CN101341502A - 自动化批量制造 - Google Patents

Abstract

一种用于产品尤其是药物的批量制造的集成自动化管理***。该***包括：具有与过程有关的信息的分布式数据，提取信息以为制造构建操作模型的设计模块；与数据库和设计模块相接口的计划模块，用于提供制造的财务和调度的方面；以及在闭合操作环中与数据库和其他模块相接口的探测模块，用于比较实际制造提供对操作模型的实时分析，以提供实时质量控制。

Description

自动化批量制造

技术领域

本发明涉及用于诸如药品、化学品、食品饮料、化妆品和其他过程制造之类的行业的自动化制造管理***，并且涉及诸如电子器件和车辆之类的离散制造业，具体而言涉及尤其针对药品生产的批量制造(batchmanufacturing)设计、计划和质量控制。

背景技术

美国和欧洲最广泛适用的制造控制***标准分别是ISA S88.01和IEC61512-01(其公开内容通过引用结合于此，作为本领域公知的技术)。这些标准涉及诸如设备模型和配方模型之类的各种模型，以及在制造和批量控制中涉及的各种模块和组件。下面使用的术语和方法具体针对这种标准中定义的那些，尤其是在ISA S88.01(S88)中定义的那些。

在诸如化学品尤其是药品和生物制品之类的产品的批量制造中的许多实际过程都是利用自动化计算机驱动程序根据S88标准来运行和控制的。但是，虽然使用了计算机***，实际的设计、计划和反馈质量控制却有很多的手工组件和手工数据输入。

制药公司和许多其他行业的制造工厂经常每周7天、每天24小时(24/7)地运行，并且对于制造的适当过程设计和调度(scheduling)在经济上是必需的，但是使用传统的计算机工具(例如数据表(spreadsheet))的那种却是劳力密集型的，不能很好地集成到执行***(execution system)中。因此，来自一个生产***的手工输入或计算结果必须被仔细地转录并持续地检验，以确保数值在过程的不同阶段或***中没有改变。

化学品尤其是药品生产涉及从实验室的发现和合成扩增到大规模的商业生产和批量过程。其他产品和商品的批量制造涉及类似的扩增和过程。实现这种扩增的常见步骤包括设计过程模型(制造过程中涉及的步骤的序列)的步骤、然后是设计工厂模型(工厂场所处的具有实现与之相关的制造步骤所必需的能力的可用设备的标识)的步骤，最后是设计具有控制参数和指令(即关于工厂模型的操作参数)的控制模型的步骤。在这一末尾阶段中，配方配置数据被生成并与电子工作指令和/或过程控制***相关，以便进行材料跟踪和自动化或手工配方执行。存在这样一种接口，该接口用于利用均具有时间戳的事件、警报和用户动作的原始数据生成来分析***性能。还收集过程分析技术(PAT)和传统器械数据，并且生成报告和过程注释以及触发对事件的调查(根据需要)。如上所述，生产要求调度，以利用公用设备涵盖对不同产品的易化制造(facilitatedmanufacture)，并且允许将原料和其他资源的可用性考虑在内。

制造工序的最后的并且非常重要的部分是生产数据分析反馈和质量控制部分的制造。该步骤中涉及的因素包括轮班管理(与24/7生产线尤其相关)、性能管理和优化、批次审查和跨批分析(cross batch analysis)以及对过程能力的评估。最重要的关注因素包括库存控制和管理、财务考虑和计划以及供应链的全景。

在美国典型的药品生产时间线中，新产品申请(NDA)与通常在研究实验室中开发的、具有基本参数的生产过程一起被提交给FDA(或者其他国家或地区的等同监管局)。该过程随后被进一步开发，以取得产量、纯度、经济、初级产品可用性等等方面的改进。一旦开发了过程，就对其进行扩增，并且定义设备需求以及所涉及的处理步骤和材料。然后相对于其他产品生产的工厂进度(schedule)来计算计划和调度。在活动前设置(pre-campaign setup)中准备操作指令，并且为可能包括DCS(分布式控制***)或者电子工作指令(Electronic Work Instruction)或其他处理器或这些基于计算机的执行***的任何组合的生产执行***制定配方。然后实现带溶剂运行或带水运行或者干运行(如果需要的话)或者其他离线生产仿真运行，以便对***进行微调，并且运行活动(其定义一批或多批的序列)。发行多批产品(活性药物产品或API)，并且带有对偏差、变化和审查的注释。调查偏差的来源，并且在清除偏差之后，利用API的药物产品制造开始。随后在药物产品制造中执行类似的设计、计划和执行过程。为了维持质量、效率和安全标准并且实现改进，对于所有制造信息进行持续地监视和分析。

虽然上述步骤中的许多目前都是利用诸如数据表之类的计算机化工具以及专用制造软件控制产品来进行的，但仍留有可能导致代价高昂的转录差错的许多手工数据输入点和操纵。为了避免发生这样的事情，针对手工输入的质量控制必须是一个持续不断的过程。虽然这值得称赞，但却增大了总体成本，并且导致制造时间的损失。此外，质量控制是在批次已被生产出来且问题已被发现和调查之后被滞后地应用的。对于药品这可能最多达到若干星期，在其他行业中，作为一种一般的生产事件，存在至少若干天的质量控制延迟，而且经常会更长。从而，如果存在质量控制问题，则已经生产出来的批次可能不得不被丢弃。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种整体集成的、完全计算机化的自动化过程和***，其涵盖了从设计和计划到生产和反馈改良的整个制造工序，尤其是在作为整个多产品制造体制的一部分而分批执行生产时。

