CN101282936B - 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制作用和促尿酸***作用的新颖化合物，以及包含其作为活性成分的药物组合物。即，本发明涉及由下列通式(I)表示的含氮杂环化合物及其药学上可接受的盐，和含有其作为活性成分的药物组合物：
Figure B2006800373585A00011
其中Y1表示N或C(R4)；Y2表示N或C(R5)；R4和R5独立地表示烷基，氢原子等；R1和R2中一个表示任选取代的芳基，烷氧基，或任选取代的杂环基；R1和R2中另一个表示卤代烷基，氰基，卤素原子等；且R3表示5-四唑基或羧基。

Description

氮化杂环化合物及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及含氮杂环化合物及含有其的药物组合物。更特别地，本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制作用和促尿酸***作用的含氮杂环化合物及含有其的药物组合物。
背景技术
高尿酸血症的主要原因是尿酸的产生增加而***减少。前者主要是由黄嘌呤氧化酶(下文中也称为X.O.)过量产生尿酸所致。另一方面，后者为尿酸的肾小管重吸收增加，且主要机理为人尿酸运载蛋白(下文中也称为URAT1)的上调。由于尿酸微溶于水，因此造成了高尿酸血症。当血液中的尿酸过多时，结晶尿酸在关节等中沉淀，由此造成了关节炎(痛风)的急性侵袭或者骨和关节的慢性改变。此外，如尿结石和肾功能不全(痛风肾)的并发症也成为问题。
当前，作为痛风和高尿酸血症的治疗剂，广泛使用别嘌呤醇(alloprinol)，一种X.O.抑制剂。此外，在专利参考文献1-4中公开了具有X.O.抑制作用的用于高尿酸血症的其它治疗试剂。也使用具有尿酸重吸收抑制作用(促尿酸***作用)的苯溴马隆。作为另一种药剂，也例举了丙磺舒，但由于其活性弱不经常使用。另外，报道了专利参考文献5中描述的二芳基化合物或二芳基醚化合物作为具有促尿酸***作用的药剂。
日本专利No.3399559说明书。
日本专利No.3220987说明书。
日本专利公布No.2002-105067公报。
国际公布No.WO03/064410小册子。
日本专利公布No.2000-001431公报。
发明公开
本发明要解决的问题
然而，关于X.O.抑制剂的别嘌呤醇，其可在体内积累一种代谢产物奥昔嘌醇(oxypurinol)，并报道了其副作用如皮疹、肾功能衰退、肝炎等，因此，其并不总是易于使用的药剂。另外，关于具有尿酸重吸收(促尿酸***作用)抑制作用的苯溴马隆，报道了其严重的副作用如暴发性肝炎，且能够造成结石。因此，需要合适的有限制的使用，并且它不总是易于使用的药剂。在另一方面，专利参考文献1-4中描述的具有X.O.抑制作用的高尿酸血症治疗剂的临床效益仍然不确定。专利参考文献5中描述的二芳基化合物或二芳基醚化合物的药理作用似乎比现有的产品弱。本技术领域内的大多数治疗剂已经销售了数十年，但为了拓宽治疗选择，在医学领域仍需要新的治疗剂。
因此，本发明的目的是提供具有X.O.抑制作用和促尿酸***作用的新颖化合物，以及含有其作为活性成分的药物组合物。
解决问题的方法
本发明人经过认真地研究以解决上述问题，并且最终发现了具有特定结构的某种含氮杂环化合物具有X.O.抑制作用和促尿酸***作用，因此构成了本发明的基础。
亦即，本发明涉及：
由下列通式(I)表示的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐：
其中Y1表示N或C(R4)；Y2表示N或C(R5)；
R4和R5独立地表示可具有卤素原子的烷基，氢原子，卤素原子，氰基，或烷氧基；
R1和R2中的一个表示卤代烷基，氰基，氨基甲酰基，或卤素原子；
R1和R2中另一个表示芳基，其可具有选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素原子的取代基，其中一些取代基可形成环；烷氧基；或选自噻吩基、噻唑基或吡咯基的杂环基团，其可被烷基或卤素原子取代；和
R3表示5-四唑基或羧基；并且条件是当Y2表示CR5时，Y2可与R2一起形成苯环或吡啶环，其可具有卤代烷基、卤素原子、氰基或烷氧基作为取代基，且一些在环上的相邻取代基可形成环；
由下列通式(I-A)或(I-B)表示的如上[1]所述的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R4a和R5a独立地表示氢原子或烷基；
R1a和R2a中的一个表示卤代烷基、氰基或卤素原子；
R1a和R2a中另一个表示芳基，其可具有选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素原子的取代基，其中一些取代基可形成环；烷氧基；或选自噻吩基、噻唑基或吡咯基的杂环基团，其可被烷基或卤素原子取代；和
R3表示5-四唑基或羧基；
如上[2]所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a表示氰基；
如上[3]所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a表示芳基，其可具有选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素原子的取代基，其中一些取代基可形成环；烷氧基；或噻吩基，其可被烷基或卤素原子取代；
如上[2]至[4]的任一项所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示羧基；
由下列通式(I-C)表示的如上[1]所述的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800373585D00041
其中Y1C表示N或C(R4C)；Y3表示N或C(R9)；R4C和R9独立地表示烷基、卤代烷基、氢原子、卤素原子、氰基或烷氧基；
R1C表示氰基或氨基甲酰基；
R6、R7和R8独立地表示烷基、卤代烷基、氢原子、卤素原子、氰基或烷氧基；或R6、R7和R8的任一个可与相邻取代基一起形成环；和
R3表示5-四唑基或羧基；
如上[6]所述的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1C表示氰基；
如上[6]或[7]所述的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3表示羧基；
药物组合物，包含如上[1]至[8]中任一项所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
如上[9]所述的药物组合物，其为黄嘌呤氧化酶抑制剂；
如上[9]或[10]所述的药物组合物，其为促尿酸***剂；
如上[9]至[11]中任一项所述的药物组合物，其为用于治疗痛风或高尿酸血症的药剂；
如上[9]所述的药物组合物，其为用于治疗缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化或神经疾病等等的药剂。
此外，本发明的另一种药物组合物的特征为包含上述本发明的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本说明书中使用的取代基等的定义如下。术语“芳基”是指苯基、萘基、联苯基等。术语“烷基”可为直链、支链或环烷基，碳原子数目不限于但优选1-12。“烷氧基”中的烷基部分可为直链、支链或环烷基，碳原子数目不限于但优选1-12，类似于上述烷基。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。术语“卤代烷基”是指上述烷基被一个或多个(优选1-3)如上定义的卤素原子所取代。在有两个或更多卤素原子的情况下，它们可以是不同的。
发明效果
