CN1013448B - N6-取代脱氧核糖腺苷同型物的制造方法 - Google Patents

Abstract

本说明书描述了N⁶-取代-5′-脱氧核糖腺苷、-5′-脱氧-5′-硫甲基核糖腺苷和-5′-脱氧-卤素核糖腺苷的制造方法，以及特别适用于中枢神经***的和具有抗高血脂性质的药用酸的加成盐和药用合剂的制备方法，和施用上述化合物和合剂的方法。

Description

荷兰专利申请67：14189指出N⁶环烷基腺苷是有强心活性的化合物。美国专利3，851，056公开了带有化学式 的

的N⁶取代基的腺苷，具有抗脂解和抗高血脂的性质。

美国专利3，575，959指出5′-脱氧5′-巯基-N⁶-（低级烷基或苄基）腺苷是一种抗病毒剂。美国专利4，373，097对化学式为

的化合物作过描述。此化学式中：n为0、1或2;R₁为烷基，R为H、脂族酰基或芳族酰基。此类化合物被认为是具有抗发炎和止痛活性。

在美国专利3，475，408中，描述了5′-脱氧5′-烷基硫-N⁶（饱和的或不饱和的，直链或支链的脂肪族烃）腺苷所具的降低血压和扩张血管的作用。

在日本专利公布号558162-598中，描述了化学式为

的5′-脱氧核糖用于治疗血栓和栓塞的作用。

在美国编号为665，216（它现在带有一个共同未决部分继续申请）的专利申请书中公开了，带有5′-改性核糖的N⁶双环（2.2.1）庚基腺苷具有止痛和抗发炎的性质。最近，在美国专利US4，501，735中公开了，N⁶-（1-和2-苯并环烷基）腺苷。

本发明提出的化合物把N⁶取代脱氧核糖腺苷的同型物肯定为具有止痛、安定和抗高血压的作用。这种同型物包括5′-脱氧、5′-脱氧-5′-甲基硫和5′-脱氧-5′-卤素等的腺苷。

所以，本发明涉及化学式为

的化合物。式中：R为环中碳原子3到11的环烷基，或者是化学式为

的基（其中：n为1、2或3，X和Y各自为H、低级烷基、羟基、低级烷氧基、苄氧基、硝基、氮基、氨基、三氟甲基或卤素）;Q为化学式为

的基。式中：Z为CH₃、CH₂Hal或CH₂SCH₃;R₂′R₃′各自为H、低级烷基、低级烷酰基、苯甲酰基、低级烷基取代的苯甲酰基、低级烷氧基或卤素，或者总之为异亚丙基一类的低级亚烷基，或其低级烷酰基或苯甲酰基酯，其非对映体或混合非对映体，或其药用酸的加成盐。

本发明还涉及一种包括药用有效量的化合物Ⅰ和药用载体的药用合剂，和涉及一种给哺乳动物一种由化合物Ⅰ制成的药剂以治疗哺乳动物的方法。

在化学式为（Ⅰ）的化合物中，“低级烷基”是指包括1到6碳的直或支链的烷基。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基等。

卤或卤素主要是指氟、氯或溴。

低级烷氧基是指上述1到6碳“低级烷基”的O-烷基。

低级烷酰基是指上述具有1到6碳原子的烷基的直链或支链的C-烷基。

化学式（Ⅰ）的化合物的游离碱型和其加成盐型都是有用的。此两种型式都包括在本发明的范围内。实际上，盐型的用途相当于碱型的用途。在本发明范围内适用的药用盐，是由盐酸和硫酸一类的无机酸，和乙烷磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸一类的有机酸，分别生成的盐酸盐、硫酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等。

将游离碱溶解在含有合适酸的水溶液、醇水溶液或其他合适的溶液内，然后通过蒸发溶液而分出盐的方法，或用游离碱与酸在有机溶剂中进行反应，然后直接分出盐或通过溶液的浓缩而取得盐的方法，都可以制得上述碱性化合物的酸的加成盐。

本发明的各种化合物可以包含不对称的碳原子。本发明包括单一的非对映体和混合非对映体。通过技术上成熟的方法，可以制得或分离出各种单一的非对映体。

本发明的最佳实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰa式基，X、Y、Q、R₂′、R₃′和R₅′合乎以上的规定或其药用盐。

另一最佳实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰa式基，X和Y是H，Q、R₂′、R₃′和R₅′合乎上述规定。

另一最佳实施方案的实例是，化合物Ⅰ的R是Ⅰa式基，X和Y是H，Q是5′-脱氧-β-D-核糖、5′-脱氧5′-甲硫核糖或5′-脱氧5′-氯核糖，R₂′和R₃′各自是H、乙酰基、苯甲酰基、低级烷基取代苯甲酰基、低级烷氧基、卤素，或总之是亚烷基，特别是异亚丙基。

一个特殊的实施方案包括5′-脱氧-N⁶-（2，2-二苯基乙基）腺苷或其药用盐。

一个特殊的实施例包括5′-脱氧-5′-甲硫-N⁶-（2，2-二苯基乙基）腺苷或其药用盐。

一个特殊的实施方案包括5′-脱氧-5′-氯-N⁶（2，2-二苯基乙基）腺苷或其药用盐。

本发明第二类的一般实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰb式基，X、Y、Q、R₂′和R₃′和R₅′合乎上述的规定或其药用盐。

本发明另一个第二类的一般最佳实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰb式基，X和Y是H，Q、R₂′、R₃′和R₅′与上述规定相同。

第二类的另一个一般最佳实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰb式基，X和Y是H，Q是5′-脱氧β-D-核糖、5′-脱氧5′-甲硫核糖或5′-脱氧5′-氯核糖或其乙酸酯，R₂′、R₃′，各自为H、乙酰基、苯甲酰基、或总之为异亚丙基。

化合物Ⅰ的R₁为Ⅰb式基的特殊实施方案，包括5′-脱氧-N⁶-（1-二氢化茚基）腺苷或其药用盐。

一个特殊实施方案包括5′-脱氧-5′-甲硫-N⁶-（1-二氢化茚基）腺苷或其药用盐。

一个特殊实施方案包括5′-脱氧5′-氯-N⁶-（1-二氢化茚基）腺苷或其药用盐。

本发明的第三类一般实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰ式基，X、Y、Q、R₂′、R₃′和R₅′合乎上述或药用盐的规定。

本发明第三类的另一最佳实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰc式基，X和Y是H，Q、R₂′、R₃′和R₅′与上述相同。

本发明的第三类的再一最佳实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰc式基，X和Y是H，Q是5′-脱氧β-D-核糖、5′-脱氧5′-甲硫核糖、5′-脱氧5′-氯核糖或其乙酸酯，R₂′和R₃′各自为H、乙酰基、苯甲酰基，或总之为异亚丙烷。

R为Ⅰc式基的化合物Ⅰ的特殊实施方案包括5′-脱氧-N⁶（1-甲基-2-苯基乙基）腺苷或其药用盐。

一个特殊实施方案包括5′-脱氧5′-甲硫-N⁶-（1-甲基-2-苯基乙基）腺苷或其药用盐。

一个特殊实施方案包括5′-脱氧-5′-氯-N⁶-（1-甲基-2-苯基乙基）腺苷或其药用盐。

本发明第四类的一般方面是，化合物Ⅰ中的R是环中碳原子数为3到11的环烷基，Q、R₂′、R₃′和R₅′合乎上述的规定或其药用盐。

本发明第四类的一个最佳方面是，化合物Ⅰ中的R是5到7碳原子环烷基的自由基，Q、R₂′、R₃′和R₅′合乎上述规定。

本发明第四类的另一个最佳方面是，化合物Ⅰ中的R是5到7碳原子环烷基的自由基，Q是5′-脱氧β-D-核糖、5′-脱氧5′-甲硫核糖、5′-脱氧5′-氯腺苷或其乙酸酯，R₂′和R₃′各自为氢、乙酰基、苯甲酰基，或总之为异亚丙基。

R为Ⅰd基的化合物Ⅰ的一个特殊实施方案是，5′-脱氧-N⁶-（环戊基）腺苷或其药用盐。

一个特殊实施方案包括5′-脱氧5′-甲硫-N⁶-（环戊基）腺苷或其药用盐。

一个特殊实施方案包括5′-脱氧5-氯-N⁶-（环戊基）腺苷或其药用盐。

本发明第五类的一个一般实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰe基，X、Y、Q、R₂、R₃和R₅合乎上述的规定或其药用盐。

第五类的另一个最佳实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰe基，X和Y是氢，Q、R₂′、R₃′和R₅′合乎上述的规定。

第五类的再一个最佳实施方案是，化合物Ⅰ中的R是Ⅰe基，X和Y是H，Q是5′-脱氧β-D-核糖、5′-脱氧-5′-甲硫腺苷、5′-脱氧-5′-氯腺苷或其乙酰酯，R₂′、R₃′各自为H、乙酰，或总之是异亚丙基。

