CN101087769A - 用于治疗肥胖的联苯－4－基－羰基氨基酸衍生物的制备及用途 - Google Patents

用于治疗肥胖的联苯－4－基－羰基氨基酸衍生物的制备及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及某些联苯－4－基羰基氨基酸化合物、组合物、以及治疗或预防肥胖和相关疾病的方法。

Description

用于治疗肥胖的联苯-4-基-羰基氨基酸衍生物的制备及用途
本申请要求享受登记于2004年10月15日的美国临时申请序列号60/618,975的有关权益，在此将其全部内容引入作为参考。
发明领域
本发明涉及某些联苯-4-基羰基氨基酸化合物、组合物以及治疗或预防肥胖和相关疾病的方法。
发明背景
肥胖是指机体脂肪相对于去脂肪体重过量，它是现代社会非常流行的一种慢性疾病。它不仅带来社会交往方面的麻烦，还可能引起寿命减短和各种医学问题，包括心理发展不良、冠心病、高血压、中风、糖尿病、高脂血症、以及某些癌症(参见例如Nishina等人，Metab.43：554-558，1994；Grundy和Barnett，Dis.Mon.36：641-731，1990；Rissanen等人，British Medical Journal，301：835-837，1990)。
肥胖仍是有待解决的问题，其治疗存在限制。因此，需要开发出有效缓解肥胖的药物和治疗方案。
肥胖的标志性特征在于主要由三酰基甘油积蓄引起的白脂肪组织(WAT)质量增加。这种WAT质量增加是引起与肥胖相关的并发症的关键因素。二酰甘油O-酰基转移酶(DGATs，EC 2.3.1.2)是催化三酰基甘油生物合成结束步骤的膜结合酶。显示DGAT活性的两种酶分为：DGAT-1(二酰甘油O-酰基转移酶1型)(参见例如美国专利6,100,077；Cases等人，Proc.Nat.Acad.Sci.95：13018-13023，1998)和DGAT-2(二酰甘油O-酰基转移酶2型)(Cases等人，J.Bio1.Chem.276：38870-38876，2001)。DGAT-1和DGAT-2不存在显著的蛋白质序列同一性。重要的是，DGAT-1缺失小鼠在遭受高脂饮食的挑战时，相对于野生型同胞仔而言没有变肥胖(Smith等人，Nature Genetics 25：87-90，2000)。DGAT-1缺失小鼠显示出降低了的餐后血浆葡萄糖水平，并具有提高了的能量消耗，但具有血清甘油三酯的正常水平(Smith等人，2000)，这可能归因于保存DGAT-2的活性。由于DGAT-1在肠和脂肪组织中表达(Cases等人，1998)，因此至少有两种可能的机理可以解释DGAT-1缺失小鼠能够禁受住饮食诱导的肥胖。首先，清除肠中的DGAT-1活性可以阻断三酰基甘油的再形成以及其由肠细胞通过乳糜粒转移至循环中。其次，剔除脂肪细胞中的DGAT-1活性可以减少三酰基甘油在WAT中的沉积。DGAT-1缺失小鼠的表型、以及我们对于DGAT-1抑制剂在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中的研究结果表明，DGAT-1抑制剂可用于治疗肥胖和与肥胖相关的并发症。
发明概述
本发明涉及某些联苯-4-基羰基氨基酸化合物、组合物以及治疗和预防肥胖和相关疾病的方法。
因此，本发明一实施方案在于提供如表格和实施例中所述的化合物。
本发明另一实施方案在于提供治疗或预防受试者肥胖和相关疾病的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明又一实施方案在于提供用于治疗或预防受试者肥胖和相关疾病的组合物，其中包括有效量的至少一种本发明的化合物。
根据下面的详细描述，本发明上述以及其它目的将清晰化。
发明详述
本发明涉及联苯-4-基羰基氨基酸衍生物、及其药学盐和酯，它们可用于抑制DGAT-1(二酰甘油O-酰基转移酶1型)以及治疗肥胖和相关疾病。
本发明一实施方案是式(I)化合物
Figure A20058004332800231
其中
Q是O、NR11、或S；
Figure A20058004332800241
是选自含有0或1个N原子的芳香6-元环的稠合环；
R1独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羟基-(C2-C6)烷氨基羰基、1-吗啉基羰基、和1-哌啶基羰基，以及
当两个所述R1取代基是(C1-C6)烷基且与环A上的相邻碳原子相连时，它们可以一起连接形成5-7-元碳环；
n是0、1、或2；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、和三氟甲氧基；
R4选自
Figure A20058004332800242
和
Figure A20058004332800243
其中
R6是H或CH3；以及
R7是
Figure A20058004332800244
其中
R9选自
(C1-C6)烷基，其任选被1或2个选自乙烯基、CF3、OH、甲氧基、SCH3、NH2、-CO2H、和-CONH2中的基团取代，
(CH2)m苯基，其中m是0-3，以及其中苯基环任选被1或2个选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、硝基、和氰基中的基团取代，
哌啶基，其任选在C上被卤素取代以及任选在C或N上被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、或氰基取代，
四氢吡喃-4-基；
R10是H或甲基；或者
R9和R10可以和与它们相连的碳一起形成3-至6-元碳环，
R8是氢、(C1-C4)烷基、羟基、或甲氧基；
R3选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基；
R11选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基；
及其可药用盐和酯。
上述术语在上下文中具有下述含义：
术语“卤”是指F、Br、Cl、和I。
术语“(C1-C4)烷基”、“(C1-C6)烷基”和“(C2-C6)烷基”是指分别具有1至大约4个碳原子、1至大约6个碳原子、或2至大约6个碳原子的直链或支链饱和烃基。该烃基还可以包括环状烷基片段作为烷基一部分。这类基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环己基、环丙基-甲基、和环戊基-甲基。
术语“(C1-C6)烷氧基”是指具有1至大约6个碳原子的直链或支链饱和烃基，所述基团与氧原子相连。烷氧取代基通过该氧原子与分子其余部分相连。该烃基还可以包括环状烷基片段作为烷基一部分。这类基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3，3-二甲基丙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环戊基氧基等。
术语“(C1-C6)卤代烷氧基”是指在碳上被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基。这类基团包括例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、1-氟-2，2-二氯乙氧基等。
术语“(C1-C6)卤代烷基”是指在碳上被卤素原子取代的(C1-C6)烷基。这类基团包括例如三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、二氟乙基、1-氟-2，2-二氯乙基、3-氯丙基、4-溴己基等。
术语“氨基羰基”、“(C1-C6)烷氨基羰基”、和“双[(C1-C6)烷基]氨基羰基”是指被氮原子取代的羰基[C(＝O)]，其中该氮原子分别未被取代、被单个(C1-C6)烷基、或两个(C1-C6)烷基取代。该羰基为取代基与分子其余部分的连接点。这类基团包括例如羧酰胺基(carboxamido)[NH2C(＝O)-]、N-甲基羧酰胺基[CH3NHC(＝O)]、N-甲基-N-丙基羧酰胺基[CH3CH2CH2N(CH3)C(＝O)-]、N，N-二乙基羧酰胺基[(CH3CH2)2NC(＝O)-]等。
术语“3-至6-元碳环”和“5-至7-元碳环”是指分别含有大约3至大约6个碳原子、大约5至大约7个碳原子的饱和或部分不饱和环。这类基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基等。
术语“羟基-(C2-C6)烷基”是指(C2-C6)烷基，所述烷基在任意可能的碳原子上进一步被羟基取代。这类基团包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基乙基、5-羟戊基、3-羟丁基、3-羟基-2-乙基丙基、6-羟己基等。
术语“羟基-(C2-C6)烷氨基羰基”是指被氮原子取代的羰基[C(＝O)]，其中该氮原子被单个(C2-C6)烷基取代，所述烷基进一步被羟基取代。这类基团包括例如2-羟乙基酰胺基(amido)-、3-羟丙基酰胺基、4-羟己基酰胺基等。
术语“氨基磺酰基”、“(C1-C6)烷氨基磺酰基”、和“双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基”是指被氮原子取代的S(＝O)2基团，其中该氮原子分别未被取代、被单个(C1-C6)烷基、或两个(C1-C6)烷基取代。S(＝O)2基团是取代基与分子剩余部分的连接点。这类基团包括例如氨基磺酰基[NH2S(＝O)2-]、N-甲基氨基磺酰基-[CH3NHS(＝O)2]、N-甲基-N-丙基氨基磺酰基[CH3CH2CH2N(CH3)S(＝O)2-]、N，N-，二乙基氨基磺酰基[(CH3CH2)2NS(＝O)2-]等。
术语“(C1-C6)烷基羰基氨基”是指其中氮原子被羰基取代的氨基，所述羰基进一步被(C1-C6)烷基取代。该氮原子是取代基与分子剩余部分的连接点。这类基团包括例如乙酰氨基[CH3C(＝O)NH-]、丙酰氨基[CH3CH2C(＝O)NH-]、异丁酰氨基[(CH3)2CHC(＝O)NH-]等。
术语“(C1-C6)烷基磺酰氨基”是指其中氮原子被磺酰基[S(＝O)2]取代的氨基，所述磺酰基进一步被(C1-C6)烷基取代。该氮原子是取代基与分子剩余部分的连接点。这类基团包括例如甲磺酰氨基[CH3S(＝O)2NH-]、丙磺酰氨基[CH3CH2CH2S(＝O)2NH-]、异丙磺酰氨基[(CH3)2CHS(＝O)2NH-]等。
术语“1-吗啉基羰基”和“1-哌啶基羰基”分别是指
Figure A20058004332800271
和
Figure A20058004332800272
术语“哌啶基”是指
Figure A20058004332800273
该取代基的连接点可以是环中的N或任意C。
术语“任选被取代的”是指被修饰基团具有0到高达至少最大所示取代基数目。每个取代基可以替代被修饰基团上的任意氢原子，只要这种替代在化学上是可能且稳定的。当在任意基团上存在两个或多个取代基时，每个取代基独立于任意的其它取代基进行选择，因此可以是相同或不同的。
在下面的表格中使用了标准的氨基酸片段缩写(例如Val、Leu、Ile、Pro等)以描述二价氨基酸片段。应该理解，该二价片段的连接点通过片段的氮原子和羰基的碳原子。例如，在表1a中，该片段与分子通过氮原子相连，且在C(＝O)上被OH基团取代。如表中所述，与分子剩余部分的连接点位于左侧，OH基团位于右侧。应该理解，当片段被命名为“L”时，则其绝对构型属于天然形式氨基酸的构型；反之，命名“D”是指相反的绝对构型。
实施例中所述的化合物是指本发明的示例，应该理解本发明的范围并不受这些实施例范围的限制。本领域技术人员应该理解，本发明可以对所公开的结构、原料、组合物和方法进行各种变型，这种变型被认为落入本发明范围内。
式(I)化合物的示例性盐包括由例如无机或有机酸或碱通过本领域熟知的方式形成的常规无毒性盐和季铵盐。例如，这类酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸酯、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、pectinate、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、和十一酸盐。
碱盐包括碱金属盐例如钾和钠盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、以及与有机碱的铵盐例如二环己胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺。另外，碱性含氮基团可以使用各种试剂季化，例如：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、和二丁基硫酸酯和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本发明中的酯是式(I)化合物的无毒性、可药用酯衍生物。可以包括例如由乙酸、苯甲酸、扁桃酸、硬脂酸、乳酸、水杨酸、羟萘甲酸、葡庚糖酸、和葡糖酸制得的酯衍生物。式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种常规步骤酯化。例如，酯化可以使用适宜的羧酸在三氟乙酸酐和任选的吡啶存在下、或者在N，N-羰基二咪唑与吡啶存在下实现。本领域技术人员可以方便地知晓如何成功地完成上述步骤以及其它酯化方法。式(I)化合物上的某些敏感性或反应性基团在任意一种上述成酯方法中可能需要进行保护，因此可以通过本领域熟知的常规方法加入保护基团并除去。
应该理解，示例性结构的非对映异构体和对映异构体通常是可能的，纯异构体代表了本发明的一种实施方案。需要指出的是，纯立体异构体、及其混合物均落入本发明范围内。
本发明化合物因天生的非对称中心或受限于旋转构象，可以为各种异构体形式。所有异构体可以以（R)-、(S)-、或(R，S)构型存在，优选为(R)-或(S)-构型，其中之一最具活性。
本发明化合物的所有异构体无论是否分离、纯净、部分纯净、或者为外消旋混合物形式，均落入本发明范围内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的各种标准技术完成。
因取代基中双键或环而引起的几何异构体可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，两种异构形式均落入本发明范围内。
用于制备本发明化合物中的特定方法取决于所需的具体化合物。诸如选择具体的基团和各种基团上的具体取代基之类的因素，在制备具体的本发明化合物中均具有一定作用。这些因素可以方便地由本领域普通技术人员确认。
对于任何一种特定化合物的合成而言，本领域技术人员应该理解，为了合成含有某些取代基的化合物，可能需要使用保护基团。有关适宜的保护基团和加入并除去这类基团的适宜方法的描述可以参见现有技术(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis；Wiley：New York，(1999))。
在下面的反应流程图中，本领域技术人员应该理解，实际使用的各种试剂和溶剂可以选自本领域已知的效果相当的几种试剂和溶剂。因此，当在反应流程图中示出具体的试剂或溶剂时，它们意味着完成特定反应流程图所需条件的示例性实例。下文中给出的缩写随后在本说明书的“缩写和首字母缩略词”中列出。
本发明另一目的在于制备本发明的化合物的方法。这些化合物可以由可方便获得的物质通过下面流程图和实施例中概述的方法，并对其进行简单变型制备得到。
本发明化合物的一般制备
具有式(I)的本发明联苯-4-基-羰基氨基酸衍生物的制备可以通过下述方法和反应流程图完成.制备具有式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(XI)、(XII)、和(XIII)的特定化合物的方法在下面的实验步骤中也有描述。
其中‘A’是苯并基团的式(V)化合物可以通过PCT/US04/14036中描述的方法以及本领域已知的其它方法制备，例如下述：(a)2-氯-5-氰基苯并噻唑和2-氯-6-氰基苯并噻唑(WO 2002/000633)；(b)5-乙酰胺基-2-氯苯并噻唑(Sharpe等人，J.Med.Chem.15：523-529，1972)；(c)6-乙酰氨基-2-氯苯并噻唑(Katz，J.Am.Chem.Soc.73：4007-4010，1951)；(d)2-氯-5-苯并噻唑羧酰胺、2-氯-N-甲基-6-苯并噻唑羧酰胺、2-氯-N-乙基-5-苯并噻唑羧酰胺、2-氯-N，N-二甲基-5-苯并噻唑羧酰胺、2-氯-N，N-二甲基-6-苯并噻唑羧酰胺、2-氯-N-(2-羟乙基)-5-苯并噻唑羧酰胺、2-氯-N-(2-羟乙基)-6-苯并噻唑羧酰胺、和2-氯-7-吗啉代羰基-苯并噻唑(美国专利3,654,296)；(e)6-丁氧基-2-氯-苯并噻唑(Bordi等人，Farmaco49：153-166，1994)；(f)2-氯-6-异丙氧基-苯并噻唑、2-氯-5-氰基-苯并唑、和5-氰基-2-甲硫基苯并噻唑(欧洲专利申请EP1308439A1)；(g)2-氯-5-甲磺酰基-苯并唑(Lok等人，J.Org.Chem.61：3289-32971996)；(h)2-氯-5-氰基苯并唑(欧洲专利申请EP1308439A1)。其中‘A’是杂芳基例如吡啶并或嘧啶并基团的式(V)化合物可以通过本领域已知的各种方法制备，例如针对涉及式(V)的下述化合物和中间体所述的方法：(a)2-氯[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶(Viviani等人，Bull.Soc.Chim.Fr.130：395-404，1993)；(b)2-氯-5-甲基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶(美国专利5,496,816)；(c)[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-硫醇(美国专利5,077,287)；(d)[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-硫醇和[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-硫醇(WO2003/039258)；以及(e)6-氯[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(WO2003/006470)。
