CN101277934A - 使代谢型谷氨酸-受体-增效的异吲哚酮 - Google Patents

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Abstract

其中R1是环的式(I)化合物及其在尤其是神经病学和精神病学疾病的治疗中作为代谢型谷氨酸盐受体调节剂的用途。

Description

使代谢型谷氨酸-受体-增效的异吲哚酮
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年8月12日提交的P.C.T.申请PCT/US2005/028760的优先权。
发明背景
本申请涉及发挥作为谷氨酸受体增效剂的功能的新化合物、其制备方法、含有它们的药用组合物及其在治疗上的用途。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于GTP-结合蛋白(G-蛋白)偶合受体家族，其被谷氨酸活化，且在中枢神经***、神经可塑性、神经发育和神经变性方面的突触活动中起重要作用。
mGluR在完好的哺乳动物神经元中的活化产生一种或多种下列响应：磷酯酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷酯酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化和抑制；环腺苷一磷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酰基(guanylyl)环化酶的活化；环鸟苷酸一磷酸(cGMP)形成的增加；磷酯酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；和电压-和配体-门控离子通道的活动的增加或减少(Schoepp等，1993，Trends Pharmacol.Sci.，14：13；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24：439；Pin等，1995，Neuropharmacology 34：1；Bordi & Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.59：55)。
已经鉴别出8种mGluR亚型。根据原始序列类似性、信息传导连接和药理学图谱，这些亚型被分为三组。I组包括mGluR1和mGluR5，它激活磷酯酶C和细胞内钙信号的产生。II组(mGluR2和mGluR3)和III组(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluRs调节腺苷酰环化酶活性和环AMP水平的抑制作用。为回顾，参见Pin等，1999，Eur.J.Pharmacol.，375：277-294。
mGluR家族受体的活性涉及哺乳动物CNS中的大量的正常过程且是治疗多种神经病学和精神病学疾病的化合物的重要靶标。需要激活mGluR以诱导海马的长时程增强和小脑的长时程衰退(Bashir等，1993，Nature，363：347；Bortolotto等，1994，Nature，368：740；Aiba等，1994，Cell，79：365；Aiba等，1994，Cell，79：377)。已经论证伤害感觉和痛觉缺失中mGluR激活的作用(Meller等，1993，Neuroreport，4：879；Bordi & Ugolini，1999，Brain Res.，871：223)。此外，已经认为mGluR激活在各种其它正常过程，包括突触传导、神经元发育、细胞凋亡的神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心脏活动的中枢控制、觉醒、行为控制和前庭眼球反射的控制中，起调节作用(Nakanishi，1994，Neuron，13：1031；Pin等，1995，Neuropharmacology，见上；Knopfel等，1995，J.Med.Chem.，38：1417)。
在阐明mGluR的神经生理学作用方面的最近的进展已经确定，这些受体作为在治疗急性和慢性神经病学和精神病学疾病和慢性和急性疼痛疾病方面有希望的药物靶标。由于mGluR的生理学和病理生理学意义，需要能调节mGluR功能的新的药物和化合物。
发明概述
我们已经鉴别出一类调节mGluR功能的化合物。一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，
Figure A20068003631100151
其中：
R1是可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的3-7元环，其中所述环被一个或多个B取代；
R2和R3独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基和C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R2和R3可被一个或多个A取代；
R4和R6独立选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R4和R6可被一个或多个A取代，和其中任何环烷基或芳基任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R5选自H、F、Cl、Br、I、硝基、CN、C1-6-烷基、OC0-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基杂环烷基、O杂环烷基、OC1-6-烷基杂环烷基、C(O)H、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CN)OR10、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代，和其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R7选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基和C3-8-环烷基；
R8和R9独立选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基和OC2-6-炔基，或者，其中n大于1，相邻碳原子上的两个或多个R8和/或R9可以不存在，形成链烯基或炔基部分；
R10和R11独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-杂环烷基、OC1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基，其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合，和任何环部分任选被选自烷基、卤代基、羟基、O烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；
A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中所述5-7元环任选被一个或多个R10和R11取代；
B选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、C0-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、C0-6-烷基-杂芳基和OC0-6-烷基-杂芳基，其中任何环部分被选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氧代、COR、CO2R、SO2R和CN的至少一个取代基取代；
和
n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
前提是，所述的化合物不是：
2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，或
7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
本发明也提供式I化合物的制备方法。
本发明还提供含有与药学上可接受的载体或赋形剂一起的根据式I的化合物的药用组合物；另一方面，本发明提供治疗或预防需要这样治疗的动物的谷氨酸功能障碍相关神经病学和精神病学疾病的方法。该方法包括给予动物治疗有效量的式I化合物或其药用组合物的步骤。
本发明也提供式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗本文所述的任何疾病的药物中的用途。此外，本发明提供用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