R₁为Ⅰe基的化合物Ⅰ的特殊实施方案，包括N⁶-α-萘基甲基-5′-脱氧腺苷或N⁶-α-萘基甲基-5′-脱氧腺苷-2′，3′-二氧-乙酰基。

选用适当的N⁶-取代嘌呤Ⅱ与被保护的脱氧糖Ⅲ、Ⅲa或Ⅲb反应，一般可以容易地合成化合物Ⅰ。其反应过程如下：

化合物Ⅱ中R的规定与前同。化合物Ⅱ与化合物Ⅲ、Ⅲa或Ⅲb的反应是在全熔的情况下进行，加热时间约为1到12小时，需要加入催化量的酸。

化合物Ⅲb可按下法制得：

该化合物还可以由已知6-氯嘌呤核苷通过以下步骤所示的方法合成而得。

在惰性溶剂中和在三乙胺一类的碱存在下，用6-氯嘌呤与胺NH₂R（R的规定同前）反应，可制得化合物Ⅳ。在丙酮中和在双对硝基苯基磷酸酯的水合物（汉普顿试剂）一类的酸性催化剂存在下，使化合物Ⅳ与2，2-二甲氧基丙烷反应，可以将其转变成异亚丙基的同型物Ⅴ。用适量的化合物Ⅴ与亚硫酰氯或亚硫酰溴反应，可合成5′-脱氧-5′-氯和5′-脱氧-5溴的化合物Ⅰ，继之用甲酸和水处理（脱去异亚丙基），可得到化合物Ⅰ。在六甲基磷酰胺（HMPA）的存在下，用亚硫酰氯或亚硫酰溴直接处理化合物Ⅳ，也可以得到化合物Ⅰ。

用以下两种方法之一，可制得5′-脱氧-5′-甲硫腺苷化合物。用硫甲醇盐处理N⁶-取代5′-脱氧5′-氯腺苷异亚丙基，以置换氯，继之用甲酸-水脱护，可以得到化合物Ⅰ。另一方法是，在三正丁基膦存在下用二甲二硫处理化合物Ⅴ，继之用甲酸水脱护，可以得到Z为CH₂SCH₃的化合物Ⅰ。

此外，Z为F的化合物可以通过以下所示的反应制得：

（1）甲磺酰氯

业已发现，化合物Ⅰ对腺苷受体（习惯上称之为A₁和A₂受体）具有不同的亲合性。此类化合物在医疗主要患精神***症一类精神病而作的预测精神安定作用的动物试验中是有效的。此类化合物还具有止痛性质，因此可用于治疗痛病。

此外，本发明的化合物还可用作治疗高血压病的抗高血压药剂。

药理学评价

腺苷受体的结合-A₁受体的亲合性（RBA₁）膜的制备

应用布林克曼波利特龙（Brinkman    Polytron）PT-10（位6，20秒）将150-200克无小脑和脑干的朗埃文思（Long    Evans）雄鼠全脑匀分在30体积冰冷的0.05摩尔的和pH7.7的三-HCl缓冲液内，然后在20000xg（Sorvall    RC-2）和4℃。下离心分离10分钟。除去上层清液，将所得小丸（Pellet）按上述方法重心悬浮和离心分离。将小丸重新悬浮在含肠脱氨酶（SlgmaⅢ型，由腓肠肠膜制得，2国际单位/毫升）的20毫升三-HCl缓冲液内，在37℃下培育30分钟，然后在0℃下培育10分钟。将匀浆再次离心分离，将最后得到的小丸重新浮悬在冰冷的0.05摩尔和pH7.7的三-HCl缓冲液内，使原湿组织的重量浓度达到20毫克/毫升，然后立刻使用。

测定条件

将浓度为10毫克/毫升的组织匀浆放在三倍的有或无试剂的缓冲剂（0.05摩三-HCl，pH值7.7，含1.0毫微摩尔[³H]-环己基腺苷（下文简写为[³H]CHA）]内，在25℃下培育1小时。培育（incubation）体积为2毫升。用减压通过怀特曼（Whatman）玻璃纤维（GF/B）过滤器的办法，分离未结合的[³H]CHA。用5毫升冰冷的，0.05摩尔和pH7.7的三-HCl缓冲液冲洗过滤器三次。在机械震荡器上将过滤器震动1或1小时以上之后，用液体闪烁光谱测定在10毫升贝克曼里代-索尔夫（Beckman Ready-Solv）HP闪烁鸡尾酒（cocktail）中保留在过滤器上具有放射性标记的配体。

计算

非特异性结合被定义为，在1毫摩尔茶碱存在下发生的结合。用与非线性计算机由线配合的方法，测定特异性结合抑制率达到50%（IC₅₀）时的试剂浓度。用由放射性配体的已结合量（P摩尔/克组织）对〔已结合的放射性配体量/未结合的放射性配体量〕绘图得出曲线的线型回归法，计算斯卡特夏德（Scatchert）图。由于放射性配体结合 量是加入总量内很小的部分，所以未结合的放射性配体量被定作为加到培育混合物中放射性配体的浓度（毫微克摩尔）。用由已结合的放射性配体量的对数对〔已结合的放射性配体量/（Bmax-已结合的放射性配体量）〕的对数绘图得出线的线型回归法，计算希尔（Hill）系数。

Bmax为最大结合中心数，其值由斯卡特夏德图算得。

腺苷受体的结合-A₂受体的亲合胜（RBA₂）

组织制备

由阿肯色（Arkansas）罗杰斯（Rogers）的佩尔弗里兹（Pel-Freez）购得的200-500克重的混合性别的施普拉圭-道莱伊（Spraque-Dawley）鼠脑，和由纽约（NY）阿尔塔蒙特（Alta-mont）兰云杉植物农场（Blue Spruce Farms）的朗埃文思雄性突（hooded）鼠产的新鲜鼠脑，得出了基本相同的结果。当解剖横纹体（striata）时，将脑髓熔化并放置在冰上。用布林克曼波利特龙PT-10（位5，30秒），将横纹体打碎在10体积冰冷却的50毫摩尔三-HCl-缓冲剂（25℃时pH为7.7，5℃时pH为8.26）（以下简称为Tris）内。在50000_xg下，将悬浮液离心分离10分钟。除去上层清液，按上述方法将所得小丸重新悬浮在Tris内，重新离心分离，重新悬浮成1克/5毫升的悬浮液，然后贮存在-70℃下的塑料小瓶内，以保证至少在6个月的时间内是稳定的。当需要时，将组织放置室温下解冻，在波利特龙内将其裂碎，保持在冰上，直到使用时为止。

培育条件

将所有盛有1毫升具有5毫克横纹体膜的Tris、4毫微摩尔[³H]-N-乙基腺苷-5′-羧酰胺（以下简写为[³H]NECA）、50毫微摩尔N⁶-环戊基腺苷（用于排除A₁受体的结合），10毫摩尔MgCl₂、0.1单位/毫升的腺苷脱氨酶和1%二甲二硫的12×75毫米玻璃管，都在25℃下培育60分钟。按达到10毫摩尔浓度的要求将N⁶-环戊基腺苷溶解在0.02当量的HCl内，并用Tris稀释。N⁶-环戊基腺苷的原料溶液和稀释的溶液可在-20℃下保存数月。在作试验的当天，按10毫微摩尔浓度的要求将化合物溶入二甲亚砜内，并用二甲亚砜稀释至最终培育浓度的100倍。对照培育物，接受等体积（10微升）的二甲亚砜。所得的二甲亚砜的浓度对结合没有影响。用Tris将[³H]NECA的浓度稀释到40毫微摩尔。开始在膜悬浮剂（5毫克/0.79毫升）中有足够量的MgCl₂和腺苷脱氨酶，在培育结束时的浓度分别10毫摩尔和0.1单位/毫升。配制IC₅₀值低于1微摩尔的化合物时，各加入物的次序和数量是：试验化合物10微升，N⁶环戊基腺苷100微升，[³H]NECA100微升和膜0.79毫升。配制IC₅₀值大于1微摩尔和有限水溶性的化合物时为，试验化合物、膜、N-环戊基腺苷和[³H]NECA等的加入物的体积用量相等。在所有的加入物均装入试管后，旋转试管架，然后让试管在震动的水浴中，在25℃下培育60分钟。在培育过程的中途旋转试管架一段时间。

用过滤法终止培育，即让管内物在减压下通过2.4厘米GF/B过滤器，各试管的过滤方法如下：将管内物倒在过滤器上;将4毫升冰冷的Tris放入试管内并将管内物倒在过滤器上;用4毫升冰冷的Tris洗涤过滤器二次，约在12秒的时间内完成过滤。将滤液放入闪烁瓶内，加入8毫升947配方的闪烁液，然后让此瓶静置一夜，震动，用液体闪烁器测出在40%效率下的配体数。

数据分析

非特异性结合定义为在100微摩尔N⁶-环戊基腺苷存在下的结合。特异性结合定义为总结合减非特异性结合。用适合质量作用公式的重量线型最小二乘方曲线计算IC₅₀。

Y＝T-S· (D)/(D+K)

式中：Y为已结合的配体数，个/分钟;

T为无药时在结合的总配体数，个/分钟;

S为无药时在结合的特异性配体数，个/分钟;

D为药浓度;

K为药的IC₅₀。

在假定标准偏差与Y的预测值成正比例的情况下，可以算得重量因素。在计算机的分析中可以把非特异性结合视为药的浓度非常（无限）大。

腺苷A₁和A₂-受体亲合性的IC₅₀值（毫微摩尔）（表见文后）。

抗精神病作用的评价

本发明的化合物是能作治疗精神病药剂用的一种新化合物，用下述的鼠活动度和筛选试验来确定本发明中有代表性的化合物所具有的抗精神病的活性。

动物

将9只重量为20-30克的瑞士韦伯斯特（Swiss-Webster）活动雄鼠均分成三组，以试验各种药剂。这样做，可均由三只鼠组成的三个不同的鼠组提供各药剂量的数据。