本发明的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐为具有X.O.抑制作用和促尿酸***作用的化合物。包含有这些化合物作为活性成分的本发明药物组合物能够有望用作药剂，用于治疗痛风或高尿酸血症以及用于治疗各种疾病如缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化、神经疾病等。
本发明的最佳实施方案
在由本发明通式(I)表示的含氮杂环化合物是上面通式(I-A)或(I-B)表示的含氮杂环化合物的情况下，R1和R2中一个优选为氰基，并且R1和R2中另一个优选为芳基、或烷氧基、或噻吩基，所述芳基可具有选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素原子的取代基，其中一些取代基可形成环，所述噻吩基可被烷基或卤素原子取代；且R1更优选为氰基。作为上述的芳基，更优选苯基。作为R3，优选羧基。
在由本发明的通式(I)表示的含氮杂环化合物是由上面通式(I-C)表示的含氮杂环化合物的情况下，R1C优选为氰基。优选Y1C为C(R4C)同 时Y3为C(R9)，其中R4C和R9独立地为卤代烷基、氢原子、氰基或烷氧基。作为R3，优选羧基。
在本发明的含氮杂环化合物中，药学上可接受的盐包括但不限于，例如与下列酸的盐：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、抗坏血酸等等。此类盐可为水合物、溶剂化物等。
本发明的药物组合物的特征为包含含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物组合物适合作为黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或促尿酸***剂，并用于治疗痛风或高尿酸血症。
另外，由于黄嘌呤氧化酶作为与活性氧产生有关的酶而受到关注，因此本发明的药物组合物有望作为治疗与活性氧产生相关的疾病的药剂，所述疾病如缺血-再灌注损伤、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化、神经疾病等。
在本发明的药物组合物中，没有限制可以任选使用的任何剂型。例如，可举例说明的有口服给药形式如片剂、胶囊、颗粒、细颗粒、粉剂或液体，或肠胃外给药形式如注射、局部产品或栓剂，它们可以以常规方法配制。
当使用本发明的药物组合物作为治疗剂，用于痛风或高尿酸血症，或用于疾病如缺血-再灌注损伤、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化、神经疾病时，其使用剂量对于成人大致在每天1mg至1g的范围之内，这取决于各患者的年龄、性别、体重和症状程度，并且日剂量可分为几个剂量。
本发明通过下面的实施例进一步说明。在解释实施例时，使用暂 定名称如“XO-TT53”。
实施例1
1.吡唑衍生物的合成
通过作为原料的苯乙酮和4-肼苯甲酸的缩合反应制备腙XO-TT462。然后，在将XO-TT462转化为甲酯后，通过Vilsmeier反应环化和甲酰化制备XO-TT466。最后，通过氰化后接着酯水解，经5个步骤(以下合成路线)，以17％的总收率制备最终目标XO-TT469。
Figure S2006800373585D00071
合成了其中XO-TT469的羧酸由四唑基团转换的化合物。合成基本上与上面XO-TT466的合成相同。然而，在最后XO-TT472的氰化中，不用保护四唑基团进行反应，能够以低收率制备XO-TT473(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00072
合成了其中将甲基引入至XO-TT469吡唑环的5-位的化合物。吡唑XO-TT485通过1-苯基-1，3-丁二酮和肼的缩合反应而制备。引入4- 苯基羧酸单元(以下合成路线)。
对XO-TT486A进行甲酰化，得到XO-TT499，且最终目标XO-TT507能够通过另外两个步骤制备(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00082
合成了其中XO-TT469的末端苯转化为噻吩的衍生物。首先，XO-TT500通过2-乙酰基噻吩和4-肼苯甲酸以乙基酯化的缩合反应而制备。最终目标XO-TT508以常规方法制备(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00083
2.XO-TT469-型合成方法的简化
在2mol/L盐酸∶乙醇＝1∶5的条件下，通过2’-氯苯乙酮和4-苯基羧酸单元的缩合反应制备目标物羧酸腙XO-TT520。不用保护羧酸进行Vilsmeier反应。其结果，能够制备其中形成吡唑环并且甲酰化的 XO-TT522。最终目标XO-TT524能够通过氰化制备(以下合成路线)。
目标羧酸腙XO-TT534能够通过使4’-甲基苯乙酮在只有乙醇作为溶剂下进行反应来制备。然后最终目标XO-TT537以常规方法制备(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00092
上述合成1在下面进一步详细说明。
XO-TT-462
向苯乙酮(1.00g，8.32mmol)中加入乙酸(20mL)和水(2mL)，并向该搅拌的混合物加入4-肼苯甲酸(1.27g，8.32mmol)。将得到的混合物在100℃下搅拌21小时。向此反应混合物加入水(200mL)，过滤收集通过搅拌混合物沉淀的固体，并在真空下于80℃下干燥，得到XO-TT462，为褐色固体(900mg，43％收率)。
XO-TT463
将XO-TT462(800mg，3.15mmol)溶于甲醇(100mL)中，并向该溶液加入浓硫酸(1mL)，将混合物加热回流30小时。向此反应混合物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)，得到XO-TT463，为浅黄色固体(465mg，55％收率)。
XO-TT466
将三氯氧磷(0.400mL)和二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氮气氛下于0℃下搅拌30分钟。向此反应混合物加入XO-TT463(460mg，1.72mmol)，将该混合物在室温下搅拌12小时。向此反应混合物加入水(200mL)，过滤收集通过搅拌混合物沉淀的固体，并在真空下于80℃下干燥，得到XO-TT466，为浅黄色固体(456mg，87％收率)。
XO-TT468
向XO-TT466(400mg，1.31mmol)中加入甲酸(5.0mL)、甲酸钠(177mg，2.61mmol)和盐酸羟胺(109mg，1.57mmol)，并将该混合物在氮气氛下加热回流45分钟。向该反应混合物加入水(150mL)，将混合物搅拌，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)，得到XO-TT468，为浅黄色固体(338mg，85％收率)。
XO-TT469
将XO-TT468(330mg，1.09mmol)溶于1，4-二噁烷(20mL)，并向该溶液中加入碳酸钠(577mg，5.45mmol)和水(5mL)。将该混合物在80℃下搅拌。向反应混合物中加入水(150mL)、2mol/L盐酸(30mL)，并且搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体并在真空下干燥，得到XO-TT469，为白色固体(306mg，97％收率)。
XO-TT485
将1-苯基-1，3-丁二酮(2.00g，12.3mmol)溶于乙醇中，并向此溶液加入肼一水合物(1.80mL，37.0mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。在减压下将反应溶液的乙醇除去大约80％以后，向残余物加入水(200mL)。过滤收集沉淀的固体，并在真空下于80℃下干燥，得到XO-TT485，为白色固体(1.88g，97％收率)。
XO-TT486A