发明详述
本发明基于表现出作为代谢型谷氨酸受体调节剂的活性的化合物的发现。更具体地说，本发明的化合物表现出作为mGluR2受体的增效剂的活性，并用于治疗，尤其是作为治疗谷氨酸功能障碍相关神经病学和精神病学疾病的药物。
通过全文引用，将P.C.T.申请PCT/US2005/028760的公开结合于本文中。
定义
除非在本申请中另有说明，用于本申请的命名法一般按照有机化学命名法(Pergamon Press，Oxford，1979)的A、B、C、D、E、F和H章中所述的实例和规则，通过引用它的举例的化学结构名和命名化学结构的规则结合于本文。任选地，可采用化学命名程序：ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，当代化学发展，Inc.，Toronto、Canada，产生化合物的名称。
用于本文的术语″烷基″指具有，例如，1-6个碳原子的直链或支链烃基，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。
用于本文的术语″链烯基″指具有，例如，2-6个碳原子的直链或支链链烯基，并包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。
用于本文的术语″炔基″指具有，例如，2-6个碳原子的直链或支链炔基，并包括1-丙炔基(炔丙基)、1-丁烯基等。
用于本文的术语″环烷基″指具有，例如，3-7个碳原子的环状基团(它可被取代)，并包括环丙基、环己基、环己烯基等。
用于本文的术语″杂环烷基″指，例如，具有选自N、S和O的至少一个杂原子的3-7元环状基团(它可被取代)，并包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基等。
用于本文的术语″烷氧基″指具有，例如，1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
用于本文的术语″卤代基″指卤素，并包括呈放射性和非放射性形式的氟代、氯代、溴代、碘代等。
用于本文的术语″芳基″指具有，例如，5-12个原子的芳族基团，并包括苯基、萘基等。
术语″杂芳基″指包括选自N、S和O的至少一个杂原子的芳族基团，并包括几个基团，并包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基等。
用于本文的术语″烷酰基″指具有，例如，2-7个原子的直链或支链烷酰基，并包括乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
用于本文的术语″环烯基″指具有，例如，4-7个碳原子的不饱和环烷基，并包括环戊-1-烯基、环己-1-烯基等。
术语″烷基芳基″、″烷基杂芳基″和″烷基环烷基″指被芳基、杂芳基或环烷基取代的烷基，并包括2-苯乙基、3-环己基丙基等。
术语″可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环″包括芳族和杂芳族环，以及碳环和杂环，其可以是饱和或不饱和的，并包括呋喃基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、***基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、四氢吡喃基、苯基、环己基、环庚基、环戊基、环己基等。
术语″药学上可接受的盐″指适合于患者治疗的酸加成盐或碱加成盐。
″药学上可接受的酸加成盐″是由式I表示的碱性化合物或它的任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。形成适用盐的示例性无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和酸金属盐例如磷酸氢钠和硫酸氢钾。形成适用盐的示例性有机酸包括单、双和三羧酸。例如，示例性的这类酸有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和其它磺酸，例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。可形成单或二酸盐，这类盐可以水合、溶剂化或基本无水的形式存在。一般地，与其游离碱形式相比，这些化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水有机溶剂，并通常表现出更高的熔点。适当的盐的选择标准为本领域的技术人员所知。例如，其它非药学上可接受的盐例如草酸盐可用于实验室用途或后续的转化为药学上可接受的酸加成盐的式I化合物的分离。
″药学上可接受的碱加成盐″是式I表示的酸性化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成适用盐的示例性无机碱包括锂、钠、钾、钙、镁或钡的氢氧化物。形成适用盐的示例性有机碱包括脂肪族、脂环族或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。适当的盐的选择可以是重要的，以便分子中的其它位置的酯官能团(如果有)不被水解。适当的盐的选择标准为本领域技术人员所知。
″溶剂合物″指式I化合物或式I化合物的药学上可接受的盐，其中适用溶剂的分子被结合到晶格中。在作为溶剂合物给予的剂量下的适用溶剂是生理学上可耐受的。适用的溶剂的实例有乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子被称为水合物。
术语″立体异构体″是针对独特分子的只在其原子的空间定位方面有区别的所有异构体的普通术语。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺式/反式)异构体和具有不止一个不是相互镜像的手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语″处理″或″治疗″指，暂时或永久地缓解症状、消除症状的原因，或者预防或减缓所指定病症或疾病的症状的出现。
术语″治疗有效量″指有效治疗所指定病症或疾病的化合物的量。
术语″药学上可接受的载体″指无毒溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或与活性成分混合以使药用组合物即，能给予患者的剂型形成的其它原料。这类载体的一个实例是一般用作肠胃外给药的药学上可接受的油。
化合物：
本发明化合物通常符合式I：
Figure A20068003631100221
其中：
R1是可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的3-7元环，其中所述环被一个或多个B取代；
R2和R3独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基和C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R2和R3可被一个或多个A取代；
R4和R6独立选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R4和R6可被一个或多个A取代，和其中任何环烷基或芳基任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R5选自H、F、Cl、Br、I、硝基、CN、C1-6-烷基、OC0-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基杂环烷基、O杂环烷基、OC1-6-烷基杂环烷基、C(O)H、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CN)OR10、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代，和其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R7选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基和C3-8-环烷基；
R8和R9独立选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基和OC2-6-炔基，或者，其中n大于1，相邻碳原子上的两个或多个R8和/或R9可以不存在，形成链烯基或炔基部分；
R10和R11独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-杂环烷基、OC1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基，其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合，和任何环部分任选被选自烷基、卤代基、羟基、O烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；