投药

每种药至少试验10、30和100毫克/公斤的三种剂量。在试验前1小时，作腹膜给药处理。所有剂量均以主要化合物的量计算，以10毫升/公斤表示。将化合物溶解或悬浮在0.2%甲基纤维素的溶液内。用甲基纤维素注射对照动物。

试验

在给药后1小时，开始两部分试验。首先进行筛选试验（见Phamac.Biochem.Behav.6，351-353，1977）。此试验主要是将鼠放在个别的筛子上。这种筛子在60秒观察期开始后，可以旋转180℃。此时记录翻筛后落下的鼠数。

紧结筛选试验之后，每组（3只鼠）置于一个活动光度计（actophotometer）（见Life    sciences，22，1067-1076，1978）内。活动光度计由圆筒室构成，室中有另一圆筒。此筒内有装在圆筒室视野计上六个光电池的发光器。六光束中断一次为一读数。用电子计算机每隔10分钟记录一次，记录在60分钟时间内的活动性。（Locomotive    activity）。

数据

以鼠落下筛的百分数表示筛选试验的数据。受药处理鼠与受赋形剂处理动物的活动性比较得出的数据，以自发性活动的抑制百分率表示。所有的活动性抑制百分率的数据都是1小时内收集的数据。将两种试验状态分成以下等级：A＝60-100%;C＝31-59%;N＝0-30%。

按以下标准可得总药剂量。（表见文后）

LAD代表获得A级结果的最低剂量。显示A级总剂量的化合物在剂量为100或低于100毫克/公斤时认为是有效的化合物。对于提到的化合物，应用此步骤根据标出的剂量找到总剂量A。这些化合物的鉴定见以下的实施。（表见文后）

根据下述记录（SIDR），本发明有代表性的化合物（其鉴定见实施例5）也被用来作抑制精神病活性的药物。该化合物具有标明的ED₅₀值（毫克/公斤），因此认为在试验中用作抗精神病药是有活性的。

试验方法

成年的朗埃文思雄鼠或松鼠猴，为了避免电击足的痛苦，不得不去推动一根杠杆。假若此动物不推动杠杆，那末每10秒钟就受到一次电击，直到它推动杠杆为止。只有推动杠杆才能免去电击。此后，必需每隔20秒至少推动杠杆一次才可免受电击。

每个动物按身已意志行动。用一星期的时间建立基线行为，接着的一个星期用作给药时期。这种回避型式一经建立;立即进行标准效果和未知化合物的研究。

实施例5化合物的ED₅₀值为2.8毫克/公斤时，可以阻止10%的动物回避，ED₅₀值为4毫克/公斤时可以阻止动物逃跑。

抗高压性能的评价（AHP3）

按标准药理学上的评价方法，测定本发明化合物能取得的效果。

例如使清醒鼠的平均动脉血压大辐度降低，以证明本发明化合物是有效的抗高血压剂。试验方法的说明见下节。

直接监视清醒鼠主动脉血压和心率的方法

用计算机辅助数据捕集程序图（CADCS）连续监视用外科法安装了聚乙烯管的、无束缚清醒鼠的脉动血压。本方法的要点是插管方法和计算机辅助数据捕集程序图。

方法

插管方法用Telazol（1∶1tilelamine    HCl和Zolazepam    HCi）20-40毫克/公斤IM将鼠麻醉，并通过中线切口暴露出下行的主动脉。通过肾动脉下部的小穿孔，将聚乙烯管编织的插管***主动脉。用23G处理过的针穿孔，并夹开在穿孔位置上下的主动脉部分。插管由内径0.86毫米的PE100管体和内径0.58毫米的PE50尖端所组成。插管尖端装上套针，通过腰肌***，并从皮下通过背中线，出现在两肾之间。插管被固定在腰肌上，在0-3号绿缝线之间。用先缝肌肉和后缝皮层的两步法，连续逐次地用4-0号普通缝线缝合 中线切口，然后在每只鼠的皮下注射30000单位盘尼西林（盘尼西林G普鲁卡因的无菌悬浮液。

鼠被固定在专门为保护插管和提供鼠相对***而设计的挽具弹簧-转节式的装置上。挽具由粘在金属板上的尼龙钩和环带编成。18-8不锈钢弹簧连在黄铜转节上。每根聚乙烯插管都用PE100管通过弹簧，并通过转节和压力变换器（P23Gb型，波多里各哈尔斯大撤姆仪表产（Statham    Instruments，Hato，Ruerto    Rice））并和输液泵（Sage234-7型，马萨诸塞卡尔布里希奥里昂研究院制（Orion    Research，Carbridge，MA）相连接。试验开始后，即连续地和慢慢地向每只鼠输入肝素盐溶液的（约40单位肝素/24小时），以防止产生血凝块。当动脉搏压（收缩压减舒张压）低于25毫米汞柱时，用插管补充注入肝素盐溶液。

计算机辅助数据捕程序图用两台直接与数据聚集计算机通讯相连的实验室微型计算机，每分钟对32只鼠中每只鼠的动脉血压和心率进行一次监测。先将所得的数据存入数据聚集机的磁盘，然后转移到供分析用的磁带，用主计算机提出报告。总程序包括：调制由压力变换器来的原始讯号，用实验室微型计算机每分钟收集一次关于收缩压、舒张压、平均血压和心率的原始数据，用主研究计算机储存数据、分析数据和提出报告。

变换器与模拟讯号的调节组件相连。此组件可向变换器和放大器提供一个规定的激发电压，以连接微处理机和活性、低通量的过滤器，补偿因活动、充满流体和插管狭窄引起的压力波的变形。变形范围为22到26周，因此可以提供可靠的收缩压和舒张压的数值。

微型计算机（两组各一台，每组16只鼠）通过组件接口单元、压力波形讯号的模拟数字变换器和剂量与过程转换输入器，与输入部件相连。微型计算机可以通过内部的同步日历钟-时基发生器，控制顺序地由组件接口单元，采集数据。利用时基发生器发出的讯号作参数，可以每10毫秒对32种情况的血压数值和记录器;变换作一次分析。微型计算机可以处理其接收到的每一血压样品，以给出心率、平均血压、收缩血压和舒张血压的连续的平均结果。

当用上述方法试验时，下列的化合物造成平均动脉血压和心率的变化情况见下表。

止痛性的评价

抗畸形化（Antiwrithing）试验结果，对化合物的止痛作用，提供了初步评价。用斯威思-韦伯斯特雄鼠作此试验。将含化合物的0.2甲基纤维素水溶液用皮下给药法将化合物或其他合适的赋形剂送入鼠内。剂量以药中的有效部分计为10毫升/公斤。

在给入腺苷这种***之后20分钟，将0.6%乙酸注入腹膜，剂量为10毫升/公斤。在注入乙酸后7分钟，开始记录5分钟的畸形运动。畸形化（Writhing）被定义为腹部收缩、身体扩张和小腿背部呈凹拱形。试验数据以ED₅₀表示。ED₅₀是抑制畸形化所需的剂量，按50%相当于赋形对比物。ED₅₀值可用非线型回归分析法算出。例如实施例5所示的本发明有代表性的化合物5′-脱氧-N⁶环己烷腺苷，在用腹膜内给药法向小鼠给药时，其ED₅₀值为0.9毫克/公斤。

在用腹膜内给药法时，实施例12化合物的ED₅₀为3.0毫克/公斤，实施例155′-氯-N⁶-（R）苯基异丙基腺苷的ED₅₀为1.8毫克/公斤。

因此，本发明还包括治疗精神病、痛病或高血压病的药用合剂，由具有抑制精神运动的、止痛的和抗高血压的、有效量的上述化合物Ⅰ和药用赋形剂所组成。

本发明还包括治疗哺乳动物所患精神病、痛病和高血压病的方法。这种方法是将含上述化合物Ⅰ的药用合剂制成单体药剂的型式，通过口服或肠胃外用药的方法，向患病的哺乳动物给药。

用本发明所述的化合物制造药用合剂时所用的惰性物质和药用载体，可以是固体或液体。固体制品包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种还能起稀释剂、香味剂、稳定剂、滑润剂、悬浮剂、粘结剂或粒剂分散剂等作用的物质。它也可以是包装材料。在粉剂制造方面，载体是与粉碎的活性化合物相混合的粉碎固体。在片剂制造方面，活性化合物是与适当比例的、具备有粘合性质的载体相混，然后挤压成所需要的形状和大小。粉剂和片剂最好是含5%或10%到70%的活性成份。适用作固体载体的有硫酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、动物胶、甲基纤 维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可奶油等。“制品”一词，是指包括活性化合物与用作载体的包装材料的形成物。包装材料可以被制成胶囊。胶囊中可以是纯活性组份，也可是掺有载体的活性组份，并用载体包装。这也是一种结合形式。扁囊剂亦在此例。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂是固体药剂的形式，适于口服。

栓剂的制造方法是：首先将混合脂肪甘油酯或可可奶油一类的低熔蜡熔化，然后通过搅拌将活性化合物均匀地分散在其中;然后将此熔化的均匀混合物注入适当大小的模子，使其冷却和固化。