将XO-TT485(300mg，1.90mmol)溶于二甲亚砜(10mL)中，并向此溶液加入40％氟化钾-氧化铝(600mg)、4-氟苯甲酸甲酯(492mL，3.80mmol)和18-冠-6(100mg，0.380mmol)。将该混合物在120℃下搅拌2天。向该反应混合物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)，得到XO-TT486A，为白色固体(64.9mg，12％收率)。
XO-TT500
将2-乙酰基噻吩(1.00g，7.93mmol)溶于乙醇(30mL)中，并向该溶液加入4-肼苯甲酸(1.21g，7.93mmol)和5mol/L盐酸(2mL)。将该混合物在100℃下搅拌23小时。向该反应混合物加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(200mL)。在减压下除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到XO-TT500，为浅黄色固体(781mg，34％产率)。
实施例2
1.XO-B327的合成
通过使α-氰基肉桂酸与对甲苯磺酰基甲基异氰化物反应制备吡咯化合物XO-B315(88％收率)后，通过4-氟苯甲酸甲酯和XO-B315的偶联反应制备XO-B321(41％收率)。然后，最终目标XO-B327通过酯水解来合成(94％收率，以下合成路线)。
Figure DEST_PATH_G200680037358501D00011
2.XO-B366的合成
通过重氮化甲苯胺(toluizine)并且使其与苯甲酰乙酸乙酯反应来制备XO-B348后(定量收率)，使用碘化铜(I)制备***化合物XO-B351(89％收率)。然后，XO-B358通过将乙氧羰基转化为酰胺(92％收率)并通过脱水将其转化为氰基(88％收率)来制备。然后，溴化物化合物XO-B362(5％收率)和XO-B362-2(8％收率)的混合物通过甲基的溴化而制备，最终目标XO-B366通过直接水解合成(19％收率，以下合成路线)。
Figure DEST_PATH_G200680037358501D00012
Figure S2006800373585D00131
上述合成在下面进一步详细说明。
1)XO-B315的合成
Figure S2006800373585D00132
将氢氧化钾(2.96g，45mmol)溶于甲醇(30mL)中，并将该溶液在冰中冷却。向该溶液加入α-氰基肉桂酸(1.73g，10mmol)，并将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。在5℃下或更低的温度下，向该反应混合物滴加甲苯磺酰基甲基异氰化物(2.05g，10.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，用时17分钟，并将该混合物在冰冷却下再搅拌1小时。向此反应混合物加入水(10mL)，以溶解不溶的物质，并通过加入10％盐酸将混合物调节至pH8。在减压下除去有机溶剂，并向残余物中加入水(20mL)，将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集形成的固体，用水洗涤并在减压下于60℃下干燥，得到XO-TT315，为浅褐色片状晶体(1.48g，88.1％收率)。
实施例3
1.具有末端羧酸的3-氰基吲哚衍生物的合成
具有末端羧酸的衍生物的基本合成方法显示在以下合成路线中。
Figure S2006800373585D00141
目标化合物通过总共4步骤以下列顺序制备：(1)在二甲基甲酰胺的存在下，使用三氯氧磷令相应吲哚的3-位甲酰化(Vilsmeier方法)，(2)在甲酸钠和甲酸中，通过与羟胺的脱水反应进行氰化，(3)在二甲亚砜中，在氧化铝载氟化钾和18-冠-6-醚的存在下，与4-氟苯甲酸乙酯偶联，然后，(4)用氢氧化锂水解。结果显示在下表1中。另外，XO-CH146(R＝H)从第三步使用购买的3-氰基吲哚制备。
Figure S2006800373585D00142
2.XO-CH150的合成
XO-CH145以类似于上面1的第三步的方式，通过吲哚-3-甲醛和4-氟苄腈的偶联来制备。XO-CH147通过使用叠氮化钠将XO-CH145转化为四唑衍生物来制备，接着使用羟胺进行氰化，得到XO-CH150(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00151
3.XO-CH151的合成
XO-CH151通过将吲哚-3-羧酸转化为酰氯，用氨水酰胺化，然后以类似于XO-CH150的方式转化为四唑来制备(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00152
上述合成1-3在下面进一步详细地说明。
1.XO-CH164的合成
XO-CH155
在氩气氛下，将5-甲基吲哚(1.04g，7.93mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，并向该溶液在冰冷却下滴加三氯氧磷(2mL)，将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下，向该反应混合物滴加氢氧化钠水溶液(5g/15mL)，将该混合物加热回流1小时。用浓盐酸在冰冷却下将反应混合物调节至pH 2-3，然后过滤收集固体，并在减压下于60℃下干燥，得到XO-CH155，为浅粉色固体(1.13g，90％收率)。
XO-CH158
将XO-CH155(0.600g，3.77mmol)溶于甲酸(6mL)中，并向该溶液加入盐酸羟胺(0.31g，4.5mmol)和甲酸钠(0.47g，6.9mmol)，将该混合物加热回流1小时。在冰冷却下向反应混合物加入水，搅拌该混合物1.5小时。过滤收集固体并在减压下于60℃下干燥，得到XO-CH158，为紫色固体(0.397g，67％收率)。
XO-CH161
将XO-CH158(0.387mg，2.48mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，并向此溶液加入4-氟苯甲酸乙酯(0.36mL，2.5mmol)，40％氧化铝载氟化钾(0.38g)和18-冠-6-醚(0.07g，0.3mmol)。将该混合物在120℃下搅拌过夜并过滤。向滤液加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水(3次)和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液并在减压下干燥。残余物通过硅胶柱层析纯化(硅胶50g，乙酸乙酯/己烷＝1/6)，得到XO-CH161，为白色固体(0.186g，25％收率)。另外，通过柱层析得到含有高极性组分的级分用乙酸乙酯/己烷重结晶，另外得到XO-CH161，为白色固体(0.165g，22％收率)。
XO-CH164
将XO-CH161(0.186g，0.611mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，并向该溶液加入氢氧化锂一水合物(0.042g，0.99mmol)在水(5mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌6小时。在冰水浴中，向该反应混合物加入水并用2mol/L盐酸调节至pH 1。过滤收集固体，并在减压下于60℃下干燥，得到XO-CH164，为白色固体(0.154g，91％收率)。
2.XO-CH146的合成
XO-CH144
XO-CH144以类似于XO-CH161的方式制备，为浅褐色固体(0.123g，60％收率)。
XO-CH146
XO-CH146以类似于XO-CH164的方式制备，为白色固体(0.082g，81％收率)。
3.XO-CH160的合成
XO-CH154
