CN101198333A - 芳烷基酸衍生物及其用途 - Google Patents

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D·罗维
P·夸什
A·-M·坎贝尔
G·王
M·帕特尔
G·邦达
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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防肥胖病和相关病症的芳基烷基酸化合物、组合物和方法。

Description

芳烷基酸衍生物及其用途
[001]本申请要求享受登记于2005年4月19日的美国临时申请序列号60/673,149的有关权益，在此将其全部内容引入作为参考。
发明领域
[002]本发明涉及芳烷基酸化合物、组合物和治疗或预防肥胖和相关疾病的方法。
发明背景
[003]肥胖是指机体脂肪相对于去脂肪体重过量，它是现代社会非常流行的一种慢性疾病。它不仅带来社会交往方面的麻烦，还可能引起寿命减短和各种医学问题，包括心理发展不良、冠心病、高血压、中风、糖尿病、高脂血症、以及某些癌症(参见例如Nishina等人，Metab.43：554-558，1994；Grundy和Barnett，Dis.Mon.36：641-731，1990；Rissanen等人，British Medical Journal，301：835-837，1990)。
[004]肥胖仍是有待解决的问题，其治疗存在限制。因此，需要开发出有效缓解肥胖的药物和治疗方案。
[005]肥胖的标志性特征在于主要由三酰基甘油积蓄引起的白脂肪组织(WAT)质量增加。这种WAT质量增加是引起与肥胖相关的并发症的关键因素。二酰甘油O-酰基转移酶(DGATs，EC 2.3.1.2)是催化三酰基甘油生物合成结束步骤的膜结合酶。显示DGAT活性的两种酶分为：DGAT-1(二酰甘油O-酰基转移酶1型)(参见例如美国专利6,100,077；Cases等人，Proc.Nat.Acad.Sci.95：13018-13023，1998)和DGAT-2(二酰甘油O-酰基转移酶2型)(Cases等人，J.Biol.Chem.276：3 8870-3 8876，2001)。DGAT-1和DGAT-2不存在显著的蛋白质序列同一性。重要的是，DGAT-1缺失小鼠在遭受高脂饮食的挑战时，相对于野生型同胞仔而言没有变肥胖(Smith等人，NatureGenetics 25：87-90，2000)。DGAT-1缺失小鼠显示出降低了的餐后血浆葡萄糖水平，并具有提高了的能量消耗，但具有血清甘油三酯的正常水平(Smith等人，2000)，这可能归因于保存DGAT-2的活性。由于DGAT-1在肠和脂肪组织中表达(Cases等人，1998)，因此至少有两种可能的机理可以解释DGAT-1缺失小鼠能够禁受住饮食诱导的肥胖。首先，清除肠中的DGAT-1活性可以阻断三酰基甘油的再形成以及其由肠细胞通过乳糜粒转移至循环中。其次，剔除脂肪细胞中的DGAT-1活性可以减少三酰基甘油在WAT中的沉积。DGAT-1缺失小鼠的表型、以及我们对于DGAT-1抑制剂在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中的研究结果表明，DGAT-1抑制剂可用于治疗肥胖和与肥胖相关的并发症。
发明详述
[006]本发明涉及芳烷基酸衍生物及其可药用盐和酯，它们可用于抑制DGAT-1(二酰甘油O-酰基转移酶1型)以及治疗肥胖和相关疾病。
[007]本发明的一个实施方案是式(I)化合物
Figure S2006800218611D00021
其中
R2和R3都是氢，并且R1是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基、苯氧基-(C2-C6)烷基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、二[(C1-C6)烷基]氨基-(C2-C6)烷基、1-哌啶基-(C2-C6)烷基、1-吡咯烷基-(C2-C6)烷基或1-吗啉基-(C2-C6)烷基；
或者
R1是R6(CH2)m，其中m是0-3，并且R6是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、或硝基；
或者
R6是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或者
R3是氢，并且R1和R2是相同的且各自选自(C1-C6)烷基；
或者
R3是氢，并且R1和R2与其连接的碳原子一起，形成3--5-元碳环，或者形成由
Figure S2006800218611D00031
代表的6-元环，其中W是CH2、C(CH3)2、O、NH、N(CH3)、S或SO2；
或者
R1是氢，并且R2和R3与其连接的两个碳原子一起，形成3--6-元碳环；
R4和R5独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和氰基；
Q是R7-C(O)-，其中R7是任选被一个或多个下列基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)氨基或氟；
或者
R7是R8(CH2)n，其中n是0-3，并且R8是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R8是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基因取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R7是R10C(R9)2，其中R9是甲基或乙基，
或者
C(R9)2是1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基、或1，1-环己基环；
R10是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R10是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或者
R7是选自以下的片段基团
Figure S2006800218611D00041
其中R11是一个或多个选自下列的取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或者
Q是R13-N(R12)-C(O)-，其中R12是氢或(C1-C6)烷基，并且
R13是任选被一个或多个下列基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)氨基或氟；
或者
R13是R14(CH2)p，其中p是0-3，并且R14是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R14是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R12和R13与其连接的氮原子一起形成环片段，所述环片段选自
Figure S2006800218611D00051
其中L是O、C(O)或键；
R15是(C1-C6)烷基；
或者
R15是R17(CH2)q，其中q是0或1，并且R17是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R17是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R16是一个或多个选自下列的取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或者
Q是R18-S(O)2-，其中R18是(C1-C6)烷基或苄基；
或者
R18是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
A是OH或NHS(O)2-R19
其中R19是(C1-C6)烷基、三氟甲基、苄基；
或者
R19是R20(CH2)t，其中t是0或1，并且R20是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R19是选自以下的片段基团
V，Y和Z都是碳；或者
V和Y是碳而Z是氮；或者
V和Z是碳而Y是氮；或者
Z是碳而V和Y都是氮；
及其可药用盐和酯，
条件是式(I)不是4-[4′-(乙酰基氨基)-3′-溴联苯基-4-基]-4-氧代丁酸、4-[4′-(乙酰基氨基)联苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸、4-{4′-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸、或4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)丁酸。
[008]本发明的实例可以参见下面描述的实施例和表。实施例中描述的化合物意指代表本发明，并且将会理解本发明的范围不受实施例范围的限制。本领域的技术人员将认识到，本发明可以用基于所公开的结构、材料、组合物和方法的变更来实施，而这样的变更被认为属于本发明的范围之内。
[009]上述术语具有以下含义：
[010]术语“卤素”是指F、Br、Cl和I。
[011]术语“(C1-C6)烷基”和“(C2-C6)烷基”是指分别具有约1-约6个碳原子或2-约6个碳原子的直链或支链饱和烃基。该烃基还可以包括环状烷基作为烷基的部分。这类基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环己基、环丙基-甲基、和环戊基-甲基。
[012]术语“(C1-C6)烷氧基”是指具有约1-约6个碳原子的直链或支链饱和烃基，所述基团与氧原子相连。烷氧取代基通过该氧原子与分子其余部分相连。该烃基还可以包括环状烷基作为烷基的部分。这类基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3，3-二甲基丙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环戊基氧基等。
[013]术语“任选被取代的”是指被修饰基团具有0-至少所示取代基最大数目。每个取代基可以替代被修饰基团上的任意氢原子，只要这种替代在化学上是可能且稳定的。当在任意基团上存在两个或多个取代基时，每个取代基独立于任意的其它取代基进行选择，因此可以是相同或不同的。
[014]当把任何部分描述为被取代的时候，所述部分可以具有一个或多个指定的取代基，所述取代基可以位于该部分上的任何可能的位置。当在任何部分上有两个或多个取代基时，每一术语应当是独立于每一出现的任何其它术语定义的。
[015]式(I)化合物的示例性盐包括由例如无机或有机酸或碱通过本领域熟知的方式形成的常规无毒性盐和季铵盐。例如，这类酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸酯、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、和十一酸盐。
[016]碱盐包括碱金属盐例如钾和钠盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、以及与有机碱的铵盐例如二环己胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺。另外，碱性含氮基团可以使用各种试剂季化，例如：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、和二丁基的硫酸酯和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等。
[017]本发明中的酯是式(I)化合物的无毒性、可药用酯衍生物。其可以包括例如用乙酸、苯甲酸、扁桃酸、硬脂酸、乳酸、水杨酸、羟萘甲酸、葡庚糖酸、和葡糖酸制得的含有羟基的式(I)化合物的酯衍生物。其还可以包括例如用可药用醇制得的含有羧酸的式(I)化合物的酯衍生物。可药用醇包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、2-甲基丙醇、2-甲氧基乙醇、2-(二甲基氨基)乙醇、2-(二乙基氨基)乙醇、2-(1-哌啶基)乙醇、2-(1-吗啉基)乙醇、羟基乙酸、N，N-二甲基2-羟乙酰胺、羟基丙酮等。具有羧酸基团的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种常规技术进行酯化。本领域技术人员可以方便地知晓如何成功地完成上述步骤以及其它酯化方法。
[018]式(I)化合物上的某些敏感性或反应性基团在任意一种上述成酯方法中可能需要进行保护，因此可以通过本领域熟知的常规方法加入保护基团并除去。
[019]本发明化合物因不对称中心的性质或受限于旋转，可以各种异构体形式存在。任何异构体都是可以存在的，其中任何一种不对称中心各自呈(R)-、(S)-或外消旋(R，S)构型。
[020]还应当理解，如果两个或多个不对称中心存在于本发明化合物中，那么例示结构的若干非对映体和对映体通常是可能的，并且纯非对映体和纯对映体代表优选的实施方案。这意指纯立体异构体、纯非对映体、纯对映体及其混合物都属于本发明范围之内。
[021]本发明化合物的所有异构体，无论是否分离、纯净、部分纯净、或者为外消旋混合物形式，均属于本发明范围之内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的各种标准技术完成。
[022]因取代基相对于双键或环而引起的几何异构体可以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，两种异构形式均属于本发明范围之内。
[023]用于制备本发明化合物中的具体方法取决于所需的具体化合物。诸如选择具体的基团和各种基团上的具体取代基之类的因素，在制备具体的本发明化合物中均具有一定作用。这些因素可以方便地由本领域普通技术人员确认。
[024]对于任何一种具体化合物的合成而言，本领域技术人员应该理解，为了合成含有某些取代基的化合物，可能需要使用保护基团。有关适宜的保护基团和加入并除去这类基团的适宜方法的描述可以参见，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，Second Edition，T.W.Greene，John Wiley and Sons，New York，1991。
[025]在下面的反应方案中，本领域技术人员应该理解，实际使用的各种试剂和溶剂可以选自本领域已知的效果相当的几种试剂和溶剂。因此，在反应方案中示出具体的试剂或溶剂时，它们意味着完成该特定反应方案所需条件的示例性实例。没有用伴随的文句加以确定的缩写随后在本说明书的“缩写和首字母缩略词”中列出。
[026]本发明另一目的在于制备本发明的化合物的方法。这些化合物可以由可方便获得的材料通过下面反应方案和实施例中概述的方法，并对其进行简单变型制备得到。
本发明化合物的一般制备
[027]具有式(I)的本发明化合物的制备，可以通过下面反应方案1-9中所述的方法来完成。
[028]在反应方案1中，式(II)化合物与式(III)的硼酸或硼酸酯(boronic ester)在钯催化剂例如PdCl2(dppf)的存在下进行偶联反应，形成式(V)中间体。式(V)化合物中的硝基的还原可以通过标准方法例如铁/乙酸来实现，形成相应的式(VI)氨基化合物。形成式(VI)化合物的另外的途径，是进行式(II)化合物与任选氨基保护了的式(IV)硼酸或硼酸酯的钯催化的偶联反应，然后如果需要则除去保护基，形成式(VI)化合物。硝基或氨基硼酸/硼酸酯试剂(III)和(IV)分别可以从市场上买到，或者可以通过本领域熟知的方法由相应的容易获得的卤代硝基苯来制备。
[029]反应方案1
Figure S2006800218611D00101
R＝H或烷基
X＝Cl、Br或I
R″＝H或烷基，并且两个R″可以形成环
PG＝任选保护基
[030]制备式(VI)化合物的另外的方法显示于反应方案2中，该方法在(III)和(IV)的硼酸或硼酸酯不容易得到时是有用的。由相应的式(II)化合物制备式(VII)的硼酸酯，是通过将(II)与硼酸酯试剂例如频哪醇硼烷(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以形成式(VII)中间体来完成的。然后可以将该式(VII)硼酸酯试剂，在钯催化剂和碱例如碳酸钾存在下，与任选保护了的式(VIII)化合物偶联，形成式(VI)中间体。
[031]反应方案2
Figure S2006800218611D00111
R＝H或烷基
X＝Cl、Br或I
R″＝H或烷基，并且两个R″可以形成环
PG＝任选保护基
[032]可以通过文献中描述的各种方法，例如美国专利申请2004/0224997和美国专利5,789,434中描述的方法的变体方式，来制备式(II)化合物。例如，其中R2和R3都是氢的式(II)化合物可以如反应方案3所示那样制备：通过在强碱如氢化钠的存在下，用式(X)的苯甲酰甲基溴将式(IX)的丙二酸酯烷基化，得到式(XI)的中间体。将(XI)水解并脱去羧基，得到式(IIa)化合物[其中R2和R3都是H的(II)]。
[033]反应方案3
[034]式(II)化合物也可以通过如反应方案4所示的Friedel-Crafts酰化反应，由容易获得的式(XII)酐或式(XIII)的酰氯-酯来制得。
[035]反应方案4
Figure S2006800218611D00122
[036]式(XIII)中间体可以从市场上买到，或者可以采用简单的方法由易于获得的前体来制备。制备式(XIIIa)[其中R3是H的(XIII)]的一般方法显示于反应方案5。酯化式(XV)取代了的羧酸，得到式(XVI)取代了的酯；将该酯用溴乙酸叔丁酯烷基化，得到式(XVII)二酯。在酸性条件下选择性除去叔丁基，得到式(XVIII)的一元酸单酯，其可以通过标准方法(例如SOCl2)转化为式(XIIIa)的酯-酰基氯。
[037]反应方案5
Figure S2006800218611D00131
[038]其中R1是氢并且R2和R3与其连接的两个碳原子形成环的式(II)化合物的制备方法，概述于反应方案6中。该反应方案说明了获得其中立体异构体可能存在的式(II)化合物的一般方法，并且明确说明了式(IId)和式(IIe)的(R，R)非对映体的制备方法。
[039]在反应方案6中，用两个步骤将式(XIIb)的酐[其中R1是氢，并且R2和R3与其连接的两个碳原子形成环的式(XII)]转化为式(XIIIb)化合物。反应方案4的方法之后，由式(XIIIb)化合物制得式(IIb)化合物。通过碱水解可以将式(IIb)转化为式(IIc)化合物。如果需要，可以通过标准方法，例如通过用光活性碱例如(R)-或(S)-1-苯基乙基胺选择性结晶其非对映盐，并通过将所述盐酸化而游离出旋光纯的化合物，将(IIc)拆分为它的旋光对映体。因此，可以制备式(IId)化合物并将其转化为相应的式(IIe)酯。
[040]反应方案6
Figure S2006800218611D00141
[式(IIb)-(IIe)代表其中R1是氢并且R2和R3与其连接的两个碳原子形成环的式(II)。该环任选被最多达两个R8基团取代，并且n是1、2、3或4]
[041]应当理解，可以通过本文略述的方法，各别地将式(IIb)-(IIe)中间体转化为相应的式(I)化合物，从而能够制备不同的非对映式(I)化合物。
[042]可以通过本领域已知的方法以及通过本文描述的方法，例如，通过使用化合物1(如Jun，等人，Bull.Korean Chem.Soc.9：206-209，1988中描述制备的)；2(参见例如美国专利6,562,828中描述的方法)；3和4(参见例如Carlon，等人，Org.Prep.Proc.Int.9：94-96，1977；美国专利3,256,277；Bushweller，等人，.J.Org.Chem.54：2404-2409，1989中描述的方法)，来制备其它式(II)化合物。
Figure S2006800218611D00151
[043]另外，式(II)化合物可以通过使用本领域已知的其它方法来制备。例如，制备下面具体的式(II)化合物，标示5-8，可以使用以下方法：5(参见例如WO 9615096和美国专利5,789,434)；6(参见例如WO 9717317中描述的方法)；7(参见例如由van der Mey，等人，J.Med.Chem.44：2511-2522，2001；Gaare，等人，Acta Chem.Scand.51：1229-1233，1997；Kuchar，等人，Coll.Czech.Chem.Commun.51：2617-25，1986描述的方法)；和8(参见例如由Kawamatsu，等人，Arzneim.Forsch.30：454-459，1980；Bajaj，等人，J.Indian Chem.Soc.52：1076-1078，1975描述的方法)。