本发明的另一个目的是对于从设计到制造的整个制造过程，向整个***提供任何给定数据的单一输入，以避免转录差错。

本发明的另一个目的是向***提供以下能力：将过程设计数据与物理设备和材料属性以及详细的设备操作步骤关联起来，以智能地创建详细的设计数据、进度和操作文档。

本发明的另一个目的是提供计划的制造模型与实际制造之间的比较，以观察和评价其间的偏差，并且可选地控制模型的变化。

本发明的另一个目的是向自动化***提供充分的控制，以维护批次一致性并提高产高，以及改进质量控制和过程效率。

在另一个目的中，随时可获得对制造过程的实时分析，并且带有丰富的图形信息生成显示。

另一个目的是提供这样一种自动化***，其实时评估实际生产状态，并将其与计划生产相对照地呈现，然后重新规划未来操作步骤的估计时间，从而向工厂操作人员提供丰富、准确的近期计划信息。

本发明的另一个目的是向***提供关于在某个场所或其他链接场所制造的所有产品的所有产品合成要求、可用设备能力和生产信息的完整输入知识，藉此具有设备和机器能力、可用性和维护、库存和要求等的产品生产调度可用并被持续更新，以获得最大限度的效率和产品质量，以及被严格维护的参数。

另一个目的是维护高水平要求(例如FDA强制要求)控制，而不在设计、生产和反馈的任何阶段发生偏差。

本发明的另一个目的是这样一种***，其利用反馈提供生产期间的实时质量控制，以允许立即采取自动或手工校正措施。

一般地，本发明包括一种用于产品的批量制造的集成自动化管理***。该***包括：分布式数据库，该数据库存储了被处理的材料和组件以及用于产品的制造的设备的参数和细节，其中设备中的至少一些在多个产品的生产中是公用的。该数据库包含过程模型、生产进度以及设备和共享设备各自的使用。该数据库还包括用于存储实际生产和与财务、质量和性能标准的关联的细节的装置。该***还包括：

i.用于批量制造过程的设计的设计模块，该设计模块适合于将操作过程的输入过程序列细节与从分布式数据库提取的适当的存储参数和细节关联起来，以在可应用的情况下构建具有操作步骤以及分配和共享的设备的过程控制操作数据表，

ii.计划模块，该计划模块与设计模块和数据库交互，以创建考虑了设备重叠使用以及成本因素的生产进度，然后更新设计模块以基于设备建立时间和材料的最终规划，以及

iii.探测模块，该探测模块在闭合质量控制环中与数据库以及与设计和计划模块相接口，该***包括保持对材料、生产要求、设备共享和维护以及操作步骤和生产数据的实时跟踪的装置，并且具有自动化装置，用于根据影响操作、设备和成本因素的实时事件来修改为未来制造步骤和设备使用而规划的时间。

从以下的论述和附图中将更清楚看到本发明的上述和其他目的、特征和优点。

附图说明

图1是本发明的***的模块的组件以及它们与彼此和生产***的交互的接口图示；

图1A-1G是为了清晰起见示出的上述图1的一些部分的放大视图；

图2是指示与本发明的控制和设计***相接口的一般生产***的常见过程开发和生产要素的过程流程图；

图3总结了本发明的***的设计、计划和探测模块的总体高级特征；

图4是来自设计模块的过程的屏幕截图，其中为所选的过程步骤打开了详细的设备和过程工序窗口；

图5是图4的屏幕截图，其中浮动覆盖着过程的通用标准，例如FDA要求的最低限度标准；

图6是工序的时间扩展的屏幕截图，其中调出了关键路径步骤；

图7是过程的运行时快照，其中有关于哪些步骤已经完成、哪些步骤尚待进行、哪些步骤目前正在进行的指示；

图8是批次审查屏幕截图，其示出了哪些步骤曾被执行和哪些未被执行，以及具有测量值的控制***窗格；

图9是材料系谱的屏幕截图，其示出了可疑材料如何被利用，并且示出了跟踪细节；

图10是设计模块组件的框图，其具有过程模型、工厂模型、操作或控制模型和主数据库之间的接口；

图11是示出整个制造***中单次输入的限制参数的应用的框图；

图12是示出具有反馈造成的变动的各种相关过程模型的框图；

图13是示出设计过程模型中的超驰(overriding)限制定义的***监视屏幕截图；

图14是示出在操作模型的设计阶段中如何强制实施这些限制的***监视屏幕截图；

图15是示出在批次审查中如何对照实际生产运行来检验这些限制的***监视屏幕截图；以及

图16是图示阶段参数的***监视屏幕截图，这些阶段参数示出了从模型构建的数据表数据。

具体实施方式

本发明包括具有超驰计算机控制的集成自动化制造***，其具体应用到化学品和食物产品、尤其是药品和生物制品的批量制造过程。实现了从初始设计到将(计划的)设计与实际生产事件相比较的反馈评估的闭合信息环，所述实际生产事件带有与所做的自动修改计划的选择的实时比较。