A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中所述5-7元环任选被一个或多个R10和R11取代；
B选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、C0-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、C0-6-烷基-杂芳基和OC0-6-烷基-杂芳基，其中任何环部分被选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氧代、COR、CO2R、SO2R和CN的至少一个取代基取代，和n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合；
前提是，所述的化合物不是：
2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，或
7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
根据式I的特殊化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合是那些化合物，其中：
R1是苯基，其中所述苯基被一个或多个B取代；
R2和R3独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基和C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R2和R3可被一个或多个A取代；
R4和R6独立选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R4和R6可被一个或多个A取代，和其中任何环烷基或芳基任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R5选自H、F、Cl、Br、I、硝基、CN、C1-6-烷基、OC0-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基杂环烷基、O杂环烷基、OC1-6-烷基杂环烷基、C(O)H、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CN)OR10、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代，和其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R7选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基和C3-8-环烷基；
R8和R9都是H；
R10和R11独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-杂环烷基、OC1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基，其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合，和任何环部分任选被选自烷基、卤代基、羟基、O烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；
A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6烷基(SO2)NR10R11、OC2-6烷基(SO2)NR10R11、O0-6烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中所述5-7元环任选被一个或多个R10和R11取代；
B选自C0-6-烷基芳基和OC0-6-烷基芳基，其中任何芳基部分被选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氧代、COR、CO2R，SO2R和CN的至少一个取代基取代；
和
n是1。
根据式I的其它特殊化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合是那些化合物，其中：
R1是苯基，其中所述苯基被一个或多个B取代；
R2和R3独立选自H和C1-6-烷基；
R4是H，和R6选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基和OC1-6烷基；
R5选自H、F、Cl、Br、I或可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环；
R7选自H或C1-6-烷基；
R8和R9都是H；
B是OC0-6-烷基芳基，其中所述芳基部分被选自卤代基、烷基、卤代烷基和烷氧基的至少一个取代基取代，
和
n是1。
本发明其它化合物一般符合式I：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如上文所定义。在特定实施方案中，n是1、2或3。当n大于1时，相邻碳原子上的两个或多个R8和R9可以不存在，以便形成部分饱和的或完全不饱和的部分。因此，例如，当n是2和两个相邻的R8和R9不存在时，该部分是链烯基。当四个相邻的R8和R9不存在时，该部分是炔基。包括所有这些组合。最特别地，n是1。在本上下文中，R8和R9特别地各为H。
另一特殊亚组的化合物是其中式I中的R4和R6各是H的那些化合物。因此，该实施方案中异吲哚酮核的芳族部分至多可被二取代。
在另一个实施方案中，R1是选自任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的芳基、C3-8-环烷基、环烯基和杂环基的5-7元环。本上下文中的示例性环包括，但不限于，苯基、萘基、C3-8-环烷基、环烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁二唑基、喹啉基、哌嗪基和四氢吡喃基。尤其是，R1是任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基。此外，R2、R3、R4、R6、R8和R9各是H和n是1。R7的特定含义包括H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，特别是H、Cl、Br、I、-CH3和-OCH3，且最特别是Cl、Br、I和-OCH3。
在又一个实施方案中，R1是C3-8-环烷基。尤其是，R1是环丙基。在该实施方案中，n特别是1、2或3和最特别是1。
化合物的又一特殊亚组是其中R5选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环的那些化合物。在该实施方案中，R5可被一个或多个A取代，和任何环烷基或芳基任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合。尤其是，R5选自C1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代。更特别地，R5是可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，该环被选自C1-6-烷基-杂环基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环的一个或多个A取代。
在又一个实施方案中，n是1、2或3；R4、R6、R8和R9各是H；R1选自任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的芳基、C3-8-环烷基、环烯基和杂环基；R7选自H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，和R5选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代，和其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合。
在另一个实施方案中，n是1、2或3；R4、R6、R8和R9各是H；R1选自任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基、萘基、C3-8-环烷基、环烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁二唑基、喹啉基、哌嗪基和四氢吡喃基；R7选自Cl、Br、I和-OCH3，和R5选自C1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代。