Figure S2006800218611D00152
[044]然后通过反应方案7中描述的一种方法，将如上面所描述制备的式(VI)化合物转化为式(I)化合物。例如，使式(VI)化合物与羧酸氯化物或氟化物反应，或者与羧酸外加偶联剂例如N，N′-二环己基碳二亚胺反应，形成相应的羧酸酰胺，然后可以将酯基-COOR在标准酯水解条件下水解，得到式(Ia)化合物[其中Q是R7-C(O)-且A是OH的(I)]。
[045]或者，使式(VI)化合物与异氰酸酯衍生物R13-N＝C＝O反应形成相应的脲衍生物，然后可以将酯基-COOR在标准的酯水解条件下水解，得到式(Ib)化合物[其中Q是R13-NH-CO-且A是OH的(I)]。可以使用形成脲的其它标准方法，例如胺R13-NH2与羰基二咪唑反应形成N-酰基咪唑中间体，然后将其与式(VI)化合物反应，并随后将酯基水解，得到式(Ib)化合物[其中Q是R13-NH-CO-且A是OH的(I)]。
[046]反应方案7
Figure S2006800218611D00171
[047]同样，可以将式(VI)化合物与光气或取代物如三光气反应，形成异氰酸酯中间体，然后将其与伯或仲胺(R12R13NH)反应，形成相应的脲衍生物。然后可以将酯基-COOR在标准的酯水解条件下水解，获得式(Ic)化合物[其中Q是R13-N(R12)-CO-且A是OH的(I)]。
[048]而且，可以将式(VI)化合物与磺酰氯(R18SO2Cl)反应，形成相应的磺酰胺衍生物，然后可以将酯基-COOR在标准的酯水解条件下水解，获得式(Id)化合物[其中Q是R18-S(O)2-且A是OH的(I)]。
[049]另外的式(I)化合物可以通过反应方案8中描述的方法来制备。在该方法中，首先通过与上面描述的类似方法制备式(XXIII)的丙二酸酯中间体。然后将该二酯用强碱例如氢化钠处理，继之用烷化剂例如烷基碘或烷基甲苯磺酸酯处理，获得中间体，将其在标准条件下水解并脱羧，获得式(Ie)化合物[其中R2和R3都是氢且A是OH]的(I)。
[050]反应方案8
Figure S2006800218611D00181
R＝烷基或苄基
X＝Cl、Br或I
R″＝H或烷基，并且两个R″可以形成环
[051]其中A是-NHS(O)2-R19的式(I)化合物，可以通过将其中A是OH式(I)化合物用烷基或芳基磺酰胺，与偶联剂例如N，N′-二环己基碳二亚胺一起，外加碱例如4-(二甲基氨基)处理来制备。该方法描述于反应方案9。
[052]反应方案9
Figure S2006800218611D00191
[053]本发明的实例可以参见下面所述的实施例和表。这些实施例中所述的化合物是指本发明的示例，应该理解本发明的范围并不受这些实施例范围的限制。本领域技术人员应该理解，本发明可以对所公开的结构、原料、组合物和方法进行各种变型，这种变型被认为属于本发明范围之内。
本发明化合物的制备
一般知识
质谱
[054]化学电离质谱(CI-MS)是使用Hewlett Packard 5989A质谱仪获得，其装备有具有J & W DB-5柱(0.25uM涂层；30m×0.25mm)的Hewlett Packard 5890气相色谱仪。离子源保持在250℃，光谱由50-800amu以2秒/每次扫描来进行扫描。
[055]液相色谱法-电喷射质谱(LC-MS)数据是使用下面两种方法中的一种方法获得。在下面提供的实施例和表中，LC-MS数据是用HPLC保持时间(ret.时间)表示的。除非另外指明，使用方法1。
[056]方法1：Hewlett-Packard 1100 HPLC，其装备有四元泵、设定在254nm的可变波长检测器、YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)、和具有电喷射离子化的Finnigan LCQ离子收集质谱仪。光谱由120-1200amu扫描，根据离子源中的离子数目使用可变的离子时间。洗脱液为A：含有0.02％TFA的2％乙腈的水溶液，B：含有0.018％TFA的2％水的乙腈溶液。在3.5分钟内由10％B梯度洗脱至95％B，使用1.0mL/min的流速，最初保持0.5分钟，最终在95％B下保持0.5分钟。总运行时间为6.5分钟。
[057]方法2：装配以下仪器的Gilson HPLC***：两个Gilson 306泵，Gilson 215自动进样器，Gilson二极管阵列检测器，YMC Pro C-18柱(2×23mm，120A)和具有z-喷雾电喷雾电离的Micromass LCZ单四极质谱仪。光谱在1.5秒的时间内从120到800amu扫描。ELSD(Evaporative Light Scattering Detector)也是作为类似通道获得。洗脱剂是A：含有0.02％TFA的2％乙腈在水中的混合物，和B：含有0.018％TFA的2％水在乙腈中的混合物。在3.5分钟时间内以1.5mL/分钟的流速从10％B到90％B进行梯度洗脱，开始保持0.5分钟，并且最后在90％B保持0.5分钟。总的运行时间是4.8分钟。使用额外的开关阀来进行柱开关和再生。
NMR光谱
[058]常规一维NMR光谱法是在300MHz或400MHz VarianMercury-plus光谱仪上进行的。将样品溶解于由Cambridge Isotope Labs获得的氘代溶剂中，转移至5mm ID Wilmad NMR试管中。在293°K下获取光谱。化学位移按照ppm标度、对照适宜的溶剂信号记录，例如对于1H光谱而言，2.49ppm对DMSO-d6，1.93ppm对CD3CN，3.30ppm对CD3OD，5.32ppm对CD2Cl2，以及7.26 ppm对CDCl3；对于13C光谱而言，39.5ppm对DMSO-d6，1.3ppm对CD3CN，49.0ppm对CD3OD，53.8ppm对CD2Cl2以及77.0ppm对CDCl3。
手性色谱法
[059]手性色谱法是通过使用得自Regis Technologies的PirkleCovalent(R，R)Whelk-O 210/100作为固定相进行的。流动相包括A＝己烷(含有0.1％TFA)和B＝异丙醇(含有0.1％TFA)。通常的梯度为10％B-60％B，用25分钟。在某些情况下，使用10-90％B或50-90％的梯度。基于在330nm(还在280nm)的UV检测来进行定量测定和级份收集。在注射之前，通常把样本溶解在DMF中；对于分析操作，把这些样本进一步用甲醇稀释。对于分析操作，使用4.6×250mm柱，流速＝1mL/分钟，和Shimadzu分析HPLC。对于制备操作，使用20×250mm柱，流速＝25mL/分钟，和Gilson HPLC，样本的注射量一般为50mg。
缩写和首字母缩略词
[060]当本公开中使用下述缩写时，其具有下述含义：
CDCl3        氘化氯仿
DCE          二氯乙烷
DCM          二氯甲烷
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲基亚砜
DMSO-d6      氘化二甲基亚砜-
EtOAc        乙酸乙酯
h            小时
GC-MS        气相色谱法-质谱法
HPLC         高压液相色谱法
LC-MS        液相色谱法-质谱法
MeOH         甲醇
min          分钟
MS           质谱法
NMR          核磁共振
PdCl2(dppf)  1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
p.o.         口服给药
PS-DIEA      二异丙基氨基甲基聚苯乙烯
             (购自Argonaut Technologies，San Carlos，CA，USA)
Rf           TLC保留因子
rt           室温
RT           保持时间
TFA          三氟乙酸
TFFH         四甲基氟-甲脒六氟磷酸盐
             (购自Advanced Chemtech，Louisville，KY，USA)
THF          四氢呋喃
TLC          薄层色谱法
实施例
[061]实施例1
制备2-苄基-4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-丁酸
Figure S2006800218611D00221
[062]步骤1.制备2-苄基-2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]丙二酸 二乙酯
Figure S2006800218611D00222
[063]本方法以美国专利5,789,434中描述的方法为基础。向配备以氩气入口、隔膜和加料漏斗的500-mL 3-颈圆底烧瓶中加入氢化钠(95％，1.05g，44mmol)，继之加入无水四氢呋喃(30mL)。然后将悬浮液冷却至0℃，并用20分钟滴加苄基丙二酸二乙酯(10.0g，40mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。移去冰浴，并将反应混合物加热至至室温，然后搅拌45分钟。然后把2，4′-二溴乙酰苯(11.1g，40mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加到搅拌了的混合物中。反应混合物于室温在氩气下搅拌过夜，然后将反应器在冰浴中冷却，同时谨慎地滴加75mL水。将水层用200mL二氯甲烷萃取。合并的有机相用10％盐酸水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得了2-苄基-2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯，为红色油状物(16.8g，94.3％)。TLC Rf＝0.85(1∶4乙酸乙酯/己烷)；LC-MS RT＝3.49分钟(方法2)，m/z 447(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，2H)，7.61(d，2H)，7.19(m，3H)，6.90(m，2H)，4.21(m，4H)，3.50(s，2H)，3.40(s，2H)，1.22(m，6H).
[064]步骤2.制备2-苄基-4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸乙酯
Figure S2006800218611D00231
[065]向2-苄基-2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯(16.8g，37.6mmol)在丙酮(18.5mL)和乙醇(17.0mL)中的溶液内加入1N氢氧化钠水溶液(37.6mL，37.6mmol)，并将所得溶液在50℃加热3小时。减压除去溶剂，并将残余物在高真空下干燥1小时。然后将残余物再溶解在二氯乙烷(46mL)中，并于80℃加热2.5小时。然后该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得了2-苄基-4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸乙酯，为红色油状物(10.0g，71.5％)。TLC Rf＝0.80(1∶4乙酸乙酯/己烷)；LC-MS RT＝3.37分钟(方法2)，m/z 375(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.50(d，2H)，7.19(m，5H)，4.05(m，2H)，3.25(m，2H)，3.00(m，1H)，2.80(m，2 H)，1.11(t，3H).
[066]步骤3.制备2-苄基-4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代 丁酸乙酯
Figure S2006800218611D00232
[067]将2-苄基-4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸乙酯(3.75g，10.0mmol)、4-硝基-苯基硼酸(1.8g，11mmol)和2 N碳酸钠水溶液(25mL)在甲苯/二烷(65mL/20mL)中的混合物用氩气流脱气20分钟。然后，加入[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(1∶1与二氯甲烷的混合物，400mg，0.5mmol)，并将该反应混合物在85℃加热5小时。该反应混合物冷却至室温，过滤，并且有机层用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得了2-苄基-4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代丁酸乙酯，为黑色树胶状物(3.56g，85％)，将其在不纯化的情况下用于下一步骤。TLC Rf＝0.30(1∶5乙酸乙酯/己烷)；LC-MS RT＝3.54分钟(方法2)，m/z 418(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，2H)，8.0(d，2H)，7.68(m，4H)，7.20(m，5H)，4.05(m，2H)，3.40(m，2H)，3.10(m，1H)，2.80-2.90(m，2H)，1.11(t，3H).
[068]步骤4.制备4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-苄基-4-氧代 丁酸乙酯
Figure S2006800218611D00241
[069]向2-苄基-4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代丁酸乙酯(3.87g，9.30mmol)在85％乙醇(160mL)中的溶液内加入铁粉(5.0g，89mmol)，然后加入2N盐酸水溶液(5.0mL)，并将所得混合物在回流下加热3小时。然后将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得了4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-苄基-4-氧代丁酸乙酯，为褐色固体(3.0g，84％)。TLC Rf＝0.50(1∶4乙酸乙酯/己烷)；LC-MS RT＝2.80分钟(方法2)，m/z 388(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.70-7.35(m，6H)，7.30-7.20(m，3H)，6.70(m，2H)，4.05(m，2H)，3.40(m，2H)，3.10-2.80(m，3H)，1.11(t，3H).
[070]步骤5.制备2-苄基-4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯 基-4-基]丁酸
Figure S2006800218611D00242
[071]向4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-苄基-4-氧代丁酸乙酯(30mg，0.078mmol)和戊酰氯(13.9mg，0.116mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液内加入PS-DIEA(43mg，0.16mmol)，并通过在室温轨道摇动过夜来将所得悬浮液混合。然后将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。把固体残余物再溶解在1mL甲醇/四氢呋喃(1∶1)中，并加入1N氢氧化钠水溶液(0.3mL)。该反应混合物于室温摇晃过夜，然后加入2N盐酸水溶液(0.2mL)，并将混合物减压浓缩。把固体残余物溶解在甲醇中，并用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)。获得了产物2-苄基-4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸，为白色固体(20mg，59％)。LC-MS RT＝3.14分钟(方法2)，m/z 444(MH+)；1H NMR(300MHz，DMF-d7)δ12.60(s，1H)，10.10(s，1H)，8.02(d，2H)，7.85(m，4H)，7.75(d，2H)，7.32(m，4H)，7.10(m，1H)，3.37(m，1H)，3.12(m，2H)，2.90(m，2H)，2.40(t，2H)，1.62(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，3H).
[072]实施例2
制备4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙 基)丁酸
[073]步骤1.制备4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4- 基]-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯
Figure S2006800218611D00252
[074]向4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(4.63g，11.5mmol，如美国2004/0224997中描述那样制备的)和戊酰氯(1.67g，13.8mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液内加入聚-4-乙烯吡啶(3.8g，34.6mmol)。所得悬浮液于室温搅拌3小时，然后过滤。将滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得了4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(5.47g，97％)。LC-MS RT＝3.83分钟，m/z 486.5(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.23(t，3H)，1.33-1.41(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.82-2.01(m，2H)，2.29(t，2H)，2.64(t，2H)，3.05-3.18(m，2H)，3.41-3.48(m，1H)，4.10(q，2H)，7.15-7.24(m，6H)，7.51-7.62(m，6H)，7.94(d，2H).
[075]步骤2.制备4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4- 基]-2-(2-苯基乙基)丁酸.
Figure S2006800218611D00261
[076]向4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(5.23g，10.8mmol)在甲醇(52mL)中的溶液内加入1.0N氢氧化钠水溶液(37.7mL，37.7mmol)。在搅拌过程中加入四氢呋喃(52mL)以溶解形成的沉淀。该混合物在50℃加热2小时，然后通过旋转蒸发浓缩。该残余物快速地逐滴用1.0N盐酸水溶液处理，形成稠的黄色浆液，然后将其过滤。将固体用水和己烷洗涤，并于40℃减压干燥，获得了4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)丁酸(4.8g，97％)。LC-MS RT＝3.44分钟，m/z 45 8.7(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，3H)，1.26-1.40(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.79-1.96(m，2H)，2.31(t，2H)，2.67(t，2H)，2.82-2.90(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.38-3.46(m，1H)，7.15-7.28(m，5H)，7.70(s，4H)，7.77(d，2H)，8.00(d，2H)，10.01(s，1H)，12.1(s，1H).