批次***一般涉及在一条线上或者在一个生产场所生产至少两种产品，它要求资源和生产时间的共享。本发明的制造***包括利用以下各项的设计建模器组件对制造过程进行设计(设计模块)：

i.过程(整体生产过程，例如化学品和药品生产中的合成步骤)模型，

ii.工厂(对诸如设备之类的工厂资源的考虑)模型，以及

iii.控制(对设备和例如温度参数和阀门开闭之类的过程的操作控制，)模型；

还包括了对***的计划(计划模块)，其包括材料(可用性)和调度，并与供应链、库存管理、采购和其他财务因素相接口；以及对***的探测(探测模块)，以用于质量控制(qc)模式下的实时反馈控制、用于轮班管理控制、性能管理和优化、批次和跨批分析和审查以及为过程限制和可能的改良提供过程能力的展示。

根据本发明，该***包括单个分布式数据库，该数据库链接到设计、生产和反馈/qc功能中的每一个，以确保不变的数据和指令。最初利用针对单个或多个制造场所处的所有被生产的产品和可用设备的宽范围分布式数据库来“培训”***。分布式数据库是***的单一信息来源，藉此输入的信息在所有阶段都被维护，从而消除了对可能造成差错的数据重输入的需要。

如果必要和需要，根据S88中提出的定义，对于单个或多个过程，数据库包含以下各项之中的任何一个或所有：

操作定义

操作步骤定义(等同于通用阶段)

阶段定义(特定于场所的阶段)

产品步骤路径(对于药物和化学品，定义合成步骤)

阶段图(将操作步骤转换成阶段)

操作步骤图(将操作转换成操作步骤)

这些进而又链接到：

反应定义

材料定义

设备细节(大小、构造材料等等)

资源(共享的设备)

组件(设备能力)

具有反应和材料定义的上述项目尤其与化学品和药品制造相关。产品组件的类似定义在其他非化学产品制造中相关。

施加于上述数据库项的是：

尺度参数(压力、温度，等等)

工程单位(℃、°F，等等)

参数定义(目标温度、电荷量，等等)

上述数据是由构建器模块在数据库中定义的。

利用源自过程历史更新服务的数据，数据库维护：

具有跟踪、细分(仓库准备)和拆包(散装)的材料历史；

具有警报事件、批次事件和操作者动作的过程控制历史；

具有样本结果和样本警报的LIMS(实验室信息管理***)；

连续评论历史。

这些数据是从诸如MTS(材料跟踪***)、PCS(过程控制***)和LIMS(实验室信息管理***)之类的***收集的。这些***是通过活动定义组件来预配置和认可的，该活动定义组件在适当时还定义从库存到特定批次的输入份额分配。

数据库的另一层由工厂模型、操作模型、过程模型、设备候选和进度组成。

此数据库层链接到***的设计和计划模块，作为集成的智能设计和计划功能的基础。设计和计划模块被配置为在操作数据表的构造中设置从数据库得出的适当参数。

计划模块由三个组件组成，这三个组件都具有确保正确的过程序列和对限制的遵守的共同功能(例如对于FDA要求的药物)。第一组件是过程建模器，其定义必要的过程操作序列：关键反应、关键操作和调控范围/限制。第二组件是工厂建模器，其提供操作到操作步骤的映射，识别可行的设备选项，识别辅助设备选项，提供批次大小缩放，并且提供设备选择对批次数据的影响。第三组件是操作模型，其提供：

i.设备分配，

ii.操作步骤到DCS(分布控制***)阶段的映射，

iii.具有审查和检验的阶段参数，

iv.批次指令生成和控制配方生成

设计模块中的仿真对象模型提供图管理，并且基于详细的操作步骤，计算物料平衡、热力学过程、反应、时间周期(包括关键路径分析)、环境排放和资源竞争。利用数据库的“指令性”信息，设计模块可以制定和构造操作数据表。

计划模块包含对与工厂进度相联系的生产目标的具有编辑活动处理顺序的定义/编辑控制(进行编辑以确保更高优先级的项目在活动中获得优先权)，以及生成/编辑优先步骤活动(如果对于过程和计划来说必要，则实施多步默认)。这些经由编辑活动属性链接到针对每个活动(按处理顺序)的进度生成器优化器组件，所述编辑活动属性包括替代工厂模型(包括不同制造场所处的替代工厂模型)、设置/清除时间和优先步骤安全缓冲器。该组件计算有可能的最早活动开始时间，并且找出可行的设备训练可用的最早时间空档。该组件还通过考虑设备成本、对时间周期的影响、设备利用率、设备空闲时间和组件数目，来打破为所需过程选择的设备的设备候选关系。

设计和计划模块之间的接口组件向计划模块提供了详细的设计数据，该设计数据包括工厂选择、组件评分、候选设备和优选设备。一般的***使用接口外壳提供应用工具框架、导航树、变化分布管理器、菜单管理器、命令路由器和工具条管理器。公共服务框架包括用户评论管理器、用户偏好管理器和输入电子签名的能力。该框架还包括访问安全性、认证和角色管理的细节。公共服务框架还为应用的所有模块和数据库提供版本控制、审计追踪、异常管理器(具有差错处理和跟踪)、数据访问和缓存以及用户帮助。现行轮班服务器(active shift server)链接到现行轮班数据库，并且现行进度服务器链接到现行进度数据库，从而提供对生产历史、当前生产状态和未来规划事件的实时更新。