在又一个实施方案中，n是1、2或3；R4、R6、R8和R9各是H；R1是任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基；R7选自H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，和R5是可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中所述5-7元环被选自C1-6-烷基-杂环基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环的一个或多个A取代。
在另一个实施方案中，n是1；R2、R3、R4、R6、R8和R9各是H；R1是任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基；R7选自Cl、Br、I和-OCH3，和R5选自C1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代。
本领域的技术人员会明白，当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，本发明化合物可作为对映异构体或非对映异构体形式，或作为外消旋混合物存在并且被分离。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物。例如，可通过外消旋体的手性层析法分离，通过由光学活性起始原料合成或通过基于下面所述的方法的不对称合成，制备本发明化合物的光学活性形式。
本领域的技术人员也会意识到，某些本发明化合物可作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体存在。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。还应该理解，本发明将包括式I化合物的互变异构体。
本领域的技术人员也会理解，某些本发明化合物可以溶剂化，例如水合以及非溶剂化形式存在。还应该理解，本发明包括式I化合物的所有这类溶剂化形式。
式I化合物的盐也在本发明的范围内。一般地，采用本领域熟知的标准程序，例如，通过使充分碱性的化合物，例如烷基胺与适用的酸，例如，HCl或乙酸反应，生成生理学上可接受的阴离子，得到本发明化合物的药学上可接受的盐。也可通过在含水介质中，用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或适用的碱性有机胺(例如胆碱或葡甲胺)处理具有适当酸性质子，例如羧酸或酚的本发明化合物，随后经常规纯化技术，制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可被转化为它的药学上可接受的盐或溶剂合物，尤其是，酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的特定的实例包括本文所述的化合物、它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和它们的光学异构体。
药用组合物：
本发明的化合物可配制成常规的药用组合物，它包含与药学上可接受的载体或赋形剂混合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括，但不限于，散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可为一种或多种物质，它们可起到稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的作用。固体载体也可为胶囊化材料。
散剂中，载体是细分散的固体，它与细分散的本发明化合物或活性组分混合。片剂中，活性组分与具有需要的粘合性质的载体以适当的比例混合并压制成所需要的形状和大小。
为制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，再通过，例如搅拌，使活性成分分散于其中。再将已熔化的均匀混合物注入适当大小的模具，使之冷却并固化。
适用的载体包括，但不限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语组合物也被打算包括具有作为载体提供的胶囊的包囊化材料的活性组分的制剂，其中的活性组分(具有或不具有其它载体)被这样与其结合的载体所包围。同样地，包括扁囊剂(cachets)。
片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可用作适于口服的固体剂型。
液体形式组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水或丙二醇水溶液可为适于胃肠外给药的液体制剂。液体组合物也可被配制成于聚乙二醇水溶液中的溶液。
可通过使活性组分溶解于水中，并在需要时加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，制备口服含水溶液剂。可通过使细分过的活性组分分散于与粘性原料，例如，天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药用制剂领域所知的其它悬浮剂一起的水中，制备口服的含水混悬剂。口服的示例性组合物可含有一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
取决于给药方式，药用组合物将包含约0.05％重量(重量百分比)-约99％重量，更特别地，约0.10％重量-50％重量的本发明化合物，所有的重量百分比都基于组合物的总重量计算。
采用已知的标准，包括年龄、重量和个体患者的响应，本领域的普通技术人员可确定本发明实施的治疗有效量，并在被治疗或被预防的疾病的上下文中予以说明。
用途：
我们已经发现，本发明的化合物表现出作为药物，尤其是作为代谢型谷氨酸受体的调节剂的活性。更特别地，本发明的化合物表现出作为mGluR2受体的增效剂的活性。因此，含有它们的这类化合物和药用组合物在治疗，尤其在治疗动物的谷氨酸功能障碍相关神经病学和精神病学疾病方面是有用的。
适合于用本文公开的化合物治疗的神经病学和精神病学疾病包括，但不限于以下疾病，例如，心脏旁路手术和移植后引起的的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓创伤、头创伤、围产期缺氧、心脏停博、低血糖的神经元损伤、痴呆(包括AIDS诱发的痴呆)、早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、自发的和药物诱导的帕金森氏病、肌肉痉挛和与肌肉痉挛有关的疾病包括震颤、癫痫、惊厥、继发于延长的癫痫持续状态的大脑缺损、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、物质耐受、物质戒断症(包括，物质例如***、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮杂
Figure A20068003631100341
、***、镇静药、催眠药等)、精神病、精神***症、焦虑症(包括广泛性焦虑症、惊恐症、社交恐惧症、强迫症和创伤后精神紧张性障碍(PTSD))、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、注意力缺乏)、生理节奏障碍(包括飞行时差反应和换班工作综合征)、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、剧烈疼痛、难治疗的疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡眠)、注意力缺乏/功能亢进障碍和行为障碍。
因此，本发明提供根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途。
此外，本发明提供治疗患有上述任何病症的受治疗者的方法，从而给予需要这样治疗的患者有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。如上文所述那样，本发明也提供式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗中的用途。
在本申请的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″，除非另有相反的说明。术语″治疗的″和″治疗地″应被相应的解释。本发明上下文中的术语″治疗″进一步包括给予有效量的本发明化合物，以减轻急性或慢性的已存在的疾病状态，或减轻复发疾病。该定义也包括为预防复发疾病的预防性治疗和对慢性病症的持续治疗。