XO-CH154以类似于XO-CH155的方式制备，为浅黄色固体(2.34g，97％收率)。
XO-CH156
XO-CH156以类似于XO-CH158的方式制备，为绿-灰色固体(0.96g)。
XO-CH159
XO-CH159以类似于XO-CH161的方式制备，为白色晶体(0.57g，32％收率(2个步骤中))。
XO-CH160
XO-CH160以类似于XO-CH164的方式制备，为白色固体(0.453g， 85％收率)。
4.XO-CH168的合成
XO-CH157
XO-CH157以类似于XO-CH155的方式制备，为浅黄色固体(2.30g，95％收率)。
XO-CH163
XO-CH163以类似于XO-CH158的方式制备，为绿-褐色固体(0.354g，71％收率)。
XO-CH167
XO-CH167以类似于XO-CH161的方式制备，为浅黄色固体(0.373g，55％收率)。
XO-CH168
XO-CH168以类似于XO-CH164的方式制备，为浅黄色固体(0.235g，69％收率)。
5.XO-CH150的合成
XO-CH145
XO-CH145以类似于XO-CH161的方式制备，为浅褐色晶体(0.608g，72％收率)。
XO-CH147
将XO-CH145(0.200g，0.811mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)中，然后向该溶液加入叠氮化钠(0.17g，2.6mmol)和盐酸三乙胺(0.23g，1.7mmol)。将该混合物在120℃下搅拌14小时。向反应混合物加入水，然后将该混合物在冰水浴中用2mol/L的盐酸调节到pH 3，并搅拌30分钟。过滤收集固体并在60℃下于减压下干燥，得到XO-CH147，为 褐色固体(0.248g，定量收率)。
XO-CH150
XO-CH150以类似于XO-CH158的方式制备，为红-褐色固体(0.147g，69％收率)。
6.XO-CH151的合成
XO-CH148
将吲哚-3-羧酸(0.494g，3.07mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)中，并向此悬浮液加入亚硫酰氯(0.27mL，3.7mmol)和乙腈(5mL)。将该混合物在60℃下搅拌1小时，向该反应混合物再加入亚硫酰氯(0.27mL，3.7mmol)。将该混合物搅拌1小时。将反应混合物的溶剂蒸干后，残余物溶于乙腈(5mL)中。在冰水浴中向该溶液加入28％的氨水溶液(2mL)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水(两次)和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液并在减压下干燥，得到XO-CH148，为浅黄色固体(0.252g，51％收率)。
XO-CH149
XO-CH149以类似于XO-CH161的方式制备，为浅黄色晶体(0.102g，61％收率)。
XO-CH151
XO-CH151以类似于XO-CH147的方式制备，为浅黄色固体(0.018g，19％收率)。
实施例4
1.吲哚衍生物的合成
1)3-氰基吲哚衍生物的合成
9个目标化合物通过总共4个步骤按照下列顺序制备：(1)在二甲基甲酰胺的存在下使用三氯氧磷将对应吲哚的3-位甲酰化(Vilsmeier方法)，(2)在甲酸钠和甲酸中，通过用羟胺的脱水反应进行氰化，(3)在氧化铝载氟化钾和18-冠-6-醚的存在下，在二甲亚砜中同4-氟苯甲酸乙酯进行偶联，然后，(4)用氢氧化锂水解(下表2)。另外，XO-CH172和XO-CH183(R分别为2-甲基或5-甲氧基)使用相应的购买的醛从步骤2制备。
Figure S2006800373585D00211
2)XO-CH211的合成
目标化合物(XO-CH210)通过氰化由甲酰化和偶联反应制备的XO-CH208而制备。然后，水解XO-CH210，得到目标化合物(XO-CH211)(以下合成路线)。
2.7-氮杂吲哚衍生物的合成
1)XO-KT10的合成
XO-KT2通过与4-氟苯甲酸乙酯的偶联反应来制备。XO-KT5-2通过使用三氯氧磷，用XO-KT2来制备。随后，将XO-KT5-2的醛以常规方法氰化，接着水解，得到XO-KT10(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00222
2)XO-KT16的合成
参考上面(1)中描述的合成方法，XO-KT10的5-溴衍生物从5-溴-7-氮杂吲哚制备(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00231
3)XO-KT18的合成
类似地，XO-KT10的6-氯衍生物从6-氯-7-氮杂吲哚制备(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00232
4)XO-KT20的合成
5-氰基衍生物(XO-KT20)通过使用氰化锌对XO-KT14氰化，接着水解来制备(以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00241
3.吲唑衍生物的合成
将碘引至吲唑环的3-位(以下合成路线)。目标化合物XO-KT30通过使用氰化锌将碘转化至氰基，接着通过常规方法偶联，最后通过水解来制备。
Figure S2006800373585D00242
上述合成1-3在下面进一步详细说明。
1)XO-CH200的合成
XO-CH180
在氩气氛下，将6-甲基吲哚(1.004g，7.62mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，并向该溶液在冰冷却下加入三氯氧磷(2mL)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下，向反应混合物滴加氢氧化钠水溶液(5g/15mL)。将混合物加热回流1.5小时。在冰冷却下，向反应混合物加入水，用浓盐酸将该混合物调节至pH 3。过滤收集固体，并在减压下于60℃下干燥，得到XO-CH180，为浅褐色固体(1.14g，94％收率)。
XO-CH186
将XO-CH180(1.14g，7.16mmol)溶于甲酸(11mL)中，向此溶液加入盐酸羟胺(0.63g，9.1mmol)和甲酸钠(0.90g，13mmol)。将混合物加热回流1小时。在冰冷却下，向反应混合物加入水，并将该混合物搅拌一会儿。过滤收集固体，并在减压下于60℃下干燥，得到XO-CH186，为红-黑色固体(0.85g，76％收率)。
XO-CH192
将XO-CH186(0.502mg，3.21mmol)溶于二甲亚砜(25mL)中，并向此溶液加入4-氟苯甲酸乙酯(0.47mL，3.2mmol)、40％氧化铝载氟化钾(0.48g)和18-冠-6-醚(0.10g，0.38mmol)。将该混合物在120℃下搅拌16小时。过滤该反应混合物，将水加至滤液中。混合物用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用水(两次)和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，并过滤。浓缩滤液并在减压下干燥。残余物通过硅胶柱层析纯化(硅胶50g，氯仿)，得到XO-CH192，为浅橙色固体(0.589g，60％收率)。
XO-CH200
将XO-CH192(0.298g，0.978mmol)溶于四氢呋喃中，并向该溶液加入氢氧化锂一水合物(0.0702g，1.67mmol)和乙醇的水溶液。将该混合物在室温下搅拌5小时。在冰水浴中，向该反应混合物加入水，用2mol/L盐酸将该混合物调节至pH 1。过滤收集固体，并在减压下于60℃下干燥，得到XO-CH200，为浅粉色固体(0.260g，96％收率)。
2)XO-CH172的合成
XO-CH169
XO-CH169以类似于XO-CH186的方式制备，为黑-褐色固体(1.45g，74％收率)。
XO-CH170
