KR20110020797A - 이속사졸 유도체 및 대사성 글루타메이트 수용체 강화제로서의 그의 용도 - Google Patents

이속사졸 유도체 및 대사성 글루타메이트 수용체 강화제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20110020797A
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 그의 사용 방법.
<화학식 I>
Figure pct00021

상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

이속사졸 유도체 및 대사성 글루타메이트 수용체 강화제로서의 그의 용도 {ISOXAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR POTENTIATORS}
본 발명은 글루타메이트 수용체의 강화제로서 기능하는 이속사졸 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
대사성 (metabotropic) 글루타메이트 수용체 (mGluR)는 글루타메이트에 의해 활성화되는 GTP-결합-단백질 (G-단백질) 결합 수용체 족을 구성하며, 신경 가소성, 신경 발생 및 신경퇴행을 비롯한 중추신경계내 시냅스 활동에서 중요한 역할을 한다.
온전한 포유동물 뉴런에서 mGluR의 활성화는 다음 반응들 중 하나 이상을 유도한다: 포스포리파제 C의 활성화; 포스포이노시티드 (PI) 가수분해의 증가; 세포내 칼슘 방출; 포스포리파제 D의 활성화; 아데닐 시클라제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라제의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 형성의 증가; 포스포리파제 A2의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압- 및 리간드-개폐 이온 채널 활성의 증가 또는 감소 (문헌 [Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13]; [Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439]; [Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1]; [Bordi ＆ Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55]).
8종의 mGluR 아형이 확인되었으며, 이들은 1차 서열 유사성, 신호 전달 연계성 및 약리학적 프로파일에 기초하여 3개의 군으로 나뉜다. I 군은 포스포리파제 C 및 세포내 칼슘 신호 생성을 활성화시키는 mGluR1 및 mGluR5를 포함한다. II 군 (mGluR2 및 mGluR3) 및 III 군 (mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8)의 mGluR은 아데닐릴 시클라제 활성 및 시클릭 AMP 수준의 억제를 매개한다. 검토를 위해서는 문헌 [Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294]을 참조한다.
mGluR 족 수용체의 활성은 포유동물 CNS에서의 수많은 정상 과정에 관여하며, 각종 신경계 및 정신과 (psychiatric) 장애 치료용 화합물의 중요한 표적이다. 해마의 장기 강화 및 소뇌의 장기 억제의 유도를 위해서는 mGluR의 활성화가 필요하다 (문헌 [Bashir et al., 1993, Nature, 363:347]; [Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740]; [Aiba et al., 1994, Cell, 79:365]; [Aiba et al., 1994, Cell, 79:377]). 또한, 통각 및 무통각에 있어서 mGluR 활성화의 역할이 밝혀졌다 (문헌 [Meller et al., 1993, Neuroreport, 4:879]; [Bordi ＆ Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223]). 또한, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 발생, 아팝토시스성 (apoptotic) 뉴런 사멸, 시냅스 가소성, 공간 학습, 후각 기억, 심장 활동의 중추적 제어, 각성, 운동 제어 및 전정안구반사 제어를 비롯한 여타 다양한 정상 과정에서의 조절적 역할을 하는 것으로 제안되었다 (문헌 [Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031]; [Pin et al., 1995, Neuropharmacology, supra]; [Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38:1417]).
mGluR의 신경생리학적 역할의 규명에 있어서 최근 이루어진 발전은, 상기 수용체를 급성 및 만성의 신경계 및 정신과 장애, 및 만성 및 급성 통증 장애의 치료를 위한 유망 약물 표적으로서 확립하였다. mGluR의 생리학적 및 병리생리학적 중요성으로 인해, mGluR 기능을 조절할 수 있는 새로운 약물 및 화합물이 요구되고 있다.
본 발명자들은 mGluR 기능을 조절하는 화합물 부류를 확인하였다. 한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 거울상이성질체를 제공한다.
따라서, 하나의 실시양태에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 물질의 조성물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1 - 3알킬 또는 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각 경우에서 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3히드록시알킬, C3 - 6카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 시클릭 잔기를 형성한다.
특정한 측면에서, 본 실시양태는 R2가 메틸인 하기 화학식 I의 화합물 또는 R2가 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 하기 화학식 II의 화합물을 실질적으로 다른 거울상이성질체 없이 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00002
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 메틸 또는 클로로로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각 경우에서 수소, 메틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐 또는 피라졸릴로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 시클릭 잔기를 형성한다.