[077]实施例3
制备4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙 基)丁酸的钠盐
Figure S2006800218611D00271
[078]向4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)-丁酸(900mg，1.97mmol，如实施例2中所描述制备)在乙醇(22mL)中的溶液内于40℃加入1.0N氢氧化钠水溶液(1.93mL，1.93mmol)，并将所得溶液搅拌1小时。将混合物减压浓缩，并将所得固体进一步于40℃减压干燥，获得了4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)丁酸钠(802mg，85％)。LC-MSRT＝3.43min.，m/z 458.6(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.30-1.1.36(m，2H)，1.54-1.63(m，3H)，1.79-1.83(m，1H)，2.32(t，2H)，2.62-2.79(m，4H)，3.43(m，1H)，7.08-7.25(m，5H)，7.62-7.75(m，6H)，7.97(d，2H)，10.21(s，1H).
[079]实施例4
制备4-氧代-4-[4′-(戊酰基-氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基 乙基)丁酸的单一对映体
Figure S2006800218611D00272
[080]通过制备手性色谱法，使用Pirkle Covalent(R，R)Whelk-O-210/100 250×4.5mm柱(得自Regis Technologies，Inc.)，用10-90％异丙醇/己烷梯度洗脱，将外消旋的4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)丁酸(如实施例2中所描述制备)分离为它的两个单一对映体。两个对映体各自是以大约30％产率，以＞90％对映体纯度分离的；LC-MS和1H NMR分析数据基本上如同上面对于外消旋化合物所描述的那样。
[081]实施例5
制备4-[4′-({[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基- 4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸
Figure S2006800218611D00281
[082]将4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(25mg，0.062mmol，如美国2004/0224997中所描述制备)、3，4-二甲基苯基异氰酸酯(18mg，0.120mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物于室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并把残余物溶解在四氢呋喃(0.30mL)和甲醇(0.30mL)中。然后加入氢氧化钠水溶液(1N，0.20mL，0.20mmol)。所得混合物搅拌过夜，并浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-[4′-({[(3，4-二甲基-苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸，为白色固体(6mg，19％产率，两步).LC-MSRT＝3.78分钟，m/z 521.2(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.98(m，2H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，2.61-2.72(m，2H)，2.78-2.91(m，1H)，3.15(dd，1H)，3.34(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.12-7.34(m，7H)，7.57(d，2H)，7.69(d，2H)，7.99(d，2H)，8.04(d，2H)，8.64(brs，1H)，8.93(brs，1H)，12.23(brs，1H).
[083]实施例6
制备4-{4′-[(丁基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2- 苯基乙基)丁酸
[084]向4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(38.4mg，0.096mmol，如US 2004/0224997中所描述制得)和1-丁磺酰基氯(16.5mg，0.105mmol)在二氯甲烷(0.75mL)中的溶液内，加入聚-4-乙烯基吡啶(32mg，0.29mmol)。所得悬浮液于室温搅拌16小时，然后过滤。滤液用水洗涤，并减压浓缩。然后将混合物溶解在甲醇(0.6mL)和四氢呋喃(0.6mL)中，并加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.4mL，0.4mmol)。混合物于50℃加热2小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)获得了4-{4′-[(丁基磺酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基-乙基)丁酸(12.6mg，27％)。LC-MS RT＝4.04分钟，m/z 494.2(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.73(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，2.08-2.12(m，1H)，2.73(t，2H)，3.02-3.17(m，4H)，3.47-3.53(m，1H)，6.81(s，1H)，7.13-7.28(m，7H)，7.47(d，2H)，7.56(d，2H)，7.95(d，2H).
[085]实施例7
制备4-[4′-({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)-1，1′-联苯 基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸
Figure S2006800218611D00292
[086]在8-mL螺旋盖管形瓶中，将1-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸(100mg，0.52mmol)、TFFH(151mg，0.57mmol)和PS-DIEA(负载水平：3.50mmol/g，743mg，2.6mmol)在8mL 1，2-二氯乙烷中混合，并于35℃加热同时轨道摇动过夜。通过LC-MS监测酰氟的形成。向该混合物中，加入4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯(0.9当量，181mg，0.47mmol，如美国2004/0224997中所描述制备)，并将反应混合物再次于35℃加热同时轨道摇动过夜。将混合物冷却至室温，通过过滤管(聚丙烯釉料)过滤，并将滤液减压蒸发。将粗产物残余物再溶解在1mL MeOH中，并通过制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)。将获得的甲基酯如前面所述那样水解，并将产物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了37mg 4-[4′-({[1-(4-甲氧基苯基)-环丙基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸(产率：13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(bs，1H)，9.00(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(d，2H)，7.65(s，4H)，7.15-7.40(m，7 H)，6.95(d，2H)，3.75(s，3H)，3.45(q，1H)，3.20(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70(m，2H)，1.85(m，2H)，1.40(t，2H)，1.10(t，2H)；LC-MS(方法2)m/z 548.5(MH+)，保持时间3.76min.
[087]实施例8
制备4-{4′-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1，1′-联苯基-4-基}-4- 氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸
Figure S2006800218611D00301
[088]将4-(4′-氨基-3-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)-丁酸乙酯(25mg，0.060mmol，如美国2004/0224997中描述制备)、4-甲氧基苯甲酰基氯(20mg，0.12mmol)、二异丙基氨基甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)(0.050g，0.18mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物于室温搅拌过夜。该混合物过滤，并将滤液减压浓缩。残余物溶解在四氢呋喃(0.30mL)和甲醇(0.30mL)中，并加入1N氢氧化钠水溶液(0.20mL，0.20mmol)。所得混合物搅拌过夜，过滤，并减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-{4′-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲基-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸，为白色固体(9.6mg，31％产率两步)。LC-MS RT＝3.63分钟，m/z 522.2(MH+)；1H NMR(CDCl3)δ1.85-2.02(m，1H)，2.04-2.21(m，1H)，2.57(s，3H)，2.72-2.81(m，2H)，3.09(dd，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.48(dd，1H)，4.91(s，3H)，6.99(d，2H)，7.16-7.38(m，5H)，7.43-7.52(m，2 H)，7.62(d，2H)，7.72-7.80(m，3H)，7.81-7.93(m，3H).
[089]实施例9
制备4-{3-甲基-4′-[({[4-(三氟甲基)-苯基]-氨基羰基)-氨基]-1，1′- 联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸
Figure S2006800218611D00311
[090]将4-(4′-氨基-3-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(0.025g，0.060mmol，如美国2004/0224997所描述制备)、4-三氟甲基苯基异氰酸酯(16mg，0.12mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物于室温搅拌过夜。该混合物减压浓缩。残余物溶解在四氢呋喃(0.30mL)和甲醇(0.30mL)中，并加入1N氢氧化钠水溶液(0.20mL，0.20mmol)。所得混合物搅拌过夜，过滤，并减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-{3-甲基-4′-[({[4-(三氟甲基)-苯基]-氨基羰基)-氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基-乙基)丁酸，为白色固体(19mg，56％产率，两个步骤)。LC-MS RT＝3.94分钟，m/z 575.1(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.73-2.00(m，2H)，2.44(s，3H)，2.61-2.71(m，2H)，2.78-2.92(m，1H)，3.14(dd，1H)，3.33(dd，1H)，7.15-7.34(m，5H)，7.57-7.77(m，10H)，7.89(d，1H)，9.04(s，1H)，9.20(s，1H)，12.29(br s，1H).
[091]实施例10
制备4-{3′-氟-4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4- 基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
[092]向4-(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(40mg，0.12mmol，如美国2004/0224997所描述制备)和4-氟-3-甲基苯甲酰氯(25.1mg，0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入聚-4-乙烯基吡啶(40mg，0.36mmol)。所得悬浮液于室温搅拌16小时。然后减压除去溶剂，并将混合物溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，并加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)。该混合物于室温搅拌1 6小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-{3′-氟-4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(14.4mg，26％产率，两个步骤)。LC-MS RT＝3.36min.，m/z452.0(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(s，6H)，2.32(s，3H)，3.34(s，2H)，7.3 0(t，1H)，7.64(dd，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.84-7.89(m，3H)，7.96(d，1H)，8.02(d，2H)，10.19(s，1H).
[093]实施例11
制备4-{4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-3′-甲基-1，1′-联苯基-4- 基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00331
[094]采用与上面实施例10中描述的类似方法，用如美国2004/0224997中所描述制备的4-(4′-氨基-3′-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯，制得本化合物。LC-MS RT＝3.28分钟，m/z 448.1(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(s，6H)，2.33(s，6H)，3.35(s，2H)，7.29(t，1H)，7.47(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.82-7.88(m，3H)，7.94(dd，1H)，8.01(d，2H)，9.91(s，1H).
[095]实施例12
制备4-[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-1，1′-联 苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
[096]将4-(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(40mg，0.12mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)、2-乙氧基苯基异氰酸酯(24mg，0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物于室温搅拌过夜。该混合物减压浓缩，并且残余物溶解在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中。然后加入氢氧化钠水溶液(1N，0.5mL，0.5mmol)。然后该混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(17.6mg，30％产率，两个步骤)。LC-MSRT＝3.42min.，m/z 479.5(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(s，6H)，1.43(t，3H)，3.34(s，2H)，4.15(q，2H)，6.90(t，1H)，7.02(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.83(d，2H)，8.01(d，2H)，8.11(dd，1H)，8.30(t，1H)，8，65(s，1H)，9.44(s，1H).
[097]实施例13
制备4-[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-甲基-1，1′- 联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00341
[098]采用与上面实施例12中描述的类似方法，用如美国2004/0224997中所描述制备的4-(4′-氨基-3′-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯，制得本化合物。LC-MS RT＝3.37min.，m/z 475.0(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(s，6H)，1.41(t，3H)，2.35(s，3H)，3.34(s，2H)，4.15(q，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.00(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.61(s，1H)，7.78(d，2H)，7.92(d，1H)，8.00(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.50(s，1H)，8，67(s，1H).
[099]实施例14
制备4-[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-甲氧基-1，1′- 联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00342
[100]将4-(4′-氨基-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(50mg，0.15mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)、2-乙氧基苯基异氰酸酯(29mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物于室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残余物溶解在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中。然后加入氢氧化钠水溶液(1N，0.5mL，0.5mmol)。将混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(25.8mg，36％产率，两个步骤)。LC-MS RT＝3.46min.，m/z 491.0(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(s，6H)，1.43(t，3H)，3.34(s，2H)，4.15(q，2H)，6.90(t，1H)，7.02(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.83(d，2H)，8.01(d，2H)，8.11(dd，1H)，8.30(t，1H)，8，65(s，1H)，9.44(s，1H).
[101]实施例15
制备4-氧代-4-{4-[6-(戊酰基氨基)-3-吡啶基]苯基}-2-(2-苯基 乙基)丁酸(三氟乙酸盐)
[102]步骤1.制备4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-4-氧代-2-(2- 苯基乙基)-丁酸乙酯
Figure S2006800218611D00352
[103]将4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(2.0g，5.2mmol)、二(频哪醇)二硼(1.44g，5.69mmol)和乙酸钾(1.51g，15.4mmol)在二烷(100mL)中的混合物用氩气流脱气20分钟。然后，加入[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的1∶1混合物，0.21g，0.26mmol)，并将该反应混合物在80℃加热3小时。将混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得了4-氧代-2-(2-苯基乙基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁酸乙酯(3g)，为黑色油状物。将0.5g(estd.0.856mmol)该中间体、2-氨基-5-溴吡啶(297mg，1.72mmol)和碳酸氢钠(963mg，11.46mmol)在甲苯(50mL)和水(9.3mL)中的混合物用氩气流脱气20分钟。然后，加入[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的1∶1混合物，94mg，0.115mmol)，并将该反应混合物于85℃加热3小时。将混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得了4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯，为浅黄色油状物(93mg，27％，总共，两步)。LC-MS RT＝2.80分钟(方法2)，m/z 403(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.90(d，2H)，7.55(d，1H)，7.50(d，2H)，7.20-7.10(m，5H)，6.60(d，1H)，4.80(br s，2H)，4.10(q，2H)，3.50(m，1H)，3.00(m，2H)，2.60(m，2H)，2.00(m，2H)，1.20(t，3H).
[104]步骤2.制备4-氧代-4-{4-[6-(戊酰基氨基)-3-吡啶基]苯 基}-2-(2-苯基乙基)-丁酸(三氟乙酸盐)
Figure S2006800218611D00361
[105]向4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(15mg，0.037mmol)在二氯乙烷(1mL)中的溶液内，加入戊酰氯(6.7mg，0.056mmol)和PS-DIEA(20mg，5.7mmol)，并通过在室温下轨道摇动过夜来将所得悬浮液混合。将反应混合物过滤，然后减压浓缩(GeneVac蒸发器)。把固体残余物再溶解在1∶1四氢呋喃/甲醇(1mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.15mL)，并将混合物于室温摇晃过夜。加入2N盐酸水溶液(0.1mL)，并将混合物减压干燥(GeneVac蒸发器)。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-氧代-4-{4-[6-(戊酰基氨基)-3-吡啶基]苯基}-2-(2-苯基乙基)丁酸(三氟乙酸盐)，为白色固体(6.4mg，37.6％)。LC-MS RT＝3.00分钟(方法2)，m/z 459.2(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.20(s，1H)，10.50(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(m，2H)，8.05(d，2H)，7.90(d，2H)，7.1-7.3(m，5H)，3.55(dd，1H)，3.22(m，1H)，2.90(m，1H)，2.65(m，2H)，2.40(t，2H)，1.80(m，2H)，1.60(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，3H).
[106]实施例16
制备4-{4-[5-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2-吡啶基]苯基}- 4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸(三氟乙酸盐)
Figure S2006800218611D00371
[107]步骤1.制备4-[4-(5-氨基-2-吡啶基)苯基]-4-氧代-2-(2- 苯基乙基)丁酸甲酯
Figure S2006800218611D00372
[108]本方法与关于合成4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(实施例15)所描述的方法类似，但是用3-氨基-6-溴吡啶替代2-氨基-5-溴吡啶。获得产物为黄色固体(26％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，3H)，7.90(d，2H)，7.75(d，1H)，7.25(m，2H)，7.20(m，3H)，6.95(d，1H)，5.70(s，2H)，3.55(s，3H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(t，2H)，1.90(m，2H)；LC-MS RT＝2.53分钟(方法2)，m/z 403(MH+).
[109]步骤2.制备4-{4-[5-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-2- 吡啶基]苯基}-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸(三氟乙酸盐)
Figure S2006800218611D00381
[110]本方法(形成脲，然后酯水解)与上面实施例5中描述的方法类似。获得产物，为白色固体(63％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(s，1H)，8.20(m，4H)，8.00(m，3H)，7.45(d，1H)，7.25(m，3H)，7.15(m，3H)，7.00(m，1H)，3.55(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H)，2.65(m，2H)，1.90(m，2H)；LC-MS RT＝3.29分钟(方法2)，m/z 528.2(MH+).
[111]实施例17
制备4-[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2′-甲基-1，1′-联 苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸
Figure S2006800218611D00382
[112]步骤1.制备4-(4′-氨基-2′-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代 -2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯
Figure S2006800218611D00391
[113]本方法与关于合成4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(实施例15)所描述的方法类似，但是用3-甲基-4-溴苯胺替代2-氨基-5-溴吡啶。获得产物为黄色固体(34％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(m，2H)，7.10(m，3H)，6.95(d，1H)，6.50(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(broad s，2H)，3.40(m，1H)，3.00(m，2H)，2.60(m，2H)，2.15(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.20(t，3H)LC-MS RT＝2.89分钟(方法2)，m/z 416.2(MH+).
