KR102226489B1 - 디플루오로메틸렌 화합물 - Google Patents

디플루오로메틸렌 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 URAT1 저해 작용을 갖는 화합물, 및 이 화합물을 포함하는 URAT1 저해제, 혈중 요산치 저하제 및 의약 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 화학식 I로 표시되는 화합물:
[화학식 I]
Figure 112020086495772-pat00439

(식 중,
R1은 -Q1-A1 등이고; R2는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 등이며; W1, W2, W3 및 W4는 각각 독립적으로, 질소원자 또는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기 등이고; X 및 Y는 단결합, 산소원자 등이며; Z는 수산기 또는 COOR3 등이다.]에 관한 것이다.

Description

디플루오로메틸렌 화합물{DIFLUOROMETHYLENE COMPOUND}
본 발명은 의약 분야에서 유용한 디플루오로메틸렌 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 URAT1 저해 활성을 가지며, 혈중 요산이 관여하는 질환의 치료 분야에서 유용한 디플루오로메틸렌 화합물 및 이 화합물을 포함하는, URAT1 저해제, 혈중 요산치 저하제 및 의약 조성물에 관한 것이다.
요산은 인간에서의 푸린체의 최종 대사산물이다. 푸린체는 세포 내의 핵산, 생체 에너지원인 ATP 등의 분해나, 식사에 의해 흡수됨으로써 생긴다. 푸린체는 하이포크산틴, 크산틴을 거쳐, 요산으로 대사된다. 인간을 비롯한 영장류에서는 요산 산화효소(우리카아제)가 결손되어 있기 때문에, 요산이 푸린체의 최종 대사산물이다. 그 외의 대부분의 포유류에서는, 요산은 우리카아제에 의해 산화되어 알란토인으로 대사된다.
요산은 액체 중에서는 약 98%가 요산 나트륨의 형태로 존재하고 있다(Loeb JN., Arthritis Rhueum., 15, 189-192, 1972).
요산 나트륨의 생리적 pH 조건에서의 용해도는 6.4㎎/dL이므로(Loeb JN., Arthritis Rhueum., 15, 189-192, 1972), 액체 중에서 용해도를 초과하는 혈중 요산치인 7㎎/dL 이상이 고요산혈증으로 정의된다(일본 통풍 핵산 대사 학회, 고요산혈증/통풍의 치료 가이드라인 제 2판, 30-31, 2010).
고요산혈증이 지속되면, 액체 중에 요산염 결정이 석출, 침착하여, 통풍관절염, 통풍신, 통풍결절, 요로결석, 신기능 장애 등을 일으킨다(Choi HK. et al. Ann. Intern. Med., 43, 499-516, 2005).
또한 최근, 고요산혈증은 고혈압, 고지혈증, 내당능 이상, 비만 등의 생활 습관병과 높은 비율로 합병되는 것으로 알려졌으며(Taniguchi Y. et al., J. Hypertension, 19, 1209-1215, 2001; Sunderstrom J. et al., Hypertension, 45, 28-33, 2005; Choi HK. et al., The Am. J. Med., 120, 442-447, 2007; Ishizaka N. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 1038-1044, 2005), 이러한 합병증이 심혈관 장애, 뇌혈관 장애의 발증율을 높이는 것으로 알려져 있다.
고요산혈증은 일본에서 성인 남성의 20% 이상에 존재하며, 생활 습관의 서구화 등에 의해 현재도 증가 경향에 있는 것으로 보고되어 있다(토미타 마사코, 미즈노 쇼이치, 통풍과 핵산 대사, 30, 1-5, 2006). 고요산혈증의 병형 분류로는, 요산 생산 과잉형이 12%, 요산 배설 저하형이 60%, 혼합형이 25%로 보고되어 있고(나카무라 토오루, 고요산혈증/통풍의 치료, 메디컬리뷰사, 21-39, 2003), 요산 배설 저하형 60%와 혼합형 25%를 합친 85%에서 요산 배설의 저하가 보여지는 것으로부터, 요산 배설 저하의, 고요산혈증의 원인에 대한 중요성이 시사되고 있다.
요산은 주로 신장에서 배설되며, 인간의 경우, 약 70%가 신장에서, 30%가 담즙 중이나 타액, 땀 등 신외 처리에 의해 배설된다. 요산은 신장의 사구체에서 100% 여과된 후, 대부분이 근위요세관에서 재흡수되어, 최종요로는 약 10%가 배설되는 것으로부터((Choi HK. et al. Ann. Intern. Med., 43, 499-516, 2005; Sica DA. and Schoolwerth AC., The Kidney, Saubder, Philadelphia PA, 680-700, 1996), 요산 배설은 재흡수에 의해 크게 조절을 받는 것이 시사되고 있다.
요산은 생리적 pH 조건에서는 유기산으로 존재하는 것으로부터, 요산의 재흡수를 행하는 수송체는 유기 음이온 트랜스포터 패밀리와 유사성이 높을 가능성이 예상되고 있었지만, 최근 근위요세관에 존재하여 요산의 재흡수를 수행하는 트랜스포터로서 URAT1이 정의되었다(Enomoto A. et al., Nature, 417, 447-452, 2002). URAT1은 SLC 패밀리에 속하는, 12회막 관통형의 트랜스포터이다. 노던블롯 해석에 의해, URAT1 유전자의 발현은 성인 및 태아에서 신장에 국한되어 있으며, 항인간URAT1 항체를 이용한 면역 조직 염색상의 관찰에 의해, URAT1 단백은 근위요세관 관공측에 존재하고 있음이 밝혀졌다. 또한, URAT1을 제노푸스 난모세포에 발현시키면, 요산의 취입이 관찰되는 것으로부터, URAT1이 요산 수송을 수행하는 트랜스포터임이 확인되었다(Enomoto A. et al., Nature, 417, 447-452, 2002).
또한, URAT1 유전자의 변이에 의한 기능 저하가, 신성 저요산혈증을 일으킴이 밝혀져, URAT1의 요산 배설에 대한 중요성이 명확해졌다(Enomoto A. et al., Nature, 417, 447-452, 2002; Ichida K. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 15, 164-173, 2004).
현재 사용되고 있는 요산 배설 촉진약인 벤즈브로마론이나 프로베네시드는 URAT1의 요산 수송 활성을 저해하는 것으로 나타났으며, URAT1의 요산 배설에서의 중요성은 약리학적으로도 명확해졌다(오노 이와오, 일본 임상, 66, 743-747, 2008).
이러한 사실들로부터, URAT1을 저해하는 약제는 근위요세관에서의 요산의 재흡수를 억제하여, 요산 배설을 항진함으로써, 혈중 요산치를 저하시킬 수 있을 것으로 사료되며, 요산이 관여하는 병태, 즉, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 통풍관절염, 통풍신, 요로 결석, 신기능 장애의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다. 또한, 고요산혈증이 관련된 고혈압, 고지혈증, 내당능 이상, 비만, 관동맥 질환, 뇌혈관 장애의 치료약 또는 예방약으로도 유용하다.
그런데, URAT1 저해 작용을 갖는 화합물로서, 예를 들면 국제 공개 제 2006/057460호 공보에는 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112020086495772-pat00001
국제 공개 제 2007/086504호 공보에는 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112020086495772-pat00002
국제 공개 제 2009/151695호 공보에는 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112020086495772-pat00003
국제 공개 제 98/15530호 공보에는 PDE5(포스포디에스테라아제5) 저해제로서 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112020086495772-pat00004
국제 공개 제 99/00372호 공보에는 PDE5 저해제로서 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112020086495772-pat00005
국제 공개 제 2007/100066호 공보에는 17βHSD(17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소) type5 저해제로서 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112020086495772-pat00006
상술한 벤즈브로마론이나 프로베네시드는 URAT1의 요산 수송 활성을 저해하는 것으로 나타나 있지만, 그들의 URAT1 저해 작용은 충분한 것이 아니었다. 또한 벤즈브로마론은 심한 간 장애를, 프로베네시드는 소화관 장애를 일으키는 것으로 알려져 있으며, 또한, 두 화합물 모두 다른 약물과의 약물 상호 작용을 일으키는 것이 알려져 있어, 보다 안전하고 유효성이 높은 요산 배설 촉진약이 요구되고 있다.
따라서, 우수한 URAT1 저해 작용을 갖는 신규 화합물이나, 혈중 요산이 관여하는 질환의 치료약이나 예방약의 제공이 과제가 되고 있었다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여, 디플루오로메틸렌 화합물을 광범위하게 합성하여 검토를 수행한 결과, 화학식 I로 표시되는 화합물이 우수한 URAT1 저해 작용을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은
[화학식 I]
Figure 112020086495772-pat00007
(식 중,
R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 할로 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
Q1은, 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 저급 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 저급 알킬기로 치환될 수도 있다.);
A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
Q2는 단결합, 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 저급 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 수소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 저급 알킬기로 치환될 수도 있다.);
A2는, <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 할로 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
X 및 Y는, 각각 독립적으로 단결합, 저급 알킬렌기, 저급 알케닐렌기 또는 저급 알키닐렌기를 나타내며(여기에서, 이 저급 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기 혹은 일반식: -N(RN)-으로 표시되는 기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 저급 알킬기로 치환될 수도 있다.);
RN은, 수소원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타내고,
Z는, 수산기, COOR3, CONR4R5, SO3R3, SO3NR4R5, 5-테트라졸릴기, 5-옥소-1, 2, 4-옥사디아졸릴기, 2-옥소-1, 3, 4-옥사디아졸릴기, 5-이미노-4, 5-디하이드로-1, 3, 4-옥사디아졸릴기, 2-티옥소-1, 3, 4-옥사디아졸릴기 또는 5-옥소-1, 2, 4-티아디아졸릴기를 나타내고;
여기에서 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
<치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의된다.
<치환기군 L>:
할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 저급 알콕시기, 할로 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노 저급 알킬 카르바모일기, 디 저급 알킬카르바모일기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 저급 알케닐기 및 시아노 저급 알킬기
<치환기군 M>
할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 저급 알콕시기, 할로 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노 저급 알킬 카르바모일기, 디 저급 알킬카르바모일기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기 및 저급 알콕시카르보닐아미노기)
로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다.
또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에는 이 화합물의 라세미체뿐만 아니라, 존재 가능한 모든 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함한다.
또한 본 발명은 포유류(특히 인간)에서의 고요산혈증, 통풍결절, 급성 통풍관절염, 만성 통풍관절염, 통풍신, 요로 결석, 신기능 장애, 관동맥 질환 및 허혈성 심질환으로 이루어진 군에서 선택되는 혈중 요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이 포유류에 화학식 I의 화합물의 치료상의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 포유류(특히 인간)에서의 고요산혈증, 통풍결절, 급성 통풍관절염, 만성 통풍관절염, 통풍신, 요로 결석, 신기능 장애, 관동맥 질환 및 허혈성 심질환으로 이루어진 군에서 선택되는 혈중 요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이 포유류에 화학식 I의 화합물을 포함하는 URAT1 저해제, 혈중 요산치 저하제 또는 의약 조성물의 치료상의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 URAT1 저해제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 혈중 요산치 저하제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 고요산혈증, 통풍결절, 급성 통풍관절염, 만성 통풍관절염, 통풍신, 요로 결석, 신기능 장애, 관동맥 질환 및 허혈성 심질환으로 이루어진 군에서 선택되는 혈중 요산이 관여하는 병태의 치료약 또는 예방하기 위한 의약 조성물로서, 화학식 I의 화합물을 유효성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르는 후술하는 실시예에서 보여지는 바와 같이 우수한 URAT1 저해 작용을 가지므로, 요산 배설을 촉진한다. 따라서, 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르는 혈중 요산치를 저하시킬 수 있어, 예를 들면 고요산혈증, 통풍결절, 급성 통풍관절염, 만성 통풍관절염, 통풍신, 요로 결석, 신기능 장애, 관동맥 질환 및 허혈성 심질환 등의 혈중 요산이 관여하는 병태의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.
이하, 본 발명에서 사용되는 용어의 의미를 기재하고, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
상기 화학식 I 중의 '할로겐 원자'로는 불소원자, 염소원자, 취소원자 및 요오드원자 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중의 '저급 알킬기'라 함은, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분기를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1, 2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1, 2-디메틸부틸기, 2, 2-디메틸부틸기, 1, 3-디메틸부틸기, 2, 3-디메틸부틸기, 3, 3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1, 2, 2-트리메틸프로필기 및 1-에틸-3-메틸프로필기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '시클로알킬기'라 함은, 3원 내지 8원의 지방족환상기를 의미하며, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기 및 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '할로 저급 알킬기'라 함은, 치환 가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 내지 3인 동일 또는 서로 다른 상기 할로겐원자로 치환된 상기 '저급 알킬기'를 의미하며, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1, 2-디플루오로에틸기, 2, 2, 2-트리플루오로에틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 1, 2-디클로로에틸기, 브로모메틸기 및 요오드메틸기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알콕시기'라 함은, 수산기의 수소원자가 상기 '저급 알킬기'로 치환된 기를 의미하며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기 및 이소헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '할로 저급알콕시기'라 함은, 치환 가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 내지 3인 동일 또는 서로 다른 상기 할로게원자로 치환된 상기 '저급 알콕시기'를 의미하며, 예를 들면 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 1, 2-디플루오로에톡시기, 2, 2, 2-트리플루오로에톡시기, 클로로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 1, 2-디클로로에톡시기, 브로모메톡시기 및 요오드메톡시기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '하이드록시 저급 알킬기'라 함은 치환 가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2의 수산기로 치환된 상기 '저급 알킬기'를 의미하며, 예를 들면 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시-1-메틸에틸기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 1, 2-디하이드록시에틸기 및 3-하이드록시프로필기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알콕시 저급 알킬기'라 함은, 치환 가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2인 동일 또는 서로 다른 상기 '저급 알콕시기'로 치환된 상기 '저급 알킬기'를 의미하며, 예를 들면 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기, 1-메톡시-1-메틸에틸기, 1, 2-디메톡시에틸기 및 3-메톡시프로필기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알콕시카르보닐기'라 함은, 상기 '저급 알콕시기'와 카르보닐기가 결합한 기, 즉, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐기를 의미하며, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 및 펜틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알카노일기'라 함은, 상기 저급 알킬기와 카르보닐기가 결합한 기, 즉 탄소수 2 내지 7인 알카노일기를 의미하며, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티닐기, 바레릴기, 이소바레릴기 및 피바로일기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알킬티오기'라 함은, 상기 '저급 알킬기'와 유황원자가 결합한 기를, 즉 탄소수 1 내지 6인 알킬티오기를 의미하며, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, sec-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 헥실티오기 및 이소헥실티오기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중' 저급 알킬술포닐기'라 함은, 상기 '저급 알킬기'와 술포닐기가 결합한 기를 의미하며, 예를 들며 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, 헥실술포닐기 및 이소헥실술포닐기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알킬아미노기'라 함은, 상기 '저급 알킬기'에 의해 N-모노 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면 N-메틸아미노기, N-에틸아미노기, N-프로필아미노기, N-이소프로필아미노기, N-부틸아미노기, N-sec-부틸아미노기 및 N-tert-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '디 저급 알킬아미노기'라 함은, 동일 또는 서로 다른 상기 '저급 알킬기'에 의해 N, N-디 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면 N, N-디메틸아미노기, N, N-디에틸아미노기, N, N-디프로필아미노기, N, N-디이소프로필아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기 및 N-메틸-N-이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '하이드록시 저급 알킬아미노기'라 함은, 상기 '하이드록시 저급 알킬기'에 의해 N-모노 치환 또는 N, N-디 치환, 바람직하게는 N-모노 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면 하이드록시메틸아미노기, 2-하이드록시에틸아미노기, 1-하이드록시-1-메틸에틸아미노기, 1, 2-디하이드록시에틸아미노기 및 3-하이드록시프로필아미노기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '모노 저급 알킬카르바모일기'라 함은, 카르바모일기의 질소원자에 상기 '저급 알킬기'가 N-모노 치환된 기를 의미하며, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-프로필카르바모일기, N-이소프로필카르바모일기, N-부틸카르바모일기, N-sec-부틸카르바모일기 및 N-tert-부틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '디 저급 알킬카르바모일기'라 함은 카르바모일기의 질소원자에 동일 또는 서로 다른 상기 '저급 알킬기'가 N, N-디 치환된 기를 의미하며, N, N-디메틸카르바모일기, N, N-디에틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N, N-디프로필카르바모일기, N-메틸-N-프로필카르바모일기 및 N, N-디이소프로필카르바모일기 등을 들 수 있다.
또한, '디 저급 알킬카르바모일기'에는 카르바모일기를 구성하는 질소원자와, 이 질소원자에 결합한 동일 또는 서로 다른 상기 '저급 알킬기'가 함께 형성하는 5 내지 8원의 단환, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합하여 형성되는 쌍환도 포함되며, 예를 들면 하기 식으로 표시되는 기를 들 수 있다.
Figure 112020086495772-pat00008
상기 화학식 I 중 '저급 알카노일아미노기'라 함은, 상기 '저급 알카노일기'와 아미노기 또는 상기 '저급 알킬아미노기'가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면 N-아세틸아미노기, N-프로파노일아미노기, N-부타노일아미노기, N-펜타노일아미노기, N-피바로일아미노기, N-메틸-N-아세틸아미노기, N-메틸-N-프로파노일아미노기, N-메틸-N-부타노일아미노기, N-메틸-N-펜타노일아미노기, N-에틸-N-아세틸아미노기, N-에틸-N-프로파노일아미노기, N-에틸-N-부타노일아미노기 및 N-에틸-N-펜타노일아미노기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알콕시카르보닐아미노기'라 함은, 상기 '저급 알콕시카르보닐기'가 아미노기 또는 상기 '저급 알킬아미노기'와 결합한 기를 의미하며, 예를 들면 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, 부톡시카르보닐아미노기, 이소부톡시카르보닐아미노기, sec-부톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, 펜틸옥시카르보닐아미노기, 네오펜틸옥시카르보닐아미노기, 헥실옥시카르보닐아미노기, 이소헥실옥시카르보닐아미노기, N-메틸-메톡시카르보닐아미노기 및 N-메틸-에톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알킬술포닐아미노기'라 함은 상기 '저급 알킬술포닐기'와 아미노기 또는 상기 '저급 알킬아미노기'가 결합한 기를 의미하며, 예를 들며, 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, 프로필술포닐아미노기, 이소프로필술포닐아미노기, 부틸술포닐아미노기, sec-부틸술포닐아미노기, tert-부틸술포닐아미노기, N-메틸-메틸술포닐아미노기, N-메틸-에틸술포닐아미노기, N-메틸-프로필술포닐아미노기, N-메틸-이소프로필술포닐아미노기, N-메틸-부틸술포닐아미노기, N-메틸-sec-부틸술포닐아미노기, N-메틸-tert-부틸술포닐아미노기, N-에틸-메틸술포닐아미노기, N-에틸-에틸술포닐아미노기, N-에틸-프로필술포닐아미노기, N-에틸-이소프로필술포닐아미노기, N-에틸-부틸술포닐아미노기, N-에틸-sec-부틸술포닐아미노기 및 N-에틸-tert-부틸술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '아릴기'로는, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '헤테로아릴기'라 함은, 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 내지 4의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환을 의미하거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환을 의미하며, 예를 들면 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 1, 2, 3-옥사디아졸릴기, 1, 2, 4-옥사디아졸릴기, 1, 3, 4-옥사디아졸릴기, 1, 2, 5-옥사디아졸릴기, 1, 2, 3-티아디아졸릴기, 1, 2, 4-티아디아졸릴기, 1, 3, 4-티아디아졸릴기, 1, 2, 5-티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 피리다디닐기, 1, 2, 4-트리아디닐기, 1, 3, 5-트리아디닐기, 인도릴기, 이소인도릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 인다졸릴기, 이미다조피리딜기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 퀴놀리디닐기, 이소퀴놀릴기, 프탈라디닐기, 나프티리디닐기, 퀴녹사리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기 및 피리도[3, 2-b]피리딜기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '지방족 복소환기'라 함은, 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군에서 동일 또는 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 혹은 6원의 단환을 의미하거나, 또는 상기 헤테로 원자를 함유하는 2환 내지 3환으로 이루어진 축합환인 포화 혹은 불포화 지방족 복소환기를 의미하며, 예를 들면 아제티딜기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피라디닐기, 몰포리노기, 테트라하이드로푸라닐기, 이미다졸리디닐기, 티오몰포리노기, 테트라하이드로퀴놀릴기 및 테트라하이드로이소퀴놀릴기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '아릴옥시기'라 함은 상기 '아릴기'에 산소원자가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면 페녹시기, 나프탈렌-1-일옥시기 및 나프탈렌-2-일옥시기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '헤테로아릴옥시기'로는, 상기 '헤테로아릴기'에 산소원자가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면 푸란-2-일옥시기, 푸란-3-일옥시기, 티오펜-2-일옥시기, 티오펜-3-일옥시기, 1H-피롤-2-일옥시기, 1H-피롤-3-일옥시기, 1H-이미다졸-2-일옥시기, 1H-이미다졸-4-일옥시기, 3H-이미다졸-4-일옥시기, 4H-[1, 3, 4]트리아졸-3-일옥시기, 2H-[1, 2, 4]트리아졸-3-일옥시기, 1H-[1, 2, 4]트리아졸-3-일옥시기, 티아졸-2-일옥시기, 티아졸-4-일옥시기, 티아졸-5-일옥시기, 피리딘-2-일옥시기, 피리딘-3-일옥시기, 피리딘-4-일옥시기, 피리미딘-2-일옥시기, 피리미딘-4-일옥시기, 피리미딘-5-일옥시기, 피리다진-3-일옥시기, 피리다진-4-일옥시기, 2H-피라졸-3-일옥시기, 1H-피라졸-4-일옥시기, 1H-피라졸-3-일옥시기, 피라디닐옥시기, 퀴놀린-2-일옥시기, 퀴놀린-3-일옥시기, 퀴놀린-4-일옥시기, 이소퀴놀린-1-일옥시기, 이소퀴놀린-3-일옥시기, 이소퀴놀린-4-일옥시기, 퀴나졸린-2-일옥시기, 퀴나졸린-3-일옥시기, 퀴녹사린-2-일옥시기, 퀴녹사린-3-일옥시기, 신놀린-3-일옥시기, 신놀린-4-일옥시기, 1H-벤조이미다졸-2-일옥시기, 1H-이미다조[4, 5-b]피리딘-5-일옥시기, 1H-이미다조[4, 5-b]피리딘-6-일옥시기, 1H-이미다조[4, 5-b]피리딘-7-일옥시기, 벤조[d]이속사졸-4-일옥시기, 벤조[d]이속사졸-5-일옥시기, 벤조[d]이속사졸-6-일옥시기, 벤조옥사졸-4-일옥시기, 벤조옥사졸-5-일옥시기 및 벤조옥사졸-6-일옥시기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알킬렌기'라 함은, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기상의 알킬렌기를 의미하며, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기 및 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알케닐렌기'라 함은 상기 '저급 알케닐기'의 양쇄단으로부터 수소원자를 1개씩 제거하여 형성되는 2가의 기를 의미하며, 예를 들면 비닐렌기 및 프로페닐렌기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알키닐렌기'라 함은 상기 '저급 알키닐기'의 양쇄단으로부터 수소원자를 1개씩 제거하여 형성되는 2가의 기를 의미하며, 예를 들면 에티닐렌기 및 프로피닐렌기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알킬렌디옥시기'라 함은, 상기 '저급 알킬렌기'의 양단이 각각 산소원자와 결합하여 형성되는 기를 의미하며, 예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 및 프로필렌디옥시기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알케닐기'라 함은, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분기상의 알케닐기를 의미하며, 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 3-부테닐기, 2-부테닐기, 1-부테닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 1-에틸-1-에테닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-2-부테닐기 및 4-펜테닐기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '저급 알키닐기'라 함은, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분기상의 알키닐기를 의미하며, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 3-부티닐기, 2-부티닐기, 1-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 1-에틸-2-프로피닐기, 1-메틸-2-부티닐기 및 4-펜티닐기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '아랄킬기'라 함은, 치환 가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2인 상기 '아릴기'로 치환된 상기 '저급 알킬기'를 의미하며, 예를 들면 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기 및 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중 '시아노 저급 알킬기'라 함은 치환 가능한 임의의 위치가 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2인 시아노기로 치환된 상기 '저급 알킬기'를 의미하며, 예를 들면 시아노메틸기, 1-시아노에틸기, 1-시아노프로필기, 2-시아노에틸기, 2-시아노프로필기, 2-시아노-1-메틸에틸기, 2-시아노-1, 1-디메틸에틸기, 1-시아노-1-메틸에틸기, 1, 2-디시아노시에틸기 및 3-시아노프로필기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용하는 '치환 가능한 임의의 위치'라 함은, 탄소원자, 질소원자, 산소원자 및/또는 유황원자 상의 치환 가능한 수소원자로서, 이 수소원자의 치환이 화학적으로 허용되어, 그 결과, 안정된 화합물을 가져오는 것의 부위를 의미한다.
본 발명의 화합물을 더욱 구체적으로 개시하기 위하여, 화학식 I 등에서 이용되는 각종 기호에 대하여 그 적합한 구체예를 들어 더욱 상세하게 설명한다.
상기 화학식 I에 있어서, R1은 시클로알킬기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 할로 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기이다.
R1은 예를 들면 시클로알킬기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기 등이 적합하며, 보다 바람직하게는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기 등이다.
R1의 '시클로알킬기로 치환될 수 있는 저급 알킬기'라 함은, 무치환의 저급 알킬기 또는 치환 가능한 임의의 위치가 동일 혹은 서로 다른 1 혹은 2 이상, 바람직하게는 1 혹은 2인 상기 '시클로알킬기'로 치환된 저급 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1, 2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1, 2-디메틸부틸기, 2, 2-디메틸부틸기, 1, 3-디메틸부틸기, 2, 3-디메틸부틸기, 3, 3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1, 2, 2-트리메틸프로필기, 1-에틸-3-메틸프로필기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기, 1-시클로프로필에틸기, 1-시클로부틸에틸기, 1-시클로펜틸에틸기, 1-시클로헥실에틸기, 1-시클로헵틸메틸기, 2-시클로프로필에틸기, 2-시클로부틸에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기, 2-시클로헵틸메틸기 등이 적합하며, 보다 바람직하게는 이소프로필기, 이소부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 및 시클로헥실메틸기 등이다.
R1의 시클로알킬기는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 등이 적합하다.
R1의 할로 저급 알킬기는, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 및 2, 2, 2-트리플루오로에틸기 등이 적합하다.
R1의 하이드록시 저급 알킬기는, 예를 들면 하이드록시메틸기 및 2-하이드록시에틸기 등이 적합하다.
R1의 저급 알콕시 저급 알킬기는, 예를 들면 메톡시메틸기 및 에톡시메틸기 등이 적합하다.
R1의 저급 알콕시카르보닐기는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 및 펜틸옥시카르보닐기 등이 적합하다.
R1의 저급 알킬술포닐기는, 예를 들면 메탄술포닐기 및 에탄술포닐기 등이 적합하다.
Q1은 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다(여기에서, 이 저급 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 저급 알킬기로 치환될 수도 있다.)
Q1의 저급 알킬렌기는, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기 및 트리메틸렌기 등이 적합하다.
Q1의 저급 알킬렌기를 구성하는 1 혹은 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 저급 알킬기로 치환되어 있을 수도 있으며, 그러한 치환 또는 치환된 기로는, 예를 들면 하기 식으로부터 선택되는 기가 적합하다.
Figure 112020086495772-pat00009
A1은, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.).
여기에서 <치환기군 L>은, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 저급 알콕시기, 할로 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노 저급 알킬 카르바모일기, 디 저급 알킬카르바모일기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 저급 알케닐기 및 시아노 저급 알킬기로 이루어진 군이다.
A1의 아릴기는, 예를 들면 페닐기, 나프틸기 및 비페닐기 등이 적합하다.
A1의 헤테로아릴기는, 예를 들면 이미다졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 1, 2, 4-옥사디아졸릴기, 1, 3, 4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 벤조푸라닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조티에닐기 등, 보다 바람직하게느 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소퀴사졸릴기, 벤조티에닐기 등이 적합하다.
A1의 '이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다'라 함은, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 형성한 기를 말하며, 예를 들면 벤조[1, 3]디옥솔릴기 및 2, 3-디하이드로-벤조[1, 4]디옥시닐기 등이 적합하다.
따라서, A1은, 예를 들면 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2, 3-디플루오로페닐기, 2, 4-디플루오로페닐기, 2, 5-디플루오로페닐기, 2, 6-플루오로페닐기, 3, 4-디플루오로페닐기, 3, 5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2, 3-디클로로페닐기, 2, 4-디클로로페닐기, 2, 5-디클로로페닐기, 2, 6-디클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 2-브로모-3-플루오로페닐기, 2-브로모-4-플루오로페닐기, 2-브로모-5-플루오로페닐기, 2-브로모-6-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 2-시클로프로필페닐기, 3-시클로프로필페닐기, 4-시클로프로필페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-디플루오로메톡시페닐기, 3-디플루오로메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 2-트리플루오로메톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 2-하이드록시메틸페닐기, 3-하이드록시메틸페닐기, 4-하이드록시메틸페닐기, 2, 3-디메틸페닐기, 2, 4-디메틸페닐기, 2, 5-디메틸페닐기, 2, 6-디메틸페닐기, 2, 4, 6-트리메틸페닐기, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐기, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐기, 2-클로로-6-메틸페닐기, 2-클로로-6-시클로프로필페닐기, 2-클로로-6-시아노페닐기, 2-클로로-6-하이드록시메틸기, 2, 6-디시클로프로필페닐기, 2-시아노-5-메틸페닐기, 2-시아노-6-메틸페닐기, 2-시클로프로필-6-플루오로페닐기, 2-클로로-6-메톡시페닐기, 2-시아노-6-메톡시페닐기, 2-시아노-6-플루오로페닐기, 2-시아노-6-하이드록시메틸기, 벤조[1, 3]디옥소-5-일기, 6-클로로벤조[1, 3]디옥소-5-일기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 2-비페닐기, 3-비페닐기, 4-비페닐기, 2-이미다졸릴기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 1, 2, 4-옥사디아졸-5-일기, 1, 3, 4-옥사디아졸-2-일기, 1, 2, 4-티아디아졸-5-일기, 1, 3, 4-티아디아졸-2-일기, 4-이속사졸릴기, 3, 5-디메틸이속사졸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-플루오로-5-피리딜기, 3-플루오로-6-피리딜기,2-클로로-3-피리딜기, 2-클로로-5-피리딜기, 2-메틸-3-피리딜기, 2-메틸-6-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-벤조[b]푸라닐기, 7-벤조[b]푸라닐기, 2-퀴놀릴기, 3-퀴놀릴기, 4-퀴놀릴기, 5-퀴놀릴기, 6-퀴놀릴기, 7-퀴놀릴기, 8-퀴놀릴기, 5-클로로티오펜-2-일기, 2-벤조[b]티오페닐기, 3-벤조[b]티오페닐기, 4-벤조[b]티오페닐기, 5-벤조[b]티오페닐기, 6-벤조[b]티오페닐기, 7-벤조[b]티오페닐기, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일기, 2-시아노페닐기, 3-시아노페닐기, 4-시아노페닐기, 2-카르바모일페닐기, 3-카르바모일페닐기, 4-카르바모일페닐기, 2-(N-메틸카르바모일)페닐기, 3-(N-메틸카르바모일)페닐기, 4-(N-메틸카르바모일)페닐기, 2-메탄술포닐페닐기, 3-메탄술포닐페닐기, 4-메탄술포닐페닐기, 2-시아노-3-메틸페닐기, 2-시아노-4-메틸페닐기, 2-시아노-6-시클로프로필페닐기, 3-시아노-2-메틸페닐기, 2, 6-디시아노페닐기, 2-카르바모일-3-메틸페닐기, 2-카르바모일-6-메틸페닐기, 2-카르바모일-6-에틸페닐기, 2-카르바모일-6-시클로프로필페닐기, 2-카르바모일-6-메톡시페닐기, 2-카르바모일-6-클로로페닐기, 2-클로로-6-(N-메틸카르바모일)페닐기, 2-클로로-6-메탄술포닐페닐기, 2-하이드록시메틸-6-메틸페닐기, 2-시아노메틸-6-메틸페닐기, 2-카르바모일피리딘-3-일기, 1-이소퀴놀릴기, 3-이소퀴놀릴기, 4-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 6-이소퀴놀릴기, 7-이소퀴놀릴기 및 8-이소퀴놀릴기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2, 3-디클로로페닐기, 2, 6-디클로로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 2-시클로프로필페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-디플루오로메톡시페닐기, 2-트리플루오로메톡시페닐기, 2-하이드록시페닐기, 2-하이드록시메틸페닐기, 2, 5-디메틸페닐기, 2, 6-디메틸페닐기, 2, 4, 6-트리메틸페닐기, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐기, 2-클로로-6-메틸페닐기, 2-클로로-6-시클로프로필페닐기, 2-클로로-6-시아노페닐기, 2-클로로-6-하이드록시메틸페닐기, 2, 6-디시클로프로필페닐기, 2-시아노-5-메틸페닐기, 2-시아노-6-메틸페닐기, 2-시클로프로필-6-플루오로페닐기, 2-클로로-6-메톡시페닐기, 2-시아노-6-메톡시페닐기, 2-시아노-6-플루오로페닐기, 2-시아노-6-하이드록시메틸페닐기, 1-나프틸기, 8-퀴놀릴기, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일기, 페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 2-시아노페닐기, 3-시아노페닐기, 4-시아노페닐기, 2-카르바모일페닐기, 2-시아노-3-메틸페닐기, 2-시아노-6-시클로프로필페닐기, 3-시아노-2-메틸페닐기, 2, 6-디시아노페닐기, 2-카르바모일-3-메틸페닐기, 2-카르바모일-6-메틸페닐기, 2-카르바모일-6-에틸페닐기, 2-카르바모일-6-시클로프로필페닐기, 2-카르바모일-6-메톡시페닐기, 2-카르바모일-6-클로로페닐기, 2-클로로-6-(N-메틸카르바모일)페닐기, 2-클로로-6-메탄술포닐페닐기, 2-하이드록시메틸-6-메틸페닐기, 2-시아노메틸-6-메틸페닐기, 3-피리딜기, 2-클로로-3-피리딜기, 2-카르바모일피리딘-3-일기, 2-시아노피리딘-3-일기, 2-클로로-4-시아노피리딘-3-일기, 5-퀴놀릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기 및 8-이소퀴놀릴기 등이 적합하며, 특히 바람직하게는 2, 3-디클로로페닐기, 2, 6-디클로로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 2, 5-디메틸페닐기, 2, 6-디메틸페닐기, 2, 4, 6-트리메틸페닐기, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐기, 2-클로로-6-메틸페닐기, 2-클로로-6-시클로프로필페닐기, 2-클로로-6-시아노페닐기, 2-시아노-6-메틸페닐기, 2-시클로프로필-6-플루오로페닐기, 2-클로로-6-메톡시페닐기, 1-나프틸기, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-트리플루오로메톡시페닐기, 2-시아노페닐기, 3-시아노페닐기, 2-시아노-3-메틸페닐기, 2-시아노-6-시클로프로필페닐기, 2-시아노-6-플루오로페닐기, 2-시아노-6-메녹시페닐기, 3-시아노-2-메틸페닐기, 2-카르바모일-6-메틸페닐기, 2-카르바모일-6-시클로프로필페닐기, 2-카르바모일-6-클로로페닐기, 2-시아노-6-하이드록시메틸페닐기, 2-하이드록시메틸-6-메틸페닐기, 2-시아노메틸-6-메틸페닐기, 2-클로로-3-피리딜기, 2-클로로-4-시아노피리딘-3-일기, 5-퀴놀릴기, 8-퀴놀릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기 등이다.
R2는 수소원자, <치환기군M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식:-Q2-A2로 표시되는 기를 나타낸다.
여기에서, <치환기군M>은, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 저급 알콕시기, 할로 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬아미노기, 디 저급 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노 저급 알킬 카르바모일기, 디 저급 알킬카르바모일기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기 및 저급 알콕시카르보닐아미노기로 구성되는 군이다.
R2로는, 예를 들면 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기 및 일반식: -Q2-A2로 표시되는 기 등이 적합하고, 보다 바람직하게는, 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 시클로알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 및 일반식: -Q2-A2로 표시되는 기 등이다.
R2의 할로겐 원자는, 예를 들면 불소원자, 염소원자, 취소원자, 요오드원자가 적합하다.
R2의 저급 알킬기는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 1, 1-디메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1, 2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1, 2-디메틸부틸기, 2, 2-디메틸부틸기, 1, 3-디메틸부틸기, 2, 3-디메틸부틸기, 3, 3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1, 2, 2-트리메틸프로필기, 1-에틸-3-메틸프로필기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기 및 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등이 적합하다.
R2의 할로 저급 알킬기는, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 및 2, 2, 2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 디플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기 등이 적합하다.
R2의 시클로알킬기는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 시클로프로필기 등이 적합하다.
R2의 하이드록시 저급 알킬기는, 예를 들면, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 2-하이드록시-1-메틸에틸기, 1-하이드록시-1-메틸에틸기, 1, 2-디하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 하이드록시메틸기가 적합하다.
Q2는 단결합, 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기를 나타내고, 여기에서, 이 저급 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 저급 알킬기로 치환될 수도 있다.
Q2의 저급 알킬렌기로는, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기 및 트리메틸렌기 등이 적합하다.
Q2의 저급 알킬렌기를 구성하는 1 혹은 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐원자, 시아노기, 수산기 혹은 저급 알킬기로 치환되어 있을 수도 있으며, 그러한 치환 또는 치환된 기로는, 예를 들면 하기 식으로부터 선택되는 기가 적합하다.
Figure 112020086495772-pat00010
Q2는 보다 바람직하게는 단결합, 메틸렌기 및 하기에서 선태되는 기 등이다.
Figure 112020086495772-pat00011
A2는 <치환기군L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.).
A2의 아릴기로는, 예를 들면 페닐기, 나프틸기 및 비페닐기 등이 적합하다.
A2의 헤테로아릴기로는, 예를 들면 이미다졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1, 2, 4-옥사디아졸릴기, 1, 3, 4-옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 벤조푸라닐기 및 퀴놀릴기 등이 적합하다.
A2의 '이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.'라 함은 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 형성하는 것을 말한다. 예를 들면 벤조[1, 3]디옥솔릴기 및 2, 3-디하이드로-벤조[1, 4]디옥시닐기 등이 적합하다.
따라서, A2는, 예를 들면 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2, 3-디플루오로페닐기, 2, 4-디플루오로페닐기, 2, 5-플루오로페닐기, 2, 6-디플루오로페닐기, 3, 4-디플루오로페닐기, 3, 5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 2-브로모-3-플루오로페닐기, 2-브로모-4-루오로페닐기, 2-브로모-5-플루오로페닐기, 2-브로모-6-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-디플루오로메톡시페닐기, 3-디플루오로메톡시페닐기, 4-디플루오로메톡시페닐기, 2-트리플루오로메톡시페닐기, 3-트리플루오로메톡시페닐기, 4-트리플루오로메톡시페닐기, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 2-하이드록시메틸페닐기, 3-하이드록시메틸페닐기, 4-하이드록시메틸페닐기, 2, 6-디메틸페닐기, 2, 3-디클로로페닐기, 2, 6-디클로로페닐기, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로-4-플루오로페닐기, 2-이미다졸릴기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 1, 2, 4-옥사디아졸-5-일기, 1, 3, 4-옥사디아졸-2-일기, 1, 2, 4-티아디아졸-5-일기, 1, 3, 4-티아디아졸-2-일기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-플루오로-5-피리딜기, 3-플루오로-6-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-벤조[b]푸라닐기, 7-벤조[b]푸라닐기, 2-퀴놀릴기, 3-퀴놀릴기, 4-퀴놀릴기, 5-퀴놀릴기, 6-퀴놀릴기, 7-퀴놀릴기 및 8-퀴놀릴기 등이 적합하다.
W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 할로 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타낸다.
'할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 할로 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기'라 함은, 무치환의 메틴기 또는 치환기를 갖는 메틴기를 의미한다. 이 치환기는 할로겐원자, 수산기, 시아노기, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 할로 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이 치환기의 할로겐원자로는, 예를 들면 불소원자, 염소원자, 취소원자, 요오드원자가 적합하다.
이 치환기의 저급 알킬기로는, 예를 들면 메틸기 및 에틸기 등이 적합하다.
이 치환기의 시클로알킬기로는, 예를 들면 시클로프로필기 등이 적합하다.
이 치환기의 할로 저급 알킬기로는, 예를 들면 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기 등이 적합하다.
이 치환기의 저급 알콕시기로서, 예를 들면 메톡시기 및 에톡시기 등이 적합하다.
이 치환기의 할로 저급 알콕시기로는, 예를 들면 디플루오로메톡시기 및 트리플루오로메톡시기 등이 적합하다.
W1, W2, W3 및 W4는, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개, 바람직하게는 0 내지 3개, 특히 바람직하게는 0 내지 2개가 질소원자이다.
따라서, 화학식 I의 W1, W2, W3 및 W4의 조합에 관하여 예시하면, 다음과 같다.
Figure 112020086495772-pat00012
보다 바람직하게는 다음 중 어느 하나에서 선택된다.
Figure 112020086495772-pat00013
특히 바람직하게는 이하의 조합이다.
*
Figure 112020086495772-pat00014
X 및 Y는, 각각 독립적으로 단결합, 저급 알킬렌기, 저급 알케닐렌기 또는 저급 알키닐렌를 나타내며(여기에서, 이 저급 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기 혹은 일반식: -N(RN)-으로 표시되는 기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 저급 알킬기로 치환될 수도 있다.).
X 및 Y의 저급 알킬렌기로는, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기 및 트리에틸렌기 등이 적합하다.
X 및 Y의 저급 알케닐렌기로는, 예를 들면 비닐렌기 등이 적합하다.
X 및 Y의 저급 알키닐렌기로는, 예를 들면 에티닐렌기 등이 적합하다.
X 및 Y의 저급 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기 혹은 일반식: -N(RN)-으로 표시되는 기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 저급 알킬기로 치환될 수도 있으며, 그러한 치환 또는 치환된 기로는, 예를 들면 하기 식에서 선택되는 기가 적합하다.
Figure 112020086495772-pat00015
RN은 수소원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 나타낸다.
RN의 저급 알킬기로는, 예를 들면 메틸기, 에틸기 및 프로필기 등이 적합하다.
RN의 할로 저급 알킬기로는, 예를 들면 디플루오로메틸기 및 트리플루오로메틸기 등이 적합하다.
RN의 저급 알카노일기로는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 발레릴기 및 피바로일기 등이 적합하다.
따라서, 화학식 I의 X와 Y의 조합에 대하여 예시하면,
(1) X가 단결합, Y가 단결합일 때, 화학식 I은 하기 식과 같이 표시된다.
Figure 112020086495772-pat00016