또 다른 특정한 측면에서, 본 실시양태는
R1 및 R2가 메틸이고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께, 모르폴리노 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 시클릭 잔기를 형성하는 것인 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 특정한 측면에서, 본 실시양태는 실질적으로 다른 거울상이성질체 없이,
R1이 클로로이고;
R2가 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필이고;
R3 및 R4는 각 경우에서 수소, 메틸 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 실시양태는 실질적으로 다른 거울상이성질체 없이,
R1이 메틸 또는 클로로로부터 선택되고;
R2가 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 메틸이고,
R4가 수소, 메틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되는 것인 화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
특히 본 실시양태는 하기와 같이 본원에 실시예에 기재된 화합물을 제공한다:
5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-5-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드;
5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드;
5-(2-이소프로필-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 메틸아미드;
5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드;
5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
7-클로로-2-이소프로필-5-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
5-(7-클로로-2-이소프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드;
5-[7-메틸-1-옥소-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필-메틸-아미드;
5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드;
5-(7-클로로-2-이소프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 시클로펜틸아미드;
7-클로로-2-이소프로필-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-5-[3-(피페라진-1-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
5-[7-클로로-1-옥소-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필-메틸-아미드;
5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드;
7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온, 및
7-클로로-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온.
또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경계 및 정신과 장애의 치료 또는 예방이 필요한 동물에서 상기 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이러한 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 본원에 언급한 증상의 치료용 약제 제조에 있어서, 화학식 I 또는 II에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원에 기재된 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 활성을 나타내고, 보다 구체적으로는 mGluR2 수용체의 강화제로서의 활성을 나타낸다. 상기 화합물은, 특히 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경계 및 정신과 장애의 치료를 위한 약제로서 치료에 유용할 것으로 판단된다.
정의
본 명세서에 달리 기술되지 않는다면, 본 명세서에서 사용된 명명법은 일반적으로, 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979] (화학적 구조의 명명에 관한 예시적인 화학적 구조 명칭 및 규칙과 관련하여 본원에 참고로 포함됨)에 서술된 예 및 규칙을 따른다. 임의로, 화합물의 명칭은 화학물질 명명 프로그램인 ACD/ChemSketch (버전 5.09/September 2001, 어드밴스드 케미스트리 디벨럽먼트, 인크., 캐나다 토론토)를 이용하여 생성할 수 있다.
본원에서 사용된 "C1 - 3알킬"이란 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 시클로프로필을 포함한다.
본원에서 사용된 "C1 - 3할로알콕실"이란 용어는 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 의미하며, 플루오로메톡실, 트리플루오로메톡실, 플루오로에톡실, 트리플루오로프로필옥실, 플루오로이소프로필옥시 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "할로"란 용어는 할로겐을 의미하며, 방사성 및 비-방사성 형태 둘 다에서, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 포함한다.
본원에서 사용된 기호 "Δ"는 가열 또는 열 적용을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"이란 용어는 환자에게 투여하기에 적합한 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 화학식 I로 표시된 화합물의 임의의 무독성의 유기 또는 무기 산 부가염이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 산 금속 염, 예컨대 나트륨 모노하이드로젠 오르토포스페이트 및 칼륨 수소 술페이트가 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 산으로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산이 포함된다. 이러한 산의 예로는, 예를 들어 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산 및 여타 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산이 있다. 화학적으로 가능한 경우, 1산 또는 2산 염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화 형태, 용매화 형태 또는 실질적으로 무수의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태에 비해 물 및 각종 친수성 유기 용매에 대한 용해도가 높으며 일반적으로 높은 융점을 나타낸다. 여타 염, 예를 들어 옥살레이트는, 예를 들어 실험실 사용 또는 제약상 허용되는 산 부가염으로의 후속 전환을 위해 화학식 I의 화합물의 단리시에 사용될 수 있다.
"용매화물"은, 적합한 용매의 분자가 결정 격자 내에 혼입된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 적합한 용매는 용매화물로서 투여되는 용량에서 생리학적으로 용인될 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물 등이다. 물이 용매인 경우, 분자는 수화물로서 지칭된다.
"입체이성질체"란 용어는, 원자들의 공간 배향만 다른 개별 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 입체이성질체는 거울 상 이성질체 (거울상이성질체), 기하 (시스/트랜스) 이성질체 및 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 다른 것의 거울상이 아닌 화합물 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
"치료" 또는 "치료하기"란 용어는 증상을 완화하거나, 증상의 원인을 한시적이거나 영구적으로 제거하거나, 언급된 장애 또는 병태의 증상의 발생을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 언급된 장애 또는 병태의 치료에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
"제약상 허용되는 담체"란 용어는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 또는 제약 조성물, 즉 환자에 투여될 수 있는 투여 형태의 형성이 가능하도록 활성 성분과 혼합되는 여타 물질을 의미한다. 이러한 담체의 일례는 비경구 투여를 위해 전형적으로 사용되는 제약상 허용되는 오일이다.