XO-CH170以类似于XO-CH192的方式制备，为浅黄色固体。
XO-CH172
XO-CH172以类似于XO-CH200的方式制备，为浅黄色固体(0.107g，74％收率)。
3)XO-CH201的合成
XO-CH184
XO-CH184以类似于XO-CH180的方式制备，为浅橙色固体(1.20g，定量收率)。
XO-CH189
XO-CH189以类似于XO-CH186的方式制备，为绿-褐色固体(0.805g，75％收率)。
XO-CH195
XO-CH195以类似于XO-CH192的方式制备，为浅黄-绿色固体(0.304g，32％收率)。
XO-CH201
XO-CH201以类似于XO-CH200的方式制备，为浅黄色固体(0.261g，96％收率)。
4)XO-CH183的合成
XO-CH171
XO-CH171以类似于XO-CH186的方式制备，为黑-褐色固体(0.790g，69％收率)。
XO-CH173
XO-CH173以类似于XO-CH192的方式制备，为白色固体(0.689g，75％收率)。
XO-CH183
XO-CH183以类似于XO-CH200的方式制备，为白色晶体(0.496g，79％收率)。
5)XO-CH199的合成
XO-CH178
XO-CH178以类似于XO-CH180的方式制备，为浅褐色固体(1.22g，92％收率)。
XO-CH179
XO-CH179以类似于XO-CH186的方式制备，为黑-褐色固体(1.05g，87％收率)。
XO-CH190
XO-CH190以类似于XO-CH192的方式制备，为白色固体(0.468g，52％收率)。
XO-CH199
XO-CH199以类似于XO-CH200的方式制备，为白色固体(0.234g，86％收率)。
6)XO-CH207的合成
XO-CH187
XO-CH187以类似于XO-CH180的方式制备，为褐色固体(1.22g，92％收率)。
XO-CH193
XO-CH193以类似于XO-CH186的方式制备，为绿-褐色固体(0.413g，77％收率)。
XO-CH203
XO-CH203以类似于XO-CH192的方式制备，为浅黄色固体(0.410g，53％收率)。
XO-CH207
XO-CH207以类似于XO-CH200的方式制备，为浅黄色固体(0.346g，92％收率)。
7)XO-CH209的合成
XO-CH182
XO-CH182以类似于XO-CH180的方式制备，为浅黄色固体(1.20g，99％收率)。
XO-CH188
XO-CH188以类似于XO-CH186的方式制备，为浅绿色固体(1.03g，88％收率)。
XO-CH194
XO-CH194以类似于XO-CH192的方式制备，为浅黄色固体(0.810g，89％收率)。
XO-CH209
XO-CH209以类似于XO-CH200的方式制备，为白色晶体(0.206g，74％收率)。
8)XO-CH206的合成
XO-CH185
XO-CH185以类似于XO-CH180的方式制备，为浅黄色固体(0.268g，92％收率)。
XO-CH191
XO-CH191以类似于XO-CH186的方式制备，为浅蓝-绿色固体(0.213g，82％收率)。
XO-CH202
XO-CH202以类似于XO-CH192的方式制备，为浅黄色固体(0.191g，53％收率)。
XO-CH206
XO-CH206以类似于XO-CH200的方式制备，为浅黄色固体(0.155g，88％收率)。
9)XO-CH205的合成
XO-CH175
XO-CH175以类似于XO-CH180的方式制备，为黄色固体(1.15g，95％收率)。
XO-CH176
XO-CH176以类似于XO-CH186的方式制备，为黑褐色固体(0.762g，78％收率)。
XO-CH196
XO-CH196以类似于XO-CH192的方式制备，为浅黄色固体(0.095g，10％收率)。
XO-CH205
XO-CH205以类似于XO-CH200的方式制备，为白色固体(0.075g，87％收率)。
10)XO-CH211的合成
XO-CH174
XO-CH174以类似于XO-CH180的方式制备，为浅粉色固体(0.549g，46％收率)。
XO-CH208
XO-CH208以类似于XO-CH192的方式制备，为黄色固体(0.598g，59％收率)。
XO-CH210
XO-CH210以类似于XO-CH186的方式制备，为浅黄色固体(0.162g，27％收率)。
XO-CH211
XO-CH211以类似于XO-CH200的方式制备，为浅黄色固体(0.130g，88％收率)。
11)XO-KT10的合成
XO-KT2
XO-KT2以类似于XO-CH192的方式制备(1.32g，50％收率)。
XO-KT5-2
将XO-KT2(560mg，2.1mmol)溶于二甲基甲酰胺(4.3mL)中，并向该溶液中加入三氯氧磷(0.8mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。反应后，向该反应混合物加入氢氧化钠水溶液(2.7g/8mL)，并将该混合物加热回流1小时。反应后，将该反应混合物冷却至室温，并用加入的乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，得到XO-KT5-2(374mg，61％收率)。
XO-KT9
XO-KT9以类似于XO-CH186的方式制备(0.354g，87％收率)。
XO-KT10
将XO-KT2(266mg，1mmol)溶于甲醇(4mL)和水(4mL)的混合溶剂中，并向该溶液加入氢氧化钠(80mg)。将该混合物加热回流0.5小时。反应后，将反应混合物冷却至室温，加入乙酸(0.5mL)至该反应混合物中。过滤收集沉淀，洗涤并干燥，得到XO-KT6(230mg，97％收率)。
12)XO-KT16的合成
XO-KT3
XO-KT3以类似于XO-CH192的方式制备(57％收率)。
XO-KT7
将XO-KT3(3.45g，10mmol)溶于二甲基甲酰胺(30.5mL)中，并向此溶液中加入三氯氧磷(3.8mL)。将该混合物在室温下搅拌72小时。反应后，向该反应混合物中缓慢地加入氢氧化钠水溶液(12.9g/38mL)，然后加入水(200mL)。过滤收集沉淀，洗涤并干燥，得到XO-KT7(3.42g，92％收率)。
XO-KT14
XO-KT3以类似于XO-CH186的方式制备(定量收率)。
XO-KT16
XO-KT16以类似于XO-CH200的方式制备(0.333g，97％收率)。
13)XO-KT18的合成
XO-KT4
XO-KT4以类似于XO-CH192的方式制备(77％收率)。
XO-KT8
XO-KT8以类似于XO-KT7的方式制备(74％收率)。
XO-KT15
XO-KT15以类似于XO-CH186的方式制备(99％收率)。
XO-KT18
XO-KT18以类似于XO-CH200的方式制备(95％收率)。
14)XO-KT20的合成
XO-KT19
在氩气氛下，将XO-KT14(0.370g，1mmol)和氰化锌(0.235g，2mmol)溶于二甲基甲酰胺(12mL)中，并向该溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.166g，0.1mmol)，并将该混合物在120℃下搅拌过夜。反应后，将该反应混合物冷却至室温，混合物用加入的乙酸乙酯和水萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物从乙酸乙酯和己烷的混合溶剂中重结晶，得到XO-KT19(0.281g，89％)。
XO-KT20
XO-KT20以类似于XO-CH200的方式制备(79％收率)。
15)XO-KT30的合成
XO-KT13
将吲唑(1.18g，10mmol)溶于二甲基甲酰胺(6mL)中，并向此溶液中加入碘(2.8g，11mmol)和氢氧化钾(2.8g，50mmol)，令该混合物室温下反应0.5小时。反应后，反应混合物用加入的乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩溶剂。残余物从乙酸乙酯和己烷的混合溶剂中重结晶，得到XO-KT13(1.55g，64％收率)。