[114]步骤2.制备4-[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)- 2′-甲基-1，1′-联苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸
Figure S2006800218611D00392
[115]本方法(脲形成，然后酯水解)与上文实施例5中描述的方法类似。获得产品为白色固体(62％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，9.05(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00(m，3H)，7.50-7.00(m，12H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.80(m，1H)，2.60(m，2H)，2.20(s，3H)，1.90-1.80(m，2H)；LC-MS RT＝4.26分钟(方法2)，m/z 543.3(MH+)。
[116]实施例18
制备2-苄基-4-{4-[6-({[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2- 甲基-3-吡啶基]苯基}-4-氧代丁酸(三氟乙酸盐)
Figure S2006800218611D00401
[117]步骤1  制备4-[4-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)苯基]-2-苄 基-4-氧代丁酸乙酯
Figure S2006800218611D00402
[118]本方法与关于合成4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(实施例1 5)所描述的方法类似，但是用5-溴-6-甲基-2-吡啶胺替代2-氨基-5-溴吡啶。获得产物为黄色固体(66％产率)；LC-MS RT＝2.87分钟(方法2)，m/z 390.2(MH+).
[119]步骤2  制备2-苄基-4-{4-[6-({[(3，4-二甲基苯基)氨基] 羰基}氨基)-2-甲基-3-吡啶基]苯基}-4-氧代丁酸(三氟乙酸盐)
Figure S2006800218611D00403
[120]向4-[4-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)苯基]-2-苄基-4-氧代丁酸乙酯(30mg，0.077mmol)在DCE(1mL)中的溶液内，加入3，4-二甲基苯基异氰酸酯(17.6mg，0.12mmol)，并将混合物于室温搅拌过夜。减压除去溶剂(GeneVac蒸发器)，并把固体溶解在DMF(3mL)中。加入1N NaOH溶液(0.1mL，0.1mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入1N HCl溶液(0.1mL，0.1mmol)和甲醇(5mL)，并将产物用制备反相HPLC分离纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了2-苄基-4-{4-[6-({[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-甲基-3-吡啶基]苯基}-4-氧代丁酸(三氟乙酸盐)(62％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.5(bs，1H)，9.60(s，1H)，8.00(d，2H)，7.60(d，1H)，7.50(d，2H)，7.30(d，1H)，7.20(m，7H)，7.00(d，2H)，3.40(q，1H)，3.20(m，1H)，3.00(m，2H)，2.90(m，1H)，2.50(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)；LC-MS RT＝3.42分钟(方法2)，m/z 522.3(MH+).
[121]实施例19
制备4-氧代-2-(2-苯基乙基)-4-(4-{2-[({[4-(三氟甲基)苯 基]氨基}羰基)氨基]-5-嘧啶基}苯基)丁酸(三氟乙酸盐)
Figure S2006800218611D00411
[122]步骤1.制备4-[4-(2-氨基-5-嘧啶基)苯基]-4-氧代-2-(2- 苯基乙基)丁酸甲酯
Figure S2006800218611D00412
[123]本方法与关于合成4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(实施例15)所描述的方法类似，但是用5-溴-2-嘧啶胺替代2-氨基-5-溴吡啶。获得产物为褐色固体(79％产率)；LC-MS RT＝2.87分钟(方法2)，m/z 390.2(MH+).
[124]步骤2.制备4-氧代-2-(2-苯基乙基)-4-(4-{2-[({[4-(三 氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-5-嘧啶基}苯基)丁酸(三氟乙酸盐)
Figure S2006800218611D00421
[125]向4-[4-(2-氨基-5-嘧啶基)苯基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯(30mg，0.077mmol)在DCE(1mL)中的溶液内，加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯(21.6mg，0.12mmol)，并将混合物于室温搅拌过夜。减压除去溶剂(GeneVac蒸发器)，并将固体再溶解在DMF(3mL)中。加入1N NaOH溶液(0.1mL，0.1mmol)，并将混合物再于室温搅拌过夜。把1N HCl溶液(0.1mL，0.1mmol)加到反应混合物中，将产物用制备反相HPLC分离并纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-氧代-2-(2-苯基乙基)-4-(4-{2-[({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-5-嘧啶基}苯基)丁酸(三氟乙酸盐)，为白色固体(76％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(d，2H)，7.95(d，2H)，7.80(d，2H)，7.65(m，3H)，7.20(m，6H)，3.50(m，1H)，3.20(m，1H)，2.90(m，1H)，2.60(m，2H)，1.90(m，2H)；LC-MS RT＝3.71分钟(方法1)，m/z 563.0(MH+).
[126]实施例20
制备4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸
Figure S2006800218611D00422
[127]步骤1.制备2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯
Figure S2006800218611D00423
[128]向配备以氩气入口、隔膜和加料漏斗的250mL 3-颈圆底烧瓶内，加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，1.75g，43.7mmol)，继之加入四氢呋喃(25mL)。然后将悬浮液冷却至0℃，并用20分钟滴加丙二酸二乙酯(7.0g，43.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物。然后移去冷却浴，并用45分钟将反应混合物温热至室温。快速加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(8.08g，43.7mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液，将形成的黄色混合物于室温搅拌16小时，然后倒入20 mL 1.0N盐酸水溶液中。将混合物搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得了2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯(10.2g，66％)，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。GC-MS RT＝3.89分钟，m/z 357(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(t，6H)，3.55(d，2H)，4.02(t，1H)，4.15-4.27(m，4H)，7.59(d，2H)，7.82(d，2H).
[129]步骤2.制备2-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基] 丙二酸二乙酯
[130]将2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯(8.20g，22.9mmol)和4-硝基苯基硼酸(4.20g，25.2mmol)在干甲苯(200mL)和二烷(50mL)中的溶液脱气30分钟。在继续脱气的同时加入饱和碳酸钠水溶液(60mL)和[1，1′-二-(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的1∶1混合物，934mg，1.14mmol)。将所得混合物在85℃加热16小时，然后冷却至室温。加入水，并将层分离。用乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱法纯化(Biotage flash 75，5∶1乙酸乙酯∶己烷)，获得了2-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯(4.8g，53％)。LC-MS RT＝3.41分钟，m/z 400.1(MH+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，6H)，3.65(d，2H)，4.08(t，1H)，4.22-4.29(m，4H)，7.70-7.79(m，4H)，8.09(d，2H)，8.32(d，2H).
[131]步骤3.制备2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基] 丙二酸二乙酯
[132]向2-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯(3.50g，8.77mmol)在85∶15乙醇/水(115mL)中的溶液内加入铁粉(64.9g)，继之加入2 N盐酸水溶液(4.38mL)。所得混合物回流2.5小时，然后通过硅藻土垫过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，并且合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，获得了2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯(3.18g，98％)。LC-MS RT＝3.23分钟，m/z 370.3(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，6H)，3.56(d，2H)，3.8(br s，2H)，4.02(t，1H)，4.18(q，4H)，6.71(d，2H)，7.39(d，2H)，7.54(d，2H)，7.94(d，2H).
[133]步骤4.制备2-{2-氧代-2-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4- 基]乙基}-丙二酸二乙酯
Figure S2006800218611D00442
[134]向2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯(3.17g，8.58mmol)和戊酰氯(1.24g，103mmol)在二氯甲烷(55mL)中的溶液内加入聚-4-乙烯基吡啶(2.8g，27.7mmol)。所得悬浮液于室温搅拌3小时，然后过滤。滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得了2-{2-氧代-2-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]乙基}丙二酸二乙酯(3.6g，93％)。LC-MS RT＝3.99分钟，m/z 454.3(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.22(t，6H)，1.32-1.37(m，2H)，1.64-1.69(m，2H)，2.32(t，2H)，3.56(d，2H)，4.00(t，1H)，4.15-4.21(m，4H)，7.14(s，1H)，7.50-7.60(m，6H)，7.95(d，2H).
[135]步骤5.制备2-{2-氧代-2-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4- 基]乙基}-丙二酸
Figure S2006800218611D00451
[136]向含有2-{2-氧代-2-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]乙基}丙二酸二乙酯(1.60g，3.53mmol)的烧瓶内加入乙醇(25mL)，继之加入1.0N氢氧化钠水溶液(17.6mL)，并将所得混合物于室温搅拌16小时。所得悬浮液减压浓缩以除去乙醇，然后将水层用1.0N盐酸水溶液酸化，并搅拌10分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并且合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得了2-{2-氧代-2-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]乙基}丙二酸(1.34g，96％).LC-MS RT＝3.29分钟，m/z 398.5(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，3H)，1.29-1.38(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，2.32(t，2H)，3.52(d，2H)，3.77(t，1H)，7.69(s，4H)，7.78(d，2H)，8.02(d，2H)，10.03(s，1H).
[137]步骤6.制备4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基] 丁酸
[138]将2-{2-氧代-2-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]乙基}丙二酸(1.33g，3.35mmol)在1，4-二烷(60mL)中的溶液加热至回流16小时。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩，获得了4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸(1.15g，98％)。LC-MSRT＝2.73分钟，m/z 354.2(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，3H)，1.27-1.35(m，2H)，1.54-1.59(m，2H)，2.31(t，2H).2.57(t，2H)，3.25(t，2H)，7.70(s，4H)，7.80(d，2H)，8.00(d，2H)，10.01(s，1H)，12.20(s，1H).
[139]实施例21
制备2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联 苯基-4-基]丁酸
Figure S2006800218611D00461
[140]步骤1.制备1-(2-碘乙基)-4-氟苯
Figure S2006800218611D00462
[141]向1-(2-氯乙基)-4-氟苯(400mg，2.52mmol)在丙酮(20mL)中的溶液内加入碘化钠(3.78g，25.2mmol)，并将所得悬浮液加热至回流16小时。过滤混合物，并将滤液减压浓缩。把残余物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得了1-(2-碘乙基)-4-氟苯(610mg，97％)。GC-MS m/z250(M+)；RT＝5.53min.；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.14(t，2H)，3.29-3.35(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，7.13-7.18(m，2H).
[142]步骤2.制备2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-氧代-4-[4′-(戊酰基 氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸.
Figure S2006800218611D00471
[143]向2-{2-氧代-2-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]乙基}丙二酸二乙酯(实施例15)(100mg，0.220mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液内加入氢化钠(13.2mg，0.330mmol，60％在矿物油中的分散液)，并将所得溶液于室温搅拌30分钟。加入1-(2-碘乙基)-4-氟苯(110mg，0.440mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液，并将所得溶液在60℃加热16小时。将混合物减压浓缩，并把残余物溶解在2.0％氢氧化钾乙醇溶液(3.0mL)中。所得混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。水层用1.0N盐酸水溶液酸化，并且混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物溶解在1，4-二烷(2mL)中，并在100℃加热16小时，然后冷却至室温。所得混合物减压浓缩，并且残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸(3.5mg，4％)。LC-MSRT＝3.12min.，m/z 476(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，3H)，1.27-1.35(m，2H)，1.52-1.59(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.31(t，2H)，2.64(t，2H)，2.81-2.87(m，1H)，3.15(dd，1H)，3.41-3.49(m，1H)，7.06(t，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.70(s，4H)，7.77(d，2H).8.00(d，2H).
[144]实施例22
制备2-乙基-4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸.
Figure S2006800218611D00472
[145]向2-{2-氧代-2-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]乙基}丙二酸二乙酯(实施例15)(100mg，0.220mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液内加入氢化钠(11mg，0.26mmol，60％在矿物油中的分散液)，并将所得溶液于室温搅拌30分钟。加入乙基碘(49mg，0.31mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液，并将所得溶液在60℃加热16小时。将混合物减压浓缩，并把残余物溶解在乙醇(1.5mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1.0N，1.1mL)，并将所得混合物于室温搅拌16小时。将悬浮液减压浓缩，并且水层用1.0N盐酸水溶液酸化。然后该混合物用乙酸乙酯萃取两次，并且合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。然后将混合物溶解在1，4-二烷(2mL)中，并在100℃加热16小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩，并且残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了2-乙基-4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸(3.7mg，5％)。LC-MS RT＝2.99min.，m/z 382.1(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91-0.99(m，6H)，1.21-1.37(m，2H)，1.51-1.64(m，4H)，3.32(t，2H)，2.70-2.79(m，2H)，3.10(dd，1H)，3.33-3.43(m，1H)，7.69(s，4H)，7.77(d，2H)，8.00(d，2H)，10.01(s，1H).
[146]实施例23
制备2-[2-(4′-{[(4-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)-2- 氧代乙基]戊酸乙酯
Figure S2006800218611D00481
[147]向标准的琥珀4mL管形瓶中加入溶解在二氯甲烷(1mL)中的2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸甲酯(35mg，0.10mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)，然后加入聚-4-乙烯基吡啶(34mg，0.31mmol)和4-氯苯基乙酰氯(17.6mg，0.093mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。所得悬浮液于室温搅拌16小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，并且混合物溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1.0N，0.31mL)，并且反应混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％三氟乙酸)，获得了2-[2-(4′-{[(4-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸(8mg，17％)。LC-MS RT＝4.01min.，m/z 464.2(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.64(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，3.07(dd，1H)，3.2-3.45(m，1H)，3.65(s，2H)，7.35(d，4H)，7.70(s，4H)，7.77(d，2H)，8.0(d，2H)， 10.32 s，1H)，12.08(br s，1H).
[148]实施例24
制备2-{2-[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4- 基]-2-氧代乙基}戊酸
Figure S2006800218611D00491
[149]向标准琥珀4mL管形瓶中加入2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸甲酯(35mg，0.10mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)、2-氯苯基异氰酸酯(24mg，0.15mmol)和二氯甲烷(2mL)，并将所得溶液搅拌16小时。将反应混合物过滤，把滤液减压浓缩，并将混合物溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，然后加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.31mL)。反应混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得了2-{2-[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-氧代乙基}戊酸(15mg，32％)。LC-MSRT＝3.43min.，m/z 465.2(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.9(t，3H)，1.25-1.50(m，2H)，1.50-1.66(m，2H)，2.77-2.92(m，1H)，3.10(dd，1H)，3.22-3.47(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.46(d，1H)，7.60(d，2H)，7.68-7.85(2d，4H)，8.02(d，2H)，8.16(d，1H)，8.37(s，1H)，9.6(s，1H)，12.1(br s，1H).
[150]实施例25
制备4-(4′-{[(4-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)-2-(2- 甲氧基乙基)-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00501
[151]向标准琥珀4 mL管形瓶中加入溶解在1mL二氯甲烷中的4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸乙酯(35mg，0.10mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)，然后加入聚-4-乙烯基吡啶(33mg，0.30mmol)和4-氯苯基乙酰氯(28.4mg，0.15mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。所得悬浮液于室温搅拌16小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，并且残余物溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1N，0.31mL)，并且反应混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％三氟乙酸)，获得了4-(4′-{[(4-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸(20mg，41％)。LC-MS RT＝3.06分钟，m/z 480.0(MH+)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.66-1.95(重叠m，2H)，2.83-2.97(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.3-3.47(m，3H)，7.36(d，4H)，7.70(s，4H)，7.79(d，2H)，8.02(d，2H)，10.35(s，1H).
[152]实施例26
制备4-[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]- 2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00511
[153]向标准琥珀4mL管形瓶内加入2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸甲酯(30mg，0.08mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)、2-氯苯基异氰酸酯(19mg，0.13mmol)和二氯甲烷(2mL)。所得溶液搅拌16小时，然后过滤。滤液减压浓缩，并且残余物溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1N，0.28mL)。反应混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％三氟乙酸)，获得了4-[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸(15mg，32％)。LC-MS RT＝3.19min.，m/z 481.0(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.95(2m，2H)，2.85-2.97(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.23(s，3H)，3.35-3.49(m，2H)，7.03(t，1H)，7.3(t，1H)，7.45(d，1H)，7.59(d，2H)，7.73(d，2H)，7.80(d，2H)，8.02(d，2H)，8.16(d，1H)，8.35(s，1H)，9.59(s，1H)，12.13(brs，1H).