본원에 언급된 실시양태 각각의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이들의 조합물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 또는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 당업자는 본 발명의 특정 화합물이 용매화 형태, 예를 들어 수화 형태, 및 비-용매화 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 또한, 본 발명이 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 모든 이들 용매화 형태를 포함한다는 점을 알 것이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 염도 본 발명의 범주 내에 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 절차를 이용하여 얻어진다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화합물 제조 방법
화학식 I에 따른 화합물은 일반적으로 본원에 예시된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 구조적 특징 및/또는 치환기의 선택은 다른 것에 대비한 한 방법의 선택에 영향을 미칠 수 있고, 방법이 수행되는 조건에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 일반적인 지침 내에서, 본원에 기재된 방법이 본 발명의 예시적인 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 본원에 기재된 반응식 및 방법에서의 변수들은 화학식 I 및 II에 대해 앞서 제공된 것과 동일한 정의를 갖는다. 또한 의심할 여지 없이, 일반적으로 화학식 I이 지칭될 때, 이는 화학식 II의 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 당업자는 본원에 개시된 방법들 중 하나 이상을 변화시키는 변형 및 추가에 의해 화학식 I에 따른 여타 화합물이 만들어질 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 여러 실시양태를 기술하는 본원의 실시예에 의해 본 발명이 추가로 예시된다. 합성 반응식 및 실시예 1 및 2에 제공된 합성 절차는 예시로서 제공되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예시된 것들 이외의 화합물이 본원에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다는 점은 당업자에게 명백할 것이다.
일반 방법
출발 물질들은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있다.
달리 명시되지 않는다면, 1H 및 13C NMR 스펙트럼은, 1H NMR에 대해 300, 400 및 500 MHz에서 각각 작동하며 용매로서의 중수소화 클로로포름 중에서 TMS 또는 잔류 용매 신호를 표준으로 사용하는 브루커 (Bruker) 300, 브루커 DPX400 또는 배리안 (Varian) +400 분광계 상에서 기록하였다. 기록된 모든 화학적 이동은 델타 스케일의 ppm 단위이며, 기록값에서 나타나는 바와 같은 신호의 미세 단편이다 (s: 단일피크, br s: 넓은 단일피크, d: 이중피크, t: 삼중피크, q: 사중피크, m: 다중피크).
분석용 직렬형 액체 크로마토그래피 분리에 이은 질량 스펙트럼 검출은 얼라이언스 (Alliance) 2795 (LC) 및 ZQ 단일 사극자 질량 분광계로 구성된 워터스 (Waters) LCMS 상에서 기록하였다. 질량 분광계는 양이온 및/또는 음이온 방식으로 구동하는 전자분무 이온 공급원을 장착하였다. 이온 분무 전압은 ±3 kV였고, 질량 분광계는 m/z 100-700으로부터 0.8초의 스캔 시간으로 스캔되었다. 엑스-테라 (X-Terra) MS 컬럼 (워터스, C8, 2.1 × 50 mm, 3.5 mm)에 10 mM 암모늄 아세테이트 (aq.) 또는 0.05 내지 0.1% 포름산 (aq.) 중 5 % 내지 100% 아세토니트릴의 선형 구배를 적용하였다.
생성물의 정제는 ISCO 자동화 플래쉬 크로마토그래피 시스템 상의 실리사이클 실리카플래쉬 카트리지 (Silicycle SilicaFlash Catridges) (cat # FLH-R10030B)를 이용하거나 또는 실리카-충진 유리 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다.
2450 MHz에서 연속적인 방사선을 생성하는 엠리스 옵티마이저 싱글-모드 (Emrys Optimizer Single-mode) 마이크로웨이브 캐버티에서 마이크로웨이브 가열을 수행하였다 (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden).
LC - MS HPLC 조건:
방법 A: 컬럼: 워터스 애퀴티 (Waters Acquity) UPLC BEH-C18, 1.7 ㎛, 2.1mm ID X 50mm 유속: 1.0 mL/분. 농도구배: 0.9분에 걸쳐 95% A에서 95% B, 0.3분 유지, 0.1분에 걸쳐 95% A로 램프 다운 (표준 선형 구배에 따름). 여기서 A = 0.1% 포름산 함유 물 중 2% 아세토니트릴이고, B = 0.05% 포름산 함유 아세토니트릴 중 2% 물임. UV-DAD 210-400 nm.
