DE10031391A1 - Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie - Google Patents

Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie

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Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.

Description

Die Erfindung betrifft bicyclische Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie.
In DE 199 00 544.3 werden bicyclische Verbindungen der Formel 1 beschrieben
worin
A für verzweigtes oder unverzweigtes (C1-10)-Alkylen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes (C2-10)-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die ausgewählt ist unter O, S, NR8, Cyclopropyl, CO2, CHOH, einer Doppel- oder einer Dreifach­ bindung,
B für 4-Piperidin, 4-Tetrahydro-1,2,3,6pyridin, 4-Piperazin oder die entsprechenden um eine Methylengruppe vergrößerten Ringverbindungen steht, wobei die Verknüpfung zu A über ein N-Atom von B erfolgt und
Ar für Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, OH, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR2 2, CO2R2, Cyano oder Phenyl substituiert ist, Tetralin, Indan, höherkondensierte Aromaten wie Naphthalin, das gegebenenfalls durch (C1-4) Alkyl oder O(C1-4) Alkyl substituiert ist, Anthracen oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit 1 bis 2 Hetero­ atomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, die noch mit weiteren aromatischen Resten anelliert sein können,
steht, einer der beiden Reste X, Y für CH2 und der andere für NR9 steht,
R1, R2 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen,
R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6) Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, OH, O-(C1-6)-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, F, Cl, Br, I, Trifluormethyl, NR5R6, CO2R7, Nitro, Cyano, Pyrrol, für einen Phenylalkyl C1-C4 Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann,
R5 , R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-6) Alkyl ver­ zweigt oder unverzweigt, COPh, CO2tBu, CO-(C1-4)-Alkyl oder zusammen für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenen­ falls ein zweites N enthält (z. B. Piperazin) stehen,
R7 für Wasserstoff und (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt steht,
R8 für Wasserstoff und C1-C4 Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, (C1-6) Alkyl verzweigt oder unverzweigt, CO-(C1-4)-Alkyl, CO2tBu, CO-Aryl und einen Phenylalkyl- C1-C4-Rest, der seinerseits am Aromaten durch F, Cl, Br, I, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Nitro substituiert sein kann, steht.
Diese Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer 5-HT1A Affinität für die Behandlung von zerebraler Ischämie, insbesondere von Schlag­ anfall.
Hierbei spielt der 5-HT1A Agonismus eine besondere Rolle, wie man aus den Arbeiten von SMITHKLINE BEECHAM (EP 345 948), BAYER/­ TROPON (EP 749 970; De Vry et al., Drugs of the Future 1997, 22(4), S. 341-349) und SUNTORY (WO 96/24594, 99/03847) ersehen kann.
Es wurde nun gefunden, daß sich bicyclische Verbindungen der Formel I
worin
der Ring mit dem Inkrement (N-A) 5-, 6- oder 7-gliedrig sein kann und zusätzlich noch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine C-C-Doppelbindung enthalten kann, mit Ausnahme des 1,4-Benzoxazepingerüstes,
A eine Carbonyl- oder Sulfonyl Gruppe darstellt,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom, Halogen oder eine C1-C4-Alkyl-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder Amino Gruppe sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die mit einem Benzolkern, der durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie, von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, ins­ besondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervor­ gerufenen Folgeerkrankungen, eignen.
Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro­ protektion.
Verbindungen der Formel I, die ein unten dargestelltes 1,4-Benzoxazepingerüst besitzen, sind vom Patentanspruch ausgenommen.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in der R1, A und der Ring mit dem Inkrement (N-A) die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Baustein der Formel III
worin R2, X, Y, Z und n die oben angegebene Bedeutung haben und W eine leaving group, wie z. B. Cl oder Br, darstellt, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydrid oder dem Natriumsalz eines niederen Alkohols oder einem Alkalicarbonat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere DMF oder einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem Kohlenwasser­ stoff, wie z. B. Toluol oder Xylol.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 190°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen inner­ halb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
in der R1, A und der Ring mit dem Inkrement (N-A) die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Baustein der Formel IV
worin W eine leaving group, wie z. B. Cl oder Br, darstellt, in Gegenwart einer Base, bevorzugt sind Alkalihydroxide, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe, bevorzugt als zweiphasige Reaktion mit Wasser unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators (Aralkyl- bzw. Alkylammoniumsalze) oder ohne Lösungsmittel unter Zusatz eines Aralkyl- bzw. Alkyl­ ammoniumsalzes, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C zum Cyclisierungsprodukt V um.
Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
worin X, Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs­ mitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um­ kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die freien bicyclischen Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der Formeln II, III, V und VI sind literaturbekannt oder lassen sich nach analogen Literaturvorschriften herstellen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine über­ raschend hohe Affinität zum 5-HT1A-Rezeptor, wie Bindungsstudien mit klonierten humanen 5-HT1A-Rezeptoren zeigten.
Die folgende Testanordnung benutzte man zur Bestimmung der Rezeptorbindungs-Affinität:
5-HT1A-Bindungsassay mit Membranen von 5-HT1A-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen
Kultur von 5-HT1A-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen 5-HT1A exprimierende HEK293-Zellen werden in RPMI/Glutamax-Medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10% FCS, 2 mM Glutamin, Penicillin/Streptomycin (100 IU/ml each), Geneticin G-418-Sulfate 400 mg/l, NaHCO3 1,2 g/l) in Kulturflaschen (TripleFlasks T-175) in einer 5% CO2 Atmosphäre bei 37°C in kultiviert. Nach Erreichen der Konfluenz wird das Medium entnommen und die Flaschen mit 15 ml sterilen PBS (phosphate buffered sahne) gefüllt. Die Zellen werden durch 10-minütige Inkubation (Brutschrank, 37°C) mit einer Trypsin-Lösung (0,05% Trypsin, 0,0004% EDTA, 0,02% EGTA, 2,682 mM KCL, 1,47 mM KH2PO4, 6,46 mM NaHPO4, 136,89 mM NaCl) gelöst. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Nach Überführen in 50-ml-Röhrchen (Greiner) werden die Zellen bei 250 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 10 ml Medium resuspendiert. Die Zellen werden erneut auf Kultur­ flaschen verteilt und weitere 5 bis 6 Tage bis zur Präparation der Membranen kultiviert.
Präparation der Membranen von 5-HT1A-Rezeptor-exprimierenden HEK293-Zellen
Die Überstände der Zellen werden abgenommen und die Kultur­ flaschen mit PBS gefüllt. Die Zellen werden daraufhin 10 Minuten mit einer Trypsin-Lösung (zur Zusammensetzung siehe oben) inkubiert. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Die Zellsuspension wird entnommen und die verbleibenden Zellen durch 2-maliges Waschen der Kultur­ flaschen mit PBS ebenfalls in PBS aufgenommen. Die gesammelte Zellsuspension wird auf 150-ml-Falcon-Röhrchen verteilt und Minuten bei 250 × g bei 4°C zentrifugiert. Die Überstände werden verworfen und die Zellen im Pellet in PBS resuspendiert. 20 µl der Zell-Suspension werden entnommen und die Zelldichte bestimmt. Die Zellen werden erneut 10 Minuten bei 250 × g (4°C) zentrifugiert, der Überstand verworfen und die Zellen im Pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 (1 ml/108 Zellen) mit Hilfe eines Ultra-Turrax (30 sec) homogenisiert. Das Homogenat wird auf Kryo-Röhrchen verteilt (1 ml/Kry-Röhrchen) und bis zur Ver­ wendung im Bindungsassay in flüssigen Stickstoff gelagert.
5-HT1A-Bindungsassay
Die eingefrorenen Membranen werden bei 37°C aufgetaut, bei 48000 . g (20 Minuten) zentrifugiert, und in Bindungspuffer (50 mM Tris- HCl pH 7,4, 5 mM CaCl2) resuspendiert. Ein Inkubationsansatz enthält Membranmaterial von 50 mg/Probe, 0,15 µmol (= 0,15 nM) 3H-8-OH-DPAT sowie die zu testenden Substanzen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10-5 M 5-Carboxamidotryptamine bestimmt. Nach erfolgter 90-minütiger Inkubation bei 22°C wird gebundener und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Filter und anschließendem Waschen mit 5 bis 9 ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die GF/B-Filter werden vor Verwendung mindestens 2 Stunden mit 0,3% Polyethylenimin behandelt. Nach erfolgter Filtration werden die Filter mit 3 bis 4 ml Packard Ultima Gold XR versetzt und die Radioaktivität durch Flüssigkeits-Scintillationszählung im Packard Tricarb bestimmt.