[154]实施例27
制备4-(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)- 2，2-二甲基-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00512
[155]向4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸乙酯(60.0mg，0.190mmol，如美国US 2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液内，加入3，5-二氟苯基乙酰氯(55.1mg，0.290mmol)和PS-DIEA(80mg，0.38mmol)。将溶液/悬浮液于室温搅拌过夜。过滤除去PS-DIEA聚合物，并将滤液减压浓缩。残余物溶解在1∶1甲醇/四氢呋喃(1.2mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1N，0.3mL)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物通过0.45 PTFE滤器过滤，并用反相HPLC纯化，用含有0.1％三氟乙酸的20％-80％梯度乙腈/水洗脱。将含有所需酸的合并HPLC级分减压浓缩，获得了4-(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸，为白色固体(48.9mg，84％)。LC-MS：RT＝3.25min；m/z 452.2(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(s，6H)，3.32(s，2H)，3.77(s，2H)，7.01-7.18(m，3H)，7.72(s，4H)，7.78(d，2H)，7.99(d，2H)，10.7(s，1H)，11.98(br s，1H).
[156]实施例28
4-[4′-({[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2- 二甲基-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00521
[157]向4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸乙酯(20.0mg，0.0600mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液内加入3，4-二甲基苯基异氰酸酯(14mg，0.090mmol)，并将溶液于室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残余物溶解在1∶1甲醇/四氢呋喃(0.8mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1N，0.3mL)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物通过0.45μ PTFE滤器过滤，并用反相HPLC纯化，用含有0.1％三氟乙酸的20％-80％梯度乙腈/水洗脱。将含有所需酸的合并的HPLC级分减压浓缩，获得了4-[4′-({[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸，为白色固体(3.5mg，13％)。LC-MS：RT＝3.39min；m/z 445.3(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，3.34(s，2H(与H2O的信号重叠)，7.0 1(d，1H)，7.17(d，1H)，7.25(s，1H)，7.58(d，2H)，7.67(d，2H)，7.78(d，2H)，7.99(d，2H)，8.62(br s，1H)，8.89(brs，1H).
[158]实施例29
制备4-( 4′-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00531
[159]向5-甲氧基吲哚-2-甲酸(61.4mg，0.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的溶液内加入1-羟基苯并***水合物(86.8mg，0.640mmol)和N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺氢氯化物(86.2mg，0.450mmol)，然后加入4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸乙酯(100mg，0.320mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液。将溶液于室温搅拌过夜。加入水(4.0mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3mL每次萃取)萃取三次。合并的萃取物减压浓缩，并把残余物溶解在1∶1甲醇/四氢呋喃(1.0mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1N，0.5mL)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物通过0.45μPTFE滤器过滤，并用反相HPLC纯化，用含有0.1％三氟乙酸的20％-80％梯度乙腈/水洗脱。将含有所需酸的合并的HPLC级分减压浓缩，获得了4-(4′-{[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸，为白色固体(44.0mg，29％)。LC-MS：RT＝3.19min；m/z 471.0(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，6H)，3.33(s，2H)，3.80(s，3H)，6.89(d，1H)，7.15(s，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.79(d，2H)，7.83(d，2H)，7.94(d，2H)，8.04(d，2H)，10.32(s，1H)，11.62(s，1H)，11.97(br s，1H).
[160]实施例30
制备4-{4′-[(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4- 基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
Figure S2006800218611D00541
[161]步骤1.制备4-}{4′-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)氨 基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure S2006800218611D00542
[162]在充满氩气的三颈圆底烧瓶中，将4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(0.23g，0.74mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在甲苯(3.2mL)中的悬浮液用三乙基胺(1.0mL)处理，并冷却至0℃。把三颈烧瓶通入2N氢氧化钠水溶液中。将搅拌的悬浮液缓慢用碳酰氯(phosgene)(20％在甲苯中的混合物，13.0mL，81.0mmol)处理，然后于室温搅拌2小时。将悬浮液过滤以除去盐，并减压浓缩，获得了4-(4′-异氰酸根合-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯，为黑橙色油状物。该油状物溶解在1，2-二氯乙烷(12.0mL)中，并立即用于随后的反应中。将该异氰酸酯溶液的一部分(2mL，ca.0.12mmol)用异二氢吲哚(0.02g，0.18mmol)处理，然后于室温搅拌16小时。将混合物减压浓缩，并将粗制固体用乙酸乙酯研制。将混合物过滤，获得了本标题化合物，为白色固体(0.04g，73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，3.40(s，2H)，3.55(s，3H)，4.79(s，4H)，7.35-7.32(m，4H)，7.72-7.70(m，4H)，7.81(d，2 H)，8.00(d，2H)，8.53(s，1H)；LC-MS保持时间＝3.38分钟，m/z 457.1(MH+).
[163]步骤2.制备4-{4′-[(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)氨 基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸.
Figure S2006800218611D00551
[164]向4-{4′-[(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸酯在甲醇(2.0mL)和四氢呋喃(1.0mL)中的溶液内加入2N氢氧化钠溶液(2.0mL)，并于室温搅拌16小时。然后该反应用水稀释，并将含水混合物的pH调节至2。用乙酸乙酯萃取该产物。然后有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，获得了白色固体(0.040g，97％)。LC-MS保持时间＝3.01分钟，m/z 443.2(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，6H)，4.79(s，4H)，7.38-7.29(m，4H)，7.75-7.67(m，4H)，7.80(d，2H)，8.00(d，2H)，8.53(s，1H)，11.95(s，1H).
[165]实施例31
制备4-( 2-{4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}- 2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸
[166]向4-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(40mg，0.11mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)和4-氟-3-甲基苯甲酰氯(24mg，0.14mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入聚-4-乙烯基吡啶(38mg，0.34mmol)。所得悬浮液于室温搅拌16小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液，把残余物溶解在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，并加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)。该混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-(2-{4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(11.9mg，22％)。LC-MS m/z476.0(MH+)，RT＝3.1min；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.66(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，2.33(s，3H)，3.46(s，2H)，3.59-3.67(m，4H)，7.30(t，1H)，7.78(d，2H)，7.81-7.91(m，4H)，7.93(d，2H)，8.02(d，2H)，10.35(s，1H).
[167]实施例32
制备4-{2-[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基 -4-基]-2-氧代乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸
[168]将4-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(40mg，0.11mmol，如美国US 2004/0224997中所描述制备的)和2-乙氧基苯基异氰酸酯(22mg，0.14mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物于室温搅拌16小时。该混合物减压浓缩，并把残余物溶解在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中。加入氢氧化钠水溶液(1N，0.5mL，0.5mmol)。该混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了4-{2-[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-氧代乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酸(9.1mg，16％)。LC-MSm/z 503.2(MH+)，RT＝3.11min；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.43(t，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，3.45(s，2H)，3.57-3.69(m，4H)，4.13(q，2H)，6.86-6.94((m，2 H)，7.01(d，2H)，7.60(d，2H)，7.71(d，2H)，7.79(d，2H)，8.01(d，2H)，8.13(d，2H)，9.57(s，1H).
[169]实施例33
制备1-{2-[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]-2- 氧代乙基}环戊烷甲酸
Figure S2006800218611D00571
[170]向1-[2-(4′-氨基联苯基-4-基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯(38.4mg，0.11mmol，如美国US 2004/0224997中所描述制备的)在二氯乙烷(2mL)中的溶液内加入2-氯苯基异氰酸酯(21.0mg，0.14mmol)，并且所得溶液于室温搅拌16小时。该混合物蒸发至干，并把残余物溶解在MeOH(1.0mL)和THF(1.0mL)中。加入NaOH水溶液(1N，0.33mL，0.33mmol)，并且所得混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物过滤，然后用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了1-{2-[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]-2-氧代乙基}环戊烷甲酸(20mg，38％)。LC-MSm/z 477.2(MH+)，RT＝3.52min；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.69(m，6H)，2.03-2.16(m，2H)，3.43(s，2H)，6.96-7.05(m，1H)，7.24-7.36(m，1H)，7.48(d，1H)，7.57(d，2H)，7.72(d，2H)，7.78(d，2H)，7.98(d，2H)，8.16(d，1H)，8.35(s，1H)，9.56(s，1H)，11.85(s，1H).
[171]实施例34
制备反式-2-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基) -环己烷甲酸
Figure S2006800218611D00581
[172]向顺式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环己烷甲酸甲酯(50mg，0.15mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内，加入4-氯苯甲酰氯(51.87mg，0.30mmol)和三乙基胺(75.27mg，0.74mmol)，并且所得溶液于室温搅拌72小时。该混合物蒸发至干。把残余物溶解在MeOH和NaOH(1N，1.5mL，1.5mmol)中，然后将溶液于60℃搅拌过夜。减压除去溶剂，加入HCl(2N)，然后加入MeOH以溶解沉淀物。将溶液用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了反式-2-({4′-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环己烷甲酸(3.4mg，5％)。LC-MS RT＝3.48分钟，m/z 462.1(MH+)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.27(m，1H)，1.35～1.57(m，3H)，1.88(m，2H)，2.06(m，1H)，2.23(m，1H)，2.84(m，1H)，3.6 8(m，1H)，7.54(m，2H)，7.73(m，2H)，7.78(d，2H)，7.84(d，2H)，7.94(m，2H)，8.07(d，2H).
[173]实施例35
制备反式-2-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯 基-4-基]羰基}环己烷甲酸
Figure S2006800218611D00591
[174]向顺式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环己烷甲酸甲酯(50mg，0.15mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入2，4-二氟苯基异氰酸酯(46mg，0.30mmol)，并将所得溶液于室温搅拌过夜。该混合物蒸发至干，并把残余物悬在***中。过滤收集沉淀物，用***洗涤并在高真空下干燥，获得了2-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环己烷甲酸甲酯(28mg，36％).LC-MS RT＝3.84分钟，m/z493.0(MH+)。将该中间体的样本(24mg，0.05mmol)与MeOH混合，并将悬浮液在50℃加热以实现溶解。然后把NaOH水溶液(1N，0.5mL，0.5mmol)加到溶液中，并将混合物于50℃搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并把残余物溶解在水中。在搅拌下逐渐加入浓HCl直到混合物为酸性为止。将溶液用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了反式-2-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环己烷甲酸(6.5mg，28％)。LC-MSRT＝3.34分钟，m/z 479.2(MH+)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.26(m，1H)，1.37～1.59(m，3H)，1.89(m，2H)，2.06(m，1H)，2.23(m，1H)，2.84(m，1H)，3.67(m，1H)，6.94(m，1H)，7.03(m，1H)，7.56(m，2H)，7.66(m，2H)，7.75(m，2H)，7.99～8.07(m，3H).
[175]实施例36
制备反式-2-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丙烷甲 酸
Figure S2006800218611D00601
[176]步骤1.制备反式-2-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基] 羰基}环丙烷甲酸甲酯
[177]向反式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]-环丙烷甲酸甲酯(45mg，0.15mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内，加入丁酰氯(36.7mg，0.30mmol)和三乙基胺(46.7mg，0.46mmol)，并把所得溶液于室温搅拌过夜。将混合物减压蒸发至干，并把残余物悬在***中。过滤收集沉淀物，用***洗涤，并在高真空下干燥，获得了反式-2-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丙烷-甲酸甲酯(26.4mg，45％)。LC-MSRT＝3.25分钟，m/z 380.3(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，3H)，1.33(sex，2H)，1.50～1.62(m，3H)，2.22(m，1H)，2.33(t，2H)，3.66(s，3H)，7.71(s，4H)，7.81(d，2H)，8.09(d，2H)，10.0(s，1H).
[178]步骤2.制备反式-2-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1-联苯基-4-基] 羰基}环-丙烷甲酸
[179]将反式-2-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丙烷甲酸甲酯(24.1mg，0.06mmol)与MeOH混合，并将悬浮液在50℃加热以实现溶解。然后把NaOH水溶液(1N，1mL，1mmol)加到溶液中，并将混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并把残余物悬浮在水中。在搅拌下逐渐加入浓HCl直到混合物为酸性为止，并过滤收集形成的沉淀物，用***洗涤，并在高真空下干燥，获得了反式-2-{[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丙烷甲酸(13.4mg，57％)。LC-MS RT＝2.91min，m/z 366.2(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.69(t，3H)，1.11(m，2H)，1.27(m，2H)，1.37(m，2H)，1.89(m，1H)，2.11(t，2H)，3.03(m，1H)，7.49(s，4H)，7.60(d，2H)，7.87(d，2H)，9.80(s，1H)，12.36(s，1H).
[180]实施例37
制备反式-2-[(4′-{[(3，4-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)羰基]环丙烷甲酸
Figure S2006800218611D00611
[181]向反式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丙烷甲酸甲酯(94mg，0.32mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(3mL)中的溶液内加入3，4-二氟苯基乙酸(65.7mg，0.38mmol)、二甲基氨基吡啶(1.9mg，0.02mmol)、EDCI(73.2mg，0.38mmol)，并将所得溶液于室温搅拌3天。加入水，并将混合物用DCM萃取。合并的有机层用NaOH水溶液(1N)、HCl(1N)、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在HCl水溶液(1N)中混合并过滤。沉淀物用水、***洗涤，并真空箱中干燥，获得了反式-2-[(4′-{[(3，4-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丙烷-甲酸甲酯(63.6mg，44％)。LC-MS RT＝3.64分钟，m/z 450(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62(m，2H)，2.36(m，1H)，3.32(m，1H)，3.74(s，5H)，7.12(m，1H)，7.18～7.30(m，2H)，7.62(m，4H)，7.72(m，2H)，8.08(m，2H)。将该中间体的样本(63mg，0.14mmol)与MeOH混合，并将悬浮液在50℃加热以完成溶解。然后把NaOH水溶液(1N，1.5mL，1.5mmol)加到溶液中，并将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并把残余物悬在水中。在搅拌下逐渐加入浓HCl直到混合物为酸性为止，并过滤收集形成的沉淀物，用***洗涤，并在高真空下干燥，获得了反式-2-[(4′-{[(3，4-二氟苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丙烷甲酸(15.8mg，25％)。LC-MS RT＝3.01分钟，m/z 436.1(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(m，2H)，2.09(m，1H)，3.24(m，1H)，3.69(s，2H)，7.16(m，1H)，7.38(m，2H)，7.72(m，4H)，7.82(m，2H)，8.09(m，2H)，10.34(s，1H).
[182]实施例38
制备反式-2-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基- 4-基]羰基}环丙烷甲酸酯
Figure S2006800218611D00621
[183]向反式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丙烷甲酸甲酯(45mg，0.15mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内，加入2-氯苯基异氰酸酯(46.8mg，0.30mmol)，并将所得溶液于室温搅拌过夜。该混合物蒸发至干，并将残余物悬在***中。过滤收集沉淀物，用***洗涤，并在高真空下干燥，获得了反式-2-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丙烷甲酸甲酯(22.7mg，33％)。LC-MS RT＝3.91分钟，m/z 450(MH+)。将该中间体的样本(24.3mg，0.05mmol)与MeOH混合，并将该悬浮液在50℃加热以完成溶解。然后把NaOH水溶液(1N，0.5mL，0.5mmol)加到溶液中，并将混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并把残余物溶解在水中。在搅拌下逐渐加入浓HCl直到混合物为酸性为止。该溶液用EtOAc萃取，并且合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。获得了反式-2-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丙烷甲酸(23.5mg，99％)。LC-MS RT＝3.32分钟，m/z 435.0(MH+)；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.48(m，2H)，2.10(m，1H)，3.25(m，1H)，7.02(m，1H)，7.29(m，1H)，7.45(m，1H)，7.59(d，2H)，7.73(d，2H)，7.82(d，2H)，8.09(d，2H)，8.15(m，1H)，8.35(s，1H)，9.59(s，1H).
