JP2008536947A - アリールアルキル酸誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

アリールアルキル酸誘導体およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ある種のアリールアルキル酸化合物、組成物、並びに肥満症および関連疾病を処置または予防する方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は２００５年４月１９日に出願された米国特許暫定出願番号第６０／６７３，１４９号の権利を主張し、それは引用することにより本発明の内容となる。
発明の分野
本発明は、ある種のアリールアルキル酸化合物、組成物、並びに肥満症および関連疾病を処置または予防する方法に関する。
発明の背景
少ない身体量に比べて身体脂肪の過剰である肥満症は、現代社会に非常に蔓延する慢性疾病である。それには社会的欠点だけでなく短縮される寿命並びに悪性の心理的進行、冠状動脈疾病、高血圧症、発作、糖尿病、高脂血症、およびある種の癌を包含する多くの医学的問題を伴う（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３参照）。
肥満症は依然として問題であり、そして処置は限定されていた。従って、肥満症の緩和において有効な薬剤および処置処方を開発する要望がある。
肥満症の特徴は、主としてトリアシルグリセロールの蓄積による白色脂肪組織（ＷＡＴ）量における増加である。ＷＡＴ量におけるこの増加が肥満症−関連合併症に関する重要な原因である。ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ類（ＤＧＡＴ類、ＥＣ ２．３．１．２）は、トリアシルグリセロール生合成の末端段階に触媒作用を与える膜−結合された酵素である。ＤＧＡＴ活性を示す２種の酵素が同定されていた：ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型）（例えば、特許文献１、非特許文献４参照）およびＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２型）（非特許文献５参照）。ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２は有意な蛋白質配列同一性を示さない。重要なことに、ＤＧＡＴ−１ヌル・マウスは野生型同腹子とは対照的に高脂肪飼料試験を行う時に肥満にならない（非特許文献６）。ＤＧＡＴ−１ヌル・マウスは低下した食後グルコース水準を示しそして増加したエネルギー消費を示したが、多分保存されたＤＧＡＴ−２活性による血清トリグリセリド類の正常水準を有する（非特許文献６）。ＤＧＡＴ−１は小腸および脂肪組織内で発現されるが（非特許文献４）、飼料−誘発性肥満症に対するＤＧＡＴ−１ヌル・マウスの耐性を説明するための少なくとも２種の可能な機構がある。第一に、小腸内の脂肪ＤＧＡＴ−１活性は小腸細胞から循環への乳び脂粒を介する再形成および運搬を妨害しうる。第二に、脂肪細胞内のノッキング・アウトＤＧＡＴ−１活性はＷＡＴ内のトリアシルグリセロールの沈積を減少しうる。ＤＧＡＴ−１ヌル・マウスの表現型は、飼料−誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスにおけるＤＧＡＴ−１阻害剤を用いる我々の試験の結果と共に、ＤＧＡＴ−１阻害剤が肥満症および肥満症−関連合併症の処置のための有用性を有することを示す。
米国特許第６，１００，０７７号明細書 Ｎｉｓｈｉｎａ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔａｂ． ４３：５５４−５５８，１９９４ Ｇｒｕｎｄｙ ａｎｄ Ｂａｒｎｅｔｔ， Ｄｉｓ． Ｍｏｎ． ３６：６４１−７３１，１９９０ Ｒｉｓｓａｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，３０１：８３５−８３７，１９９０ Ｃａｓｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１３０１８−１３０２３，１９９８ Ｃａｓｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３８８７０−３８８７６，２００１ Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２５：８７−９０，２０００
発明の詳細な記述
本発明は、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型）の阻害における並びに肥満症および関連疾病の処置における有用性を有するアリールアルキル酸誘導体、およびそれらの製薬学的塩およびエステルに関する。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）
Figure 2008536947
［式中、
Ｒ２およびＲ３は両者とも水素であり、そしてＲ１は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、フェノキシ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−ピペリジニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−ピロリジニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、または１−モルホリニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキルであり、
或いは
Ｒ１はＲ６（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは０〜３であり、そしてＲ６は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
或いは
Ｒ６は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、或いは
Ｒ３は水素であり、そしてＲ１およびＲ２は同一でありそして各々は（Ｃ１-Ｃ６）アルキルから選択され、
或いは
Ｒ３は水素であり、そしてＲ１およびＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、３−ないし５−員の炭素環式環を形成し、または
Figure 2008536947
により表示される６−員環を形成し、ここでＷはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、またはＳＯ２であり、
或いは
Ｒ１は水素であり、そしてＲ２およびＲ３はそれらが結合される２個の炭素原子と一緒になって、３−ないし６−員の炭素環式環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびシアノから選択され、
ＱはＲ７−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ７は場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ、またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
或いは
Ｒ７はＲ８（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎは０〜３であり、そしてＲ８は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
或いは
Ｒ８は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
或いは
Ｒ７はＲ１０Ｃ（Ｒ９）２であり、ここでＲ９はメチルまたはエチルであり、
或いは
Ｃ（Ｒ９）２は１，１−シクロプロピル、１，１−シクロブチル、１，１−シクロペンチル、または１，１−シクロヘキシル環であり、
Ｒ１０は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
或いは
Ｒ１０は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、或いは
Ｒ７は
Figure 2008536947
から選択される断片基であり、
ここでＲ１１はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり、
或いは
ＱはＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ１２は水素または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、そして
Ｒ１３は場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ、またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
或いは
Ｒ１３はＲ１４（ＣＨ２）ｐであり、ここでｐは０〜３であり、そしてＲ１４は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
或いは
Ｒ１４は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
或いは
Ｒ１２およびＲ１３およびそれらが結合される窒素原子は
Figure 2008536947
から選択される環断片を形成し、
ここでＬはＯ、Ｃ（Ｏ）、または結合であり、
Ｒ１５は（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
或いは
Ｒ１５はＲ１７（ＣＨ２）ｑであり、ここでｑは０または１であり、そしてＲ１７は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
或いは
Ｒ１７は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
Ｒ１６はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり、
或いは
ＱはＲ１８−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲ１８は（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはまたはベンジルであり、
或いは
Ｒ１８は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
ＡはＯＨ、またはＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１９であり、
ここでＲ１９は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、ベンジルであり、
或いは
Ｒ１９はＲ２０（ＣＨ２）ｔであり、ここでｔは０または１であり、そしてＲ２０は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
或いは
Ｒ１９は
Figure 2008536947
から選択される断片基であり、
Ｖ、Ｙ、およびＺは全て炭素であり、或いは
ＶおよびＹは炭素であり且つＺは窒素であり、或いは
ＶおよびＺは炭素であり且つＹは窒素であり、或いは
Ｚ炭素であり且つＶおよびＹは両者とも窒素である、
ただし式（Ｉ）は４−［４’−（アセチルアミノ）−３’−ブロモビフェニル−４−イル］−４−オキソブタン酸、４−［４’−（アセチルアミノ）ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸、４−｛４’−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸、または４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイル-アミノ）ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸ではない］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能な塩およびエステルである。
本発明の例は下記の実施例および表に見ることができる。実施例に記載された化合物は本発明を代表することが意図され、そして発明の範囲が実施例の範囲により限定されないことが理解されるであろう。当業者は本発明を開示された構造、物質、組成および方法に関して変更して実施できることを認識するであろうし、そしてそのような変更は本発明の範囲内であるとみなされる。
以上で同定された用語は以下の意味を最初から最後まで有する：
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩを意味する。
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」は、それぞれ、炭素数約１〜約６、または炭素数約２〜約６、の線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。炭化水素基は環式アルキル基もアルキル基の部分として包含しうる。そのような基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル、およびシクロペ
ンチル−メチル基を包含するが、それらに限定されない。
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子と結合されている炭素数約１〜約６の線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。酸素原子は、それを通してアルコキシ置換基が分子の残部と結合されている原子である。炭化水素基は環式アルキル基もアルキル基の部分として包含しうる。そのような基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、３，３−ジメチルプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルオキシなどを包含するが、それらに限定されない。
用語「場合により置換されていてもよい」は、このように改変された部分が０から少なくとも最高数までの指定された置換基を有しうることを意味する。置換が化学的に可能であり且つ化学的に安定である限り、各置換基はこのように改変された部分上のいずれの水素原子も置換しうる。いずれかの部分上に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合には、各置換基はいずれかの他の置換基とは独立して選択されそして、その結果として、同一もしくは相異なりうる。
いずれかの部分が置換されていると記載される場合には、それはその部分上のいずれかの利用可能な位置に置かれうる指定された置換基の１個もしくはそれ以上を有することができる。いずれかの部分上に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合には、各用語はそれぞれの発生場所でいずれかの他のものとは独立して定義されるであろう。
式（Ｉ）の化合物の代表的な塩は一般的な無毒の塩および、例えば、無機もしくは有機性の酸または塩基から当該技術で既知である手段により製造される第四級アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような酸付加塩は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩を包含する。
塩基塩はアルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、並びに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを包含する。さらに、塩基性窒素含有基を例えば低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチルのようなジアルキル硫酸エステル；並びにジアミル硫酸エステル、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；臭化ベンジルおよびフェネチルの如きアラルキルハライドなどの如き剤を用いて第四級化することができる。
本発明におけるエステルは式（Ｉ）の化合物の無毒な製薬学的に許容可能なエステル誘導体である。これは、例えば、酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコヘプトン酸、およびグルコン酸を用いて製造される式（Ｉ）のヒドロキシ−含有化合物のエステル誘導体を包含する。これはまた、例えば、製薬学的に許容可能なアルコール類を用いて製造される式（Ｉ）のカルボン酸−含有化合物のエステル誘導体も包含する。製薬学的に許容可能なアルコール類はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２−メチルプロパノール、２−メトキシエタノール、２−（ジメチルアミノ）エタノール、２−（ジエチルアミノ）エタノール、２−（１−ピペリジニル）エタノール、２−（１−モルホリニル）エタノール、ヒドロキシ酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド、ヒドロキシアセトンなどを包含するが、それらに限定されない。カルボン酸基を有する式（Ｉ）の化合物を当業者に既知である種々の一般的な工程によりエステル化することができる。当業者はこれらの並びに他のエステル化方法を成功裡に行うやり方を容易に認識するであろう。
式（Ｉ）の化合物上の敏感性または反応性の基をエステルを製造するための上記方法のいずれかの間に保護することが必要であることもあり、そして保護基は当該技術で既知である一般的な方法により加えそして除去することができる。
本発明の化合物は、非対称性中心の性質によりまたは制限される回転により、異性体の形態で存在しうる。非対称性中心のそれぞれが（Ｒ）、（Ｓ）、またはラセミ性（Ｒ，Ｓ）立体配置にある異性体が存在しうる。
２個もしくはそれ以上の非対称性中心が本発明の化合物内に存在する場合には、例示された構造の数種のジアステレオマーおよびエナンチオマーがしばしば可能であること、並びに純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーが好ましい態様であることも認識されるであろう。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、およびそれらの混合物が本発明の範囲内であることが意図される。
分離されているか、純粋であるか、部分的に純粋であるか、またはラセミ性混合物であるかにかかわらず、本発明の化合物の全ての異性体が本発明の範囲内に包括される。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は当該技術で既知である標準的な技術により行うことができる。
二重結合または環の周りの置換基の性質による幾何学的異性体はシス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在することができ、そして両方の異性体形態が本発明の範囲内に包括される。
本発明の化合物の製造において使用される特定の方法は所望する具体的な化合物に依存する。具体的な部分および種々の部分上の具体的な置換基の選択肢としてのそのような因子は全て本発明の具体的な化合物の製造において行われる工程においてある役割を演ずる。これらの因子は当業者により容易に認識される。
いずれかの特定化合物の合成のためには、ある種の置換基を含有する化合物の合成のために保護基の使用が必要でありうることを当業者は認識するであろう。適当な保護基およびそのような基を加えそして除去する方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に見ることができる。
以下の反応スキームにおいて、実際に使用される試薬および溶媒は有効に価値ある数種の試薬および溶媒から選択することができる。従って、具体的な試薬または溶媒が反応スキームで示される場合には、それらは特定の反応スキームの実行に関して所望される条件の例を説明することを意味する。添付文書で同定されていない略語はこの開示において以下で「略語および頭文字語」として挙げられている。
本発明の他の目的は本発明の化合物の製造方法を提供することである。化合物は容易に
入手可能な物質から以下の反応スキームおよび実施例に概略記述されている方法によりそしてそれらの明らかな改変法により製造することができる。
本発明の化合物の一般的な製造
式（Ｉ）を有する本発明の化合物の製造は、以下の反応スキーム１〜９に示される一般的方法により行うことができる。
反応スキーム１において、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の如きパラジウム触媒の存在下における式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステルのカップリング反応が式（Ｖ）の中間体を与える。式（Ｖ）の化合物内のニトロ基の還元を例えば鉄／酢酸の如き標準的手段により行って式（ＶＩ）の対応するアミノ化合物を与えることができる。式（ＶＩ）の化合物への別の工程は、式（ＶＩ）の化合物を与えるための式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の場合によりアミノ−保護されていてもよいボロン酸またはボロン酸エステルとのパラジウム−触媒作用を受けるカップリング反応、必要ならその後の脱保護を行うことである。ニトロまたはアミノボロン酸／ボロン酸エステル試薬（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、それぞれ、市販されているかまたは当該技術で既知である手段により容易に入手可能なハロニトロベンゼン類から製造することができる。
Figure 2008536947
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のボロン酸またはボロン酸エステルが容易に入手可能でない式（ＶＩ）の化合物の製造用の別の方式は反応スキーム２に示されている。対応する式（ＩＩ）の化合物からの式（ＶＩＩ）のボロン酸エステルの製造は、式（ＶＩＩ）の中間体を与えるための（ＩＩ）と例えば（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の如きボロン酸エステル試薬との反応により行われる。この式（ＶＩＩ）のボロン酸エステル試薬を次に、パラジウム触媒および例えば炭酸カリウムの如き塩基の存在下において、場合により保護されていてもよい式（ＶＩＩＩ）の化合物とカップリングさせて、式（ＶＩ）の中間体を与えることができる。
Figure 2008536947
式（ＩＩ）の化合物は、例えば米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書および米国特許第５，７８９，４３４号明細書の如き文献中に記載された種々の方法により製造することができる。例えば、Ｒ２およびＲ３の両方が水素である式（ＩＩ）の化合物は反応スキーム３に示されているように、例えば水素化ナトリウムの如き強塩基の存在下で式（ＩＸ）の置換されたマロン酸エステルを式（Ｘ）の臭化フェナシルでアルキル化して式（ＸＩ）の中間体を与えることにより、製造することができる。（ＸＩ）の加水分解および脱カルボキシル化が式（ＩＩａ）［Ｒ２およびＲ３の両方がＨである（ＩＩ）］の化合物を与える。
Figure 2008536947
式（ＩＩ）の化合物も容易に入手可能な式（ＸＩＩ）の無水物または式（ＸＩＩＩ）の酸塩化物−エステルから反応スキーム４に示されているようなフリーデル−クラフツ・ア
シル化反応により製造することができる。
Figure 2008536947
式（ＸＩＩＩ）の中間体は市販されているかまたは容易に入手可能な前駆体から簡単な方法で製造することができる。式（ＸＩＩＩａ）［Ｒ３がＨである（ＸＩＩＩ）］の一般的な製造方法は反応スキーム５に示されている。式（ＸＶ）の置換されたカルボン酸のエステル化が式（ＸＶＩ）の置換されたエステルを与え、ブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いるエステルのアルキル化が式（ＸＶＩＩ）のジエステルを与える。酸性条件下でのｔ−ブチル基の選択的な除去が式（ＸＶＩＩＩ）のモノ酸モノエステルを与え、それを標準的方法（例えば、ＳＯＣｌ２）により式（ＸＩＩＩａ）のエステル−酸塩化物に転化することができる。
Figure 2008536947
Ｒ１が水素でありそしてＲ２およびＲ３並びにそれらが結合される２個の炭素原子が環を形成する式（ＩＩ）の化合物の製造方法が反応スキーム６にまとめられている。この反応スキームは立体異性体が可能である式（ＩＩ）の化合物を得る一般的な方法を示しており、そして具体的には式（ＩＩｄ）および式（ＩＩｅ）の（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー類の製造を示す。
反応スキーム６において、式（ＸＩＩｂ）［Ｒ１が水素でありそしてＲ２およびＲ３並びにそれらが結合される２個の炭素原子が環を形成する式（ＸＩＩ）］の無水物を二段階で式（ＸＩＩＩｂ）の化合物に転化させる。反応スキーム４ の方法を行って（ＸＩＩＩｂ）から式（ＩＩｂ）の化合物を製造する。式（ＩＩｂ）を塩基性加水分解により式（ＩＩｃ）の化合物に転化させることができる。所望するなら、（ＩＩｃ）を標準的な手段により、例えば光学的に活性な塩基、例えば（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチル
アミン、を用いるそのジアステレオマー塩類の選択的な結晶化および塩の酸性化による光学的に純粋な化合物の遊離により、その光学的対掌体に分解することができる。それ故、式（ＩＩｄ）の化合物を製造しそして対応する式（ＩＩｅ）のエステルに転化することができる。
Figure 2008536947
式（ＩＩｂ）ないし（ＩＩｅ）の中間体をここに概略記述した方法により対応する式（Ｉ）の化合物に個別に続行させうることは理解すべきである。
式（ＩＩ）の他の化合物は当該技術で既知の方法およびここに記載された方法により、例えば化合物１（Ｊｕｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９：２０６−２０９，１９８８に記載された通りにして製造される）；２（例えば、米国特許第６，５６２，８２８号明細書に記載された方法を参照のこと）；３および４（例えばＣａｒｌｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．９：９４−９６，１９７７；米国特許第３，２５６，２７７号明細書；Ｂｕｓｈｗｅｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：２４０４−２４０９，１９８９に記載された方法を参照のこと）を使用することにより、製造することができる。
Figure 2008536947
さらに、式（ＩＩ）の化合物は当該技術で既知の他の方法を適用することにより製造することができる。例えば、５〜８と表示された以下の式（ＩＩ）の化合物を製造するためには、以下の方法を使用することができる：５（例えば、国際公開第９６１５０９６号パンフレットおよび米国特許第５，７８９，４３４号明細書を参照のこと）；６（例えば、国際公開第９７１７３１７号パンフレットを参照のこと）；７（例えば、ｖａｎ ｄｅｒ
Ｍｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２５１１−２５２２，２００１；Ｇａａｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．５１：１２２９−１２３３，１９９７；Ｋｕｃｈａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５１：２６１７−２５，１９８６に記載された方法を参照のこと）；および８（例えば、Ｋａｗａｍａｔｓｕ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．３０：４５４−４５９，１９８０；Ｂａｊａｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：１０７６−１０７８，１９７５に記載された方法を参照のこと）。
Figure 2008536947
以上で記載された通りにして製造される式（ＶＩ）の化合物は次に反応スキーム７に記載された方法の１つにより式（Ｉ）の化合物に転化される。例えば、式（ＶＩ）の化合物をカルボン酸塩化物もしくは弗化物、またはカルボン酸およびカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、と反応させて、対応するカルボン酸アミドを生成し、そして次にエステル基-ＣＯＯＲを標準的なエステル加水分解条件下で加水分解して式（Ｉａ）［ＱがＲ７−Ｃ（Ｏ）−でありそしてＡがＯＨである（Ｉ）］の化合物を与えることができる。
