CN112552287A - 一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法 - Google Patents

一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法，所述吲哚类衍生物药物制剂包含吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，以及填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。所述吲哚类衍生物具有如式Ι所示的结构：
Figure DDA0002838303100000011
其中，R1选自取代或不取代的苯基、取代或不取代的芳杂环基、取代或不取代的五元环、取代或不取代的六元环，或者，R1和与其相邻的氮原子一起形成五元杂环基或六元杂环基；当R1选自取代或不取代的五元环，所述五元环含有的杂原子最多为2个；当R1选自取代或不取代的六元环，所述六元环含有的杂原子最多为2个。本发明通过抑制Aurora‑A激酶活性达到***目的，药物制剂的溶出速率高，溶出效果好，生物利用度高。

Description

一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法，属于化学医药技术领域。
背景技术
Aurora-A是Aurora蛋白激酶家族成员，是一类在细胞增殖过程中起重要作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞有丝***的很多过程，包括细胞G2/M转换、有丝***纺锤体的装配、染色单体分离和细胞质***等过程，对细胞有丝***过程起重要的调控作用。Aurora-A的异常表达会导致细胞中心体扩增、基因组的非整倍性和染色体不稳定性。由于Aurora-A在很多类型肿瘤中异常表达，所以Aurora-A是治疗有关肿瘤的潜在靶点。
以Aurora-A激酶为靶点进行抗肿瘤药物研究越来越受到人们重视，Aurora-A激酶在有丝***中才被表达和激活，它们对于非增殖的细胞无效，而在人体中大多数正常细胞的增殖速度不快，因此Aurora-A激酶抑制剂属于靶向抗肿瘤药物。
因此，研究Aurora-A激酶抑制剂的药物制剂具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种吲哚类衍生物药物制剂及其制备方法，具体技术方案如下：
一种吲哚类衍生物药物制剂，包含吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；
所述吲哚类衍生物具有如式Ι所示的结构：
Figure BDA0002838303090000011
其中，R1选自取代或不取代的苯基、取代或不取代的芳杂环基、取代或不取代的五元环、取代或不取代的六元环，或者，R1和与其相邻的氮原子一起形成五元杂环基或六元杂环基；
当R1选自取代或不取代的五元环，所述五元环含有的杂原子最多为2个；
当R1选自取代或不取代的六元环，所述六元环含有的杂原子最多为2个。
作为上述技术方案的改进，所述吲哚类衍生物药物制剂包括以下质量份的组分：
Figure BDA0002838303090000021
以上各组分质量份之和为100份。
作为上述技术方案的改进，所述吲哚类衍生物选自下述式1-式24中的任一化合物，结构式如下：
Figure BDA0002838303090000022
Figure BDA0002838303090000031
Figure BDA0002838303090000041
Figure BDA0002838303090000051
Figure BDA0002838303090000061
Figure BDA0002838303090000071
作为上述技术方案的改进，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种。
所述吲哚类衍生物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用；
步骤2、按照处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂溶液，称取吲哚类衍生物、填充剂、崩解剂和粘合剂溶液，混合后制备出湿颗粒；
步骤3、将制备的湿颗粒进行干燥，控制水分2-4％，然后进行整粒；
步骤4、将整粒后的颗粒加入润滑剂，采用三维混合机进行混合；
步骤5、将混合后的颗粒制成片剂、颗粒剂或胶囊剂。
作为上述技术方案的改进，当吲哚类衍生物药物制剂为片剂时，在制作过程中，采用包衣液对压好的素片进行包衣，控制包衣增重为2-3％。
作为上述技术方案的改进，所述吲哚类衍生物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用；
步骤2、称取吲哚类衍生物、填充剂、崩解剂和粘合剂，投入三维混合机中进行混合；
步骤3、向三维混合机中混合均匀的混合物料中加入润滑剂再次混合；
步骤4、将混合后的物料压制成片剂。
所述吲哚类衍生物制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂能够治疗或预防肿瘤，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、***癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、***瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。
本发明的有益效果：
1)、本发明所述吲哚类衍生物药物制剂能够通过抑制Aurora-A激酶活性达到***目的。
2)、本发明所述吲哚类衍生物药物制剂，其溶出速率高，制剂的溶出效果好，生物利用度高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
如式1所示的化合物：4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)苯甲酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000081
第一步：
将化合物1a(27.6g，100.0mmol)、化合物1b(12.8g，100.0mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，25.8g，200.0mmol)、HATU(45.6g，120.0mmol)溶于DMF(200mL)中，室温搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后降至室温，加入水200mL淬灭反应，加入乙酸乙酯(300mL×2)提取，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析分离得到28.5g类白色固体(化合物1c)，收率为73.8％。
第二步：
将化合物1c(28.0g，72.5mmol)溶于乙酸乙酯(EtOAc，100mL)中，室温下加入氯化氢乙酸乙酯溶液(50mL)，室温搅拌反应4小时，过程逐渐析出固体，过滤，干燥得到23.8g白色固体(化合物1d)，收率为91.7％。
第三步：
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物1e(136mg，1.0mmol)、三乙胺(Et3N，303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(DCM，300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到246mg类白色固体(化合物1)，收率为54.9％，ESI(+)m/z＝449.2。
实施例2
如式2所示的化合物：4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000091