除非另外指出，Q、A、和R1-R11具有上述相同含义。
反应流程图1
方法A和B
Figure A20058004332800311
在反应流程图1中，式(IIa)的硼酸酯(boronic ester)衍生物通过将其中X＝卤素的式(II)化合物、Pd催化剂和硼酸酯(例如频哪醇硼烷)反应制得。式(VI)化合物随后可以通过“方法A”，通过将式(IIa)化合物与式(IV)化合物在钯催化剂和碱例如碳酸钾存在下(Suzuki条件)偶联制备。
或者，式(IIa)化合物可以与式(VII)的苯胺同样在Suzuki条件下反应得到式(III)的联苯化合物。式(VI)化合物随后可以通过方法B，通过将式(III)化合物与式(V)化合物任选在酸催化剂(例如HCl)存在下制备。
进一步将其中R’是H的式(VI)化合物与其中R4’是
Figure A20058004332800321
或
Figure A20058004332800322
的式(VIII)的氨基酸衍生物任选在偶联试剂例如N，N’-二异丙基碳二亚胺的存在下反应得到中间体，后者在碱性条件例如LiOH、THF、和水存在下水解(当R是烷基时)，或者使用H2和适宜的催化剂氢化(当R是苄基时)，得到本发明的式(I)化合物。
用于方法B中的式(III)中间体还可以按照反应流程图2中概述的替代方法制备。
反应流程图2
制备(HI)的替代方法
Figure A20058004332800331
例如，式(II)化合物可以与式(IX)的硝基苯基硼酸衍生物在Suzuki条件下(Pd催化剂和碱)偶联得到式(XI)化合物。式(XI)中间体还原(例如H2 Pd/C或Fe/HCl)得到式(III)的氨基联苯化合物。或者，式(II)化合物可以与保护的式(X)的氨基硼酸衍生物偶联，然后除去保护基团，得到式(III)的中间体。
式(I)化合物的制备还可以通过反应流程图3中示例说明的方法C完成。
反应流程图3
方法C
Figure A20058004332800341
在该路线中，将式(XIa)的硝基联苯化合物通过将(XIa)转化为相应的酰基氯(例如使用(COCl)2)，再与其中R4’是
或
的式(VIII)的氨基酸衍生物任选在碱存在下偶联，转化为式(XII)化合物。或者，式(XH)化合物可以通过将(XIa)和(VIII)在偶联试剂例如二环己基碳二亚胺或者其它标准偶联试剂存在下反应制备。式(XII)化合物中的硝基随后用例如H2和Pd/C或Fe/HCl还原，生成式(XIII)的中间体化合物。将(XIII)与式(V)化合物在酸催化剂(例如HCl)存在下反应，然后如反应流程图1水解或氢解，得到本发明的式(I)化合物。
式(IV)化合物如反应流程图4中示例说明的那样制备，通过将式(XIV)的苯胺与式(V)的中间体在例如酸条件下(如HCl的正丁醇溶液)、90℃下反应。
反应流程图4
Figure A20058004332800351
本发明的具体实施方案可以参见下面所述的实施例和表1-7。这些实施例和表中所述的化合物是指本发明的示例，应该理解本发明的范围并不受这些实施例范围的限制。本领域技术人员应该理解，本发明可以对所公开的结构、原料、组合物和方法进行各种变型，这种变型被认为落入本发明范围内。
本发明化合物的制备
质谱
化学电离质谱(CI-MS)使用Hewlett Packard 5989A质谱仪获得，其装备有具有J & W DB-5柱(0.25uM涂层；30m×0.25mm)的HewlettPackard 5890气相色谱仪。离子源保持在250℃，光谱由50-800 amu按照2秒/每次扫描来进行扫描。
液相色谱法-电喷射质谱(LC-MS)数据使用Hewlett-Packard 1100HPLC获得，其装备有四元泵、设定在254nm的可变波长检测器、YMCpro C-18柱(2×23mm，120A)、和具有电喷射离子化的Finnigan LCQ离子收集质谱仪。光谱由120-1200amu扫描，根据离子源中的离子数目使用可变的离子时间。洗脱液为A：含有0.02％TFA的2％乙腈的水溶液，B：含有0.018％TFA的2％水的乙腈溶液。在3.5分钟内由10％B梯度洗脱至95％B，使用1.0mL/min的流速，最初保持0.5分钟，最终在95％B下保持0.5分钟。总运行时间为6.5分钟。在下面的实施例和表格中，LC-MS数据由HPLC保留时间给出。
NMR光谱
常规一维NMR光谱法在300MHz或400MHz Varian Mercury-plus光谱仪上完成。将样品溶解于由Cambridge Isotope Labs获得的氘代溶剂中，转移至5mm ID Wilmad NMR试管中。在293°K下收集光谱。化学位移按照ppm标度、对照适宜的溶剂信号记录，例如对于1H光谱而言，2.49ppm对DMSO-d6，1.93ppm对CD3CN，3.30ppm对CD3OD，5.32ppm对CD2Cl2，以及7.26ppm对CDCl3；对于13C光谱而言，39.5ppm对DMSO-d6，1.3ppm对CD3CN，49.0ppm对CD3OD，53.8ppm对CD2Cl2以及77.0ppm对CDCl3。
缩写和首字母缩略词
当本说明书上下文中使用下述缩写时，它们具有下述含义：
Ala        丙氨酸
Biotage  中压硅胶色谱，使用来自Biotage Inc./Dyax Corp的装置。
CDCl3      氘代氯仿
Celite   硅藻土过滤试剂，由Celite Corp获得
DCE        二氯乙烷
DCM        二氯甲烷
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
ee         对映体过量
EI-MS      电子撞击-质谱
h          小时
HPLC       高压液相色谱法
Ile        异亮氨酸
LC-MS      液相色谱-质谱
Leu        亮氨酸
min        分钟
MS         质谱
NMR    核磁共振
Phe    苯丙氨酸
p.o.   口服
Pro    脯氨酸
rt     室温
THF    氢呋喃
TLC    薄层色谱法
TFA    三氟乙酸
Val    缬氨酸
使用本文所述方法可以制备得到本发明的化合物。下述实施例用于进一步示例性描述本文所述的本发明，但是它们不应当被理解为以任何方式对发明范围构成限制。
中间体的制备
式(II)化合物
中间体II-1：4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure A20058004332800371
步骤1.制备4-溴-2-羟基苯甲酸
Figure A20058004332800372
将亚硝酸叔丁基酯(5.10g，49.5mmol)加入至溴化铜(II)(8.80g，39.4mmol)的CH3CN(50mL)溶液中，反应混合物在冰浴中冷却至0℃。在30分钟内分小份加入4-氨基水杨酸(5.00g，32.7mmol)。加入另外的CH3CN(20mL)，反应混合物在0℃下搅拌2h。反应混合物倾入20％HCl(200mL)，用Et2O萃取(2×200mL)。合并的有机相用20％HCl洗涤(2×100mL)，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物溶解于Et2O(300mL)中，用15％NaOH萃取(2×150mL)。合并的水层用Et2O洗涤(100mL)，使用20％HCl调节至pH～1，用Et2O萃取(3×200mL)。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得到的固体用CHCl3研磨，过滤收集，得到2.5g(35％)标题化合物，为结晶固体。该物质直接使用不再进一步鉴定或纯化。
步骤2.制备4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure A20058004332800381
将4-溴-2-羟基苯甲酸(1.00g，4.61mmol)溶解于丙酮(25mL)中，加入碘甲烷(1.15mL，18.4mmol)和K2CO3(2.55g，18.4mmol)。反应加热回流过夜。冷却至室温后，反应混合物过滤，滤液真空浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化(Biotage柱；10％EtOAc/己烷)，得到0.955g(85％)所需产物，为黄色油状物。LC/MS m/z 245.0(MH+)；保留时间3.13min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，7.12-7.20(m，2H)，7.62(d，1H)。
中间体II-2：4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20058004332800382
将4-溴-2-甲基苯甲酸(2.00g，9.30mmol)加入至乙酰氯(1.70mL，23.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中。混合物在室温下搅拌3天后，真空浓缩。得到1.96g(92％)标题化合物，为浅褐色油状物。1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ 2.61(s，3H)，3.90(s，3H)，7.38-7.42(m，2H)，7.78(d，1H)。
中间体II-3：4-溴-2-氯苯甲酸甲酯
Figure A20058004332800391
将4-溴-2-氯苯甲酸(1.00g，4.25mmol)加入至乙酰氯(1.70mL，23.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中。混合物在室温下搅拌3天，然后真空浓缩。得到0.84g(80％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 3.85(s，3H)，7.51(d，1H)，7.45(d，1H)，7.78(d，1H)。
制备式(III)的中间体化合物
中间体III-1：4′-氨基-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯
步骤1.制备3-甲基-4′-硝基联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800393
向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00g，4.37mmol)和4-硝基苯基硼酸(2.91g，17.5mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入Na2CO3(3.70g，34.9mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.71g，0.87mmol)、1，4-二氧杂环己烷(6mL)、和水(6mL)。混合物在回流下加热3h，然后放冷至室温。混合物用EtOAc和水稀释，有机层分离，MgSO4干燥，真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到1.32g(89％)标题化合物。GC/MS m/z 271(M+)；保留时间13.00min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.65(s，3H)，3.95(s，3H)，7.52(d，2H)，7.78(d，2H)，8.11(d，1H)，8.30-8.39(m，2H)。
步骤2.制备4′-氨基-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800401
将铁粉(1.04g，18.6mmol)加入至3-甲基-4′-硝基联苯-4-羧酸甲酯(0.63g，1.9mmol)的乙醇(20mL)溶液中。加入浓HCl(0.93mL，1.9mmol)，混合物在回流下加热3h。冷却至室温后，混合物通过Celite垫过滤，滤液真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到0.338g(75％)标题化合物。LC/MS m/z 242.3(MH+)；保留时间2.27min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ 2.81(s，3H)，3.95(s，3H)，6.83(d，2H)，7.41-7.51(m，4H)，7.85(d，1H)。
中间体III-2：4′-氨基-3-氯联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800402
步骤1.制备3-氯-4′-硝基联苯-4羧酸甲酯
Figure A20058004332800403
向4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(0.40g，1.6mmol)和4-硝基苯基硼酸(0.67g，4.0mmol)的甲苯(8mL)溶液中加入Na2CO3(1.02g，9.62mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.03g，0.03mmol)、1，4-二氧杂环己烷(4mL)、和水(4mL)。混合物在回流下加热3h，然后放冷至室温。混合物用EtOAc和水稀释，有机层分离，MgSO4干燥，真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到0.275g(59％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ3.98(s，3H)，7.58(d，2H)，7.68-7.82(m，3H)，7.97(d，1H)，8.33(d，1H)。
步骤2.制备4′-氨基-3-氯联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800411
将铁粉(0.99 g，17.7mmol)加入至3-氯-4′-硝基联苯-4-羧酸甲酯(0.64g，1.8mmol)的乙醇(15mL)溶液中。加入浓HCl(0.88mL，1.8mmol)，混合物在回流下加热3h。冷却至室温后，混合物通过Celite垫过滤，滤液真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到0.453g(98％)标题化合物。LC/MS m/z262.4(MH+)；保留时间2.39min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ3.99(s，3H)，6.78(d，2H)，7.41-7.46(m，3H)，7.62(s，1H)，7.88(d，1H)。
中间体III-3：4′-氨基-3-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800412
步骤1.制备3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-羧酸甲酯
向4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.95g，3.9mmol)和4-硝基苯基硼酸(1.29g，7.75mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入Na2CO3(1.85g，17.4mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.06g，0.08mmol)、1，4-二氧杂环己烷(5mL)、和水(5mL)。混合物在回流下加热3h，然后放冷至室温。混合物用EtOAc和水稀释，有机层分离，MgSO4干燥，真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到0.675g(61％)标题化合物。LC/MS m/z 287.9(MH+)；保留时间3.14min。
步骤2.制备4′-氨基-3-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800421
将铁粉(0.58g，10mmol)加入至3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-羧酸甲酯(0.38g，1.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中。加入浓HCl(0.52mL，1.0mmol)，混合物在回流下加热3h。冷却至室温后，混合物通过Celite垫过滤，滤液真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到0.279g(定量收率)标题化合物。LC/MS m/z 258.3(MH+)；保留时间1.65min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ3.81(s，3H)，3.99(s，3H)，6.78(d，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.45(d，2H)，7.80(d，1H)。
制备式(IV)中间体化合物
中间体IV-1：N-(4-溴苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20058004332800422
步骤1.制备2-氯-6-氟-苯并噻唑
Figure A20058004332800423
将6-氟-苯并噻唑-2-硫醇使用磺酰氯，通过PCT/US04/14036中描述的步骤处理，得到目标产物，其直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。EI-MS m/z 187(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(m，2H)，7.40(m，1H)。