[184]实施例39
制备反式-2-[(4′-{[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基) 羰基]环丙烷甲酸(三氟乙酸盐)
[185]向反式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丙烷甲酸甲酯(45mg，0.15mmol，如美国US 2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入3-吡啶基异氰酸酯(92mg，0.76mmol)，并将所得溶液于室温搅拌过夜。该混合物减压蒸发至干，把残余物溶解在MeOH中，把NaOH水溶液(1N，0.5mL，0.5mmol)加到该溶液中，并将混合物于50℃搅拌过夜。该反应混合物减压浓缩，并把残余物溶解在水中。在搅拌下逐渐加入浓HCl直到混合物为酸性为止。该溶液用EtOAc萃取，并且合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。把残余物溶解在MeOH中，并用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了反式-2-[(4′-{[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丙烷甲酸(三氟乙酸盐)(15.4mg，26％)。LC-MS RT＝2.14分钟，m/z 402.1(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，2.26(m，1H)，3.29(m，1H)，7.63(m，2H)，7.70(m，2H)，7.80(m，2H)，7.91(m，1H)，8.11(m，2H)，8.36(m，1H)，8.42(m，1H)，9.26(m，1H).
[186]实施例40
制备反式-2-[(4′-{[(4-异丙基苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4- 基)羰基]环丁烷甲酸
Figure S2006800218611D00641
[187]向反式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol，如美国US 2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(3mL)中的溶液内加入4-异丙基苯基乙酸(89.1mg，0.39mmol)、二甲基氨基吡啶(1.97mg，0.02mmol)、EDCI(92.95mg，0.48mmol)，并将所得溶液于室温搅拌3天。加入水，并用DCM萃取该该混合物。合并的有机层用NaOH水溶液(1N)、HCl(1N)、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得了反式-2-[(4′-{[(4-异丙基苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷-甲酸甲酯，为油状物。LC-MS RT＝3.80分钟，m/z 470.1(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.24(d，6H)，2.20(m，2H)，2.35(m，2H)，2.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.65(s，2H)，3.70(s，3H)，4.3 8(q，1H)，7.19(d，2H)，7.26(d，2H)，7.67(m，4H)，7.77(d，2H)，8.01(d，2H)。将该中间体的样本(90mg，0.19mmol)与MeOH混合，并将悬浮液在50℃加热以完成溶解。然后把NaOH水溶液(1N，2.0mL，2.0mmol)加到溶液中，并将混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并把残余物悬在水中。在搅拌下逐渐加入浓HCl直到混合物为酸性为止，并过滤收集形成的沉淀物，用***洗涤，并用制备HPLC纯化，获得了反式-2-[(4′-{[(4-异丙基苯基)乙酰基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷甲酸(38.7mg，44％)。LC-MS RT＝3.44分钟，m/z 456.1(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，6H)，2.11(m，3H)，2.30(m，1H)，2.83(m，1H)，3.40(m，1H)，3.60(s，2H)，4.27(q，1H)，7.16(d，2H)，7.22(d，2H)，7.71(m，4H)，7.79(d，2H)，7.96(d，2H)，10.25(s，1H)，12.23(bs，1H).
[188]实施例41
制备反式-2-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联 苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸酯
[189]向反式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(47mg，0.15mmol，如美国2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入2-乙氧基苯基异氰酸酯(47.43mg，0.30mmol)，并将所得溶液于室温搅拌过夜。该混合物减压蒸发至干，并把残余物悬在***中。过滤收集沉淀物，用***洗涤，并在高真空下干燥，获得了反式-2-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸甲酯(24.7mg，34％)。LC-MS RT＝3.80分，m/z 487.0(MH+)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.37(t，3H)，1.67～1.90(m，4H)，2.11(m，2H)，3.36(m，1H)，3.57(s，3H)，4.04(m，4H)，6.69(s，1H)，6.82～6.96(m，3H)，7.14(s，1H)，7.47(d，2H)，7.57(d，2H)，7.63(d，2H)，7.97(d，2H)，8.03(d，1H)。将该中间体的样本(24.6mg，0.05mmol)与MeOH混合，并将悬浮液在50℃加热以完成溶解。然后把NaOH水溶液(1N，1.0mL，1.0mmol)加到溶液中，并将混合物于50℃搅拌过夜。该反应混合物减压浓缩，并把残余物悬在水中。在搅拌下逐渐加入浓HCl直到混合物为酸性为止，过滤收集形成的沉淀物，用二氯甲烷洗涤，并在高真空下干燥，获得了反式-2-{[4′-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸(11.6mg，48％)。LC-MS RT＝3.42分钟，m/z 473.2(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41(t，3H)，1.53～1.84(m，4H)，1.98(m，1H)，2.1 5(m，1H)，3.21(m，1H)，4.13(m，3H)，6.90(m，2H)，7.00(m，1H)，7.60(d，2H)，7.71(d，2H)，7.80(d，2H)，8.05(d，2H)，8.13(m，2H)，9.58(s，1H)，12.18(s，1H).
[190]实施例42
制备反式-2-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯 基-4-基]羰基}环戊烷甲酸
Figure S2006800218611D00661
[191]向反式-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(47mg，0.15mmol，如美国US 2004/0224997中所描述制备的)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入2，4-二氟异氰酸酯(45mg，0.30mmol)，并将所得溶液于室温搅拌过夜。将该混合物减压蒸发至干，并把残余物溶解在MeOH中。把NaOH水溶液(1N，0.5mL，0.5mmol)加到溶液中，并将混合物于50℃搅拌过夜。该反应混合物减压浓缩，并把残余物溶解在水中。在搅拌下逐渐加入浓HCl直到混合物为酸性为止。该溶液用EtOAc萃取，并且合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。把残余物溶解在MeOH中，并用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了反式-2-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸(11.6mg，15％)。LC-MS RT＝3.31分钟，m/z 465.1(MH+)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.69～2.0(m，4H)，2.13(m，1H)，2.24(m，1H)，2.37(m，1H)，4.17(m，1H)，6.93(m，1H)，7.02(m，1H)，7.57(m，2H)，7.67(m，2H)，7.76(m，2H)，7.99～8.08(m，3H).
[192]实施例43
制备N-[4′-(3-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}-5-苯基-戊酰基)-1，1′- 联苯基-4-基]戊酰胺
Figure S2006800218611D00671
[193]将4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)-丁酸(26.2mg，0.057mmol，如实施例2中所描述制备)、甲磺酰胺(5.4mg，0.057mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺氢氯化物(11mg，0.057mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(7mg，0.057mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液于室温搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并把粗产物用制备反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)，获得了N-[4′-(3-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}-5-苯基戊酰基)-1，1′-联苯基-4-基]戊酰胺(5.8mg，30％)。LC-MS RT＝3.52分钟，m/z 535.1(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.41(m，2H)，1.71(m，2H)，1.92(m，1H)，2.18(m，1H)，2.40(t，2H)，2.71-2.86(m，3H)，3.20(dd，1H)，3.28(s，3H)，3.53(m，1H)，7.19-7.34(m，6H)，7.56-7.66(m，6H)，7.95(d，2H)，8.52(s，1H).
[194]通过使用上文描述的方法，并通过选择适宜的起始材料，可以制备并表征本发明的其它化合物。将这些化合物以及实施例1-43概述于表1-6。
表1
Figure S2006800218611D00691
Figure S2006800218611D00701
Figure S2006800218611D00711
Figure S2006800218611D00721
Figure S2006800218611D00741
Figure S2006800218611D00751
Figure S2006800218611D00771
Figure S2006800218611D00781
Figure S2006800218611D00791
Figure S2006800218611D00811
Figure S2006800218611D00821
Figure S2006800218611D00831
Figure S2006800218611D00851
Figure S2006800218611D00871
Figure S2006800218611D00881
Figure S2006800218611D00901
Figure S2006800218611D00911
Figure S2006800218611D00921
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表2
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表3
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表4
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表5
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表6
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[195]通过使用上文描述的方法和通过选择适宜的起始材料，可以制备下面表7中举例说明的另外的式(I)化合物。
表7
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使用方法
[196]本文所使用的各种术语定义如下。
[197]在介绍本发明要素或其优选实施方案时，冠词“一”、“该”和“所述”是指存在一个或多个要素。术语“含有”、“包括”、和“具有”是指包括在内的，表示除了所列举要素之外还可以存在另外的要素。
[198]本文所使用的术语“受试者”包括哺乳动物(例如人和动物)。
[199]术语“治疗”包括任何一种为受试者包括人提供医学帮助的步骤、作用、应用、治疗等，其目的在于直接或间接地改善受试者的病况、或者减缓受试者病况或障碍的进展。
[200]术语“联合治疗”或“共同治疗”是指施用两种或多种治疗剂治疗疾病、病况、和/或障碍。所述给药包括按照基本上同时的方式联合施用两种或多种治疗剂，例如具有固定比例的活性成分的单一胶囊剂或者多个针对每种抑制剂的单独胶囊剂。此外，所述给药包括以连续的方式使用各种类型的治疗剂。
[201]短语“治疗有效的”是指为实现改善疾病、病况、和/或障碍严重程度、同时避免或减轻与指定治疗相关的副作用的目的所施用的各种药剂的用量。
[202]术语“可药用的”是指适合以药物产品形式使用的对象主体。
[203]本发明的式(I)化合物预期可用作治疗剂。因此，本发明的实施方案包括治疗患者(包括哺乳动物)各种病况的方法，所述方法包括向所述患者给药含有足以有效治疗目标病况的用量的式(I)化合物的组合物。
[204]本发明目的是提供在个体中通过给药本发明化合物治疗肥胖和诱导体重减轻的方法。本发明的方法包括向个体给药治疗有效量的足以诱导体重减轻的至少一种本发明化合物、或其前药。本发明进一步包括在个体中防止体重增加的方法，所述方法通过给药足以有效防止体重增加的用量的至少一种本发明化合物、或其前药。
[205]本发明还涉及本发明化合物用于治疗肥胖相关疾病，包括有关血脂障碍(dyslipidemia)和其它肥胖和超重有关并发症，例如胆固醇胆石、胆囊疾病、痛风、癌症(如结肠癌、直肠癌、***癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***、胆囊癌、和胆管癌)、***、不育、多囊卵巢、骨关节炎、和睡眠性呼吸暂停的用途，以及用于各种与此相关的其它药学应用的用途，例如调节食欲和食物摄取，血脂障碍，高甘油三酯血症，综合症X，2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，动脉粥样硬化疾病例如心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉病、和高血压)，脑血管疾病例如中风、以及外周血管疾病。本发明化合物还可用于治疗与例如调节胰岛素敏感性、炎性反应、血浆甘油三酯、HDL、LDL和胆固醇水平等相关的生理障碍。
[206]式(I)化合物可以单独或者联合一种或多种其它治疗剂给药。联合治疗包括给药含有式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂的单一药物制剂，以及以各自单独药物制剂的形式给药式(I)化合物和每种其它治疗剂。例如，可以将式(I)化合物和治疗剂以单一的口服剂型组合物形式例如片剂或胶囊剂形式一起给药于患者，或者也可以将每种药剂以单独的口服制剂形式给药。
[207]如果给药单独的制剂形式时，式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂可以基本上在同一时间(例如共同)或者按照分别交错的时间(例如先后)给药。
[208]例如，式(I)化合物可以与其它可用于治疗肥胖的治疗剂和药物联合使用。例如，抗肥胖药物包括β-3肾上腺素能受体激动剂例如CL 316，243；***素(如CB-1)拮抗剂如利莫那班(Rimonabant)；神经肽Y受体拮抗剂；神经肽Y5抑制剂；apo-B/MTP抑制剂；11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂；肽YY3-36或其类似物；MCR4激动剂；CCK-A激动剂；单胺再摄取抑制剂；拟交感神经剂；多巴胺激动剂；黑素细胞刺激激素受体类似物；黑色素浓缩激素拮抗剂；来普汀(leptin)；来普汀类似物；来普汀受体激动剂；甘丙肽拮抗剂；脂酶抑制剂；蛙皮素激动剂；拟甲状腺素剂；脱氢表雄酮或其类似物；糖皮质激素受体拮抗剂；食欲肽受体拮抗剂；睫状神经营养因子；生长素释放肽受体拮抗剂；组胺-3受体拮抗剂；神经介素U受体激动剂；食欲抑制剂例如***(Meridia)；和脂酶抑制剂例如奥利司他(Xenical)。本发明化合物还可以与调节消化和/或代谢的药物化合物例如调节生热、脂解、肠运动、脂肪吸收、和饱满感的药物联合使用。
[209]此外，式(I)化合物还可以与一种或多种下述用于治疗糖尿病或糖尿病相关障碍的药物联合使用，包括PPAR配体(激动剂、拮抗剂)、胰岛素促分泌素例如磺酰脲药物和非磺酰脲促分泌素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素致敏剂、肝葡萄糖排出降低化合物、以及胰岛素和胰岛素衍生物。这类治疗可以在施用本发明化合物之前、之后或者同时施用。胰岛素和胰岛素衍生物包括胰岛素的长效和短效形式和制剂。PPAR配体可以包括任何一种PPAR受体的激动剂和/或拮抗剂或者其组合。例如，PPAR配体可以包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ或者PPAR受体中的两种或三种的任意组合的配体。PPAR配体包括例如罗格列酮、曲格列酮、和吡格列酮。磺酰脲药物包括例如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、和格列吡嗪。当与本发明化合物一起给药时，可用于治疗糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、米格列醇、和伏格列波糖。可用于治疗糖尿病的胰岛素致敏剂包括PPAR-γ激动剂例如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)以及其它噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；双胍例如二甲双胍和苯乙双胍；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、和11β-HSD抑制剂。当与本发明化合物一起给药时，可用于治疗糖尿病的肝葡萄糖排出降低化合物包括胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍例如格华止(Glucophage)和格华止XR。当与本发明化合物一起给药时可用于治疗糖尿病的胰岛素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲药物：GLP-1、GIP、PACAP、胰泌素、及其衍生物；那格列奈、氯茴苯酸、瑞格列奈、格列苯脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括具有比天然GLP-1长的半衰期的GLP-1衍生物例如脂肪酸衍生的GLP-1和exendin。
[210]本发明化合物还可以与常规用于治疗患者脂质障碍的药物联合用于本发明的方法中。这类药物包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、脂肪酸降低化合物(例如阿昔莫司)；脂质降低药物(例如stanol酯、sterol苷如替奎安、和氮杂环丁烷酮类如依泽替米贝)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)、胆汁酸多价螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、和贝酸(fibric acid)衍生物。HMG-CoA还原酶抑制剂包括例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀、西立伐他汀、和ZD-4522。贝酸衍生物包括例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、苄氯贝特、依托贝特、和吉非贝特。多价螯合剂包括例如考来烯胺、考来替泊、和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物。
[211]本发明化合物还可以与抗高血压药物例如β-阻断剂和ACE抑制剂联合使用。与本发明化合物联合使用的其它抗高血压剂的实例包括钙通道阻断剂(L-型和T-型；例如地尔硫、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如***、氢***、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基***、三***、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋噻米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(如sitaxsentan、atrsentan、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(二元NEP-ACE抑制剂)(如奥马曲拉和gemopatrilat)、和硝酸酯。
[212]式(I)化合物还可以以游离碱形式或在组合物中使用，以及用于研究和诊断中或者用作分析参考标准等，这些都是本领域已知的。因此，本发明包括由惰性载体和有效量的式(I)化合物、或其盐或酯组成的组合物。惰性载体是指不干扰被运载化合物且为被运载化合物提供支持、运输方式、膨胀、可追踪物质等的任何一种物质。有效量的化合物是指对所进行特定步骤产生结果或发挥影响的用量。
[213]应该指出的是，本发明化合物的前药形式在某些情形中被证明是有用的，因此这类化合物也属于本发明范围之内。前药形式相对于本文所例举的母体化合物可能具有优势，即它们吸收更好、分布更好、更方便渗透入中枢神经***中、代谢或清除更缓慢等。前药形式在结晶性或水溶性方面还可能具有制剂优势。例如，具有一个或多个羟基的本发明化合物可以转化为携带有一个或多个羧基、羟基或氨基的酯或碳酸酯，后者在生理pH值下水解或者在体内通过内源性酯酶或脂酶裂解(参见例如美国专利4,942,184；4,960,790；5,817,840；和5,824,701，在此将其以及其引用的全部内容引入作为参考)。
药物组合物
[214]根据上述试验、或者用于确定治疗哺乳动物指定病况的效力的其它众所周知的试验，通过将这些结果与用于治疗所述病况的已知药物的结果进行对照，可以方便地确定出用于治疗每种目的适应症的本发明化合物的有效剂量。在治疗上述一种病况中施用的活性成分的用量可以随各种考虑因素变化而不同，例如所使用的特定化合物和剂量单位、给药模式、治疗时间、待治疗患者的年龄和性别、以及待治疗病况的性质和程度。