液体制品包括溶液、悬浮液和乳化液。用作肠胃注射用的水或丙二醇水溶液，可用作上述溶液的例子，液体制品还可以用聚乙烯乙二醇水溶液制成。适于口服的水溶液可以将活性化合物溶解在水中，并在需要时调入适量的色剂、调味香料稳定剂和增稠剂。将粉碎的活性化合物分散在粘性物质的水中的方法制得口服剂。适用的粘性物质有：天然胶、合成胶、树脂、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和其常用的悬浮剂。

固体制品还包括，在使用前的短时间内可以转化成口服或肠胃外给药的液体制品的固体制品。这种液体制品的形式包括溶液、悬浮液和乳化液。这种特殊的固体制剂是以单位药剂量制成的，用这种制品可以很方便地提供单个的液体药剂单位。或者提供足够量的固体制品，在转变成液体形式时，可用注射管，茶匙或其他容器计量所需的液体制品体积的方法，得到多单位的液体药剂。当用这种方法制造液体药剂时，最好将上述液体药剂的未用部分置于低温（冷冻）下保存，以免变质。用固体配成液体产品，除活性物质以外，还可以含香料、色素、稳定剂、缓冲剂、人造增甜剂、分散剂、增稠剂和与此类此的物质。制造液体产品所用的液体，可以是水、等中子水、乙醇、甘油、丙二醇和与此类似物质，以及其混合物。毫无疑问，所用的液体应当根据给药的途径来选择，例如，含大量乙醇的液体制品不适用于肠胃外给药。

最好将药品制成单位剂量的形式。这样就可以将制品分为含适当活性组分的单位药剂。单位药剂型可能是包装好的含有一定量制品的包装物，例如，包装好的片剂、胶囊剂和装在小瓶或玻管内的粉剂。胶囊剂、扁囊剂或片剂本身也可制成单位剂量型，或者是制造含合适剂量的小型包装物。

在单位药剂制品中，活性化合物的含量可以根据其效能，从1毫克到500毫克，最好是从5毫克到100毫克。假若需要，合剂内还可以含其他可能配伍的治疗剂。

在上述治疗应用中，哺乳动物剂量的范围是：对于体重70公斤的对象，为0.1-150毫克/公斤体重/日，最宜是1-50毫克/公斤体重/日。不过，剂量随患者的需要、治疗条件和所使用化合物的效能而变。确定具体情况下的适宜剂量纯属专业人员范围内的事。一般来说，开始治疗时所用剂量低于最佳剂量，逐渐少量地增加，直到在所处条件下达到最佳效率为止。为方便起见，假若需要，可以将全日剂量分开，在一天内分几次服用。

以下的实施例可对本发明作进一步的说明。

实施例1 N⁶-[2，2-二苯基乙基]-5′-脱氧腺苷

将31.5克（10毫摩尔）N⁶-[2，2-二苯基乙基]嘌呤和2.6克（10毫摩尔）三乙酸酯糖Ⅲ[Kiss J.，D′souza R.，Koerering J.A.，Arnold W.，Helv Chim Acta，65（5），1522-1537（1982）]的混合物加热到180℃。加入1小滴硫酸，在180-195℃下将此熔化物搅拌4小时。然后冷却到室温，使其固化。将所得到的固体物溶解在乙酸乙酯内，并用快速硅胶色谱法进行纯化。用溶剂蒸发法分离出新化合物，然后将其放入由70毫升甲醇和0.05克（1毫摩尔）甲醇钠配成的溶液内。在室温下，将所得的混合物搅拌4小时。应用Dowex 50（H⁺型）使pH＝6，以终止反应。通过过滤、脱树脂和真空脱溶剂，可得到吸湿性的泡沫状物。用甲醇与其共蒸发，可得到0.26克（产率8%）熔点为185-187.5℃的产物。

分析（C₂₄H₂₅N₅O₃）

计算：C＝58.81，H＝5.61，N＝20.52;

实测：C＝59.00，H＝5.32，N＝19.62。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，200兆周）：δ1.2（d，3H），δ3.9（m，2H），δ4.1（bs，2H），δ4.6（m，2H），δ5.2～（d，1H），δ5.4（d，1H），δ5.8（d，1H），δ7.1-7.3（m，10H），δ7.8（bs，1H），δ8.3（bs，2H）。

原料嘌呤制备法：将由7克（35.5毫摩尔）2-2二苯基乙胺、3.6克（35.5毫摩尔）三乙胺、 5.5克（35.5毫摩尔）6-氯嘌呤和250毫升乙醇配成的溶液，在回流条件下搅拌一夜。将此溶液冷却到室温。收集并用100毫升甲醇洗涤沉淀下来的固体。将所得近于纯白色的固体，在真空和室温下干燥，可得到6.5克（产率58%）熔点为232-233℃的产品。

分析（C₁₉H₁₇N₅）

计算：C＝72.36，H＝5.43，N＝22.21;

实测：C＝72.05，H＝5.42，N＝21.99。

实施例2 N⁶-[1-二氢化茚基]-5′-脱氧腺苷

应用2.5克（10毫摩尔）N⁶-（1-二氢化茚基嘌呤和4.0克（15毫摩尔）三乙酸酯-5-脱氧糖，按实施例1的方法，可以制得标题化合物。水解时应用0.25克甲醇钠，可得0.7克（产率19%）吸湿性特强的糖浆。

分析（C₁₉H₂₁N₅O₃）

计算：C＝62.11，H＝5.76，N＝19.06;

实测：C＝60.67，H＝6.14，N＝18.62。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，90兆周）：δ1.25（d，3H），δ2.0-2.2（m，2H），δ2.8-3.1（m，2H），δ3.8-4.0（m，2H），δ4.6（m，1H），δ5.05（d，1H），δ5.3（d，1H），δ5.8（d，1H），δ5.8-6.0（bs，1H），δ7.0-7.3（m，4H），δ7.9（br.d，1H）δ8.15（s，1H），δ8.2（s，1H）。

用1.3克（10毫摩尔）1-氨基-1，2-二氢化茚和1.1克（10毫摩尔）三乙胺和1.5克（10毫摩尔）氯嘌呤，按实施例5的方法，可制得1.6克（产率64%）熔点为247-248℃（分解）的原料嘌呤。

分析（C₁₄H₁₃N₅）

计算：C＝66.91，H＝5.21，N＝27.87;

实测：C＝66.46，H＝5.26，N＝27.54。

实施例3 （R）-N⁶-（苯基异丙基）-5′-脱氧腺苷

应用4.5克（17.8毫摩尔）N⁶-（苯基异丙基）嘌呤和4.6克（17.8毫摩尔）脱氧糖，参照实施例1的方法进行反应。水解时应用0.3克甲醇钠，可得到1.8克（产率28%）熔点约为70℃的吸湿性固体。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆），200兆周）：δ1.1（d，3，H），δ1.2（d，3H），δ2.7-2.8（m，1H），δ3.0（m，1H），δ3.95（m，2H），δ4.5（m，2H），δ5.2-5.6（br.s，2H），δ5.9（d，1H），δ7.0-7.2（m，5H），δ7.6（br.d，1H）δ8.3（s，1H），δ8.5（s，1H）。

原料嘌呤制造法：将由13.6克（0.1毫摩尔）1-苯异丙胺、7.73克（0.05毫摩尔）6-氯嘌呤和250毫升乙醇配成的溶液，在回流条件下搅拌72小时，将此溶液冷却到45℃;用真空法脱除乙醇;将所得剩余物倒入氯仿与100毫升水的混合物内;分离出此有机物，并用MgSO₄干燥，然后在真空下脱除溶剂;将所得产物在真空和室温下干燥一夜，可得11克（产率87%）熔点为190-193℃的白色固体。

分析（C₁₄H₁₅N₅）

计算：C＝66.38，H＝5.97，N＝27.65;

实测：C＝66.10，H＝5.96，N＝27.14。

[α]D＝-114.8（C1.08，MeOH）

实施例4（s）-N⁶（苯基异丙基]-5′-脱氧腺苷

用5.0克（19.7毫摩尔）N⁶-（s）-苯基异丙基嘌呤和5.2克（19.7毫摩尔）三乙酸酯-5-脱氧糖，按实施例1的方法可得到标题的化合物。水解时应用0.3克甲醇钠，可得到1.3克（产率19%）吸湿性极强的糖浆。

分析（C₁₉H₂₃N₅O₃）

计算：C＝61.77，H＝6.27，N＝18.96;

实测：C＝60.52，H＝6.52，N＝17.28。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，200兆周）：δ1.1（d，3H），δ1.2（d，3H），δ（m，1H），δ2.8（m，1H），δ2.9-3.0（m，1H），δ3.95（d，2H），δ4.6（m，2H），δ5.8（d，1H），δ7.0-7.2（m，5H），δ8.1-8.2（br.s，2H），δ8.3（s，1H）。

用13.3克（0.098摩尔）d-苯异丙胺和7.73克（0.05摩尔）6-氯嘌呤，按实施例3所述的制备方法，可以制得8.7克（产率69%）熔点为190-192.5℃的原料嘌呤。

分析（C₁₄H₁₅N₁₅）

计算：C＝66.38，H＝5.97，N＝27.65;