步骤2.制备N-(4-溴苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20058004332800431
将2-氯-6-氟-苯并噻唑(0.65g，3.5mmol)和4-溴苯胺(0.61g，3.5mmol)在正丁醇(6mL)中的混合物在60-70℃、氮气下加热得到溶液，向其中缓慢逐滴加入4M HCl的二氧杂环己烷(0.43mL，1.73mmol)溶液。反应混合物随后在90℃下加热18h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。所得到的固体用乙醇研磨，过滤收集。这样得到0.98g(88％)标题化合物。LC/MS m/z 323.0(MH+)；保留时间3.74min。1H NMR(CD3OD)δ7.10-7.30(m，1H)，7.39(d，1H)，7.45(d，2H)，7.58-7.61(m，3H)。
中间体IV-2：N-(4-溴-2-氟-苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20058004332800432
按照与前面制备N-(4-溴苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺所述的步骤类似的方式，将2-氯-6-氟-苯并噻唑和2-氟-4-溴苯胺一起反应得到N-(4-溴-2-氟-苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺，为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.60(t，1H)，7.80(d，1H)，7.60(m，2H)，7.40(d，1H)，7.20(m，1H))。
中间体IV-3：N-(4-溴苯基)-6-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20058004332800441
将2，6-二氯苯并噻唑(0.71g，3.5mmol)和4-溴苯胺(0.61g，3.5mmol)在正丁醇(6mL)中的混合物在60-70℃、氮气下加热得到溶液，向其中缓慢逐滴加入4 M HCl的二氧杂环己烷(0.43mL，1.73mmol)溶液。反应混合物在90℃下加热18h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。所得到的固体用乙醇研磨，过滤收集。这样得到1.09g(93％)标题化合物。LC/MS m/z 339(MH+)；保留时间3.98min。1H NMR(CD3OD)δ7.31(d，1H)，7.42-7.58(m，5H)，7.61(d，1H)。
中间体IV-4：N-(4-溴-2-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20058004332800442
上述中间体的制备描述在US 2004/0224997中。
中间体IV-5：N-(4-溴-2-氟苯基)-6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20058004332800443
上述中间体的制备描述在US 2004/0224997中。
中间体IV-6：N-(4-溴-2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20058004332800451
上述中间体的制备描述在US 2004/0224997中。
中间体IV-7：N-(4-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20058004332800452
上述中间体通过US 2004/0224997中描述的方法制备。
通过方法A制备式(VI)中间体化合物
中间体VI-1：3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800453
3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸的制备描述在下面的反应流程图5中。
反应流程图5
Figure A20058004332800461
步骤1.制备3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800462
如反应流程图5中所示，向N-(4-溴-2-氟苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(1.00g，2.93mmol)和4-(甲氧羰基苯基)硼酸(0.79g，4.40mmol)的甲苯(10mL)混合物中加入Na2CO3(1.40g，13.2mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.05g，0.06mmol)、1，4-二氧杂环己烷(5mL)、和水(5mL)。上述混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物过滤，固体用水(2×30mL)和甲醇(2×30mL)洗涤。固体由丙酮/MeOH(2∶1)重结晶。这样得到0.641g(55％)所需产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，7.20(t，1H)，7.59-8.02(m，8H)，8.70(t，1H)，10.50(bs，1H)。
步骤2.制备3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800471
如反应流程图5中所示，将3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸甲酯(0.64g，1.6mmol)悬浮于THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(5mL)中，加入LiOH(0.39g，16.2mmol)。反应混合物在50℃下加热直到完全溶解，然后混合物在室温下搅拌3天。反应混合物使用1N HCl调节至pH 4，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。这样得到0.518g(84％)所需产物，为灰白色固体。LC/MS m/z 383.3(MH+)，保留时间3.83min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(t，1H)，7.59-8.00(m，8H)，8.70(t，1H)，10.50(bs，1H)，12.95(bs，1H)。
中间体VI-2：3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800472
3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸的制备描述在下面的反应流程图6中。
反应流程图6
Figure A20058004332800481
步骤1.制备3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800482
如反应流程图6中所示，将双(频哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.55g，2.2mmol)、4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.50g，2.2mmol)、醋酸钯(II)(0.01g，0.07mmol)、和KOAc(0.64g，6.6mmol)在DMF(7.5mL)中的混合物在室温下用氩气除气30min。混合物随后在80℃下加热4h。混合物冷却至室温后，加入N-(4-溴-2-氟苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.74g，2.2mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.08g，0.07mmol)、和饱和NaHCO3水溶液(5mL)。混合物在85℃下加热过夜。混合物倾入冰水，用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，通过柱色谱法纯化(20％EtOAc的己烷溶液)。这样得到0.345g(39％)标题化合物。LC/MS m/z 411.3(MH+)；保留时间4.15min。1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.62(s，3H)，3.90(s，3H)，7.10(t，1H)，7.39-7.53(m，5H)，7.62-7.70(m，1H)，7.99(d，1H)，8.58(t，1H)。
步骤2.制备3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸
如反应流程图6中所示，将3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯(0.38g，0.67mmol)悬浮于THF(5mL)、MeOH(5mL)、和水(2.5mL)中，加入NaOH(0.27g，6.7mmol)。反应混合物在50℃下加热3h。冷却至室温后，反应混合物真空浓缩，用2N HCl酸化，所得到的固体过滤收集。这样得到0.33g(定量)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.2.62(s，3H)，7.10(t，1H)，7.49-7.58(m，5H)，7.65-7.75(m，1H)，8.10(d，1H)，8.58(t，1H)，10.85(br，1H)。
中间体VI-3：4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸
步骤1.制备4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800501
将双(频哪醇基)二硼(0.35g，1.4mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.30g，1.4mmol)、醋酸钯(II)(0.01g，0.04mmol)、和KOAc(0.41g，4.2mmol)在DMF(7.5mL)中的混合物在室温下用氩气除气30min。混合物然后在80℃下加热4h。混合物冷却至室温，加入N-(4-溴苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.45g，1.4mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.05g，0.04mmol)、和饱和NaHCO3水溶液(5mL)。混合物在85℃下加热过夜。冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释。合并的有机相分离后，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过柱色谱法纯化(25％EtOAc的己烷溶液)得到0.094g(18％)标题化合物。LC/MS m/z 379.3(MH+)；保留时间3.87min.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.93(s，3H)，7.05(t，1H)，7.39-7.81(m，8H)，8.03(d，2H)。
步骤2.制备4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800502
将4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸甲酯(94mg，0.25mmol)悬浮于THF(3mL)、MeOH(3mL)、和水(1.5mL)中，加入NaOH(0.10g，2.5mmol)。反应混合物在50℃下加热3h。冷却至室温后，反应混合物真空浓缩，用2NHCl酸化，所得到的固体过滤收集。这样得到90mg(99％)标题化合物。LC/MS m/z 365.2(MH+)，保留时间3.46min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(t，1H)，7.49-7.80(m，6H)，7.82-8.01(m，4H)，10.75(br，1H)。
中间体VI-4：3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800511
步骤1.制备3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将双(频哪醇基)二硼(1.40g，5.51mmol)，4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.35g，5.51mmol)、醋酸钯(II)(0.04g，0.17mmol)、和KOAc(1.62g，16.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下用氩气除气30min。混合物然后在80℃下加热4h。混合物冷却至室温，加入N-(4-溴-2-氟苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(1.88g，5.51mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.19g，0.17mmol)、和饱和NaHCO3水溶液(5mL)。混合物在85℃下加热过夜。混合物倾入冰水，用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，通过柱色谱法纯化(25％EtOAc的己烷溶液)。这样得到0.431g(18％)标题化合物。LC/MS m/z 427.3(MH+)，保留时间3.82min。1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ3.81(s，3H)，4.03(s，3H)，7.19-7.23(m，3H)，7.41-7.64(m，4H)，7.82(d，1H)，8.31(t，1H)。
步骤2.制备3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸
将3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯(0.43g，1.01mmol)悬浮于THF(10mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)中，加入NaOH(0.40g，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌18h。反应混合物减压浓缩，用2N HCl酸化，所得到的固体过滤收集。这样得到0.41g(99％)标题化合物，为浅褐色固体。LC/MS m/z 413.3(MH+)，保留时间3.44min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，7.17(t，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.58-7.78(m，5H)，8.63(t，1H)，10.45(br，1H)。
通过方法B制备式(VI)中间体化合物
中间体VI-5：4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800522
4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸的制备描述在下面的反应流程图7中。
反应流程图7
Figure A20058004332800531
步骤1.制备4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯
Figure A20058004332800532
如反应流程图7中所示，将4′-氨基-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯(0.34g，1.40mmol)和2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(0.26g，1.40mmol)在正丁醇(4mL)中的混合物加热至60-70℃，然后逐滴搅拌加入4N HCl的1，4-二氧杂环己烷(0.16mL，0.63mmol)溶液。反应混合物在90℃下加热18h。冷却至室温后，反应混合物真空浓缩。残余物用乙醇研磨，过滤收集，得到0.32g(58％)标题化合物，为浅黄色固体。LC/MS m/z 393.3(MH+)，保留时间4.02min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.62(s，3H)，3.95(s，3H)，7.05(t，1H)，7.39-7.60(m，4H)，7.65(s，4H)，7.96(d，1H)。
步骤2.制备4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800541
如反应流程图7中所示，将4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-羧酸甲酯(0.25g，0.65mmol)悬浮于THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(2.5mL)中，加入NaOH(0.26g，6.5mmol)。反应混合物在50℃下加热3h。冷却至室温后，反应混合物真空浓缩，用2NHCl酸化，所得到的固体过滤收集。这样得到0.25g(定量)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，7.05(t，1H)，7.57-7.90(m，9H)，10.62(br，1H)。