방법 B: 컬럼: 애질런트 조르박스 (Agilent Zorbax) SB-C8, 5 ㎛, 2.1mm ID X 50mm 유속: 1.4 mL/분, 농도구배: 3분에 걸쳐 95% A에서 90% B, 1분 유지, 1분에 걸쳐 95% A로 램프 다운, 1분 유지 (표준 선형 구배에 따름). 여기서 A = 0.1% 포름산 함유 물 중 2% 아세토니트릴이고, B = 0.05% 포름산 함유 아세토니트릴 중 2% 물임. UV-DAD 210-400 nm.
본원에 기재된 기구, 방법 및 조건은 예시로서 제공되며, 본 발명을 제한하는 바로 이해되지는 않는다. 당업자라면 여타 기구 및 방법을 이용해서 측정을 수행하거나 또는 기재된 분리를 달성할 수 있음을 이해할 것이다.
합성 방법:
반응식 1은 시판 전구체로부터 6-치환된 4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 합성하는 것을 대표적으로 예시하고, 여기서 각각의 반응 단계는 다음을 포함한다: (a) NaNO2, aq. HCl; (b) NaCN, CuCN 및 HCl; (c) NaOH; (d) 니트로소술푸릭 산; (e) MeI 및 K2CO3, 및 (f) NBS 및 (PhCO2)2. 간단히, 4-브로모-아닐린은 샌드마이어 (Sandmeyer) 반응 조건 하에서 디아조화될 수 있고, 이어서 시안화나트륨과 시안화구리를 사용하여 니트릴로 전환될 수 있다. 그 후, 니트릴은 염기성 가수분해에 의해 아미드로 가수분해될 수 있다. 그 후, 니트로소술푸릭 산을 이용해 아미드를 가수분해하여 벤조산을 생성할 수 있으며, 이는 표준 조건 하에서 메틸 에스테르로 전환될 수 있다. 벤질 메틸기는 라디칼 개시제로서 과산화 벤조일을 사용하여 N-브로모숙신이미드로 단일브롬화하여 바람직한 6-치환된 4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 생성할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00004
반응식 2에서 나타낸 바와 같이, 6-치환된 4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르는 아민 또는 키랄 아민 (키랄 화합물이 요구되는 경우), (g) CH3CHR2NH2, K2CO3, B(OH)3을 이용해서 이소인돌론으로 고리화될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00005
화학식 I (또는 화학식 II)의 화합물은 하기와 같은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 일련의 반응 단계에 의해 이소인돌론으로부터 제조될 수 있다: (h) 2시간 동안, 약한 가열하에 디이소프로필 아민 중 Pd(BnCN)2Cl2, TMS-≡, Cu(OAc)2, PPh3; (i) KOH, EtOH/H2O, 실온에서 1 Hr; (j) 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트, KHCO3, EA/H2O, 실온에서 16 Hr, 및 (k) NaOH, MeOH/H2O, 실온에서 1 Hr, 이어서 (l) -20 ℃에서 THF 중 IBCF, NMM, R3R4NH. 간단히, 4-브로모-이소인돌론은 소나가쉬라 (Sonagashira) 조건 하에서, 보호된 아세틸렌과 반응시킬 수 있다. 염기를 이용한 아세틸렌 탈보호에 이어 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트와의 반응은 이속사졸 에스테르를 생성시킬 것이다. 최종적으로, 에스테르의 산으로의 가수분해 및 이소부틸클로로포르메이트, N-메틸 모르폴린 및 적절한 아민을 사용하는 아미드화는 바람직한 아미드를 생성시킬 것이다. 별법으로, 아미드는 에탄올 중 아민, R3R4NH와의 반응 및 가열에 의해 직접적으로, 단계 (m)에 의해 이속사졸 에스테르를 통해 생성될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00006
실시예 :
실시예 1: 5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-5-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드.
Figure pct00007
에탄올 (500 mL) 중 에틸 5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)이속사졸-3-카르복실레이트 (29.59 g, 78.94 mmol)의 용액을 33%의 에탄올성 디메틸아민 용액 (352 mL, 1973.6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 연녹색 용액을 대략 3시간 동안 약간 가온시키고, 충분한 가열로 투명한 용액을 유지하였다 (대략 50 ℃). 반응을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 물질을 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 그 후, 단리된 생성물을 에탄올 중 결정화에 의해 추가의 정제 단계로 처리하였다. 5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (34.88 g, 93.30 mmol)을 대략 350 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 모든 생성물이 용해될 때까지 70-80 ℃로 가온하였다. 용액을 중간 유리 프릿 (frit)을 통해 빠르게 여과시키고, 70-80 ℃로 다시금 가온시키고, 종이 필터 (Whatman #1)를 통해 여과시켰다. 여과물을 다시 70-80 ℃로 가열하여 투명한 용액을 확인하고 실온으로 천천히 냉각시켰다 (용매의 최종 부피는 450 mL임). 밤새 방치한 후, 표제 생성물의 미세 결정이 형성되었다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 냉장고에서 냉각시켰다. 여과에 의해 결정을 단리시키고, 찬 에탄올로 세척하고, 실온에서 높은 진공하에 건조하여 백색의, 작은 바늘-모양의 결정 (27.21 g, 78%)을 수득하였다. Mp 143.5℃.