XO-KT23
XO-KT23以类似于XO-KT19的方式制备(41％收率)。
XO-KT30
XO-KT24以类似于XO-KT192的方式制备，然后XO-KT30以类似于XO-CH200的方式制备(2步骤收率59％)。
实施例5
各种目标衍生物根据下面的反应合成路线合成。每个合成步骤的结果显示于下表3中。
Figure S2006800373585D00331
Figure S2006800373585D00341
上述合成在下面进一步详细说明。
XO-TT538
将4’-甲氧基苯乙酮(1.00g，6.66mmol)溶于乙醇(20mL)中，并向该溶液中加入4-肼苯甲酸(1.06g，6.99mmol)。将该混合物在100℃下搅拌46小时。向该反应混合物加入水(250mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(200mL，两次)。有机层用无水氢氧化钠干燥，在减压下蒸发溶剂。残余物从丙酮-水重结晶，得到XO-TT538，为浅黄色固体(1.26g，67％收率)。
XO-TT539
将三氯氧磷(0.988mL)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在氮气氛下于0℃下搅拌30分钟。向此反应混合物加入XO-TT538(1.00g， 3.52mmol)，将该混合物在室温下搅拌21小时。向此反应混合物加入水(500mL)。过滤收集通过搅拌混合物沉淀的固体，并在真空下于80℃下干燥，得到XO-TT539，为白色固体(646mg，57％收率)。
XO-TT544
向XO-TT539(300mg，0.932mmol)中加入甲酸(10mL)、甲酸钠(126mg，1.86mmol)和盐酸羟胺(77.8mg，1.12mmol)，将该混合物在氮气氛下于80℃下搅拌32小时。向该反应混合物加入水(100mL)。过滤收集通过搅拌混合物沉淀的固体，并从丙酮-水中重结晶，得到XO-TT544，为白色固体(176mg，59％收率)。
实施例6
1.α-氰基肉桂酸乙酯衍生物的合成
使用醛和氰基乙酸乙酯作为原料通过Knoevenagel缩合来合成(以下合成路线)α-氰基肉桂酸乙酯衍生物。结果显示于下表4中。
Figure S2006800373585D00351
  XO-B363   96.2％(4.53g)
  XO-B364   93.1％(3.85g)
  XO-B365   92.2％(4.26g)
  XO-B367   94.9％(4.08g)
  XO-B369   79.7％(3.45g)
  XO-B370   73.3％(3.24g)
  XO-B372   94.6％(3.86g)
  XO-B374   91.5％(4.92g)
  XO-B377   92.3％(4.46g)
  XO-B378   86.8％(3.60g)
  XO-B380   91.1％(2.25g)
  XO-B383   91.8％(4.33g)
  XO-B385   96.8％(4.47g)
  XO-B387   91.7％(3.94g)
  XO-B390   91.5％(4.92g)
  XO-B419   69.8％(3.52g)
  XO-B424   93.4％(4.09g)
  XO-B427   91.6％(4.01g)
另外，列于表4中的各个化合物名称的结构如下。
Figure S2006800373585D00371
2.3-氰基吡咯衍生物的合成
通过使α-氰基肉桂酸乙酯衍生物与甲苯磺酰基甲基异氰化物反应来制备(以下合成路线)3-氰基吡咯衍生物。反应混合物在后处理(work-up)中中和后，蒸发有机溶剂。过滤收集当加入水时沉淀的固体。任选进行重结晶。在XO-B376的情况下，萃取后，固体通过柱层析和重结晶来纯化。结果显示于下表5中。
Figure S2006800373585D00372
  XO-B368   91.5％(1.86g)
  XO-B371   92.8％(1.62g)
  XO-B373   99.5％(1.97g)
  XO-B375   93.4％(1.70g)
  XO-B376   78.3％(1.47g)
  XO-B379   89.7％(1.69g)
  XO-B381   94.3％(1.61g)
  XO-B382   91.3％(2.15g)
  XO-B384   83.8％(1.75g)
  XO-B386   99.0％(1.72g)
  XO-B388   96.1％(1.68g)
  XO-B389   quant.(2.08g)
  XO-B391   98.9％(1.96g)
  XO-B396   quant.(1.86g)
  XO-B398   quant.(2.44g)
  XO-B425   quant.(2.28g)
  XO-B430   95.4％(1.77g)
  XO-B431   quant.(1.88g)
另外，列于表5中的每个化合物名称的结构如下。
Figure S2006800373585D00391
3.4-(3-氰基-1-吡咯基)苯甲酸甲酯衍生物的合成
4-(3-氰基-1-吡咯基)苯甲酸甲酯衍生物通过3-氰基吡咯衍生物和4-氟苯甲酸甲酯的偶联来合成(以下合成路线)。将反应混合物用1mol/L盐酸处理，过滤收集沉淀的固体，并通过重结晶纯化。结果显示于表6中。
Figure S2006800373585D00401
  化合物   收率
 化合物   收率
 XO-B392   70.7％(1.43g)
 XO-B393   52.8％(971mg)
 XO-B394   71.9％(1.44g)
 XO-B395   57.7％(1.09g)
 XO-B395-1   7.1％(128mg)
 XO-B399   50.9％(9857mg)
 XO-B399-2   6.9％(128mg)
 XO-B400   62.4％(1.21g)
 XO-B402   60.3％(1.11g)
 XO-B404   71.0％(1.58g)
 XO-B406   70.4％(1.44g)
 XO-B408   63.9％(1.18g)
 XO-B409   67.0％(1.24g)
 XO-B411   65.1％(1.32g)
 XO-B413   73.9％(1.43g)
 XO-B415   62.1％(1.17g)
 XO-B416   52.1％(1.16g)
 XO-B429   66.6％(1.44g)
 XO-B432   70.4％(1.36g)
 XO-B433   72.9％(1.40g)
另外，列于表6中的各个化合物名称的结构如下。
Figure S2006800373585D00411
4.4-(3-氰基-1-吡咯基)苯甲酸衍生物的合成
通过4-(3-氰基-1-吡咯基)苯甲酸甲酯衍生物的酯水解来制备(以下合成路线)最终目标4-(3-氰基-1-吡咯基)苯甲酸衍生物。结果显示于下表7中。
  化合物   收率
  化合物   收率
  XO-B397   92.2％(595mg)
  XO-B401   96.2％(283mg)
  XO-B403   93.8％(298mg)
  XO-B395-1   97.6％(295mg)
  XO-B399-2   99.8％(307mg)
  XO-B407   92.4％(285mg)
  XO-B410   97.5％(284mg)
  XO-B412   95.3％(339mg)
  XO-B414   95.3％(314mg)
  XO-B418   97.8％(288mg)
  XO-B420   98.3％(290mg)
  XO-B421   98.2％(317mg)
  XO-B422   98.2％(312mg)
  XO-B423   95.8％(289mg)