***的反馈/质量控制模块也被称为探测模块，它在批次释放时监督生产***，并提供跨批视图、模型视图、进度视图、材料系谱视图、指令视图和轮班视图。这使得可以进行轮班管理、批次审查、跨批分析(带有偏差、变化和一般审查)、过程能力评估以及性能管理和优化。

探测功能与批次分析一起允许了具有比在遵守级别上运行的批次更大的产量和更高的纯度的更严格参数。这提供了更经济的产品产量，同时也提高了所生产的产品的质量。探测功能认为对调度控制必要的变化(例如具有关键路径要素)被贯彻到数据表中，并且生产过程和调度被自动地修改，这全都是实时进行的。因为探测功能与设计模块一起处于闭合的信息环中，所以它实现了计划的操作与实际事件之间的全面比较，并且带有反馈以便进行校正，并且提供了自动化实时调度变化。由于持续的反馈和控制，例如FDA(或其他监管局)所要求的调控限制被持续地遵从并被实时地监视，从而得到批次鉴定的最少化或消除。

整体***和分布式数据库

根据本发明，提供了一种整体自动化生产***，其集成了涵盖具有制造计划的详细过程设计的第一控制或设计模块，并且配置了工厂底层执行***(例如过程控制***、材料管理和跟踪***、电子工作指令***)的第二计划模块，以及通过自动地将工厂底层信息(例如模拟器械操作、警报、事件)与相关设计和计划数据相关联来组织/分析该信息的反馈/质量控制模块，从而实现该过程在设计限制之内按时执行的自动检验，同时突出任何偏差。图1和展开图1A-1G给出了用于药品制造的设计模块1、计划模块2和探测或反馈模块3的功能参数和组件以及它们与彼此和分布式数据库30的相对交互，其具有适合于构造生成图4-8所示的数据表操作模板的一般和特定信息。

图2详细地示出在药物的批量制造中施加了本***的要素的核心过程开发10和生产过程11中的步骤。图3示出了设计模块1、计划模块2和探测模块3之间的高级交互，以及***与包括供应、库存和财务在内的外部参数以及外部支持***的交互。

对于药物的批量制造，如图2按顺序所示，过程开始于向FDA(食品及药物管理局)提交NDA(新药物申请)，并且使工厂为生产作好准备。过程从过程、研究和开发12通过制造过程开发13、扩增和设备候选定义14顺序进行到计划和调度15。下一个步骤16是活动前设置，以准备操作指令，然后是DCS配方的准备步骤17。然后是带溶剂或带水运行18(如果要求)，然后是运行活动步骤19。接下来是批次释放步骤20和偏差调查21。在过程22的最后一步中，药物产品制造22开始于对API制造信息的分析23。为了实现整个***中的信息分布，SQL服务器数据库30在一些步骤期间接收信息：从步骤12-14接收过程模型，从步骤14接收工厂模型，从步骤15接收进度，从步骤16和17接收控制模型。来自数据库的信息随后被分发到步骤18和19，以分别进行带溶剂运行和运行活动的运行。

如图2所示，各个步骤点可以直接或间接地对其他步骤施加操作影响。从而，步骤13中的制造过程开发数据可被用作改进步骤16的活动前设置和操作指令准备的机会。类似地，步骤16的活动前设置和操作指令准备的数据进而又可针对步骤19中的实际活动运行提供成本改进机会。步骤17的DCS配方准备提供数据，以在运行活动时为步骤19调节配方，以及在带溶剂运行和运行活动的步骤18和19中调节和微调参数。

本发明的计算机控制的集成***执行了多种功能。在步骤100，设计模块1与探测/反馈模块3交互，对环境/安全进行设计考虑，即为排放计算、废物生成和危险操作(hazop)的设计信息提供数据。在步骤101，计划模块2(步骤14-15)与探测/反馈模块3交互，以提供与支持预算准备和成本控制、计划材料/资源使用、设备利用率和实际生产数据相关的财务信息数据。在步骤101，探测/反馈模块3还接收来自步骤18和19的带溶剂运行和活动运行的数据，以支持财务信息。在相关功能中，在步骤102，计划模块2以及步骤18和19提供了用于采购要求的数据，所述采购要求包括材料要求和实际使用以及近期规划。步骤101和102在步骤102a为材料核算***(图)和会计***(计算)馈送和准备信息。对于管理监督和控制，步骤18和19在步骤103向监督管理器提供进度遵守和性能度量数据。在步骤104，还为维护提供来自步骤18和19的数据，该数据与设备可用性、预防性维护要求、校准、电机运行时间和阀门循环数据有关。来自步骤18和19的数据在步骤105被发送到IPC实验室以进行样本递送调度，并且被发送到具有工厂配方控制的分布式控制***106。然后过程历史从该处被发送到数据历史数据库107，然后发送到SQL服务器数据库30。数据还在108被从LIMS发送到数据库30，并且从材料跟踪***109发送到数据库30。材料跟踪***109还将数据发送到仓库管理110，该数据进而又在111被发送到材料核算***(图)。具有配置认可和份额分配的活动定义115向MTS 109、运行生产的PCS(过程控制***)106和LIMS 108馈送数据。数据库30为步骤18和19提供数据。200、201和202处的三个质量保证步骤要求认可过程模型、制造指令和分别具有调查支持和批次释放的批次审查。