实测：C＝66.20，H＝6.01，N＝27.52。

[α]D＝+87.0（C1.19，MeOH）

实施例5 N⁶-（环戊基]-5′-脱氧腺苷

用5.0克（24.6毫摩尔）N⁶-环戊基嘌呤和6.4克（24.6毫摩尔）三乙酚酯-5-脱氧糖，按实施例1 所示的方法反应。水解时用0.5克甲醇钠，可得到2.6克（产率33%）吸湿性极强的糖浆。

分析（C₁₅H₂₁N₅O₃）

计算：C＝56.41，H＝6.63，N＝21.93;

实测：C＝54.65，H＝6.45，N＝19.59。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，90兆周）：δ1.3（d，3H），δ1.3-2.0（m，8H），δ3.9-4.0（m，2H，δ4.3-4.9（m，4H），δ5.8（d，1H），δ7.5-7.6（d，1H），δ8.1（s，1H），δ8.2（s，1H）。

原料嘌呤制备法：将由4.3克（50毫摩尔）环戊胺、5.05克（50毫摩尔）三乙胺、7.73克（50毫摩尔）6-氯嘌呤和250毫升乙醇配成的溶液，在回流的条件下搅拌一夜;将此溶液冷却到45℃并在真空下脱除乙醇;将剩余物溶解在氯仿内，并水洗一次;在真空下蒸脱氯仿和将剩余物搅入水内;用过滤法收集沉淀下来的固体，并在45℃和真空下将此固体干燥一夜;最终可得到6.7克（产率66%）熔点为187-191℃的产品。

分析（C₁₀H₁₃N₅）

计算：C＝59.09，H＝6.45，N＝34.46;

实测：C＝58.75，H＝6.18，N＝34.37。

实施例6 N⁶-（环己基）-5′-脱氧腺苷

按实施例1的方法，用2.2克（10毫摩尔）N⁶-环己基嘌呤和3.1克（12毫摩尔）三乙酸酯-5′-脱氧糖反应，并用10%MeOH∶CHCl₃溶剂和硅胶色谱柱净化，可制得标题化合物。水解时用0.25克甲醇钠，可得到0.61克（产率18%）吸湿性极强的糖浆。

分析（C₁₆H₂₃N₅O₃·H₂O）

计算：C＝54.69，H＝7.17，N＝19.93;

实测：C＝54.92，H＝7.28，N＝15.90。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，90兆周）：δ1.2（d，3H），δ1.1-2.0（m，8H），δ3.2-3.5（m，2H，δ4.5-5.3（m，6H），δ5.7（d，1H），δ7.3-7.5（d，1H），δ0.05（s，1H），δ8.15（s，1H）。

用2.0克（20毫摩尔）环己胺、2.2克（20毫摩尔）三乙胺、和3.1克（20毫摩尔）6-氯嘌呤，按照实施例5中原料制备的方法，可制得3.4克（产率79%）熔点为199-201℃的原料嘌呤。

实施例7 （R）-N⁶-（苯基异丙基）-5′-脱氧5′-硫甲基腺苷

用5.0克（12.9毫摩尔）（R）-N⁶-（苯基异丙基）腺苷、13.2克（65毫摩尔）三正丁基膦和6.1克（65毫摩尔）二甲二硫，按实施例11的方法，可制得标题化合物（产率28%）。

分析（C₂₀H₂₅N₅O₃S）

计算：C＝57.81，H＝6.06，N＝16.86，S＝7.72;

实测：C＝57.71，H＝6.28，N＝16.49，S＝8.07。

实施例8    （S）-N-（苯基异丙基）-5′-脱氧5′-硫甲基腺苷

用8.4克（22毫摩尔）（S）-N⁶-（苯基异丙基）腺苷、25毫升二甲氧丙烷和8.5克（25毫摩尔）汉普顿（Hampton）试剂，按实施例12的方法，可制得这种中间产物（S）-N⁶-（苯基异丙基）腺苷-2，3-异亚丙基[见J.Am.Chem.Soc.83，3640（1961）]（产率61%）。然后，在实施例12所述的条件下，用1.8克（15毫摩尔）的亚硫酰氯对所产生的13.3毫摩尔这种化合物进行处理。然后用2.3克（42毫摩尔）甲硫醇锂对所产的3.7克（8.3毫摩尔）化合物进行处理（产率53%），和按实施例12的方法脱护，可以得到产率为81%的、熔点为23-24℃的最终产品。

分析（C₂₀H₂₅N₅O₃S）

计算：C＝57.81，H＝6.06，N＝16.86，S＝7.72;

实测：C＝56.81，H＝5.77，N＝15.83，S＝8.74。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，90兆周）：δ1.2（d，3H），δ2.0（s，3H），δ2.6-3.0（m，4H），δ4.1（m，2H），δ4.6（m，2H），δ5.2（d，1H），δ5.4（d，1H），δ5.85（d，1H）。δ7.0-7.3（m，5H，δ7.6（br.d，1H），δ8.15（s，1H），δ（s，1H）。

实施例9 N⁶-（环己基）-5′-脱氧5′-硫甲腺苷

N⁶-（环己基）-5′-脱氧5′-硫甲基腺苷的制造方法与实施例12的类似。用5.0克N⁶-（环己基）-5′-脱氧5′-氯腺苷-2′，3′-异亚丙基和2.7克甲硫醇锂化合，以制得中间产物5′-硫甲基异丙亚基，继之脱护，可以得到最终产品，产率为 58%。

分析（C₁₇H₂₅N₅O₃S）

计算：C＝53.81，H＝6.64，N＝18.46，S＝8.48;

实测：C＝53.00，H＝6.66，N＝18.19，S＝6.88，

水＝2.35

1_H核磁共振（二甲基亚硫-d₆，90兆周）：δ1.1-2.0（m，10H），δ2.0（s，3H），δ2.8（m，1H），δ3.8-4.3（m，4H），δ4.65（m，1H），δ5.1-5.4（m，2H）δ5.85（d，1H），δ7.4（br.d，1H）δ8.1（s，1H），δ8.5（s，1H）。

按照实施例12的方法，用12.5克N⁶-（环己基）腺苷、80毫升二甲氧基丙烷和15.2克汉普顿催化剂，可以合成N⁶-（环己基）-5′-脱氧5′-氯腺苷-2′，3′-异亚丙基，继之用5.3克亚硫酰氯处理。此化合物以盐酸盐的形式析出。

实施例10 N⁶-（环戊基）-5-′脱氧5′-硫甲基腺苷

用5.7克（132毫摩尔）N⁶-（环戊基）-5′-脱氧5′-氯腺苷-2′，3′-异亚丙基和4.3克（80毫摩尔）甲硫醇锂反应，按照实施例12的方法合成标题化合物，产率为74%。按照实施例12的方法对其脱护，获得N⁶-（环戊烷）-5′-脱氧5′-硫甲基腺苷，产率为69%。

分析（C₁₆H₂₃H₅N₅O₃S）

计算：C＝52.59，H＝6.34，N＝19.16，S＝8.77;

实测：C＝51.67，H＝6.67，N＝17.25，S＝8.59，

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，90兆周）：δ1.4-2.1（m，8H），δ2.0（s，3H），δ2.8（m，2H），δ3.9-4.2（m，2H），δ4.5-4.8（m，3H），δ3.85（d，1H），δ7.6（br.d，1H）δ8.2（s，1H），δ8.3（s，1H）。

用5克（15毫摩尔）N⁶-（环戊基）-腺苷、18毫升二甲氧基丙烷和6.3克（19毫摩尔）汉普顿试剂，按实施例12的方法合成中间产物5′-脱氧5′-氯异丙亚基（产率86%）。继之用4.1克（10毫摩尔）亚硫酰氯对其进行处理，得到盐酸盐形式的中间产物，产率为49%。

实施例11 N⁶-（2，2-二苯基）-5′-脱氧5′-硫甲基腺苷

将4.7克（10.5毫摩尔）N⁶-（2，2-二苯基乙基）腺苷和10.8克（53毫摩尔）三正丁基膦放入20毫升二甲基甲酰胺内，在充满氮气和室温条件下，搅拌48小时。用20毫升水稀释所得的反应混合物，并在＜90℃和1毫米汞柱的压力下蒸馏脱溶剂。用硅胶色谱法（冲洗液为乙酸乙酯）纯化所得的浅黑色剩余物。蒸发溶剂分离出主要馏分，得到1.4克（产率28%）熔点为70-90℃的白色泡沫状物。

分析（C₂₅H₂₇N₅O₃S）

计算：C＝62.87，H＝5.70，N＝14.66，S＝6.71;

实测：C＝62.32，H＝5.73，N＝14.25，S＝6.72。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，200兆周）：δ2.0（s，3H），δ2.8（m，2H），δ4.0-4.2（m，4H），δ4.6（m，1H），δ4.7（m，1H），δ5.3（d，1H）δ，5.5（d，1H），δ5.9（d，1H），δ7.1-7.4（m，10H），δ7.8（br.s，1H），δ8.3（br.s，2H）。

N⁶-（2，2-二苯基乙基）腺苷的制备方法：将14.3克6-氯嘌呤核苷、9.8克（2，2-二苯基）乙胺和5克三乙胺加入到250毫升的无水酒精内，回流18小时;将所得溶液冷却到8℃，过滤收集其中的固体;将此固体分散在100毫升二氯甲烷和100毫升水之间;有机物经过MgSO₄干燥、真空除溶剂后得到泡沫状物，4小时高真空干燥后，可得到熔点88-100℃的产物。