  XO-B428   93.0％(331mg)
  XO-B434   98.2％(340mg)
  XO-B436   94.8％(290mg)
  XO-B438   93.9％(287mg)
另外，列于表7中的各个化合物名称的结构如下。
Figure S2006800373585D00431
5.XO-B440的合成
通过甲苯磺酰基甲基异氰化物的甲基化来合成XO-B435(定量收率)，以及然后，通过形成吡咯的反应来合成XO-B437(71％收率)。随后，通过与4-氟苯甲酸甲酯的偶联以及对所得XO-B439的酯进行水解，来制备最终目标XO-B440(2步骤收率42％，以下合成路线)。
Figure S2006800373585D00441
上述合成1-5在下面进一步详细说明。
1)XO-B363的合成
Figure S2006800373585D00442
将2-氯苯甲醛(2.81g，20mmol)和氰基乙酸乙酯(2.26g，20mmol)与乙醇(30mL)混合，并向该混合物加入几滴哌啶。将该混合物在室温下搅拌7小时。在减压下浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱层析分离(130g，二氯甲烷/己烷＝1/1)，得到XO-B363，为白色针状晶体(4.53g，96.24％收率)。
2)XO-B368的合成
Figure S2006800373585D00443
将XO-B363(2.36g，10mmol)悬浮于乙醇(20mL)中，并将该悬浮液冰冷。向此混合物中缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液(21％wt，4.5mL，12.1mmol)后，在5℃或更低的温度下，滴加甲苯磺酰基甲基异氰化物(2.05g，10.5mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，用时16分钟。将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(10mL)以溶解不溶的物质，加入10％盐酸将此溶液调节至pH 8。在减压下除去有机溶剂，将水(20mL)加至残余物中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并在减压下于60℃下干燥。得到的粗产物从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到XO-B368，为浅褐色针状晶体(1.86g，91.51％收率)。
3)XO-B392的合成
Figure S2006800373585D00451
将XO-B368(1.22g，6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)中，并将此溶液冰冷。向该溶液分次加入氢化钠(55％油溶液，315mg，7.2mmol)后，加入4-氟苯甲酸甲酯(780μL，6mmol)。将该混合物在氩气氛下于150℃下搅拌2小时。冷却后，将反应混合物倾倒入冷却的1mol/L盐酸(45mL)中。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并在减压下于60℃下干燥。得到的粗产物从乙酸乙酯中重结晶，得到XO-B392，为浅褐色针状晶体(1.43g，70.7％收率)。
4)XO-B397的合成
Figure S2006800373585D00452
将XO-B392(637mg，2mmol)在加热下溶于二噁烷(10mL)中，并向此溶液加入碳酸钠(636mg，6mmol)和水(1mL)。混合物回流14小时后，将二噁烷(10mL)和水(3mL)加至该反应混合物中。该混合物再搅拌72小时。在减压下浓缩反应混合物。向残余物中加入水(30mL)，在加热下溶解混合物。通过加入2mol/L盐酸调节溶液至pH 2。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并在减压下于60℃下干燥。得到的粗产物从四氢呋喃-水中重结晶，并在减压下于60℃下干燥，得到XO-B397，为白色针状晶体(595mg，92.2％收率)。
5)XO-B435的合成
Figure S2006800373585D00461
将甲苯磺酰基甲基异氰化物(2.93g，15mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并将该溶液在0℃下冷却。向该溶液加入苄基三乙基氯化铵(683mg，3mmol)、甲基碘(1.85mL，30mmol)和30％氢氧化钠水溶液(30mL)。将该混合物在密封下于0℃下搅拌3小时。向该反应混合物加入水(150mL)，并且该混合物用二氯甲烷(75mL，两次)萃取。有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。由于残留的苄基三乙基氯化铵，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，该溶液用水(30mL，两次)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到XO-B435，为褐色油状物(3.26g，定量收率)。
对上述合成的化合物进行下列药理学研究。
1)黄嘌呤氧化酶抑制作用
在100μmol/L底物浓度(最终浓度)、5mU/mL酶浓度(最终浓度)和作为测试化合物的本发明化合物中进行黄嘌呤氧化酶抑制分析，本发明化合物用黄嘌呤氧化酶(来自buttermilk；biozyme laboratories)、黄嘌呤(Sigma)和磷酸盐-缓冲盐水(PBS)制备。另外，将所有的测试化合 物在20mmol/L的DMSO溶液中冷冻保藏，需要时解冻后用于实验。方法如下：将测试化合物的稀释溶液加入至90μL的11.1mU/mL酶溶液中后，将该混合物混合后温育10分钟。为了启动反应，将100μL的200μmol/L底物溶液加至其中，10分钟后，通过加入500μL的0.5mol/L硫酸停止反应，然后测量在283nm处的吸光度。测试化合物的最终浓度为单一浓度，在单孔中10μmol/L用于最初的筛选，以及6种浓度：10，1μmol/L，100，10，1nmol/L，100pmol/L双份用于分析，以计算用于分析的50％抑制浓度(IC50)。抑制百分比根据下式计算。
抑制百分比(％)＝(A-B)/(A-C)×100
在式中，A是指没有测试化合物的孔中的吸光度，B是指有测试化合物的孔中的吸光度，C是指空白孔中的吸光度。
通过非线性回归方法，从各浓度的抑制百分比计算IC50值。
2)UART1抑制作用
分析中使用含有10％FBS的DMEM(补充有0.05％的遗传霉素，Nissui Pharmaceutical Co.，Ltd.)、强制表达URAT1的HEK293细胞(HCS(人类细胞体系)，(Fuji Biomedix))，作为清洗缓冲液的HBSS以及用Na-葡萄糖酸取代的HBSS(HBSS中的NaCl替代为Na-葡萄糖酸)。使用[8-14C]尿酸(moravek)作为尿酸试剂，加至分析缓冲液中，终浓度为20μmol/L。使用本发明的化合物作为测试化合物，将各测试化合物的20mmol/L母液(DMSO溶液)适当地稀释，然后将稀释的测试化合物溶液加至分析缓冲液中，终浓度为100μmol/L，包括DMSO的终浓度为0.5％。
为了制备分析板，首先，使用0.05％的胰蛋白酶-EDTA溶液处理来剥离继代培养培养皿上的细胞，然后以2×105细胞/孔的密度种在Biocoat Poly-D-Lysine Cellware 24孔板(BECTON DICKINSON)上，并 培养2天。