中间体VI-6：4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800542
步骤1.制备4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸丁酯和4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯
将4′-氨基-3-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯(0.27g，1.06mmol)和2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(0.20g，1.06mmol)在正丁醇(8mL)中的混合物加热至60-70℃，然后逐滴搅拌加入4N HCl的1，4-二氧杂环己烷(0.12mL，0.48mmol)溶液。反应混合物在90℃下加热18h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到0.209 g(44％)4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸丁酯、和0.132 g(30％)4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯[LC/MS m/z 409.3(MH+)，保留时间＝3.67min，m/z451.3(MH+)，保留时间＝4.25min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ3.85(s，3H)，4.00(s，3H)，7.05-7.26(m，3H)，7.42(d，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.76(s，4H)，7.90(d，1H)]。
步骤2.制备4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800551
将4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸丁酯(0.30g，0.43mmol)和4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-羧酸甲酯(0.13g，0.25mmol)的混合物合并于THF(6mL)、MeOH(6mL)和水(3mL)中，然后加入NaOH(0.09g，2.1mmol)。反应混合物在50℃下加热3h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，酸化，所得到的固体过滤收集。这样得到0.286g(87％)标题化合物。LC/MS m/z 395.2(MH+)，保留时间3.30min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，7.12-7.33(m，3H)，7.61-7.90(m，7H)，10.62(br，1H)。
中间体VI-7：4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氯联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800552
步骤1.制备4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氯联苯-4-羧酸甲酯
将4′-氨基-3-氯联苯-4-羧酸甲酯(0.45g，1.7mmol)和2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(0.32g，1.7mmol)在正丁醇(8mL)中的混合物加热至60-70℃，然后逐滴搅拌加入4N HCl的1，4-二氧杂环己烷(0.19mL，0.77mmol)溶液。反应混合物在90℃下加热18h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。残余物用乙醇研磨，固体过滤收集。这样得到0.399g(56％)标题化合物，为浅褐色固体。LC/MS m/z 411(MH+)，保留时间4.03min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.12(t，1H)，7.67-7.87(m，9H)，10.62(br，1H)。
步骤2.制备4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氯联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800562
将4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氯联苯-4-羧酸甲酯(0.30g，0.71mmol)悬浮于THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(2.5mL)中，然后加入NaOH(0.28g，7.1mmol)。反应混合物在50℃下加热3h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，酸化，所得到的固体过滤收集。这样得到0.34g(定量)标题化合物。LC/MS m/z 399.2(MH+)，保留时间3.53min。
通过方法A制备式(VI)中间体化合物
中间体VI-8：3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800571
3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸的制备描述在下面的反应流程图8中。
反应流程图8
Figure A20058004332800572
如反应流程图8中所示，中间体VI-8(3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸)采用与制备中间体VI-1所用类似的方法制备，使用N-(4-溴-2-氟苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺和商购得到的[3-氟-4-(甲氧羰基)苯基]硼酸作为起始原料。
中间体VI-9：3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800581
3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸的制备描述在下面的反应流程图9中。
反应流程图9
Figure A20058004332800582
如反应流程图9中所示，中间体VI-9(3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸)采用与制备中间体VI-1所用类似的方法制备，使用N-(4-溴苯基)-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-胺和商购得到的[3-氟-4-(甲氧羰基)苯基]硼酸作为起始原料。
式(VII)化合物的制备
中间体VIII-1：D-亮氨酸甲酯盐酸盐
Figure A20058004332800591
将D-亮氨酸(3.00g，22.9mmol)加入至乙酰氯(1.70mL，23.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中。反应混合物搅拌18h，然后减压浓缩。这样得到3.8g(91％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(dd，6H)，1.63-1.87(m，3H)，4.10(dd，1H)，3.81(s，3H)。
中间体VIII-2：1-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐
Figure A20058004332800592
将1-氨基环戊烷羧酸(1.00g，7.74mmol)加入至乙酰氯(0.60mL，8.44mmol)的甲醇(10mL)溶液中。反应混合物搅拌18h，然后减压浓缩。这样得到1.35g(97％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.00(m，6H)，2.34-2.39(m，2H)，3.82(s，3H)。
中间体VIII-3：1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐
Figure A20058004332800593
将1-氨基环己烷羧酸(1.00g，6.98mmol)加入至乙酰氯(0.60mL，8.44mmol)的甲醇(10mL)溶液中。反应混合物搅拌18h，然后减压浓缩。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.42-1.82(m，8H)，2.08-2.20(m，2H)，3.82(s，3H)。
中间体VIII-4：L-正缬氨酸甲酯盐酸盐
Figure A20058004332800601
将L-正缬氨酸(0.82g，6.98mmol)加入至乙酰氯(0.60mL，8.44mmol)的甲醇(10mL)溶液中。反应混合物搅拌18h，然后减压浓缩。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.0(t，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，3.82(s，3H)。
式(I)化合物的制备
实施例1：N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
Figure A20058004332800602
步骤1.制备N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800603
将3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-羧酸(0.084g，0.22mmol)和L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.044g，0.26mmol)悬浮于CH2Cl2(5mL)中，加入三乙胺(0.04mL，0.26mmol)、1-羟基苯并***(0.0296g，0.22mmol)、和N，N’-二异丙基碳二亚胺(0.030mL，0.22mmol)。加入DMF(2.0mL)以完全溶解，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗物质通过快速柱色谱法纯化(Biotage体系；30-40％EtOAc/己烷梯度)。这样得到90.4mg(83％)所需产物，为白色固体。
步骤2.制备N-({3′-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基} 羰基)-L-缬氨酸
Figure A20058004332800611
将N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸甲酯(84.2mg，0.17mmol)悬浮于THF(2.5mL)、MeOH(2.5mL)和水(1mL)中，加入LiOH(40.7mg，1.70mmol)。反应混合物在50℃下加热2h。冷却至室温后，反应混合物使用1N HCl调节至pH3，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。这样得到72.3mg(88％)标题化合物，为白色固体。LC/MS m/z 482.3(MH+)，保留时间3.46min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(dd，6H)，2.19-2.24(m，1H)，4.30(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.60-7.84(m，6H)，7.88(d，2H)，8.42(d，1H)，8.66(t，1H)，10.42(s，1H)。
采用上述方法，通过替代适宜的起始原料，类似地制备得到下表1a中列举的式(I)化合物。
表1a.式(I)化合物的制备实施例
Figure A20058004332800621
实施例号 R1 R3 R3 R4     LC-MS保留时间(min)     LC-MS[M+H]+ 方法
  1  6-F  F  H  L-Val-OH     3.46     482.3     A
  2  6-F  H  H  L-Ala-OH     3.50     436.3     A
  3  6-F  F  H  L-Ala-OH     3.55     454.3     A
  4  6-F  H  H  L-Val-OH     3.72     464.3     A
  5  6-F  H  Cl  L-Val-OH     3.46     498.2     B
  6  6-F  F  CH3  L-Val-OH     3.47     496.2     A
  7  6-F  F  OMe  L-Val-OH     3.60     512.4     A
  8  6-F  H  H  L-Leu-OH     3.86     478.3     A
  9  6-F  F  H  L-Leu-OH     3.93     496.3     A
  10  6-F  H  OMe  L-Leu-OH     3.64     508.2     B
  11  6-F  F  OMe  L-Leu-OH     3.75     526.4     A
  12  6-F  H  Cl  L-Leu-OH     3.62     512.2     B
实施例号 R1 R3 R3 R4     LC-MS保留时间(min)     LC-MS[M+H]+ 方法
  13  6-F  H  CH3  L-Leu-OH     3.55     492.2     B
  14  6-F  F  CH3  L-Leu-OH     3.60     510.4     A
  15  6-F  H  H  D-Leu-OH     3.48     478.2     A
  16  6-F  F  H  D-Leu-OH     3.58     496.2     A
  17  6-F  H  H  L-Ile-OH     3.52     478.2     A
  18  6-F  F  H  L-Ile-OH     3.64     496.4     A
  19  6-F  F  OMe  L-Ile-OH     3.75     526.4     A
  20  6-F  H  H  L-Phe-OH     3.85     512.3     A
  21  6-F  F  H  L-Phe-OH     3.93     530.2     A
  22  6-F  H  OMe  L-Phe-OH     3.63     508.2     B
  23  6-F  H  CH3  L-Phe-OH     3.51     526.2     A
  24  6-F  F  CH3  L-Phe-OH     3.61     544.3     A
  25  6-F  H  Cl  L-Phe-OH     3.60     546.1     B
  26  6-F  H  H  L-Pro-OH     3.52     462.2     A
  27  6-F  F  H  L-Pro-OH     3.58     480.2     A
  28  6-F  H  OMe  L-Pro-OH     3.20     492.1     B
  29  6-F  H  Cl  L-Pro-OH     3.32     496.1     B
  30  6-F  H  CH3  L-Pro-OH     3.52     476.1     B
  31  6-F  F  CH3  L-Pro-OH     3.31     494.3     A
表1b.表1a中化合物的IUPAC名称
实施例号 IUPAC名称
1 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
2 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
3 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
实施例号 IUPAC名称
4 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
5 N-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
6 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
7 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
8 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
9 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
10 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
11 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
12 N-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
13 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