数据库30(从图1更清楚可见)利用关于30e处的设计模块的各种模型(工厂控制、过程模型和进度)的接口和信息来维护制造工厂30f的现行轮班和进度。数据库还包含制造过程的完整历史和跟踪，包括材料过程控制和30d处的LIMS历史。在30c处维护尺度参数、工程单位和参数定义。构建器31将30c的操作项定义到30b处的数据库和连接的数据库要素30a中。在30b中包含反应定义、材料定义、设备细节、资源和组件。在30a处包含操作定义、操作步骤定义、阶段定义、产品步骤路径、阶段图和操作步骤图。数据库30以统一不断更新的数据与设计模块1、计划模块2和探测模块3中的每一个相接口。这使得操作者能够获得如图7和8所示的生产操作的实时快照，以及图4和5中的计划处理视图(后者还具有超驰的FDA处理参数35的视图)。图6的关键路径步骤40(生产定时中涉及的步骤)被持续监视以便进行实时重调整。

公共服务框架500提供对用户评论501、电子签名502、审计追踪503、具有差错处理和跟踪的异常管理器504、授权、认证和角色管理505、版本控制506、数据访问和缓存507和用户帮助508的管理功能。框架内有公共的用户接口外壳510，它具有允许用户计算机控制的功能，具有应用工具框架511、导航树512、变化分布管理器513、菜单管理器514、命令路由器515和工具条管理器516的功能。在框架内但单独连接到数据库30的是现行轮班服务器600和现行进度服务器601。

图3提供了与外部过程和步骤相集成的本发明的制造***的概览。从而，电子记事本50(或Word或Excel文件)中的实验室数据被输入到设计模块1中，该设计模块1具有以下组件：过程模型1b、工厂模型1c和控制或操作模型1d。配方配置数据1e被发送到具有电子工作指令和/或过程控制***115的材料跟踪109，以进行自动化/手工配方执行。在200处连续收集具有带时间戳的事件、警报、用户动作的原始数据。还收集PAT数据、器械数据、以及调查、报告、过程注释。设计模块1就与周期时间/资源相关的计划与计划模块2交互，以进行与进度和材料相关的计划。利用从计划模块2被发送到探测模块3的计划生产目标，以及来自200的具有设计、计划分析、执行、测量和收集的原始数据收集，探测模块3实现了批次审查、跨批分析、评估过程能力、提供性能管理和优化，并且帮助轮班管理。计划模块与供应链数据120、库存管理和采购121和其他财务因素122的外部支持***相交互。原始数据收集200由LIMS 108、CMMS(计算机化维护管理***)112和训练管理113的外部支持***补充。

设计模块

如图1-3所示，本发明的设计控制模块1向过程设计***提供了与分布式、预先填充的数据库30的参考接口，该数据库30具有实时更新并且具有一般和特定过程(30d、30e)、设备和调度信息(30b、30e、30f)。设计控制模块1接纳任何批量制造步骤，并且将通用过程序列与特定于设备的设计参数(例如构造的材料、体积、能力)以及材料属性信息相结合，以产生包括以下组件的详细模型：操作序列、操作指令、物料平衡、材料概要、反应概要、设备状态、时间周期和处理限制。另外，该***使用操作序列和设计信息来计算用于自动配置工厂底层执行***的详细操作参数。

输入到设计模块中的信息在所有随后的步骤和模块中保留，从而通过只输入数据一次消除了数据转录差错这一关键的质量控制因素。

参考附图，在图1和图1A-1G中，设计模块1最初被施加遵守限制(对于药物是FDA限制)作为所有组件配置的超驰要素1a。设计模块包括过程建模器1b、工厂建模器1c和控制或操作建模器1d。利用来自数据库30的输入，过程建模器1b定义关键反应和操作，并且定义制造过程的调控范围和限制。工厂建模器1c提供操作到操作映射以及批次大小缩放，所有这些都与可用(或必要)设备相关。工厂建模器识别设备选项以及辅助设备选项，以及确定设备选择对批次数据的影响。控制或操作建模器1d与过程和工厂建模器的数据和来自计划模块2的设备使用调度参数的数据相交互。在2a，在计划模块和控制和工厂建模器之间交互式地交换工厂选择、组件评分(设备评估)、候选设备和优选设备的信息和计划。控制建模器1d建立设备分配、操作步骤到PCS阶段映射、带检验的阶段参数审查、批次指令生成和控制配方生成。设计模块的组件提供了仿真对象组件模型1f，该模型提供关于***被设计来做什么的信息，该信息随后被探测模块3用来与***实际做了什么相比较。