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物2a(164mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到312mg类白色固体(化合物2)，收率为65.4％，ESI(+)m/z＝478.2。
实施例3
如式3所示的化合物：4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)苯磺酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000101
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物3a(172mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到226mg类白色固体(化合物3)，收率为46.7％，ESI(+)m/z＝485.2。
实施例4
如式4所示的化合物：1-(4-乙酰苯基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000102
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物4a(135mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到268mg类白色固体(化合物4)，收率为59.9％，ESI(+)m/z＝448.2。
实施例5
如式5所示的化合物：N-(4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)苯基)乙酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000111
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物5a(150mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到282mg类白色固体(化合物5)，收率为61.0％，ESI(+)m/z＝463.2。
实施例6
如式6所示的化合物：N-(4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)苯基)甲基磺酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000112
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物6a(186mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到305mg类白色固体(化合物6)，收率为61.2％，ESI(+)m/z＝499.2。
实施例7
如式7所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000121
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物7a(123mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到228mg类白色固体(化合物7)，收率为52.4％，ESI(+)m/z＝436.2。
实施例8
如式8所示的化合物：4-(3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲基)吡啶-2-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000122
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物8a(137mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到247mg类白色固体(化合物8)，收率为55.1％，ESI(+)m/z＝449.2。
实施例9
如式9所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(4-氟苯基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000131
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物9a(150mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到244mg类白色固体(化合物9)，收率为57.7％，ESI(+)m/z＝424.2。
实施例10
如式10所示的化合物：1-(4-氯苯基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000132
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物10a(127mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到266mg类白色固体(化合物10)，收率为60.5％，ESI(+)m/z＝440.2。
实施例11
如式11所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000141
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物11a(141mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到238mg类白色固体(化合物11)，收率为52.5％，ESI(+)m/z＝454.2。
实施例12
如式12所示的化合物：1-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000142
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物12a(129mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到245mg类白色固体(化合物12)，收率为55.6％，ESI(+)m/z＝442.2。
实施例13
如式13所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000151
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物13a(112mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到219mg类白色固体(化合物13)，收率为51.7％，ESI(+)m/z＝425.2。
实施例14
如式14所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(嘧啶-5-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000152
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物14a(95mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到223mg类白色固体(化合物14)，收率为54.8％，ESI(+)m/z＝408.2。
实施例15
如式15所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000161
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物15a(124mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到255mg类白色固体(化合物15)，收率为58.5％，ESI(+)m/z＝437.2。
实施例16
如式16所示的化合物：1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000162