[215]所施用活性成分的总用量一般可以为例如大约0.001mg/kg至大约200mg/kg，且优选约0.01mg/kg至约200mg/kg体重。单位剂量中可以含有例如大约0.05至大约1500mg活性成分，且可以每天施用一次或多次。通过注射包括静脉内、肌内、皮下、和非肠道注射、以及使用输注技术给药的日剂量可以为例如大约0.01至大约200mg/kg。每日直肠剂量方案可以为例如0.01-200mg/kg总体重。经皮浓度可以被要求保持日剂量为例如0.01-200mg/kg。
[216]当然，针对每个患者的具体起始和持续剂量方案可以随病况性质和严重程度、所使用特定化合物的性质、患者年龄、患者饮食、给药时间、给药方式、药物***速率、药物联用等变化而变化，由主治诊断医生加以确定。所希望的本发明化合物或其盐可药用盐的治疗模式和剂量次数可以由使用常规治疗测试的本领域技术人员确定。
[217]本发明化合物通过向有需要的受试者以适当配制的药物组合物形式给药，可用于获得所希望的药理学效果。受试者例如可以是需要对特定病况或疾病进行治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其包含可药用载体以及通过本文所述方法确定的药学有效量的化合物、或其可药用盐或酯。可药用载体是指在与活性成分有效活性一致的浓度下对患者相对无毒性且无害的任何一种载体，这使得因载体引起的任何副作用不会破坏活性成分的有益效果。药学有效量的化合物是指对被治疗特定病况产生结果或发挥影响的用量。通过本文所述方法确定的化合物可以与可药用载体一起采用有效的常规剂量单位形式给药，包括例如即时和延时制剂、口服、非肠道、局部给药等。
[218]对于口服给药，可以将化合物配制成固体或液体制剂形式，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔体、散剂、溶液剂、混悬剂、或乳剂，且可以按照本领域已知用于制备药物组合物的方法制备。固体单位剂型可以为属于普通的硬或软壳明胶类型的胶囊剂，其中含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙、和玉米淀粉。
[219]在另一实施方案中，本发明化合物可以使用常规片剂基质例如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉制成片剂，同时联合各种粘合剂，例如***胶、蔗糖、玉米淀粉、或明胶；以及帮助片剂在给药后崩解和溶出的崩解剂，例如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉、和瓜尔胶；用于改善片剂制粒流动性和防止片剂材料黏附于片剂模具和冲压器表面上的润滑剂，例如滑石、硬脂酸、或硬脂酸镁、钙或锌；染料；着色剂；以及用于提高片剂美感和使其更为患者所接受的调味剂。用于口服液体剂型中的适宜赋型剂包括稀释剂，例如水和醇如乙醇、苄醇、和聚乙二醇，同时加入或不加入可药用表面活性剂、助悬剂、或乳化剂。各种其它材料可以以包衣形式呈现或者以其它方式调节剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以使用虫胶、糖或者两者的混合物包衣。
[220]可分散粉末和颗粒适合用于制备水混悬剂。它们可以提供与分散剂或润湿剂、助悬剂、和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂如前面所例举。也可以存在其它赋型剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
[221]本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂形式。油相可以是植物油例如液体石蜡或者植物油混合物。适宜的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶例如***胶和西黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
[222]油性混悬剂可以通过把活性组分悬在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者在矿物油如液体石蜡中配制。油性混悬剂可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
[223]糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、或蔗糖配制。这类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
[224]本发明化合物还可以以化合物在生理学上可接受的稀释剂与药学载体中的可注射剂型形式非肠道给药，即通过皮下、静脉内、肌内、或腹膜内给药，药学载体可以是无菌液体或者液体的混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液；醇如乙醇、异丙醇或十六烷基醇；二元醇如丙二醇或聚乙二醇；丙三醇缩酮如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇；醚如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或者乙酰化的脂肪酸甘油酯，同时加入或不加入可药用表面活性剂如肥皂或清洁剂；助悬剂如胶质、卡波母、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂或其它药学辅剂。
[225]可以用于本发明肠胃外制剂的例证性油是石油、动物油、植物油或合成油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉仔油、玉米油、橄榄油、软石蜡和矿物油。适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适宜的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的肥皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，适宜的清洁剂包括阳离子清洁剂例如二甲基二烷基铵卤化物、烷基吡啶卤化物和烷基胺乙酸酯；阴离子清洁剂，例如，烷基、芳基和石蜡磺酸盐，烷基、石蜡、醚和甘油一酸酯硫酸盐和磺基丁二酸盐；非离子清洁剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；和两性清洁剂，例如，烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
[226]本发明的肠胃外组合物通常在溶液中含有大约0.5％至大约25重量％活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了减小或消除注射部位的刺激性，这类组合物可以含有具有亲水亲油平衡(HLB)为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。表面活性剂在这类制剂中的质量为大约5％至大约15重量％。表面活性剂可以为具有上述HLB的单一组分，也可以为具有所需HLB的两种或多种组分的混合物。
[227]用于肠胃外制剂的例证性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如，脱水山梨糖醇一油酸酯和通过将还氧化丙稀与丙二醇缩合形成的具有疏水基的环氧乙烷的高分子量加合物。
[228]药物组合物可以为无菌注射水混悬剂形式。这类混悬剂可以按照已知方法制备，采用适宜的分散或润湿剂和助悬剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和***胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，氧化乙烯和脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，氧化乙烯和长链脂肪醇的缩合产物，例如十七氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，氧化乙烯和由脂肪酸和己糖醇衍生得到的偏酯的缩合产物，和己糖醇例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或者氧化乙烯和由脂肪酸和己糖醇酐衍生得到的偏酯的缩合产物。例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。
[229]无菌注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常被用作溶剂或助悬介质。为此，可以使用任何一种温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
[230]本发明组合物还可以以用于直肠使用药物的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将药物与适宜的在常温下为固体但在直肠温度下为液体的无刺激性赋型剂混合制备，这样其在直肠中可以熔化释放出药物。这类材料例如为可可豆脂和聚乙二醇。
[231]用于本发明方法中的另一制剂使用了经皮递送装置(“贴剂”)。这类经皮贴剂可用于连续性或间断性输注控制用量的本发明化合物。经皮贴剂用于递送药剂的构筑和用途是本领域熟知的(参见例如美国专利5,023,252，在此将其引入作为参考)。这类贴剂可以构筑成用以连续、脉动式、或按需递送出药剂。
[232]将药物组合物通过机械递送装置引入至患者可能是希望或需要的。用于递送药剂的机械递送装置的构筑和用途是本领域熟知的。例如，用于将药物直接施用至大脑的直接方法通常包括将药物递送导管置入患者心室***中以绕行血脑屏障。用于将药剂转运至身体特定解剖区域的这样一种可植入递送***描述在美国专利5,011,472中，在此将其内容引入作为参考。
[233]如果需要或希望的话，本发明组合物还可以含有其它常规的可药用混配成分，其通常被称作载体或稀释剂。任何一种本发明组合物均可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸或者其它适宜的防腐剂防腐来保存。可以使用用于将这类组合物制备成适宜剂型的常规步骤。
[234]可以用来适当形成其预期给药途径的组合物的一般使用的药物组分包括：酸化剂，例如但不限于，乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸；和碱化剂，例如但不限于，氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺。
[235]其它的药物组分包括，例如但不限于，吸附剂(例如粉末纤维素和活性炭)；气雾推进剂(例如二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空气置换剂(例如氮气和氩气)；抗真菌防腐剂(例如苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵、氯化苄乙养铵、苄醇、氯化十六烷基氨基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、硝酸苯汞和硫泵撒)；抗氧化剂(例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠)；结合材料(例如嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚硅酮和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(例如偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；载体剂(例如***胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、桔皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射剂和抑菌注射用水)；螯合剂(例如依地酸二钠和依地酸)；着色剂(例如FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C OrangeNo.5、D&C Red No.8、饴糖和氧化铁红)；澄清剂(例如皂土)；乳化剂(但不限于***胶、cetomacrogol、十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇一油酸酯、聚乙基50硬脂酸酯)；形成胶囊剂(例如凝胶和醋酸纤维素(纤维素acetate phthalate))；食用香料(例如茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙皮油、薄荷油和香草醛)；湿润剂(例如丙二醇和山梨糖醇)；研磨剂(例如矿物油和甘油)；油类(例如花生油、矿物油、橄榄油、花生油芝麻油和植物油)；药膏基质(例如羊毛脂、亲水油膏、聚乙二醇油膏、凡士林、亲水凡士林、白油膏、黄油膏和玫瑰水油膏)；渗透提高剂(经皮递送)(例如单羟基或多羟基醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、香精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；可塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶剂(例如醇、棉仔油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、水、注射用、注射用无菌水和冲洗用无菌水)；***剂(例如十六烷醇、十六烷基酯蜡和黄蜡)；栓剂基质(例如可可油和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(例如苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、聚山梨酯80、月桂硫酸钠和棕榈山梨坦)；混悬剂(例如琼脂、皂土、卡波母、羧甲基纤维素钠、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和veegum)；甜味剂(例如天冬酰苯丙氨酸甲酯、葡萄糖、甘油甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖)；片剂防粘结剂(例如硬脂酸镁和滑石)；片剂结合剂(例如***胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、凝胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚烯吡酮和预胶凝淀粉)；片剂和胶囊剂稀释剂(例如二碱基磷酸钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇和淀粉)；片剂包衣剂(例如液体葡萄糖、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素和虫胶)；片剂直接压缩赋形剂(例如磷酸二氢钙)；片剂崩解剂(例如褐藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、钾型宝拉利林、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；片剂助流剂(胶质硅石、玉米淀粉和滑石粉)；片剂乳化剂(例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊opaquants(例如二氧化钛)；片剂抛光剂(例如carnuba蜡和白蜡)；增稠剂(例如蜂蜡、十六烷醇和石蜡)；渗透(tonicity)剂(例如葡萄糖和氯化钠)；粘性增加剂(例如褐藻酸、皂土、卡波母、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚烯吡酮、藻酸钠和黄芪胶)；以及湿润剂(例如十七氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、卵磷脂、聚乙烯山梨醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
[236]通过本文描述的方法确定的化合物可以作为单一药剂给药或者与一种或多种其它药剂联合给药，其中联合不引起不可接受的不利作用。例如，本发明化合物可以与已知的抗肥胖药物、或者与已知的抗糖尿病药物或其它适应证药物、以及与其混合物或组合联合。
[237]通过本文所述方法确定的化合物可以以游离碱形式或在组合物中使用，以及用于研究和诊断中或者用作分析参考标准等。因此，本发明包括组合物，其包含惰性载体和有效量的通过本文所述方法确定的化合物、或其盐或酯。惰性载体是指不干扰被运载化合物且为被运载化合物提供支持、运输方式、膨胀、可追踪物质等的任何物质。有效量的化合物是指对所进行特定步骤产生结果或发挥影响的用量。
[238]适合皮下、静脉内、肌内等给药的制剂；适宜的药学载体；以及制剂和给药方法可以通过本领域熟知的任何一种方法准备(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第20版，2000)。
化合物的生物活性
[239]为了更好地理解本发明，给出了下面的实施例。这些实施例仅仅是为了示例说明，并不能理解为以任何方式对本发明范围构成限制。在此将本文所提及的所有出版物的内容在其整体上引入作为参考。
[240]本发明化合物活性的证实可以通过本领域熟知的体外、离体、和体内测试完成。例如，为了证实药剂治疗肥胖和相关障碍的效力，可以使用下面的测试。
评价化合物对抑制DGAT-1酶活性的作用
[241]人DGAT-1基因(参见例如美国专利6,100,077)由人cDNA文库通过PCR分离。构建重组AcNPV杆状病毒，其中将包含体形成蛋白多角体蛋白的基因使用DGAT-1基因替代。在多角体蛋白启动子的转录控制下，将DGAT-1基因序列***AcNPV基因组3′至替代DGAT-1的多角体蛋白启动子序列中。将Spodoptera frugiperda衍生的Sf9昆虫细胞使用含有DGAT-1的重组杆状病毒感染，感染复数为5，感染后48小时收集。将表达DGAT-1的昆虫细胞在10mM Tris、250mM蔗糖、pH 7.5中匀浆化，浓度为100mg湿细胞生物量/mL。匀浆在25,000g下离心30分钟。弃去25,000g团粒，上清液在100,000g下离心1小时。弃去100,000g上清液，将100,000g含有DGAT-1的膜团粒再次悬在10mM Tris，50％(v/v)甘油pH 7.5中。
[242]DGAT-1酶活性通过相分配方案确定。具体地说，将含有DGAT-1的膜在存在可变浓度的抑制剂的情况下，培养在20μM二癸酰基甘油、5μM 14C-癸酰基-CoA、2mM MgCl2、0.01％BSA、20mMHEPES、pH 7.5缓冲液中。在具有0.5μg总膜细胞/孔的96孔微量反应板中的100μL体积中进行测定。测定通过底物启动，在环境温度下温和混合1小时。通过加入25μL 0.1％磷酸溶液使活性猝灭。疏水性三癸酰基甘油产物的选择性萃取通过加入150μL相分配闪烁液Microscmt(Packard，Inc.)并剧烈混合30分钟完成。产物的量化通过在环境温度下沉降大约16小时后使用MicroBeta闪烁计数器(Wallac，Inc.)完成。
评价化合物对抑制细胞甘油三酯沉着的作用
[243]针对DGAT-1的细胞基测定使用人结肠直肠腺癌细胞HT-29(HTB-38，ATCC)进行。将HT-29细胞在具有10％FBS、PSF、谷酰胺、和10mM乙酸酯的DMEM培养基中的75cm2板中生长，直到汇合度为～90％为止。然后将细胞重新装板在24孔板中，得到1∶1.2稀释度，并生长大约16小时。通过在存在可变浓度的抑制剂下，加入月桂酸至最终浓度为0.01％，刺激三酰基甘油的形成。6小时后，细胞通过胰蛋白酶由板中释出，离心收集，再次悬于水中，转移至玻璃HPLC中，在-70℃下冷冻并冻干。将冻干的细胞团粒再次悬于150μLHPLC级四氢呋喃中，密闭于小瓶中。小瓶超声波处理30分钟，同时在超声波水浴(Fisher，Inc.)中加热。细胞三酰基甘油通过HPLC(HP1100，Agilent，Inc.)，使用蒸发性光散射探测(PL-ELS 1000，Polymer Labs，Inc.)量化。通过30-100％B缓冲液持续4分钟，继之100％B缓冲液持续3分钟，使用PLRP S100柱(5微米，150×4.6mm，Polymer Labs，Inc.)在50℃(A：50％乙腈，2.5％甲醇，B：100％四氢呋喃)下完成色谱分离。样品注射液为20μL，检测器设定在0.4SLM、40℃喷洒器、和80℃蒸发器。非极性脂肪酸和甘油脂质通过使用市场上可以买到的标准品进行鉴定和量化。
评价化合物在进食诱导的肥胖小鼠中对减轻体重的效力
[244]本方案目的在于测定慢性施用化合物对于因曝露在45％kcal/g高脂肪进食下超过10周造成肥胖的小鼠体重的作用。进行本研究所选择的小鼠体重高于进食标准低脂肪(5-6％脂肪)鼠食的对照组小鼠体重3个标准偏差。进食诱导的肥胖(DIO)动物已被多次用于测定化合物减轻体重的效力(参见例如Brown，等人，Brit.J.Pharmacol.132：1898-1904，2001；Guerre-Millo，等人，J.Biol.Chem.275(22)：16638-42，2000；Han，等人，Intl.J.Obesity and Related MetabolicDisorders 23(2)：174-79，1999；Surwit，等人，Endocrinol.141(10)：3630-37，2000)。
[245]本动物模型已经成功用于鉴定和描述化合物的效力曲线，这些化合物正在或已经用于控制肥胖人的体重(参见例如Brown，等人，2001；Guerre-Millo，等人，2000；Han，等人，1999)。
[246]典型研究包括60-80只雄性C57b1/J6小鼠(n＝10/治疗组)，平均体重为大约45g。将小鼠保持在控制温度和湿度下的标准动物室中，且具有12小时/12小时光亮/黑暗周期。可以连续获得水和食物。将小鼠单独豢养。动物使用研究载体假给药至少4天，然后记录体重的两天基线测量结果和24小时食物和水的消耗。根据基线体重，将小鼠指定到6-8个治疗组中的一个。设定各组使得体重的平均值和平均值的标准误差相似。
[247]在光亮/黑暗周期中的黑暗期之前，每天让动物口服管饲指定剂量/化合物(5mL/kg)持续预定天数(通常为8-14天)。测量体重、以及食物和水消耗。在研究设计之后，使用适当的统计学手段分析数据。在最后一天，动物通过吸入CO2实施安乐死。
[248]化合物通常以5或10mg/kg的剂量，作为在50∶50 PEG/水中的悬浮制剂口服给药，每日一次，或者作为在0.5％甲基纤维素中的悬浮制剂口服给药，每日两次，并且如果相对于载体治疗的对照动物，在至少七天的治疗时间以后，在被治疗的动物中观察到统计上明显的体重减轻，那么就认为化合物是有效的。
[249]本文所述的各种结构、材料、组合物和方法仅仅是本发明的代表性实例，应该理解本发明的范围不受这些实例范围的限制。本领域技术人员应该理解，本发明可以对所公开的结构、材料、组合物和方法进行各种变型，并且这些变型被认为属于本发明范围内。

Claims (40)

1.式(I)混合物
Figure S2006800218611C00011
其中
R2和R3都是氢，并且R1是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基、苯氧基-(C2-C6)烷基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、二[(C1-C6)烷基]氨基-(C2-C6)烷基、1-哌啶基-(C2-C6)烷基、1-吡咯烷基-(C2-C6)烷基或1-吗啉基-(C2-C6)烷基；
或者
R1是R6(CH2)m，其中m是0-3，并且R6是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R6是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或者
R3是氢，并且R1和R2是相同的且各自选自(C1-C6)烷基；
或者
R3是氢，并且R1和R2与其连接的碳原子一起形成3-5元碳环，或者形成由