Figure pct00008
중간체 화합물은 하기와 같이 제조하였다:
a) 에틸 5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)이속사졸-3-카르복실레이트.
7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-5-에티닐이소인돌린-1-온 (28.66 g, 110.35 mmol) 및 탄산수소칼륨 (110.0 g, 1103.45 mmol)을 1200 mL의 에틸 아세테이트 및 400 mL의 물로 구성된 용액 중 용해하였다. 이 용액에 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트 (66.9 g, 441.38 mmol)를 첨가하였다. 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트를 실온에서 용액으로서 5 mL/Hr의 속도로 주사 펌프를 통해 160 mL의 에틸 아세테이트에 첨가하였다. 에틸 2-클로로-2 (히드록시이미노)아세테이트의 첨가 후, 추가로 12 시간 동안 실온에서 반응을 연속하여 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분별 깔때기로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 물질을 헥산 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 (17.05 g, 41.2%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00009
b) 7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-5-에티닐이소인돌린-1-온.
7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)이소인돌린-1-온 (40.88 g, 123.17 mmol)을 250 mL의 에탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20mL 중 수산화 칼륨 (0.10 g, 1.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응은 즉시 검정색으로 변하고 실온에서 90분 동안 연속하여 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 생성물을 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 목적 생성물을 연갈색 고체 (20.75 g, 69.7%)로서 얻었다.
Figure pct00010
c) 7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)이소인돌린-1-온.
5-브로모-7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)이소인돌린-1-온 (5.0 g, 15.89 mmol)을 내부 열전대 (thermocouple)가 장착된 3-목 플라스크에 넣고, 150 mL의 탈기한 디이소프로필 아민 중 용해시켰다. 이 용액에 구리 (II) 아세테이트 (0.14 g, 0.79 mmol), 트리페닐포스핀 (0.417 g, 1.59 mmol) 및 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 (II) (0.30 g, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, 에티닐트리메틸실란 (4.84 mL, 34.96 mmol)을 20분 기간에 걸쳐 적가하였다. 실란의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하고, (LC/MS에 의해 모니터링된 바로서) 출발 물질이 소모될 때까지 상기 온도에서 유지하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 그 후, 물질을 유리 프릿을 통해 여과하고, 프릿 중 잔여 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 휘발물을 다시 감압 하에 제거하고, 농축된 잔류물을 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 갈색 고체 (4.90 g, 93%)로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00011
실시예 2: 5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카르복스아미드.
Figure pct00012
에틸 5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)이속사졸-3-카르복실레이트 (4.00 g, 10.67 mmol)를 200 mL 압력 용기에 넣고, 이어서 에탄올 (20 mL) 및 33%의 에탄올성 메틸아민 용액 (57.2 mL, 320.16 mmol)을 첨가하였다. 용액을 55 ℃로 가온시키고 이 온도에서 10분 동안 유지한 다음 실온으로 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 40 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조하였다. 최소량의 메틸렌 클로라이드 중 고체의 용해에 의해 잔류 에탄올을 단리된 생성물로부터 제거하고, 이어서 감압 하에 휘발물의 제거에 의해 표제 화합물 (3.46 g, 90%), Mp 212.3 ℃을 수득하였다.
Figure pct00013
표 1에 예시된 실시예 3 내지 21의 화합물은 적절한 중간체의 사용에 의해 본원에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 3 5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드.
실시예 4 5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드
실시예 5 5-(2-이소프로필-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드.
실시예 6 5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 메틸아미드.
실시예 7 5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드.
실시예 8 5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드.
실시예 9 7-클로로-2-이소프로필-5-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온.
실시예 10 5-(7-클로로-2-이소프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드.
실시예 11 5-[7-메틸-1-옥소-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드.
실시예 12 5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필-메틸-아미드.
실시예 13 5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드.
실시예 14 5-(7-클로로-2-이소프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 시클로펜틸아미드.
실시예 15 7-클로로-2-이소프로필-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온.
실시예 16 2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-5-[3-(피페라진-1-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온.
실시예 17 5-[7-클로로-1-옥소-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드.
실시예 18 5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필-메틸-아미드.
실시예 19 5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드.
실시예 20 7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
실시예 21 7-클로로-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온.