在温血动物，例如人的治疗用途中，可通过任何途径，包括经口、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内，和通过注射到关节中，以常规药用组合物的形式给予本发明的化合物。在本发明的特定实施方案中，给药途径是经口、静脉内或肌内。
剂量将取决于给药途径、疾病的严重性、年龄和患者的体重和确定特定患者的各剂量方案和剂量水平的主治医师通常考虑的其它因素。
如上所述那样，可以以适于口服的形式，例如以片剂、锭剂、硬和软胶囊、含水溶液剂、油状溶液剂、乳剂和混悬剂的形式，提供或传递本文所述的化合物。作为选择，所述化合物可被配制为局部给药，例如，作为霜剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或含水溶液剂、油状溶液剂、乳剂或混悬剂。也可提供呈适于经鼻给药的形式，例如，作为鼻喷雾剂、滴鼻剂或干散剂的本文所述的化合物。可以栓剂形式对***或直肠给予所述化合物。也可经胃肠外，例如，经静脉内、膀胱内(intravesicular)、皮下或肌内注射或输液给予本文所述的化合物。可经吸入(例如，作为细分散的粉末)给予所述化合物。也可经透皮或舌下给予所述化合物。
除了它们在治疗药物方面的用途之外，式I化合物或其盐还在体外和体内试验***的开发和标准化方面用作药理学工具，用于在作为新治疗剂研究的一部分的实验室动物中评价mGluR相关活性的抑制剂的作用。这类动物包括，例如，猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。制备方法：
制备给定化合物的特定方法的选择在本领域技术人员的能力范围内。因此，特定结构特征和/或取代基的选择可能影响选择一种方法，而不选另一种方法。
在这些总的指导方针下，可采用下列方法制备本发明化合物的示例性亚组。除非另有说明，下列流程和方法中所述的变量与上式I所给出的那些变量的定义相同。
在一种方法中，例如，在式R1(CR8CR9)nNH2的胺的存在下，使式Ia化合物环化：
Figure A20068003631100361
得到式Ib化合物：
Figure A20068003631100362
式Ib化合物再与含有R5的适用试剂交叉偶联，得到根据式Ic的化合物：
Figure A20068003631100363
在本方法的一个实施方案中，如下列流程1中所示合成5-取代的-7-甲基异吲哚酮。在Sandmeyer反应条件下，4-溴-2，6-二甲基苯胺被转化为相应的腈。腈再被逐步水解为酸。通过碱性水解可得到酰胺。酰胺再被亚硝基硫酸重氮化和水解，得到苯甲酸，随后用标准条件将其保护为甲酯。用苯甲酰过氧化物作为自由基引发剂，苄基的甲基被N-溴代琥珀酰亚胺单溴化。在碱例如碳酸钾的存在下，用合适的胺将该生成物中间体环化为异吲哚酮。最终，采用典型的Buchwald、Suzuki或Stille交叉偶联反应条件和试剂，将取代基R5引入到异吲哚酮的C5上。
流程1：
Figure A20068003631100371
(a)NaCN、CuCN、HCl；(b)NaOH；(c)亚硝基硫酸；(d)MeI、K2CO3；(e)NBS、(PhCO2)2；(f)R1CH2NH2、K2CO3；(g)R5H、BINAP、PdCl2(dppf)、NaOtBu或R5B(OH)2、PdCl2(dppf)、K2CO3或R5SnBu3、Pd(PPh3)4
在该方法的另一个实施方案中，如下列流程2中所示合成5-取代-7-氯代异吲哚酮。用N-氯代琥珀酰亚胺和钯催化剂在酸的邻位氯化4-溴-2-甲基苯甲酸。以类似于以上所述(流程1)方法，该酸再被酯化、溴化和环化，得到异吲哚酮中间体。类似地引入取代基R5。
流程2：
Figure A20068003631100372
(a)NCS，Pd(OAc)2；(b)MeI，K2CO3；(c)NBS，(PhCO2)2；(d)R1CH2NH2，K2CO3；(e)R5H，BINAP，PdCl2(dppf)，NaOtBu或R5B(OH)2，PdCl2(dppf)，K2CO3或R5SnBu3，Pd(PPh3)4
在本方法的又一个实施方案中，可如以下流程3中所示制备在C5上被酰胺取代的异吲哚酮。因此，在钯催化剂的存在下，用氰化锌将适当取代的5-溴代异吲哚酮转化为相应的腈。再在碱性条件下，将腈水解，得到苯甲酸，再用本领域熟知的方法使其与各种胺偶合，得到最终化合物。
流程3：
Figure A20068003631100381
(a)Zn(CN)2，Pd(PPh3)4；(b)NaOH；(c)RR′NH，EDCI
前述方法的变量和其上的添加物出现在随后的实施例中。因此，本领域的普通技术人员会意识到，可按照或采用本文公开的一种或多种方法，制备本发明化合物。
通过旨在详述本发明的几个实施方案的下列实施例，进一步说明本发明。这些实施例既不打算，也不能将它们解释为限制本发明的范围。应该明确，可用不同于本文具体叙述的那样实现本发明。根据本文所述，本发明的大量的修饰和变化是可能的，因而它们都在本发明的范围内
通用方法：
所有原料可经商业途径得到或在文献中更有叙述。
除非另有说明，在作为溶剂的氘化氯仿中，采用TMS或残余溶剂信号作为对照，1H和13C NMR谱被纪录于各在1H NMR的300、400和400MHz下运行的Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400分光计上。报告的所有化学位移用δ刻度上的ppm表示，信号的细微峰裂数也出现在纪录中(s：单峰，br s：宽单峰，d：双峰，t：三峰，q：四峰，m：多重峰)。
按照质谱检测的在线分析的液体色谱分离纪录于由Alliance 2795(LC)和ZQ单一四极质谱仪组成的Waters LCMS上。该质谱仪装有以正和/或负离子模式运行的电喷雾离子源。离子喷雾电压为±3kV，在0.8s扫描时间时，质谱仪被从m/z 100至700扫描。对柱，运用X-TerraMS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，线性梯度为10mM乙酸铵(水溶液)中或0.1％TFA(水溶液)中的5％-100％乙腈。
制备反相色谱法于带二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC上运行，采用XTerra MS C8，19×300mm，7mm作为柱。
采用TC Research 7924T chromatotron的经chromatotron的纯化在经涂布有1、2或4mm涂布层玻璃片的旋转硅胶/石膏(Merck，带硫酸钙的60PF-254)上进行。
也采用Chem Elut萃取柱(Varian，Cat #1219-8002)、Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，Cat #12256018；12256026；12256034)或通过在装填硅胶的玻璃柱中快速层析法，纯化产物。
[0001]在于2450MHz产生连续辐射的Smith合成器单一模式微波室中进行微波加热(个人化学(Personal Chemistry)AB，Uppsala，Sweden)。
可采用针对功能活性的标准试验分析本发明化合物的药理学性质。例如，谷氨酸受体试验的实例如Aramori等，1992，Neuron，8：757；Tanabe等，1992，Neuron，8：169；Miller等，1995，J.Neuroscience，15：6103；Balazs，等，1997，J.Neurochemistry，1997，69：151中所述的那样，为本领域所熟知。这些出版物中所述的方法通过引用结合于本文中。便利地，可通过测量细胞内钙、表达mGluR2的细胞中的[Ca2+]的移动的试验，研究本发明化合物。
用荧光成像板式读数器(FLIPR)分析法，经钙移动检测mGluR2变构活化剂。采用稠合到混栖的嵌合蛋白Gαqj5的、表达包含人mGluR2细胞外结构域和跨膜域和人钙受体细胞内结构域的嵌合mGluR2/CaR构成物的克隆HEK 293细胞系。该构成物被激动剂或变构活化剂活化，导致刺激PLC途径和经FLIPR分析测量的后继的细胞内Ca2+移动。在分析前24小时，细胞受胰蛋白酶作用并以100,000个细胞/孔被平铺于有黑色边、透明底、胶原I涂布的、96-孔培养板中的DMEM中。于37℃、5％CO2下，培养该培养板。室温下，用6μM Fluo-3乙酸基甲酯(分子探针，Eugene Oregon)载荷细胞60分钟。在含有补充有1.0mg/ml D-葡萄糖和1.0mg/ml BSA流分IV(pH 7.4)的126mMNaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、20mM Hepes、0.06μMDCG-IV(II组mGluR选择性激动剂)的缓冲溶液中，进行所有试验。