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物16a(137mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到288mg类白色固体(化合物16)，收率为64.1％，ESI(+)m/z＝450.2。
实施例17
如式17所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000171
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物17a(114mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到258mg类白色固体(化合物17)，收率为60.6％，ESI(+)m/z＝427.2。
实施例18
如式18所示的化合物：N-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)吗啉-4-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000172
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物18a(87mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到280mg类白色固体(化合物18)，收率为70.0％，ESI(+)m/z＝400.2。
实施例19
如式19所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(1-乙酰基哌啶-4-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000181
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物19a(142mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到265mg类白色固体(化合物19)，收率为58.4％，ESI(+)m/z＝455.2。
实施例20
如式20所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(4-氧代环己基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000182
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物20a(113mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到301mg类白色固体(化合物20)，收率为70.8％，ESI(+)m/z＝426.2。
实施例21
如式21所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000191
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物21a(100mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到275mg类白色固体(化合物21)，收率为66.7％，ESI(+)m/z＝413.2。
实施例22
如式22所示的化合物：N-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-氧代吡咯烷-1-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000192
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物22a(85mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到295mg类白色固体(化合物22)，收率为74.3％，ESI(+)m/z＝398.2。
实施例23
如式23所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(3-氧代环戊基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000193
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物23a(99mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到322mg类白色固体(化合物23)，收率为78.3％，ESI(+)m/z＝412.2。
实施例24
如式24所示的化合物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0002838303090000201
将化合物1d(358mg，1.0mmol)、化合物24a(101mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到302mg类白色固体(化合物24)，收率为73.1％，ESI(+)m/z＝414.2。
实施例25
Aurora-A激酶体外活性测试的实验方法如下：
在96孔板中先后加入10μL反应溶液、10μLAurora-A激酶、10μL底物、10μL待测化合物溶液、10μL LATP溶液，混匀后孵育30分钟；然后在每个孔板中加入10μL激酶反应终止液，接着在每个孔板中加入10μL磷酸-组蛋白H3抗体，在25℃孵育60分钟后加入100μL LHRP-抗体螯合剂溶液，在25℃孵育60分钟，继而加入100μL TMB底物于25℃孵育10分钟，最后在每个孔板中加入100μL ELISA终止液，用酶联免疫检测仪记录450nm的读数，以不加药物的溶剂作为空白对照，通过计算得到IC50，具体数据如表1所示：
表1
Figure BDA0002838303090000202
Figure BDA0002838303090000211
A＜50nM，50nM≤B≤500nM，500nM＜C。
实施例26
配方1(各组分以wt％计)
Figure BDA0002838303090000212
本实施例所述吲哚类衍生物选择实施例13的产物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(6-氟吡啶-3-基)脲作为吲哚类衍生物。
吲哚类衍生物药物片剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方1的处方量称取吲哚类衍生物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，投入三维混合机中以10r/min的转速混合30min。
步骤3、向三维混合机中的混合物料加入硬脂酸镁，以10r/min的转速混合5min。
步骤4、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成片剂。
步骤5、将片剂采用铝塑包装。
实施例27
配方2(各组分以wt％计)
Figure BDA0002838303090000213
本实施例所述吲哚类衍生物选择实施例15的产物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲作为吲哚类衍生物。
吲哚类衍生物药物片剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方2的处方量称取聚维酮K30并将其与水配置成聚维酮K30水溶液；称取吲哚类衍生物、微晶纤维素、交联聚维酮，投入到湿法混合制粒机中，混合5min后，加入聚维酮K30水溶液，制备成湿颗粒，制粒过18目筛。
步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥，得到干颗粒，流化床的进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃，控制干颗粒水分为2-4％，然后进行整粒。