或いは、式（ＶＩ）の化合物をイソシアン酸エステル誘導体、Ｒ１３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、と反応させて対応するウレア誘導体を生成し、そして次にエステル基-ＣＯＯＲを標準的なエステル加水分解条件下で加水分解して式（Ｉｂ）［ＱがＲ１３−ＮＨ−ＣＯ−でありそしてＡがＯＨである（Ｉ）］の化合物を与えることができる。ウレア類の生成のための他の標準的方法を適用することができ、例えばアミンＲ１３−ＮＨ２をカルボニルジイミダゾールと反応させてＮ−アシルイミダゾール中間体を生成し、それを次に式（ＶＩ）の化合物と反応させそしてエステル基を引き続き加水分解して式（Ｉｂ）［ＱがＲ１３−ＮＨ−ＣＯ−でありそしてＡがＯＨである（Ｉ）］の化合物を生ずる。
Figure 2008536947
また、式（ＶＩ）の化合物をホスゲンまたは代替物、例えばトリホスゲン、と反応させてイソシアン酸エステル中間体を生成することができ、それを次に第一級または第二級アミン（Ｒ１２Ｒ１３ＮＨ）と反応させて対応するウレア誘導体を生成する。次にエステル基-ＣＯＯＲを標準的なエステル加水分解条件下で加水分解して式（Ｉｃ）［ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−ＣＯ−でありそしてＡがＯＨである（Ｉ）］の化合物を与えることができる。
さらに、式（ＶＩ）の化合物を塩化スルホニル（Ｒ１８ＳＯ２Ｃｌ）と反応させて対応するスルホンアミド誘導体を生成し、そして次にエステル基-ＣＯＯＲを標準的なエステル加水分解条件下で加水分解して式（Ｉｄ）［ＱがＲ１８−Ｓ（Ｏ）２−でありそしてＡがＯＨである（Ｉ）］の化合物を与えることができる。
式（Ｉ）の別の化合物は反応スキーム８に記載された方法により製造することができる。この方式においては、式（ＸＸＩＩＩ）のマロン酸エステル中間体を最初に上記のものと同様な方法により製造する。このジエステルを次に例えば水素化ナトリウムの如き強塩基で、引き続き例えばヨウ化アルキルまたはアルキルトシレートの如きアルキル化剤で処理して中間体を与え、それを標準的な条件を使用して加水分解しそして脱カルボキシル化して式（Ｉｅ）［Ｒ２およびＲ３が両方とも水素でありそしてＡがＯＨである（Ｉ））の化合物を生ずることができる。
Figure 2008536947
Ａが−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１９である式（Ｉ）の化合物は、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカップリング試薬および例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンの如き塩基と組み合わせた、ＡがＯＨである式（Ｉ）の化合物をアルキルまたはアリールスルホンアミドで処理することにより製造することができる。この方法は反応スキーム９に記載されている。
Figure 2008536947
本発明の例は下記の実施例および表に見ることができる。実施例に記載された化合物は本発明を代表することが意図され、そして発明の範囲が実施例の範囲により限定されないことが理解されるであろう。当業者は本発明を開示された構造、物質、組成および方法に関して変更して実施できることを認識するであろうし、そしてそのような変更は本発明の範囲内であるとみなされる。
本発明の化合物の製造
一般的な情報
質量スペクトル
化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は、Ｊ ＆ Ｗ ＤＢ−５カラム（０．２５ｕＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）５８９０ガスクロマトグラムを装備したヒューレット・パッカード５９８９Ａ質量分光計を用いて得られた。イオン源は２５０°Ｃに保たれそしてスペクトルは５０−８００ａｍｕから１走査当たり２秒間で走査された。
液体クロマトグラフィー-電子噴霧質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）データは以下の２つの方法の１つを用いることにより得られた。以下に示される実施例および表において、ＬＣ−ＭＳデータがＨＰＬＣ保持時間（ｒｅｔ．ｔｉｍｅ）と共に示される。断らない限り、方法１が使用された。
方法１： 四元ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検知器、ＹＭＣプロ（ｐｒｏ）Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、および電子噴霧イオン化付きのフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオントラップ質量分光計を装備したヒューレット・パッカード１１００ ＨＰＬＣ。スペクトルは１２０−１２００ａｍｕから源内のイオン数に応じる可変イオン時間を用いて走査された。溶離剤はＡ：０．０２％のＴＦＡを有する水中の２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有する水中の２％のアセトニトリルであった。３．５分間にわたる１０％Ｂから９５％Ｂへの１．０ｍＬ／分の流速における勾配溶離が０．５分間の初期保持および９５％Ｂにおける０．５分間の最終保持と共に使用された。合計操作時間は６．５分間であった。
方法２： ２つのギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）３０６ポンプ、ギルソン２１５自動試料採取器、ギルソンダイオードアレイ検知器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−噴霧電子噴霧イオン化付きのマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＺ単一四極質量分光計を装備したギルソンＨＰＬＣシステム。 スペクトルは１２０−８００ａｍｕから１．５秒間にわたり走査された。ＥＬＳＤ（蒸発光拡散検知器）データもアナログチャンネルとして得られた。溶離剤はＡ：０．０２％のＴＦＡを有する水中の２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有する水中の２％のアセトニトリルであった。３．５分間にわたる１０％Ｂから９０％Ｂへの１．５ｍＬ／分の流速における勾配溶離が０．５分間の初期保持および９０％Ｂにおける０．５分間の最終保持と共に使用された。合計操作時間は４．８分間であった。追加の交換弁をカラム交換および再生用に使用した。
ＮＭＲスペクトル
一般的な一次元ＮＭＲ分光法を３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚバリアン・マーキュリー‐プラス（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ）分光計上で行った。試料をケンブリッジ・アイソトープ・ラブス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｓ）から得られる重水素化された溶媒の中に溶解させ、そして５ｍｍ内径のウィルマド（Ｗｉｌｍａｄ）ＮＭＲ管に移した。スペクトルは２９３°Ｋにおいて得られた。化学シフトはｐｐｍ目盛りで記録されそして例えば１Ｈスペクトルに関してはＤＭＳＯ−ｄ６に対する２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対する１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対する３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対する５．３２ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３に対する７．２６ｐｐｍ；並びに１３Ｃスペクトルに関してはＤＭＳＯ−ｄ６に対する３９．５ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対する１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対する４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対する５３．８ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３に対する７７．０ｐｐｍの如き適当な溶媒信号と対比させた。
キラルクロマトグラフィー
キラルクロマトグラフィーは、レジス・テクノロジーズ（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からのピルクル・コバレント（Ｐｉｒｋｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ）（Ｒ，Ｒ）ウェルク（Ｗｈｅｌｋ）−Ｏ ２ １０／１００を静止相として使用することにより行われた。移動相は、Ａ＝ヘキサン（０．１％のＴＦＡを含有）およびＢ＝イソプロピルアルコール（０．１％のＴＦＡを含有）よりなっていた。一般的な勾配は２５分間にわたる１０％Ｂ〜６０％Ｂであった。ある場合には、１０〜９０％Ｂまたは５０〜９０％Ｂの勾配が使用された。定量化および画分収集は３３０ｎｍ（または２８０ｎｍ）における紫外線検知に基づいた。試料を注入前に典型的にはＤＭＦの中に溶解させ、分析作業用には、これらの試料溶液をメタノールでさらに希釈した。分析作業用に、４．６ｘ２５０ｍｍカラム、流速＝１ｍＬ／分、およびシマズ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）分析ＨＰＬＣを使用した。分取作業用には、２０ｘ２５０ｍｍカラム、流速＝２５ｍＬ／分、およびギルソンＨＰＬＣを、５０ｍｇの典型的な注入試料量と共に使用した。
略語および頭文字語
以下の略語が開示を通して使用される場合には、それらは以下の意味を有する：
ＣＤＣｌ３ 重水素化されたクロロホルム
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化されたジメチルスルホキシド−
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー-質量分光法
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー-質量分光法
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分間
ＭＳ 質量分光法
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）
ｐ．ｏ． 経口投与される
ＰＳ−ＤＩＥＡ ジイソプロピルアミノメチルポリスチレン
（アルゴナウト・テクノロジーズ（ｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ）、米国、カリフォルニア州、サンカルロス
から購入される）
Ｒｆ ＴＬＣ保持因子
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ ヘキサフルオロ燐酸テトラメチルフルオロ−ホルムアミジニウ
ム
（アドバンスト・ケミテク（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅ
ｃｈ）、米国、ケンタッキー州、ルイスビルから購入される）ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実施例１
２−ベンジル−４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−ブタン酸の製造
Figure 2008536947
段階１． ２−ベンジル−２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルの製造
Figure 2008536947
工程は米国特許第５，７８９，４３４号明細書に記載された工程に基づいた。アルゴン入口、隔壁、および添加漏斗を備えた５００ｍＬの３首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（９５％、１．０５ｇ、４４ミリモル）を、引き続き無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。懸濁液を次に０°Ｃに冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のベンジルマロン酸ジエチル（１０．０ｇ、４０ミリモル）を２０分間にわたり滴下した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を自然に室温に暖めそして次に４５分間にわたり撹拌した。２，４’−ジブロモアセトフェノン（１１．１ｇ、４０ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を次に撹拌されている混合物に加えた。反応混合物を室温においてアルゴン下で一晩にわたり撹拌し、次に７５ｍＬの水を注意深く滴下しながら反応溶液を氷浴中で冷却した。水層を２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を１０％水性塩酸（５０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して２−ベンジル−２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルを赤色油として与えた（１６．８ｇ、９４．３％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８５（１：４ 酢酸エチル／ヘキサン）；ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４９分（方法２），ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。
段階２． ２−ベンジル−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸エチルの製造
Figure 2008536947
２−ベンジル−２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチル（１６．８ｇ、３７．６ミリモル）のアセトン（１８．５ｍＬ）およびエタノール（１７．０ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（３７．６ｍＬ、３７．６ミリモル）を加え、そして生じた溶液を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。溶媒を次に減圧下で除去しそして残渣を高真空下で１時間にわたり乾燥した。残渣を次にジクロロエタン（４６ｍＬ）の中に再溶解させそして８０°Ｃに２．５時間にわたり加熱した。混合物を次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して２−ベンジル−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸エチルを赤色油として与えた（１０．０ｇ、７１．５％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８０（１：４ 酢酸エチル／ヘキサン）；ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ＝３．３７分（方法２），ｍ／ｚ ３７５（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）。
段階３． ２−ベンジル−４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸エチルの製造
Figure 2008536947
２−ベンジル−４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（３．７５ｇ、１０．０ミリモル）、４−ニトロ−フェニルボロン酸（１．８ｇ、１１ミリモル）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）のトルエン／ジオキサン（６５ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物をアルゴン流により２０分間にわたり脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１複合体、４００ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、そしてこの反応混合物を８５°Ｃに５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して２−ベンジル−４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸エチルを黒色ゴムとして与え（３．５６ｇ、８５％）、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（１：５ 酢酸エチル／ヘキサン）；ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．５４分（方法２），ｍ／ｚ ４１８（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）。
段階４． ４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ベンジル−４−オキソブタン酸エチルの製造
Figure 2008536947
２−ベンジル−４−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソブタン酸エチル（３．８７ｇ、９．３０ミリモル）の８５％エタノール（１６０ｍＬ）中溶液に鉄粉（５．０ｇ、８９ミリモル）を、引き続き２Ｎ水性塩酸（５．０ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を３時間にわたり加熱還流した。混合物を次に室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ベンジル−４−オキソブタン酸エチルを褐色固体として与えた（３．０ｇ、８４％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（１：４ 酢酸エチル／ヘキサン）；ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８０分（方法２），ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）。
段階５． ２−ベンジル−４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ベンジル−４−オキソブタン酸エチル（３０ｍｇ、０．０７８ミリモル）および塩化バレリル（１３．９ｍｇ、０．１１６ミリモル）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液にＰＳ−ＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．１６ミリモル）を加え、そして生じた懸濁液を軌道振動により室温において一晩にわたり混合した。混合物を次に濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。固体残渣を１ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の中に再溶解させ、そして水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温において一晩にわたり振り、次に２Ｎ水性塩酸（０．２ｍＬ）を加え、そして混合物を減圧下で濃縮した。固体残渣をメタノールの中に溶解させそして分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製した。生成物である２−ベンジル−４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸が白色固体として得られた（２０ｍｇ、５９％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１４分（方法２），
ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ １２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
実施例２
４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
段階１． ４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルの製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（４．６３ｇ、１１．５ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）および塩化バレリル（１．６７ｇ、１３．８ミリモル）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中溶液にポリ−４−ビニルピリジン（３．８ｇ、３４．６ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温において３時間にわたり撹拌しそして次に濾過した。濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルを与えた（５．４７ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４８６．５（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ）。
段階２． ４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（５．２３ｇ、１０．８ミリモル）のメタノール（５２ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウムの１．０Ｎ水溶液（３７．７ｍＬ、３７．７ミリモル）を加えた。テトラヒドロフラン（５２ｍＬ）を加えて撹拌中に生成した沈澱を溶解させた。混合物を５０°Ｃに２時間にわたり加熱し、そして次に回転蒸発器により濃縮した。残渣を１．０Ｎ水性塩酸で急速に滴々処理して濃い黄色スラリーを与え、それを次に濾過した。固体を水およびヘキサンで洗浄しそして減圧下で４０°Ｃにおいて乾燥して４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸を与えた（４．８ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４５８．７（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｓ，４Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３
４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸のナトリウム塩の製造
Figure 2008536947
４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）−ブタン酸（９００ｍｇ、１．９７ミリモル、実施例２に記載された通りにして製造される）のエタノール（２２ｍＬ）中溶液に４０°Ｃにおいて水酸化ナトリウムの１．０Ｎ水溶液（１．９３ｍＬ、１．９３ミリモル）を加え、そして生じた溶液を１時間にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして生じた固体を減圧下で４０°Ｃにおいてさらに乾燥して４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸ナトリウムを与えた（８０２ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５８．６（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４
４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイル−アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の個別エナンチオマー類の製造
Figure 2008536947
ラセミ性４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸（実施例２に記載された通りにして製造される）の試料を１０〜９０％のイソプロパノール／ヘキサン勾配で溶離するピルクル・コバレント（Ｐｉｒｋｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ）（Ｒ，Ｒ）ウェルク（Ｗｈｅｌｋ）−Ｏ−２ １０／１００ ２５０ｘ４．５ｍｍカラム（レジス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）から得られる）を用いる分取キラルクロマトグラフィーにより２種の個々のエナンチオマー類に分離した。２種のエナンチオマー類はそれぞれ約３０％の収率、＞９０％のエナンチオマー純度で単離された； ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析データは本質的にラセミ化合物に関して以上で記載された通りであった。
実施例５
４−［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（２５ｍｇ、０．０６２ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）、イソシアン酸３，４−ジメチルフェニル（１８ｍｇ、０．１２０ミリモル）、およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣をテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）およびメタノール（０．３０ｍＬ）の中に溶解させた。水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．２０ｍＬ、０．２０ミリモル）を次に加えた。生じた混合物を一晩にわたり撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−［４’−（｛［（３，４−ジメチル−フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸を白色固体として与えた（６ｍｇ、二段階にわたり１９％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ ５２１．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６
４−｛４’−［（ブチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（３８．４ｍｇ、０．０９６ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）および１−ブタンスルホニルクロリド（１６．５ｍｇ、０．１０５ミリモル）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中溶液にポリ−４−ビニルピリジン（３２ｍｇ、０．２９ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温において１６時間にわたり撹拌し、そして次に濾過した。濾液を水で洗浄しそして減圧下で濃縮した。混合物を次にメタノール（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）の中に溶解させ、そして水酸化ナトリウムの１．０Ｎ水溶液（０．４ｍＬ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を５０°Ｃに２時間にわたり加熱し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−｛４’−［（ブチルスルホニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニル−エチル）ブタン酸（１２．６ｍｇ、２７％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．０４ ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４９４．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）。
実施例７
４−［４’−（｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
８−ｍＬスクリュー−キャップ瓶の中で、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＴＦＦＨ（１５１ｍｇ、０．５７ミリ