(2) X가 단결합, Y가 메틸렌기일 때, 화학식 I은 하기 식과 같이 표시된다.
Figure 112020086495772-pat00017
(3) X가 단결합, Y가 에틸렌기일 때, 화학식 I은 하기 식과 같이 표시된다.
Figure 112020086495772-pat00018
(4) X가 산소원자, Y가 단결합일 때, 화학식 I은 하기 식과 같이 표시된다.
Figure 112020086495772-pat00019
(5) X가 메틸렌기, Y가 단결합일 때, 화학식 I은 하기 식과 같이 표시된다.
Figure 112020086495772-pat00020
Z는 수산기, COOR3, CONR4R5, SO3R3, SO3NR4R5, 5-테트라졸릴기, 5-옥소-1, 2, 4-옥사디아졸릴기, 2-옥소-1, 3, 4-옥사디아졸릴기, 5-이미노-4, 5-디하이드로-1, 3, 4-옥사디아졸릴기, 2-티옥소-1, 3, 4-옥사디아졸릴기 또는 5-옥소-1, 2, 4-티아디아졸릴기이다.
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
본 발명의 바람직한 형태는 하기 (1)~(9)로도 표현할 수 있다.
(1) R1이 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기인 동시에, Q1이 메틸렌기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(2) R2가 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 하이드록시 저급 알킬기인, 상기 화학식 I 또는 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(3) X 및 Y가 각각 단결합인, 상기 화학식 I 또는 상기 (1) 혹은 (2)에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(4) A1이, 치환될 수도 있는 페닐기, 치환될 수도 있는 나프틸기, 치환될 수도 있는 퀴노릴기, 치환될 수도 있는 이소퀴노릴기, 치환될 수도 있는 이소인돌릴기, 치환될 수도 있는 벤조티에닐기 또는 치환될 수도 있는 피리딜기인, 상기 화학식 I 또는 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(5) R2가, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시메틸기 또는 염소원자인, 상기 화학식 I 또는 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(6) W1이 질소원자인, 상기 화학식 I 또는 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(7) Z가 COOH, 5-테트라졸릴기 또는 2-옥소-1, 3, 4-옥사디아졸릴기인, 상기 화학식 I 또는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(8) W2, W3 및 W4가 각각 일반식: =CH-로 표시되는 기인, 상기 화학식 I 또는 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(9) W2 및 W3가, 각각 일반식: =CH-로 표시되는 기이고, W4가 질소원자인, 상기 화학식 I 또는 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
(10) R1이 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기인 동시에, Q1이 술포닐기인, 상기 화학식 I에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
또한, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 구체예로는, 예를 들면 실시예에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 등을 들 수 있으나, 그 중에서도, 이하의 화합물 (a)~(k):
(a) [1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산(실시예 9)
(b) [1-(2, 3-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산(실시예 14)
(c) 디플루오로[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산(실시예 22)
(d) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산(실시예 24)
(e) [1-(2-시아노-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산(실시예 32)
(f) [1-(2-시아노-6-하이드록시메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산(실시예 53)
(g) 3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤즈아미드(실시예 67)
(h) 2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-(하이드록시메틸)벤조니트릴(실시예 104)
(i) 2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}-3-메틸벤즈아미드(실시예 110)
(j) 3-시클로프로필-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}벤즈아미드(실시예 116)
(k) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-하이드록시메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산(실시예 121)
및 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르 등이 보다 적합하다.
본 발명의 화합물은, 비대칭 중심, 키랄축, 및 키랄면을 가질 수도 있다.
본 발명의 화합물은, 라세미체로서, 라세미 혼합물로서, 및 개개의 디아스테레오머로서 생길 수 있다.
또한, 광학 이성체를 포함하는, 모든 가능한 이성체, 및 그들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
또한, 본 명세서에서 개시된 화합물은 호변이성체로서 존재할 수도 있으며, 혹시 한 쪽 호변이성체 구조만이 그려져 있는 경우라도, 양쪽 모두의 호변이성체형이 본 발명의 범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에서, 저급 알킬렌기를 구성하는 메틸렌기의 예를 들어 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기 혹은 일반식: -N(RN)-으로 표시되는 기로의 치환은, 그 치환이 화학적으로 허용되며, 그 결과 안정된 화합물을 가져오는 경우에 허용된다.
본 발명은 또한, 그 범위 내에, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 N-옥사이드도 포함된다. 일반적으로, 이러한 N-옥사이드는 임의의 이용 가능한 질소원자 상에 형성될 수 있다. N-옥사이드는 통상의 수단, 예를 들면 습윤알루미나의 존재 하에 화학식 I의 화합물을 옥손과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
다음으로, 상술한 '약학적으로 허용 가능한 염 혹은 에스테르'에 대하여 설명한다.
본 발명 화합물의 '염'이라 함은, 의약으로서 허용 가능한 관용적인 것을 의미한다. 예를 들면 카르복실기, 수산기 혹은 테트라졸릴기 등의 산성 헤테로아릴기를 갖는 경우의 이 카르복실기, 수산기 혹은 산성 헤테로아릴기에서의 염기 부가염이나, 아미노기 혹은 염기성의 헤테로아릴기를 갖는 경우의 이 아미노기 혹은 염기성 헤테로아릴기에서의 산부가염의 염류를 들 수 있다.
이 염기 부가염으로는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염; 예를 들면 암모늄염이나; 예를 들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N, N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
이 산부가염으로는, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 인삼염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들면 말레인산염, 푸말산염, 주석산염, 구연산염, 아스코르빈산염, 트리플루오로초산염 등의 유기산염이나; 예를 들면 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 '에스테르'로는, 예를 들면 카르복실기를 갖는 경우의 이 카르복실기에서의 의약으로서 허용 가능한 관용적인 것을 의미한다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기 등의 저급 알킬기와의 에스테르, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 등의 시클로알킬기와의 에스테르, 벤질기, 페네틸기 등의 아랄킬기와의 에스테르, 알릴기, 2-부테닐기 등의 저급 알케닐기와의 에스테르, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기 등의 저급 알콕시 저급 알킬기와의 에스테르, 아세톡시메틸기, 피바로일옥시메틸기, 1-피바로일옥시에틸기 등의 저급 알카노일옥시 저급 알킬기와의 에스테르, 메톡시카르보닐메틸기, 이소프로폭시카르보닐메틸기 등의 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기와의 에스테르, 카르복시메틸기 등의 카르복시 저급 알킬기와의 에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기 등의 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기와의 에스테르, 프타니딜기와의 에스테르나, (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)메틸기 등의 (5-치환-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)메틸기와의 에스테르 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조법은 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 이용되는 방법을 적절하게 조합하여 수행할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명에 따른 화합물의 유리형의 용액의 알칼리 용액 혹은 산성 용액에서 중화 적정하는 것 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 에스테르의 제조법은 유기 합성 화학 분야에서 통상 이용되는 방법을 적절하게 조합하여 수행할 수 있다. 구체적으로는, 유리 카르복시기를 통상법에 따라 에스테르화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 '약학적으로 허용 가능한 염'에는, 물 또는 에탄올 등의 약학적으로 허용 가능한 용매와의 용매화물도 포함된다.
다음으로, 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명은 이들 제조 방법에 한정되는 것이 아니다. 본 발명 화합물을 제조하는데 있어서, 반응의 순서는 적절하게 변경할 수 있다. 합리적이라고 생각되는 공정 또는 부위부터 반응을 수행하면 된다.
또한, 각 공정간에 적절하게 치환기 변환(치환기의 변환 또는 더한 수식) 공정이 삽입되어 있을 수도 있다. 반응성 관능기가 있는 경우에는 적절하게 보호, 탈보호를 수행하면 된다. 또한 반응의 진행을 촉진하기 위하여, 예시한 시약 이외의 시약을 적절하게 이용할 수 있다. 각 반응의 가열에는, 필요에 따라 마이크로웨이브의 조사를 이용할 수도 있다. 또한, 제조 방법 미기재의 원료 화합물은 시판되고 있거나, 또는 이미 알고 있는 합성 반응을 조합하여 용이하게 조제 가능한 화합물이다.
각 공정에서 얻어지는 화합물은 결정화, 재결정화, 컬럼크로마토그래피, 분취HPLC 등의 관용되는 통상법으로 단리 및 정제할 수 있는데, 경우에 따라서는, 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수 있다.
이하의 제조 방법에 있어서, '실온'이라 함은 1 내지 40℃를 의미한다.
이하의 방안 1은 화학식 I의 화합물에서 Z가 카르본산인 화학물(화학식 (I-1))의 일반적인 합성법이다.
방안 1: 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I-1의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00021
상기 화학식 I-1(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)의 화합물은, 상기 화학식 II(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)로 표시되는 화합물의 보호기 PG2를 제거함으로써 얻을 수 있다.
여기에서, 상기 화학식 II의 보호기 PG2는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들면 2, 2, 2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기나; 예를 들면 알릴기 등의 저급 알케닐기; 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아랄킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 벤즈하이드릴기 등이 바람직하다.
보호기의 제거법은 이 보호기의 종류 및 목적 화합물 I-1의 안정성 등에 따라 다르며, 예를 들면 문헌 기재의 방법(Protective Groups in Organic Synthesis), 제 3판, T.W.Grene 저, John Wiley & Sons사(1999년) 참조) 또는 그에 준하는 방법에 따라, 예를 들면 산 또는 염기를 이용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들어 0.01몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로초산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법, 수소화금속착체 등을 이용하는 화학적 환원 또는 파라듐-탄소 촉매, 래니-니켈 촉매 등을 이용하는 접촉환원 등에 의해 수행된다.
이하의 방안 2~5는 화학식 II의 화합물에 있어서 X가 단결합인 화합물(화학식 II-1)의 일반적인 합성법이다.
Figure 112020086495772-pat00022
방안 2: 화학식 III의 화합물로부터 화학식 V의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00023
상기 화학식 V(식 중, R1, R2, W1, W2, W3및 W4는 상기와 동일하고, XL은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.)의 화합물은 상기 화학식 III(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, XL은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.)로 표시되는 화합물과 상기 화학식 IV(식 중, R1은 상기와 동일하고, L은 탈리기를 나타낸다.)의 화합물과의 염기의 존재 하에서의 알킬화 반응에 의해 얻을 수 있다.
상기 화학식 IV의 탈리기 L은 상기 화합물 III과의 반응에 의해 탈리하여 화합물 V를 생성하는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 탈리기로는 할로겐 원자(염소원자, 취소원자 등), p-톨루엔술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기나 메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있고, 취소원자, 염소원자나 p-톨루엔술포닐옥시기 등이 바람직하다.
이용되는 화합물 IV의 양은 화합물 III 1몰에 대하여, 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
이용되는 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 불화세슘, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드나 수산화칼륨 등을 들 수 있고, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨이나 수산화칼륨 등이 바람직하다.
염기의 양은 화합물 III 1몰에 대하여, 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 160℃이고, 바람직하게는 25℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 통상 1시간 내지 24시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤이나 아세토니트릴 등의 용매가 바람직하다.
또한, 화학식 III의 화합물로는 예를 들면 6-브로모인돌, 6-브로모-3-메틸인돌, 6-브로모-3-에틸인돌, 6-브로모인다졸, 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸, 6-브로모-3-에틸-1H-인다졸, 6-브로모-3-프로필-1H-인다졸, 6-브로모-3-이소프로필-1H-인다졸, 6-브로모-3-시클로프로필-1H-인다졸, 6-브로모-1H-인다졸-3-카르보니트릴, 6-브로모-3-클로로-1H-인다졸, 6-브로모-3-요오드-1H-인다졸, 6-브로모-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸, 6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘, 6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘, 6-브로모-3-에틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘, 6-브로모-3-프로필-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘, 6-브로모-3-시클로프로필-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘, 6-브로모-3-클로로-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘, 6-브로모-3-요오드-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘, 6-브로모-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘, 6-클로로-5-메톡시-3-메틸-1H-인다졸 또는 6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘 등을 들 수 있다. 화학식 III의 화합물은 시판품을 이용하거나, 공지의 방법 혹은 실시예에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법을 필요에 따라 적절하게 조합함으로써 제조할 수 있다.
방안 3: 화학식 V으로부터 화학식 VII의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00024
상기 화학식 VII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3및 W4는 상기와 동일하고, M은 붕소, 주석 등이다.)의 화합물은 상기 화학식 V(식 중, R1, R2, W1, W2, W3및 W4는 상기와 동일하고, XL은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.)로 표시되는 화합물과 상기 화학식 VI(식 중, M은 피나콜보란, 트리알킬주석 등이다.)의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 파라듐 촉매(또한 필요에 따라 포스핀 배위자 및 염기)의 존재 하에서 화합물 V와 화합물 VI를 반응시킴으로써 화합물 VII를 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 V 1몰에 대하여, 화합물 VI를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
화합물 VI로는, 예를 들면 비스(트리메틸주석), 비스(트리에틸주석), 비스(트리부틸주석)이나 비스피나콜라토디보론 등을 들 수 있다.
이용되는 염기로는, 필요에 따라, 초산칼륨이나 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
이용되는 염기의 양은, 화합물 V 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
이용되는 파라듐 촉매로는, 예를 들면 Pb(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3이나, PdCl2(PPh3)2 등을 들 수 있다.
이용되는 파라듐 촉매의 양은, 화합물 V 1몰에 대하여, 통상 0.01 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.2몰이다.
이용되는 포스핀 배위자로는, PPh3, P(o-tol)3, P(tert-Bu)3, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐, 2-[디시클로헥실포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-[디시클로헥실포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐, 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센이나 1, 1'-비스[디-tert-부틸포스피노]페로센 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 25℃ 내지 130℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 1, 4-디옥산, 아세토니트릴이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
방안 4: 화학식 VII로부터 화학식 VIII의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00025
상기 화학식 III(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4 및 Y는 상기와 동일하고, PG2는 보호기를 나타낸다.)의 화합물은 상기 화학식 VII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3및 W4는 상기와 동일하고, M은 붕소, 주석 등이다.)로 표시되는 화합물과 산 클로라이드의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 파라듐 촉매(더 필요에 따라 포스핀 배위자 및 염기)의 존재 하에서, 화합물 VII와 산 클로라이드를 반응시킴으로써 화합물 VIII를 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 VII 1몰에 대하여 산 클로라이드를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
산 클로라이드로는, 예를 들면 호박산 모노메틸클로라이드, 호박산 모노에틸클로라이드나 클로로글리옥실산에틸 등을 들 수 있다.
화학식 VIII 중의 PG2는 산 클로라이드에 유래하는 기로서, 예를 들면 메틸기나 에틸기 등을 들 수 있다.
이용되는 염기로는 트리에틸아민이나 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
이용되는 염기의 양은, 화합물 VII 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
이용되는 파라듐 촉매로는, 예를 들면 Pb(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3이나, PdCl2(PPh3)2 등을 들 수 있다.
이용되는 파라듐 촉매의 양은, 화합물 VII 1몰에 대하여, 통상 0.01 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.2몰이다.
이용되는 포스핀 배위자로는, PPh3, P(o-tol)3, P(tert-Bu)3, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐, 2-[디시클로헥실포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-[디시클로헥실포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐, 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센이나 1, 1'-비스[디-tert-부틸포스피노]페로센 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 25℃ 내지 130℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N, N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 1, 4-디옥산, 아세토니트릴이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
방안 5: 화학식 VIII로부터 화학식 II-1의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00026
상기 화학식 II-1(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4 및 Y는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 VIII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4 및 Y는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)으로 표시되는 화합물의 불소화에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 화합물 VIII와 디에틸아미노 유황 트리플루오라이드(DAST) 등의 불소화제를 반응시킴으로써 화합물 II-1을 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 VIII 1몰에 대하여 불소화제를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
불소화제로는, 디에틸아미노 유황 트리플루오라이드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노 유황 트리플루오라이드, 1, 1, 2, 2-테트라플루오로에틸-N, N-디메틸아민, 디에틸아미노디플루오로술피늄테트라플루오로보레이트, 몰포리노디플루오로술피늄테트라플루오로보레이트나, 4-tert-부틸-2, 6-디메틸페닐 유황 트리플루오라이드 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 25℃ 내지 130℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 아세토니트릴이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
이하의 방안 6~7은 화학식 II의 화합물에 있어서 X 및 Y가 단결합인 화합물(화학식 II-2)의 일반적인 합성법이다.
*
Figure 112020086495772-pat00027
방안 6: 화학식 V로부터 화학식 IX의 화합물의 제조법
*
Figure 112020086495772-pat00028
상기 화학식 IX(식 중, R1, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 V(식 중, R1, R2, W1, W2, W3및 W4는 상기와 동일하고, XL은 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐기 등이다.)로 표시되는 화합물과 유기아연 화합물의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 파라듐 촉매(더 필요에 따라 포스핀 배위자)의 존재 하에서, 화합물 V와 레포르마츠키 시약 등의 유기아연 화합물을 반응시킴으로써 화합물 IX를 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물 V 1몰에 대하여 유기아연 화합물을 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
유기아연 화합물로는, 2-tert-부톡시-2-옥소에틸징크클로라이드, 2-tert-부톡시-2-옥소에틸징크브로마이드, 2-에톡시-2-옥소에틸징크클로라이드, 2-에톡시-2-옥소에틸징크브로마이드 등을 들 수 있다.
이용되는 파라듐 촉매로는, 예를 들면 Pb(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3이나, PdCl2(PPh3)2 등을 들 수 있다.
*이용되는 파라듐 촉매의 양은, 화합물 V 1몰에 대하여 통상 0.01 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.2몰이다.
이용되는 포스핀 배위자로는, PPh3, P(o-tol)3, P(tert-Bu)3, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐, 2-[디시클로헥실포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-[디시클로헥실포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐, 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1, 1'-비스[디-tert-부틸포스피노]페로센이나 펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 25℃ 내지 130℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 아세토니트릴이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
또한 상기 화학식 IX의 화합물은 상기 화학식 V의 화합물과 초산에스테르의 커플링 반응에 의해 얻을 수도 있다. 보다 구체적으로는, 염기 및 파라듐 촉매(더 필요에 따라 포스핀 배위자)의 존재 하에서, 화합물 V와 초산에스테르를 반응시킴으로써 화합물 IX를 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 V 1몰에 대하여, 초산에스테르를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
초산에스테르로는, 예를 들면 초산메틸, 초산에틸, 초산tert-부틸 등을 들 수 있다.
이용되는 염기로는, 리튬디시클로헥실아미드, 나트륨디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드나 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다.
이용되는 염기의 양은 화합물 V 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
이용되는 파라듐 촉매로는, 예를 들면 Pb(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3이나, PdCl2(PPh3)2 등을 들 수 있다.
이용되는 파라듐 촉매의 양은, 화합물 V 1몰에 대하여 통상 0.01 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.2몰이다.
이용되는 포스핀 배위자로는, PPh3, P(o-tol)3, P(tert-Bu)3, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐, 1, 2, 3, 4, 5-펜타페닐-1'-[디(tert-부틸)포스피노]페로센, 2-[디시클로헥실포스피노]-1, 1'-비페닐이나 2-[디시클로헥실포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N, N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 시클로헥산, 1, 3-디메틸벤젠, 아세토니트릴이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
방안 7: 화학식 IX로부터 화학식 II-2의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00029
상기 화학식 II-2(식 중, R1, R2, W1, W2, W3및 W4는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 IX(식 중, R1, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)으로 표시되는 화합물의 불소화에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 염기의 존재 하에서 화합물 IX에 불소화제를 반응시킴으로써 화합물 II-2를 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 IX 1몰에 대하여 불소화제를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
이용되는 불소화제로는, N-플루오로벤젠술폰이미드(NFSI), 2-플루오로-3, 3-디메틸-2, 3-디하이드로-1, 2-벤조이소티아졸-1, 1-디옥사이드 등을 들 수 있다.
이용되는 염기로는, 리튬디시클로헥실아미드, 나트륨디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드나 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다.
이용되는 염기의 양은 화합물 IX 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
반응 온도는 통상 -100℃ 내지 0℃이고, 바람직하게는 -90℃ 내지 -60℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시에탄, 아세토니트릴이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
이하의 방안 8~11은 화학식 II의 화합물에 있어서 X 및 Y가 단결합인 화합물(화학식 II-2)의 또 다른 합성법이다.
Figure 112020086495772-pat00030
방안 8: 화학식 III으로부터 화학식 X의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00031
상기 화학식 X(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1는 보호기이며, XL은 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.)의 화합물은 상기 화학식 III(식 중, R2, W1, W2, W3및 W4는 상기와 동일하고, XL은 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.)로 표시되는 화합물을 보호기 PG1으로 보호함으로써 얻을 수 있다.
여기에서, 상기 화학식 X의 보호기 PG1은 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, 3, 4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아랄킬기; 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피바로일기 등의 저급 알카노일기; 예를 들면 벤조일기; 예를 들면 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기; 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기; 예를 들면 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들면 테트라하이드로피라닐기; 예를 들면 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기 등의 저급 알킬술포닐기 등이나; 예를 들면 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기 등을 들 수 있으며, 특히 tert-부톡시카르보닐기, 메틸술포닐기나 p-톨루엔술포닐기 등이 바람직하다.
보호기의 도입법은 이 보호기의 종류 및 화합물의 안정성 등에 따라 다르지만, 예를 들면 문헌 기재의 방법(Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3판, T.W.Greene 저, John Wiley & Sons사(1999년) 참조) 또는 그에 준하는 방법에 따라 합성할 수 있다.
방안 9: 화학식 X로부터 화학식 XI의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00032
상기 화학식 XI(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG2는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 X(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1는 보호기이며, XL은 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.)로 표현되는 화합물로부터 방안 6 및 7에 기재된 제조법과 동일한 방법에 의해 얻을 수 있다.
방안 10: 화학식 XI으로부터 화학식 XII의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00033
상기 화학식 XII(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 XI(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG2는 보호기이다.)로 표시되는 화합물의 보호기 PG1을 제거함으로써 얻을 수 있다.
여기에서, 상기 화학식 XI의 보호기 PG1은 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, 3, 4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아랄킬기; 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피바로일기 등의 저급 알카노일기; 예를 들면 벤조일기; 예를 들면 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기; 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기; 예를 들면 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들면 테트라하이드로피라닐기; 예를 들면 트리메틸실릴에톡시메틸기; 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기 등의 저급 알킬술포닐기 등이나; 예를 들면 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기 등을 들 수 있으며, 특히 tert-부톡시카르보닐기, 메틸술포닐기나 p-톨루엔술포닐기 등이 바람직하다.
보호기의 도입법은 이 보호기의 종류 및 목적 화합물(XII)의 안정성 등에 따라 다르지만, 예를 들면 문헌 기재의 방법(Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3판, T.W.Greene 저, John Wiley & Sons사(1999년) 참조) 또는 그에 준하는 방법에 따라, 예를 들면 산 또는 염기를 이용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들면 0.01몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로초산, 포름산, 염산 등; 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법이나; 수소화금속착체 등을 이용하는 화학적 환원 또는 파라듐-탄소 촉매, 래니-니켈 촉매 등을 이용하는 접촉환원 등에 의해 수행된다.
상기 보호기 PG1의 제거 반응 조건에 의해, 동시에 보호기 PG2도 제거되는 경우가 있다. 그 때에는 적절하게 카본산을 보호기 PG2로 보호함으로써 화합물 XII를 얻을 수 있다.
방안 11: 화학식 XII로부터 화학식 II-2의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00034
상기 화학식 II-2(식 중, R1, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 XII(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG2는 보호기이다.)로 표시되는 화합물로부터 방안 2에 기재된 제조법과 동일한 방법으로 얻을 수 있다.
이하의 방안 12~14는 화학식 I의 화합물에 있어서 Z가 5-테트라졸릴기인 화합물(화학식 I-2)의 일반적인 합성법이다.
Figure 112020086495772-pat00035
방안 12: 화학식 I-1의 화합물로부터 화학식 XIII 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00036
상기 화학식 XIII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)의 화합물은 상기 화학식 I-1(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)로 표시되는 화합물의 아미드화에 의해 얻을 수 있다.
보다 구체적으로는 염화티오닐, 옥사릴클로라이드 등의 할로겐화제를 작용시킴으로써 대응하는 산 클로라이드를 생성하고, 암모니아수를 작용시킴으로써 아미드기를 갖는 화합물 XIII를 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물 I-1 1몰에 대하여 할로겐화제를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
할로겐화제로는 예를 들면 염화티오닐, 옥사릴클로라이드, 삼염화인, 오염화인이나 염화술푸릴 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1, 3-디메틸벤젠, 1, 4-디옥산이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
방안 13: 화학식 XIII로부터 화학식 XIV 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00037
상기 화학식 XIV(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)의 화합물은 상기 화학식 XIII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)로 표시되는 화합물의 탈수 반응에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 염화티오닐 등의 탈수제의 존재 하에서, 아미드기를 갖는 화합물 XIII를 반응시킴으로써 화합물 XIV를 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물 XIII 1몰에 대하여, 탈수제를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
탈수제로는 예를 들면, 염화티오닐, 염화옥사릴, 시아누르산클로라이드, 오산화인, 오염화인, 무수초산이나 옥시염화인 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸라, 1, 4-디옥산, 아세토니트릴이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
방안 14: 화학식 XIV로부터 화학식 I-2 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00038
상기 화학식 I-2(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)의 화합물은 상기 화학식 XIV(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)로 표시되는 화합물과 아지화물의 반응에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 시아노기를 갖는 화합물 XIV와 아지화나트륨 등의 아지화물(더 필요에 따라 염이나 루이스산)을 반응시킴으로써 화합물 I-2를 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물 XIV 1몰에 대하여 아지화물을 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
아지화물로는 예를 들면, 아지화리튬, 아지화나트륨, 아지화칼륨 등의 알칼리금속아자이드, 트리옥틸아지화주석 등의 트리알킬주석아자이드 또는 아지화수소산 등을 들 수 있다.
이용되는 염이나 루이스산으로는 염화암모늄, 염화아연, 취화아연이나 염화알루미늄 등을 들 수 있다.
이용되는 염의 양은 화합물 XIV 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 100℃ 내지 170℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N, N-디메틸포름아미드, 물, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
이하의 방안 15~22는 화학식 I-2의 화합물에 있어서 X 및 Y가 단결합인 화합물(화학식 I-3)의 일반적인 합성법이다.
Figure 112020086495772-pat00039
방안 15: 화학식 X의 화합물로부터 화학식 XVI 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00040
상기 화학식 XVI(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 은 보호기를 나타내며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 아릴기 등이다.)의 화합물은 상기 화학식 X(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1는 보호기이며, XL은 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.)로 표시되는 화합물과 상기 화학식 XV(식 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 아릴기 등이고, M1은 붕소, 주석 등이다.)로 표현되는 화합물의 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는 염기 및 파라듐 촉매(더 필요에 따라 포스핀 배위자)의 존재 하에서 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 갖는 화합물 X와 상기 화학식 XV로 표현되는 유기붕소 화합물 또는 유기주석 화합물 등을 반응시킴으로써, 화합물 XVI를 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 X 1몰에 대하여, 화합물 XV를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
화합물 XV로는 예를 들면, 칼륨비닐트리플루오로보레이트나 트리부틸비닐주석 등을 들 수 있다.
염기로는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]운데카-7-엔, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화나트륨, 불화칼륨, 불화세슘이나 염화리튬 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 X 1몰에 대하여, 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
파라듐 촉매로는, 예를 들면 Pb(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, PdCl2(PPh3)2나 PdCl2(dppf) 등을 들 수 있다.
파라듐 촉매의 사용량은, 화합물 X 1몰에 대하여 통상 0.01 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.2몰이다.
포스핀 배위자로는, PPh3, P(o-tol)3, P(tert-Bu)3, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-[디(tert-부틸)포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐, 2-[디시클로헥실포스피노]-1, 1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필비페닐이나 2-[디시클로헥실포스피노]-2'-디메틸아미노-1, 1'-비페닐 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 25℃ 내지 130℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N, N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 디메톡시에탄, 아세토니트릴이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
방안 16: 화학식 XVI의 화합물로부터 화학식 XVII의 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00041
상기 화학식 XVII(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 은 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 XVI(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 은 보호기를 나타내며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 아릴기 등이다.)로 표시되는 화합물의 산화 반응에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, tert-부탄올- 물 혼합 용매 중, 화합물 XVI에 사산화오스뮴 및 과요오드산나트륨을 작용시킴으로써 합성할 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 XVI 1몰에 대하여, 사산화오스뮴을 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.01 내지 1몰, 과요오드산나트륨을 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰 이용한다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않지만, 물과 tert-부탄올, 디옥산 또는 아세톤 등의 수용성 용매의 혼합 용매가 바람직하다.
방안 17: 화학식 XVII의 화합물로부터 화학식 XIX 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00042
상기 화학식 XIX(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG3는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 XVII(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 은 보호기이다.)로 표시되는 화합물에, 상기 화학식 XVIII(식 중, PG3 은 보호기이다.)의 화합물 및 염기로부터 제조한 구핵제를 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
여기에서 상기 화학식 XVIII 및 상기 화학식 XIX의 보호기 PG3는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들면 2, 2, 2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기나; 예를 들면 알릴기 등의 저급 알케닐기; 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아랄킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기나 벤즈하이드릴기 등이 바람직하다.
이 반응에서는 화합물 XVII 1몰에 대하여 화합물 XVIII를 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
염기로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 나트륨디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드나 칼륨헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 XVII 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
반응 온도는 통상 -100℃ 내지 0℃이고, 바람직하게는 -100℃ 내지 -70℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시에탄이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
방안 18: 화학식 XIX의 화합물로부터 화학식 XX 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00043
상기 화학식 XX(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG3는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 XIX(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG3는 보호기이다.)로 표시되는 화합물의 산화 반응에 의해 얻을 수 있다.
산화제로는 예를 들면 1, 1, 1-트리아세톡시-1, 1-디하이드로-1, 2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(데스-마틴퍼요오데인:DMP), 2-요오옥시안식향산(IBX), 이산화망간, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트(TPAP), 2, 2, 6, 6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO), 중크롬산피리듐(PDC)이나 클로로크롬산피리듐(PCC) 등을 들 수 있다. 또한, 디메틸술폭사이드와, 염화옥사릴 또는 삼산화황-피리딘 착체 등으로부터 조제되는 산화제도 이 반응에서 이용할 수 있다.
산화제의 사용량은 화합물 XIX 1몰에 대하여, 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
반응 온도는 통상 -100℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 -80℃ 내지 80℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤이나 아세토니트릴 등의 용매가 바람직하다.
방안 19: 화학식 XX의 화합물로부터 화학식 XXI 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00044
상기 화학식 XXI(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG3는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 XX(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG3는 보호기이다.)로 표시되는 화합물로부터, 방안 5에 기재된 제조법의 방법에 의해 얻을 수 있다.
방안 20: 화학식 XXI의 화합물로부터 화학식 XXII 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00045
상기 화학식 XXII(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG3는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 XXI(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG1 및 PG3는 보호기이다.)로 표시되는 화합물로부터, 방안 10에 기재된 제조법과 동일한 방법에 의해 얻을 수 있다.
방안 21: 화학식 XXII의 화합물로부터 화학식 XXIII 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00046
상기 화학식 XXIII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG3는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 XXII(식 중, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG3는 보호기이다.)로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 IV(R1은 상기와 동일하고, L은 탈리기이다.)로 표시되는 화합물로부터, 방안 2에 기재된 제조법과 동일한 방법에 의해 얻을 수 있다.
방안 22: 화학식 XXIII의 화합물로부터 화학식 I-3 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00047
상기 화학식 I-3(식 중, R1, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하다.)의 화합물은, 상기 화학식 XXIII상기 화학식 XXIII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3 및 W4는 상기와 동일하고, PG3는 보호기이다.)으로 표시되는 화합물의 보호기 PG3를 제거함으로써 얻을 수 있다.
여기에서 상기 화학식 XXIII의 보호기 PG3는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들면 2, 2, 2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기나; 예를 들면 알릴기 등의 저급 알케닐기; 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아랄킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기나 벤즈하이드릴기 등이 바람직하다.
보호기의 제거법은 이 보호기의 종류 및 목적 화합물(I-3)의 안정성 등에 따라 다르지만, 예를 들면 문헌 기재의 방법(Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3판, T.W.Greene 저, John Wiley & Sons사(1999년) 참조) 또는 그에 준하는 방법에 따라, 예를 들면 산 또는 염기를 이용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들면 0.01몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로초산, 포름산, 염산 등, 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법, 수소화금속착체 등을 이용하는 화학적 환원 또는 파라듐-탄소 촉매, 래니-니켈 촉매 등을 이용하는 접촉환원 등에 의해 수행된다.
이하의 방안 23~25는 화학식 I-2의 화합물에 있어서 W4가 질소원자이고, X 및 Y가 단결합인 화합물(화학식 I-4)의 일반적인 합성법이다.
Figure 112020086495772-pat00048