分析（C₂₄H₂₅N₅O₇·O·5H₂O）

计算：C＝63.14，H＝5.74，N＝15.34;

实测：C＝62.82，H＝5.71，N＝15.10。

实施例12 N⁶-（1-二氢化茚基）-5′-脱氧5′-硫甲基腺苷

将由3.3克（6.9毫摩尔）N⁶-（1-二氢化茚基）-5′-脱氧5′-氯-2′，3′-异亚丙基腺苷、2.2克（40毫摩尔）甲硫醇锂和200毫升四氢呋喃配成的混合物加热到回流，搅拌72小时。冷却到室温并用100毫升水终止反应。所得有机物经过MgSO₄干燥和真空脱溶剂后，得到一种泡沫状物，此泡沫状物为5′-SMe-脱氧异亚丙基的衍生物，在真空下干燥4小时后，重1.2克（产率 39%）。将其搅入100毫升的50%甲酸水溶液内，在50℃下搅拌4小时。真空下脱甲酸和水，将剩余物与甲醇共蒸发干燥，得到泡沫状物。用硅胶色谱法（冲洗液为丙酮）对此泡沫状物进行纯化，蒸发脱除溶剂即得到主要的组分。在室温下高真空干燥后，可得1.8克（产率81%）吸湿性黄色泡沫状的最终产品。

分析（C₂₀H₂₃N₅O₃SH₂O）

计算：C＝55.67，H＝5.61，N＝16.23，S＝7.41;

实测：C＝56.41，H＝5.91，N＝15.17，S＝5.74。

1_H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，200兆周）：δ2.0（s，3H），δ2.8-3.1（m，5H），δ4.0-4.2（m，2H），δ4.5（m，1H），δ4.8（m，1H），δ5.3（d，1H），δ5.5（d，1H），δ5.9（d，1H），δ5.9-6.0（br.s，1H），δ7.1-7.3（m，4H），δ8.1（br.d，1H），δ8.3（br.s，1H），δ8.5（s，1H）。

原料的制备方法：将由30毫升二甲氧丙烷、9.0克（23.5毫摩尔）N⁶-（1-二氢化茚基）-腺苷、9.6克（28毫摩尔）汉普顿试剂（双对硝基苯基磷酸酯的水合物）[J.Am.Chem.Soc.，83，3640（1961）]和150毫升丙酮配成的溶液，在室温和无水气存在的条件下，搅拌一夜;用125毫升的～5%NaHCO₃溶液终止反应，然后搅拌1.5小时。用真空法脱丙酮，将所得的剩余物溶解在甲醇内;将此溶液通过Dewex1×8（NH+HCO₃）柱用300毫升甲醇洗提。真空脱甲醇后，可得到6.4克（产率65%）异亚丙基;将6.1克（14.4毫摩尔）异亚丙基加在150毫升四氢呋喃内，用2.4克（20毫摩尔）亚硫酰氯处理;将溶剂加热到回流，并保持1小时后，冷却到室温，搅拌一夜;在40℃下真空除去四氢呋喃，将剩余物溶解在150毫升的二氯甲烷内;用200毫升水分两次洗涤溶液，用MgSO₄干燥;在真空下脱除溶剂后，可得到5.5克（产率81%）带有0.8HCl的N⁶-（1-二氢化茚基）-5′氯-5′-脱氧异丙亚基腺苷的黄色泡沫状物。

N⁶-（1-二氢化茚基）腺苷的制备方法如下：将4克6-氯嘌呤核苷、2.32克1-氨基-1，2-二氢化茚和2.11克三乙胺在100毫升的无水酒精内，在氮气下回流20小时;将挥发物蒸干;所得的剩余物溶在20毫升2-丙醇内，并用200毫升水稀释;倾去清的水溶液，用冷水洗涤剩余的油状物;再用乙醇与其共蒸发数次，得到一种固体物;在CHCl₃/2-丙醇（10∶1）和己烷中结晶，可得到3.0克（产率56.2%）熔点为120-122℃的泡沫状N⁶-（1-二氢化茚基）腺苷。

分析（C₁₉H₂₁N₅O₄）

计算：C＝59.52，H＝5.52，N＝18.26;

实测：C＝59.37，H＝5.48，N＝18.00。

实施例13 N⁶-（2，2-二苯基乙基）-5′-脱氧-5′-氯腺苷

用2.2克（4.7毫摩尔）N⁶-（2，2-二苯基乙基）腺苷、8毫升二甲氧基丙烷和1.9克（5.6毫摩尔）的汉普顿试剂[见J.Am.Chem.Soc.，83，3640（1961）]，参照实施例14的方法，可合成1.8克（产率78%）中间产物N⁶-（2，2-二苯基乙基）-5′-脱氧-5′-氯腺苷-2′，3′-异亚丙基。用1.5当量的亚硫酰氯处理后产率为59%，参照实施例14的方法将异亚丙基水解成熔点为180-183℃的最终产物（产率为36%）。

分析（C₂₄H₂₄ClN₅O₃）

计算：C＝61.87，H＝5.19，N＝15.03，Cl＝7.61;

实测：C＝61.48，H＝5.19，N＝14.62，Cl＝8.51。

1H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，200兆周）：δ3.8-3.9（m，2H），δ4.0-4.2（m，3H），δ4.6（m，2H），δ4.7（aofd，1H），δ5.4（d，1H），δ5.55（d，1H），δ5.9（d，1H），δ1.7-7.3（m，10H），δ7.8（br.S，1H），δ8.2（S，2H）。

原料N⁶-（2，2-二苯基乙基）腺苷的制造方法：将14.3克6-氯嘌呤腺苷、9.8克（2，2-二苯基乙基）乙胺、5克三乙胺和250毫升无水乙醇配成的溶液回流18小时;将其冷却到80℃，过滤收集固体;将此固体分配在100毫升二氯甲烷和100毫升水之间;所得的有机物在MgSO₄上干燥、真空脱溶剂和4小时高度真空干燥后，得到熔点为88-101℃的泡沫状物。

分析（C₂₄H₂₅N₅O_7.5H₂₀）

计算：C＝63.14，H＝5.74，N＝15.34;

实测：C＝62.82，H＝5.71，N＝15.10。

实施例14 N⁶-（1-二氢化茚基）-5′-脱氧5′-氯腺苷

将30毫升二甲氧基丙烷、9.0克（23.5毫摩尔）N⁶-（1-二氢化茚基）腺苷、9.6克（28毫摩尔）汉普顿试剂（双对硝基苯基磷酸酯的水合物）[见J.Am.Chem.Soc.，83，3640（1961）]和150毫升丙酮配成的溶液，在室温和无水气下搅拌过夜。加入125 毫升约5%NaHCO₃溶液，以终止反应。然后搅拌半小时，真空脱除丙酮，将所得的剩余物溶解在甲醇内。将此甲醇溶液通过Dewex1×8（NH₄+HCO₃）柱，用300毫升甲醇洗提。真空脱除甲醇后，可得到6.4克（产率65%）的异亚丙基。将6.1克（14.4毫摩尔）异亚丙基置于150毫升四氢呋喃内，用2.4克（20毫摩尔）亚硫酰氯处理。将溶液加热到回流，保持1小时后，冷却到室温，搅拌一夜。在40℃下真空除去四氢呋喃。将剩余物溶于150毫升二氯甲烷内，用200毫升水分两次（每次100毫升）洗涤此溶液，在MgSO₄上干燥。真空脱溶剂，即得到5.5克（产率81%）黄色泡沫状的5′-氯-5′-脱氧异亚丙基0.8HCl。将2.2克（4.2毫摩尔）被护5′-氯化合物溶于110毫升50%甲酸水溶液内，加热到60℃，保持4小时。真空除去其中的甲酸和水，用甲烷将剩余物共蒸发至干，得到白色泡沫状物。通过用丙酮洗提的硅胶色谱，将泡沫状物纯化。蒸发掉丙酮，可分离出主要组分，再在真空和室温下干燥一夜，得到0.85克（产率50%）吸湿性极强的白色固体。

分析（C₁₉H₂₀ClN₅O₃·H₂O）

计算：C＝54.35，H＝5.04，N＝16.68，Cl＝8.44;

实测：C＝54.52，H＝5.40，N＝15.47，Cl＝8.54。

1H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，100兆周）δ1.0-1.5（m，2H），δ2.8-3.1（m，2H），δ3.9（dofd，2H），δ4.0-4.3（m，2H），δ4.8（dofd，1H），δ5.5（d，1H），δ5.6（d，1H），δ5.95（d，1H），δ7.1-7.3（m，4H），δ8.2（br.d，1H），δ8.3（S，1H），δ3.5（S，1H）。

原料N⁶-（1-二氢化茚基）腺苷的制造方法：将4克6-氯嘌呤核苷、2.32克1-氨基-1，2-二氢化茚和2.11克三乙胺和100毫升的无水酒精，在氮气下回流20小时。除去挥发物后将剩余物溶于20毫升2-丙醇内，用200毫升水稀释。用倾析法倾去清洁的水溶液，用冷水洗涤剩余的油状物。与乙醇共蒸数次后，得到固体物质。在CHCl₃/2-丙醇（10∶1）和己烷中结晶，可得到3.0克（产率56.2%）熔点为120-122℃的泡沫状N⁶-（1-二氢化茚基）腺苷。分析（C₁₉H₂₁N₅O₄）