14 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
15 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-D-亮氨酸
16 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-D-亮氨酸
17 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸
18 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸
实施例号 IUPAC名称
19 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸
20 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸
21 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸
22 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸
23 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸
24 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸
25 N-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸
26 1-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸
27 1-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸
28 1-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸
29 1-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸
30 1-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸
31 1-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸
采用上述方法，通过替代适宜的起始原料，类似地制备得到下表2a中列举的式(I)化合物。
表2a.式(I)化合物的制备性实施例
Figure A20058004332800661
Figure A20058004332800662
Figure A20058004332800671
Figure A20058004332800681
Figure A20058004332800691
表2b.表2a中化合物的IUPAC名称
实施例号 IUPAC名称
32 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸
33 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸
34 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸
35 N-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸
实施例号 IUPAC名称
36 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸
37 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸
38 1-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷羧酸
39 1-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷羧酸
40 1-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷羧酸
41 1-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环戊烷羧酸
42 1-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环戊烷羧酸
43 1-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环己烷羧酸
44 (2S)-2-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
45 (2S)-2-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
46 (2S)-2-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
47 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸
48 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸
49 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸
50 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
实施例号 IUPAC名称
51 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
52 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
53 4-氯-N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)苯丙氨酸
54 (2S)-环己基[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]乙酸
55 [({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基](四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
56 [1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基][({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]乙酸
57 [1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基][({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]乙酸
58 [({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基](哌啶-3-基)乙酸
59 1-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)哌啶-2-羧酸
通过方法C制备式(XIII)中间体化合物
中间体XIII-1：N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯
Figure A20058004332800711
N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯的制备描述在下面的反应流程图10中。
反应流程图10
Figure A20058004332800721
步骤1.制备4′-硝基-1，1′-联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800722
如反应流程图10中所示，向冰冷的硝酸中加入4-联苯羧酸(9.4g，20.0mmol)，所得到的混合物在冰水浴中冷却搅拌1h。混合物倾入冰水，过滤。收集的固体悬浮于乙醇中，加热回流2h。混合物趁热过滤，用乙醇洗涤并高真空干燥得到4′-硝基-1，1′-联苯-4-羧酸(2.3g，47％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，2H)，8.01(d，2H)，8.05(d，2H)，8.31(d，2H)，13.12(d，2H)。
步骤2.制备2-甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯
Figure A20058004332800723
如反应流程图10中所示，将4′-硝基-1，1′-联苯-4-羧酸(4.66g，19.2mmol)溶解于二氯甲烷(110mL)中，然后加入草酰氯(2.51mL，28.7mmol)，再加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。所得到的混合物在室温下搅拌45min，减压浓缩，进一步真空干燥30min。残余物溶解于二氯甲烷(75mL)中，逐滴加入至2-甲基丙氨酸甲酯盐酸盐(3.83g，24.9mmol)、二氯甲烷(75mL)、和三乙胺(6.68mL，47.9mmol)的冰冷混合物中。所得到的溶液在室温下搅拌1h，然后在55℃下搅拌2h。混合物放冷至室温，然后用1N HCl水溶液(5mL)和水(2×20mL)洗涤。有机层分离后，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage***，4∶1己烷/EtOAc)，得到2-甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(6.21g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73(s，6H)，3.82(s，3H)，6.89(宽s，1H)，7.69(d，2H)，7.77(d，2H)，7.92(d，2H)，8.31(d，2H)；LC-MS m/z 342.9(MH+)，保留时间2.98分钟。
步骤3.制备N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯
Figure A20058004332800731
如反应流程图10中所示，向2-甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.59g，4.6mmol)于85％乙醇(50mL)的溶液中加入铁粉(2.59g，46.4mmol)和2 M HCl水溶液(2.32mL，4.6mmol)。所得到的混合物在回流下加热2h。混合物然后通过Celite垫过滤，减压浓缩得到N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸酯，为黄色固体(2.48g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，6H)，3.57(s，3H)，5.33(宽s，2H)，6.61(d，2H)，7.41(d，2H)，7.58(d，2H)，7.83(d，2H)，8.54(宽s，1H)；LC-MS m/z 313.2(MH+)，保留时间1.54分钟。
中间体XIII-2：N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯
步骤1.制备N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800742
将4′-硝基-1，1′-联苯-4-羧酸(0.50g，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，然后加入草酰氯(0.27mL，3.1mmol)，再加入1滴N，N-二甲基甲酰胺。所得到的混合物在50℃下加热1h，减压浓缩，进一步真空干燥30min。残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，逐滴加入至N-甲基-L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.48g，2.6mmol)、二氯甲烷(50mL)、和三乙胺(1.44mL，10.2mmol)的冰冷混合物中。所得到的溶液在冰上搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，1N HCl水溶液和盐水洗涤。有机层分离后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage***，3∶1己烷/EtOAc)得到N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.70g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(dd，3H)，1.06(dd，3H)，2.31(m，1H)，3.02(d，3H)，3.77(d，3H)，3.94(d，0.5H)，4.98(d，0.5H)，7.52(m，2H)，7.64(m，2H)，7.72(t，2H)，8.27(d，2H)；LC-MS m/z 371.2(MH+)，保留时间3.27分钟。
步骤2.制备N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800743
向N-甲基-N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.70g，1.9mmol)于85％乙醇(20mL)的溶液中加入铁粉(1.05g，18.9mmol)和2N HCl水溶液(0.41mL)。所得到的混合物在回流下加热2h。混合物然后通过Celite垫过滤，减压浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-L-缬氨酸甲酯(0.49g，76％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.85(dd，3H)，1.06(dd，3H)，2.35(m，1H)，3.02(d，3H)，3.75(d，3H)，4.05(d，0.5H)，4.78(d，0.5H)，6.78(d，2H)，7.42(m，4H)，7.63(d，2H)；LC-MS m/z 341.2(MH+)，保留时间2.37分钟。
中间体XIII-3：N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800751
步骤1.制备N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800752
将4′-硝基-1，1′-联苯-4-羧酸(0.60g，2.4mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，然后加入草酰氯(0.32mL，3.7mmol)再加入1滴N，N-二甲基甲酰胺。所得到的混合物在50℃下加热1h，减压浓缩，进一步真空干燥30min。残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，逐滴加入至L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.54mg，3.2mmol)、二氯甲烷(25mL)、和三乙胺(1.74mL，12.3mmol)的冰冷混合物中。所得到的溶液在冰上搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，1N HCl水溶液和盐水洗涤。有机层分离后减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage***，2∶1己烷/EtOAc)得到N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.70g，80％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(dd，6H)，2.38(m，1H)，3.77(s，3H)，4.52(d，1H)，7.82(d，2H)，7.91(d，2H)，7.97(d，2H)，8.33(d，2H)；LC-MS m/z 357.1(MH+)，保留时间3.07分钟。
步骤2.制备N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
向N-[(4′-硝基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.70g，1.9mmol)于85％乙醇(20mL)的溶液中加入铁粉(1.09g，19.6mmol)和2NHCl水溶液(1.0mL)。所得到的混合物在回流下加热2h。混合物然后通过Celite垫过滤，减压浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到N-[(4′-氨基-1，1′-联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.58g，90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(dd，6H)，2.26(m，1H)，3.74(s，3H)，4.48(d，1H)，6.77(d，2H)，7.43(d，2H)，7.62(d，2H)，7.83(d，2H)；LC-MS m/z 327.1(MH+)，保留时间2.27分钟。
中间体XIII-4：N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯
Figure A20058004332800762
N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯的制备描述在下面的反应流程图11中.