モル）、およびＰＳ−ＤＩＥＡ（充填水準： ３．５０ミリモル／ｇ、７４３ｍｇ、２．６ミリモル）を８ｍＬの１，２−ジクロロエタンの中で一緒にしそして軌道振動しながら３５ｏＣに一晩にわたり加熱した。弗化アシルの生成はＬＣ−ＭＳにより監視された。混合物に４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸メチル（０．９当量、１８１ｍｇ、０．４７ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）を加え、そして反応混合物を軌道振動しながら３５ｏＣに一晩にわたり再び加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてフィルター管（ポリプロピレンフリット）を通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物残渣を１ｍＬのＭｅＯＨの中に再溶解させそして分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製した。得られたメチルエステルを前記の通りにして加水分解し、そして生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して３７ｍｇの４−［４’−（｛［１−（４−メトキシフェニル）−シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸を与えた（収率：１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，４Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，２Ｈ），１．１０（ｔ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ（方法２）ｍ／ｚ ５４８．５（ＭＨ＋）， 保持時間３．７６ｍｉｎ。
実施例８
４−｛４’−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−ブタン酸エチル（２５ｍｇ、０．０６０ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）、４−メトキシベンゾイルクロリド（２０ｍｇ、０．１２ミリモル）、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）（０．０５０ｇ、０．１８ミリモル）、およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）およびメタノール（０．３０ｍＬ）の中に溶解させ、そして１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ、０．２０ミリモル）を加えた。生じた混合物を一晩にわたり撹拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−｛４’−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸を白色固体として与えた（９．６ｍｇ、二段階にわたり３１％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ ５２２．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．９１（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．９３（ｍ，３Ｈ）。
実施例９
４−｛３−メチル−４’−［（｛［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−アミノカルボニル）−アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（０．０２５ｇ、０．０６０ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）、イソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）およびメタノール（０．３０ｍＬ）の中に溶解させ、そして１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ、０．２０ミリモル）を加えた。生じた混合物を一晩にわたり撹拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−｛３−メチル−４’−［（｛［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−アミノカルボニル）−アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニル−エチル）ブタン酸を白色固体として与えた（１９ｍｇ、二段階にわたり５６％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ ５７５．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．７７（ｍ，１０Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１０
４−｛３’−フルオロ−４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−
ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（４０ｍｇ、０．１２ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）および４−フルオロ−３−メチルベンゾイルクロリド（２５．１ｍｇ、０．１５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にポリ−４−ビニルピリジン（４０ｍｇ、０．３６ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温において１６時間にわたり撹拌した。溶媒を次に減圧下で除去しそして混合物をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の中に溶解させそして水酸化ナトリウムの１．０Ｎ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を加えた。混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−｛３’−フルオロ−４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を与えた（１４．４ｍｇ、二段階にわたり２６％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４５２．０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２４（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１
４−｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
この化合物は以上の実施例１０に記載された工程と同様な方法で、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される４−（４’−アミノ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを用いて、製造された。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４４８．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２４（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２
４−［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（４０ｍｇ、０．１２ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）、イソシアン酸２−エトキシフェニル（２４ｍｇ、０．１５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の中に溶解させた。水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を次に加えた。混合物を次に室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を与えた（１７．６ｍｇ、二段階にわたり３０％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７９．５（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８，６５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３
４−［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
この化合物は以上の実施例１２に記載された工程と同様な方法で、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される４−（４’−アミノ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを用いて、製造された。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７５．０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２４（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８，６７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４
４−［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）、イソシアン酸２−エトキシフェニル（２９ｍｇ、０．１８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の中に溶解させた。水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を次に加えた。混合物を次に室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を与えた（２５．８ｍｇ、二段階にわたり３６％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４９１．０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８，６５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５
４−オキソ−４−｛４−［６−（ペンタノイルアミノ）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 2008536947
段階１． ４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−ブタン酸エチルの製造
Figure 2008536947
４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（２．０ｇ、５．２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４４ｇ、５．６９ミリモル）、および酢酸カリウム（１．５１ｇ、１５．４ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物をアルゴン流により２０分間にわたり脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロ−メタンとの１：１複合体、０．２１ｇ、０．２６ミリモル）を加え、そしてこの反応混合物を８０°Ｃに３時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却し、次にセライトのパッドを通して濾過しそして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］-ブタン酸エチルを黒色油として与えた（３ｇ）。０．５ｇ（推定０．８５６ミリモル）のこの中間体、２−アミノ−５−ブロモピリジン（２９７ｍｇ、１．７２ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（９６３ｍｇ、１１．４６ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）および水（９．３ｍＬ）中混合物をアルゴン流により２０分間にわたり脱気した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１複合体、９４ｍｇ、０．１１５ミリモル）を加え、そしてこの反応混合物を８５°Ｃ３時間にわたりに加熱した。混合物を室温に冷却し、次にセライトのパッドを通して濾過しそして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルを淡黄色油として与えた（９３ｍｇ、二段階にわたり合計２７％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８０分（方法２），ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
段階２． ４−オキソ−４−｛４−［６−（ペンタノイルアミノ）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−（２−フェニルエチル）−ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 2008536947
４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（１５ｍｇ、０．０３７ミリモル）のジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液に塩化バレリル（６．７ｍｇ、０．０５６ミリモル）およびＰＳ−ＤＩＥＡ（２０ｍｇ、５．７ミリモル）を加え、そして生じた懸濁液を軌道振動により室温において一晩にわたり混合した。反応混合物を濾過しそして次に減圧下で乾燥した（ゲネバック（ＧｅｎｅＶａｃ）蒸発器）。固体残渣を１：１ テトラヒドロフラン／メタノール（１ｍＬ）の中に再溶解させ、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ）を加え、そして混合物を一晩にわたり室温において振った。２Ｎ水性塩酸（０．１ｍＬ）の溶液を加え、そして混合物を減圧下で乾燥した（ゲネバック蒸発器）。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−オキソ−４−｛４−［６−（ペンタノイルアミノ）−３−ピリジニル］フェニル｝−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として与えた（６．４ｍｇ、３７．６％）。
ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．００分（方法２），ｍ／ｚ ４５９．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１ Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），，３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
実施例１６
４−｛４−［５−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］フェニル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 2008536947
段階１． ４−［４−（５−アミノ−２−ピリジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸メチルの製造
Figure 2008536947
工程は４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（実施例１５）の合成に関して記載されたものと同様であったが、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに３−アミノ−６−ブロモピリジンを用いた。生成物が黄色固体として得られた（２６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，３Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．５３分（方法２），ｍ／ｚ４０３（ＭＨ＋）。
段階２． ４−｛４−［５−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］ フェニル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 2008536947
工程（ウレア生成、その後のエステル加水分解）は以上で実施例５に記載されたものと同様であった。生成物が白色固体として得られた（６３％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，４Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２９分（方法２），ｍ／ｚ ５２８．２（ＭＨ＋）。
実施例１７
４−［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
段階１． ４−（４’−アミノ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチルの製造
Figure 2008536947
工程は４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（実施例１５）の合成に関して記載されたものと同様であったが、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに３−メチル−４−ブロモアニリンを用いた。生成物が黄色固体として得られた（３４％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８９分（方法２），ｍ／ｚ ４１６．２（ＭＨ＋）。
段階２． ４−［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸の製造
Figure 2008536947
工程（ウレア生成、その後のエステル加水分解）は以上で実施例５に記載されたものと同様であった。生成物が白色固体として得られた（６２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．５０-７．００（ｍ，１２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０-１．８０（ｍ，２Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．２６分（方法２），ｍ／ｚ ５４３．３（ＭＨ＋）。
実施例１８
２−ベンジル−４−｛４−［６−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−３−ピリジニル］フェニル｝−４−オキソブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 2008536947
段階１ ４−［４−（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジニル）フェニル］−２−ベンジル−４−オキソブタン酸エチルの製造
Figure 2008536947
工程は４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）-フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（実施例１５）の合成に関して記載されたものと同様であった、が２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンアミンを用いた。生成物が黄色固体として得られた（６６％の収率）；ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８７分（方法２），ｍ／ｚ ３９０．２（ＭＨ＋）。
段階２ ２−ベンジル−４−｛４−［６−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−３−ピリジニル］フェニル｝−４−オキソブタン酸
（トリフルオロ酢酸塩の製造）
Figure 2008536947
４−［４−（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジニル）フェニル］−２−ベンジル−４−オキソブタン酸エチル（３０ｍｇ、０．０７７ミリモル）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸３，４−ジメチルフェニル（１７．６ｍｇ、０．１２ミリモル）を加え、そして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去し（ゲンバック蒸発器）そして固体をＤＭＦ（３ｍＬ）の中に再溶解させた。１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．１ミリモル）の溶液を加え、そして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ミリモル）およびメタノール（５ｍＬ）の溶液を加え、そして生成物を単離しそして分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して２−ベンジル−４−｛４−［６−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−３−ピリジニル］フェニル｝−４−オキソ-ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）を与えた（６２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５（ｂｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，７Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｑ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）； ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４２分（方法２），ｍ／ｚ ５２２．３（ＭＨ＋）。
実施例１９
４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−４−（４−｛２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 2008536947
段階１． ４−［４−（２−アミノ−５−ピリミジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸メチルの製造
Figure 2008536947
工程は４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸エチル（実施例１５）の合成に関して記載されたものと同様であったが、２−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−ピリミジンアミンを用いた。生成物が褐色固体として得られた（７９％の収率）； ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．８７分（方法２），ｍ／ｚ ３９０．２（ＭＨ＋）。
段階２． ４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−４−（４−｛２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝-カルボニル）アミノ］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 2008536947
４−［４−（２−アミノ−５−ピリミジニル）フェニル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸メチル（３０ｍｇ、０．０７７ミリモル）のＤＣＥ（１ｍＬ中溶液）に、イソシアン酸４−トリフルオロメチルフェニル（２１．６ｍｇ、０．１２ミリモル）を加え、そして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去し（ゲンバック蒸発器）、そして固体をＤＭＦ（３ｍＬ）の中に再溶解させた。１Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍＬ、０．１ミリモル）の溶液を次に加え、そして混合物を室温において一晩にわたり再び撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１ミリモル）の溶液を反応混合物に加え、そして生成物を単離しそして分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−４−（４−｛２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として与えた（７６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．７１分（方法１），ｍ／ｚ ５６３．０（ＭＨ＋）。
実施例２０
４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸の製造
Figure 2008536947
段階１． ２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルの製造
Figure 2008536947
アルゴン入口、隔壁、および添加漏斗を備えた２５０ｍＬの三首丸底フラスコに水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７５ｇ、４３．７ミリモル）を、引き続きテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。懸濁液を次に０°Ｃに冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（７．０ｇ、４３．７ミリモル）を２０分間にわたり滴下した。冷却浴を次に除去しそして反応混合物をそのまま４５分間にわたり室温に暖めた。２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（８．０８ｇ、４３．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液を急速に加えて、黄色混合物を与え、それを室温において１６時間にわたり撹拌し、そして次に２００ｍＬの１．０Ｎ水性塩酸に注入した。混合物を１０分間にわたり撹拌しそして酢酸エチルで二回抽出した。一緒にした抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルを与え（１０．２ｇ、６６％）、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＧＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ ３５７（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２７（ｔ，６Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ）。
段階２． ２−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルの製造
Figure 2008536947
２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチル（８．２０ｇ、２２．９ミリモル）および４−ニトロフェニルボロン酸（４．２０ｇ、２５．２ミリモル）の乾燥トルエン（２００ｍＬ）およびジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を３０分間にわたり脱気した。脱気を続けながら飽和水性炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１複合体、９３４ｍｇ、１．１４ミリモル）を加えた。生じた混合物を次に８５ｏＣに１６時間にわたり加熱し、その後にそれを室温に冷却した。水を加えそして層を分離した。水層を酢酸エチルで二回抽出した。一緒にした有機抽出物を次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ ｆｌａｓｈ）７５、５：１ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して２−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルを与えた（４．８ｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４００．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３０（ｔ，６Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ）。