计算：C＝59.52，H＝5.52，N＝18.26;

实测：C＝59.37，H＝5.48，N＝18.00。

实施例15 （R）-N⁶-（苯基异丙基）-5′-脱氧-5-氯腺苷

用5克（13毫摩尔）（R）-N⁶-（苯基异丙基）腺苷处理由8.3（70毫摩尔）的亚硫酰氯和25毫升六甲基磷酰胺配成的溶液。将混合物在室温下搅拌一液。用80毫升水终止反应，用氢氧化铵中和。从溶液中分出产生的胶质，并用30毫升水洗涤。将此胶质溶解在乙醇内，蒸干后得到泡沫状物。将泡沫状物溶解在20毫升乙醇内，然后通过硅胶，并用100毫升乙醇洗提。在真空下蒸除乙醇。将剩余物溶于二氯甲烷内，在MgSo₄上干燥并真空蒸发，可得1.65克（产率31%）熔点为83-86℃的黄色泡沫状物。

分析（C₁₉H₂₂ClN₅O₃）

计算：C＝56.50，H＝5.49，H＝17.34，Cl＝8.78;

实测：C＝56.34，H＝5.6，N＝13.37，Cl＝8.41。

实施例16 （S）-N⁶-（苯基异丙基）-5′-脱氧-5′-氯腺苷

参照实施例15的方法，用15.4克（40毫摩尔）（S）-N⁶-（苯基异丙基腺苷、80毫升六甲基磷酰胺和25.5克（215毫摩尔）亚硫酰氯，合成11%收率熔点为75-110℃的标题化合物。

分析（C₁₉H₂₂ClN₅O₃）

计算：C＝56.60，H＝5.49，N＝17.34，Cl＝8.78;

实测：C＝56.14，H＝5.42，N＝16.99，Cl＝8.77。

1H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，90兆周：δ1.2（d，3H），δ2.7-3.2（m，2H），δ3.9-4.0（m，2H），δ4.05-4.4（m，2H），δ4.8（dofd，2H），δ5.5（d，1H），δ5.6（d，1H），δ6.0（d，1H），δ7.1-7.4（m，5H），δ7.7（br.d，1H），δ8.2（S，1H），δ8.3（S，1H）。

实施例17 N⁶-（环己基）-5′-脱氧-5′-氯-腺苷

用12.5克N⁶-（环己烷）腺苷、80毫升二甲氧基丙烷和15.2克汉普顿催化剂，参照实施例14的方法，先制得异亚丙基，然后用5.3克亚硫酰氯处理和脱护，便制得N⁶-（环己基）-5′-脱氧-5′-氯-腺苷，产率为40%，熔点为65-85℃。

分析（C₁₆H₂₂N₅O₃Cl）

计算：C＝52.24，H＝6.03，N＝19.04，Cl＝9.64;

实测：C＝51.20，H＝5.72，N＝17.26，Cl＝13.32。

1H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，90兆周）：δ1.1-2.0（m，11H），δ3.8-4.0（m，2H），δ4.0-4.3（m，2H），δ4.75（dofd，1H），δ5.45（d，1H），δ5.55（d，1H），δ5.9（d，1H），δ7.5（br.d，1H），δ8.2（S，1H），δ8.3（S，1H）。

实施例18 N⁶-（环戊基）-5′-脱氧5′-氯腺苷 参照实施例14的方法，用5克（15毫摩尔）N⁶-（环戊基）腺苷、18毫升二甲氧基丙烷和6.3克（19毫摩尔）汉普顿试剂，合成了86%收率的中间产物异亚丙基。参照实施例14方法，用4.1克（10毫摩尔）N⁶-（环戊基）腺苷-2′，3′-异亚丙基和1.3克（10毫摩尔）亚硫酰氯合成了5′-氯-5′脱氧异亚丙基，然后以盐酸盐的形式分出（产率49%）。参照实施例14的方法对其进行水解，得到N⁶-（环戊基）-5′脱氧-5′-氯腺苷。熔点为-70℃。

分析（C₁₅H₂₀ClN₅O₃）

计算：C＝50.92，H＝5.70，N＝19.80，Cl＝10.02;

实测：C＝50.54，H＝5.84，N＝19.12，Cl＝10.64。

1H核磁共振（二甲基亚砜-d₆，90兆周）：δ1.4-2.1（m，9H），δ3.85（m，3H），δ4.2（m，2H），δ4.6（m，2H），δ5.9（d，1H），δ8.4（s，1H），δ（s，1H），δ8.6（s，1H），δ9.5（s，1H）。

实施例19 N⁶-1-1，2，3，4-四氢化萘基-5′脱氧腺苷

将7.7克（50毫摩尔）六氯嘌呤、5.1克（50毫摩尔）三乙胺、7.4克（50毫摩尔）1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和150毫升乙醇的溶液，在回流的情况下搅拌一夜。将此溶液冷却到0℃，并滤去其中的沉淀。用50毫升0℃的乙醇洗涤沉淀，然后在60℃和真空下将沉淀干燥4小时，制得4.2克（产率32%）熔点为232.5-234℃的白色固体产品。

分析（C₁₅H₁₅N₅）

计算：C＝67.90，H＝5.70，N＝26.40;

实测：C＝67.99，H＝5.62，N＝26.41。

将5.3克（20毫摩尔）腺嘌呤和6.5克（25毫摩尔）5′-脱氧核糖三乙酯熔化，在190℃下搅拌。将1小滴浓硫酸加入熔体，用平稳的氮气流带走生成的乙酸。在冷却到室温前，搅拌此溶液两小时。将玻璃状的剩余物溶于盛有20毫升乙酸乙酯的超声浴中，然后用色谱法纯化此溶液。蒸去溶剂后，得到4.7克浅棕色泡沫状物。经鉴定此物是实施例22的化合物D。将4.0克（8.6毫摩尔）的泡沫状物溶解在100毫升甲醇内，加入0.5克（8.6毫摩尔）的甲醇钠。将此溶液在室温下搅拌4小时。用Dowe×50×8（H⁺型）中和至pH为7，然后用过滤法除去树脂。在真空下蒸发滤液，将剩余物放入4.0毫升丙酮内，用过滤法收集固体。将所收集的固体在40℃下干燥一夜，得到1.95克（产率30%）熔点为159-162℃的吸湿性白色固体产品。

分析（C₂₀H₂₃N₅O₃）

计算：C＝62.98，H＝6.08，N＝18.36;

实测：C＝62.87，H＝6.21，N＝18.18。

实施例20 N⁶-萘基甲基-5′-脱氧腺苷

将7.6克（50毫摩尔）六氯嘌呤、5.1克（50毫摩尔）三乙胺、7.9克α-萘基甲基胺和150毫升乙醇组成的溶液，在回流下搅拌一夜。将此溶液冷却到0℃，并滤出其中沉淀。用冷乙醇洗涤沉淀下来的固体。将固体在室温和真空下，干燥一夜，得到10.6克（产率77%）熔点为250-250.5℃的白色固体产物。

将5.5克（20毫摩尔）腺嘌呤和6.5克（25毫摩尔）5′-脱氧核糖熔化，并在200-220℃搅拌均匀。将一小滴浓硫酸加入熔体，并用平稳的氮气流带走所产生的乙酸。在冷却到室温前，将溶液搅拌6小时。将玻璃状的剩余物分散在超声浴中30毫升的乙酸乙酯内，然后用色谱法纯化溶液。蒸去溶剂后，得到3.9克白色泡沫状物。经鉴定是化合物21。将3.0克（6.3毫摩尔）的泡沫状物溶解在100毫升的甲醇内，加入0.4克（6.3毫摩尔）甲醇钠，在室温度下搅拌此溶液4小时。用Dewex50×8（H⁺型）中和溶液至pH为7，然后滤去沉淀，在真空下蒸发滤液，使剩余物从30毫升的乙醇中重新结晶出来。用过滤法收集固体，在40℃和真空下将固体干燥一夜，得到1.9克（产率31%）熔点为124-128℃的吸湿性浅棕色固体产品。

实施例21 N⁶-α-萘甲基-2′，3′-二氧乙酰-5′-脱氧腺苷

分析实施例20的化合物21，结果得到3.9克N⁶-（α-萘基）甲基-5′-脱氧2′，3′-二乙酰腺苷（产率41%），熔点70-78℃。分析（C₂₅H₂₅N₅O₅）

计算：C＝63.15，H＝5.30，N＝14.73;

实测：C＝62.91，H＝5.50，N＝14.57。

实施例22 N⁶-1-1，2，3，4-四氢萘基-2′，3′-二氧乙酰-5′-脱氧腺苷

分析实施例19的化合物D，得到4.7克（产率51%）熔点为70-72℃的N⁶-（1-1，2，3，4-四氢萘基）-5′-脱氧2′，3′-二乙酰腺苷。

分析（C₂₄H_27N5O₅）

计算：C＝61.91，H＝5.85，N＝15.05;