图4和5的制造过程图提供了屏幕700和700a的视图，用于为整个过程设计导航。过程设计是3层建模环境，其中图5所示的顶层过程模型701是包含过程和约束信息(例如调控要求)的层级，中间工厂模型级702添加了基于类的设备要求，较低的操作模型级703添加了具有跨模型层次强制实施的过程限制的详细操作参数。层级702被分解成多个操作步骤，在折叠的片段704中示出的整个过程按顺序排列在操作所链接到的、适当标识的设备(按类型和内部跟踪码)之下。选择折叠的片段704中的操作步骤则会打开操作步骤参数的细节窗口703。调控性覆盖过程模型701中的操作步骤是利用折叠片段704a示出的，折叠片段704a也类似地展开成具有最小调控细节和参数的窗口703a。操作模型链接到调控细节和参数，以确保没有超出所设置的调控要求限制的偏差，并确保该遵守能够很容易地观察到。

图4和5示出了用户界面，该用户界面示出了设计层次中的相关模型之间的连通性。物料平衡包括反应处理和时间周期分析，这将图6所示的关键路径(影响过程的定时的步骤)突出为步骤要素710。非关键步骤711不影响过程的定时。

利用在适当时整合要求并将要求与合适的工厂设备相匹配的算法，基于处理序列来评价设备要求。设计模块提供了从一般过程序列到特定于设备类的操作步骤的转换。***包括基于通用类别的智能默认参数，这使得所要求的用户数据输入显著减少。***优选地利用用户可配置的过程序列构建块，并且使用用户优选的工程单位来进行显示。***提供基于操作步骤的操作者指令生成，其中具有用户定义的操作参数和过程限制。

工厂底层执行***的配置是利用表格式概要来进行的，该表格式概要相对于对批次大小和时间周期的影响示出设备选项，这可用作计划***的输入。最好存在模型的跨***共享。顶层和中间层模型被构造成包含通用要求，并且可以“适应”于另一类似配置的***中的任何本地设备数据库。

计划模块

图1-3所示的计划模块2包括制造计划***，它通过利用尽早达到调度目标的算法使过程设计要求与可用工厂设备相匹配来调度工厂，并且具有使用设计数据来修改批次大小以匹配可用设备容量的能力。

每个调度目标的设备要求是在跨整个生产进度计算整体材料和资源要求的情况下从过程模型获得的。调度算法本身是计划模块的一部分。

探测模块

图1-3所示的探测模块3包括这样一个***，该***被配置为实时地将设计、计划和执行数据关联起来，以提供实时的生产性能管理、实时质量分析和未来事件的开始时间的实时更新。进度可以经由与执行环境的接口利用当前状态来更新其自身(称为“现行进度”)。当现行进度中的任务相对于当前“基本进度”滑开某个用户可限定的量时，生成警报。这使得能够在没有用户交互的情况下进行实时进度遵守报告。

探测模块被配置为基于当前状态加上设计数据或者历史执行时间的滑动平均来提供对某个班次上的即将到来的任务的实时计算。

在(在探测器功能中)的一个视图中显示过去、当前和未来的活动状态用户界面在图7中示出，它是正在进行的图4-6的设计过程的实时视图。步骤800是在拍摄快照之前已经发生的步骤。步骤801在拍摄快照时实时发生，步骤802仍未发生。

在一个视图中集成了设计、计划和执行的批次审查用户界面在图8中示出。实际已经发生的步骤被标注为803，未发生的步骤被标注为804。趋势探测可从批次视图和跨批视图驱动，并且被映射在生成的图上。图8中的图表805提供了实际值806与预期或建模值807的进一步比较。

在设计期间定义的过程约束(限制)被实时地与实际执行值相比较，以实现实时批次释放。交叉***体系结构使得能够实现跨***的制造信息比较。

材料系谱用户界面900使得能够在一个视图中很容易地显现材料份额相依性，如图9所示。可疑材料901在制造过程中被跟踪，并且在步骤902被识别为存在，并且在每个识别出的步骤中还示出相对量。

图10以框图形式示出了设计模块1的具有基本步骤的组件，即过程建模器1b、工厂建模器1c和操作或控制建模器1d之间的连接，以及它们与数据库30的主数据和仿真引擎1e的交互。

图11以框图形式示出了跨所有***模块(其中计划由调度代表)施加限制(基本FDA要求)。由于限制是跨整个***(产品生命周期)而强制实施的，并且被实时地处理，因此能够实现实时的批次释放。

图12示出了多种版本1；1.1、1.2、...2；2.1；2.2...以及它们在现行进度计划中与实际批次和关联的集成。

图13-16是示出本制造管理***的以下能力的屏幕截图：最少化或者消除手工输入和控制文档生成以及随之而来的可能的不准确性和不一致性，而不损失功能，并且增强了监督控制。从而，在图13中，具有FDA要求的参数301的设计过程模型300被示于查看屏幕截图上。窗口302a在步骤302被打开，以提供过程模型必须遵从的该步骤的调控强制温度范围限制303。常见呈现工序是创建具有此信息的纸制文档并用它来进行手工检查。