段階３． ２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルの製造
Figure 2008536947
２−［２−（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチル（３．５０ｇ、８．７７ミリモル）の８５：１５ エタノール／水（１１５ｍＬ）中溶液に鉄粉（６４．９ｇ）を、引き続き２Ｎ水性塩酸（４．３８ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２．５時間にわたり還流し、次にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機層を次に硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルを与えた（３．１８ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ ３７０．３（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２０（ｔ，６Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｑ，４Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ）。
段階４． ２−｛２−オキソ−２−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−マロン酸ジエチルの製造
Figure 2008536947
２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチル（３．１７ｇ、８．５８ミリモル）および塩化バレリル（１．２４ｇ、１０．３ミリモル）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中溶液にポリ−４−ビニルピリジン（２．８ｇ、２７．７ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温において３時間にわたり撹拌しそして次に濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して２−｛２−オキソ−２−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝マロン酸ジエチルを与えた（３．６ｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４５４．３（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，６Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）。
段階５． ２−｛２−オキソ−２−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−マロン酸の製造
Figure 2008536947
２−｛２−オキソ−２−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝マロン酸ジエチル（１．６０ｇ、３．５３ミリモル）を含有するフラスコにエタノール（２５ｍＬ）を、引き続き１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．６ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。懸濁液を次に減圧下で濃縮してエタノールを除去し、そして次に水層を１．０Ｎ水性塩酸で酸性化しそして１０分間にわたり撹拌した。混合物を次に酢酸エチルで二回抽出し、そして一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して２−｛２−オキソ−２−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝マロン酸を与えた（１．３４ｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ ３９８．５（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｓ，４Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
段階６． ４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸の製造
Figure 2008536947
２−｛２−オキソ−２−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝マロン酸（１．３３ｇ、３．３５ミリモル）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液を１６時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして次に減圧下で濃縮して４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸を与えた（１．１５ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ ３５４．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ）。２．５７（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），７．７０（ｓ，４Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１
２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸の製造
Figure 2008536947
段階１． １−（２−ヨードエチル）−４−フルオロベンゼンの製造
Figure 2008536947
１−（２−クロロエチル）−４−フルオロベンゼン（４００ｍｇ、２．５２ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液にヨウ化ナトリウム（３．７８ｇ、２５．２ミリモル）を加えそして生じた懸濁液を１６時間にわたり加熱還流した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンの中に溶解させそして有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して１−（２−ヨードエチル）−４−フルオロベンゼンを与えた（６１０ｍｇ、９７％）。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋）； ＲＴ＝５．５３ｍｉｎ．； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．１４（ｔ，２Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ）。
段階２． ２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸の製造
Figure 2008536947
２−｛２−オキソ−２−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝マロン酸ジエチル（実施例１５）（１００ｍｇ、０．２２０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１３．２ｍｇ、０．３３０ミリモル、鉱油中６０％分散液）を加えそして生じた溶液を室温において３０分間にわたり撹拌した。１−（２−ヨードエチル）−４−フルオロベンゼン（１１０ｍｇ、０．４４０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液を加えそして生じた溶液を６０°Ｃに１６時間にわたり加熱した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を２．０％エタノール性水酸化カリウム（３．０ｍＬ）の中に溶解させた。生じた混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。水層を１．０ Ｎ水性塩酸で酸性化しそして混合物を酢酸エチルで二回抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の中に溶解させそして１００°Ｃに１６時間にわたり加熱し、その後にそれを室温に冷却した。生じた混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸を与えた（３．５ｍｇ、４％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４７６（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，４Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ）。８．００（ｄ，２Ｈ）。
実施例２２
２−エチル−４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸の製造
Figure 2008536947
２−｛２−オキソ−２−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝マロンジエチル酸（実施例１５）（１００ｍｇ、０．２２０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２６ミリモル、鉱油中６０％分散液）を加えそして生じた溶液を室温において３０分間にわたり撹拌した。ヨウ化エチル（４９ｍｇ、０．３１ミリモル）を次にテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の中に加えそして生じた溶液を６０°Ｃに１６時間にわたり加熱した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣をエタノール（１．５ｍＬ）の中に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．１ｍＬ）を加えそして生じた混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮しそして水層を１．０Ｎ水性塩酸で酸性化した。混合物を次に酢酸エチルで二回抽出し、そして一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮した。混合物を次に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の中に溶解させそして１００°Ｃに１６時間にわたり加熱し、その後にそれを室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して２−エチル−４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ブタン酸を与えた（３．７ｍｇ、５％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．９９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３８２．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９１−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，４Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３
２−［２−（４’−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸エチルの製造
Figure 2008536947
標準的な琥珀色の４ｍＬ瓶にジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させた２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸メチル（３５ｍｇ、０．１０ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）を加え、引き続きポリ−４−ビニルピリジン（３４ｍｇ、０．３１ミリモル）および４−クロロフェニルアセチルクロリド（１７．６ｍｇ、０．０９３ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を添加した。生じた懸濁液を室温において１６時間にわたり撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮しそして混合物をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の中に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，０．３１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）により精製して２−［２−（４’−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸を与えた（８ｍｇ、１７％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝４．０１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４６４．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８６（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，４Ｈ），７．７０（ｓ，４Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），１０．３２ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２４
２−｛２−［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−オキソエチル｝ペンタン酸の製造
Figure 2008536947
標準的な琥珀色の４ｍＬ瓶に２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸メチル（３５ｍｇ、０．１０ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）、イソシアン酸２−クロロフェニル（２４ｍｇ、０．１５ミリモル）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加えそして生じた溶液を１６時間にわたり撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして混合物をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の中に溶解させ、引き続き１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）により精製して２−｛２−［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カル
ボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−オキソエチル｝ペンタン酸を与えた（１５ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４６５．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．２２−３．４７（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．８５（２ｄ，４Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２５
４−（４’−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
標準的な琥珀色の４ｍＬ瓶に１ｍＬのジクロロメタンの中に溶解させた４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸エチル（３５ｍｇ、０．１０ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）を加え、引き続きポリ−４−ビニルピリジン（３３ｍｇ、０．３０ミリモル）および４−クロロフェニルアセチルクロリド（２８．４ｍｇ、０．１５ミリモル）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を添加した。生じた懸濁液を室温において１６時間にわたり撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮しそして残渣をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の中に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．３１ｍＬ）を加えそして反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）により精製して４−（４’−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸を与えた（２０ｍｇ、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４８０．０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．６６−１．９５（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，４Ｈ），７．７０（ｓ，４Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６
４−［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
標準的な琥珀色の４ｍＬ瓶に２−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］ペンタン酸メチル（３０ｍｇ、０．０８ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）、イソシアン酸２−クロロフェニル（１９ｍｇ、０．１３ミリモル）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた。生じた溶液を１６時間にわたり撹拌しそして次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮しそして残渣をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の中に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）により４−［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−メトキシエチル）−４−オキソブタン酸に精製した（１５ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．１９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８１．０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６７−１．９５（２ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２７
４−（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸エチル（６０．０ｍｇ、０．１９０ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に３，５−ジフルオロフェニルアセチルクロリド（５５．１ｍｇ、０．２９０ミリモル）およびＰＳ−ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．３８ミリモル）を加えた。溶液／懸濁液を室温において一晩にわたり撹拌した。ＰＳ−ＤＩＥＡ重合体を濾過により除去しそして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１：１ メタノール／テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）の中に溶解させ、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．３ｍＬ）を加え、そして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を０．４５μＰＴＦＥフィルターを通して濾過しそして２０％−８０％勾配のアセトニトリル／０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。要求される酸を含有する一緒にしたＨＰＬＣ画分を減圧下で濃縮して４−（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を白色固体として与えた（４８．９ｍｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ： ＲＴ＝３．２５ｍｉｎ；ｍ／ｚ ４５２．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２０（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，４Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２８
４−［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 2008536947
４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸エチル（２０．０ｍｇ、０．０６００ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液にイソシアン酸３，４−ジメチルフェニル（１４ｍｇ、０．０９０ミリモル）を加え、そして溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を１：１ メタノール／テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）の中に溶解させた。水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．３ｍＬ）を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。反応混合物を０．４５μＰＴＦＥフィルターを通して濾過しそして２０％−８０％勾配のアセトニトリル／０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。要求される酸を含有する一緒にしたＨＰＬＣ画分を減圧下で濃縮して４−［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を白色固体として与えた（３．５ｍｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ： ＲＴ＝３．３９ｍｉｎ；ｍ／ｚ ４４５．３（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２３（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ（Ｈ２Ｏ信号と重複），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２９
４−（４’−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
５−メトキシインドール−２−カルボン酸（６１．４ｍｇ、０．３２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８６．８ｍｇ、０．６４０ミリモル）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６．２ｍｇ、０．４５０ミリモル）を、引き続き４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２０ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。水（４．０ｍＬ）を加えそして混合物を酢酸エチル（各抽出に３ｍＬ）で三回抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮しそして残渣を１：１ メタノール／テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の中に溶解させた。水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．５ｍＬ）を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。反応混合物を０．４５μＰＴＦＥフィルターを通して濾過しそして２０％−８０％勾配のアセトニトリル／０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。要求される酸を含有する一緒にしたＨＰＬＣ画分を減圧下で濃縮して４−（４’−｛［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ-ブタン酸を白色固体として与えた（４４．０ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ： ＲＴ＝３．１９ｍｉｎ；ｍ／ｚ ４７１．０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２５（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例３０
４−｛４’−［（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
段階１． ４−｛４’−［（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルの製造
Figure 2008536947
アルゴンが充填された三首丸底フラスコ内で、４−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル（０．２３ｇ、０．７４ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のトルエン（３．２ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（１．０ｍＬ）で処理しそして０°Ｃに冷却した。三首フラスコを水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液に通じさせた。撹拌した懸濁液をホスゲン（トルエン中２０％、１３．０ｍＬ、８１．０ミリモル）でゆっくり処理しそして次に室温において２時間にわたり撹拌した。懸濁液を濾過して塩類を除去しそして減圧下で濃縮して４−（４’−イソシアナト−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸メチルを濃い橙色油として与えた。油を１，２−ジクロロエタン（１２．０ｍＬ）の中に溶解させそして直ちに次の反応で使用した。このイソシアン酸エステル溶液（２ｍＬ、約０．１２ミリモル）をイソインドリン（０．０２ｇ、０．１８ミリモル）で処理し、次に室温において１６時間にわたりを撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製固体を酢酸エチルと共に粉砕した。混合物を濾過して標記化合物を白色固体として与えた（０．０４ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２３（ｓ，６Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｓ，４Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ保持時間＝３．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４５７．１（ＭＨ＋）。