<표 1>
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
MW는 계산된 분자량이다
M+H는 측정된 질량이다
RT는 분 단위의 HPLC 내 체류시간이다. 방법 A가 실시예 1에 사용되었고, 실시예 2 부터 21을 포함하여 방법 B가 사용되었다.
제약 조성물
본원에 기재된 화합물은 일반적으로, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 산제, 정제, 분산성 입제, 캡슐제, 카셰제 및 좌약제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
고체 담체는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 또한, 고체 담체는 캡슐화용 물질일 수 있다.
산제의 경우, 담체는 미세하게 분할된 고체이며, 이는 미세하게 분할된 화합물 활성 성분과의 혼합 상태이다. 정제의 경우, 활성 성분을 필요한 결합 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축한다.
좌약제 조성물을 제조하는 경우, 우선 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 여기에 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 이후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고체화시킨다.
적합한 담체로는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"조성물"이란 용어는, 활성 성분 및 담체로서의 캡슐화용 물질 [활성 성분이 (다른 담체의 존재 또는 부재 하에) 그와 함께 존재하는 담체에 둘러싸여 있는 캡슐을 제공함]의 제제도 포함한다. 이와 유사하게, 카셰제가 포함된다.
정제, 산제, 카셰제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 제조될 수 있다.
액체 형태의 조성물에는 용액제, 현탁제 및 에멀션제가 포함된다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균 수용액 또는 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 또한, 액체 조성물은 용액 상태로 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로서 제제화될 수 있다.
경구 투여용 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 착향제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액제는, 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에서 알려져 있는 여타 현탁화제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 예시적인 조성물은 1종 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 투여 방식에 따라, 약 0.05％w (중량％) 내지 약 99％w, 보다 구체적으로는 약 0.10％w 내지 50％w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다 (모든 중량％는 조성물의 총 중량을 기준으로 함).
본 발명의 실시를 위한 치료적 유효량은, 당업자가 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지된 기준을 이용하여 결정할 수 있으며, 치료하거나 예방할 질환의 맥락 내에서 해석될 수 있다.
의학적 용도
본원에 기재된 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 활성을 나타내고, 보다 구체적으로는 mGluR2 수용체의 강화제로서의 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 특히, 동물 (특히, 인간)에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경계 및 정신과 장애의 치료를 위한 약제로서 치료에 유용할 것으로 판단된다.
보다 구체적으로, 상기 신경계 및 정신과 장애로는 심장 우회로 수술 및 이식술 후의 뇌 결함, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 출생전후 저산소증, 심장 정지, 혈당저하성 뉴런 손상, 치매 (AIDS-유도 치매 포함), 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 헌팅톤 무도병 (Huntington's Chorea), 근위축성 측삭 경화증, 안구 손상, 망막병증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유도성 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 근연축, 및 진전, 간질, 경련, 장기화된 경련중첩증에 대한 속발성인 뇌 결함, 편두통 (편두통성 두통 포함), 요실금을 비롯한 근육 경직-연관 장애, 물질 내성 (substance tolerance), 물질 금단 (substance withdrawal) (아편, 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신병, 정신분열증, 불안증 (범 불안 장애, 공황 장애, 사회공포증, 강박성 행동 장애, 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 포함), 기분 장애 (우울증, 조증, 양극성 장애 포함), 일주기성 리듬 장애 (시차 증후군 및 교대 근무 증후군 포함), 삼차 신경통, 난청, 이명, 안구 황반 변성, 구토, 뇌 부종, 통증 (급성 및 만성 통증 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 외상후 통증 포함), 지연성 운동장애, 수면 장애 (기면증 포함), 주의력 결핍/과다활동 장애 및 행동 장애와 같은 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 상기 논의된 병태들 중 임의의 병태의 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 상기 논의된 병태들 중 임의의 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 명세서의 문맥상, "치료"란 용어는 달리 구체적인 명시가 존재하지 않는다면 "예방"도 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"란 용어는 이에 따라 해석되어야 한다. 본 발명의 문맥 내에서, 용어 "치료"는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 기존의 급성 또는 만성 질환 상태를 완화시키거나 재발성 병태를 완화시키는 것을 추가로 포함한다. 이 정의는 또한, 재발성 병태의 예방을 위한 예방적 치료, 및 만성 장애에 대한 연속 치료를 포함한다.
인간과 같은 온혈 동물에서의 치료를 위한 사용에 있어서, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내 경로 및 관절 주사를 비롯한 임의의 경로에 의해 통상적인 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 경로이다.