反应流程图11
Figure A20058004332800771
步骤1.制备N，2-二甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯
Figure A20058004332800772
如反应流程图11中所示，将2-甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.32g，3.9mmol)、氢化钠(117mg，4.6mmol)、和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温下搅拌2h。加入碘甲烷(0.48mL，7.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并的萃取液蒸发至干，粗产物通过快速色谱法纯化(Biotage，4∶1己烷/EtOAc)得到N，2-二甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯，为灰白色固体(1.29g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，6H)，2.93(s，3H)，3.58(s，3H)，7.52(d，2H)，7.84(d，2H)，7.98(d，2H)，8.30(d，2H)；LC-MS m/z 356.9(MH+)，保留时间2.98分钟。
步骤2.制备N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯
Figure A20058004332800781
如反应流程图11中所示，向N，2-二甲基-N-[(4′-硝基联苯-4-基)羰基]丙氨酸甲酯(1.92g，5.4mmol)于85％乙醇(50mL)的溶液中加入铁粉(3.01g，53.88mmol)和2M HCl水溶液(2.69mL，5.4mmol)。所得到的混合物在回流下加热2.5h。混合物通过Celite垫过滤，减压浓缩得到N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-N，2-二甲基丙氨酸甲酯，为黄色固体(1.44g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，6H)，2.94(s，3H)，3.57(s，3H)，5.30(宽s，2H)，6.61(d，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.58(d，2H)；LC-MSm/z 327.2(MH+)，保留时间1.84分钟。
中间体XIII-5：N-[(4′-氨基-3-甲基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800782
步骤1.制备3-甲基-4′-硝基联苯-4-羧酸
将3-甲基-4′-硝基联苯-4-羧酸甲酯(0.70g，2.1mmol)悬浮于THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(2.5mL)中，加入NaOH(0.41g，10.3mmol)。反应混合物在50℃下加热3h。冷却至室温后，反应混合物真空浓缩，通过反相HPLC纯化得到0.498g(94％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，7.62-7.68(m，2H)，7.91-8.05(m 3H)，7.18(t，1H)，8.31(d，1H)。
步骤2.制备N-[(3-甲基-4′-硝基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800791
将3-甲基-4′-硝基联苯-4-羧酸(0.50g，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后加入草酰氯(0.25mL，0.29mmol)，再加入1滴DMF。所得到的混合物在50℃下搅拌45min，然后减压浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，逐滴加入至L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.39g，2.3mmol)、二氯甲烷(10mL)、和三乙胺(1.08mL，7.75mmol)的冰冷混合物中。所得到的溶液在室温下搅拌18h。混合物减压浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(50％EtOAc的己烷溶液)。这样得到0.653g(91％)标题化合物。LC/MS m/z 370.9(MH+)，保留时间3.29min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.06(dd，6H)，2.32-2.39(m，1H)，2.55(s，3H)，3.78(s，3H)，4.71-4.78(m，1H)，6.33(d，1H)，7.42-7.52(m，3H)，7.82(d，2H)，8.26(d，2H)。
步骤3.制备N-[(4′-氨基-3-甲基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800792
将铁粉(0.79g，14mmol)加入至N-[(3-甲基-4′-硝基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.65g，1.4mmol)的乙醇(20mL)溶液中。加入浓HCl(0.71mL，1.4mmol)，混合物在回流下加热1h。冷却至室温后，混合物通过Celite垫过滤，滤液真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到0.50g(定量)标题化合物。LC/MS m/z 341.1(MH+)，保留时间2.19min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.06(dd，6H)，2.32-2.39(m，1H)，2.50(s，3H)，3.78(s，3H)，4.71-4.78(m，1H)，6.33(d，1H)，6.78(d，2H)，7.38-7.44(m，5H)。
中间体XIII-6：N-[(4′-氨基-3-甲氧基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800801
步骤1.制备3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-羧酸
Figure A20058004332800802
将3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-羧酸甲酯(0.35g，0.97mmol)悬浮于THF(6mL)、MeOH(6mL)和水(3mL)中，加入NaOH(0.19g，4.9mmol)。反应混合物在50℃下加热3h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，用2NHCl酸化。所得到的固体过滤收集后，在40℃真空烤箱中干燥，得到0.28g(定量)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，7.35-7.41(m，2H)，7.77(d，1H)，8.03(d，2H)，8.36(d，2H)。
步骤2.制备N-[(3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800803
将3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-羧酸(0.28g，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后加入草酰氯(0.13mL，1.51mmol)，再加入1滴DMF。所得到的混合物在50℃下搅拌45min，然后减压浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，逐滴加入至L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.21g，1.2mmol)、二氯甲烷(10mL)、和三乙胺(0.57mL，4.1mmol)的冰冷混合物中。所得到的溶液在室温下搅拌18h。混合物减压浓缩，残余物通过柱色谱法纯化(33％EtOAc的己烷溶液)。LC/MS m/z 387.0(MH+)，保留时间3.40min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.05(t，6H)，2.32-2.39(m，1H)，3.78(s，3H)，4.10(s，3H)，4.71-4.78(m，1H)，7.22(s，1H)，7.38(d，1H)，7.80(d，2H)，8.22-8.37(m，4H)。
步骤3.制备N-[(4′-氨基-3-甲氧基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
将铁粉(0.35g，6.2mmol)加入至N-[(3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.30g，0.62mmol)的乙醇(10mL)溶液中。加入浓HCl(0.31mL，0.62mmol)，混合物在回流下加热1h。冷却至室温后，混合物通过Celite垫过滤，滤液真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到0.296g(定量)标题化合物。LC/MS m/z 357.2(MH+)，保留时间2.34min。
中间体XIII-7：N-[(4′-氨基-3-氯联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800812
步骤1.制备3-氯-4′-硝基联苯-4-羧酸
将3-氯-4′-硝基联苯-4-羧酸甲酯(0.50g，1.4mmol)悬浮于THF(6mL)、MeOH(6mL)和水(3mL)中，加入NaOH(0.27g，6.9mmol)。反应混合物在50℃下加热3h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，用2NHCl酸化。所得到的固体过滤收集后，在40℃真空烤箱中干燥，得到0.315g(83％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-8.10(m，5H)，8.21-8.38(m，2H)。
步骤2.制备N-[(3-氯-4′-硝基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800822
将3-氨-4′-硝基联苯-4-羧酸(0.31g，1.12mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后加入草酰氯(0.15mL，1.7mmol)，再加入1滴DMF。所得到的混合物在50℃下搅拌45min，然后减压浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，逐滴加入至L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.22g，1.3mmol)、二氯甲烷(10mL)、和三乙胺(0.62mL，4.5mmol)的冰冷混合物中。所得到的溶液在室温下搅拌18h，然后减压浓缩。残余物投入EtOAc中，通过硅胶塞，减压浓缩。这样得到0.305g(70％)标题化合物。LC/MS m/z390.9(MH+)，保留时间3.30min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.06(dd，6H)，2.32-2.39(m，1H)，3.80(s，3H)，4.71-4.78(m，1H)，6.33(d，1H)，6.76 (d，2H)，7.58-7.80(m，5H)，8.35(d，2H)。
步骤3.制备N-[(4′-氨基-3-氯联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
Figure A20058004332800823
将铁粉(0.44g，7.8mmol)加入至N-[(3-氯-4′-硝基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.30g，0.78mmol)的乙醇(10mL)溶液中。加入浓HCl(0.39mL，0.78mmol)，混合物在回流下加热3h。冷却至室温后，混合物通过Celite垫过滤，滤液真空浓缩。物质通过柱色谱法纯化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到0.25g(89％)标题化合物。LC/MS m/z 361.2(MH+)，保留时间2.36min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.06(dd，6H)，2.32-2.39(m，1H)，3.80(s，3H)，4.71-4.78(m，1H)，6.82(d，3H)，7.40-7.74(m，5H)。
通过方法C制备式(I)化合物
实施例60：N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基} 羰基)-L-缬氨酸
Figure A20058004332800831
步骤1.制备N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸甲酯和N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸丁酯
将N-[(4′-氨基-3-甲氧基联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(0.05g，0.14mmol)、2-氯-6-氟苯并噻唑(0.03g，0.14mmol)，、和1-丁醇(1.5mL)的混合物加热至60-70℃，然后搅拌加入4N HCl的1，4-二氧杂环己烷(0.02mL，0.07mmol)溶液。反应混合物在90℃下加热18h。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，通过HPLC纯化(40-90％CH3CN的H2O/0.1％TFA溶液梯度)。这样得到7mg(10％)N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸甲酯和39mg(51％)N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸丁酯。
步骤2.制备N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
Figure A20058004332800841
将N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸丁酯(0.02g，0.03mmol)悬浮于THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(0.5mL)中，然后加入LiOH(0.01g，0.35mmol)。反应混合物在50℃下加热3 h.冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，用2NHCl酸化。所得到的固体过滤收集后通过HPLC纯化(15-80％CH3CN的H2O/0.1％TFA溶液梯度)，得到19mg(91％)标题化合物。LC/MS m/z494.1(MH+)，保留时间3.47min。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(d，6H)，2.32-2.39(m，1H)，4.10(s，3H)，4.60(d，1H)，7.05(t，1H)，7.35-7.58(m，4H)，7.60(d，2H)，7.80(d，2H)，8.05(d，1H)。
采用上述方法，通过替代适宜的起始原料，类似地制备得到下表3a中列举的式(I)化合物。
表3a.采用方法C的式(I)化合物的制备性实施例
Figure A20058004332800851
实施例号 R1 R3 R4   LC-MS保留时间(min)     LC-MS[M+H]+
  60  6-F  OCH3  L-Val-OH   3.50     494.1
  61  6-F  CH3  L-Val-OH   3.39     478.2
  62  6-OCH3  CH3  L-Val-OH   3.21     490.2
  63  H  CH3  L-Val-OH   3.24     460.2
  64  6-i-Pr  CH3  L-Val-OH   3.65     502.2
  65  6-Cl  CH3  L-Val-OH   3.59     494.2
实施例号 R1 R3 R4     LC-MS保留时间(min)     LC-MS[M+H]+
  66  7-F  CH3  L-Val-OH     3.47     478.2
  67  7-Cl  CH3  L-Val-OH     3.62     494.2
  68  H  OCH3  L-Val-OH     3.37     476.1
  69  H  H  L-Val-OH     3.39     446.2
  70  H  H  D-Val-OH     3.21     446.2
  71  6-Cl  OCH3  L-Val-OH     3.71     510.2
  72  7-F  OCH3  L-Val-OH     3.56     494.2
  73  7-Cl  OCH3  L-Val-OH     3.71     510.1
  74  6-i-Pr  OCH3  L-Val-OH     3.77     518.2
  75  H  Cl  L-Val-OH     3.36     480.2
  76  6-i-Pr  Cl  L-Val-OH     3.73     522.2
  77  6-Cl  Cl  L-Val-OH     3.67     550.9
  78  7-F  Cl  L-Val-OH     3.53     498.1
  79  7-Cl  Cl  L-Val-OH     3.68     514.1
  80  H  OCH3  L-Leu-OH     3.87     490.3
  81  6-OCH3  OCH3  L-Leu-OH     3.85     520.3
  82  6-Cl  OCH3  L-Leu-OH     4.19     524.3
  83  4-Cl，6-F  OCH3  L-Leu-OH     4.21     542.1
  84  6-NO2  OCH3  L-Leu-OH     3.98     535.0
  85  6-(CH3)SO2  OCH3  L-Leu-OH     3.54     568.2
  86  6-i-Pr  OCH3  L-Leu-OH     4.24     532.3
表3b. 表3a中化合物的IUPAC名称
实施例号 IUPAC名称
60 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
61 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
实施例号 IUPAC名称
62 N-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
63 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲基联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸
64 N-({4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
65 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
66 N-({4′-[(7-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
67 N-({4′-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