段階２． ４−｛４’−［（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
Figure 2008536947
４−｛４’−［（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸のメタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）を加えそして室温において１６時間にわたり撹拌した。反応物を次に水で希釈しそして水性混合物のｐＨを２に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して白色固体を与えた（０．０４０ｇ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ 保持時間＝３．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４４３．２（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２２（ｓ，６Ｈ），４．７９（ｓ，４Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１
４−（２−｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造
Figure 2008536947
４−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１１ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）および４−フルオロ−３−メチルベンゾイルクロリド（２４ｍｇ、０．１４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にポリ−４−ビニルピリジン（３８ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温において１６時間にわたり撹拌した。混合物を次に濾過しそして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の中に溶解させそして水酸化ナトリウムの１．０Ｎ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を加えた。混合物を室温において１６時間にわたり撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−（２−｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を与えた（１１．９ｍｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７６．０（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．１ｍｉｎ； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２
４−｛２−［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の製造
Figure 2008536947
４−［２−（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１１ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）およびイソシアン酸２−エトキシフェニル（２２ｍｇ、０．１４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の中に溶解させた。水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を次に加えた。混合物を次に室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して４−｛２−［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）-アミノ］-カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を与えた（９．１ｍｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．２（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．１１ｍｉｎ； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４３（ｔ，３Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），６．８６−６．９４（（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３
１−｛２−［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）-ビフェニル−４−イル］−２−オキソエチル｝シクロペンタンカルボン酸の製造
Figure 2008536947
１−［２−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸メチル（３８．４ｍｇ、０．１１ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液にイソシアン酸２−クロロフェニル（２１．０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において１６時間にわたり撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の中に溶解させた。水性ＮａＯＨ（１Ｎ、０．３３ｍＬ、０．３３ミリモル）を加え、そして生じた混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。反応混合物を濾過しそして次に分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製して１−｛２−［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）-ビフェニル−４−イル］−２−オキソエチル｝-シクロペンタン-カルボン酸を与えた（２０ｍｇ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．２（ＭＨ＋），ＲＴ＝３．５２ｍｉｎ； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５０−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３４
トランス−２−（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸の製造
Figure 2008536947
シス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］-シクロヘキサン-カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に４−クロロベンゾイルクロリド（５１．８７ｍｇ、０．３０ミリモル）およびトリエチルアミン（７５．２７ｍｇ、０．７４ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において７２時間にわたり撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨの中に溶解させそしてＮａＯＨ（１Ｎ、１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を次に加えそして溶液を６０°Ｃにおいて一晩にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＨＣｌ（２Ｎ）を加え、そして次にＭｅＯＨを加えて沈殿を溶解させた。溶液を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製してトランス−２−（｛４’−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサン-カルボン酸を与えた（３．４ｍｇ、５％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４６２．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ １．２７（ｍ，１Ｈ），１．３５〜１．５７（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ）。
実施例３５
トランス−２−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝-アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロヘキサン-カルボン酸の製造
Figure 2008536947
シス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロヘキサン-カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に２，４−ジフルオロフェニルイソシアン酸（４６ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を蒸発乾固しそして残渣をエーテルの中に懸濁させた。沈殿を濾過により集めそしてエーテルで洗浄しそして高真空下で乾燥して２−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝-シクロヘキサン-カルボン酸メチルを与えた（２８ｍｇ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８４ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４９３．０（ＭＨ＋）。この中間体の試料（２４ｍｇ、０．０５ミリモル）をＭｅＯＨと混合しそして懸濁液を５０°Ｃに加熱して溶解させた。水性ＮａＯＨ（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を溶液に加えそして混合物を５０°Ｃに一晩にわた撹拌した。混合物を次に減圧下で濃縮しそして残渣を水の中に溶解させた。混合物が酸性になるまで（濃）ＨＣｌを撹拌しながら徐々に加えた。溶液を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製してトランス−２−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝-シクロヘキサン-カルボン酸を与えた（６．５ｍｇ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４７９．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ １．２６（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．５９（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９９〜８．０７（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６
トランス−２−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］-カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸の製造
Figure 2008536947
段階１．トランス−２−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸メチルの製造
Figure 2008536947
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−シクロプロパン-カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１５ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に塩化ブチリル（３６．７ｍｇ、０．３０ミリモル）およびトリエチルアミン（４６．７ｍｇ、０．４６ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固しそして残渣をエーテル中に懸濁させた。沈殿を濾過により集めそしてエーテルで洗浄しそして高真空下で乾燥してメチルトランス−２−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロプロパン−カルボン酸を与えた（２６．４ｍｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ ３８０．３（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９０（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｓｅｘ，２Ｈ），１．５０〜１．６２（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｓ，４Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）。
段階２．トランス−２−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロ−プロパンカルボン酸の製造
Figure 2008536947
メチルトランス−２−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸（２４．１ｍｇ、０．０６ミリモル）をＭｅＯＨと混合しそして懸濁液を５０°Ｃに加熱して溶解させた。次に水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ、１ミリモル）を溶液に加えそして混合物を５０°Ｃにおいて一晩にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を水の中に懸濁させた。混合物が酸性になるまで（濃）ＨＣｌを撹拌しながら徐々に加え、そして生成した沈澱を濾過により集め、エーテルで洗浄しそして高真空下で乾燥してトランス−２−｛［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸を与えた（１３．４ｍｇ、５７％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ ３６６．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．６９（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７
トランス−２−［（４’−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸の製造
Figure 2008536947
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパン-カルボン酸メチル（９４ｍｇ、０．３２ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に３，４−ジフルオロフェニル酢酸（６５．７ｍｇ、０．３８ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（１．９ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＥＤＣＩ（７３．２ｍｇ、０．３８ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において３日間にわたり撹拌した。水を加えそして混合物をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を水性ＮａＯＨ（１Ｎ）、ＨＣｌ（１Ｎ）、水、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残渣を水性ＨＣｌ（１Ｎ）と混合しそして濾過した。沈殿を水、エーテルで洗浄し、そして真空炉の中で乾燥してトランス−２−［（４’−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパン−カルボン酸メチルを与えた（６３．６ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，５Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ）。この中間体の試料（６３ｍｇ、０．１４ミリモル）をＭｅＯＨと混合しそして懸濁液を５０°Ｃに加熱して溶解させた。次に水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を溶液に加えそして混合物を５０°Ｃにおいて一晩にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を水の中に懸濁させた。混合物が酸性になるまで（濃）ＨＣｌを攪拌しながら徐々に加えそして生成した沈澱を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥してトランス−２−［（４’−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸を与えた（１５．８ｍｇ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４３６．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８
トランス−２−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸の製造．
Figure 2008536947
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１５ミリモル、米国特許出願公開第号２００４／０２２４９９７明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に２−クロロフェニルイソシアン酸（４６．８ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を蒸発乾固しそして残渣をエーテル中に懸濁させた。沈殿を濾過により集めそしてエーテルで洗浄しそして高真空下で乾燥してトランス−２−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝-シクロプロパンカルボン酸メチルを与えた（２２．７ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。この中間体の試料（２４．３ｍｇ、０．０５ミリモル）をＭｅＯＨと混合しそして懸濁液を５０°Ｃに加熱して溶解させた。次に水性ＮａＯＨ（１Ｎ，０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を溶液に加えそして混合物を５０°Ｃにおいて一晩にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を水の中に溶解させた。混合物が酸性になるまで（濃）ＨＣｌを撹拌しながら徐々に加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出しそして一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして減圧下で濃縮してトランス−２−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸を与えた（２３．５ｍｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４３５．０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９
トランス−２−［（４’−｛［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 2008536947
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロプロパン-カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１５ミリモル、米国特許出願公開第号２００４／０２２４９９７明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に３−ピリジルイソシアン酸（９２ｍｇ、０．７６ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固しそして残渣をＭｅＯＨの中に溶解させそして水性ＮａＯＨ（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を溶液に加えそして混合物を５０°Ｃにおいて一晩にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を水の中に溶解させた。混合物が酸性になるまで（濃）ＨＣｌを撹拌しながら徐々に加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出しそして一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濃縮した。残渣をＭｅＯＨの中に溶解させそして分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製してトランス−２−［（４’−｛［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］-シクロプロパンカルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を与えた（１５．４ｍｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝２．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４０２．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０
トランス−２−［（４’−｛［（４−イソプロピルフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸の製造
Figure 2008536947
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタン−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に４−イソプロピルフェニル酢酸（８９．１ｍｇ、０．３９ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（１．９７ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＥＤＣＩ（９２．９５ｍｇ、０．４８ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において３日間にわたり撹拌した。水を加えそして混合物をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を水性ＮａＯＨ（１Ｎ）、ＨＣｌ（１Ｎ）、水、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮してトランス−２−［（４’−｛［（４−イソプロピルフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタン−カルボン酸メチルを油として与えた。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．８０ｍｉｎ， ｍ／ｚ ４７０．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．２４（ｄ，６Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ）。この中間体の試料（９０ｍｇ、０．１９ミリモル）をＭｅＯＨと混合しそして懸濁液を５０°Ｃに加熱して溶解させた。次に水性ＮａＯＨ（１Ｎ、２．０ｍＬ、２．０ミリモル）を溶液に加えそして混合物を５０°Ｃにおいて一晩にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を水の中に懸濁させた。混合物が酸性になるまで（濃）ＨＣｌを撹拌しながら徐々に加えそして生成した沈澱を濾過により集め、エーテルで洗浄しそして分取ＨＰＬＣにより精製してトランス−２−［（４’−｛［（４−イソプロピルフェニル）アセチル］-アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロブタンカルボン酸を与えた（３８．７ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４５６．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１９（ｄ，６Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例４１
トランス−２−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸の製造
Figure 2008536947
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）-カルボニル］シクロペンタン-カルボン酸メチル（４７ｍｇ、０．１５ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に２−エトキシフェニルイソシアン酸（４７．４３ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、そして生じた溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固しそして残渣をエーテルの中に懸濁させた。沈殿を濾過により集め、エーテルで洗浄しそして高真空下で乾燥してトランス−２−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝-シクロペンタンカルボン酸メチルを与えた（２４．７ｍｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ ＝３．８０ｉｎ，ｍ／ｚ ４８７．０（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ １．３７（ｔ，３Ｈ），１．６７〜１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８２〜６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ）。この中間体の試料（２４．６ｍｇ、０．０５ミリモル）をＭｅＯＨと混合しそして懸濁液を５０°Ｃに加熱して溶解させた。次に水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ミリモル）を溶液に加えそして混合物を５０°Ｃにおいて一晩にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を水の中に懸濁させた。混合物が酸性になるまで（濃）ＨＣｌを撹拌しながら徐々に加え、そして生成した沈澱を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄しそして高真空下で乾燥してトランス−２−｛［４’−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸を与えた（１１．６ｍｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４７３．２（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（ｔ，３Ｈ），１．５３〜１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２
トランス−２−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタン-カルボン酸の製造
Figure 2008536947