Auswertung der Daten des 5-HT1A-Bindungsassays
Die Verdrängungs-Kurven werden durch nichtlineare Regression mit Hilfe einer modifizierten Version des "Ligand"-Programmes von Munson & Rodbard (Anal. Biochem., 107, 220 (1980)) analysiert. Der Wert für die theoretische unspezifische Bindung wird als theoretische Radioligand-Bindung bei infinitisimal hohen Ligandenkonzentration geschätzt. Dabei werden die gemessenen Werte für die unspezifische Bindung als Daten­ punkte der Verdrängungskurve behandelt, die Meßpunkte bei einer infinitisimal hohen Liganden-Konzentration entsprechen. Bei Testung von weniger als 4 Konzentrationen einer Substanz oder bei spezifischer Verdrängung des Radioliganden < 25% (bei allen getesteten Konzentrationen) wird ein IC50-Wert unter Verwendung der Hill-Gleichung geschätzt und der Ki-Wert nach der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)) berechnet.
Die folgenden Resultate (Ki-Werte) werden erhalten:
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A Allgemeine Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III, V und VI a)1. 1-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-isochinolin
17,8 g (109 mM) 1-Chlor-isochinolin in 100 ml Ethanol wurden mit 47,0 g (350 mM) 1-(2-Hydroxyethyl)- piperazin versetzt und 16 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen verteilte man die Reaktionsmischung zwischen Essigester und Wasser, stellte mit Ammonium­ hydroxid auf pH = 9 und extrahierte die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester nach. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 26,2 g (94%) Produkt als viskoses Öl.
2. 1-[4-(2-Chlorethyl)-piperazin-1-yl]isochinolin
26,2 g (102 mM) 1-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin- 1-yl]-isochinolin in 200 ml DMF wurden mit 20,7 g (205 mM) Triethylamin versetzt. Anschließend tropfte man unter gutem Rühren bei Raumtemperatur 23,4 g (205 mM) Methansulfonylchlorid während 20 min hinzu und ließ das Reaktionsgemisch noch 2 h bei Raum­ temperatur nachrühren.. Danach verteilte man den Ansatz zwischen Essigester und Wasser, stellte mit Ammoniumhydroxid auf pH = 9 und wusch die organische Phase nochmals mit Wasser durch. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 26,0 g (93%) Produkt als Öl, das langsam durch­ kristallisiert.
Das Produkt kann bei Bedarf durch Säulenchromato­ graphie (Kieselgel, Laufmittel Essigester) noch weiter gereinigt werden, Schmp 87 bis 89°C.
b) 1-(2-Chlorethyl)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
100,0 g (434 mM) 1-(3-Trifluormethyl)-piperazin in 1 l Toluol wurden mit 94,1 g (655 mM) 1-Brom-2-chlor-ethan und 43,9 g (434 mM) Triethylamin versetzt und das Reak­ tionsgemisch 4,5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen goß man den Ansatz auf Eis/Wasser, trennte die organische Phase ab und extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit Methyl-t-butylether. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 133 g Rohprodukt, das über eine Kieselgelsäule (Laufmittel Heptan/Essigester 1/1) gereinigt wurde. Man isolierte 68,3 g (54%) reines Produkt als Öl.
c) 2-(2-Chlorethyl)-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1- dioxid
Zu 144,1 g (852 mM) 2,3-Dihydro-1,2-benzisothiazol- 1,1-dioxid und 244,2 g (1,7 M) 1-Brom-2-chlor-ethan in 25 ml Methylenchlorid ließ man unter gutem Rühren eine Mischung aus 940 g 20%iger Natronlauge und 13,7 g (42,6 mM) Tetrabutylammoniumbromid während 10 min zutropfen. Man ließ noch 5 h nachrühren und gab anschließend 400 ml Toluol hinzu. Die organische Phase wurde noch zweimal mit Wasser nachgewaschen, die wäßrige Phase zweimal mit je 200 ml Toluol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen lieferten nach Trocknen und Einengen das Rohprodukt, das aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 142 g (72%) mit Schmp. 88 bis 90°C.