Figure S2006800218611C00012
代表的6元环，其中W是CH2、C(CH3)2、O、NH、N(CH3)、S或SO2；
或者
R1是氢，并且R2和R3与其连接的两个碳原子一起形成3-6元碳环；
R4和R5独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和氰基；
Q是R7-C(O)-，其中R7是任选被一个或多个下列基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)氨基或氟；
或者
R7是R8(CH2)n，其中n是0-3，并且R8是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R8是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R7是R10C(R9)2，其中R9是甲基或乙基，
或者
C(R9)2是1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环；
R10是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R10是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或者
R7是选自以下的片段基团：
Figure S2006800218611C00021
Figure S2006800218611C00031
其中R11是一个或多个选自下列的取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或者
Q是R13-N(R12)-C(O)-，其中R12是氢或(C1-C6)烷基，并且
R13是任选被一个或多个下列基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)氨基或氟；
或者
R13是R14(CH2)p，其中p是0-3，并且R14是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R14是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R12和R13与其连接的氮原子一起形成选自下列的环片段：
Figure S2006800218611C00032
其中L是O、C(O)或键；
R15是(C1-C6)烷基；
或者
R15是R17(CH2)q，其中q是0或1，并且R17是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R17是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R16是一个或多个选自下列的取代基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
或者
Q是R18-S(O)2-，其中R18是(C1-C6)烷基或苄基；
或者
R18是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
A是OH或NHS(O)2-R19
其中R19是(C1-C6)烷基、三氟甲基、苄基；
或者
R19是R20(CH2)t，其中t是0或1，并且R20是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R19是选自以下的片段基团
V、Y和Z都是碳；或者
V和Y是碳而Z是氮；或者
V和Z是碳而Y是氮；或者
Z是碳而V和Y两者都是氮；
及其可药用盐和酯，
条件是式(I)不是4-[4′-(乙酰基氨基)-3′-溴联苯基-4-基]-4-氧代丁酸、4-[4′-(乙酰基氨基)联苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸、4-{4′-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸或4-氧代-4-[4′-(戊酰基氨基)联苯基-4-基]-2-(2-苯基乙基)丁酸。
2.权利要求1的化合物，其中
R2和R3都是氢，并且R1是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基、苯氧基-(C2-C6)烷基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、二[(C1-C6)烷基]氨基-(C2-C6)烷基、1-哌啶基-(C2-C6)烷基、1-吡咯烷基-(C2-C6)烷基或1-吗啉基-(C2-C6)烷基；
或者
R1是R6(CH2)m，其中m是0-3，并且R6是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R6是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基。
3.权利要求1的化合物，其中
R1是氢，并且R2和R3与其连接的两个碳原子一起形成3-6元
碳环。
4.权利要求1的化合物，其中A是OH。
5.权利要求1的化合物，其中A是NHS(O)2-R19
其中R19是(C1-C6)烷基、三氟甲基、苄基；
或者
R19是R20(CH2)t，其中t是0或1，并且R20是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R19是选自以下的片段基团
Figure S2006800218611C00061
6.权利要求1的化合物，其中
V和Y是碳而Z是氮。
7.权利要求1的化合物，其中
V和Z是碳而Y是氮。
8.权利要求1的化合物，其中
V和Y是氮而Z是碳。
9.权利要求1的化合物，其中
R2和R3都是氢；
并且
R1是R6(CH2)m，其中m是0-3，并且R6是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R6是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
Q是R7-C(O)-，其中R7是任选被一个或多个下列基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)氨基或氟；
或者
R7是R8(CH2)n，其中n是0-3，并且R8是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R8是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R7是R10C(R9)2，其中R9是甲基或乙基，
或者
C(R9)2是1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环；
R10是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R10是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或者
R7是选自以下的片段基团
其中R11是一个或多个选自下列的取代基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
并且
A是OH。
10.权利要求1的化合物，其中
R3是氢，并且R1和R2与其连接的碳原子一起形成3-5元碳环，或者形成由
Figure S2006800218611C00072
代表的6元环，其中W是CH2、C(CH3)2、O、NH、N(CH3)、S或SO2；
或者
R1是氢，并且R2和R3与其连接的两个碳原子一起形成3-6元碳环；
Q是R7-C(O)-，其中R7是任选被一个或多个选自下列的基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)氨基或氟；
或者
R7是R8(CH2)n，其中n是0-3，并且R8是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R8是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R7是R10C(R9)2，其中R9是甲基或乙基，
或者
C(R9)2是1，1-环丙基、1，1-环丁基、1，1-环戊基或1，1-环己基环；
R10是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R10是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；或者
R7是选自以下的片段基团
Figure S2006800218611C00081
Figure S2006800218611C00091
其中R11是一个或多个选自下列的取代基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
A是OH。
11.权利要求1的化合物，其中
R2和R3都是氢，并且R1是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基、苯氧基-(C2-C6)烷基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、二[(C1-C6)烷基]氨基-(C2-C6)烷基、1-哌啶基-(C2-C6)烷基、1-吡咯烷基-(C2-C6)烷基或1-吗啉基-(C2-C6)烷基；
或者
R1是R6(CH2)m，其中m是0-3，并且R6是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R6是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
Q是R13-N(R12)-C(O)-，其中R12是氢或(C1-C6)烷基，并且
R13是任选被一个或多个选自下列的基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)氨基或氟；
或者
R13是R14(CH2)p，其中p是0-3，并且R14是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R14是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R12和R13与其连接的氮原子一起形成选自下列的环片段：
Figure S2006800218611C00101
其中L是O、C(O)或键；
R15是(C1-C6)烷基；
或者
R15是R17(CH2)q，其中q是0或1，并且R17是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R17是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R16是一个或多个选自下列的取代基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
并且
A是OH。
12.权利要求1的化合物，其中
R3是氢，并且R1和R2与其连接的碳原子一起形成3-5元碳环，或者形成由
Figure S2006800218611C00111
表示的6元环，其中W是CH2、C(CH3)2、O、NH、N(CH3)、S或SO2；
或者
R1是氢，并且R2和R3与其连接的两个碳原子一起形成3-6元碳环；
Q是R13-N(R12)-C(O)-，其中R12是氢或(C1-C6)烷基，并且
R13是任选被一个或多个选自下列的基团取代的(C1-C6)烷基：羟基、  (C1-C6)烷氧基、二[(C1-C6)烷基)氨基或氟；
或者
R13是R14(CH2)p，其中p是0-3，并且R14是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R14是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R12和R13与其连接的氮原子一起形成选自以下的环片段：
Figure S2006800218611C00112
其中L是O、C(O)或键；
R15是(C1-C6)烷基；
或者
R15是R17(CH2)q，其中q是0或1，并且R17是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
或者
R17是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
R16是一个或多个选自下列的取代基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和硝基；
并且
A是OH。
13.权利要求1的化合物，
其中
R3是氢，并且R1和R2两者都是甲基；
或者
R1是氢，并且R2和R3与其连接的两个碳原子一起形成3-6元碳环；
R4和R5独立地选自氢和卤素；
Q是R7-C(O)-，
其中
R7是R8(CH2)n，其中n是0-3，并且R8是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素，羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或者
R8是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
A是OH；并且
V、Y和Z都是碳。
14.权利要求1的化合物，
其中
R3是氢，并且R1和R2两者都是甲基；
或者
R1是氢，并且R2和R3与其连接的两个碳原子一起形成3-6元碳环；
R4和R5独立地选自氢和卤素；
Q是R13-N(R12)-C(O)-，
其中
R12是氢；并且
R13是R14(CH2)p，其中p是0-3，并且R14是任选被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基，
或者
R14是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选被下列基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基；
A是OH；并且
V、Y和Z都是碳。
15.选自下列的权利要求1的化合物：
反式-2-{[4′-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸；
反式-2-{[4′-({[(4-乙基苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]羰基}-环丙烷甲酸；
反式-2-{[4′-({[(4-乙基苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]羰基}-环己烷甲酸；
反式-2-{[4′-({[(4-乙氧基苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]羰基}-环戊烷甲酸；和
反式-2-{[4′-({[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]羰基}-环丙烷甲酸。
16.选自下列的权利要求1的化合物：
反式-2-{[4′-({[(2-氯苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]羰基}-环丙烷甲酸；
反式-2-{[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]羰基}-环丁烷甲酸；
反式-2-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸；
反式-2-[(4′-{[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基}联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸；和
反式-2-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸。
17.选自下列的权利要求1的化合物：
反式-2-({4′-[(4-乙氧基苯甲酰基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸；
反式-2-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸；
反式-2-({4′-[(4-丁基苯甲酰基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环丙烷甲酸；
反式-2-({4′-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸；和
反式-2-({4′-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环己烷甲酸。
18.选自下列的权利要求1的化合物：
4-[4′-({[(4-乙基苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
4-[4′-({[(4-乙基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
4-[4′-({[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
4-[4′-({[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；和
4-[4′-({[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-3′-氟联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸.
19.选自下列的权利要求1的化合物：
4-[3′-氟-4′-({[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(1R，2R)-2-{[4′-({[(4-乙基苯基)氨基]羰基}氨基)联苯基-4-基]羰基}-环己烷甲酸；
(1R，2R)-2-[(4′-{[(4-乙氧基苯基)乙酰基]氨基}联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸；
(1R，2R)-2-[(4′-{[(3，5-二氟苯基)乙酰基]氨基}联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸；
(1R，2R)-2-({4′-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸；和
(1R，2R)-2-({4′-[(4-乙氧基苯甲酰基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸。
20.药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或者可药用盐或酯以及结合有可药用载体。
21.药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或酯以及结合有可药用载体和一种或多种药物。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述药物是选自下列的抗肥胖药物：β-3肾上腺素能受体激动剂、***素拮抗剂、神经肽Y受体拮抗剂、神经肽Y5抑制剂、apo-B/MTP抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂、肽YY3-36、肽YY3-36其类似物、MCR4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经剂、多巴胺激动剂、黑素细胞刺激激素受体类似物、黑色素浓缩激素拮抗剂、来普汀、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、galanin拮抗剂、脂酶抑制剂、蛙皮素激动剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄酮、脱氢表雄酮类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、食欲(orexin)受体拮抗剂、睫状神经营养因子、ghrelin受体拮抗剂、组胺-3受体拮抗剂、神经介素U受体激动剂、食欲抑制剂、消化和/或代谢调节剂、生热调节剂、脂解调节剂、肠运动调节剂、脂肪吸收调节剂和饱满感调节剂。
23.权利要求21的药物组合物，其中所述药物是选自下列的治疗糖尿病的药物：胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰基脲药物、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1和GLP-1衍生物、GIP和GIP衍生物、PACAP和PACAP衍生物以及分泌素和分泌素衍生物。
24.权利要求21的药物组合物，其中所述药物是选自下列的治疗脂质病症的药物：HMG-CoA抑制剂、烟酸、脂肪酸降低化合物、脂质降低药物、ACAT抑制剂、胆汁螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂和纤维酸衍生物。
25.权利要求21的药物组合物，其中所述药物是选自下列的抗高血压药物：β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂和硝酸盐。
26.药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求2-19中的任何权利要求的化合物或其可药用盐或酯以及结合有可药用载体。
27.药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求2-19中的任何权利要求的化合物或其可药用盐或酯以及结合有可药用载体和一种或多种药物。
28.治疗肥胖病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求20的组合物的步骤。
29.诱导体重降低的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求20的组合物的步骤。
30.预防体重获得的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求20的组合物的步骤。
31.治疗肥胖病相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求20的组合物的步骤。
32.权利要求31的方法，其中所述肥胖病相关病症选自：异常脂肪血症、胆固醇胆石、胆囊病、痛风、癌症、***、不育症、多囊卵巢、骨关节炎、睡眠性呼吸暂停、高甘油三酯血、综合征X、2型糖尿病、动脉粥样硬化病、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管病、冠心病、冠状动脉病、脑血管病、卒中和外周血管病。
33.治疗肥胖病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求1的化合物以及结合有一种或多种药物的步骤。
34.权利要求33的方法，其中权利要求1的化合物和一种或多种药物是作为单一药物剂型给药的。
35.治疗肥胖病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求21-27中的任何一项权利要求的组合物。
36.治疗肥胖病相关病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求21-27中的任何一项权利要求的组合物。
37.用于治疗和/预防肥胖病和肥胖病相关疾病的权利要求1的化合物。
38.药物，含有至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用的、药学安全的载体和赋形剂。
39.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病和肥胖病相关病症的药物方面的应用。
40.用于治疗和/或预防肥胖病的权利要求38的药物。
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