トランス−２−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタン-カルボン酸メチル（４７ｍｇ、０．１５ミリモル、米国特許出願公開第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された通りにして製造される）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にイソシアン酸２，４−ジフルオロ（４５ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えそして生じた溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、そして残渣をＭｅＯＨの中に溶解させた。水性ＮａＯＨ（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を溶液に加えそして混合物を５０°Ｃにおいて一晩にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を水の中に溶解させた。混合物が酸性になるまで（濃）ＨＣｌを撹拌しながら徐々に加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出しそして一緒にした有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨの中に溶解させそして分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製してトランス−２−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）-アミノ］-カルボニル｝-アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］-カルボニル｝-シクロペンタン-カルボン酸を与えた（１１．６ｍｇ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ ４６５．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ １．６９〜２．０（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９９〜８．０８（ｍ，３Ｈ）。
実施例４３
Ｎ−［４’−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−５−フェニル−ペンタノイル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ペンタンアミドの製造
Figure 2008536947
４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）−ブタン酸（２６．２ｍｇ、０．０５７ミリモル、実施例２に記載された通りにして製造される）、メタンスルホンアミド（５．４ｍｇ、０．０５７ミリモル）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５７ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ、０．０５７ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を室温において１６時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮しそして粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配、０．１％のＴＦＡを含有）により精製してＮ−［４’−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−５−フェニルペンタノイル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ペンタンアミドを与えた（５．８ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ＲＴ＝３．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ ５３５．１（ＭＨ＋）； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，６Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。
上記方法を使用することによりそして適当な出発物質を選択することにより、本発明の他の化合物が製造されそして同定された。これらの化合物は、実施例１〜４３と一緒に、表１〜６にまとめられている。
Figure 2008536947
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上記方法を使用することによりそして適当な出発物質を選択することにより、例えば以下の表７に示されているもののような式（Ｉ）の他の化合物を製造できる。
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使用方法
ここで使用される種々の用語は以下で定義される。
本発明またはその好ましい１つもしくは複数の要素を紹介する場合には、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は１つもしくは複数の要素があることを意味することが意図される。用語「含んでなる」、「包含する」、および「有する」は挙げら
れた要素以外の他の要素がありうることを包括しそして意味することが意図される。
ここで使用される用語「患者」は哺乳動物（例えば、人間および動物）を包含する。
用語「処置」は、人間を包含する患者が患者の症状を直接的にもしくは間接的に改善するかまたは患者における症状もしくは疾患の進行を遅らせる目的で医学的手段を行う方法、作用、適用、療法などを包含する。
用語「組み合わせ療法」または「同時療法」は、肥満症状および／または疾患を処置するための２種もしくはそれ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、実質的同時方法での、例えば一定比の活性成分を有する単一カプセル剤での、または各阻害剤用の複数の別個のカプセル剤での、２種もしくはそれ以上の治療剤の同時投与を包括する。さらに、そのような投与はそれぞれのタイプの治療剤の順次方法での使用も包括する。
句「治療的に有効な」は、肥満症状または疾患の重篤度における改良の目標を達成しながら特定の治療処置に伴う副作用を回避するかまたは最少にする各剤の投与量を意味する。
用語「製薬学的に許容可能な」は当該品目が製薬学的製品における使用に適していることを意味する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は治療剤として価値あることが期待される。従って、本発明の態様は患者（哺乳動物を包含する）に標的症状の処置において有効である量の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含んでなる該患者における種々の症状を処置する方法を包含する。
本発明の目的は、本発明の化合物の投与により個体において肥満症を処置しそして体重減少を誘発する方法を提供することである。本発明の方法は、体重減少を誘発するのに充分である治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物またはそのプロドラッグを個体に投与することを含んでなる。本発明はさらに、体重増加を防止するのに充分である量の少なくとも１種の本発明の化合物またはそのプロドラッグを投与することによる個体における体重増加を防止する方法も含んでなる。
本発明はまた、付随する異常脂肪血症並びに他の肥満症−および過剰体重−関連合併症、例えば、コレステロール胆石、胆嚢疾病、痛風、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、***、卵巣、子宮内膜、頸部、胆嚢、および胆汁管）、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症、および睡眠時無呼吸症、を包含する肥満症−関連疾病の処置のための、並びにそれらに伴う多くの他の製薬学的使用、例えば食欲および摂食の調節、異常脂肪血症、高トリセリド血症、Ｘ症候群、２型糖尿病（非−インスリン−依存性糖尿病）、アテローム硬化疾病、例えば心不全、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ水準、高血圧症、心臓血管疾病、冠状心臓疾病（アテローム硬化症、冠状心臓疾病、冠状動脈疾病、および高血圧症を包含する）、脳血管疾病、例えば発作、および末梢血管疾病のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明の化合物はまた、例えば、インスリン感度、炎症応答、血漿トリグリセリド類、ＨＤＬ、ＬＤＬおよびコレステロール水準などの調節に関連する生理学的疾患を処置するためにも有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は単独でまたは１種もしくはそれ以上の別の治療剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせ療法は式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の別の治療剤を含有する単一製薬学的薬用量調剤の投与並びに式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の別の治療剤のそれ自体別個の製薬学的薬用量調剤中での投与を包含す
る。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は一緒になって例えば錠剤もしくはカプセル剤の如き単一経口薬用量組成物で患者に投与することができ、または各剤を別個の経口薬用量調剤で投与することができる。
別個の薬用量調剤が使用される場合には、式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の別の治療剤を本質的に同時に（例えば、同時に）または別個の交互する時間に（例えば、順次に）投与することができる。
例えば、式（Ｉ）の化合物を肥満症の処置において有用な他の療法および薬品と組み合わせて使用することができる。例えば、抗−肥満症薬品はβ−３アドレナリン作用性受容体作用物質、例えばＣＬ ３１６，２４３、カンナビノイド（例えば、ＣＢ−１）拮抗物質、例えばリモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、神経ペプチド−Ｙ受容体拮抗物質、神経ペプチドＹ５阻害剤、アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその同族体、ＭＣＲ４作用物質、ＣＣＫ−Ａ作用物質、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経作用剤、ドーパミン作用物質、メラミン細胞−刺激ホルモン受容体同族体、メラミン濃縮ホルモン拮抗物質、レプチン、レプチン同族体、レプチン受容体作用物質、ガラニン拮抗物質、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作用物質、甲状腺作用剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその同族体、グルココルチコイド受容体拮抗物質、オレキシン受容体拮抗物質、線毛神経向性因子、グレリン受容体拮抗物質、ヒスタミン−３受容体拮抗物質、ニューロメジンＵ受容体作用物質、食欲抑制剤、例えばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（メリジア（Ｍｅｒｉｄｉａ））、およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（クセニカル（（Ｘｅｎｉｃａｌ））を包含する。本発明の化合物はまた消化および／または代謝を調節する薬品化合物、例えば熱発生、脂肪分解、消化管運動、脂肪吸収、および満腹感を調節する薬品、と組み合わせて投与することもできる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は糖尿病または糖尿病−関連疾患の処置のための１種もしくはそれ以上の次に挙げるＰＰＡＲ配位子（作用物質、拮抗物質）、インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア薬品および非−スルホニルウレア分泌促進物質、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース排出量低下化合物、並びにインスリンおよびインスリン誘導体を包含する剤と組み合わせて投与することができる。そのような治療剤は本発明の化合物の投与の前、同時に、または後に投与することができる。インスリンおよびインスリン誘導体はインスリンの長期および短期の作用形態および調剤の両者を包含する。ＰＰＡＲ配位子はＰＰＡＲ受容体のいずれかまたはその組み合わせの作用物質および／または拮抗物質を包含しうる。例えば、ＰＰＡＲ配位子はＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−g、ＰＰＡＲ−δの配位子またはＰＰＡＲの受容体の２種もしくは３種のいずれかの組み合わせを包含しうる。ＰＰＡＲ配位子は、例えば、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を包含する。スルホニルウレア薬品は、例えば、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、およびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を包含する。本発明の化合物と共に投与される時に糖尿病の処置において有用でありうるα−グルコシダーゼ阻害剤はアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）を包含する。糖尿病の処置において有用でありうるインスリン感作剤はＰＰＡＲ−g作用物質、例えばグリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）並びに他のチアゾリジンジオンおよび非−チアゾリジンジオン化合物；ビグアニド類、例えばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）およびフェンホル
ミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）；蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、並びに１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤を包含する。本発明の化合物と共に投与される時に糖尿病の処置において有用でありうる肝臓グルコース排出量低下化合物はグルカゴン拮抗物質およびメトホルミン、例えばグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）およびグルコファージＸＲ、を包含する。本発明の化合物と共に投与される時に糖尿病の処置において有用でありうるインスリン分泌促進物質はスルホニルおよび非−スルホニル薬品：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣＡＰ、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）、およびそれらの誘導体；ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を包含する。ＧＬＰ−１は天然ＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば、脂肪酸誘導化されたＧＬＰ−１およびエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）を包含する。
本発明の化合物は本発明の方法において患者における脂質疾患を処置するために普遍的に使用されている薬品と組み合わせて使用することもできる。そのような薬品はＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物（例えば、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）； 脂質低下薬品（例えば、スタノールエステル類、ステロールグリコシド類、例えばチクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、およびアゼチジノン類、例えばエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、胆汁捕獲剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ミクロソームトリグリセリド移送阻害剤、および繊維酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体を包含するが、それらに限定されない。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、例えば、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、およびＺＤ−４５２２を包含する。繊維酸誘導体は、例えば、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベクロフィブレート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、エトフィブレート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、およびゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を包含する。捕獲剤は、例えば、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポル（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、および交差結合されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体を包含する。
本発明の化合物は抗−高血圧症薬品、例えば、β−遮断剤およびＡＣＥ阻害剤、と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物との組み合わせ使用のための追加の抗−高血圧症薬品の例はカルシウム経路遮断剤（Ｌ−型およびＴ−型；例えば、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、利尿剤（例えば、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルメチアジド（ｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチルクロロチアジド（ｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズチアジド（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｄｅ）、エタクリニック・アシド・トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ））、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ））、ＡＴ−１受容体拮抗物質（例えば、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ））、ＥＴ受容体拮抗物質（例えば、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリアラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）およびゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））、並びにナイトレート類を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態でまたは組成物で、並びに研究および診断においてまたは分析対比標準として利用することもでき、それらは当該技術で既知である。従って、本発明は不活性担体および有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステルから構成される組成物を包含する。不活性担体は担持される化合物と相互作用せず且つ担持される化合物を輸送用のかさのある追跡可能な物質などにより支持するいずれかの物質である。化合物の有効量は、実施される特定の工程に成果を生ずるかまたは影響を与える量である。
本発明の化合物のプロドラッグ形態がある種の環境では有用であることが予期され、そしてそのような化合物も本発明の範囲内に入ることが意図される。プロドラッグ形態はここに例示される親化合物と比べて、それらがより良好に吸収され、より良好に分布され、中枢神経系により容易に浸透し、より遅く代謝されるかまたは取り除かれるなどの点で、利点を有することもある。プロドラッグ形態は結晶性または水溶性に関しても調合上の利点を有しうる。例えば、１個もしくはそれ以上のヒドロキシル基を有する本発明の化合物は１個もしくはそれ以上のカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基を有するエステル類または炭酸エステル類に転化させることができ、それらは生理学的ｐＨ値において加水分解されるかまたは内因性エステラーゼ類もしくはリパーゼ類によりインビボで分解される（例えば、引用することにより本発明の内容となる米国特許第４，９４２，１８４号明細書、米国特許第４，９６０，７９０号明細書、米国特許第５，８１７，８４０号明細書、および米国特許第５，８２４，７０１号明細書、並びにその中の参考文献を参照のこと）。
製薬学的組成物
以上の試験、または哺乳動物における以上で同定された症状の処置に関する有効性を測定するために使用される他の既知の検定に基づき、そしてこれらの結果とこれらの症状を処置するために使用される既知の薬品の結果との比較により、本発明の化合物の有効な薬用量をそれぞれの所望する適応症の処置に関して容易に決めることができる。これらの症状の１つの処置において投与される活性成分の量は、例えば使用される特定の化合物および薬容量単位、投与の方式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、並びに処置される症状の性質および程度の如き考察点に応じて広く変動しうる。
投与される活性成分の合計量は一般的に１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、の体重の範囲でありうる。単位薬用量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、そして１日に１回もしくはそれ以上で投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下、および非経口的注射を包含する注射による投与並びに注入技術の使用のための１日
薬用量は約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇでありうる。１日の直腸薬用量処方は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重でありうる。経皮濃度は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重の１日服用量を維持するために必要なものでありうる。
もちろん、各患者に関する具体的な最初のおよび持続する薬用量処方は、管理する診断医により決定される症状の性質および重篤度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬品の***の速度、薬品組み合わせなどに応じて変動するであろう。処置の所望する方式および本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の服用回数は当業者により一般的な処置試験を用いて確認されうる。
それを必要とする患者に対する適当に調合された製薬学的組成物の投与により本発明の化合物を使用して所望する薬理学的効果を得ることができる。特定の症状または疾病の処置が必要な患者は人間を包含する哺乳動物でありうる。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体およびここに記載された方法により同定される製薬学的に有効な量の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルから構成される製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容可能な担体は、活性成分の有効な活性と矛盾しない濃度において比較的無毒であり且つ患者に無害であるいずれかの担体であるため、担体に帰せられる副作用が活性成分の有利な効果を害することはない。化合物の製薬学的に有効な量は、処置される特定の症状に成果を生ずるかまたは影響を与える量である。ここに記載された方法により同定される化合物は製薬学的に許容可能な担体と共に例えば即時および時限放出調剤、経口的、非経口的、局部的などを包含するいずれかの有効な普遍的な薬用量単位形態を用いて投与することができる。
経口投与のためには、化合物は固体または液体の調剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、溶融剤、散剤、液剤、懸濁剤、または乳剤、に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造に関する当該技術で既知の方法に従い製造することができる。固体の単位薬用量形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、並びに不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、燐酸カルシウム、およびコーンスターチ、を含有する一般的な硬質または軟質の殻付きゼラチンタイプでありうるカプセル剤であってよい。
別の態様では、本発明の化合物は例えばアラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンの如き結合剤；投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーゴム；錠剤造粒の流れを改良しそして錠剤ダイおよびパンチの表面に対する錠剤物質の付着を防止することを意図する潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；染料；着色剤；および錠剤の美的性質を高め且つ患者により大きい許容性を与えることを意図する香味剤と組み合わされた一般的な錠剤ベース、例えばラクトース、スクロース、およびコーンスターチ、と共に錠剤にすることができる。経口液体薬用量形態における使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を添加してまたは添加しない、希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール類、である。種々の他の物質がコーティングとしてまたはそうでない場合には薬用量単位の物理的形態を変更するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をシェラック、糖または両者でコーティングすることができる。
分散可能な散剤および粒剤は水性懸濁剤の製造に適する。それらは分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適する分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は以上で挙げられたものにより例示される。別の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤、も存在しうる。
本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態でもありうる。油相は植物油、例えば液体パラフィン、または植物油の混合物でありうる。適する乳化剤は（１）天然産出ガム類、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、（２）天然産出ホスファチド類、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸類および無水ヘキシトール類から誘導されるエステル類または部分的エステル類、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに（４）該部分的エステル類とエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、でありうる。乳化剤は甘味剤および香味剤も含有しうる。