d) 2-(2-Chlorethyl)-1-isoindolinon
30,0 g (225 mM) Phthalimidin in 300 ml 1,2-Dichlorethan wurden mit 21,6 g (338 mM) KOH Pulver (88%) sowie mit 1,0 g (4,39 mM) Triethylbenzylammoniumchlorid versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen setzte man 400 ml Wasser hinzu, ließ die Phasen bei pH = 7 trennen und extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit Methylenchlorid nach. Die vereinigten organischen Phasen engte man nach dem Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 100/1). Man isolierte 13,3 g (30%) Produkt mit Schmp. 77 bis 79°C.
e) 1-(4-Trifluormethyl-2-pyridinyl)-piperazin
28,0 g (154 mM) 2-Chlor-4-trifluormethyl-pyridin in 250 ml Ethanol wurden mit 93,0 g (1079 mM) Piperazin ver­ setzt und das Reaktionsgemisch 5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man den Ansatz zur Trockene ein, verteilte den Rückstand zwischen Essigester und Wasser, wusch die organische Phase noch zweimal mit Wasser nach und engte nach dem Trocknen ein. Man isolierte 34 g (95%) Produkt als Öl.
f) 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,4-diazepan
10,0 g (44,4 mM) 1-Brom-3-trifluormethyl-benzol in 300 ml Xylol wurden mit 6,68 g (66,7 mM) 1,4-Diazepan (Homopiperazin), 0,60 g (2,67 mM) Pd-II-acetat, 1,62 g (5,33 mM) Trio-tolylphosphin sowie 6,70 g (62,2 mM) Kalium-tert.-butanolat unter Stickstoff und unter gutem Rühren versetzt und 16 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnte man das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, filtrierte und engte das Filtrat ein. Den Rückstand verteilte man zwischen Methyl-tert.-butyl­ ether und Wasser und engte die organische Phase nach dem Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulen­ chromtographie (Kieselgel, Laufmittel THF/Methanol/­ Ammoniak 50/50/1). Man isolierte 3,64 g (34%) Produkt als Öl
B) Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,4-dihydro- 1(2H)-isochinolinon × 2 HCl × 2H2O
1,0 g (6,8 mM) 3,4-Dihydro-1(2H)-isochinolinon in 50 ml Dimethylformamid wurden unter Stickstoff und unter gutem Rühren mit 0,2 g (6,8 mM) Natriumhydrid (80%ig) versetzt und 30 min nachgerührt. Anschließend fügte man 1,9 g (6,8 mM) 1-[4-(2-Chlorethyl)-piperazin-1-yl]-isochinolin hinzu und ließ das Reaktionsgemisch 2 h bei 100°C nachrühren. Nach dem Abkühlen engte man zur Trockene ein, verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser und stellte mit ver­ dünnter Natronlauge auf pH = 9. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Ein­ engen der organischen Phase isolierte man 2,7 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essig­ ester/Methanol 10/1) gereinigt wurde. Man isolierte 0,9 g (34%) Produkt, das in Ether gelöst und mit etherische Salz­ säure in das Hydrochlorid mit Schmp. 118 bis 120°C über­ geführt wurde.
Beispiel 2 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1(2H)- isochinolinon × 2 HCl × H2O
1,45 g (10,0 mM) 1(2H)-Isochinolinon (Isocarbostyril) in 50 ml Dimethylformamid wurden unter Stickstoff und unter gutem Rühren mit 0,35 g (11,7 mM) Natriumhydrid (80%ig) versetzt und 30 min nachgerührt. Anschließend fügte man 2,75 g (10,0 mM) 1-[4-(2-Chlorethyl)-piperazin-1-yl]-iso­ chinolin hinzu und ließ das Reaktionsgemisch 2 h bei 80°C nachrühren. Nach dem Abkühlen engte man zur Trockene ein, verteilte den Rückstand zwischen Essigester und Wasser und stellte mit verdünnter Natronlauge auf pH = 9. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 5,0 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/Ethanol 14/1) gereinigt wurde. Man isolierte 3,15 g (82%) Produkt, das in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid mit Schmp. 146 bis 148°C übergeführt wurde.