实测：C＝61.98，H＝6.05，N＝14.96。

实施例23 （R）-N⁶-（1-二氢化茚基）-5′-脱氧-5′-氯腺苷

将25毫升二甲氧基丙烷、9.6克（25毫摩尔）N⁶-（R）-1-二氢化茚基腺苷、9.5克（28毫摩尔）双对硝基苯基磷酯的水合物和200毫升丙酮配成的溶液，在室温下搅拌一液。用150毫升水急***液，在真空下蒸脱除丙酮。用300毫升二氯甲烷分两次（每次150毫升）抽提此水溶液。先用100毫升水，后用100毫升盐溶液洗涤所得的有机溶液。将此有机溶液经MgSo₄干燥和真空脱溶剂后所得的剩余物溶解在75毫升甲醇，使其通过Dowex1×8（碳酸氢钠型）离子交换树脂短柱。用总数为850毫升的甲醇洗柱。在真空下蒸脱甲醇后，得到8.8克（产率83%）异亚丙基的同型物。将7.9克（17.7毫摩尔）的异亚丙基加至100毫升的四氢呋喃内，用3.2克亚硫酰氯（2.65毫摩尔）处理，在室温下搅拌过液。真空下将溶液蒸干，并将所得到的剩余物溶解在100毫升二氯甲烷内。分别用水和盐的饱和溶液各100毫升洗涤此有机溶液，用MgSo₄干燥。在真空下蒸脱溶剂，将所得的剩余物用色谱法纯化。在从主要保留指数活性馏分中蒸脱溶剂后，得到5.5克（产率71%）浅黄色的泡沫状物。将4.8克（10.9毫摩尔）的泡沫状物溶解在100毫升50%浓度的甲酸内，在50℃下搅拌4.5小时。在真空下将溶液蒸发至干，并用色谱法对剩余物纯化。在主要保留指数活性馏分中蒸脱溶剂后，得到2.5克（产率57%）熔点为94-97℃的白色泡沫状物。

分析（C₁₉H₂₀ClN₅O₃）

计算：C＝56.79，H＝5.02，N＝17.43;

实测：C＝56.60，H＝5.18，N＝17.60。

受体结合

实施例号    RBA-1（毫微摩尔）    RBA-2（毫微摩尔）

1    227    1110

2    1680    21200

3    40    5700

4    556    20000

5    16    17200

6    52    21400

7    51    6300

8    700    44000

9    9    7400

10    13    7200

11    660    2000

12    1490    58200

13    53    240

14    218    8650

15    3    1600

16    35    7900

17    2    2700

18    1.2    2800

19    1370    71300

20    1010    323

21    2520    未测定

22    607    未测定

23    80    3040

活动抑制率    与    筛选试验落下率＝    药剂用量

A    -    N或C    A

A    -    A    C

C    -    N或C    C

所有其他的合计    ＝    N

实施例号    剂量    鼠活动    筛选试验的

（毫克/公斤）    抑制率    落下率

1    3    29%    11%

10    30%    0%

30    65%    11%

2    10    16%    0%

30    52%    0%

100    80%    11%

3    10    19%    0%

30    68%    22%

100    96%    100%

4    10    -16%    0%

30    20%    0%

100    56%    0%

5    1    25%    0%

3    58%    11%

10    69%    22%

30    96%    100%

100    99%    100%

6    1    12%    0%

3    49%    0%

10    83%    88%

30    92%    99%

7    10    9%    0%

30    -50%    0%

100    38%    0%

8    10    22%    11%

30    39%    0%

100    29%    0%

9    0.3    1%    0%

1.0    46%    0%

3.0    36%    22%

10    90%    77%

30    92%    99%

100    97%    99%

10    10    41%    0%

30    78%    55%

100    99%    99%

11    10    4%    0%

30    34%    0%

100    90%    0%

实施例号    剂量    鼠活动    筛选试验的

（毫克/公斤）    抑制率    落下率

12    3    44%    0%

10    37%    0%

30    59%    0%

13    10    -13%    0%

30    39%    11%

100    63%    0%

14    10    57%    0%

30    69%    0%

100    96%    0%

15    10    65%    67%

30    96%    100%

100    100%    100%

16    10    2%    0%

30    51%    11%

100    -    -

17    0.3    44%    11%

1.0    83%    55%

3.0    95%    99%

10    89%    99%

30    100%    99%

100    100%    99%

18    0.1    12%    0%

0.3    25%    11%

1.0    39%    11%

3.0    52%    22%

10    93%    78%

30    94%    100%

100    98%    100%

19    3    36%    11%

10    55%    0%

30    83%    0%

20    3    -1%    0%

10    49%    0%

30    81%    0%

23    0.3    -2%    0%

1    9%    0%

1    7%    0%

3    48    0%

10    76    0%

30    81    0%

实施    毫克    小时

例号    公斤    1    3    5    7    9

2    10    平均动脉血压    ↓18%    ↓13    ↑4    ↓5    ↓9

心率    ↓10%    0    ↑7    ↑14    ↑12

3    10    平均动脉血压    ↓17    ↓9    ↓6    ↓11    ↓6

心率    ↓18    ↓9    ↓6    ↓5    ↓10

4    10    平均动脉血压    ↓2    ↓3    ↓15    ↓1    ↓8

心率    ↑3    ↑9    ↓8    ↑17    ↑7

5    10    平均动脉血压    ↓36    ↓23    ↓20    ↓19    ↓18

心率    ↓65    ↓60    ↓46    ↓39    ↓41

7    10    平均动脉血压    ↑8%    ↑5%    ↑8%    ↑10%    ↓5%

心率    ↑4%    ↑5%    ↑16%    ↑25%    ↑12%

30    平均动脉血压    ↓24%    ↓14%    ↓4%    ↑1%    0%

心率    ↓27%    ↓9%    ↑7%    ↑22%    ↑14%

8    10    平均动脉血压    ↑1%    ↑10%    ↑2%    ↑3%    ↑4%

心率    ↑9%    ↑14%    ↑6%    ↑17%    ↑17%

30    平均动脉血压    ↓5%    ↓5%    ↓5%    ↓8%    ↓5%

心率    ↓5%    ↑1%    ↑2%    ↓6%    ↓3%

9    10    平均动脉血压    ↓20%    ↓25%    ↓13%    ↓13%    ↓7%

心率    ↓46%    ↓43%    ↓33%    ↓21%    ↓4%

10    3    平均动脉血压    ↓11%    0%    ↓7%    ↓7%    ↓7%

心率    ↓29%    ↓11%    ↓6%    ↑15%    ↑20%

10    平均动脉血压    ↓21%    ↓13%    ↓5%    ↓9%    ↓6%

心率    ↓43%    ↓28%    ↓13%    ↓9%    ↓6%

实施    毫克    小时

例号    公斤    1    3    5    7    9

11    10    平均动脉血压    ↑3%    ↑2%    ↑2%    0%    ↑7%

心率    ↑1%    ↓6%    ↑6%    ↑1%    ↑10%

12    10    平均动脉血压    ↓16%    ↓4%    ↓7%    ↓6%    ↓1%

心率    ↓19%    ↑9%    0%    ↓6%    ↑4%

14    10    平均动脉血压    ↓12%    ↓9%    ↑1%    ↓7%    ↓2%

心率    ↓23%    ↓9%    0%    ↓3%    ↑17%

15    10    平均动脉血压    ↓24%    ↓33%    ↓29%    ↓26%    ↓14%

心率    ↓44%    ↓55%    ↓53%    ↓42%    ↓29%

16    10    平均动脉血压    ↓14%    ↓13%    ↓14%    ↓13%    ↓6%

心率    ↓23%    ↓20%    ↓12%    ↓10%    ↑2%

17    10    平均动脉血压    ↓42%    ↓41%    ↓37%    ↓36%    ↓32%

心率    ↓64%    ↓64%    ↓61%    ↓58%    ↓53%

18    10    平均动脉血压    ↓43%    ↓30%    ↓23%    ↓26%    ↓23%

心率    ↓63%    ↓58%    ↓47%    ↓45%    ↓40%

19    10    平均动脉血压    ↓32%    ↓20%    ↓20%    ↓20%    ↓12%

心率    ↓6%    ↑4%    ↑4%    ↑5%    ↑1%

20    10    平均动脉血压    ↓16%    ↓15%    ↓15%    ↓15%    ↓15%

心率    ↑15%    ↑19%    ↑13%    ↑15%    ↑9%

21    10    平均动脉血压    0%    ↓11%    ↓15%    ↓18%    ↓9%

心率    ↑23%    ↑13%    ↑3%    ↑8%    ↑14%

22    10    平均动脉血压    ↓21%    ↓8%    ↓17%    ↓17%    ↓20%

心率    ↑7%    ↑23%    ↑8%    ↑14%    ↑8%

23    10    平均动脉血压    ↓3%    ↓5%    ↓4%    ↓4%    ↓16%

心率    ↓19%    ↓11%    ↓6%    ↓8%    ↓15%

Claims (1)

1、一种制备化学式为

(式中R是环中碳原子数为3到11的环烷基，或者是化学式为

的基团，其中n等于1或2；X和Y各自为H或低级烷基；Q的化学式为

其中Z为CH₃、CH₂Hal或CH₂SCH₃，R′₂或R′₃各自是H、低级烷酰基；或二者共同代表低级亚烷基)的化合物，其非对映体或混合物，或其药物上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括将化学式为

(式中R的定义如上)

的N⁶-取代嘌呤与化学式为

(式中Z的定义如上)

的化合物进行反应，反应混合物中加入一微滴H₂SO₄，熔融搅拌约1小时至约12小时，需要时将所得的游离碱用已知方法转化成其药物上可接受的酸加成盐。