방안 23: 화학식 V-1의 화합물로부터 화학식 XXIV 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00049
상기 화학식 XXIV(식 중, R1, R2, W1, W2 및 W3는 상기와 동일하다.)의 화합물은 상기 화학식 V-I(식 중, R1, R2, W1, W2 및 W3는 상기와 동일하고, XL 은 할로겐원자 등이다.)로 표시되는 화합물에, 아세토니트릴 및 염기로부터 조제한 구핵제를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물 V-I 1몰에 대하여 아세토니트릴을 통상 1 내지 20몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
염기로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 나트륨디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드나 칼륨헥사메틸디실라지드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있으며, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드나 칼륨헥사메틸디실라지드 등이 바람직하다.
염기의 사용량은 화합물 V-1 1몰에 대하여 통상 1 내지 20몰, 바람직하게는 1 내지 6몰이다.
반응 온도는 통상 -80℃ 내지 40℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 1, 2-디메톡시에탄이나 톨루엔 등의 용매가 바람직하다.
방안 24: 화학식 XXIV의 화합물로부터 화학식 XVI-1 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00050
상기 화학식 XVI-1(식 중, R1, R2, W1, W2 및 W3는 상기와 동일하다.)의 화합물은 상기 화학식 XXIV(식 중, R1, R2, W1, W2 및 W3는 상기와 동일하다.)로 표시되는 화합물로부터 방안 7에 기재된 제조법과 동일한 방법에 의해 얻을 수 있다.
방안 25: 화학식 XIV-1의 화합물로부터 화학식 I-4 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00051
상기 화학식 I-4(식 중, R1, R2, W1, W2 및 W3는 상기와 동일하다.)의 화합물은 상기 화학식 XIV-1(식 중, R1, R2, W1, W2 및 W3는 상기와 동일하다.)로 표시되는 화합물로부터 방안 14에 기재된 제조법과 동일한 방법에 의해 얻을 수 있다.
이하의 방안 26~28은 화학식 I의 화합물에 있어서 Z가 2-옥소-1, 3, 4-옥사디아졸릴기인 화합물(화학식 I-5)의 일반적인 합성법이다.
Figure 112020086495772-pat00052
방안 26: 화학식 I-1의 화합물로부터 화학식 XXVI 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00053
상기 화학식 XXVI(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하고, PG4는 보호기이다.)의 화합물은 상기 화학식 I-1(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)로 표시되는 화합물과 상기 화학식 XXV(식 중, PG4는 보호기이다.)로 표시되는 화합물의 축합 반응에 의해 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 축합제의 존재 하에서, 카르복실기를 갖는 화합물 I-1과 하이드라지노기를 갖는 화합물 XXV를 반응시킴으로써 화합물 XXVI를 얻을 수 있다.
여기에서, 상기 화학식 XXV 및 상기 화학식 XXVI의 보호기 PG4는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들면 2, 2, 2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기나; 예를 들면 알릴기 등의 저급 알케닐기; 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아랄킬기; 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필카르보닐기나; 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 벤즈하이드릴기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 바람직하다.
축합제로는, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, N, N'-디이소프로필카르보디이미드 등, 또는 그들과 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염과 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합 등을 들 수 있다.
축합제의 사용량은 화합물 I-1 1몰에 대하여 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
반응 온도는 통상 -30℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤이나 아세토니트릴 등의 용매가 바람직하다.
방안 27: 화학식 XXVI의 화합물로부터 화학식 XXVII 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00054
상기 화학식 XXVII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)의 화합물은 상기 화학식 XXVI(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하고, PG4는 보호기이다.)로 표시되는 화합물의 보호기 PG4를 제거함으로써 얻을 수 있다.
여기에서, 상기 화학식 XXVI의 보호기 PG4는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예를 들면 2, 2, 2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기나; 예를 들면 알릴기 등의 저급 알케닐기; 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기 등의 아랄킬기; 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필카르보닐기나; 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 벤즈하이드릴기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 바람직하다.
보호기의 제거법은 이 보호기의 종류 및 목적 화합물(XXVII)의 안정성 등에 따라 다르지만, 예를 들면 문헌 기재의 방법(Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3판, T.W.Greene 저, John Wiley & Sons사(1999년) 참조) 또는 그에 준하는 방법에 따라, 예를 들면 산 또는 염기를 이용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들면 0.01몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로초산, 포름산, 염산 등, 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법, 수소화금속착체 등을 이용하는 화학적 환원 또는 파라듐-탄소 촉매, 래니-니켈 촉매 등을 이용하는 접촉환원 등에 의해 수행된다.
방안 28: 화학식 XXVII의 화합물로부터 화학식 I-5 화합물의 제조법
Figure 112020086495772-pat00055
상기 화학식 I-5(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)의 화합물은 염기 존재 하에서, 상기 화학식 XXVII(식 중, R1, R2, W1, W2, W3, W4, X 및 Y는 상기와 동일하다.)로 표시되는 화합물과 1, 1'-카르보닐디이미다졸 또는 트리포스겐을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
예를 들면, 1, 1'-카르보닐디이미다졸을 이용하는 경우, 그 사용량으로는 화합물 XXVII 1몰에 대하여, 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰 이용한다.
염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]운데카-7-엔, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은 화합물 XXVII 1몰에 대하여, 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
반응 온도는 통상 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃이다.
반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매가 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 URAT1 저해제, 혈중요산치 저하제, 및, 혈중요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물에 대하여 설명한다.
본 명세서에서 이용하는 'URAT1'이라 함은 요산 트랜스포터 1(Uric acid transporter 1)을 나타낸다.
본 명세서에서 기재하는 'URAT1을 저해한다'라 함은, URAT1의 요산 트랜스포터로서의 기능을 저해하여 그 활성을 소실 혹은 감약시키는 것을 의미하며, 예를 들면 후술하는 실시예 122의 조건에 기초하여 URAT1의 기능을 특이적으로 저해하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용하는 'URAT1 저해제'라 함은, 화학식 I의 화합물(이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 형태인 경우를 포함한다)을 포함하며, URAT1의 요산 트랜스포터로서의 기능을 저해하여 그 활성을 소실 혹은 감약시키는 약제를 의미한다.
본 명세서에서 이용하는 '혈중요산치 저하제'라 함은, 화학식 I의 화합물(이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 형태인 경우를 포함한다)을 포함하며, URAT1를 저해함으로써 혈중 요산치를 저하시키는 약제를 의미한다.
본 명세서에서 이용하는 '혈중 요산치를 저하시킨다'라 함은, URAT1의 요산 트랜스포터로서의 기능을 저해함으로써 혈중(혈청중 또는 혈장중을 포함한다)의 요산(요산염을 포함한다)을 저하시키는 것을 의미하며, 바람직하게는 높은 혈청 요산치를 저하시키는 것, 보다 바람직하게는 혈청 요산치를 8㎎/dL 미만(혈청 요산치로서 바람직하게는 7㎎/dL 미만, 더욱 바람직하게는 6㎎/dL 미만)으로 저하시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용하는 '높은 혈중요산치'라 함은, 혈청 요산치가 6㎎/dL 이상, 바람직하게는 7㎎/dL 이상, 보다 바람직하게는 8㎎/dL 이상인 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용하는 '혈중요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물'이라 함은 화학식 I의 화합물(이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 형태인 경우를 포함한다)을 포함하며, URAT1을 저해함으로써, 혈중요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하는 의약 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 이용하는 '혈중 요산이 관여하는 병태'라 함은 후술하는 '높은 혈중요산치'가 관여하는 병태를 말하며, 예를 들면, 고요산혈증, 통풍결절, 급성 통풍관절염, 만성 통풍관절염, 통풍신, 요로 결석, 신기능 장애, 관동맥 질환 및 허혈성 심질환 등을 들 수 있다.
URAT1 저해제, 혈중요산치 저하제 및 혈중요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물은 모두 제제로서 제공할 수 있다.
'제제'에는 경구 제제 및 비경구 제제가 포함된다. 경구 제제로는 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제나 과립제 등이고, 비경구 제제로는 예를 들면, 용액 혹은 현탁액 등의 살균한 액상의 제제, 구체적으로는 주사제나 점적제 등이고, 바람직하게는 정맥내 주사제나 정맥내 점적제이다.
본 발명에 따른 '제제'에서는 통상, 본 발명에 따른 화합물의 치료상의 유효량을 약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제와 함께 포함하고 있을 수 있다. 이 제제화 기술은 이 기술 분야의 당업자에게 있어 기술 상식이라 생각되며, 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제와 함께, 당업자에게 잘 알려져 있는 많은 방법으로 경구 제제용, 정맥내 점적용 또는 주사용으로 제제화할 수 있다.
'약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제'로는 부형제(예를 들면 지방, 밀랍, 반고체 및 액체의 폴리올, 천연 혹은 경화 오일 등); 물(예를 들면 증류수, 특히 주사용 증류수 등), 생리학적 식염수, 알콜(예를 들면, 에탄올), 글리세롤, 폴리올, 포도당 수용액, 만니톨, 식물 오일 등; 첨가제(예를 들면, 증량제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미료, 착색제, 조미료 혹은 방향제, 농화제, 희석제, 완충물질, 용매 혹은 가용화제, 저장 효과를 달성하기 위한 약제, 침투압을 바꾸기 위한 염, 코팅제, 또는 항산화제) 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 각종 형태를 선택할 수 있다. 예를 들면 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 혹은 액제 등의 경구 제제, 예를 들면 용액 혹은 현탁액 등의 살균한 액상의 비경구 제제, 좌제나, 연고제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 고체 제제일 수도, 액상 제제일 수도 있다.
고체의 제제는, 그대로 정제, 캅셀제, 과립제 또는 분말의 형태로 제조할 수도 있지만, 적당한 담체(첨가물)를 사용하여 제조할 수도 있다. 그러한 담체(첨가물)로는 예를 들면, 유당 혹은 포도당 등의 당류; 예를 들면 옥수수, 소맥 혹은 쌀 등의 전분류; 예를 들면 스테아린산 등의 지방산; 예를 들면 메타규산알루민산마그네슘 혹은 무수인산칼슘 등의 무기염; 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 혹은 폴리알킬렌글리콜 등의 합성 고분자; 예를 들면 스테아린산칼슘 혹은 스테아린산마그네슘 등의 지방산염; 예를 들면 스테아릴알콜 혹은 벤질알콜 등의 알콜류; 예를 들면 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 혹은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 합성 셀룰로오스 유도체나; 그 외, 젤라틴, 탈크, 식물유, 아라미아 고무 등 통상 이용되는 첨가물 등을 들 수 있다.
이들 정제, 캅셀제, 과립제 및 분말 등의 고형 제제는, 일반적으로는 제제 전체의 질량을 기준으로 하여, 예를 들면 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 0.1~100 질량%, 바람직하게는 5~98 질량%를 유효 성분으로 포함하고 있을 수도 있다.
액상 제제는 물, 알콜류나, 예를 들면 대두유, 피넛유, 참깨유 등의 식물 유래의 오일 등의 액상 제제에서 통상 이용되는 적당한 첨가물을 사용하고, 현탁액, 시럽제, 주사제나, 점적제(정맥내 수액) 등의 형태로서 제조된다.
특히, 비경구적으로 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 피하 주사의 형태로 투여하는 경우의 적당한 용제 또는 희석제로는, 예를 들면 주사용 증류수, 염산 리도카인 수용액(근육내 주사용), 생리 식염수, 포도당 수용액, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 정맥내 주사용 액체(예를 들면 구연산 및 구연산나트륨 등의 수용액)나 전해질 용액(점적정주 및 정맥내 주사용) 등이나, 이들의 혼합 용액을 들 수 있다.
이들 주사제는 유효 성분을 미리 용해한 것 외에, 유효 성분을 분말인 채로 혹은 적당한 담체(첨가물)를 첨가한 것을, 사용시 용해하는 형태도 취할 수 있다. 이들 주사액은 제제 전체의 질량을 기준으로 하여, 예를 들면 0.1~10 질량%의 유효 성분을 포함할 수 있다.
*또한, 경구 투여용의 현탁제나 시럽제 등의 액제는 각각 제제 전체의 질량을 기준으로 하여, 예를 들면 0.1~10 질량%의 유효 성분을 포함할 수 있다.
본 발명 화합물, 본 발명의 URAT1 저해제, 혈중 요산치 저하제 및 요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물은, 다른 의약 조성물 또는 약제(이하, 병용 약제라고도 한다)와 병용할 수 있다.
'병용'이라 함은, 유효 성분으로서 복수의 의약을 조합하여 사용하는 것을 의미한다. 예를 들면, 배합제로서의 사용, 키트로서의 사용이나, 각각 동일 혹은 서로 다른 투여 경로에 의해 개별적으로 투약되는 것을 특징으로 하는 조합에서의 사용 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물, 본 발명의 URAT1 저해제, 혈중요산치 저하제 및 혈중 요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않으며, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여할 수도 있고, 시간차를 두고 투여할 수도 있다. 병용 약제의 투여량은 임상상 이용되고 있는 투여량에 준하면 되고, 투여 대상, 투여 대상의 연령 및 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 투여시에 본 발명의 URAT1 저해제, 혈중요산치 저하제 또는 혈중요산이 관여하는 병태를 치료하기 위한 의약 조성물과 병용 약제가 조합되어 있으면 된다.
병용 약제로는, 예를 들면 '고요산혈증의 치료약 및/또는 예방약', '통풍관절염의 치료약 및/또는 예방약', '통풍신의 치료약 및/또는 예방약', '요로 결석의 치료약 및/또는 예방약', '고혈압 또는 고혈압 합병증의 치료약 및/또는 예방약', '고지혈증 또는 고지혈증 합병증의 치료약 및/또는 예방약', '당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 치료약 및/또는 예방약', 비만증 또는 비만증 합병증의 치료약 및/또는 예방약', '이차성 고요산혈증을 일으키는 원질환의 치료약 및/또는 예방약', '고요산혈증이 일으키는 신부전, 심혈관 장애, 뇌혈관 장애의 치료약 및/또는 예방약'이나, '핵산대사 길항제'를 들 수 있다. 이들 1 내지 3 개의 병용 약제와 본 발명의 URAT1 저해제, 혈중요산치 저하제 및 혈중 요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물을 조합하여 이용할 수 있다.
'고요산혈증의 치료약 및/또는 예방약'으로는, 예를 들면, 크산틴옥시다아제 저해제 등의 요산 생성 억제약이나, 요산 배설 촉진약을 들 수 있다. 구체적으로는 알로푸리놀, 프로베네시드, 부콜롬, 페북소스타트, FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1, 2, 4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴), 벤즈브로마론이나, 옥시푸리놀 등을 들 수 있다.
'통풍관절염의 치료약 및/또는 예방약'으로는, 예를 들면 인도메타신, 나프록센, 펜부펜, 프라노프로펜, 옥사프로진 등의 비스테로이드성 항염증약, 콜히친이나, 부신피질 스테로이드 등을 들 수 있다.
'통풍신의 치료약 및/또는 예방약'으로는 예를 들면, 크산틴옥시다아제 저해제 등의 요산 생성 억제약, 요산 배설 촉진약, 구연산 제제나, 중조 등의 뇨 알칼리화제 등을 들 수 있다. 구체적으로는 알로푸리놀, 프로베네시드, 부콜롬, 페북소스타트, FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-1H-[1, 2, 4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴), 벤즈브로마론이나, 옥시푸리놀 등을 들 수 있다.
'요로 결석의 치료약 및/또는 예방약'으로는 예를 들면, 구연산 제제나, 중조 등의 뇨 알칼리화제 등을 들 수 있다.
'고혈압 또는 고혈압 합병증의 치료약 및/또는 예방약'으로는, 예를 들면 루프 이뇨약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신II 수용체 길항약, Ca 길할약, β 차단약, α, β 차단약이나, α 차단약 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들면 프로세미드 서방제, 캅토프릴, 캅토프릴 서방제, 말레인산 에나라프릴, 아라세프릴, 염산 데라프릴, 시라자프릴, 리시노프릴, 염산 베나제프릴, 염산 이미다프릴, 염산 테모카프릴, 염산 퀴나프릴, 트랜도라프릴, 페린도프릴에르부민, 로살탄칼륨, 칸데살탄시렉세틸, 염산 니칼디핀, 염산 니칼디핀 서방제, 닐바디핀, 니페디핀, 니페디핀 서방제, 염산 베니디핀, 염산 지르티아젬, 염산 지르티아젬 서방제, 니솔디핀, 베실산 암로디핀, 페로디핀, 실니디핀, 아라니디핀, 염산프로프라놀롤, 염산프로프라놀롤 성방제, 핀돌롤, 핀돌롤 서방제, 염산인데놀롤, 염산카르테올롤, 염산카르테올롤 서방제, 염산부니트로롤, 염산부니트로롤 서방제, 아테노롤, 염산아세부토롤, 타르타르산메토프로롤, 타르타르산메토프로롤 서방제, 니프라디롤, 황산펜부토롤, 염산티리소롤, 카르베디롤, 푸마르산비소프로롤, 염산베탁소롤, 염산세리프로롤, 말론산보핀도롤, 염산베반토롤, 염산라베타롤, 염산아로티노롤, 염산아모스라롤, 염산프라조신, 염산테라조신, 메실산독사조신, 염산부나조신, 염산부나조신 서방제, 우라피딜이나 메실산펜토라민 등을 들 수 있다.
'고지혈증 또는 고지혈증 합병증의 치료약 및/또는 예방약'으로는, 예를 들면 HMG-CoA 환원 효소 저해제, 음인온 교환 수지, 프로부콜, 니코틴산 제제, 피브레이트계 약제나, 에이코사펜타엔산 제제 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 로바스타틴, 신바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콜레스티미드, 콜레스티라민, 니세리트롤, 니코몰, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트나, 이코사펜트산에틸 등을 들 수 있다.
'당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 치료약 및/또는 예방약'으로는, 예를 들면, 인슐린 제제, 술포닐 요오드약, 인슐린 분비 촉진약, 술폰아미드약, 비구아나이드약, α글루코시다아제 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 디펩티딜펩티다아제 IV 저해약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 알도오스 환원 효소 저해약이나, 항부정맥약 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들면 인슐린, 크롤프로파미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 톨부타미드, 글리크로피라미드, 아세토헥사미드, 글리메피리드, 톨라자미드, 글리클라지드, 나테글리나이드, 글리부졸, 염산메토포르민, 염산부포르민, 보글리보스, 아카보스, 염산피오글리타존, 인산시타글리푸틴, 빌다글리푸틴, 안식향산아로글리프틴멕시레틴이나 에팔레스타트 등을 들 수 있다.
'비만증 또는 비만증 합병증의 치료약 및/또는 예방약'으로는, 예를 들면, 마진돌, 아카르보스, 보글리보스나, 에팔레스타트 등을 들 수 있다.
'요산 배설 저하형 이차성 고요산혈증을 일으키는 원질환의 치료약 및/또는 예방약'으로는, 예를 들면 만성신질환, 다발성 낭포신, 임신중독증, 연신증, 고유산혈증, 다운증후군, 살코이도시스, I형 당원병(고유산혈증을 개재한다)이나, 탈수 등의 치료제 또는 예방제 등을 들 수 있다.
'고요산혈증이 일으키는 신부전, 심혈관 장애, 뇌혈관 장애의 치료약 및/또는 예방약'으로는, 예를 들면 루프 이뇨제(예를 들면, 프로세미드), 구연산 제제, 중탄산나트륨, 양이온 교환 수지, 수산화알루미늄, 알파칼시돌, β-차단약(예를 들면, 염산프라노롤), 안지오텐신 변환 효소 저해약(예를 들면, 캅토프릴), 강심제(예를 들면, 디곡신), 협심증 치료제(예를 들면, 질산 이소솔비드), Ca 길항약(예를 들면, 염산 지르티아젬), 요산 생성 억제약(예를 들면, 아로프리놀), 아미노산 제제, 고암모니아혈증 개선약, 항부정맥 치료약(예를 들면, 멕시레틴), 빈혈 치료약(예를 들면, 메피티오스탄, 에리스로포에틴)이나, 그 외, '고혈압 또는 고혈압 합병증의 치료약 및/또는 예방약', '고지혈증 또는 고지혈증 합병증의 치료약 및/또는 예방약', '당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 치료약 및/또는 예방약'이나, '비만증 또는 비만증 합병증의 치료약 및/또는 예방약' 등을 들 수 있다.
'핵산대사 길항제'로는, 예를 들면, 아자티오프린, 미조리빈이나, 마이코페놀릭산 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물, 본 발명의 URAT1 저해제, 혈중요산치 저하제 및 혈중 요산이 관여하는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물은 모두 혈중요산치가 상승하는 약제와 병용하여 혈중요산치를 저하시킬 수도 있다.
'혈중요산치가 상승하는 약제'로는, 핵산 대사 길항제, 강압 이뇨제(예를 들면 프로세미드, 사이아자이드계 이뇨제), 항결핵제(예를 들면, 피라지나미드, 에탄부톨), 소염진통제(예를 들면 살리칠산), 고지혈증약(예를 들면 니코틴산), 천식 치료약(예를 들면 테오피린), 면역억제약(예를 들면 사이클로스포린), C형 간염 치료약(예를 들면 리바비린)이나 에탄올 등을 들 수 있다.
(실시예)
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다. 실시예에서 이용한 각종 시약은 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실시예에서, 박층 크로마토그래피는 플레이트로서 MERCK사제 Silica gel60F254를, 검출법으로서 UV 검출기를 이용하였다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피로는 Biotage사제 Biotage(등록상표) SNAP Cartridge KP-Sil 실리카겔 프리팩드 컬럼 또는 후지 실리시아 화학사제 Chromatorex(등록상표) Q-PACK SO3H 실리카겔 프리팩드 컬럼을 이용하였다. 역상 분취 액체 크로마토그래피는 YMC사제 CombiPrep Pro C18을 컬럼으로 이용하여, 0.1% 트리플루오로초산 수용액 및 0.1% 트리플루오로초산 아세트니트릴 용액을 이동상으로 이용하였다.
1H-NMR은 일본 전자(JEOL)사제 AL400(400MHz)을 사용하였고, 테트라메틸실란을 표준 물질로 이용하여 측정하였다. 매스스펙트럼은 워터즈(Waters)사제 ACQUITY(등록상표) SQD를 사용하여 엘렉트로스프레이이온화법(ESI)으로 측정하였다. 마이크로웨이브 반응은 Biotage사제 Initiator(등록상표)를 이용하여 수행하였다.
약자의 의미를 이하에나타낸다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
t: 트리플렛
q: 쿼텟(quartet)
dd: 더블 더블렛
dt: 더블 트리플렛
td: 트리플 더블렛
tt: 트리플 트리플렛
ddd: 더블 더블 더블렛
ddt: 더블 더블 트리플렛
dtd: 더블 트리플 더블렛
tdd: 트리플 더블 더블렛
tq: 트리플 쿼텟
m: 멀티플렛
br: 브로드
DMSO-d6: 중디메틸술폭사이드
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
tBu: tert-부틸기
(실시예 1)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [1] (이하, 화합물[1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00056
(1) 6-브로모-1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [1-1] (이하, 화합물 [1-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00057
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)에 의해 얻어지는 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(9.57g)의 N, N-디메틸포름아미드(100mL) 용액에 탄산칼륨(12. 6g) 및 2, 6-디클로로벤질클로라이드(9.79g)를 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(10.4g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２２－７．２０（１Ｈ，ｍ），５．６６（２Ｈ，ｓ），　２．５０（３Ｈ，ｓ）．
(2) 6-트리부틸스탄일-1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [1-2] (이하, 화합물[1-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00058
화합물[1-1](1.12g)을 톨루엔(30mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(1.8mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(0)(177㎎)을 실온에서 가한 후, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(774㎎)을 무색 오일상으로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７－７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２３－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．５４－１．４８（６Ｈ，ｍ），１．３９－１．２８（１２Ｈ，ｍ），０．９５－０．８７（９Ｈ，ｍ）．
(3) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]옥소초산에틸 [1-3] (이하, 화합물[1-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00059
화합물[1-2](1.47g)의 테트라하이드로푸란(15mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(0.56mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐(0)(118㎎) 및 클로로글리옥실산에틸(0.42mL)을 0℃에서 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(218㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７－７．２５（１Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
(4) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산에틸 [1-4] (이하, 화합물[1-4]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00060
화합물[1-3](102㎎)의 디클로로메탄(1mL) 용액에, 삼불화N, N-디에틸아미노황(0.35mL)을 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(100㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７０－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５－７．２３（１Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
(5) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [1]의 합성
화합물[1-4](96㎎)의 에탄올(2mL) 용액에, 1N-수산화나트륨 수용액(2mL)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물(89㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８１－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６－７．３４（２Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 2)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [2] (이하, 화합물[2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00061
화합물[1](89㎎)의 에탄올(2mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(233μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(98㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３５－７．３３（１Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 3)
[1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [3] (이하, 화합물[3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00062
(1) 2-클로로-6-메틸벤질알콜 [3-1] (이하, 화합물[3-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00063
2-클로로-6-메틸벤즈알데히드(2.08g)를 메탄올(26mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(508.6㎎)을 0℃에서 가한 후, 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(2.00g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６－７．１０（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
(2) 2-클로로-6-메틸벤질클로라이드 [3-2] (이하, 화합물[3-2]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00064
화합물[3-1](2.00g)을 디메틸술폭사이드(25mL)에 용해하고, 시아눌산클로라이드(2.83g)로 0℃에서 가한 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 헥산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(2.09g)을 무색 액체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２７－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１８－７．１０（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ）．
(3) 6-브로모-1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [3-3] (이하, 화합물[3-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00065
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)에 의해 얻어지는 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(1.94g) 및 화합물[3-2](2.09g)로부터, 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(1.6g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５９（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
(4) [1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산 tert-부틸 [3-4](이하, 화합물[3-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00066
화합물[3-3](46.5㎎), 비스(디벤질리덴아세톤)파라듐(0)(3.8㎎) 및 1, 2, 3, 4, 5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(4.7㎎)의 테트라하이드로푸란(0.3mL) 용액에, 2-tert-부톡시-2-옥소에틸징크클로라이드 0.5M 디에틸에테르 용액(0.6mL)을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(47.6㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８－７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
(5) [1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 tert-부틸 [3-5](이하, 화합물[3-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00067
화합물[3-4](206.0㎎)을 테트라하이드로푸란(2.7mL)에 용해하고, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M테트라하이드로푸란 용액(1.3mL)을 -78℃에서 가하여 10분간 교반하였다. 이어서, N-플루오로벤젠술폰아미드(506.1㎎)를 -78℃에서 가한 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(149.9㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．２９－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
(6) [1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [3]의 합성
화합물[3-5](27.9㎎)에 물(100μL) 및 트리플루오로초산(600μL)을 실온에서 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(24.1㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 4)
[1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [4] (이하, 화합물[4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00068
화합물[3](24.1㎎)의 에탄올(3mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(76μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(29.6㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４－７．１７（２Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６５［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 5)
[1-(2-클로로-6-시아노벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [5] (이하, 화합물[5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00069
(1) 3-메틸-6-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-[1, 3, 2]디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸 [5-1] (이하, 화합물[5-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00070
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)에 의해 얻어지는 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(647㎎)의 1, 4-디옥산(10mL) 용액에, 비스(피나콜라토)이붕소(1.15g), 초산칼륨(899㎎) 및 [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로파라듐(II)디클로로메탄 착체(126㎎)를 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 150℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(618㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．３７（１２Ｈ，ｓ）．
(2) 2-브로모-6-클로로벤질브로마이드 [5-2] (이하, 화합물[5-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00071
2-브로모-6-클로로톨루엔(1.58g)의 사염화탄소(15mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(1.63g) 및 2, 2'-아조비스이소부티로니트릴(125㎎)을 가한 후, 24시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(2.16g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ）．
(3) 1-(2-브로모-6-클로로벤질)-3-메틸-6-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-[1, 3, 2]디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸 [5-3] (이하, 화합물[5-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00072
화합물[5-1](618㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 탄산칼륨(678㎎) 및 화합물[5-2](1.09g)을 실온에서 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(413㎎)을 황색 포상(泡狀)물로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６－７．１４（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．３９（１２Ｈ，ｓ）．
(4) [1-(2-브로모-6-클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]옥소초산에틸 [5-4] (이하, 화합물[5-4]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00073
화합물[5-3](405㎎)의 1, 4-디옥산(3mL) 용액에, 시아노포름산에틸(86μL), 붕산(112㎎) 및 하이드록시(시클로옥타디엔)로듐(I)다이머(14㎎)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(43㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０７（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０－７．１８（１Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
(5) [1-(2-클로로-6-시아노벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]옥소초산에틸 [5-5] (이하, 화합물[5-5]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00074
화합물[5-4](75㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에 시안화아연(28㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(0)(10㎎)을 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 150℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 포화중조수를 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(42㎎)을 백색 포상체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８１－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．７４－７．７０（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．４７（１Ｈ，ｍ），５．８４（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
(6) [1-(2-클로로-6-시아노벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산에틸 [5-6] (이하, 화합물[5-6]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00075
화합물[5-5](42㎎)으로부터 실시예 1의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(39㎎)을 백색 포상물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．６９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４－７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
(7) [1-(2-클로로-6-시아노벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [5]의 합성
화합물[5-6](39㎎)의 에탄올(1mL) 용액에, 1N-탄산수소나트륨 수용액(1mL)을 실온에서 가한 후, 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산을 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물(29㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８０－７．７３（３Ｈ，ｍ），７．５４－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 6)
[1-(2-클로로-6-시아노벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [6] (이하, 화합물[6]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00076
화합물[5](24㎎)의 에탄올(1mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(65μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(27㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５４－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 7)
디플루오로[3-메틸-1-(2, 6-디메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]초산 [7] (이하, 화합물[7]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00077
(1) 6-브로모-3-메틸-1-토실-1H-인다졸 [7-1] (이하, 화합물[7-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00078
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)으로 얻은 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(1.00g)의 테트라하이드로푸란(24mL) 용액에, 칼륨tert-부톡사이드1.0M테트라하이드로푸란 용액(7.1mL)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 5분간 교반하였다. 이어서, 4-톨루엔술포닐클로라이드(1.17g)를 0℃에서 가한 후, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.18g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
(2) (3-메틸-1-토실-1H-인다졸-6-일)초산tert-부틸 [7-2] (이하, 화합물[7-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00079
화합물[7-1](1.26g)로부터 실시예 3의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(908.1㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５－７．２０（３Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
(3) 디플루오로(3-메틸-1-토실-1H-인다졸-6-일)초산tert-부틸 [7-3] (이하, 화합물[7-3]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00080
화합물[7-2](908.1㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(937.8㎎)을 무색 액체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４４（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）．
(4) 디플루오로(3-메틸-1H-인다졸-6-일)초산 [7-4] (이하, 화합물[7-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00081
화합물[7-3](647.6㎎)을 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(10mL)에 용해하고, 수산화칼륨(499.6㎎)을 실온에서 가한 후, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 3N-염산을 가하여 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(335.6㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
(5) 디플루오로(3-메틸-1H-인다졸-6-일)초산메틸 [7-5] (이하, 화합물[7-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00082
화합물[7-4](335.6㎎)을 메탄올(8mL)에 용해하고, 트리메틸실릴디아조메탄0.6M시클로헥산 용액(10mL)을 실온에서 가하고, 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(165.9㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．
(6) 디플루오로[3-메틸-1-(2, 6-디메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]초산메틸 [7-6] (이하, 화합물[7-6]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00083
화합물[7-5](28.3㎎) 및 2, 6-디메틸벤질클로라이드(27.4㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(29.1㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｓ）．
(7) 디플루오로[3-메틸-1-(2, 6-디메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]초산 [7]의 합성
화합물[7-6](29.1㎎)을 테트라하이드로푸란/메탄올(용량비1/1)의 혼합 용매(0.8mL)에 용해하고, 1N-수산화나트륨 수용액(0.4mL)을 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(28.4㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５８（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）２．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 8)
디플루오로[3-메틸-1-(2, 6-디메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]초산칼륨 [8] (이하, 화합물[8]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00084
화합물[7](22.8㎎)의 에탄올(2mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(66μL)을 실용에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(26.5㎎)을 백색 고체로 얻었다.
*1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７２－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４５［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 9)
[1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [9] (이하, 화합물[9]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00085
(1) 6-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [9-1] (이하, 화합물[9-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00086
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)에 의해 얻어지는 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(614㎎) 및 2-클로로-6-플루오로벤질클로라이드(677㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(829㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．３０－７．１９（３Ｈ，ｍ），７．０７－７．０２（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
(2) [1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산tert-부틸 [9-2] (이하, 화합물[9-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00087
화합물[9-1](826㎎)로부터 실시예 3의 공정 (4)~(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(439㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２－７．２１（３Ｈ，ｍ），７．０６－７．０２（１Ｈ，ｍ），５．６６（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）.
(3) [1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [9]의 합성
화합물[9-2](155㎎)로부터 실시예 3의 공정(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(132㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 10)
[1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [10] (이하, 화합물[10]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00088
화합물[9](11㎎)의 에탄올(2mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(29μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(12㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６８（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 11)
[1-(2-클로로-5-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [11] (이하, 화합물[11]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00089
화합물[7-5](30㎎) 및 2-클로로-5-플루오로벤질브로마이드(36㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(18㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ），６．５５－６．４８（１Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 12)
[1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [12] (이하, 화합물[12]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00090
(1) 2-클로로-6-시클로프로필벤즈알데히드 [12-1] (이하, 화합물[12-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00091
2, 6-디클로로벤즈알데히드(500㎎), 시클로프로필보론산1수화물(445㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(165㎎) 및 탄산세슘(2.8g)을 1, 4-디옥산/물(용량비 2/1)의 혼합 용매(14mL)에 현탁하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 130℃에서 30분간 교반하였다. 방랭(放冷)후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(292㎎)을 담황색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．７０（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６－７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７５－２．６９（１Ｈ，ｍ），１．０７－１．０１（２Ｈ，ｍ），０．７１－０．６７（２Ｈ，ｍ）．