Beispiel 3 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl-2,3-dihydro- 1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid × 2 HCl
2,5 g (10,8 mM) 2-(2-Chlorethyl)-2,3-dihydro-1,2-benz­ isothiazol-1,1-dioxid in 30 ml Xylol wurden mit 1,5 g (10,8 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat sowie mit 2,5 g (12,0 mM) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin versetzt und 24 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktionsansatz zur Trockene ein und verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH = 10. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 5,6 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 20/1) gereinigt wurde. Man isolierte 2,4 g (55%) Produkt, das in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Hydro­ chlorid mit Schmp. 158 bis 168°C übergeführt wurde.
Beispiel 4 2-[2-(4-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1- isoindolinon
2,2 g (11,25 mM) 2-(2-Chlorethyl)-1-isoindolinon in 30 ml Xylol wurden mit 1,55 g (11,25 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat sowie mit 1,99 g (11,25 mM) 1-(2-(6-Methyl­ pyridyl)-piperazin versetzt und 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktionsansatz zur Trockene ein und verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Methylen­ chlorid nachextrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 4,5 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/­ Methanol 30/1) gereinigt wurde. Man isolierte 2,2 g (58%) Produkt mit Schmp. 130 bis 132°C.
Beispiel 5 1-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-ethyl-1,3- dihydro-2H-indol-2-on × 2 HCl
1,0 g (7,5 mM) Oxindol in 30 ml Toluol wurden mit 2,2 g (7,5 mM) 1-(2-Chlorethyl)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)- piperazin sowie mit 0,55 g (3,75 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat 12 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktionsansatz zur Trockene ein und ver­ teilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 4,3 g Rohprodukt, das durch Säulen­ chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/­ Methanol 30/1) gereinigt wurde Man isolierte 1,9 g (65%) Produkt, das in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid mit Schmp. 256 bis 258°C übergeführt wurde.
Beispiel 6 1-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,4-dihydro- 2(1H)-chinolinon
1,5 g (10,2 mM) 3,4-Dihydrochinolinon-2 in 30 ml Dimethyl­ formamid wurden mit 350 mg (11,7 mM) 80%igem Natrium­ hydrid unter Stickstoff und unter gutem Rühren versetzt und 30 min nachgerührt. Anschließend fügte man 2,8 g (10,2 mM) 1-[4-(2-Chlorethyl)-piperazin-1-yl]-isochinolin hinzu und ließ das Reaktionsgemisch 3 h bei 80°C nachrühren. Nach dem Abkühlen engte man zur Trockene ein, verteilte den Rückstand zwischen Essigester und Wasser und stellte mit verdünnter Natronlauge auf pH = 9. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 3,7 g Rohprodukt, das in 20 ml Essigester ausgerührt, gekühlt und abgesaugt wurde. Die Kristalle wusch man mit wenig Essigester nach und ließ an der Luft trocknen. Man isolierte 2,4 g (61%) Produkt mit Schmp. 133 bis 135°C.
Beispiel 7 1-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2(1H)- chinolinon × 2 HCl × H2O
1,0 g (6,9 mM) 2-Hydroxychinolin in 25 ml Dimethylformamid wurden unter Stickstoff und unter gutem Rühren mit 0,25 g (8,3 mM) Natriumhydrid (80%) versetzt und 1 h nachgerührt. Anschließend fügte man 2,0 g (7,0 mM) 1-[4-(2-Chlorethyl)- piperazin-1-yl]-isochinolin hinzu und ließ das Reaktions­ gemisch 2 h bei 85°C nachrühren. Nach dem Abkühlen engte man zur Trockene ein, verteilte den Rückstand zwischen Essigester und Wasser und stellte mit verdünnter Natron­ lauge auf pH = 8. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 3,4 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/­ Ethanol 14/1) gereinigt wurde. Man isolierte 2,0 g (75%) Produkt, das in Ether/Essigester gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid mit Schmp. 257 bis 259°C über­ geführt wurde.
