031550A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutanate receptors |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3769424A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
US5521297A (en) | 1993-06-04 | 1996-05-28 | Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates | Nucleic acids encoding human metabotropic glutamate receptors |
FR2777781B1 (fr) * | 1998-04-24 | 2004-04-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Associations riluzole et l-dopa pour le traitement de la maladie de parkinson |
GB0007193D0 (en) * | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
GB0128996D0 (en) * | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
SE0201943D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New use |
RU2352568C9 (ru) | 2002-08-09 | 2009-06-27 | Астразенека Аб | [1,2,4]оксадиазолы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активации метаботропных глютаматных рецепторов-5 |
EP1677788A1 (en) | 2003-10-31 | 2006-07-12 | AstraZeneca AB | Alkynes iii |
CN1870999A (zh) | 2003-10-31 | 2006-11-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 炔烃ⅰ |
JP2007509935A (ja) | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | アルキンズii |
EP1715867A4 (en) | 2004-02-12 | 2009-04-15 | Merck & Co Inc | BIPYRIDYL AMIDES AS MODULATORS OF GLUTAMATE METABOTROPIC REPEATER-5 |
RU2344557C2 (ru) | 2004-04-14 | 2009-01-20 | Диджитал Ривер, Инк. | Система лицензирования, основанная на географическом положении |
GB0508319D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200801005A (en) | 2005-08-15 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Acetylenic piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists |
EA014576B1 (ru) * | 2006-06-16 | 2010-12-30 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Комбинированные препараты, содержащие бифепрунокс и l-допу |
NZ584856A (en) * | 2007-10-12 | 2012-12-21 | Novartis Ag | Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of parkinson's disease |
-
2009
- 2009-06-30 CA CA2729595A patent/CA2729595C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-30 KR KR1020117002251A patent/KR20110027817A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-30 JP JP2011515445A patent/JP2011526596A/ja active Pending
- 2009-06-30 US US12/999,634 patent/US8703809B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-30 WO PCT/EP2009/058230 patent/WO2010000763A2/en active Application Filing
- 2009-06-30 EP EP14167553.8A patent/EP2826478A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-30 RU RU2011103083/15A patent/RU2496494C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-30 BR BRPI0913642A patent/BRPI0913642A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-30 CN CN2013101485895A patent/CN103212078A/zh active Pending
- 2009-06-30 CN CN2009801331117A patent/CN102131503A/zh active Pending
- 2009-06-30 EP EP09772463A patent/EP2320892A2/en not_active Withdrawn
- 2009-06-30 MX MX2010014222A patent/MX2010014222A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-30 AU AU2009265760A patent/AU2009265760B2/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-03-04 US US14/195,947 patent/US20140194423A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024074A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators |
WO2004089308A2 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Merck & Co., Inc. | Di-aryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
WO2005004866A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-01-20 | Euro-Celtique, S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
WO2005030128A2 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2007071358A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
WO2007143422A2 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
WO2008015269A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Substituted pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
WO2008031550A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutanate receptors |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DEKUNDY A. et al. Effects of group I metabotropic glutamate recep-tors blockade in experimental models of Parkinson's disease. Brain Res.Bull. 2006 Apr. 14; 69(3):318-26 Реферат [онлайн] [найдено 2013-01-31] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 16564428). * |
ШТОК В.Н. и др. Лечение болезни Паркинсона // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000, 2, No.3 [онлайн] [найдено 2013-01-31] (Найдено из Интернета: http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/00_03/77.shtml) § Группа ДОФА-содержащих препаратов, §Агонисты дофаминовых рецепторов, табл.5, 6. * |
ШТОК В.Н. и др. Лечение болезни Паркинсона // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000, 2, №3 [онлайн] [найдено 2013-01-31] (Найдено из Интернета: http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/00_03/77.shtml) § Группа ДОФА-содержащих препаратов, §Агонисты дофаминовых рецепторов, табл.5, 6. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2698330C2 (ru) * | 2014-04-21 | 2019-08-26 | Сивитас Терапьютикс, Инк. | Быстрое купирование двигательных флуктуаций при болезни паркинсона |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010000763A3 (en) | 2010-02-25 |
AU2009265760B2 (en) | 2013-07-18 |
BRPI0913642A2 (pt) | 2015-11-24 |
RU2011103083A (ru) | 2012-08-10 |
CA2729595C (en) | 2017-01-03 |
EP2826478A1 (en) | 2015-01-21 |
WO2010000763A2 (en) | 2010-01-07 |
JP2011526596A (ja) | 2011-10-13 |
CN102131503A (zh) | 2011-07-20 |
CN103212078A (zh) | 2013-07-24 |
CA2729595A1 (en) | 2010-01-07 |
US20140194423A1 (en) | 2014-07-10 |
US8703809B2 (en) | 2014-04-22 |
MX2010014222A (es) | 2011-03-29 |
US20120122878A1 (en) | 2012-05-17 |
AU2009265760A1 (en) | 2010-01-07 |
KR20110027817A (ko) | 2011-03-16 |
EP2320892A2 (en) | 2011-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2496494C2 (ru) | КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА | |
RU2508107C2 (ru) | Модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона | |
CA2641880C (en) | Treatment of duchenne muscular dystrophy | |
JP6795517B2 (ja) | 5−芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用 | |
JP2007500219A (ja) | 複素環化合物およびその使用法 | |
KR20080111509A (ko) | Task-1 및 task-3 이온 채널 억제제 | |
WO2011057110A1 (en) | Gpr109a agonists for the treatment of cerebral ischemia | |
JP6605447B2 (ja) | ジスキネジアおよび関連障害を治療する方法 | |
US20100056460A1 (en) | Combination of organic compounds | |
WO2009047303A2 (en) | Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of pervasive developmental disorder | |
AU2012254934B2 (en) | Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of Parkinson's disease | |
AU2013204457A1 (en) | Combinations comprising mGluR modulators for the treatment of parkinson's disease | |
IL170743A (en) | Use of amino acid pyridine-2-ylmethyl histories for the treatment of chronic pain symptoms of neuropathological or psychogenic origin | |
NZ712291B2 (en) | Methods of treating dyskinesia and related disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170701 |