(2) 2-클로로-6-시클로프로필벤질클로라이드 [12-2] (이하, 화합물[12-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00092
화합물[12-1](602㎎)로부터 실시예 3의 공정 (1)~(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(105㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２６－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），１．０６－１．０１（２Ｈ，ｍ），０．７９－０．７１（２Ｈ，ｍ）．
(3) [1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [12]의 합성
화합물[12-2](36㎎) 및 화합물[7-5](30㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(30㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．０３－１．９７（１Ｈ，ｍ），０．８４－０．７９（２Ｈ，ｍ），０．６３－０．５９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 13)
[1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [13] (이하, 화합물[13]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00093
화합물[12](23㎎)의 에탄올(2mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(58μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(24㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．０２－１．９５（１Ｈ，ｍ），０．８４－０．７９（２Ｈ，ｍ），０．６３－０．５９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９１［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 14)
[1-(2, 3-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [14] (이하, 화합물[14]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00094
화합물[7-5](30㎎) 및 2, 3-디클로로벤질클로라이드(43㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(16㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８－７．０６（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６４（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 15)
[1-(2, 3-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [15] (이하, 화합물[15]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00095
화합물[14](16㎎)의 에탄올(1mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(42μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(18㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７９－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．４７－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．１３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 16)
디플루오로[3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)메틸-1H-인다졸-6-일]초산 [16] (이하, 화합물[16]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00096
화합물[7-5](29㎎) 및 1-(클로로메틸)나프탈렌(32㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(6㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８０－７．７９（１Ｈ，ｍ），７．７５－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４３－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２９－７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 17)
디플루오로[3-메틸-1-(2, 5-디메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]초산 [17] (이하, 화합물[17]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00097
화합물[7-5](32㎎) 및 2, 5-디메틸벤질클로라이드(32㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(12㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 18)
[1-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [18] (이하, 화합물[18]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00098
화합물[7-5](30.8㎎) 및 3-브로모메틸-5-클로로벤조[b]티오펜(50.2㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(45.3㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９０－７．８２（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．３１（２Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０７［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 19)
[1-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [19] (이하, 화합물[19]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00099
화합물[18](35.2㎎)의 에탄올(3mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(87μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(30.5㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８４－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０７［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 20)
디플루오로[3-메틸-1-(2, 4, 6-트리메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]초산 [20] (이하, 화합물[20]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00100
화합물[7-5](38.6㎎) 및 2, 4, 6-트리메틸벤질클로라이드(40.7㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(23.9㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 21)
디플루오로[3-메틸-1-(퀴놀린-8-일)메틸-1H-인다졸-6-일]초산 [21] (이하, 화합물[21]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00101
화합물[7-5](19.1㎎) 및 8-(브로모메틸)퀴놀린(21.3㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(9㎎)을 갈색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２６（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６８［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 22)
디플루오로[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산 [22] (이하, 화합물[22]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00102
화합물[7-5](20.9㎎) 및 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤질브로마이드(29.9㎎)로부터 실시예 7의 공정 (6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(27.0㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８０－７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６５－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 23)
디플루오로[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산칼륨 [23] (이하, 화합물[23]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00103
화합물[22](19.7㎎)의 에탄올(2mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(49μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(19.0㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４－７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．４０（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 24)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [24] (이하, 화합물[24]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00104
(1) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산tert-부틸 [24-1] (이하, 화합물[24-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00105
화합물[3-4](225.6㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(2.9mL) 용액에, 시안화아연(48.2㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐(O)(53.7㎎) 및 2-디시클로헥실포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필비페닐(55.9㎎)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 160℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후에, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(175.8㎎)을 황색 액체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
(2) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산tert-부틸 [24-2] (이하, 화합물[24-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00106
화합물[24-1](37.1㎎)로부터 실시예 3의 공정 (5)의 방법에 준하여 표제 화합물(19.6㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
*(3) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [24]의 합성
화합물[24-2](51.6㎎)에 물(120μL) 및 트리플루오로초산(1.2mL)을 실온에서 가한 후, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(44.4㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 25)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [25] (이하, 화합물[25]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00107
화합물[24](46.7㎎)의 에탄올(4.5mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(131μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(48.1㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５－７．４３（２Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５６［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 26)
[1-(2-시아노-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [26] (이하, 화합물[26]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00108
화합물[9](51.1㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(0.6mL) 용액에, 시안화아연(9.9㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐(O)(11.0㎎) 및 2-디시클로헥실포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필비페닐(11.4㎎)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 160℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 1N-염산을 가하여 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.3㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．５６－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４８－７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６０［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 27)
[1-(2-시클로프로필-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [27] (이하, 화합물[27]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00109
화합물[9](30㎎), 시클로프로필보론산1수화물(17㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(4.7㎎) 및 탄산세슘(80㎎)을 1, 4-디옥산/물(용량비 2/1)의 혼합 용매(1.2mL)에 현탁하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 160℃에서 1시간 , 180℃에서 30분간 순차 교반하였다. 방랭(放冷)후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(6.6㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７９－７．７７（２Ｈ，ｍ），７．３２－７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．０９－２．０１（１Ｈ，ｍ），０．８６－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．６２－０．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 28)
[1-(2-클로로-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [28] (이하, 화합물[28]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00110
(1) 2-클로로-6-메톡시벤질브로마이드 [28-1] (이하, 화합물[28-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00111
2-클로로-6-메톡시톨루엔(313㎎)으로부터 실시예 5의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(419㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）．
(2) 6-브로모-1-(2-클로로-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [28-2] (이하, 화합물[28-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00112
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)에 의해 얻어지는 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(164㎎) 및 화합물[28-1](237㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(218㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
(3) [1-(2-클로로-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산tert-부틸 [28-3] (이하, 화합물[28-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00113
화합물[28-2](218㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(220㎎)을 백도(白桃)색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
(4) [1-(2-클로로-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [28]의 합성
화합물[28-3](85㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(67㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 29)
[1-(2-클로로-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [29] (이하, 화합물[29]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00114
화합물[28](59㎎)의 에탄올(3mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(154μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(62㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８１［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 30)
[1-(2-시아노-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [30] (이하, 화합물[30]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00115
(1) [1-(2-시아노-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산tert-부틸 [30-1] (이하, 화합물[30-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00116
화합물[28-3](130㎎)로부터 실시예 24의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(84㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
(2) [1-(2-시아노-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [30]의 합성
화합물[30-1](76㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(26㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 31)
[1-(2-시아노-5-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [31] (이하, 화합물[31]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00117
(1) 2-클로로-5-메틸벤질알콜 [31-1] (이하, 화합물[31-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00118
2-클로로-5-메틸안식향산(1.0g)의 테트라하이드로푸란(59mL) 용액에, 수소화알루미늄리튬(445㎎)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 황산나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 그렇게 하여 생긴 백색 겔을 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(390㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
(2) 2-클로로-5-메틸벤질클로라이드 [31-2] (이하, 화합물[31-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00119
화합물[31-1](374㎎)로부터 실시예 3의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(205㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２８－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
(3) [1-(2-시아노-5-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [31]의 합성
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)에 의해 얻어지는 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(140㎎) 및 화합물[31-2](150㎎)로부터 실시예 1의 공정(1), 실시예 3의 공정(4), 실시예 24의 공정(1) 및 실시예 3의 공정(5)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(7.0㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 32)
[1-(2-시아노-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [32] (이하, 화합물[32]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00120
(1) 3-브로모-2-메틸벤조니트릴 [32-1] (이하, 화합물[32-1]이라 한다)
Figure 112020086495772-pat00121
3-브로모-2-메틸안식향산(2.06g)의 염화티오닐(10mL) 용액에 N, N-디메틸포름아미드(0.1mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해하고 0℃에서 28% 암모니아수(10mL)를 가하여 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산 에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사의 벤젠(20mL) 용액에 염화티오닐(10mL)을 가하고, 75℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 가하고, 탄산수소나트륨을 가하여 중화한 후, 초산 에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감암농축함으로서 표제 화합물(1.76g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ）．
(2) 3-브로모-2-브로모메틸벤조니트릴 [32-2] (이하, 화합물[32-2]라 한다)
Figure 112020086495772-pat00122
화합물 [32-1](1.76g)로부터 실시예 5의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(1.50g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ）．
(3) (3-메틸-1H-인다졸-6-일)초산tert-부틸 [32-3] (이하, 화합물[32-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00123
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)에 의해 얻어지는 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(700㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(272㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
(4) [1-(2-브로모-6-시아노벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산tert-부틸 [32-4] (이하, 화합물[32-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00124
화합물 [32-2](127㎎) 및 화합물[32-3](98㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(119㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄＪ＝８．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
(5) [1-(2-시아노-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산tert-부틸 [32-5] (이하, 화합물[32-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00125
화합물 [32-4](119㎎)로부터 실시예 12의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(39㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５８－７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．９８－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），０．８６－０．８４（２Ｈ，ｍ），０．５９－０．５８（２Ｈ，ｍ）．
(6) [1-(2-시아노-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [32]의 합성
화합물 [32-5](39㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(22㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８２－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６－７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．３２（２Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．８３－１．７６（１Ｈ，ｍ），０．７９－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．６０－０．５６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 33)
[1-(2-시아노-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [33] (이하, 화합물[33]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00126
화합물[32](18㎎)의 에탄올(1mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(48μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(20㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．７２－１．７１（１Ｈ，ｍ），０．７５－０．７３（２Ｈ，ｍ），０．５５－０．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８２［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 34)
[3-클로로-1-(2, 6-디클로로벤질)-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [34] (이하, 화합물[34]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00127
(1) 6-브로모-3-클로로-1H-인다졸 [34-1] (이하, 화합물[34-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00128
6-브로모-1H-인다졸(1.0g) 및 N-클로로숙신이미드(746㎎)를 N, N-디메틸포름아미드(17mL)에 용해하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 후에, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(640㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ）．
(2) 6-브로모-3-클로로-1-(2, 6-디클로로벤질)-1H-인다졸 [34-2] (이하, 화합물[34-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00129
화합물 [34-1](201㎎) 및 2, 6-디클로로벤질클로라이드(228㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(299㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１－７．２６（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｓ）．
(3) [3-클로로-1-(2, 6-디클로로벤질)-1H-인다졸-6-일]초산tert-부틸 [34-3] (이하, 화합물[34-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00130
화합물 [34-2](197㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(175㎎)을 백도색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８－７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２７－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
(4) [3-클로로-1-(2, 6-디클로로벤질)-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [34]의 합성
화합물 [34-3](118㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(28㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８－７．４４（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．３Ｈｚ），５．８６（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 35)
[3-클로로-1-(2-클로로-6-메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [35] (이하, 화합물[35]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00131
(1) 6-브로모-3-클로로-1-(2-클로로-6-메틸벤질)-1H-인다졸 [35-1] (이하, 화합물[35-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00132
화합물 [34-1](50.0㎎) 및 화합물[3-2](45.4㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(79㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）
(2) [3-클로로-1-(2-클로로-6-메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [35]의 합성
화합물 [35-1](77.7㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(56.7㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７－７．２１（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 36)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [36] (이하, 화합물[36]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00133
(1) 6-브로모-3-요오드-1H-인다졸 [36-1] (이하, 화합물[36-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00134
6-브로모-1H-인다졸(1.11g)의 N, N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 요오드(2.17g) 및 수산화칼륨(1.14g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 후에, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.45g)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．２２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．３９－７．３１（２Ｈ，ｍ）．
(2) 6-브로모-1-(2, 6-디클로로벤질)-3-요오드-1H-인다졸 [36-2] (이하, 화합물[36-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00135
화합물 [36-1](314㎎) 및 2, 6-디클로로벤질클로라이드(309㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(374㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２－７．２７（３Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｓ）．
(3) 6-브로모-1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸 [36-3] (이하, 화합물[36-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00136
화합물[36-2](374㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 헥사메틸인산트리아미드(0.58mL), 요오드화구리(I)(72㎎) 및 플루오로술포닐디플루오로초산메틸(0.1mL)을 가하여 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(286㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４１－７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３１－７．２６（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ）．
(4) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-6-일]초산tert-부틸 [36-4] (이하, 화합물[36-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00137
화합물 [36-3](124㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(80㎎)을 다색(茶色) 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３９－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．１９（１Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
(5) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [36]의 합성
화합물 [36-4](102㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(29㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．３４（１Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 37)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [37] (이하, 화합물[37]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00138
(1) 1-(5-브로모-3-플로오로피리딘-2-일)에타논 [37-1] (이하, 화합물[37-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00139
문헌 기재의 방법(저널 오브 오가닉 케미스트리, 2009년, 74권, 4547페이지)에 의해 얻은 5-브로모-3-플로오로피리딘-2-카르보니트릴(2.2g)의 톨루엔(22mL) 용액에 메틸마그네슘클로라이드3.0M테트라하이드로푸란 용액(5.4mL)을 실온에서 가하여 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 후에, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(793㎎)을 담황색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ）．
(2) 6-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [37-2] (이하, 화합물[37-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00140
화합물[37-1](1.2g)을 에틸렌글리콜(11mL)에 용해하고, 히드라진1수화물(11mL)을 실온에서 가한 후, 140℃에서 17시간 교반하였다. 방랭(放冷)후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과함으로써 표제 화합물(788㎎)을 황색 결정으로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 6-브로모-1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [37-3] (이하, 화합물[37-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00141
화합물 [37-2](196㎎) 및 2, 6-디클로로벤질클로라이드(361㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(274㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９－７．２６（１Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］+
(4) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]초산tert-부틸 [37-4] (이하, 화합물[37-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00142
디시클로헥실아민(339μL)의 톨루엔(5mL) 용액에 n-부틸리튬 1.65M헥산 용액(1.0mL)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 초산tert-부틸(200μL)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을, 화합물[37-3](371㎎), 비스(디벤질리덴아세톤)파라듐(O)(173㎎) 및 트리-tert-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(87㎎)에 실온에서 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 후에, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(163㎎)을 황색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６－７．２４（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
(5) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [37]의 합성
화합물 [37-4](154㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(92㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 38)
[1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [38] (이하, 화합물[38]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00143
화합물 [37](30㎎)로부터 실시예 27의 방법에 준하여 표제 화합물(5.5㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．３３－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），０．８９－０．８４（２Ｈ，ｍ），０．６７－０．６３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 39)
[1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산칼륨 [39] (이하, 화합물[39]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00144
화합물[38](38㎎)의 에탄올(2mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(97μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(40㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３２－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），０．８９－０．８４（２Ｈ，ｍ），０．６７－０．６３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 40)
[1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [40] (이하, 화합물[40]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00145
(1) 6-브로모-1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [40-1] (이하, 화합물[40-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00146
화합물 [37-2](194㎎) 및 화합물[3-2](191.8㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(204.1㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
(1) [1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [40]의 합성
화합물 [40-1](169.4㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(45.2㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３－７．２２（１Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 41)
[1-(2-클로로-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산칼륨 [41] (이하, 화합물[41]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00147
화합물[40](38.4㎎)의 에탄올(4mL) 용액에, 1N-수산화칼륨 수용액(105μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(42.4㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６－７．２０（２Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 42)
[1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [42] (이하, 화합물[42]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00148
(1) 6-브로모-3-메틸-1-토실-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [42-1] (이하, 화합물[42-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00149
화합물 [37-2](649.0㎎)로부터 실시예 7의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(970.2㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
(2) (3-메틸-1-토실-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일)초산tert-부틸 [42-2] (이하, 화합물[42-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00150
화합물 [42-1](970.2㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(995.6㎎)을 적색 액체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
(3) 디플루오로(3-메틸-1-토실-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일)초산tert-부틸 [42-3] (이하, 화합물[42-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00151
화합물 [42-2](995.6㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(900.5㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）．
(4) 디플루오로(3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일)초산메틸 [42-4] (이하, 화합물[42-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00152
화합물 [42-3](721.8㎎)로부터 실시예 7의 공정(4)~(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(259.1㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ）．
(5) [1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [42]의 합성
화합물 [42-4](18.9㎎) 및 2-클로로-6-플루오로벤질클로라이드(12.3μL)로부터 실시예 7의 공정(6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(5.8㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．１４（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 43)
[1-(2, 3-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [43] (이하, 화합물[43]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00153
화합물[42-4](25.0㎎) 및 2, 3-디클로로벤질클로라이드(17.0μL)로부터 실시예 7의 공정(6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(4.8㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 44)
디플루오로[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]초산 [44] (이하, 화합물[44]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00154
화합물[42-4](32.7㎎) 및 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤질브로마이드(41.9㎎)로부터 실시예 7의 공정(6)~(7)의 방법에 준하여 표제 화합물(16.6㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５４－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４４－７．４２（１Ｈ，ｍ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 45)
[1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-에틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [45] (이하, 화합물[45]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00155
(1) 6-브로모-3-에틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [45-1] (이하, 화합물[45-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00156
문헌 기재의 방법(저널 오브 오가닉 케미스트리, 2009년, 74권, 4547페이지)에 의해 얻은 5-브로모-3-플로오로피리딘-2-카르보니트릴(201㎎) 및 에틸마그네슘클로라이드로부터 실시예 37의 공정 (1) 및 (2)의 방법에 준하여 표제 화합물(225㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．８７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
(2) [1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-에틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [45]의 합성
화합물[45-1](429㎎) 및 2-클로로-6-플루오로벤질클로라이드(441㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 3의 공정 (4)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(132㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４１－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１８－７．１４（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８４［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 46)
[1-(2-시클로프로필-6-플루오로벤질)-3-에틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [46] (이하, 화합물[46]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00157
화합물 [45](50㎎)로부터 실시예 27의 방법에 준하여 표제 화합물(17㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２３－２．１６（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９１－０．８６（２Ｈ，ｍ），０．６５－０．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 47)
[3-클로로-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [47] (이하, 화합물[47]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00158
(1) 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-카르보알데히드 [47-1] (이하, 화합물[47-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00159
문헌 기재의 방법(저널 오브 오가닉 케미스트리, 2009년, 74권, 4547페이지)에 의해 얻은 5-브로모-3-플로오로피리딘-2-카르보니트릴(4.5g)을 디클로로메탄(140mL)에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄하이드라이드1.0M톨루엔 용액(33mL)을 -78℃에서 가한 후, 0℃로 승온하여 5분간 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각하고, 반응 혼합물에 3N-염산을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(848㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ）．
(2) 6-브로모-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [47-2] (이하, 화합물[47-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00160
화합물[47-1](426㎎)을 에틸렌글리콜(2.1mL)에 용해하고, 히드라진1수화물(197μL)을 실온에서 가한 후, 140℃에서 23시간 교반하였다. 방랭후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름/이소프로판올(용량비 10/1)의 혼합 용액으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(275㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．１７（１Ｈ，ｂｒ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１９８［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 6-브로모-3-클로로-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [47-3] (이하, 화합물[47-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00161
화합물[47-2](123㎎)을 아세토니트릴(4.1mL)에 용해하고, N-클로로숙신이미드(91㎎)을 실온에서 가한 후, 60℃에서 3시간 교반하였다. 다시 N-클로로숙신이미드(91㎎)을 실온에서 가하고 60℃에서 2시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 1N-수산화나트륨 수용액을 가한 후에, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(140㎎)을 담황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．９９（１Ｈ，ｂｒ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２３２［Ｍ＋Ｈ］+
(4) 6-브로모-3-클로로-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [47-4] (이하, 화합물[47-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00162
화합물 [47-3](119㎎) 및 화합물[12-2](134㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(160㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３３－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８６（２Ｈ，ｓ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），０．９８－０．９２（２Ｈ，ｍ），０．６８－０．６４（２Ｈ，ｍ）．
(5) [3-클로로-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [47]의 합성
화합물 [47-4](88㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(30㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３４－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），６．０３（２Ｈ，ｓ），２．１９－２．１２（１Ｈ，ｍ），０．９２－０．８７（２Ｈ，ｍ），０．６９－０．６５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 48)
[1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [48] (이하, 화합물[48]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00163
(1) 6-브로모-3-요오드-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [48-1] (이하, 화합물[48-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00164