68 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲氧基联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸
69 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸
70 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基]-D-缬氨酸
71 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
72 N-({4′-[(7-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
73 N-({4′-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
74 N-({4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
75 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-氯联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸
76 N-({3-氯-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
77 N-({3-氯-4′-[(6-氨-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
实施例号 IUPAC名称
78 N-({3-氯-4′-[(7-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
79 N-({3-氯-4′-[(7-氨-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
80 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲氧基联苯-4-基]羰基}-L-亮氨酸
81 N-({3-甲氧基-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
82 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
83 N-({4′-[(4-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
84 N-({3-甲氧基-4′-[(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
85 N-[(3-甲氧基-4′-{[6-(甲磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸
86 N-({4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
实施例87：N-({4′[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基} 羰基)-2-甲基丙氨酸
Figure A20058004332800881
N-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸的制备描述在下面的反应流程图12中。
反应流程图12
Figure A20058004332800891
如反应流程图12中所示，将N-[(4′-氨基联苯-4-基)羰基]-2-甲基丙氨酸甲酯(100mg，0.32mmol)、2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(83mg，0.42mmol，商购得到)、和1-丁醇(4.0mL)的混合物在90℃下加热过夜。减压蒸发除去溶剂，得到粗N-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸甲酯；LC-MS m/z 476.2(MH+)，保留时间3.25分钟。
将该中间体氨基苯并噻唑溶解于甲醇(0.4mL)和四氢呋喃(0.4mL)中。加入NaOH水溶液(2N，0.64mL，1.28mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。混合物过滤后，滤液通过制备性反相HPLC纯化(水/乙腈梯度，含有0.1％TFA)得到N-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸(58mg，39％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，6H)，3.78(s，3H)，6.95(d，1H)，7.24(s，1H)，7.32(d，1H)，7.72-7.78(m，4H)，7.88(d，2H)，7.92(d，2H)，8.47(s，1H)，10.27(s，1H)；LC-MS m/z 462.5(MH+)，保留时间2.94分钟。
采用上述方法，通过替代适宜的起始原料，类似地制备得到下表4a中列举的式(I)化合物。
表4a.采用方法C的式(I)化合物的制备性实施例
Figure A20058004332800901
Figure A20058004332800902
表4b.表4a中化合物的IUPAC名称
实施例号 IUPAC名称
87 N-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸
88 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸
89 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸
实施例号 IUPAC名称
90 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸
91 N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸
制备中间体V-1：2-氯[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure A20058004332800911
2-氯[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶的制备描述在下面的反应流程图13中。
反应流程图13
Figure A20058004332800912
步骤1：制备2-氨基-3氯吡啶
Figure A20058004332800913
将3-氯-2-硝基吡啶样品(1.00g，6.31mmol)溶解于甲醇(10mL)中，用氯化锡(II)(5.98g，31.54mmol)处理，再用浓HCl(2.63mL，31.54mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液然后用乙酸乙酯稀释，1N NaOH溶液洗涤。有机相随后用浓NaHCO3溶液洗涤，Na2SO4干燥。真空浓缩得到标题化合物(510.0mg，63％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ6.80(m，1H)，7.60(d，1H)，8.12(d，1H)。
步骤2：制备[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-硫酮
Figure A20058004332800921
将中间体2-氨基-3-氯-吡啶(510mg，3.97mmol)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(7mL)中，用乙基黄原酸钾(953.9mg，5.95mmol)处理。溶液加热至150℃过夜。溶液随后冷却至室温，用冰醋酸(1mL)处理，水(150ml)稀释.滤出所得到的沉淀，用1∶1水/乙醇溶液研磨。滤饼然后悬浮于EtOAc中.真空浓缩得到标题化合物(650.0mg，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(m，1H)，8.11(d，1H)，8.35(d，1H)。
步骤3：制备2-氯[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶
将中间体[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-硫酮(644.0mg，3.83mmol，干燥粉末)用纯净的磺酰氯(3.08ml，38.28mmol)处理，在室温下搅拌过夜。反应混合物用水猝灭，乙酸乙酯萃取。有机层用1N NaOH洗涤，再用盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空浓缩得到标题化合物(260.0mg，40％)。LC/MS m/z 171.2(MH+)；保留时间1.55min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(m，1H)，8.62(d，1H)，8.78(d，1H)。
采用上述方法和适宜的商购得到的氯-硝基-吡啶作为起始原料，制备得到下述式(V)中间体。
表5.式(V)化合物的实施例
Figure A20058004332800931
采用本文所提供步骤中描述的方法，通过替代适宜的起始原料，可以类似地制备得到表6中列举的式(I)化合物。
表6.式(I)化合物的实施例
Figure A20058004332800932
Figure A20058004332800941
采用本文所提供步骤中描述的方法，通过替代适宜的起始原料，制备得到表7中列举的式(I)化合物。
表7a.化合物实施例
Figure A20058004332800951
Figure A20058004332800961
Figure A20058004332800971
Figure A20058004332800981
Figure A20058004332800991
Figure A20058004332801001
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Figure A20058004332801151
表7b.表7a中化合物的IUPAC名称
实施例号  IUPAC名称
100  N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-别苏氨酸
101  N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-别苏氨酸
102  N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苏氨酸
103  N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苏氨酸
104  N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丝氨酸
105  N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-O-甲基-L-丝氨酸
106  3-环丙基-N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
107  N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-O-甲基-L-丝氨酸
108  3-环丙基-N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
109  N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸
110  N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸
111  N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
112  N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
113  N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
 N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-
114  L-异亮氨酸
115  N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸
116 (2S)-2-[({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
117  3-环丙基-N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
118  N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
119  N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
120  N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
121  N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正-缬氨酸
122 (2S)-2-[({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
123  3-环丙基-N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
124  N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸
125  N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸
126  N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸
127  N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸
128  N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸
129  3-环丙基-N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-丙氨酸
130 (2S)-2-{[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸
131 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
132 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
133 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
134 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸
135 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸
136 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
137 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
138 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸
139 (2S)-2-[({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
140 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-环丙基-L-丙氨酸
141 N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
142 (2S)-2-[({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
143 N-{[4′-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸三氟乙酸盐
144 N-{[4′-([1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸三氟乙酸盐
N-{[4′-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-
145 缬氨酸三氟乙酸盐
146 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸三氟乙酸盐
147 N-{[3′-氟-4′-([1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸三氟乙酸盐
148 N-{[3′-氟-4′-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸三氟乙酸盐
149 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-O-甲基-L-别苏氨酸
150 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-正缬氨酸
151 4，4，4-三氟-2-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
152 N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-4-亚甲基-L-正缬氨酸
153 3-环丁基-N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
154 (2S)-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基](苯基)乙酸
155 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-O-甲基-L-别苏氨酸
156 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-正缬氨酸
157 1-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)(甲基)氨基]环丙烷羧酸
158 (4R)-3-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酸
159 4，4，4-三氟-2-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
160 N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-4-亚甲基-L-正缬氨酸
161 3-环丁基-N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
162 (2S)-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基](苯基)乙酸
163 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸
164 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸
165 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸
166 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸
167 (2S)-2-{[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸
168 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸
169 3-环丙基-N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-丙氨酸