活性成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココヤシ油の中に、または鉱油、例えば液体パラフィン、の中に懸濁させることにより、油状懸濁剤を調合することができる。油状懸濁剤は濃稠化剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコール、を含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれ以上の着色剤；１種もしくはそれ以上の香味剤；および１種もしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン、も含有できる。
甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース、を用いてシロップ剤およびエリキシル剤を調合することができる。そのような調剤は粘滑剤、並びに防腐剤、香味剤および着色剤も含有できる。
本発明の化合物は非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内に、殺菌性液体または液体の混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；またはアセチル化された脂肪酸グリセリドでありうる製薬学的担体を有する生理学的に許容可能な希釈剤の中の化合物の注射可能な薬用量形態として、製薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば石鹸もしくは洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の製薬学的助剤を添加してもしくは添加せずに、投与することもできる。
本発明の非経口的調剤ので使用できる油類の例は、石油、動物性、植物性、または合成源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、および鉱油、である。適する脂肪酸類はオレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を包含する。適する脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適する石鹸は脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩類でありそして適する洗剤はカチオン系洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミン酢酸エステル類；アニオン系洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸エステル類、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸エステル類、並びにスルホ琥珀酸エステル類；非イオン系洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、およびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体；並びに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオン酸エステル類、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物を包含する。
本発明の非経口的組成物は典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有しうる。防腐剤および緩衝剤も有利に使用できる。注射部位における刺激を最少にするかまたは除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性均衡（
ＨＬＢ）を有する非イオン系界面活性剤を含有しうる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であることもできまたは所望するＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の成分の混合物でもあることもできる。
非経口的調剤中で使用される界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の種類、例えば、モノオレイン酸ソルビタンおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により製造されるエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物、である。
製薬学的組成物は殺菌性の注射可能な水性懸濁剤の形態でありうる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；天然産出ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、でありうる分散化剤または湿潤剤を用いて調合物ことができる。
殺菌性の注射可能な調剤は、無毒な非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の殺菌性の注射可能な液剤または懸濁剤でもありうる。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、殺菌性の不揮発性油類も溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のためには、合成性のモノまたはジグリセリド類を包含するいずれかの口当たりの良い不揮発性油を使用することができる。さらに、例えばオレイン酸の如き脂肪酸類を注射剤の調剤中で使用することもできる。
本発明の組成物は薬品の直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬品を常温において固体であるが直腸温度においては液体でありそしてその結果として直腸内で溶融して薬品を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより、製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の方法で使用される別の調剤は経皮分配装置（「パッチ剤」）を使用する。そのような経皮パッチ剤を使用して調節された量での本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を与えることができる。薬剤の分配用の経皮パッチ剤の構造および使用は当該技術で既知である（例えば、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照のこと）。そのようなパッチ剤は薬剤の連続的、間欠的、またはオンデマンド分配用に構成することができる。
製薬学的組成物を患者に機械的分配装置を介して導入することが望ましいかまたは必要でありうる。薬剤分配用の機械的分配装置の構造および使用は当該技術で既知である。例えば、薬品を脳に直接投与するための直接的技術は一般的には血液−脳障壁を回避するための患者の脳室内への薬品分配カテーテルの設置を含む。身体の特定の解剖部位への剤の移送用に使用される１つのそのような移植可能な分配システムは、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
必要ならまたは望ましいなら、本発明の組成物は、一般的には担体または希釈剤と称す
る、他の普遍的な製薬学的に許容可能な混和成分も含有しうる。本発明の組成物のいずれも酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、の添加によりまたは他の適当な防腐剤により防腐することができる。そのような組成物を適当な薬用量形態で製造するための一般的な工程を使用することができる。
組成物をその意図する投与経路のために調合するのに適宜使用できる普遍的に使用される製薬学的成分は、酸性化剤、例えば限定されないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；並びにアルカリ化剤、例えば限定されないがアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを包含する。
他の製薬学的成分は、例えば、吸収剤（例えば、粉末状のセルロースおよび活性炭）；エーロゾル噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴン）；抗菌・カビ防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物防腐剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ亜硫酸水素ナトリウム）；結合物質（例えば、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類およびスチレン−ブタジエン共重合体）；緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、一塩基性燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）；担持剤（例えば、アラビアゴムシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静細菌性塩化ナトリウム注射および注射用の静細菌水）；キレート化剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色剤（例えば、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄）；透明化剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（限定されないが、アラビアゴム、セトマクロゲル、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリエチレン５０）；カプセル化剤（例えば、ゼラチンおよびフタル酸酢酸セルロース）；香味剤（例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリン）；湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；粉末化剤（例えば、鉱油およびグリセリン）；油類（例えば、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油）；軟膏ベース（例えば、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、およびバラ水軟膏）；浸透促進剤（経皮分配）（例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸類、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類）；可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、純水、注射用水、注射用殺菌水および灌注用殺菌水）；硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックス）；坐剤ベース（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール類（混合物））；界面活性剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタン）；懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルターメ、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロース）；錠剤抗−付着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤結合剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび予備ゼラチン化されたスターチ）；錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば二塩基性燐酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、沈澱炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、ソルビトールおよびスターチ）；錠剤コーティング剤（例えば、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸酢酸セルロースおよびシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば、二塩基性燐酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレートおよびスターチ）；錠剤滑り剤（例えば、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルク）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル剤不透明化剤（例えば、二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えば、カルヌバワックスおよび白色ワックス）；濃稠化剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）；等張剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；粘度増加剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；並びに湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、モノオレイン酸ポリエチレンソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸、およびステアリン酸ポリオキシエチレン）を包含するが、それらに限定されない。
ここに記載された方法により同定される化合物は単独薬剤としてまたは１種もしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容不能な悪影響を引き起こさないものである。例えば、本発明の化合物は既知の抗−肥満症剤と、または既知の抗糖尿病剤もしくは他の適用剤などと、並びにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
ここに記載された方法により同定される化合物は、遊離塩基形態でまたは組成物で、並びに研究および診断においてまたは分析対比標準として利用することもできる。従って、本発明は不活性担体および有効量のここに記載された方法により同定される化合物またはその塩もしくはエステルから構成される組成物を包含する。不活性担体は担持される化合物と相互作用せず且つ担持される化合物を輸送用のかさのある追跡可能な物質などにより支持するいずれかの物質である。化合物の有効量は、実施される特定の工程に成果を生ずるかまたは影響を与える量である。
皮下、静脈内、筋肉内などに適する調剤、適する製薬学的担体、並びに調合および投与技術は当該技術で既知である方法のいずれかにより準備することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照のこと）。
化合物の生物学的活性
本発明をより良く理解できるようにするために、以下の実施例を示す。これらの実施例は説明目的のためだけであり、そして本発明の範囲を何らかの方法で限定しようとするものではない。ここに挙げられた全ての文献は引用することにより本発明の内容となる。
本発明の化合物の活性の証明は当該技術で既知であるインビトロ、エクスビトロ、およびインビボ検定により行うことができる。例えば、肥満症および関連疾病の処置のための薬剤の効果を示すために、以下の検定を使用することができる。
ＤＧＡＴ−１酵素活性の阻害に対する化合物効果の評価
ヒトＤＧＡＴ−１遺伝子（例えば、米国特許第６，１００，０７７号明細書を参照のこと）をヒトｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲにより単離した。吸蔵身体形成蛋白質ポリヒドリンに関する遺伝子がＤＧＡＴ−１遺伝子で置換された組み換えＡｃＮＰＶバクロウイルスを構成した。ＤＧＡＴ−１遺伝子配列をポリヒドリンプロモーターの転写調節下でポリヒドリンプロモーター配列順序に対してＤＧＡＴ−１ＡｃＮＰＶゲノム３’に挿入した。スポドプレラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）−由来Ｓｆ９昆虫細胞にＤＧＡＴ−１−含有組み換えバクロウイルスを５回の１種もしくは複数の感染で多重感染させそして感染後４８時間で回収した。ＤＧＡＴ−１−発現昆虫細胞をｐＨ７．５の１０ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ）、２５０ｍＭのスクロースの中でｍＬ当たり１００ｍｇの湿潤細胞バイオマスの濃度でホモジェナイズした。ホモジェネートを２５，０００ｇにおいて３０分間にわたり遠心した。２５，０００ｇペレットを廃棄しそして上澄み液を１００，０００ｇにおいて１時間にわたり遠心した。１００，０００ｇ上澄み液を廃棄しそして１００，０００ｇ ＤＧＡＴ−１−含有膜ペレットをｐＨ７．５の１０ｍＭのトリス、５０％（ｖ／ｖ）のグリセロールの中に再懸濁させた。
ＤＧＡＴ−１酵素活性を相分配処方により測定した。具体的には、ＤＧＡＴ−１含有膜をｐＨ７．５の２０μＭのジデカノイルアルコール、５μＭの１４Ｃ−デカノイル−ＣｏＡ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０４％のＢＳＡ、２０ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）の緩衝液の中で種々の濃度の阻害剤の存在下でインキュベートした。検定は１００μｌの容量で９６−ウエル・マイクロタイター・プレート内で１個のウエル当たり０．５μｇの合計膜蛋白質で行われた。検定は基質により開始されそして１時間にわたり周囲温度において静かに混合した。２５μｌの０．１％燐酸溶液の添加により活性が抑制された。１５０μｌの相分配シンチレーション流体であるマイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）（Ｒ）（パッカード・インコーポレーテッド（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｉｎｃ．））の添加および３０分間にわたる激しい撹拌により疎水性トリデカノリグリセロール生成物の選択的な抽出が行われた。生成物の定量化は約１６時間にわたり周囲温度において放置した後にマイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）（Ｒ）シンチレーション計（ワラック・インコーポレーテッド（（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．））により行われた。
細胞トリグリセリド沈着の阻害に対する化合物効果の評価
ＤＧＡＴ−１に関する細胞−基準検定をヒト結直腸腺癌細胞ＨＴ−２９（ＨＴＢ−３８，ＡＴＣＣ）を用いて行った。ＨＴ−２９細胞を７５ｃｍ２プレート内で〜９０％集密度まで１０％ＦＢＳ、ＰＳＦ、グルタミン、および１０ｍＭアセテートを有するＤＭＥＭ培地の中で成長させた。細胞を次に２４−ウエルプレート内でプレート培養して１：１．２希釈物を与えそして約１６時間にわたり成長させた。種々の濃度の阻害剤の存在下における０．０１％の最終濃度までのラウリン酸の添加によりトリアシルグリセリド生成を刺激した。６時間後に、細胞をトリプシンによりプレートから放出させ、遠心により集め、水中に再懸濁させ、ガラスＨＰＬＣに移し、-７０°Ｃにおいて凍結し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した細胞ペレットを１５０μｌのＨＰＬＣ等級テトラヒドロフランの中に再懸濁させそして瓶の中に密封した。瓶を３０分間にわたり加熱しながら超音波水浴（フィッシャー・インコーポレーテッド（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．））の中で超音波処理した。細胞トリアシルグリセリド類を蒸発光−拡散検出（ＰＬ−ＥＬＳ １０００、ポリマー・ラブス・インコーポレーテッド（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．））を使用するＨＰＬＣ（ＨＰ１１００、アギレント・インコーポレーテッド（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｉｎｃ．））により定量化した。クロマトグラフィー分離は３０〜１００％Ｂ緩衝液により４分間、引き続き１００％Ｂ緩衝液において３分間にわたりＰＬＲＰ Ｓ １００カラム（５ミクロン、１５０Ｘ４．６ｍｍ、ポリマー・ラブス・インコーポレーテッド）を用いて５０°Ｃにおいて行われた（Ａ： ５０％アセトニトリル、２．５％メタノール、Ｂ： １００％テトラヒドロフラン）。試料注入量は２０μｌでありそして検知器を０．４ＳＬＭ、４０°Ｃネブライザーおよび８０°Ｃ蒸発器に設定した。非−極性脂肪酸類およびグリセロール脂質類が同定されそして市販の標準を用いることにより定量化された。
食事−誘発性肥満マウスにおける体重の減少に対する化合物効果の評価
この処方の目的は、１０週間を超えて４５％ ｋｃａｌ／ｇの高脂肪食事への露呈により肥満にされたマウスの体重に対する化合物の長期投与の効果を測定することである。これらの試験のために選択されたマウスの体重は標準的な低脂肪（５−６％脂肪）マウス食事が与えられたマウスの対照群の体重から３の標準偏差値だけ高かった。食事−誘発性肥満（ＤＩＯ）動物は体重の減少における化合物効果の測定においてしばしば使用されてきた（例えば、Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３２：１８９８−１９０４，２００１； Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２２）：１６６３８−４２，２０００；Ｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２３（２）：１７４−７９，１９９９；Ｓｕｒｗｉｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４１（１０）：３６３０−３７，２０００を参照のこと）。
この動物モデルは、肥満人間における体重の管理において使用されるかまたは使用されてきた化合物の効果特徴の同定および特徴化において成功裡に使用されてきた（例えば、Ｂｒｏｗｎ，ｅｔａｌ．，２００１；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｈａｎ，ｅｔａｌ．，１９９９を参照のこと）。
典型的な試験は約４５ｇの平均体重を有する６０−８０匹の雄Ｃ５７ｂｌ／Ｊ６マウス（ｎ＝１０／処置群）を含んでいた。マウスを標準的な動物室の中で調節された温度および湿度下で１２時間／１２時間の明／暗サイクルで保った。水および食事は連続的に入手可能であった。マウスは個別に飼育された。体重の２日間の基準線測定の記録並びに２４時間の食事および水消費の前の少なくとも４日間にわたり、動物に試験賦形剤を疑似服用させた。マウスを基準線でのそれらの体重に基づき６−８処置群の１つに指定した。体重の平均および平均の標準誤差が同様になるように群を設定した。
動物に明／暗サイクルの暗段階まえに予め決められた日数（典型的には８−１４日間）にわたりそれらの指定された服用量／化合物を経口的に胃管栄養方式で与えた（５ｍＬ／ｋｇ）。体重、並びに食事および水が測定された。研究設定に応じた適当な統計学により、データを分析した。最終日に、ＣＯ２吸入を用いて動物を安楽死させた。
化合物は典型的には５もしくは１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑ．ｄ．で５０：５０ ＰＥＧ／水中の懸濁調剤として、またはｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．で０．５％メチルセルロース中の懸濁調剤として投与され、そして賦形剤で処置した対照動物に比べて少なくとも７日間の処置期間後に処置した動物に関する統計学的に有意な体重減少が観察された場合に化合物は活性であると考えられた。
ここに記載された構造、物質、組成および方法は本発明を代表することが意図され、そして発明の範囲が実施例の範囲により限定されないことが理解されるであろう。当業者は本発明を開示された構造、物質、組成および方法に関して変更して実施できることを認識するであろうし、そしてそのような変更は本発明の範囲内であるとみなされる。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2008536947
     ［式中、
    Ｒ２およびＲ３は両者とも水素であり、そしてＲ１は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、フェノキシ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−ピペリジニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−ピロリジニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、または１−モルホリニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ１はＲ６（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは０〜３であり、そしてＲ６は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ６は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、或いは
    Ｒ３は水素であり、そしてＲ１およびＲ２は同一でありそして各々は（Ｃ１-Ｃ６）アルキルから選択され、
    或いは
    Ｒ３は水素であり、そしてＲ１およびＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、３−ないし５−員の炭素環式環を形成し、または
    Figure 2008536947
     により表示される６−員環を形成し、ここでＷはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、またはＳＯ２であり、
    或いは
    Ｒ１は水素であり、そしてＲ２およびＲ３はそれらが結合される２個の炭素原子と一緒になって、３−ないし６−員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびシアノから選択され、
    ＱはＲ７−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ７は場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ、またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ７はＲ８（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎは０〜３であり、そしてＲ８は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アル
    コキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ８は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    或いは
    Ｒ７はＲ１０Ｃ（Ｒ９）２であり、ここでＲ９はメチルまたはエチルであり、
    或いは
    Ｃ（Ｒ９）２は１，１−シクロプロピル、１，１−シクロブチル、１，１−シクロペンチル、または１，１−シクロヘキシル環であり、
    Ｒ１０は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１０は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、或いは
    Ｒ７は
    Figure 2008536947
     から選択される断片基であり、
    ここでＲ１１はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり、
    或いは
    ＱはＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ１２は水素または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、そして
    Ｒ１３は場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ、またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ１３はＲ１４（ＣＨ２）ｐであり、ここでｐは０〜３であり、そしてＲ１４は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１４は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオ
    ロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    或いは
    Ｒ１２およびＲ１３およびそれらが結合される窒素原子は
    Figure 2008536947
     から選択される環断片を形成し、
    ここでＬはＯ、Ｃ（Ｏ）、または結合であり、
    Ｒ１５は（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ１５はＲ１７（ＣＨ２）ｑであり、ここでｑは０または１であり、そしてＲ１７は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１７は２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々は場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    Ｒ１６はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり、
    或いは
    ＱはＲ１８−Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＲ１８は（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたはまたはベンジルであり、
    或いは
    Ｒ１８は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    ＡはＯＨ、またはＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１９であり、
    ここでＲ１９は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、ベンジルであり、
    或いは
    Ｒ１９はＲ２０（ＣＨ２）ｔであり、ここでｔ は０または１であり、そしてＲ２０は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１９は
    Figure 2008536947
     から選択される断片基であり、
    Ｖ、Ｙ、およびＺは全て炭素であり、或いは
    ＶおよびＹは炭素であり且つＺは窒素であり、或いは
    ＶおよびＺは炭素であり且つＹは窒素であり、或いは
    Ｚ炭素であり且つＶおよびＹは両者とも窒素である、
    ただし、式（Ｉ）は４−［４’−（アセチルアミノ）−３’−ブロモビフェニル−４−イル］−４−オキソブタン酸、４−［４’−（アセチルアミノ）ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸、４−｛４’−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝−４−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸、または４−オキソ−４−［４’−（ペンタノイル-アミノ）ビフェニル−４−イル］−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸ではない］の化合物並びにその製薬学的に許容可能な塩およびエステル。
  2. Ｒ２およびＲ３が両者とも水素であり、そしてＲ１が水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、フェノキシ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−ピペリジニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−ピロリジニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、または１−モルホリニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキルであり、或いは
    Ｒ１がＲ６（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍが０〜３であり、そしてＲ６が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ６が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよい、
    請求項１の化合物。
  3. Ｒ１が水素であり、そしてＲ２およびＲ３がそれらが結合される２個の炭素原子と一緒になって、３−ないし６−員の炭素環式環を形成する、請求項１の化合物。
  4. ＡがＯＨである、請求項１の化合物。
  5. ＡがＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１９であり、
    ここでＲ１９が（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、ベンジルであり、
    或いは
    Ｒ１９がＲ２０（ＣＨ２）ｔであり、ここでｔが０または１であり、そしてＲ２０が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１９が
    Figure 2008536947
     から選択される断片基である、
    請求項１の化合物。
  6. ＶおよびＹが炭素であり且つＺが窒素である、請求項１の化合物。
  7. ＶおよびＺが炭素であり且つＹが窒素である、請求項１の化合物。
  8. ＶおよびＹが窒素であり且つＺが炭素である、請求項１の化合物。
  9. Ｒ２およびＲ３が両者とも水素であり、
    そして
    Ｒ１がＲ６（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍが０〜３であり、そしてＲ６が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ６が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    ＱがＲ７−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ７が場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ、またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ７がＲ８（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎが０〜３であり、そしてＲ８が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ８が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    或いは
    Ｒ７がＲ１０Ｃ（Ｒ９）２であり、ここでＲ９がメチルまたはエチルであり、
    或いは
    Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル、１，１−シクロブチル、１，１−シクロペンチル、または１，１−シクロヘキシル環であり、
    Ｒ１０が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１０が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、或いは
    Ｒ７が
    Figure 2008536947
     から選択される断片基であり、
    ここでＲ１１がハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり、
    そして
    ＡがＯＨである、
    請求項１の化合物。
  10. Ｒ３が水素であり、そしてＲ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になって、３−ないし５−員の炭素環式環を形成し、または
    Figure 2008536947
     により表示される６−員環を形成し、ここでＷ がＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、またはＳＯ２であり、
    或いは
    Ｒ１が水素であり、そしてＲ２およびＲ３がそれらが結合される２個の炭素原子と一緒になって、３−ないし６−員の炭素環式環を形成し、
    ＱがＲ７−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ７が場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ、またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ７がＲ８（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎが０〜３であり、そしてＲ８が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ８が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    或いは
    Ｒ７がＲ１０Ｃ（Ｒ９）２であり、ここでＲ９がメチルまたはエチルであり、
    或いは
    Ｃ（Ｒ９）２が１，１−シクロプロピル、１，１−シクロブチル、１，１−シクロペンチル、または１，１−シクロヘキシル環であり、
    Ｒ１０が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１０が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、或いは
    Ｒ７が
    Figure 2008536947
     から選択される断片基であり、
    ここでＲ１１がハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり、
    ＡがＯＨである、
    請求項１の化合物。
  11. Ｒ２およびＲ３が両者とも水素であり、そしてＲ１が水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、フェノキシ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−ピペリジニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、１−ピロリジニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキル、または１−モルホリニル−（Ｃ２-Ｃ６）アルキルであり、或いは
    Ｒ１がＲ６（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍが０〜３であり、そしてＲ６が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ６が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ１２が水素または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、そして
    Ｒ１３が場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ、またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ１３がＲ１４（ＣＨ２）ｐであり、ここでｐが０〜３であり、そしてＲ１４が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６
    ）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１４が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    或いは
    Ｒ１２およびＲ１３およびそれらが結合される窒素原子が
    Figure 2008536947
     から選択される環断片を形成し、
    ここでＬがＯ、Ｃ（Ｏ）、または結合であり、
    Ｒ１５が（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ１５がＲ１７（ＣＨ２）ｑであり、ここでｑが０または１であり、そしてＲ１７が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１７が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    Ｒ１６がハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり、
    そして
    ＡがＯＨである、
    請求項１の化合物。
  12. Ｒ３が水素であり、そしてＲ１およびＲ２がそれらが結合される炭素原子と一緒になって、３−ないし５−員の炭素環式環を形成し、または
    Figure 2008536947
     により表示される６−員環を形成し、ここでＷがＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、またはＳＯ２であり、
    或いは
    Ｒ１が水素であり、そしてＲ２およびＲ３がそれらが結合される２個の炭素原子と一緒に
    なって、３−ないし６−員の炭素環式環を形成し、
    ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ１２が水素または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、そして
    Ｒ１３が場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、ビス［（Ｃ１-Ｃ６）アルキル］アミノ、またはフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ１３がＲ１４（ＣＨ２）ｐであり、ここでｐが０〜３であり、そしてＲ１４が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１４が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    或いは
    Ｒ１２およびＲ１３およびそれらが結合される窒素原子が
    Figure 2008536947
     から選択される環断片を形成し、
    ここでＬがＯ、Ｃ（Ｏ）、または結合であり、
    Ｒ１５が（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり、
    或いは
    Ｒ１５がＲ１７（ＣＨ２）ｑであり、ここでｑが０または１であり、そしてＲ１７が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１７が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    Ｒ１６がハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり、
    そして
    ＡがＯＨである、
    請求項１の化合物。
  13. Ｒ３が水素であり、そしてＲ１およびＲ２が両者ともメチルであり、
    或いは
    Ｒ１が水素であり、そしてＲ２およびＲ３がそれらが結合される２個の炭素原子と一緒になって、３−ないし６−員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ４およびＲ５が独立して水素およびハロから選択され、
    ＱがＲ７−Ｃ（Ｏ）−であり、
    ここで
    Ｒ７がＲ８（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎが０〜３であり、そしてＲ８が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ８が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    ＡがＯＨであり、そして
    Ｖ、Ｙ、およびＺが全て炭素である、
    請求項１の化合物。
  14. Ｒ３が水素であり、そしてＲ１およびＲ２が両者ともメチルであり、
    或いは
    Ｒ１が水素であり、そしてＲ２およびＲ３がそれらが結合される２個の炭素原子と一緒になって、３−ないし６−員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ４およびＲ５が独立して水素およびハロから選択され、
    ＱがＲ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−であり、
    ここで
    Ｒ１２が水素であり、そして
    Ｒ１３がＲ１４（ＣＨ２）ｐであり、ここでｐが０〜３であり、そしてＲ１４が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよいフェニルであり、
    或いは
    Ｒ１４が２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルであり、それらの各々が場合によりハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、
    ＡがＯＨであり、そして
    Ｖ、Ｙ、およびＺが全て炭素である、
    請求項１の化合物。
  15. トランス−２−｛［４’−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸、
    トランス−２−｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−シクロプロパンカルボン酸、
    トランス−２−｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス−２−｛［４’−（｛［（４−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−シクロペンタンカルボン酸、および
    トランス−２−｛［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−シクロプロパンカルボン酸
    から選択される請求項１の化合物。
  16. トランス−２−｛［４’−（｛［（２−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ
    ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−シクロプロパンカルボン酸、
    トランス−２−｛［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−シクロブタンカルボン酸、
    トランス−２−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸、
    トランス−２−［（４’−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸、および
    トランス−２−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
    から選択される請求項１の化合物。
  17. トランス−２−（｛４’−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、
    トランス−２−（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、
    トランス−２−（｛４’−［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸、
    トランス−２−（｛４’−［（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、および
    トランス−２−（｛４’−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
    から選択される請求項１の化合物。
  18. ４−［４’−（｛［（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
    ４−［４’−（｛［（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
    ４−［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
    ４−［４’−（｛［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、 および４−［４’−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３’−フルオロビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
    から選択される請求項１の化合物。
  19. ４−［３’−フルオロ−４’−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４’−（｛［（４−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−｛［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（４’−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］シクロペンタンカルボン酸、
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸、 および
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛４’−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
    から選択される請求項１の化合物。
  20. 治療的に有効な量の請求項１の化合物、または製薬学的に許容可能な塩もしくはエステ
    ルを、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  21. 治療的に有効な量の請求項１の化合物、または製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  22. 該薬剤がβ−３アドレナリン作用性受容体作用物質、カンナビノイド拮抗物質、神経ペプチド−Ｙ受容体拮抗物質、神経ペプチドＹ５阻害剤、アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ３−３６同族体、ＭＣＲ４作用物質、ＣＣＫ−Ａ作用物質、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経作用剤、ドーパミン作用物質、メラミン細胞−刺激ホルモン受容体同族体、メラミン濃縮ホルモン拮抗物質、レプチン、レプチン同族体、レプチン受容体作用物質、ガラニン拮抗物質、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作用物質、甲状腺作用剤、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン同族体、グルココルチコイド受容体拮抗物質、オレキシン受容体拮抗物質、線毛神経向性因子、グレリン受容体拮抗物質、ヒスタミン−３受容体拮抗物質、ニューロメジンＵ受容体作用物質、食欲抑制剤、消化および／または代謝の調節剤、熱発生調節剤、脂肪分解調節剤、消化管運動調節剤、脂肪吸収調節剤、および満腹感調節剤よりなる群から選択される抗−肥満症剤である、請求項２１の製薬学的組成物。
  23. 該薬剤がインスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲ配位子、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、１１−ベータ−ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰおよびＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰおよびＰＡＣＡＰ誘導体、並びにセクレチンおよびセクレチン誘導体よりなる群から選択される糖尿病の処置剤である、請求項２１の製薬学的組成物。
  24. 該薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物、脂質低下薬品、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁捕獲剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ミクロソームトリグリセリド移送阻害剤、および繊維酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体よりなる群から選択される脂質疾患の処置剤である、請求項２１の製薬学的組成物。
  25. 該薬剤がβ−遮断剤、カルシウム経路遮断剤、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、および硝酸塩類よりなる群から選択される抗−高血圧症剤である、請求項２１の製薬学的組成物。
  26. 治療的に有効な量の請求項２〜１９のいずれかの化合物、または製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  27. 治療的に有効な量の請求項２〜１９のいずれかの化合物、または製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  28. 処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項２０の組成物を投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
  29. 処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項２０の組成物を投与する段階を含んでなる体重減少の誘発方法。
  30. 処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項２０の組成
    物を投与する段階を含んでなる体重増加の防止方法。
  31. それを必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項２０の組成物を投与する段階を含んでなる肥満症−関連疾患を処置する方法。
  32. 該肥満症−関連疾患が異常脂血症、コレステロール胆石、胆嚢疾病、痛風、癌、月経異常、不妊症、多嚢胞性卵巣、変形性関節症、睡眠時無呼吸症、高トリセリド血症、Ｘ症候群、２型糖尿病、アテローム硬化疾病、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ水準、高血圧症、心臓血管疾病、冠状心臓疾病、冠状動脈疾病、脳血管疾病、発作、および末梢血管疾病よりなる群から選択される、請求項３１の方法。
  33. 処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
  34. 請求項１の化合物および１種もしくはそれ以上の薬剤が単一の製薬学的薬用量調剤として投与される、請求項３３の方法。
  35. 処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項２１〜２７のいずれかの組成物を投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
  36. 処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項２１〜２７のいずれかの組成物を投与する段階を含んでなる肥満症−関連疾患の処置方法。
  37. 肥満症および肥満症−関連疾患の処置および／または予防のための請求項１に記載の化合物。
  38. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせて含有する薬品。
  39. 肥満症および肥満症−関連疾患の処置および／または予防のための薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
  40. 肥満症の処置および／または予防のための請求項３８に記載の薬品。
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