화합물 [47-2](482㎎)로부터 실시예 36의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(1.02g)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
(2) 6-브로모-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-요오드-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [48-2] (이하, 화합물[48-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00165
화합물 [48-1](510㎎) 및 화합물[12-2](277㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(395㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３３－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），０．９６－０．９１（２Ｈ，ｍ），０．６５－０．６１（２Ｈ，ｍ）．
(3) 6-브로모-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [48-3] (이하, 화합물[48-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00166
화합물 [48-2](394㎎)로부터 실시예 36의 공정(3)의 방법에 준하여 표제 화합물(243㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３４－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．１１－２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９６－０．９１（２Ｈ，ｍ），０．６６－０．６２（２Ｈ，ｍ）．
(4) [1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]디플루오로초산 [48]의 합성
화합물 [48-3](186㎎)로부터 실시예 3의 공정(4)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(61㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．１０（１Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｓ），２．１６－２．１２（１Ｈ，ｍ），０．８９－０．８６（２Ｈ，ｍ），０．６６－０．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４４６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 49)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인돌-6-일]디플루오로초산 [49] (이하, 화합물[49]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00167
(1) (3-메틸-1-토실-1H-인돌-6-일]메탄올 [49-1] (이하, 화합물[49-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00168
문헌 기재의 방법(국제 공개공보 제 1998/15530호 공보)으로 얻은 3-메틸-1H-인돌-6-카르본산메틸(1.3g)의 2-펜타논(40mL) 용액에 4-메틸벤젠술포닐클로라이드(2.0g) 및 탄산칼륨(2.9g)을 실온에서 가한 후, 8시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 반응 혼합물에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해하고, 수소화알루미늄리튬(518㎎)의 테트라하이드로푸란(20mL) 용액을 0℃에서 가한 후 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 1N-염산을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.6g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９８（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
(2) (3-메틸-1-토실-1H-인돌-6-일]아세토니트릴 [49-2] (이하, 화합물[49-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00169
화합물 [49-1](1.6g)의 클로로포름(12mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(0.97mL) 및 메탄술포닐클로라이드(0.54mL)를 0℃에서 가한 후, 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 디메틸술폭사이드(20mL)에 용해하고, 시안화나트륨(516㎎)을 실온에서 가한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.3g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２３－７．２１（３Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．
(3) (3-메틸-1H-인돌-6-일]초산메틸 [49-3] (이하, 화합물[49-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00170
화합물 [49-2](1.3g)의 에탄올(10mL) 용액에 3N-수산화나트륨 수용액(10mL)을 실온에서 가한 후, 20시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 반응 혼합물에 1N-염산을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 N, N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, 탄산칼륨(846㎎) 및 요오드화메틸(0.5mL)을 0℃에서 가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(677㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
(4) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인돌-6-일]초산메틸 [49-4] (이하, 화합물[49-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00171
화합물[49-3](272㎎)을 N-메틸-2-피롤리돈(4mL)에 용해하고, 탄산칼륨(555㎎) 및 2, 디클로로벤질클로라이드(516㎎)를 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 130℃에서 40분간 반응시켰다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(206㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４－７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．
(5) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인돌-6-일]디플루오로초산메틸 [49-5] (이하, 화합물[49-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00172
화합물 [49-4](77㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(26㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５－７．２０（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）．
(6) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인돌-6-일]디플루오로초산 [49]의 합성
화합물[49-5](26㎎)을 메탄올(1mL)에 용해하고, 1N-수산화나트륨 수용액(0.14mL) 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-염산을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 SO3H 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(15㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８４［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 50)
1-(2, 6-디클로로벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [50] (이하, 화합물[50]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00173
(1) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로아세토아미드 [50-1] (이하, 화합물[50-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00174
화합물[1](192㎎)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해하고, 염화티오닐(180μL) 및 N, N-디메틸포름아미드(18μL)를 실온에서 가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후, 얻어진 잔사를 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해하고, 0℃로 냉각한 28% 암모니아수(500μL)의 테트라하이드로푸란(2mL) 용액에 가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 3N-수산화나트륨 수용액을 가한 후에, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(125㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８－７．３３（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
(2) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로아세토니트릴 [50-2] (이하, 화합물[50-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00175
화합물[50-1](65㎎)을 1, 4-디옥산(1.7mL)에 용해하고, 트리에틸아민(187μL) 및 트리플루오로초산 무수물(93μL)를 0℃에서 순차 가하고, 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 후에, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(61㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９－７．２５（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
(3) 1-(2, 6-디클로로벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [50]의 합성
화합물[50-2](61㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(3.3mL) 용액에 아지화나트륨(16㎎)을 가하고, 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 110℃에서 30분간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 3N-염산을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(57㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４３－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．３１（２Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 51)
5-[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로메틸-1H-테트라졸-1-이드=칼륨 [51] (이하, 화합물[51]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00176
화합물[50](48㎎)의 에탄올(2mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(117μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(51㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４３－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．３１（２Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 52)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인돌-6-일]디플루오로초산 [52] (이하, 화합물[52]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00177
(1) 디플루오로(3-메틸-1-토실-1H-인돌-6-일]아세토니트릴 [52-1] (이하, 화합물[52-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00178
화합물 [49-2](1.16g)로부터 실시예 3의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(180㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．２５（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
(2) 디플루오로(3-메틸-1H-인돌-6-일]초산 [52-2] (이하, 화합물[52-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00179
화합물[52-1](180㎎)을 에탄올(5mL) 용액에 실온에서 3N-수산화나트륨 수용액(3mL)을 가한 후, 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-염산을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(69㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
(3) 디플루오로(1-(2-요오드-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인돌-6-일]초산2-요오드-6-메틸벤질 [52-3] (이하, 화합물[52-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00180
화합물 [52-2](69㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(92㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．
(4) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인돌-6-일]디플루오로초산 [52] (이하, 화합물[52]라 한다)의 합성
화합물 [52-3](90㎎)의 테트라하이드로푸란(2mL) 용액에 메탄올(2mL) 및 1N-탄산수소나트륨 수용액(2mL)을 실온에서 가하고, 80℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 후술하는 실시예 55의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(5㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８４－７．７９（１Ｈ，ｍ），７．６１－７．４９（３Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）．
(실시예 53)
[1-(2-시아노-6-하이드록시메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [53] (이하, 화합물[53]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00181
(1) 초산3-브로모-2-메틸벤질 [53-1] (이하, 화합물[53-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00182
3-브로모-2-메틸안식향산(490㎎)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 ㅅ메탄수소화붕소나트륨(519㎎) 및 요오드(878㎎)을 가하고 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.2mL) 및 무수초산(0.82mL)을 가하여, 20시간 가열환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(664㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ）．
(2) 3-브로모-2-브로모메틸벤즈알데히드 [53-2] (이하, 화합물[53-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00183
화합물[53-1](232㎎), N-브로모숙신이미드(381㎎) 및 α, α'-아조비스(이소부티로니트릴)(22㎎)로부터 실시예 5의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(168㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．１９（１Ｈ，ｓ），７．８５－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．３８（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ）．
(3) 6-브로모-3-메틸-인다졸-1-카르본산2-트리메틸실라닐에틸 [53-3] (이하, 화합물[53-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00184
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)으로 얻은 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(1.0g)의 1, 4-디옥산(24mL) 용액에 수소화나트륨(227㎎) 및 N-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]숙신이미드(1.84g)를 실온에서 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.44g)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５５［Ｍ＋Ｈ］+
(4) 6-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸인다졸-1-카르본산2-트리메틸실라닐에틸 [53-4] (이하, 화합물[53-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00185
화합물[53-3](1.44g), 비스(디벤질리덴아세톤)파라듐(O)(47㎎), 1, 2, 3, 4, 5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(58㎎) 및 2-tert-부톡시-2-옥소에틸징크클로라이드의 0.5M디에틸에테르 용액(18mL)으로부터 실시예 3의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(756㎎)을 적색 오일상 물질로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９１［Ｍ＋Ｈ］+
(5) 6-(tert-부톡시카르보닐디플루오로메틸)-3-메틸-인다졸-1-카르본산2-트리메틸실라닐에틸 [53-5] (이하, 화합물[53-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00186
화합물 [53-4](583㎎)로부터 실시예 3의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(424㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２７［Ｍ＋Ｈ］+
(6) 디플루오로(3-메틸-1H-인다졸-6-일)초산tert-부틸 [53-6] (이하, 화합물[53-6]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00187
화합물 [53-5](260㎎)의 테트라하이드로푸란(6mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 1.0M테트라부틸암모늄플루오라이드 수용액(0.73mL)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(179㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２８３［Ｍ＋Ｈ］+
(7) [1-(2-브로모-6-포르밀벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산tert-부틸 [53-7] (이하, 화합물[53-7]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00188
화합물 [53-2](63㎎) 및 화합물[53-6](50㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(26㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４７９［Ｍ＋Ｈ］+
(8) 1-(2-시아노-6-포르밀-벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [53-8] (이하, 화합물[53-8]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00189
화합물 [53-7](26㎎)로부터 실시예 5의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(18㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］+
(9) 1-(2-시아노-6-하이드록시메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [53]의 합성
Figure 112020086495772-pat00190
화합물 [53-8](18㎎)의 메탄올(2mL) 용액에 수소화붕소나트륨(5㎎)을 실온에서 가한 후, 10분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(15㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８２－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 54)
[1-(2-시아노-6-하이드록시메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산칼륨 [54] (이하, 화합물[54]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00191
화합물[53](14㎎)의 에탄올(2mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(37μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(12㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
(실시예 55)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-시클로프로필-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [55] (이하, 화합물[55]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00192
(1) 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-시클로프로필메탄올 [55-1] (이하, 화합물[55-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00193
4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(3.0g)의 디에틸에테르(34mL) 용액에 시클로프로필마그네슘브로마이드의 0.7M테트라하이드로푸란 용액(20mL)을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.18g)을 황색 액체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．４Ｈｚ），０．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ），０．５４－０．４１（４Ｈ，ｍ）．
(2) 6-브로모-3-시클로프로필-1H-인다졸 [55-2] (이하, 화합물[55-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00194
화합물[55-1](3.62g)의 1, 4-디옥산(25mL) 용액에 이산화망간(6.12g)을 가하고, 115℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 무색 액체(457㎎)를 얻었다. 얻어진 무색 액체의 에틸렌글리콜(10mL) 용액에 히드라진1수화물(0.3mL)을 가하고, 140℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(202㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．５７（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．２７－７．２３（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．１７（１Ｈ，ｍ），１．０６－１．０４（４Ｈ，ｍ）．
(3) 2-클로로메틸-1-요오드-3-메틸벤젠 [55-3] (이하, 화합물[55-3]이라 한다)의 합성
*
Figure 112020086495772-pat00195
2-아미노-6-메틸안식향산(2.01g)의 물(4mL) 현탁액에 진한 염산(5mL)을 0℃에서 가한 후, 아질산나트륨(1.19g) 수용액(3mL) 및 요오드화칼륨(7.18g) 수용액(5mL)을 0℃에서 가한 후, 실온으로 승온하여 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해하고, 보란-디메틸술파이드 착체(9.0mL)를 실온에서 가한 후, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 에탄올, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 디메틸술폭사이드(20mL)에 용해하고, 시아눌산클로라이드(2.70g)를 0℃에서 가한 후, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 헥산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(2.28g)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
(4) [6-브로모-3-시클로프로필-1-(2-요오드-6-메틸벤질)-1H-인다졸 [55-4] (이하, 화합물[55-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00196
화합물 [55-2](202㎎) 및 화합물[55-3](250㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(360㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１８－７．１４（３Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｍ），０．９９（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．１Ｈｚ）．
(5) 2-(6-브로모-3-시클로프로필인다졸-1-일메틸)-3-메틸벤조니트릴 [55-5] (이하, 화합물[55-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00197
화합물[55-4](360㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 시안화아연(145㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(0)(177㎎)을 가하고, 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(147㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］+
(6) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-시클로프로필-1H-인다졸-6-일]초산tert-부틸 [55-6] (이하, 화합물[55-6]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00198
화합물[53-5](122㎎)의 테트라하이드로푸란(2mL) 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)파라듐(O)(10㎎), 1, 2, 3, 4, 5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(10㎎) 및 2-tert-부톡시-2-옥소에틸징크브로마이드의 0.5M디에틸에테르 용액(1.3mL)으로부터 실시예 3의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(36㎎)을 적색 액체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０２［Ｍ＋Ｈ］+
(7) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-시클로프로필-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산tert-부틸 [55-7] (이하, 화합물[55-7]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00199
화합물 [55-6](54㎎)으로부터 실시예 3의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(43㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３８［Ｍ＋Ｈ］+
(8) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-시클로프로필-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [55]의 합성
화합물 [55-7](43㎎)으로부터 실시예 3의 공정(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(5㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），　７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），２．２２－２．１７（４Ｈ，ｍ），１．０１－０，９６（４Ｈ，ｍ）．
(실시예 56)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-이소프로필-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [56] (이하, 화합물[56]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00200
4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(4.0g) 및 이소프로필마그네슘클로라이드의 1.0M 에테르 용액(32mL)으로부터 실시예 55의 방법에 준하여 표제 화합물(8.7㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．３Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄｄ，１６．５，８．４Ｈｚ）．
(실시예 57)
[3-클로로-1-(2-시아노-6-메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [57] (이하, 화합물[57]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00201
(1) 6-브로모-3-클로로-1-(2-요오드-6-메틸벤질)-1H-인다졸 [57-1] (이하, 화합물[57-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00202
화합물 [34-1](728㎎) 및 화합물[55-3](920㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(1.26g)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４６２［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 2-(6-브로모-3-클로로인다졸-1-일메틸-3-메틸벤조니트릴 [57-2] (이하, 화합물[57-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00203
화합물 [57-1](1.26g)으로부터 실시예 55의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(384㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６２［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 2-(3-클로로-6-트리부틸스탄일인다졸-1-일메틸)-3-메틸벤조니트릴 [57-3] (이하, 화합물[57-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00204
화합물 [57-2](147㎎)으로부터 실시예 1의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(171㎎)을 황색 액체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５７２［Ｍ＋Ｈ］+
(4) [3-클로로-1-(2-시아노-6-메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]옥소초산에틸 [57-4] (이하, 화합물[57-4]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00205
화합물 [57-3](171㎎)으로부터 실시예 1의 공정(3)의 방법에 준하여 표제 화합물(28㎎)을 황색 액체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８２［Ｍ＋Ｈ］+
(5) [3-클로로-1-(2-시아노-6-메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산에틸 [57-5] (이하, 화합물[57-6]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00206
화합물 [57-4](28㎎)으로부터 실시예 1의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(19㎎)을 무색 액체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］+
(6) [3-클로로-1-(2-시아노-6-메틸벤질)-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [57]의 합성
화합물 [57-5](32㎎)의 에탄올(2mL) 용액에 1N-중조수(2mL)를 가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(10㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７３－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 58)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸피라졸로[4, 3-b]피리딘-1-일메틸}-3-메틸벤조니트릴 [58] (이하, 화합물[58]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00207
(1) 6-브로모-3-메틸-1-토실-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [58-1] (이하, 화합물[58-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00208
화합물[37-2](1.03g)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 0℃로 냉각하고, tert-부톡시칼륨의 1.0M 테트라하이드로푸란 용액(5.0mL) 및 4-톨루엔술포닐클로라이드(937㎎)를 0℃에서 가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 석출한 고체를 여과함으로써 표제 화합물(1.48g)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 3-메틸-1-토실-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르보알데히드 [58-2] (이하, 화합물[58-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00209
화합물[58-1](1.48g)의 n-프로판올(10mL) 용액에 비닐트리플루오로보레이트칼륨염(599㎎), [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로파라듐(II)(67㎎) 및 트리에틸아민(1mL)을 실온에서 가한 후, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 얻어진 잔사를 tert-부탄올(12mL), 물(5mL)에 용해시킨 후, 4% 사산화오스뮴 수용액(1mL) 및 과요오드산나트륨(2.66g)을 실온에서 가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(574㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３１６［Ｍ＋Ｈ］+
(3) [1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일] [3-메틸-1-토실-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-일]메타논 [58-3] (이하, 화합물[58-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00210
문헌 기재의 방법(Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 11, pp. 1759-1762, 1995)에 의해 얻어지는 1-(4-메톡시벤질)테트라졸(693㎎)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에 N, N, N', N'-테트라메틸에틸렌디아민(4mL)을 실온에서 가하였다. 반응액을 -98℃로 냉각하고, n-부틸리튬의 1.64Mn-헥산 용액(2.2mL)을 -98℃에서 가하였다. 화합물[58-2](574㎎)의 테트라하이드로푸란(15mL) 용액을 -98℃에서 가한 후, -98℃에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 1, 4-디옥산(15mL)에 용해시킨 후, 이산화망간(1.72g)을 실온에서 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(631㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５０４［Ｍ＋Ｈ］+
(4) 6-{디플루오로-[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1-토실-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [58-4] (이하, 화합물[58-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00211
화합물[58-3](628㎎)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오라이드(1.2mL) 및 에탄올(0.1mL)을 실온에서 가한 후, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 5N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(131㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５２６［Ｍ＋Ｈ］+
(5) 6-{디플루오로-[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [58-5] (이하, 화합물[58-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00212
화합물[58-4](129㎎)의 테트라하이드로푸란(3mL) 용액에 5N-수산화나트륨 수용액(3mL)을 실온에서 가한 후, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(84㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７２［Ｍ＋Ｈ］+
(6) 6-{디플루오로-[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-1-(2-요오드-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [58-6] (이하, 화합물[58-6]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00213
화합물 [58-5](41㎎) 및 화합물[55-3](63㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(31㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：６０２［Ｍ＋Ｈ］+
(7) 2-(6-{디플루오로-[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-1-일메틸)-3-메틸벤조니트릴 [58-7] (이하, 화합물[58-7]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00214
화합물 [58-6](31㎎)로부터 실시예 5의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(26㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５０１［Ｍ＋Ｈ］+
(8) 2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸피라졸로[4, 3-b]피리딘-1-일메틸}-3-메틸벤조니트릴 [58]의 합성
화합물 [58-7](26㎎)에 아니솔(100μL) 및 트리플루오로초산(2mL)을 실온에서 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 헥산으로 세정하여 표제 화합물(9㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 59)
1-(2, 6-디클로로벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [59]의 합성(이하, 화합물[59]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00215
(1) 1-(2, 6-디클로로벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [59-1] (이하, 화합물[59-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00216
화합물 [58-5](45㎎) 및 2, 6-디클로로벤질클로라이드(34㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(32㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５３０［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 1-(2, 6-디클로로벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [59]의 합성
Figure 112020086495772-pat00217
화합물 [59-1](32㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(23㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１０［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 60)
2-{6-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]-3-메틸인다졸-1-일메틸}-6-메틸벤조니트릴 [60] (이하, 화합물[60]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00218
(1) 6-{디플루오로-[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [60-1] (이하, 화합물[60-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00219
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)으로 얻은 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(1.20g)로부터 실시예 58의 공정(1)~(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(654㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７１［Ｍ＋Ｈ］+
(2) (2-브로모-3-메틸페닐)메탄올 [60-2] (이하, 화합물[60-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00220
2-브로모-3-메틸안식향산(2.00g)의 테트라하이드로푸란(47mL) 용액에 수소화리튬알루미늄(706㎎)을 0℃에서 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 황산나트륨 수용액을 가하고, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(832㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３２－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．１８（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．　
(3) 2-브로모-1-클로로메틸-3-메틸벤젠 [60-3] (이하, 화합물[60-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00221
화합물 [60-2](832㎎) 및 시아눌산클로라이드(840㎎)로부터 실시예 3의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(738㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３２－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．２０（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
(4) 1-(2-브로모-3-메틸벤질)-6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [60-4] (이하, 화합물[60-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00222
화합물 [60-1](71㎎) 및 화합물[60-3](69㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(95㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５５３［Ｍ＋Ｈ］+
(5) 2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-인다졸-1-일메틸)-6-메틸벤조니트릴 [60-5] (이하, 화합물[60-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00223
화합물[60-4](95㎎)로부터 실시예 5의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(60㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５００［Ｍ＋Ｈ］+
(6) 2-{6-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)-메틸]-3-메틸인다졸-1-일메틸}-6-메틸벤조니트릴 [60]의 합성
화합물[60-5](60㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(37㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４１－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８０［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 61)
2-{6-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸인다졸-1-일메틸}-6-메틸벤즈아미드 [61] (이하, 화합물[61]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00224
화합물 [60](10㎎)에 진한 황산(1mL)을 실온에서 가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(10㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８７－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１８－７．１２（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９８［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 62)
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-6-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [62] (이하, 화합물[62]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00225
(1) 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [62-1] (이하, 화합물[62-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00226
화합물[60-1](106㎎) 및 2-클로로-6-플루오로벤질클로라이드(49μL)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(123㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１３［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-6-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [62]의 합성
화합물[62-1](49㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(33㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４－７．８１（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９３［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 63)
6-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [63] (이하, 화합물[63]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00227
화합물[60-1](80㎎) 및 2-플루오로-6-트리플루오로벤질브로마이드(72㎎)로부터 실시예 1의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(15㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６３－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２７［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 64)
1-(2, 3-디클로로벤질)-6-[디플루오로-(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [64] (이하, 화합물[64]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00228
화합물[60-1](30㎎) 및 2, 3-디클로로벤질클로라이드(15μL)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(17㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 65)
3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤조니트릴 [65] (이하, 화합물[65]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00229
(1) 1-(2-브로모-6-클로로벤질)-6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [65-1] (이하, 화합물[65-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00230
화합물 [60-1](104㎎) 및 화합물[5-2](104㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(143㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５７３［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 3-클로로-2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)벤조니트릴 [65-2] (이하, 화합물[65-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00231
화합물[65-1](143㎎), 시안화아연(22㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(29㎎)으로부터 실시예 5의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(104㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５２０［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤조니트릴 [65]의 합성
화합물[65-2](100㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(66㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），５．８２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４００［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 66)
1-(2-클로로-6-메탄술포닐벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [66] (이하, 화합물[66]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00232
(1) 1-(2-클로로-6-메탄술포닐벤질)-6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [66-1] (이하, 화합물[66-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00233
화합물[65-1](29㎎)의 디메틸술폭사이드(1.0mL) 용액에, 메탄술핀산나트륨(61㎎), 요오드화구리(I)(9.5㎎), L-프롤린(12㎎) 및 수산화나트륨(4.0㎎)을 가한 후, 120℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(13㎎)을 백색 아몰퍼스로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５７３［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 1-(2-클로로-6-메탄술포닐벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [66]의 합성
화합물[66-1](26㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(15㎎)을 백색 아몰퍼스로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），６．１７（２Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４５３［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 67)
3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤즈아미드 [67] (이하, 화합물[67]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00234
(1) 3-클로로-2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤즈아미드 [67-1] (이하, 화합물[67-1]이라 한다)의 합성
*
Figure 112020086495772-pat00235
화합물[65-2](40㎎)의 메탄올(1.5mL) 용액에, 3N-수산화나트륨 수용액(1.5mL)을 실온에서 가한 후, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과한 후, 감압건조함으로써 표제 화합물(39㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５３８［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤즈아미드 [67]의 합성
화합물[67-1](39㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(20㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 68)
5-[1-(2-카르바모일-6-클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로메틸-1H-테트라졸-1-이드=칼륨 [68] (이하, 화합물[68]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00236
화합물[67](19㎎)의 에탄올(2.0mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(45μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(20㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 69)