采用0.8W激光装置和0.4秒CCD相机快门速度进行FLIPR实验。细胞外fluo-3被洗去，细胞被保持在160μL缓冲液中并平铺于FLIPR中。在用FLIPR纪录基准荧光读数10秒钟后，加入测试化合物(0.01μM-30μM，一式两份)。再过75秒钟，再纪录荧光信号，此时第二次加入DCG-IV(0.2M)，再过65秒钟，纪录荧光信号。荧光信号被测量为在样品期间的响应的峰高度。用Assay Explorer分析数据和用四参数对数方程计算EC50和Emax值(相对于最大DCG-IV作用)。
A[35S]-GTPγS结合试验被用来从功能上检验mGluR2受体活化。用制备于稳定表达人mGluR2的CHO细胞的膜，采用[35S]-GTPγS结合试验，测定化合物的变构活化剂对人mGluR2受体的活性。该试验基于激动剂结合于G-蛋白偶合的受体，以刺激G-蛋白的GDP-GTP交换的原理。既然[35S]-GTPγS是不可水解的GTP类似物，因此，它能被用来提供GDP-GTP交换和受体活化的指标。因此，GTPγS结合试验提供受体活化的定量测定。
膜由被人mGluR2稳定转染的CHO细胞制备。室温下，在加入1μM谷氨酸前，用测试化合物(3nM-300μM)培养膜(30μg蛋白)15分钟，并于30℃在含有30μM GDP和0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)的500μL试验缓冲液(20mM HEPES，100mM NaCl，10mMMgCl2)中培养30分钟。在2mL聚丙烯96-孔培养板中进行三次重复反应。用Packard 96-孔采集器和Unifilter-96、GF/B过滤器微量培养板，经真空过滤终止反应。用4×1.5mL冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4)洗涤过滤器培养板。干燥过滤器培养板，向各孔加入35μL闪烁液体(Microscint 20)。通过用Packard TopCount计算培养板，确定放射性界限的量。用GraphPad Prism分析数据，用非线性回归计算EC50和Emax值(相对于最大谷氨酸作用)。
一般说来，在本文所述的试验中，在浓度(或EC50值)小于10μM时，本发明的化合物是有活性的。
示例性方法：
化合物1：2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100411
于100℃下，边搅拌，边加热甲苯(5mL)中的2-溴代甲基-苯甲酸甲酯(0.108g，0.5mmol)、4-(4-氟-苯氧基)-苄胺(0.115g，0.5mmol)和K2CO3(0.235g，1.7mmol)的混合物2h。后处理和采用己烷中的30％乙酸乙酯的硅胶柱层析法，得到2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.29(s，2H)，4.78(s，2H)6.83-7.56(m，11H)，7.89(d，1H).GC-MS：m/z 333(M)+.
化合物2：2-[4-(4-三氟代甲基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100412
100℃下，边搅拌边加热甲苯(5mL)中的2-溴代甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄胺(0.133g，0.5mmol)和K2CO3(0.235g，1.7mmol)的混合物2h。后处理和采用己烷中的30％乙酸乙酯的硅胶柱层析法，得到2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.116g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H)，4.81(s，2H)7.01-7.56(m，1IH)，7.91(d，IH).GC-MS：m/z383(M)+.
化合物3：-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100421
100℃下，边搅拌边加热甲苯(5mL)中的2-溴代甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.245g，0.7mmol)、3-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-丙胺(0.193g，0.8mmol)和K2CO3(0.207g，1.5mmol)的混合物2h。后处理和采用己烷中的30％乙酸乙酯的硅胶柱层析法，得到2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.086g，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.65(t，2H)，3.67(t，2H)，4.26(s，2H)，6.84-7.42(m，10H)，7.90(d，IH)。GC-MS：m/z 487(M)+.
化合物4：7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
100℃下，边搅拌边加热甲苯(5mL)中的2-溴代甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.178g，0.5mmol)、3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄胺(0.160g，0.6mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)的混合物2h。后处理和采用己烷中的30％乙酸乙酯的硅胶柱层析法，得到7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.056g，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.82(s，3H)，4.16(s，2H)，4.74(s，2H)，6.84-7.40(m，10H)，7.92(d，1H).GC-MS：m/z 471(M)+.
通过类似于化合物1、2、3和4中所述的那些方法，制备下列实施例化合物：
实施例1：5-溴-2-[4-(2-氟代苯氧基)苄基]-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
0.80g，42％，黄色油。7.37(d，2H)，7.27(d，2H)，7.02-7.22(m，4H)，6.95(d，2H)，4.73(s，2H)，4.21(s，2H)，2.74(s，3H).
实施例2：5-溴-2-[4-(3-氟代苯氧基)苄基]-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100432
0.58g，26％，黄色固体。7.38(d，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.02(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，6.66-6.72(m，1H)，4.76(s，2H)，4.24(s，2H)，2.75(s，3H).
实施例3：5-溴-2-[4-(4-氟代苯氧基)苄基]-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100441
0.38g，34％，黄色油。7.37(d，2H)，7.27(d，2H)，6.90-7.10(m，6H)，4.73(s，2H)，4.22(s，2H)，2.75(s，3H).
实施例4：5-溴-7-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100442
0.42g，40％，黄色油。8.17-8.22(m，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.33-7.39(m，4H)，7.13(d，2H)，7.00-7.05(m，1H)，6.93(d，2H)，4.77(s，2H)，4.25(s，2H)，2.75(s，3H).
实施例5：5-溴-7-甲基-2-[4-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100451
0.19g，9％，橙色固体。8.37-8.42(m，2H)，7.38(d，2H)，7.28-7.33(m，4H)，7.01(d，2H)，4.76(s，2H)，4.24(s，2H)，2.75(s，3H).