在图14中，窗口310示出了在***操作模型中的所选操作步骤中将调控干燥温度限制应用到质量控制限制。通常这种检验是通过利用生成的文档进行手工比较来实现的。

图15是窗口320，该窗口320示出了利用跨批参数330和生产运行期间的实际值来对照实际生产运行检验限制。同样，现有技术和当前的方法都是对照文档来进行检验。

图16在值(R-VAL-CHECK)和水计量(R-ROWATER)的窗口340中示出了阶段参数，其中示出了从模型构建的数据表数据。灰色的行通过用户输入从较高层模型获得。材料信息从数据库获得。设备信息也从数据库获得。这种信息的收集和输入以及操作数据表的准备是通过从各种来源查找信息并进行手工检验从而利用手工输入进行的。

应当注意，以上描述和附图只是例示了具体应用到药品制造的本发明。过程、参数、设备组件、定时、财务考虑、调控要求(如果有的话)等等的变化将会根据应用、行业、工厂要求和制造的产品以及其他因素而改变，并且落在所附权利要求限定的本发明的范围之内。

Claims (19)

1.一种用于产品的批量制造的集成自动化管理***，包括：

a)数据库，所述数据库存储了被处理的材料和组件以及用于产品的制造的设备的参数和细节，其中所述设备中的至少一些在多个产品的生产中是公用的，所述数据库包含过程模型、生产进度以及设备和共享设备各自的使用，所述数据库还包括用于存储实际生产和与预期标准的关联以及可选的与涉及所述材料、组件、设备和生产的财务、质量和性能标准的关联的细节的装置，

b)用于所述批量制造过程的设计的设计模块，所述设计模块包括以下装置：所述装置将至少一个操作过程的输入过程序列细节与从所述数据库提取的适当的存储参数和细节关联起来，以在可应用的情况下构建具有操作步骤以及分配和共享的设备的过程控制操作数据表，

c)计划模块，所述计划模块包括以下装置：所述装置使所述计划模块能够与所述设计模块和所述数据库交互，以创建考虑了设备重叠使用并且可选地考虑了其他成本因素的生产进度，然后基于可用设备建立时间和材料的最终规划，并且可选地更新所述设计模块，以及

d)探测模块，所述探测模块具有在包含所述探测模块的闭合环中与所述数据库以及与所述设计和计划模块相接口的装置，并且包括用于跟踪材料、生产要求、设备共享和维护以及操作步骤和生产数据的装置。

2.如权利要求1所述的集成自动化管理***，其中所述***包括用于将任何给定数据单次输入到所述***中以供所述***的所有模块使用的装置。

3.如权利要求1所述的集成自动化管理***，其中所述探测模块包括用于实现所述设计模块的计划制造过程模型与实际制造之间的比较藉此观察和评价其间的偏差的装置，并且具有用于所述模块中的可选受控变化的装置。

4.如权利要求1所述的集成自动化管理***，其中所述***包括用于在任何时刻获得对所述制造过程的实时分析以及图形信息生成显示的装置。

5.如权利要求4所述的集成自动化管理***，其中所述***包括以下装置：所述装置实时评估实际生产状态并将其与计划生产相对照地呈现，然后重新规划未来操作步骤的估计时间，从而提供准确的近期计划信息。

6.如权利要求1所述的集成自动化管理***，其中所述产品是药物，并且其中所述操作过程包括至少一种活性成分的化学合成和/或药物的配制。

7.如权利要求6所述的集成自动化管理***，其中所述数据库包含关于在本地和/或其他链接场所制造的所有产品的所有产品合成要求和/或产品配制、可用设备能力和生产信息的完整输入知识，藉此具有设备和机器能力、可用性和维护、库存和要求的产品生产调度实时可用并被持续更新，以获得最大限度的效率和产品质量。

8.如权利要求6所述的集成自动化管理***，其中所述***包含对所制造的药物的强制药物调控要求，并且其中所述***包括以下装置：所述装置用于持续地比较实时制造参数和调控要求，以维护和记录药物制造和药物对药物调控要求的遵守。

9.如权利要求1所述的集成自动化管理***，其中所述***包括实时制造反馈，以及允许立即采取自动或手工校正措施的装置。

10.如权利要求6所述的集成自动化管理***，其中所述设计模块包括：

i.对所述药物生产中的整体生产过程以及合成和/或配置步骤的设计；

ii.工厂资源和设备的参数，以及

iii.设备和过程的操作控制的参数，

iv.关于设备的测得和离散参数和动作的规范；

其中所述计划模块包括：

i.材料可用性和过程调度的参数，以及

ii.与供应链、库存管理、采购和其他财务因素的接口；

并且其中所述探测模块包括：

i.质量控制(qc)模式中的实时反馈控制，用于轮班管理控制、性能管理和优化，

ii.批次和跨批分析和审查，并且为过程限制和可选的改良提供过程能力的展示。

11.如权利要求1所述的集成自动化管理***，其中所述***包括链接到设计、生产和反馈/qc功能的全部以确保不变的数据和指令的单个数据库。

12.如权利要求11所述的集成自动化管理***，其中，最初利用针对单个或多个制造场所处的所有被生产的产品和可用设备的宽范围分布式数据库来“培训”所述***；并且其中所述数据库是所述***的单一信息来源，藉此输入的信息在所述过程的所有阶段都被维护。

13.如权利要求6所述的集成自动化管理***，其中，对于单个或多个过程，所述数据库包含以下数据之中的任何一个或所有：操作定义，操作步骤定义，阶段定义，产品步骤路径，阶段图，操作步骤图，其中它们进而又链接到：反应定义，材料定义，设备细节，资源以及组件，并且其中所述反应和材料定义与化学品和药品制造相关，并且其中尺度参数、工程单位和参数定义被施加于所述数据库中的相关项目上。