3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-N-메틸벤즈아미드 [69] (이하, 화합물[69]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00237
(1) 3-클로로-2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)-N, N-(디-tert-부톡시카르보닐)벤즈아미드 [69-1] (이하, 화합물[69-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00238
화합물[67-1](82㎎)을 아세토니트릴(3.0mL)에 현탁하고, 이산화디-tert-부틸(107㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.8㎎)을 실온에서 가한 후, 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(71㎎)을 황색 아몰퍼스로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：７３８［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 3-클로로-2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)-N-메틸벤즈아미드 [69-2] (이하, 화합물[69-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00239
화합물[69-1](71㎎)의 디클로로메탄(1.0mL) 용액에, 메틸아민 2.0M 테트라하이드로푸란 용액(0.24mL)을 실온에서 가한 후, 실온에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(45㎎)을 백색 아몰퍼스로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５５２［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-N-메틸벤즈아미드 [69]의 합성
화합물[69-2](23㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(16㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５２－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．３１（３Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 70)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}이소부타로니트릴 [70] (이하, 화합물[70]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00240
화합물[65-1](258㎎)로부터 실시예 5의 공정(5) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(28㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 71)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메틸벤조니트릴 [71] (이하, 화합물[71]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00241
(1) 6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-1-(2-요오드-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [71-1] (이하, 화합물[71-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00242
화합물 [60-1](100㎎) 및 화합물[55-3](94㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(119㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：６０１［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)-3-메틸벤조니트릴 [71-2] (이하, 화합물[71-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00243
화합물[71-1](70㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(2.3mL) 용액에, 시안화아연(19㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐(O)(21㎎) 및 2-디시클로헥실포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필비페닐(22㎎)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 130℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 포화 탄산칼륨 수용액을 가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(47㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５００［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메틸벤조니트릴 [71]의 합성
화합물[71-2](46㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(22㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８０［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 72)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메틸벤즈아미드 [72] (이하, 화합물[72]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00244
화합물[71-2](311㎎)로부터 실시예 67의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(29㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２６（４Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９８［Ｍ＋Ｈ］+
*(실시예 73)
6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1-(2-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [73] (이하, 화합물[73]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00245
화합물[60-1](30㎎) 및 2-플루오로벤질클로라이드(13μL)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(10㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．０６（３Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 74)
8-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}퀴놀린 [74] (이하, 화합물[74]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00246
화합물[60-1](54㎎) 및 8-(브로모메틸)퀴놀린(42㎎)으로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(40㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），７．３９－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），６．２５（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 75)
3-시클로프로필-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤조니트릴 [75] (이하, 화합물[75]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00247
(1) 3-브로모-2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)벤조니트릴 [75-1] (이하, 화합물[75-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00248
화합물 [60-1](100㎎) 및 화합물[32-2](97㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(129㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５６４［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 3-시클로프로필-2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)벤조니트릴 [75-1] (이하, 화합물[75-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00249
화합물[75-1](70㎎), 시클로프로필보론산1수화물(26㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(7.2㎎) 및 탄산세슘(121㎎)으로부터 실시예 12의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(44㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５２６［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 3-시클로프로필-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤조니트릴 [75]의 합성
화합물[75-2](40㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(17㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８－７．３５（２Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．８３－１．７９（１Ｈ，ｍ），０．７６－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．５８－０．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 76)
3-시클로프로필-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤즈아미드 [76] (이하, 화합물[76]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00250
화합물[75-2](35㎎)로부터 실시예 67의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(13㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１９－７．１６（１Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．７６－１．６９（１Ｈ，ｍ），０．７３－０．６８（２Ｈ，ｍ），０．５４－０．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２４［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 77)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-에틸벤즈아미드 [77] (이하, 화합물[77]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00251
(1) 2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)-3-에틸벤조니트릴 [77-1] (이하, 화합물[77-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00252
화합물[75-1](48㎎), [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로파라듐(II)디클로로메탄 착체(7.0㎎) 및 탄산칼륨(59㎎)을 N, N-디메틸포름아미드(2.1mL)에 용해하고, 디에틸아연 1.0M 톨루엔 용액(256μL)을 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 100℃에서 20분간 교반하였다. 방랭(放冷)후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(20㎎)을 백색 아몰퍼스로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１４［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-에틸벤즈아미드 [77]의 합성
화합물[75-1](20㎎)로부터 실시예 67의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(5.0㎎)을 백색 아몰퍼스로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．３５（４Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 78)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}벤조니트릴 [78] (이하, 화합물[78]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00253
화합물[60-1](50㎎) 및 2-브로모메틸벤조니트릴(34㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(34㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 79)
5-{[1-(2-시아노벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로메틸}-1H-테트라졸-1-이드=칼륨 [79] (이하, 화합물[79]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00254
화합물[78](19㎎)의 에탄올(2.0mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(51μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(21㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８２－７．７５（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 80)
1-벤질-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [80] (이하, 화합물[80]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00255
화합물[60-1](42㎎) 및 벤질클로라이드(17μL)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(25㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 81)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-플루오로벤조니트릴 [81] (이하, 화합물[81]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00256
화합물[62-1](70㎎)로부터 실시예 24의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(22㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ），７．４８－７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８４［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 82)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메톡시벤조니트릴 [82] (이하, 화합물[82]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00257
(1) 1-(2-클로로-6-메톡시벤질)-6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [82-1] (이하, 화합물[82-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00258
화합물 [60-1](95㎎) 및 화합물[28-1](79㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(94㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５２５［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조니트릴 [82-2] (이하, 화합물[82-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00259
화합물[82-1](60㎎)로부터 실시예 24의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(40㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１６［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메톡시벤조니트릴 [82]의 합성
화합물[82-2](38㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(27㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 83)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메톡시벤즈아미드 [83] (이하, 화합물[83]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00260
화합물[82-2](75㎎)로부터 실시예 67의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(30㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１４［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 84)
6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1-(2-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸 [84] (이하, 화합물[84]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00261
화합물[82-1](33㎎)의 메탄올(2.0mL) 용액에 5% 파라듐-활성탄소(33㎎)를 실온에서 가한 후, 수소 분위기 하, 실온에서 2일간 교반하였다. 파라듐 탄소를 여과한 후, 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.6㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８３－７．８１（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５－７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 85)
6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1-(2-트리플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸 [85] (이하, 화합물[85]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00262
화합물[60-1](57㎎) 및 2-(트리플루오로메톡시)벤질브로마이드(51㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(37㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４１－７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７－７．０５（１Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 86)
6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1-(2-메톡시벤질)-1H-인다졸 [86] (이하, 화합물[86]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00263
화합물[60-1](50㎎) 및 2-메틸벤질클로라이드(25㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(33㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８－７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０８－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 87)
3-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-벤조니트릴 [87] (이하, 화합물[87]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00264
화합물[60-1](56㎎) 및 3-브로모메틸벤조니트릴(39㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(35㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８９－７．８６（２Ｈ，ｍ），７．６４－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５０－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．３５（１Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 88)
4-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-벤조니트릴 [88] (이하, 화합물[88]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00265
화합물[60-1](54㎎) 및 클로로메틸벤조니트릴(29㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(12㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 89)
1-(2-클로로피리딘-3-일메틸)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [89] (이하, 화합물[89]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00266
(1) 2-클로로-3-클로로메틸피리딘 [89-1] (이하, 화합물[89-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00267
2-클로로-3-피리딘메탄올(144㎎)을 디클로로메탄(2.0mL)에 용해하고, 염화티오닐(108μL)을 실온에서 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(134㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１－７．２６（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ）．
(2) 1-(2-클로로피리딘-3-일메틸)-6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [89-2] (이하, 화합물[89-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00268
화합물 [60-1](80㎎) 및 화합물[89-1](46㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(76㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４９６［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 1-(2-클로로피리딘-3-일메틸)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [89]의 합성
화합물[89-2](30㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(20㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ），７．９１－７．８７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．３１－７．２４（２Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 90)
3-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}피리딘-2-카르복사마이드 [90] (이하, 화합물[90]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00269
화합물[89-2](43㎎)로부터 실시예 5의 공정(5) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(18㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５１－８．５０（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．３４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．１７（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 91)
3-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}피리딘-2-카르보니트릴 [91] (이하, 화합물[91]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00270
화합물[89](18㎎), 시안화아연(7.9㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐(O)(8.8㎎) 및 2-디시클로헥실포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필비페닐(9.1㎎)로부터 실시예 24의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(4.8㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．６３－８．６１（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），５．８５（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 92)
2-클로로-3-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}이소니코티노니트릴 [92] (이하, 화합물[92]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00271
(1) (2-클로로-4-요오드피리딘-3-일)메탄올 [92-1] (이하, 화합물[92-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00272
2-클로로-4-요오드피리딘카르보알데히드(500㎎)를 메탄올(19mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨(74㎎)을 가한 후, 0℃에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(485㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
(2) 2-클로로-3-클로로메틸-4-요오드피리딘 [92-2] (이하, 화합물[92-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00273
화합물 [92-1](480㎎) 및 염화티오닐(202μL)로부터 실시예 89의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(328㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ）．
(3) 1-(2-클로로-4-요오드피리딘-3-일메틸)-6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [92-3] (이하, 화합물[92-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00274
화합물 [60-1](80㎎) 및 화합물[92-2](81㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(108㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：６２２［Ｍ＋Ｈ］+
(4) 2-클로로-3-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1-일메틸)이소니코티노니트릴 [92-4] (이하, 화합물[92-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00275
화합물 [92-3](55㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(1.8mL) 용액에, 시안화아연(15㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(20㎎)을 실온에서 가한 후, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(32㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５２１［Ｍ＋Ｈ］+
(5) 2-클로로-3-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}이소니코티노니트릴 [92]의 합성
화합물 [92-4](30㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(15㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），５．８２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 93)
1-(2-클로로벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [93] (이하, 화합물[93]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00276
화합물[60-1](50㎎) 및 2-클로로벤질클로라이드(28㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(35㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 94)
8-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}이소퀴놀린 [94] (이하, 화합물[94]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00277
화합물[60-1](49㎎) 및 8-(브로모메틸)이소퀴놀린취화수소산염(60㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(25㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．９２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８４－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 95)
5-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}이소퀴놀린 [95] (이하, 화합물[95]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00278
화합물[60-1](50㎎) 및 5-(브로모메틸)이소퀴놀린(45㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(31㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．５６（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１６（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 96)
5-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}퀴놀린 [96] (이하, 화합물[96]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00279
화합물[60-1](50㎎) 및 5-(브로모메틸)퀴놀린염산염(45㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(31㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９－７．９４（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 97)
1-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}이소퀴놀린 [97] (이하, 화합물[97]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00280
화합물[60-1](47㎎) 및 1-(브로모메틸)이소퀴놀린취화수소산염(58㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(15㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９０－７．８２（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３２－６．３０（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 98)
6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1-(2-트리플루오로메틸벤질)-1H-인다졸 [98] (이하, 화합물[98]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00281
화합물[60-1](35㎎) 및 2-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드(29㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(21㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７－７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４５－７．３６（３Ｈ，ｍ），６．６９－６．６７（１Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 99)
3-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-2-메틸벤조니트릴 [99] (이하, 화합물[99]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00282
(1) (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 [99-1] (이하, 화합물[99-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00283
3-브로모-2-메틸안식향산(1.08g)을 테트라하이드로푸란(34mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨(1.15g)을 가하였다. 이어서, 요오드(3.81g)의 테트라하이드로푸란(16mL) 용액을 2회에 나누어 가한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 빙냉 하에서 반응 혼합물에 4N-염산을 천천히 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 2N-수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(934㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５２－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
(2) 3-브로모-2-메틸벤질클로라이드 [99-2] (이하, 화합물[99-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00284
화합물[99-1](526㎎)을 1, 4-디옥산(8.0mL)에 용해하고, 염화알루미늄(611㎎)을 실온에서 가한 후, 70℃에서 48시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(463㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
(3) 3-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-2-메틸벤조니트릴 [99]의 합성
화합물[60-1](52㎎) 및 화합물[99-2](40㎎)로부터 실시예 1의 공정(1), 실시예 5의 공정(5) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(76㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８０［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 100)
3-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-2-메틸벤즈아미드 [100] (이하, 화합물[100]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00285
화합물[99](13㎎)로부터 실시예 67의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(9.0㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９８［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 101)
5-{[1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로메틸}-1, 3, 4-옥사디아졸-2(3H)-온 [101] (이하, 화합물[101]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00286
(1) N'-{[1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로아세틸}카르바진산tert-부틸 [101-1] (이하, 화합물[101-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00287
화합물[9](100㎎)를 클로로포름(1.4mL)에 용해하고, 카르바진산tert-부틸(143㎎), 1-하이드록시벤조트리아졸1수화물(73㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(104㎎)을 실온에서 가한 후, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(47㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４８３［Ｍ＋Ｈ］+
(2) [1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로아세토하이드라지드 [101-2] (이하, 화합물[101-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00288
화합물[101-1](47㎎)을 클로로포름(2.0mL)에 현탁하고, 트리플루오로초산(1.0mL)을 실온에서 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 천천히 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(23㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８３［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 5-{[1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로메틸}-1, 3, 4-옥사디아졸-2(3H)-온 [101]의 합성
화합물[101-2](23㎎)의 테트라하이드로푸란(1.2mL) 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민(54μL) 및 1, 1'-카르보닐디이미다졸(30㎎)을 실온에서 가한 후, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한 후, 얻어진 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(19㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．３０－８．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０－７．２１（３Ｈ，ｍ），７．０６－７．０２（１Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 102)
1-(2, 6-디클로로벤젠술포닐)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [102] (이하, 화합물[102]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00289
(1) 1-(2, 6-디클로로벤젠술포닐)-6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸 [102-1] (이하, 화합물[102-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00290
화합물[60-1](37㎎)을 테트라하이드로푸란(2.0mL)에 용해하고, 칼륨tert-부톡사이드 1.0M 테트라하이드로푸란 용액(0.15mL)을 0℃에서 가한 후, 0℃에서 5분간 교반하였다. 이어서, 2, 6-디클로로벤젠술포닐클로라이드(32㎎)를 0℃에서 가한 후, 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(56㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５７９［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 1-(2, 6-디클로로벤젠술포닐)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [102]의 합성
화합물[102-1](53㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(31㎎)을 백색 아몰퍼스로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７－７．５４（４Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４５９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 103)
1-(2-클로로-6-메틸벤젠술포닐)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸 [103] (이하, 화합물[103]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00291
화합물[60-1](74㎎) 및 2-클로로-6-메틸벤젠술포닐클로라이드(59㎎)로부터 실시예 102의 공정(1) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(24㎎)을 백색 아몰퍼스로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４４－７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．３７（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 104)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-(하이드록시메틸)벤조니트릴 [104] (이하, 화합물[104]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00292
(1) 3-브로모-2-메틸안식향산메틸 [104-1] (이하, 화합물[104-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00293
3-브로모-2-메틸안식향산(1.08g)을 메탄올(16mL)에 용해하고, 진한 황산(1.6mL)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 110℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 5N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(1.10g)을 황색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７４－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ）．
(2) 3-브로모-2-(브로모메틸)안식향산메틸 [104-2] (이하, 화합물[104-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00294
화합물[104-1](1.10g)로부터 실시예 5의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(1.39g)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．２６－７．２２（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．
(3) 3-브로모-2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)안식향산메틸 [104-3] (이하, 화합물[104-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00295
화합물[60-1](250㎎) 및 화합물[104-2](270㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(363㎎)을 황색 아몰퍼스로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５９７［Ｍ＋Ｈ］+
(4) [3-브로모-2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)페닐]메탄올 [104-4] (이하, 화합물[104-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00296
화합물[104-3](363㎎)을 테트라하이드로푸란(12mL)에 용해하고, 수소화알루미늄리튬(46㎎)을 0℃에서 가한 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 황산나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 그렇게 하여 생긴 백색 겔을 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(257㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５６９［Ｍ＋Ｈ］+
(5) 2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-(하이드록시메틸)벤조니트릴 [104]의 합성
화합물[104-4](175㎎)로부터 실시예 5의 공정(5) 및 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(15㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８５－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９－７．３６（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 105)
5-({1-[2-시아노-6-(하이드록시메틸)벤질]-3-메틸-1H-인다졸-6-일}디플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-이드=칼륨 [105] (이하, 화합물[105]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00297
화합물[104](31㎎)의 에탄올(1.0mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(79μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(28㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８０－７．７０（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４－７．３２（１Ｈ，ｍ），５．７９（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 106)
(2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메틸페닐)메탄올 [106] (이하, 화합물[106]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00298
(1) [2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)-3-메틸페닐]메탄올 [106-1] (이하, 화합물[106-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00299
화합물[104-4](40㎎), 메틸보론산(8.4㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(4.1㎎) 및 탄산세슘(69㎎)을 1, 4-디옥산/물(용량비 2/1)의 혼합 용매(1.0mL)에 현탁하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 160℃에서 10분간 교반하였다. 방랭(放冷)후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(18㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５０５［Ｍ＋Ｈ］+
(2) (2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메틸페닐)메탄올 [106]의 합성
화합물[106-1](16㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(10㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 107)
(2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메틸페닐)아세토니트릴 [107] (이하, 화합물[107]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00300
(1) [2-(6-{디플루오로[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸)-3-메틸페닐]아세토니트릴 [107-1] (이하, 화합물[107-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00301
화합물[106-1](38㎎)을 디클로로메탄(2.5mL)에 용해하고, 염화티오닐(16μL)을 실온에서 가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 아세토니트릴(2.5mL)에 용해 후, 테트라에틸암모늄시아나이드(118㎎)를 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(25㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５１４［Ｍ＋Ｈ］+
(2) (2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메틸페닐)아세토니트릴 [107]의 합성
화합물[107-1](25㎎)로부터 실시예 58의 공정(8)의 방법에 준하여 표제 화합물(17㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９４［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 108)
1-(2, 6-디클로로벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘 [108]의 합성(이하, 화합물[108]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00302
(1) 2, 6-디클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 [108-1] (이하, 화합물[108-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00303
2, 6-디클로로니코틴산(1.92g), N, O-디메틸하이드록실아민염산염(1.46g) 및 트리에틸아민(2.1mL)의 N, N-디메틸포름아미드(30mL) 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(2.30g)을 실온에서 가한 후, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.61g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ）．
(2) 1-(2, 6-디클로로피리딘-3-일)에타논 [108-2] (이하, 화합물[108-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00304
화합물[108-1](487㎎)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해하고, 요오드화메틸마그네슘 2.0M 디에틸에테르 용액(1.24mL)을 0℃에서 가한 후, 70℃에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(205㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ）．
(3) 6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘 [108-3]의 합성(이하, 화합물[108-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00305
화합물[108-2](205㎎)을 디클로로메탄(2.7mL)에 용해하고, 티탄(IV)테트라이소프로폭사이드(0.63mL)를 실온에서 가한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 히드라진1수화물(0.11mL)을 실온에서 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 30분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 불용물은 클로로포름으로 세정하였다. 여액 및 세정액을 감압농축함으로써 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올(1.5mL)에 현탁하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 150℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(86㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．１８－１０．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：１６８［Ｍ＋Ｈ］+
(4) 6-클로로-1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘 [108-4] (이하, 화합물[108-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00306
화합물[108-3](86㎎) 및 2, 6-디클로로벤질클로라이드(208㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(104㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３２６［Ｍ＋Ｈ］+
(5) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-6-일]아세토니트릴 [108-5]의 합성(이하, 화합물[108-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00307
아르곤 분위기 하에서, 화합물[108-4](98㎎)을 톨루엔(4.0mL)에 용해하고, 아세토니트릴(157μL)을 가한 후, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M 테트라하이드로푸란 용액(6.0mL)을 0℃에서 가한 후, 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(50㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３１［Ｍ＋Ｈ］+
(6) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-6-일]디플루오로아세토니트릴 [108-6]의 합성(이하, 화합물[108-6]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00308
아르곤 분위기 하에서, 화합물[108-5](61㎎)을 테트라하이드로푸란(3.6mL)에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M 테트라하이드로푸란 용액(0.4mL)을 -78℃에서 가한 후, -78℃에서 10분간 교반하였다. 이어서, N-플루오로벤젠술폰이미드(127㎎)를 -78℃에서 가한 후, -78℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(47㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］+
(7) 1-(2, 6-디클로로벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘 [108]의 합성
화합물[108-6](44㎎)을 N, N-디메틸포름아미드(2.4mL)에 용해하고, 아지화나트륨(12㎎)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 100℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려, 4N-염산을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(15㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１０［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 109)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}-3-메틸벤조니트릴 [109]의 합성(이하, 화합물[109]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00309
(1) 디플루오로[1-(2-요오드-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-6-일]아세토니트릴 [109-1]의 합성(이하, 화합물[109-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00310