实施例6：2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100452
64mg，64％，浅黄色固体。8.70-8.75(m，1H)，7.77-7.85(m，4H)，7.27-7.32(m，3H)，7.02-7.23(m，4H)，6.97(d，2H)，4.79(s，2H)，4.31(s，2H)，2.85(s，3H).
实施例7：2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100453
38mg，38％，浅黄色油。8.86(d，1H)，8.65(dd，1H)，7.85-7.92(m，1H)，7.38-7.41(m，3H)，7.30(d，2H)，7.02-7.23(m，4H)，6.96(d，2H)，4.79(s，2H)，4.32(s，2H)，2.85(s，3H).
实施例8：2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100461
24mg，24％，浅白色固体。9.07(d，1H)，8.68(dd，1H)，8.58(d，1H)，7.87(s，2H)，7.29(d，2H)，7.02-7.23(m，4H)，6.96(d，2H)，4.79(s，2H)，4.34(s，2H)，2.87(s，3H).
实施例9：7-甲基-5-吡嗪-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100462
22mg，22％，浅白色固体。9.08(d，1H)，8.67-8.69(m，1H)58.58(d，1H)，8.15-8.25(m，1H)，7.87(s，2H)，7.65-7.75(m，1H)，7.39(d，2H)，7.14(d，2H)，6.98-7.05(m，1H)，6.93(d，1H)，4.83(s，2H)，4.38(s，2H)，2.88(s，3H).
实施例10：2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100471
43mg，51％，黄色油。8.72-8.74(m，1H)，7.77-7.86(m，4H)，7.28-7.32(m，3H)，6.80-7.04(m，6H)，4.78(s，2H)，4.32(s，2H)，2.86(s，3H).
实施例11：2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100472
22mg，25％，黄色油。8.86(d，1H)，8.63-8.66(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)，7.40-7.43(m，3H)，7.30(d，2H)，6.90-7.05(m，6H)，4.79(s，2H)，4.33(s，2H)，2.85(s，3H).
实施例12：2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100473
21mg，25％，浅黄色固体。9.07(d，1H)，8.67-8.69(m，1H)38.58(d，1H)，7.87(s，2H)，7.31(d，2H)，6.90-7.08(m，6H)，4.79(s，2H)，4.34(s，2H)，2.87(s，3H).
实施例13：2-[4-(3-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100481
41mg，41％，无色油。8.70-8.75(m，1H)，7.75-7.88(m，4H)，7.25-7.37(m，4H)，7.03(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，6.65-6.73(m，1H)，4.81(s，2H)，4.14(s，2H)，2.86(s，3H).
实施例14：2-[4-(3-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100482
27mg，27％，浅白色固体。9.08(d，1H)，8.67-8.69(m，1H)，8.58(d，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.35(d，2H)，7.27-7.29(m，1H)，7.03(d，2H)，6.75-6.83(m，2H)，6.68-6.72(m，1H)，4.81(s，2H)，4.36(s，2H)，2.88(s，3H).
实施例15：2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-噻唑-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068003631100483
23mg，26％，黄色油。7.92(d，1H)，7.84(s，1H)，7.82(s，1H)5 7.41(d，1H)，7.30(d，2H)，7.03-7.25(m，4H)，6.96(d，2H)，4.77(s，2H)，4.30(s，2H)，2.84(s，3H)。

Claims (27)

1.根据式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合：
Figure A20068003631100021
其中：
R1是可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的3-7元环，其中所述环被一个或多个B取代；
R2和R3独立选自H和C1-6-烷基；
R4是H和R6选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基和OC1-6烷基；
R5选自H、F、Cl、Br、I、硝基、CN、C1-6-烷基、OC0-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基杂环烷基、O杂环烷基、OC1-6-烷基杂环烷基、C(O)H、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CN)OR10、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代，和其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R7选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基和C1-6-烷基；
R8和R9独立选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基和OC2-6-炔基，或者，其中n大于1，相邻碳原子上的两个或多个R8和/或R9可以不存在，形成链烯基或炔基部分；
R10和R11独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-杂环烷基、OC1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基，其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合，和任何环部分任选被选自烷基、卤代基、羟基、O烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；
A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中所述5-7元环任选被一个或多个R10和R11取代；
B选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、C0-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、C0-6-烷基-杂芳基和OC0-6-烷基-杂芳基，其中任何环部分被选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氧代、COR、CO2R、SO2R和CN的至少一个取代基取代；
和
n是1；
前提是，所述化合物不是：
2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，或
7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R1是苯基，其中所述苯基被一个或多个B取代；
R2和R3独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基和C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R2和R3可被一个或多个A取代；
R4和R6独立选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R4和R6可被一个或多个A取代，和其中任何环烷基或芳基任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R5选自H、F、Cl、Br、I、硝基、CN、C1-6-烷基、OC0-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基杂环烷基、O杂环烷基、OC1-6-烷基杂环烷基、C(O)H、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CN)OR10、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代，和其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合；
R7选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基和C3-8-环烷基；
R8和R9都是H；
R10和R11独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-杂环烷基、OC1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基，其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合，和任何环部分任选被选自烷基、卤代基、羟基、O烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；
A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6-卤代烷基、C2-6-链烯基、OC2-6-链烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6烷基(SO2)NR10R11、OC2-6烷基(SO2)NR10R11、O0-6烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中所述5-7元环任选被一个或多个R10和R11取代；
B选自C0-6-烷基芳基和OC0-6-烷基芳基，其中任何芳基部分被选自卤代基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氧代、COR、CO2R，SO2R和CN的至少一个取代基取代；
和
n是1。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R1是苯基，其中所述苯基被一个或多个B取代；
R2和R3独立选自H和C1-6-烷基；
R4是H和R6选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基和OC1-6烷基；
R5选自H、F、Cl、Br、I，或可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环；