14.如权利要求12所述的集成自动化管理***，其中所述数据库包括以下装置：所述装置用于维护具有跟踪、装料、排料、配制和包装的材料历史的数据；具有警报事件、批次事件和操作者动作的过程控制历史；样本结果和样本警报；以及连续评论历史，工厂模型细节、操作模型、过程模型、设备候选和进度，其中所述数据库链接到所述***的设计和计划模块，并且其中所述设计和计划模块被配置为在操作数据表的构造中设置从所述数据库得出的适当参数。

15.如权利要求13所述的集成自动化管理***，其中所述计划模块由三个组件组成，这三个组件都具有确保正确的过程序列和对药物监管局所要求的药物限制的遵守的共同功能，其中所述第一组件包括过程建模器，其适合于定义必要的过程操作序列：关键反应、关键操作和调控范围/限制，其中所述第二组件包括工厂建模器，其适合于提供操作到操作步骤的映射，识别可行的设备选项，识别辅助设备选项，提供批次大小缩放，并且提供设备选择对批次数据的影响，并且其中所述第三组件包括操作模型，其适合于提供：

i.设备分配，

ii.操作步骤到DCS(分布控制***)阶段的映射，

iii.具有审查和检验的阶段参数，

iv.批次指令生成和控制配方生成；

其中所述设计模块还包括仿真对象模型，其适合于提供图管理，并且所述仿真对象模型还具有基于详细的操作步骤计算物料平衡、热力学过程、反应、包括关键路径分析的时间周期、环境排放和资源竞争的装置，并且其中利用数据库的“指令性”信息，所述设计模块适合于制定和构造操作数据表。

16.如权利要求12所述的集成自动化管理***，其中所述计划模块包括用于对与工厂进度相联系的生产目标进行具有编辑活动处理顺序的定义/编辑控制以确保更高优先级的项目在所述活动中获得优先权的装置，并且其中所述计划模块还包括这样的装置，所述装置生成/编辑优先步骤活动以计算有可能的最早活动开始时间，并找出可行的设备训练可用的最早时间空档，其中如果对于所述过程和计划来说必要，则实施多步默认，其中所述具有多步默认的优先步骤活动经由包含替代工厂模型的编辑活动属性按处理顺序链接到针对每个活动的进度生成器优化器组件，所述计划模块还包括设置/清除时间和优先步骤安全缓冲器，并且其中所述计划模块包括用于通过考虑设备成本、对时间周期的影响、设备利用率、设备空闲时间和组件数目来打破为所需过程选择的设备的设备候选关系的装置。17.如权利要求12所述的集成自动化管理***，其中所述***包括所述设计和计划模块之间的接口组件，其中所述接口组件向所述计划模块提供工厂选择、组件评分、候选设备和优选设备的详细设计数据，所述***还包括一般***使用接口外壳，所述一般***使用接口外壳提供应用工具框架、导航树、变化分布管理器、菜单管理器、命令路由器和工具条管理器，所述***还包括公共服务框架，所述公共服务框架包括用户评论管理器、用户偏好管理器，提供输入电子签名的能力，提供访问安全性、认证和角色管理的细节，并且其中所述公共服务框架适合于为应用的模块和数据库提供版本控制、审计追踪、具有差错处理和跟踪的异常管理器、数据访问和缓存以及用户帮助。

17.如权利要求12所述的集成自动化管理***，其中所述***在所述设计模块和所述计划模块之间包含接口组件，其中所述接口组件为所述计划模块提供工厂选择、组件评分、候选设备和优选设备的详细设计数据，所述***还包括一般的***使用接口外壳，所述一般的***使用接口外壳提供应用工具框架、导航树、变化分布管理器、菜单管理器、命令路由器和工具条管理器，所述***还包括公共服务框架，所述公共服务框架包括用户评论管理器、用户偏好管理器，提供输入电子签名的能力，提供访问安全性、认证和角色管理的细节，并且其中所述公共服务框架还适于为所述应用的模块和数据库提供版本控制、审计追踪、具有差错处理和跟踪的异常管理器、数据访问和缓存以及用户帮助。

18.如权利要求17所述的集成自动化管理***，其中所述探测模块包括以下装置：所述装置在批次释放时监督生产***，并提供跨批视图、模型视图、进度视图、材料系谱视图、指令视图和轮班视图，从而允许轮班管理、批次审查、带有偏差、变化和一般审查的跨批分析；所述探测模块还适合于提供过程能力评估以及性能管理和优化，其中所述探测模块与批次分析一起允许了具有比在规章遵守级别上运行的批次更大的产量和更高的纯度的更严格参数。

19.如权利要求18所述的集成自动化管理***，其中所述探测模块及其功能与所述设计模块一起处于闭合的信息环中，从而实现了计划的操作与实际事件之间的全面比较，并且带有反馈以便进行校正，并且提供了自动化实时调度变化，从而作为持续的反馈和控制的结果，监管局的限制被持续地遵从并被实时地监视，从而得到批次审查的最少化或消除。

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