화합물[108-3](335㎎) 및 화합물[55-3](693㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 108의 공정(5) 및 (6)의 방법에 준하여 표제 화합물(114㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３９［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 2-[6-(시아노디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸]-3-메틸벤조니트릴 [109-2]의 합성(이하, 화합물[109-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00311
화합물[109-1](50㎎)로부터 실시예 55의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(34㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３８［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}-3-메틸벤조니트릴 [109]의 합성
화합물[109-2](34㎎)을 N, N-디메틸포름아미드(2.0mL)에 용해하고, 아지화나트륨(10㎎)을 실온에서 가한 후, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 3N-염산을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(38㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 110)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}-3-메틸벤즈아미드 [110] (이하, 화합물[110]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00312
화합물[109](36㎎)로부터 실시예 67의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(32㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 111)
5-{[1-[2-카르바모일-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-6-일]디플루오로메틸}-1H-테트라졸-1-이드=칼륨 [111] (이하, 화합물[111]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00313
화합물[110](30㎎)의 에탄올(1.0mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(74μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(32㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９９［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 112)
2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}벤즈아미드 [112] (이하, 화합물[112]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00314
화합물[108-3](100㎎) 및 2-브로모메틸벤조니트릴(152㎎)로부터 실시예 1의 공정(1), 실시예 108의 공정(5)~(6), 실시예 109의 공정(3) 및 실시예 67의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(9.5㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９２－６．８９（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 113)
3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}벤조니트릴 [113] (이하, 화합물[113]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00315
(1) 2-클로로-6-요오드벤질브로마이드 [113-1] (이하, 화합물[113-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00316
2-클로로-6-요오드톨루엔(1.26g), N-브로모숙신이미드(1.07g) 및 2, 2'-아조비스이소부티로니트릴(85㎎)로부터 실시예 5의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(825㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：　７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）），４．８２（２Ｈ，ｓ）．
(2) [1-(2-클로로-6-요오드벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-6-일]디플루오로아세토니트릴 [113-2] (이하, 화합물[113-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00317
화합물[108-3](168㎎) 및 화합물[113-1](431㎎)로부터 실시예 1의 공정(1) 및 실시예 108의 공정(5)~(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(65㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４５８［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 1-(2-클로로-6-요오드벤질)-6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘 [113-3] (이하, 화합물[113-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00318
화합물[113-2](65㎎)로부터 실시예 109의 공정(3)의 방법에 준하여 표제 화합물(67㎎)을 백색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５０１［Ｍ＋Ｈ］+
(4) 3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}벤조니트릴 [113]의 합성
화합물 [113-3](51㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(3.4mL) 용액에, 시안화아연(19㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(118㎎)을 실온에서 가한 후, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 3N-염산을 진중하게 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(37㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．６６－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０１［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 114)
3-클로로-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}벤즈아미드 [114] (이하, 화합물[114]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00319
화합물[113](16㎎)으로부터 실시예 67의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(9.3g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 115)
3-시클로프로필-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}벤조니트릴 [115] (이하, 화합물[115]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00320
(1) 2-시클로프로필안식향산에틸 [115-1] (이하, 화합물[115-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00321
2-브로모안식향산에틸(4.07g), 시클로프로필보론산1수화물(2.77g), 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(1.03g) 및 인산3칼륨(11.3g)을 톨루엔/물(용량비 20/1)의 혼합 용매(60mL)에 현탁하고, 120℃에서 12시간 교반하였다. 방랭(放冷)후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 헥산으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(2.13㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：　７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．２２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６７－２．６０（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１－０．９６（２Ｈ，ｍ），０．７１－０．６７（２Ｈ，ｍ）．
(2) 2-시클로프로필안식향산 [115-2] (이하, 화합물[115-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00322
화합물[115-1](2.13g)을 에탄올(22mL)에 용해하고, 3N-수산화나트륨 수용액(22mL)을 실온에서 가한 후, 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 3N-염산을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(1.81g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：　７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．４７－７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８４－２．７７（１Ｈ，ｍ），１．０７－１．０２（２Ｈ，ｍ），０．７５－０．７１（２Ｈ，ｍ）．
(3) 2-시클로프로필-6-요오드안식향산 [115-3] (이하, 화합물[115-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00323
화합물[115-2](1.81g), 요오드벤젠디아세테이트(3.60g), 요오드(2.84g) 및 초산파라듐(II)(126㎎)을 N, N-디메틸포름아미드(37mL)에 현탁하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 물을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.32g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．０６－７．００（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．０３（１Ｈ，ｍ），１．０１－０．９７（２Ｈ，ｍ），０．７６－０．７２（２Ｈ，ｍ）．
(4) 2-시클로프로필-6-요오드벤질클로라이드 [115-4] (이하, 화합물[115-4]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00324
화합물[115-3](1.02g)으로부터 실시예 99의 공정(1) 및 실시예 89의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(717㎎)을 무색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），２．１９－２．１２（１Ｈ，ｍ），１．０６－１．００（２Ｈ，ｍ），０．７４－０．７０（２Ｈ，ｍ）．
(5) 3-시클로프로필-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}벤조니트릴 [115]의 합성
화합물[108-3](401㎎) 및 화합물[115-4](852㎎)로부터 실시예 1의 공정(1), 실시예 108의 공정(5)~(6), 실시예 55의 공정(5) 및 실시예 109의 공정(3)의 방법에 준하여 표제 화합물(72㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．７５－１．６８（１Ｈ，ｍ），０．５３－０．４８（２Ｈ，ｍ），０．４３－０．３９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０７［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 116)
3-시클로프로필-2-{6-[디플루오로(1H-테트라졸-5-일)메틸]-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-1-일메틸}벤즈아미드 [116] (이하, 화합물[116]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00325
화합물[116](39㎎)로부터 실시예 67의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(27㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．６５－１．５７（１Ｈ，ｍ），０．４４－０．３８（２Ｈ，ｍ），０．３７－０．３３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２５［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 117)
5-{[1-[2-카르바모일-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[3, 4-b]피리딘-6-일]디플루오로메틸}-1H-테트라졸-1-이드=칼륨 [117] (이하, 화합물[117]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00326
화합물[116](25㎎)의 에탄올(1.0mL) 용액에 1N-수산화칼륨 수용액(59μL)을 실온에서 가하고, 용액을 감압농축함으로써 표제 화합물(25㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．６４－１．５６（１Ｈ，ｍ），０．４３－０．３８（２Ｈ，ｍ），０．３４－０．２７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２５［Ｍ－Ｋ＋２Ｈ］+
(실시예 118)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-에틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [118] (이하, 화합물[118]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00327
4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(5.1g) 및 에틸마그네슘브로마이드의 1.0M 테트라하이드로푸란 용액(41mL)을 이용하여 실시예 55의 방법에 준하여 표제 화합물(37㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］+
*(실시예 119)
2-{6-[디플루오로(5-옥소-4, 5-디하이드로-[1, 3, 4]옥사디아졸-2-일)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-1-일메틸}-3-메틸벤조니트릴 [119] (이하, 화합물[119]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00328
화합물[24](200㎎)로부터 실시예 101의 방법에 준하여 표제 화합물(73㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８８－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ＋Ｈ］+
(실시예 120)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-디플루오로메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [120] (이하, 화합물[120]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00329
(1) 6-브로모-1H-인다졸-3-카르보알데히드 [120-1] (이하, 화합물[120-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00330
6-브로모인돌(1.0g)의 디옥산(10mL) 용액에 물(20mL), 아질산나트륨(3.68g) 및 6N 염산(10mL)을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(535㎎)을 적색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２２６［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 6-브로모-1-(2-요오드-6-메틸벤질)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 [120-2] (이하, 화합물[120-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00331
화합물[120-1](535㎎) 및 화합물[55-3](763㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(605㎎)을 적색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４５６［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 2-(6-브로모-3-포밀인다졸-1-일메틸)-3-메틸벤조니트릴 [120-3] (이하, 화합물[120-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00332
화합물[120-2](605㎎)로부터 실시예 55의 공정(5)의 방법에 준하여 표제 화합물(188㎎)을 적색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３５５［Ｍ＋Ｈ］+
(4) 2-(3-포밀-6-트리부틸스탄일인다졸-1-일메틸)-3-메틸벤조니트릴 [120-4] (이하, 화합물[120-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00333
화합물 [120-3](500㎎)으로부터 실시예 1의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(323㎎)을 적색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：５６５［Ｍ＋Ｈ］+
(5) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-포밀-1H-인다졸-6-일]옥소초산에틸 [120-5] (이하, 화합물[120-5]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00334
화합물 [120-4](323㎎)으로부터 실시예 1의 공정(3)의 방법에 준하여 표제 화합물(84㎎)을 황색 고체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ＋Ｈ］+
(6) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-디플루오로메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산에틸 [120-6] (이하, 화합물[120-6]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00335
화합물 [120-5](19㎎)으로부터 실시예 1의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(9㎎)을 황색 액체로 얻었다.
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］+
(7) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-디플루오로메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [120]의 합성
화합물[120-6](9㎎)의 에탄올(1mL) 용액에 1N 중조수(1mL)를 실온에서 가하고, 60℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(3㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２６－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
(실시예 121)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-하이드록시메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [121] (이하, 화합물[121]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00336
(1) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-디메톡시메틸-1H-인다졸-6-일]옥소초산에틸 [121-1] (이하, 화합물[121-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00337
화합물[120-5](159㎎)의 메탄올(5mL) 용액에 오르소포름산트리메틸(3mL) 및 p-톨루엔술폰산1수화물(20㎎)을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 가하고 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(185㎎)을 황색 액체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４４－７．３７（２Ｈ，ｍ），５．８６（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．４６－１．４２（３Ｈ，ｍ）．
(2) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-디메톡시메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산에틸 [121-2] (이하, 화합물[121-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00338
화합물 [121-1](185㎎)으로부터 실시예 1의 공정(4)의 방법에 준하여 표제 화합물(9㎎)을 황색 오일상 물질로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２－７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．３６（３Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４３（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．３１－１．２５（３Ｈ、ｍ）．
(3) [1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-하이드록시메틸-1H-인다졸-6-일]디플루오로초산 [121]의 합성
화합물[121-2](12㎎)에 트리플루오로초산(1mL) 및 물(0.2mL)을 실온에서 가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하여, 얻어진 잔사의 메탄올(1mL) 용액에 수소화붕소나트륨(1.9㎎)을 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(1.2㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（３Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．６，５．８Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．
(실시예 122)
인간 URAT1 발현 세포를 이용한 요산 수송 저해 시험
본 실시예에서는 실시예 화합물 및 후술하는 참고예 화합물이 URAT1 저해 활성을 가짐을 평가하였다.
인간 URAT1 완전장 cDNA를 발현 벡터 pcDNA5/FRT/V5-His TOPO(등록 상표)(인비트로젠사)에 도입하였다. 얻어진 발현 플라스미드를 Lipofectamine LTX(인비트로젠사)를 이용한 리포솜법에 의해 차이니즈 햄스터 난소 세포(이하, CHO 세포라 한다)에 도입하고, 하이그로마이신을 포함하는 선택 배지에서 배양함으로써 인간 URAT1 안정 발현 세포주를 제작하였다.
인간 URAT1 발현 CHO 세포를, 10% 우태아 혈청, 하이그로마이신을 포함하는 D-MEM/F-12(1:1) 혼합 배지를 이용하여, 37℃, 5% CO2 존재 하에서 배양하였다. 96혈의 플레이트(코닝사)에 0.8×105 세포/혈로 세포를 파종하고, 24시간 후에 이하의 요산 수송 저해 시험을 수행하였다.
배지를 흡인 제거한 후, 세포를 125mM의 글루콘산나트륨, 4.8mM의 글루콘산칼륨, 1.2mM의 인산이수소칼륨, 1.2mM의 황산마그네슘, 1.3mM의 글루콘산칼슘, 5.6mM의 글루코오스를 포함하는 어세이 버퍼로 1회 세정하여, 여러 농도의 시험 화합물을 포함하는 어세이 버퍼 50μL를 가하고, 방사성 리간드(14C로 표식된 요산; 최종 농도 38μM)를 포함하는 어세이 버퍼 50μL을 더 첨가하여, 실온에서 5분간 흡수 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 바로 빙냉한 어세이 버퍼 100μL로 2회 세정하고, 0.1N의 수산화나트륨을 100μL 첨가하였다. 교반하여 세포를 용해하고, Hionic-Fluor(패커드사) 4mL를 첨가 후, 액체 신틸레이션 카운터(벡크만쿨터사 및 패커드사)로 방사 활성을 측정하였다.
시험 화합물 비첨가(DMSO 첨가)의 방사 활성과 포지티브컨트롤 화합물 벤즈브로마론(공지의 URAT1 저해제) 100μM 첨가에서의 방사 활성의 차를 100%로 하고, 시험 화합물 각 농도 첨가시의 방사 활성(요산 흡수 활성, %)을 산출하고, 요산 흡수 활성이 50%로 저해된 시험 화합물 농도(IC50)를 구하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
시험 화합물 URAT1 저해 활성
(IC50, nM)
실시예 3의 화합물 26
실시예 9의 화합물 40
실시예 12의 화합물 17
실시예 14의 화합물 48
실시예 22의 화합물 52
실시예 24의 화합물 26
실시예 32의 화합물 23
실시예 34의 화합물 15
실시예 36의 화합물 107
실시예 38의 화합물 34
실시예 46의 화합물 243
실시예 49의 화합물 38
실시예 50의 화합물 7
참고예 2의 화합물 53
참고예 3의 화합물 32
참고예 5의 화합물 13
참고예 8의 화합물 24
참고예 9의 화합물 78
참고예 11의 화합물 15
참고예 12의 화합물 16
실시예 53의 화합물 390
실시예 67의 화합물 46
실시예 71의 화합물 6
실시예 88의 화합물 34
실시예 92의 화합물 21
실시예 94의 화합물 125
실시예 101의 화합물 9
실시예 102의 화합물 142
실시예 104의 화합물 30
실시예 107의 화합물 12
실시예 109의 화합물 13
실시예 110의 화합물 44
실시예 116의 화합물 36
실시예 121의 화합물 268
이하에 실시예 1~121의 화합물과 화학식 I의 대응 관계를 나타낸다.[표 1]
Figure 112020086495772-pat00339
Figure 112020086495772-pat00340
Figure 112020086495772-pat00341
Figure 112020086495772-pat00342
Figure 112020086495772-pat00343
Figure 112020086495772-pat00344
Figure 112020086495772-pat00345
Figure 112020086495772-pat00346
Figure 112020086495772-pat00347
Figure 112020086495772-pat00348
Figure 112020086495772-pat00349
Figure 112020086495772-pat00350
Figure 112020086495772-pat00351
Figure 112020086495772-pat00352
Figure 112020086495772-pat00353
Figure 112020086495772-pat00354
Figure 112020086495772-pat00355
Figure 112020086495772-pat00356
Figure 112020086495772-pat00357
Figure 112020086495772-pat00358
Figure 112020086495772-pat00359
Figure 112020086495772-pat00360
Figure 112020086495772-pat00361
Figure 112020086495772-pat00362
Figure 112020086495772-pat00363
Figure 112020086495772-pat00364
Figure 112020086495772-pat00365
Figure 112020086495772-pat00366
Figure 112020086495772-pat00367
Figure 112020086495772-pat00368
Figure 112020086495772-pat00369
Figure 112020086495772-pat00370
Figure 112020086495772-pat00371
Figure 112020086495772-pat00372
Figure 112020086495772-pat00373
Figure 112020086495772-pat00374
Figure 112020086495772-pat00375
Figure 112020086495772-pat00376
(참고예 1)
1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [1a] (이하, 화합물[1a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00377
(1) 6-브로모-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [1a-1] (이하, 화합물[1a-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00378
화합물[37-2](281㎎) 및 화합물[12-2](320㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(386㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８４（２Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），０．９４－０．８９（２Ｈ，ｍ），０．６７－０．６０（２Ｈ，ｍ）．
(2) 1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르보니트릴 [1a-2] (이하, 화합물[1a-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00379
화합물[1a-1](130㎎)을 N, N-디메틸포름아미드(1.3mL)에 용해하고, 시안화아연(30㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(40㎎)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 150℃에서 10분간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 포화 탄산칼륨 수용액을 가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(91㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．１３－２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９６－０．８８（２Ｈ，ｍ），０．６７－０．５９（２Ｈ，ｍ）．
(3) 1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [1a]의 합성
화합물[1a-2](91㎎)을 N, N-디메틸포름아미드(2.8mL)에 용해하고, 염화 암모늄(60㎎) 및 아지화나트륨(55㎎)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 160℃에서 1시간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 3N-염산을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(94㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２７－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．２４－２．１７（１Ｈ，ｍ），０．９２－０．８９（２Ｈ，ｍ），０．７０－０．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 2)
1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르본산 [2a] (이하, 화합물[2a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00380
화합물[1a-2](44㎎)의 메탄올(4mL) 용액에 1N-수산화나트륨 수용액(4mL)을 실온에서 가한 후, 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 방랭 후, 3N-염산을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(39㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３３－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．１８－２．１１（１Ｈ，ｍ），０．９０－０．８５（２Ｈ，ｍ），０．６８－０．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４２［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 3)
3-클로로-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르본산 [3a] (이하, 화합물[3a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00381
(1) 3-클로로-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르보니트릴 [3a-1] (이하, 화합물[3a-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00382
화합물[47-4](67㎎)로부터 참고예 1의 공정(2)의 방법에 준하여 표제 화합물(46㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．３５－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９６（２Ｈ，ｓ），２．１４－２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９８－０．９４（２Ｈ，ｍ），０．６８－０．６４（２Ｈ，ｍ）．
(2) 3-클로로-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르본산 [3a]의 합성
화합물[3a-1](46㎎)로부터 참고예 2의 방법에 준하여 표제 화합물(48㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３３－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ），６．０３（２Ｈ，ｓ），２．２１－２．１４（１Ｈ，ｍ），０．９３－０．８８（２Ｈ，ｍ），０．７０－０．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６２［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 4)
1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르본산 [4a] (이하, 화합물[4a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00383
(1) 6-브로모-1-(2, 6-디클로로벤질)-3-요오드-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [4a-1] (이하, 화합물[4a-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00384
화합물[48-1](510㎎) 및 2, 6-디클로로벤질클로라이드(369㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(421㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１－７．２９（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ）．
(2) 6-브로모-1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘 [4a-2] (이하, 화합물[4a-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00385
화합물[4a-1](414㎎)로부터 실시예 36의 공정(3)의 방법에 준하여 표제 화합물(261㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４－７．３２（１Ｈ，ｍ），５．８４（２Ｈ，ｓ）．
(3) 1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르본산 [4a]의 합성
화합물[4a-2](65㎎)로부터 참고예 1의 공정(2) 및 참고예 2의 방법에 준하여 표제 화합물(30㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２－７．４０（１Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 5)
1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-6-카르본산 [5a] (이하, 화합물[5a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00386
화합물[48-3](36㎎)로부터 참고예 1의 공정(2) 및 참고예 2의 방법에 준하여 표제 화합물(26㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３３－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．１５（２Ｈ，ｓ），２．２０－２．１４（１Ｈ，ｍ），０．９０－０．８９（２Ｈ，ｍ），０．６８－０．６７（２Ｈ，ｍ）．
．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 6)
1-(2, 6-디메틸벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-6-카르본산 [6a] (이하, 화합물[6a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00387
(1) 6-브로모-1-(2, 6-디메틸벤질)-3-요오드-1H-인다졸 [6a-1] (이하, 화합물[6a-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00388
화합물[36-1](482㎎) 및 2, 6-디메틸벤질클로라이드(276㎎)로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(467㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１１－７．１０（３Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ）．
(2) 6-브로모-1-(2, 6-디메틸벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸 [6a-2] (이하, 화합물[6a-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00389
화합물[6a-1](465㎎)로부터 실시예 36의 공정(3)의 방법에 준하여 표제 화합물(364㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ）．
(3) 1-(2, 6-디메틸벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-6-카르본산 [6a]의 합성
화합물[6a-2](130㎎)로부터 참고예 1의 공정(2) 및 참고예 2의 방법에 준하여 표제 화합물(19㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４９［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 7)
1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-6-카르본산 [7a] (이하, 화합물[7a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00390
화합물[36-3](130㎎)로부터 참고예 1의 공정(2) 및 참고예 2의 방법에 준하여 표제 화합물(52㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．５２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０－７．３８（１Ｈ，ｍ），６．００（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８９［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 8)
3-[1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]프로피온산 [8a] (이하, 화합물[8a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00391
(1) (E)-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아크릴산메틸 [8a-1] (이하, 화합물[8a-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00392
문헌 기재의 방법(일본 특허공표 제 2009-528363호)에 의해 얻어지는 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(2.1g)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 아크릴산메틸(1.8mL), 초산파라듐(II)(225㎎), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(609㎎) 및 트리에틸아민(2.8mL)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 150℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.8g)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］+
(2) 3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)프로피온산메틸 [8a-2] (이하, 화합물[8a-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00393
화합물[8a-1](1.8g)을 메탄올(163mL)에 용해하고, 5% 파라듐-활성탄소(1.8g)를 실온에서 가한 후, 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.5g)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．７２（１Ｈ，ｂｒ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：２１９［Ｍ＋Ｈ］+
(3) 3-[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]프로피온산메틸 [8a-3] (이하, 화합물[8a-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00394
화합물[8a-2](871㎎) 및 2, 6-디클로로벤질클로라이드로부터 실시예 1의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(1.27g)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３７７［Ｍ＋Ｈ］+
(4) 3-[1-(2-클로로-6-시클로프로필벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]프로피온산 [8a]의 합성
화합물[8a-3](38㎎)로부터 실시예 27의 방법에 준하여 표제 화합물(5.6㎎)을 황백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．９９－６．９４（２Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１０－２．０３（１Ｈ，ｍ），０．８７－０．８３（２Ｈ，ｍ），０．６１－０．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 9)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일](1H-테트라졸-5-일)메탄올 [9a] (이하, 화합물[9a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00395
(1) 1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-6-비닐-1H-인다졸 [9a-1] (이하, 화합물[9a-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00396
화합물[1-1](1.1g)의 N, N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에 트리부틸비닐주석(1.0mL), 염화리튬(368㎎) 및 비스(트리페닐포스핀)파라듐(II)디클로라이드(102㎎)를 실온에서 가한 후, 120℃에서 40분간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(890㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６－７．２１（５Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．９Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
(2) 1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-카르보알데히드 [9a-2] (이하, 화합물[9a-2]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00397
화합물[9a-1](890㎎)의 tert-부탄올(19mL)과 물(9mL)의 혼합 용액을 0℃로 냉각하고, 과요오드산나트륨(2.4g) 및 4% 4산화오스뮴 수용액(0.5mL)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 되돌려 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(560㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９－７．２５（１Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
(3) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]하이드록시아세토니트릴 [9a-3] (이하, 화합물[9a-3]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00398
화합물[9a-2](310.8㎎)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해하고, 트리메틸실릴시아나이드(1.2mL) 및 요오드화아연(31㎎)을 실온에서 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하여 갈색 오일상 물질을 얻었다. 얻어진 오일상 물질을 메탄올(2mL)에 용해하고, p-톨루엔술폰산(12㎎)을 실온에서 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(283.4㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０－７．２０（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．６０－１．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
(4) 초산시아노-[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]메틸 [9a-4] (이하, 화합물[9a-4]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00399
화합물[9a-3](53.0㎎)을 피리딘(0.8mL)에 용해하고, 무수초산(43.4μL)을 실온에서 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(60.3㎎)을 무색 액체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５－７．１０（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．
(5) 초산[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]-(1H-테트라졸-5-일)메틸 [9a-5] (이하, 화합물[9a-5]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00400
화합물[9a-4](60.3㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(1.6mL) 용액에 염화암모늄(12.4㎎) 및 아지화나트륨(30.2㎎)을 실온에서 가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용하여 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 6N-염산을 가하여 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(13.8㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１７－７．１３（２Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４３１［Ｍ＋Ｈ］+
(6) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일](1H-테트라졸-5-일)메탄올 [9a]의 합성
Figure 112020086495772-pat00401
화합물[9a-5](11.0㎎)를 메탄올(0.3mL)에 용해하고, 탄산칼륨(5.4㎎)을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(5.2㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８９［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 10)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일](1H-테트라졸-5-일)메타논 [10a] (이하, 화합물[10a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00402
(1) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]-(1-트리틸-1H-테트라졸-5-일)메탄올 [10a-1] (이하, 화합물[10a-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00403
화합물[9a](13.2㎎) 및 트리틸클로라이드(11.4㎎)를 테트라하이드로푸란(0.2mL)에 용해하고, 트리에틸아민(5.8μL)을 실온에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물(5.2㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６－７．０８（１８Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
(2) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일](1H-테트라졸-5-일)메타논 [10a]의 합성
화합물[10a-1](8.4㎎)을 클로로포름(0.14mL)에 용해하고, 1, 1, 1-트리아세톡시-1, 1-디하이드로-1, 2-벤조요오독솔-3-(1H)-온(16.5㎎)을 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 화합물을 1, 4-디옥산(1.3mL)에 용해시켜, 3N-염산을 실온에서 가한 후, 60℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(2.2㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９－７．８７（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３８７［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 11)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-6-일]초산 [11a] (이하, 화합물[11a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00404
화합물[36-4]로부터 실시예 3의 공정(6)의 방법에 준하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７４－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 12)
[3-클로로-1-(2, 6-디클로로벤질)-1H-인다졸-6-일]초산 [12a] (이하, 화합물[12a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00405
화합물[34-3](29㎎)로부터 실시예 3의 공정(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(3.0㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 13)
[1-(2-클로로-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산 [13a] (이하, 화합물[13a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00406
화합물[28-3](25㎎)로부터 실시예 3의 공정(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(20㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５－７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３４５［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 14)
[1-(2-시아노-6-메틸벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산 [14a] (이하, 화합물[14a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00407
화합물[24-1](155.6㎎)로부터 실시예 3의 공정(6)의 방법에 준하여 표제 화합물(123.4㎎)을 황색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．６６－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），５．６８（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３２０［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 15)
[1-(2-시아노-6-메톡시벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]초산 [15a] (이하, 화합물[15a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00408
화합물[28-3](130㎎)로부터 실시예 24의 공정(1)의 방법에 준하여 표제 화합물(32㎎)을 백색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），５．６３（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３３６［Ｍ＋Ｈ］+
(참고예 16)
[1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]플루오로초산 [16a] (이하, 화합물[16a]라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00409
(1) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]플루오로아세토니트릴 [16a-1] (이하, 화합물[16a-1]이라 한다)의 합성
Figure 112020086495772-pat00410
화합물[9a-3](34㎎)을 염화메틸렌(1mL)에 용해하고, 3불화N, N-디에틸아미노황(20μL)을 0℃에서 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(26㎎)을 갈색 고체로 얻었다.
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０－７．２２（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
(2) [1-(2, 6-디클로로벤질)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]플루오로초산 [16a]의 합성
화합물[16a-1](26㎎)을 초산(1mL)에 용해하고, 진한 염산(1mL)을 가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 방랭(放冷)후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 여과하여 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 역상 분취 액체 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(16㎎)을 갈색 고체로 얻었다.
Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］+
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물 및 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르는 우수한 URAT1 저해 작용을 가지므로, 혈중 요산치를 저하시킬 수 있어, 예를 들면 고요산혈증, 통풍결절, 급성 통풍관절염, 만성 통풍관절염, 통풍신, 요로 결석, 신기능 장애, 관동맥 질환 또는 허혈성 심질환 등의 혈중요산이 관여하는 병태의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 화학식 (I-6)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00440