R7选自H或C1-6-烷基；
R8和R9都是H；
B是OC0-6-烷基芳基，其中所述芳基部分被选自卤代基、烷基、卤代烷基和烷氧基的至少一个取代基取代，
和
n是1。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
n是1、2或3，和当n大于1时，相邻碳原子上的两个或多个R8和R9可能不存在，以便形成部分饱和的或完全不饱和的部分。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
n是1，和R8和R9各是H。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R4和R6各是H。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R1是选自任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的芳基、C3-8-环烷基、环烯基和杂环基的5-7元环。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R1选自苯基、萘基、C3-8-环烷基、环烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁二唑基、喹啉基、哌嗪基和四氢吡喃基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R1是任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R2、R3、R4、R6、R8和R9各是H和n是1，和
R7选自H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R5选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环；
其中R5可被一个或多个A取代，和任何环烷基或芳基任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R5选自C1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
R5是可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，该环被选自C1-6-烷基-杂环基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环的一个或多个A取代。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
n是1、2或3；
R4、R6、R8和R9各是H；
R1选自任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的芳基、C3-8-环烷基、环烯基和杂环基；
R7选自H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，
和
R5选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代，和其中任何环部分任选与可含有独立选自C、N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环稠合。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
n是1、2或3；
R4、R6、R8和R9各是H；
R1选自任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基、萘基、C3-8-环烷基、环烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁二唑基、喹啉基、哌嗪基和四氢吡喃基；R7选自Cl、Br、I和-OCH3，和R5选自C1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
n是1、2或3；
R4、R6、R8和R9各是H；
R1是任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基；R7选自H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，和R5是可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中该5-7元环被选自C1-6-烷基-杂环基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环的一个或多个A取代。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合，其中：
n是1；
R2、R3、R4、R6、R8和R9各是H；
R1是任选被选自F、Cl、Br、I、OC1-6-卤代烷基和OC0-6-烷基芳基的一个或多个A取代的苯基；R7选自Cl、Br、I和-OCH3，和R5选自C1-6-烷基芳基和可含有独立选自N、O和S的一个或多个杂原子的5-7元环，其中R5可被一个或多个A取代。
18.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
5-溴-2-[4-(2-氟代苯氧基)苄基]-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
5-溴-2-[4-(3-氟代苯氧基)苄基]-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
5-溴-2-[4-(4-氟代苯氧基)苄基]-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
5-溴-7-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
5-溴-7-甲基-2-[4-(吡啶-3-基氧基)苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
7-甲基-5-吡嗪-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-[4-(3-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-吡嗪-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，和
2-[4-(2-氟-苯氧基)-苄基]-7-甲基-5-噻唑-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
19.一种药用组合物，其含有根据权利要求1-18中任一项的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
20.一种根据权利要求1-18中任一项的化合物，其用作药物。
21.根据权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于治疗谷氨酸功能障碍相关神经病学和精神病学疾病的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述神经病学和精神病学疾病选自心脏旁路手术和移植后引起的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓创伤、头创伤、围产期缺氧、心脏停博、低血糖的神经元损伤、痴呆、AIDS诱发的痴呆、早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、自发的和药物诱导的帕金森氏病、肌肉痉挛和与肌肉痉挛有关的疾病包括震颤、癫痫、惊厥、继发于延长的癫痫持续状态的大脑缺损、偏头痛、偏头痛性头痛、尿失禁、物质耐受、物质滥用戒断症、精神病、精神***症、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐症、社交恐惧症、强迫症和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、躁狂症、双相情感障碍、生理节奏障碍、飞行时差反应、换班工作综合征、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、剧烈疼痛、难治疗的疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛和创伤后疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、发作性睡眠、注意力缺失/功能亢进障碍和行为障碍。
23.一种治疗或预防需要这样治疗的动物的谷氨酸功能障碍相关神经病学和精神病学疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的根据权利要求1-18中任一项的化合物的步骤。
24.一种治疗或预防需要这样治疗的动物的谷氨酸功能障碍相关神经病学和精神病学疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的根据权利要求23的药用组合物的步骤。
25.根据权利要求23或24的方法，其中所述神经病学和精神病学疾病选自心脏旁路手术和移植后引起的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓创伤、头创伤、围产期缺氧、心脏停博、低血糖的神经元损伤、痴呆、AIDS诱发的痴呆、早老性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、自发的和药物诱导的帕金森氏病、肌肉痉挛和与肌肉痉挛有关的疾病包括震颤、癫痫、惊厥、继发于延长的癫痫持续状态的大脑缺损、偏头痛、偏头痛性头痛、尿失禁、物质耐受、物质滥用戒断症、精神病、精神***症、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐症、社交恐惧症、强迫症和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、躁狂症、双相情感障碍、生理节奏障碍、飞行时差反应、换班工作综合征、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、剧烈疼痛、难治疗的疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛和创伤后疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、发作性睡眠、注意力缺失/功能亢进障碍和行为障碍。
26.权利要求25的方法，其中的神经病学和精神病学疾病选自早老性痴呆、继发于延长的癫痫持续状态的大脑缺损、物质耐受、物质滥用戒断症、精神病、精神***症、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐症、社交恐惧症、强迫症和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、躁狂症和双相情感障碍。
27.一种制备式Ic化合物的方法，该方法包括：
(a)在式R1(CR8R9)nNH2的存在下，使式Ia化合物：
Figure A20068003631100131
环化为式Ib化合物：
Figure A20068003631100132
(b)使式Ib化合物与含有R5的试剂交叉偶联，生成根据式Ic的化合物：
Figure A20068003631100133
其中的变量如权利要求1中所定义。
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