Beispiel 8 2-[2-(4-(1-Naphthyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2,3-dihydro-1,2- benzisothiazol-1,1-dioxid × HCl
3,0 g (12,96 mM) 2-(2-Chlorethyl)-2,3-dihydro-1,2-benz­ isothiazol-1,1-dioxid in 30 ml Xylol wurden mit 1,79 g (12,96 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat sowie mit 2,73 g (12,96 mM) 1-(1-Naphthyl)-piperazin versetzt und 5 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktionsansatz zur Trockene ein und verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 7,2 g Roh­ produkt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Lauf­ mittel Methylenchlorid/Methanol 50/1) gereinigt wurde. Man isolierte 3,5 g (66%) Produkt, das in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid mit Schmp. 278 bis 280°C übergeführt wurde.
Analog der Beispiele 1 bis 8 wurden hergestellt:
  • 1. 2-[2-(4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2,3-dihydro- 1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid, Schmp. 98 bis 101°C
  • 2. 2-[2-(4-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2,3- dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid, Schmp. 116 bis 119°C
  • 3. 2-[2-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2,3-dihydro- 1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid, Schmp. 132 bis 134°C
  • 4. 2-[2-(4-(4-Trifluormethyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]- 2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid, Schmp. 129 bis 131°C
  • 5. 2-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-ethyl]- 2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid, Schmp. 103 bis 105°C
  • 6. 2-[2-(4-(6-Trifluormethyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]- 2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid × HCl, Schmp. 221 bis 223°C
  • 7. 2-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,4-diazepan-1-yl)-ethyl]- 2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid × HCl, Schmp. 102 bis 104°C
  • 8. 2-[2-(4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1-isoindolinon, Schmp. 163 bis 165°C
  • 9. 2-[2-(4-(4-Trifluormethyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]- 1-isoindolinon, Schmp. 151 bis 153°C
  • 10. 2-[2-(4-(6-Trifluormethyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]- 1-isoindolinon × HCl, Schmp. 224 bis 226°C
  • 11. 1-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-dihydro- 2H-indol-2-on × 2 HCl, Schmp. 213 bis 215°C
  • 12. 1-[2-(4-(6-Trifluormethyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on × HCl, Schmp. 263 bis 265°C
  • 13. 1-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5-chlor-1,3- dihydro-2H-indol-2-on × 2 HCl × 2 H2O, Schmp. 270 bis 272°C
  • 14. 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1-iso­ indolinon × 2 HCl, Schmp. 256 bis 258°C
  • 15. 1-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3,4,5- tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on × 2 HCl × 2 H2O, Schmp. 158 bis 160°C
  • 16. 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-on × HCl, Schmp. 149 bis 151°C
  • 17. 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1,3-benz­ oxazol-2(3H)-on, Schmp. 143 bis 145°C
  • 18. 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-1,2-benz­ isothiazol-3(2H)-on × 2 HCl, Schmp. 158 bis 160°C
  • 19. 4-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2H-1,4-benz­ oxazin-3(4H)-on × HCl × H2O, Schmp. 278 bis 280°C
  • 20. 5-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on × 2 HCl × 2 H2O, Schmp. 178 bis 180°C
  • 21. 5-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2,3-dihydro- 1,5-benzoxazepin-4(5H)-on
  • 22. 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5-chlor- 1,3-benzoxazol-2(3H)-on, Schmp. 110 bis 112°C
  • 23. 4-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-2H-1,4-benzo­ thiazin-3(4H)-on, Schmp. 141 bis 143°C
  • 24. 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,4-dihydro- 1H-2,3-benzothiazin-2,2-dioxid × HCl, Schmp. 198 bis 200°C

Claims (3)

1. Verbindungen der Formel I
worin
der Ring mit dem Inkrement (N-A) 5-, 6- oder 7-gliedrig sein kann und zusätzlich noch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine C-C-Doppelbindung enthalten kann, mit Ausnahme des 1,4-Benzoxazepingerüstes,
A eine Carbonyl- oder Sulfonyl Gruppe darstellt,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppel­ bindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom, Halogen oder eine C1-C4-Alkyl-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder Amino Gruppe sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrazinyl- Gruppe darstellt, die mit einem Benzolkern, der durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten.
3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervorgerufenen Folgeerkrankungen.
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