步骤4、向干燥后的干颗粒加入微粉硅胶，采用三维混合机以10r/min混合5min。
步骤5、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成素片。
步骤6、将压好的素片，投入高效包衣机进行包衣，采用卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉，配置成固含量为10％的包衣液进行包衣，控制包衣增重2-3％。
步骤7、对包衣后的片剂采用铝塑包装。
实施例28
配方3(各组分以wt％计)
Figure BDA0002838303090000221
本实施例所述吲哚类衍生物选择实施例22的产物：N-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-氧代吡咯烷-1-甲酰胺作为吲哚类衍生物。
吲哚类衍生物药物胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方3的处方量称取羟丙基纤维素并将其与水配置成羟丙基纤维素水溶液；称取取吲哚类衍生物、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素，投入到高效湿法制粒机中，混合5min后，加入羟丙基纤维素水溶液，制备成湿颗粒。
步骤3、将湿颗粒采用烘箱或流化床进行干燥得到干颗粒，干燥后的干颗粒水分为2-3％，然后进行整粒。
步骤4、向整理后的颗粒中加入微粉硅胶，采用三维混合机进行混合。
步骤5、将混合后的物料投入胶囊填充剂机中进行灌装。
步骤6、对填充好的胶囊剂采用铝塑包装。
实施例29
配方4(各组分以wt％计)
Figure BDA0002838303090000231
本实施例所述吲哚类衍生物选择实施例23的产物：1-(2-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-4-基)-3-(3-氧代环戊基)脲作为吲哚类衍生物。
吲哚类衍生物药物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方4的处方量称取聚维酮K30并将其与水配置成聚维酮K30水溶液；称取吲哚类衍生物、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，投入到高效湿法制粒机中，混合5min后，加入聚维酮K30水溶液，制备成湿颗粒。
步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥得到干颗粒，干燥后的干颗粒水分为2-4％，然后进行整粒。
步骤4、向整粒后的颗粒中加入硬脂富马酸钠，采用三维混合机进行混合。
步骤5、将混合后的颗粒采用颗粒包装机进行分装。
实施例30
对实施例26-29中对应的制剂进行溶出度测试实验。
溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。
仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪。
溶出介质：pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液。
溶出介质体积：900mL，转速：50r/min。
取样时间：5min、10min、15min、30min、45min。
取实施例26-29中对应的制剂，按照溶出度与释放度测定法，以pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，根据取样时间取溶液测定。
实施例26-29和参比制剂在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液介质中的溶出曲线结果如表2所示：
表2
时间(min) 5 10 15 30 45
实施例26 自制品(％) 23.5 42.3 63.2 81.5 94.2
实施例27 自制品(％) 13.4 30.7 49.6 77.6 91.1
实施例28 自制品(％) 10.5 26.2 44.5 72.8 88.9
实施例29 自制品(％) 18.2 42.1 65.5 83.2 95.9
根据表2可知：将所述吲哚类衍生物制成对应的片剂、颗粒剂或胶囊剂时，具有优良的溶出效果，在45min体外溶出均能够达到85％以上，溶出速率高，生物利用度好。
在上述实施例中，化合物1是指如式1所示化合物，化合物1a是指如式1a所示化合物，以此类推。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吲哚类衍生物药物制剂，其特征在于，包含吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；
所述吲哚类衍生物具有如式Ι所示的结构：
Figure FDA0002838303080000011
其中，R1选自取代或不取代的苯基、取代或不取代的芳杂环基、取代或不取代的五元环、取代或不取代的六元环，或者，R1和与其相邻的氮原子一起形成五元杂环基或六元杂环基；
当R1选自取代或不取代的五元环，所述五元环含有的杂原子最多为2个；
当R1选自取代或不取代的六元环，所述六元环含有的杂原子最多为2个。
2.根据权利要求1所述的吲哚类衍生物药物制剂，其特征在于，包括以下质量份的组分：
Figure FDA0002838303080000012
以上各组分质量份之和为100份。
3.根据权利要求1或2所述的吲哚类衍生物药物制剂，其特征在于，所述吲哚类衍生物选自下述式1-式24中的任一化合物，结构式如下：
Figure FDA0002838303080000013
Figure FDA0002838303080000021
Figure FDA0002838303080000031
Figure FDA0002838303080000041
Figure FDA0002838303080000051
Figure FDA0002838303080000061
4.根据权利要求2所述的吲哚类衍生物药物制剂，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、甘露醇、乳糖中的一种或数种。
5.根据权利要求2所述的吲哚类衍生物药物制剂，其特征在于：所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。
6.根据权利要求2所述的吲哚类衍生物药物制剂，其特征在于：所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或数种。
7.根据权利要求2所述的吲哚类衍生物药物制剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种。
8.根据权利要求2所述的吲哚类衍生物药物制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用；
步骤2、按照处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂溶液，称取吲哚类衍生物、填充剂、崩解剂和粘合剂溶液，混合后制备出湿颗粒；
步骤3、将制备的湿颗粒进行干燥，控制水分2-4％，然后进行整粒；
步骤4、将整粒后的颗粒加入润滑剂，采用三维混合机进行混合；
步骤5、将混合后的颗粒制成片剂、颗粒剂或胶囊剂。
9.根据权利要求8所述的吲哚类衍生物药物制剂的制备方法，其特征在于：当吲哚类衍生物药物制剂为片剂时，在制作过程中，采用包衣液对压好的素片进行包衣，控制包衣增重为2-3％。
10.根据权利要求2所述的吲哚类衍生物药物制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1、取吲哚类衍生物原料过筛后，备用；
步骤2、称取吲哚类衍生物、填充剂、崩解剂和粘合剂，投入三维混合机中进行混合；
步骤3、向三维混合机中混合均匀的混合物料中加入润滑剂再次混合；
步骤4、将混合后的物料压制成片剂。
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