对于摄取研究，首先，通过抽吸将培养基除去，细胞用HBSS(37℃)洗涤两次，然后将缓冲液替换为1mL的分析缓冲液(37℃)。将细胞预孵育10分钟。然后，通过抽吸除去缓冲液，加入0.5mL在37℃下温育的放射性同位素配体溶液，然后将细胞孵育5分钟。摄取后，通过抽吸除去放射性同位素溶液，并且立即用冰冷的HBSS洗涤细胞三次，接着通过加入0.5mL的0.5mol/L NaOH溶解。将溶胞产物溶液转移至Betaplate用的小瓶或24孔板中，与0.5mL的液体闪烁剂(Optiphase‘Super Mix’；Perkin Elmer)混合。测定放射性同位素活性(使用β计数仪1450)。以不包括测试化合物的对照溶液中的平均计数为100％，通过确定包含测试化合物的溶液中的平均计数与对照溶液中的平均计数的降低百分比，计算抑制百分比。
3)血液高尿酸血症(hypouricemic)作用
使用雄性7周龄SD大鼠(Charles River Japan)和悬浮于1％***胶溶液中的氧嗪酸钾(Aldrich)，研究了本发明化合物作为测试化合物对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症的作用。将测试化合物悬浮于0.5％CMC-Na溶液中，然后口服给药。剂量为10mg/kg或50mg/kg。所有给药溶液的体积为10mL/kg。250mg/kg氧嗪酸钾皮下给药至大鼠的背部区域，1小时后各测试化合物口服给药。对于对照组，仅施用0.5％CMC-Na溶液作为介质。在测试化合物或基质给药后2小时，在***麻醉下采集血液，根据通用方法分离血清。每组处理数为5只。
使用下面制备的试剂测量尿酸浓度。脱蛋白试剂按下列方式制备；将100g的钨酸钠加至2L的烧瓶中，并且将75mL的85％磷酸和500mL水精确加至配有回流冷凝器的烧瓶中，并加热1小时。冷却后，将得到的微黄-绿色溶液精确稀释到1L。碳酸钠-尿素试剂按下列方式制备；将14g无水碳酸钠和14g的尿素溶于水中，并且将溶液的最终体积精确调节至100mL。磷钨酸发色试剂在用水4倍稀释的上述脱蛋白试剂 的溶液中制备。使用UA标准溶液(10mg/dL：Kyokuto pharmaceuticalindustrial CO.，LTD)作为尿酸标准溶液，然后用纯水连续稀释的尿酸标准溶液也用于标准曲线。
将300μL血清或标准物加至2.1mL的纯水中，然后向该溶液中也加入150μL脱蛋白试剂，接着混合。温育20分钟后，将该混合物在3000rpm下离心10分钟。将碳酸钠-尿素试剂(0.5mL)加至1.5mL的上清液中，并将该混合物温育20分钟。接着，在加入250μL的发色试剂后，再进行温育15分钟。测量在660nm处的吸光度，并用标准曲线计算尿酸的浓度。通过下式计算尿酸浓度的降低百分比。
尿酸浓度的降低百分比(％)＝(A-B)/A×100
在式中，A是指对照组中血液尿酸浓度的平均值，B是指测试化合物处理组中血液尿酸浓度的平均值。
本发明合成化合物结构式、NMR和MS数据以及药理学研究结果显示在下表8-15中。
Figure S2006800373585D00491
Figure S2006800373585D00511
Figure S2006800373585D00521
Figure S2006800373585D00531
Figure S2006800373585D00541
Figure S2006800373585D00551
Figure S2006800373585D00561
工业实用性
本发明的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐为具有X.O.抑制作用和促尿酸***作用的化合物。包含这些化合物作为活性成分的本发明药物组合物有望用作治疗剂，用于痛风或高尿酸血症，或各种疾病如缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化、神经疾病等。

Claims (13)

1.下列通式(I)表示的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000584882000011
其中Y1表示N或C(R4)；Y2表示N或C(R5)；
R4和R5独立地表示可具有卤素原子的烷基，或者氢原子；
R1和R2中一个表示氰基或氨基甲酰基；
R1和R2中另一个表示选自苯基和萘基的芳基，其可具有选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素原子的取代基，其中该芳基上的一些取代基可形成环；或选自噻吩基、噻唑基或吡咯基的杂环基团，其可被烷基或卤素原子取代；和
R3表示5-四唑基或羧基；且条件是当Y2表示CR5时，Y2可与R2一起形成苯或吡啶环，该苯或吡啶环可具有卤代烷基、卤素原子、氰基或烷氧基作为取代基，并且该苯或吡啶环上的一些相邻取代基可形成环，
其中所述烷基是直链、支链或环状的C1-12烷基，
所述烷氧基中的烷基部分是直链、支链或环状的C1-12烷基，
所述卤代烷基是指直链、支链或环状的C1-12烷基被1-3个卤素原子所取代。
2.由下列通式(I-A)或(I-B)表示的如权利要求1所述的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000584882000012
Figure FSB00000584882000021
其中R4a和R5a独立地表示氢原子或烷基；
R1a和R2a中一个表示氰基；
R1a和R2a中另一个表示苯基，其可具有选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素原子的取代基，其中该苯基上的一些取代基可形成环；或选自噻吩基、噻唑基或吡咯基的杂环基团，其可被烷基或卤素原子取代；和
R3表示5-四唑基或羧基。
3.如权利要求2所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a表示氰基。
4.如权利要求3所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a表示苯基，其可具有选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素原子的取代基，其中该苯基上的一些取代基可形成环；或噻吩基，其可被烷基或卤素原子所取代。
5.如权利要求2-4中任一项所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示羧基。
6.下列通式(I-C)表示的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000584882000022
其中Y1C表示N或C(R4C)；Y3表示N或C(R9)；R4C和R9独立地表示烷基或氢原子；
R1C表示氰基或氨基甲酰基；
R6、R7和R8独立地表示烷基、卤代烷基、氢原子、卤素原子、氰基或烷氧基；或者R6、R7和R8的任一个可与相邻取代基一起形成环；以及
R3表示5-四唑基或羧基，
其中所述烷基是直链、支链或环状的C1-12烷基，
所述烷氧基中的烷基部分是直链、支链或环状的C1-12烷基，
所述卤代烷基是指直链、支链或环状的C1-12烷基被1-3个卤素原子所取代。
7.如权利要求6所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中R1C表示氰基。
8.如权利要求6或7所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示羧基。
9.一种药物组合物，包含如权利要求1-8中任一项所述的含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其为黄嘌呤氧化酶抑制剂。
11.如权利要求9或10所述的药物组合物，其为促尿酸***剂。
12.如权利要求9或10所述的药物组合物，其为用于治疗痛风或高尿酸血症的药剂。
13.如权利要求9所述的药物组合物，其为用于治疗缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉硬化或神经疾病的药剂。
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