    (식 중,
    R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
    Q1은, 단결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 수득하기 위하여 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 단계,
    Figure 112020124920431-pat00441

    (식 중 R2, W1, W2, W3 및 W4 는 상기에서 정의된 것과 같고; 그리고 XL 은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이며)
    Figure 112020124920431-pat00442

    (식 중 R1 은 상기와 동일하고; 그리고 LG는 탈리기이며)
    Figure 112020124920431-pat00443

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3, W4 및 XL 는 상기와 동일하다);
    (2) 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하기 위하여 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 유기 아연 화합물을 반응시키는 단계,
    Figure 112020124920431-pat00444

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3 및 W4 는 상기와 동일하고; 그리고 PG2 는 보호기이며);
    (3) 하기 화학식 (II-2)를 수득하기 위하여 하기 화학식 (IX)의 화합물을 불소화제와 반응시키는 단계,
    Figure 112020124920431-pat00445

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3, W4 및 PG2 는 상기와 동일하다); 및
    (4) 화학식 (II-2)의 화합물의 보호기인 PG2 를 제거하는 단계.
  2. 화학식 (I-6)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00446

    (식 중,
    R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
    Q1은, 단결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하기 위하여 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 유기 아연 화합물을 반응시키는 단계,

    Figure 112020124920431-pat00447

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3 및 W4 는 상기와 동일하고; 그리고 XL 은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이며);
    Figure 112020124920431-pat00448

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3 및 W4 는 상기와 동일하고; 그리고 PG2 는 보호기이며);
    (2) 하기 화학식 (II-2)를 수득하기 위하여 하기 화학식 (IX)의 화합물을 불소화제와 반응시키는 단계,
    Figure 112020124920431-pat00449

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3, W4 및 PG2 는 상기와 동일하다); 및
    (3) 화학식 (II-2)의 화합물의 보호기인 PG2 를 제거하는 단계.
  3. 화학식 (I-6)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00450

    (식 중,
    R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
    Q1은, 단결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 하기 화학식 (II-2)를 수득하기 위하여 하기 화학식 (IX)의 화합물을 불소화제와 반응시키는 단계,

    Figure 112020124920431-pat00451

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3 및 W4 는 상기와 동일하고; 그리고 PG2 는 보호기이며);
    Figure 112020124920431-pat00452

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3, W4 및 PG2 는 상기와 동일하다); 및
    (2) 화학식 (II-2)의 화합물의 보호기인 PG2 를 제거하는 단계.
  4. 화학식 (I-6)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00453

    (식 중,
    R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
    Q1은, 단결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 화학식 (II-2)의 화합물의 보호기인 PG2 를 제거하는 단계
    Figure 112020124920431-pat00454

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3 및 W4 는 상기와 동일하고; 그리고 PG2 는 보호기이다).
  5. 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00455

    (식 중,
    R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
    Q1은, 단결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    XL 은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이며; 그리고
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 단계.
    Figure 112020124920431-pat00456

    (식 중 R2, W1, W2, W3, W4 및 XL 은 상기에서 정의된 것과 같다)
    Figure 112020124920431-pat00457

    (식 중 R1 은 상기와 동일하고; 그리고 LG는 탈리기이다)
  6. 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00458

    (식 중,
    R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
    Q1은, 단결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    PG2 는 보호기이며; 그리고
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 유기 아연 화합물을 반응시키는 단계.
    Figure 112020124920431-pat00459

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3 및 W4 는 상기에서 정의된 것과 같고; 그리고 XL 은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이다).
  7. 화학식 (II-2)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00460

    (식 중,
    R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
    Q1은, 단결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    PG2는 보호기이며; 그리고
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 하기 화학식 (IX)의 화합물을 불소화제와 반응시키는 단계.
    Figure 112020124920431-pat00461

    (식 중 R1, R2, W1, W2, W3 및 W4 는 상기와 동일하고; 그리고 PG2 는 상기와 동일하다)
  8. 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00462

    (식 중,
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    PG2는 보호기이며; 그리고
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물의 보호기인 PG1 를 제거하는 단계.
    Figure 112020124920431-pat00463

    (식중 R2, W1, W2, W3, W4 및 PG2 상기와 동일하고; 그리고 PG1 은 보호기이다)
  9. 화학식 (II-2)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020124920431-pat00464

    (식 중,
    R1은, 시클로알킬기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기 또는 일반식: -Q1-A1로 표시되는 기를 나타내고,
    Q1은, 단결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내며(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 카르보닐기, 술피닐기 혹은 술포닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A1은, 하기 <치환기군 L)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    PG2는 보호기이며; 그리고
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의되며;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기),
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이며,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법 :
    (1) 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 단계.
    Figure 112020124920431-pat00465

    (식 중 R2, W1, W2, W3, W4 및 PG2는 상기에서 정의된 것과 같고)
    Figure 112020124920431-pat00466

    (식 중 R1 은 상기와 동일하고; 그리고 LG는 탈리기이다)
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PG2는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 아랄킬 기로 이루어진 그룹에서 선택된 것인, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 일반식 -Q1-A1 으로 표시되는 기인, 방법.
  12. 제 1 항, 제 2항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하기 위하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 유기 아연 화합물을 반응시키는 단계는 파라듐 촉매의 존재하에서 수행되는, 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하기 위하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 유기 아연 화합물을 반응시키는 단계는 추가적인 포스핀 배우자의 존재하에서 수행되는, 방법.
  14. 제 1 항, 제 2항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 수득하기 위하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 유기 아연 화합물을 반응시키는 단계에서, 상기 유기 아연 화합물은 레포르마츠키 시약인, 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 W3은 메틴기인, 방법.
  16. 하기 화학식 (XII)의 화합물 :
    Figure 112020124920431-pat00467

    (식 중
    R2는, 수소원자, 하기 <치환기군 M>에서 선택되는 치환기 또는 일반식 -Q2-A2로 표시되는 기를 나타내며;
    Q2는 단결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내고(여기에서, 이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 구성하는 1 또는 2 이상의 메틸렌기는 각각 독립적으로, 산소원자, 질소원자 혹은 카르보닐기로 메틸렌기 전체가 치환될 수도 있고, 및/또는 메틸렌기를 구성하는 수소가 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 혹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수도 있다.);
    A2는, <치환기군 L>에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는, 시클로알킬기, 지방족 복소환기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고(여기에서, 이 아릴기 또는 헤테로아릴기 상의 서로 인접하는 임의의 두 개의 치환기가 함께 탄소수 1 내지 6의 알킬렌디옥시기를 형성할 수도 있다.);
    W1, W2, W3 및 W4는, 각각 독립적으로 질소원자, 또는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 및 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 가질 수도 있는 메틴기를 나타내며, 단, W1, W2, W3 및 W4 중 0개 내지 4개가 질소이고;
    <치환기군 L> 및 <치환기군 M>은 하기와 같이 정의된다;
    <치환기군 L>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기, 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 시아노 탄소수 1 내지 6의 알킬기,
    <치환기군 M>:
    할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 아미노기, 카르복실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 시클로 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기, 카르바모일기, 모노-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 디-탄소수 1 내지 6의 알킬 카르바모일기, 탄소수 2 내지 13의 알카노일아미노기, 탄소수 1 내지 12의 알킬술포닐아미노기 및 탄소수 2 내지 13의 알콕시카르보닐아미노기이며,
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이며;
    상기 헤테로아릴기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자로 이루어진 군으로부터, 동일 혹은 서로 다르게 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환이거나, 또는 이 단환과 벤젠환 혹은 피리딘환이 축합한 쌍환된 것이다)
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 PG2는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 할로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 및 아랄킬기로 이루어진 그룹에서 선택된 것인, 화합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 W3는 메틴기인, 화합물.

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