투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에 대한 개별적인 요법 및 투여량 수준을 결정하는 담당의에 의해 통상적으로 고려되는 여타 인자에 따라 달라질 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 로젠지제, 경질 및 연질 캡슐제, 수용액제, 오일성 용액제, 에멀션제 및 현탁액제로 제공되거나 전달될 수 있다. 별법으로, 상기 화합물은, 예를 들어 크림제, 연고제, 겔제, 분무제 또는 수용액제, 오일성 용액제, 에멀션제 또는 현탁액제로서의 국소 투여제로 제제화될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 비내 투여에 적합한 형태, 예를 들어 비내 분무제, 비내 적제 또는 건조 분말로서 제공될 수 있다. 화합물은 좌약제의 형태로 질 또는 직장에 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 비경구로, 예를 들어 정맥내, 방광내, 피하 또는 근육내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 (예를 들어, 미세하게 분할된 분말로서) 취입에 의해 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 경피 또는 설하 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 치료용 의약에서의 사용 이외에도, 새로운 치료제의 탐색의 일부로서, 실험실 동물에서의 mGluR-관련 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화를 위한 약리학적 도구로서 유용하다. 이러한 동물로는, 예를 들어 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스가 포함된다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내-가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택되는 여타의 제약 활성 화합물(들)과 함께, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
(i) 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 항우울제;
(ii) 예를 들어, 쿠에티아핀 및 이의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 비정형 항정신병제;
(iii) 예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항정신병제;
(iv) 예를 들어, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항불안제;
(v) 예를 들어, 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항경련제;
(vi) 예를 들어, 도네페질, 메만틴, 타크린 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 알츠하이머병 치료제;
(vii) 예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경세포성 산화질소 합성효소 억제제 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 파킨슨병 치료제;
(viii) 예를 들어, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 편두통 치료제;
(ix) 예를 들어, 압시시마브, 악티바세, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라세, 레피노탄, 트락소프로딜 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 뇌졸중 치료제;
(x) 예를 들어, 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 요실금 치료제;
(xi) 예를 들어, 가바펜틴, 리도데름, 프레가블린 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 신경병증성 통증 치료제;
(xii) 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 침해성 통증 치료제;
(xiii) 예를 들어, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레타트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로콸론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타콸론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 불면증 치료제; 또는
(xiv) 예를 들어, 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 기분 안정화제.
이러한 조합물에는 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개 문헌에 기재된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성 화합물(들)이 사용된다.
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 기능적 활성에 대한 표준 검정법을 이용하여 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체 검정의 예는, 예를 들어 문헌 [Aramori et al., 1992, Neuron, 8:757]; [Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169]; [Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103]; [Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997,69:151]에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기술된 방법은 본원에 참조로 포함된다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 세포내 칼슘 동원, 즉 mGluR2를 발현하는 세포에서의 [Ca2 +]i를 측정하는 검정법에 의해 연구될 수 있다.
hERG 활성은 문헌 [Bridgland-Taylor, M.H., et al., J. Pharm. Tox. Methods 54 (2006) 189-199]에 기재된 방법을 이용하여 평가하였다.
용해도는 25 ℃에서 24시간 동안 평형화 후에 pH 7.4 포스페이트 완충액 중에서 측정하였고, 정량화를 위해 HPLC-UV 및 LC-MSMS를 사용하였다.
[35S]-GTPγS 결합 검정법을 이용하여 mGluR2 수용체 활성화를 기능적으로 검정하였다. [35S]-GTPγS 결합 검정법 (인간 mGluR2를 안정적으로 발현하는 CHO 세포로부터 생성된 막 사용)을 이용하여 인간 mGluR2 수용체에서의 화합물의 알로스테릭 (allosteric) 활성화제 활성을 측정하였다. 이 검정법은, 효능제가 G-단백질 결합 수용체에 결합하여 G-단백질에서의 GDP-GTP 교환을 자극하는 원리에 기초한다. [35S]-GTPγS는 비-가수분해성 GTP 유사체이기 때문에, [35S]-GTPγS를 이용하여 GDP-GTP 교환 및 이에 따른 수용체 활성화의 지표를 제공할 수 있다. 따라서, GTPγS 결합 검정법은 수용체 활성화의 정량적 척도를 제공한다.
막은 인간 mGluR2로 안정적으로 형질감염된 CHO 세포로부터 제조하였다. 막 (30 ㎍ 단백질)을 실온에서 15분간 시험 화합물 (3 nM 내지 300 μM)과 함께 인큐베이션한 후에 1 μM 글루타메이트를 첨가하고, 30 μM GDP 및 0.1 nM [35S]-GTPγS (1250 Ci/mmol)를 함유하는 500 ㎕ 검정 완충액 (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2) 중에서 30 ℃에서 30분간 인큐베이션하였다. 반응은 2 ml 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 3회 반복 수행하였다. 팩커드 (Packard) 96-웰 수거기 및 유니필터-96 (Unifilter-96) GF/B 여과 마이크로플레이트를 이용한 진공 여과에 의해 반응을 종결시켰다. 여과 플레이트를 빙냉 세척 완충액 (10 mM 인산나트륨 완충액, pH 7.4)으로 4 × 1.5 ml 세척하였다. 여과 플레이트를 건조시키고, 35 ㎕의 섬광액 (마이크로신트 (Microscint) 20)을 각 웰에 첨가하였다. 결합된 방사능의 양을 팩커드 탑카운트 (TopCount) 상에서 플레이트를 계수함으로써 측정하였다. 그래프패드 (GraphPad) 프리즘 (Prism)을 이용하여 데이타를 분석하고, 비선형 회귀법을 이용하여 EC50 및 Emax 값 (최대 글루타메이트 효과와 관련됨)을 계산하였다.
하기 표 2에 예시된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 일반적으로, 바람직한 용해도를 가지고, hERG 이온 채널 활성화 능력이 낮으며, mGluR2 조절제 활성에 대해 본원에 기재된 검정에서 높은 활성을 가졌다 (하기 제시된 EC50 값을 가짐).
Figure pct00018

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    R1은 C1 - 3알킬 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    R2는 C1 - 3알킬, C1 - 3할로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각 경우에서 수소, C1 - 3알킬, C1 - 3히드록시알킬, C3 - 6카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 시클릭 잔기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화학식 I에 따른 화합물 또는 R2가 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필인 하기 화학식 II에 따른 화합물:
    <화학식 II>
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 클로로로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각 경우에서 수소, 메틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리디닐 또는 피라졸릴로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택되는 시클릭 잔기를 형성한다.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸이고;
    R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께, 모르폴리노 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 시클릭 잔기를 형성하는 것인 화학식 I에 따른 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필이고;
    R3 및 R4는 각 경우에서 수소,메틸 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 II에 따른 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 클로로로부터 선택되고;
    R2가 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
    R3이 수소 또는 메틸이고,
    R4가 수소, 메틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되는 것인 화학식 II에 따른 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-5-일)-N-메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
    5-(7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌린-5-일)-N,N-디메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
    5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드;
    5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드;
    5-(2-이소프로필-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
    5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 메틸아미드;
    5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 아미드;
    5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
    7-클로로-2-이소프로필-5-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    5-(7-클로로-2-이소프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드;
    5-[7-메틸-1-옥소-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
    5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필-메틸-아미드;
    5-[2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드;
    5-(7-클로로-2-이소프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이속사졸-3-카르복실산 시클로펜틸아미드;
    7-클로로-2-이소프로필-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-7-메틸-5-[3-(피페라진-1-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    5-[7-클로로-1-옥소-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 디메틸아미드;
    5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 이소프로필-메틸-아미드;
    5-[7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-이속사졸-3-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드;
    7-클로로-2-((S)-1-시클로프로필-에틸)-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온, 또는
    7-클로로-5-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-이속사졸-5-일]-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염의 형태인 화합물.
  8. 샌드마이어 (Sandmeyer) 반응 조건 하에 4-브로모-아닐린을 상응하는 니트릴로 전환하고;
    염기를 이용한 가수분해에 의해 니트릴을 아미드로 전환하고;
    아미드를 디아조화한 다음, 니트로소술푸릭 산으로 가수분해시켜 벤조산을 생성하고;
    벤조산을 메틸 에스테르로서 보호하고;
    라디칼 개시제로서 과산화 벤조일을 사용하여 벤질 메틸기를 N-브로모숙신이미드로 단일브롬화하여 6-치환된 4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 수득하고;
    아민을 사용해서 6-치환된 4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 4-브로모 이소인돌론으로 고리화하고;
    4-브로모-이소인돌론을 소나가쉬라 (Sonagashira) 조건 하에 보호된 아세틸렌과 반응시키고;
    아세틸렌을 염기로 탈보호시키고;
    탈보호된 아세틸렌을 에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트와 반응시켜 이속사졸 에스테르를 생성하고,
    에스테르를 산으로 가수분해하고, 이소부틸클로로포르메이트 및 N-메틸 모르폴린 및 적절한 아민을 사용하여 아미드화하여 화학식 I의 아미드를 생성하거나 또는,
    아민과의 반응 및 가열에 의해 이속사졸 에스테르로부터 화학식 I의 아미드를 생성하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  9. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.
  11. 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경계 및 정신과 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 장애가 정신분열증인 것인 용도.
  13. 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경계 및 정신과 장애의 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경계 및 정신과 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  14. 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경계 및 정신과 장애의 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 치료적 유효량의 제9항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경계 및 정신과 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 장애가 정신분열증인 것인 방법.
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