170 N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸
171 N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸
172 N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸
173 3-甲基-N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸
174 (2S)-2-{[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸
175 N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸
3-环丙基-N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯
176 -4-基)羰基]-L-丙氨酸
177 N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸
178 N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸
179 N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸
180 (2S)-2-[({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸
181 N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸
182 N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸
183 3-环丙基-N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸
184 N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸三氟乙酸盐
185 N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸三氟乙酸盐
186 3-甲基-N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸三氟乙酸盐
187 (2S)-2-{[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸三氟乙酸盐
188 N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸三氟乙酸盐
189 3-环丙基-N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-丙氨酸三氟乙酸盐
190 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸三氟乙酸盐
191 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸三氟乙酸盐
192 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸三氟乙酸盐
193 (2S)-2-{[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸三氟乙酸盐
194 N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸三氟乙酸盐
195  N-({4′-[(7-氯[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸三氟乙酸盐
使用方法
本文所使用的各术语定义如下。
在介绍本发明要素或其优选实施方案时，冠词“一”、“该”和“所述”是指存在一个或多个要素。术语“含有”、“包括”、和“具有”是指包括在内的，表示除了所列举要素之外还可以存在另外的要素。
本文所使用的术语“受试者”包括哺乳动物(例如人和动物)。
术语“治疗”包括任何一种为受试者包括人提供医学帮助的步骤、作用、应用、治疗等，其目的在于直接或间接地改善受试者的病况、或者减缓受试者病况或障碍的进展。
术语“联合治疗”或“共治疗”是指施用两种或多种治疗剂治疗疾病、病况、和/或障碍。所述给药包括按照基本上同时的方式联合施用两种或多种治疗剂，例如具有固定比例的活性成分的单一胶囊剂或者多个针对每种抑制剂的单独胶囊剂。此外，所述给药包括以连续的方式使用各种类型的治疗剂。
短语“治疗有效的”是指为实现改善疾病、病况、和/或障碍严重程度、同时避免或减轻与指定治疗相关的副作用的目的所施用的各种药剂的用量。
术语“可药用的”是指适合以药物产品形式使用的对象主体。
本发明的式(I)化合物预期可用作治疗剂。因此，本发明的实施方案包括治疗患者(包括哺乳动物)各种病况的方法，所述方法包括向所述患者施用含有足以有效治疗目标病况的用量的式(I)化合物的组合物。
本发明涉及可用于调节食物摄取(例如刺激和抑制)的化合物。例如，本发明目的在于提供在个体中通过施用本发明化合物治疗肥胖和诱导体重减轻的方法。本发明的方法包括向个体施用治疗有效量的足以诱导体重减轻的至少一种本发明化合物、或其前药。本发明进一步包括在个体中防止体重增加的方法，所述方法通过施用足以有效防止体重增加的用量的至少一种本发明化合物、或其前药。
本发明还涉及本发明化合物用于治疗肥胖相关疾病，包括有关血脂障碍(dyslipidemia)和其它肥胖和超重有关并发症，例如胆固醇胆石、胆囊疾病、痛风、癌症(如结肠癌、直肠癌、***癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、***、胆囊癌、和胆管癌)、***、不育、多囊卵巢、骨关节炎、和睡眠性呼吸暂停的用途，以及用于各种与此相关的其它药学应用的用途，例如调节食欲和食物摄取、血脂障碍、高甘油三酯血症、综合症X、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、动脉粥样硬化疾病例如心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉病、和高血压)、脑血管疾病例如中风、以及外周血管疾病。本发明化合物还可用于治疗与例如调节胰岛素敏感性、炎性反应、血浆甘油三酯、HDL、LDL和胆固醇水平等相关的生理障碍。
式(I)化合物可以单独或者联合一种或多种其它治疗剂施用。联合治疗包括施用含有式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂的单一药物制剂，以及以各自单独药物制剂的形式施用式(I)化合物和每种其它治疗剂。例如，可以将式(I)化合物和治疗剂以单一的口服剂型组合物形式例如片剂或胶囊剂形式一起施用至患者，或者也可以将每种药剂以单独的口服制剂形式施用。
在施用单独的制剂形式时，式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂可以基本上同时(例如同时)或者按照分别交错的时间(例如先后)施用。
例如，式(I)化合物可以联合其它可用于治疗肥胖的治疗剂和药物使用。例如，抗肥胖药物包括β-3肾上腺素能受体激动剂例如CL316,243；***素(如CB-1)拮抗剂如利莫那班(Rimonabant)；神经肽Y受体拮抗剂；神经肽Y5抑制剂；apo-B/MTP抑制剂；11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂；肽YY3-36或其类似物；MCR4激动剂；CCK-A激动剂；单胺再摄取抑制剂；拟交感神经剂；多巴胺激动剂；黑素细胞刺激激素受体类似物；黑色素浓缩激素拮抗剂；来普汀(leptin)；来普汀类似物；来普汀受体激动剂；甘丙肽拮抗剂；脂酶抑制剂；蛙皮素激动剂；拟甲状腺素剂；脱氢表雄酮或其类似物；糖皮质激素受体拮抗剂；食欲肽受体拮抗剂；睫状神经营养因子；生长素释放肽受体拮抗剂；组胺-3受体拮抗剂；神经介素U受体激动剂；食欲抑制剂例如***(Meridia)；和脂酶抑制剂例如奥利司他(Xenical)。本发明化合物还可以联合调节消化和/或代谢的药物化合物例如调节生热、脂解、肠运动、脂肪吸收、和饱满感的药物使用。
此外，式(I)化合物还可以联合一种或多种下述用于治疗糖尿病或糖尿病相关障碍的药物使用，包括PPAR配体(激动剂、拮抗剂)、胰岛素促分泌素例如磺酰脲药物和非磺酰脲促分泌素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素致敏剂、肝葡萄糖排出降低化合物、以及胰岛素和胰岛素衍生物。这类治疗可以在施用本发明化合物之前、之后或者同时施用。胰岛素和胰岛素衍生物包括胰岛素的长效和短效形式和制剂。PPAR配体可以包括任何一种PPAR受体的激动剂和/或拮抗剂或者其组合。例如，PPAR配体可以包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ或者PPAR受体中的两种或三种的任意组合的配体。PPAR配体包括例如罗格列酮、曲格列酮、和吡格列酮。磺酰脲药物包括例如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、和格列吡嗪。当与本发明化合物使用时可用于治疗糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、米格列醇、和伏格列波糖。可用于治疗糖尿病的胰岛素致敏剂包括PPAR-γ激动剂例如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)以及其它噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；双胍例如二甲双胍和苯乙双胍；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、和11β-HSD抑制剂。当与本发明化合物使用时可用于治疗糖尿病的肝葡萄糖排出降低化合物包括胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍例如格华止(Glucophage)和格华止XR。当与本发明化合物使用时可用于治疗糖尿病的胰岛素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲药物：GLP-1、GIP、PACAP、胰泌素、及其衍生物；那格列奈、氯茴苯酸、瑞格列奈、格列苯脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括具有比天然GLP-1长的半衰期的GLP-1衍生物例如脂肪酸衍生的GLP-1和exendin。
本发明化合物还可以联合常规用于治疗患者脂质障碍的药物用于本发明的方法中。这类药物包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、脂肪酸降低化合物(例如阿昔莫司)；脂质降低药物(例如stanol酯、sterol苷如替奎安、和氮杂环丁烷酮类如依泽替米贝)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)、胆汁酸多价螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、和贝酸(fibric acid)衍生物。HMG-CoA还原酶抑制剂包括例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀、西立伐他汀、和ZD-4522。贝酸衍生物包括例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、苄氯贝特、依托贝特、和吉非贝特。多价螯合剂包括例如考来烯胺、考来替泊、和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物。
本发明化合物还可以联合抗高血压药物例如β-阻断剂和ACE抑制剂使用。与本发明化合物联合使用的其它抗高血压剂的实例包括钙通道阻断剂(L-型和T-型；例如地尔硫、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如***、氢***、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基***、三***、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋噻米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(如sitaxsentan、atrsentan、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(二元NEP-ACE抑制剂)(如奥马曲拉和gemopatrilat)、和硝酸酯。
式(I)化合物还可以以游离碱形式或在组合物中使用，以及用于研究和诊断中或者用作分析参考标准等，这些都是本领域已知的。因此，本发明包括由惰性载体和有效量的式(I)化合物、或其盐或酯组成的组合物。惰性载体是指不干扰被运载化合物且为被运载化合物提供支持、运输方式、膨胀、可追踪物质等的任何一种物质。有效量的化合物是指对所进行特定步骤产生结果或发挥影响的用量。
应该指出的是，本发明化合物的前药形式在某些情形中被证明是有用的，因此这类化合物也落入本发明范围之内。前药形式相对于本文所例举的母体化合物可能具有优势，即它们吸收更好、分布更好、更方便渗透入中枢神经***中、代谢或清除更缓慢等。前药形式在结晶性或水溶性方面还可能具有制剂优势。例如，具有一个或多个羟基的本发明化合物可以转化为携带有一个或多个羧基、羟基或氨基的酯或碳酸酯，后者在生理pH值下水解或者在体内通过内源性酯酶或脂酶裂解(参见例如美国专利4,942,184；4,960,790；5,817,840；和5,824,701，在此将其以及其引用的全部内容引入作为参考)。
药物组合物
根据上述测试、或者用于确定治疗哺乳动物指定病况的效力的其它众所周知的测试，通过将这些结果与用于治疗所述病况的已知药物的结果进行对照，可以方便地确定出用于治疗每种目的适应症的本发明化合物的有效剂量。在治疗上述一种病况中施用的活性成分的用量可以随各种考虑因素变化而不同，例如所使用的特定化合物和剂量单位、给药模式、治疗时间段、待治疗患者的年龄和性别、以及待治疗病况的性质和程度。
所施用活性成分的总用量一般可以为例如大约0.001mg/kg至大约200mg/kg。单位剂量中可以含有例如大约0.05至大约1500mg活性成分，且可以每天施用一次或多次。通过注射包括静脉内、肌内、皮下、和非肠道注射、以及使用输注技术给药的日剂量可以为例如大约0.01至大约200mg/kg.每日直肠剂量方案可以为例如0.01-200mg/kg总体重。经皮浓度可以被要求保持日剂量为例如0.01-200mg/kg。
当然，针对各患者的具体起始和持续剂量方案可以随病况性质和严重程度、所使用特定化合物的性质、患者年龄、患者饮食、给药时间、给药方式、药物***速率、药物联用等变化而变化，由主治诊断医生加以确定。所希望的本发明化合物或其盐可药用盐的治疗模式和剂量次数可以由使用常规治疗测试的本领域技术人员确定。
本发明化合物通过向有需要的受试者以适当配制的药物组合物形式给药，可用于获得所希望的药理学效果。受试者例如可以为需要对特定病况或疾病进行治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其包含可药用载体以及通过本文所述方法确定的药学有效量的化合物、或其可药用盐或酯。可药用载体是指在与活性成分有效活性一致的浓度下对患者相对无毒性且无害的任何一种载体，这使得因载体引起的任何副作用不会破坏活性成分的有益效果。药学有效量的化合物是指对待治疗特定病况产生结果或发挥影响的用量。通过本文所述方法确定的化合物可以与可药用载体一起采用有效的常规剂量单位形式给药，包括例如即时和延时制剂、口服、非肠道、局部给药等。
对于口服给药，可以将化合物配制成固体或液体制剂形式，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔体、散剂、溶液剂、混悬剂、或乳剂，且可以按照本领域已知用于制备药物组合物的方法制备。固体单位剂型可以为属于普通硬或软壳明胶类型的胶囊剂，其中含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙、和玉米淀粉。
在另一实施方案中，本发明化合物可以使用常规片剂基质例如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉制成片剂，同时联合各种粘合剂，例如***胶、蔗糖、玉米淀粉、或明胶；以及帮助片剂在给药后崩解和溶出的崩解剂，例如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉、和瓜尔胶；用于改善片剂制粒流动性和防止片剂材料黏附于片剂模具和冲压器表面上的润滑剂，例如滑石、硬脂酸、或硬脂酸镁、钙或锌；染料；着色剂；以及用于提高片剂美感和使其更为患者所接受的调味剂。用于口服液体剂型中的适宜赋型剂包括稀释剂，例如水和醇如乙醇、苄醇、和聚乙二醇，同时加入或不加入可药用表面活性剂、助悬剂、或乳化剂。各种其它材料可以以包衣形式呈现或者以其它方式调节剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以使用虫胶、糖或者两者的混合物包衣。
可分散粉末和颗粒适合用于制备水混悬剂。它们可以获得与分散或润湿剂、助悬剂、和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂如前面所例举。也可以存在上述的其它赋型剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂形式。油相可以是植物油例如液体石蜡或者植物油混合物。适宜的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶例如***胶和西黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、或蔗糖配制。这类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
本发明化合物还可以以化合物在生理学上可接受的稀释剂与药学载体中的可注射剂型形式非肠道给药，即通过皮下、静脉内、肌内、或腹膜内给药，药学载体可以是无菌液体或者液体的混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液；醇；乙二醇；丙三醇缩酮；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或者乙酰化的脂肪酸甘油酯，同时加入或不加入可药用表面活性剂；助悬剂；或乳化剂或者其它药学辅剂。
本发明的非肠道组合物通常在溶液中含有大约0.5％至大约25重量％活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了减小或消除注射部位的刺激性，这类组合物可以含有具有亲水亲油平衡(HLB)为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。表面活性剂在这类制剂中的质量为大约5％至大约15重量％。表面活性剂可以为具有上述HLB的单一组分，也可以为具有所需HLB的两种或多种组分的混合物。
药物组合物可以为无菌注射水混悬剂形式。这类混悬剂可以按照已知方法制备，采用适宜的分散或润湿剂和助悬剂，分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂、氧化乙烯和脂肪酸的缩合产物、氧化乙烯和长链脂肪醇的缩合产物、氧化乙烯和由脂肪酸和己糖醇衍生得到的偏酯的缩合产物、或者氧化乙烯和由脂肪酸和己糖醇酐衍生得到的偏酯的缩合产物。
无菌注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常被用作溶剂或助悬介质。为此，可以使用任何一种温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
本发明组合物还可以以用于直肠使用药物的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将药物与适宜的在常温下为固体但在直肠温度下为液体的无刺激性赋型剂混合制备，这样的话其在直肠中可以熔化释放出药物。这类材料例如为可可豆脂和聚乙二醇。
用于本发明方法中的另一制剂使用了经皮递送装置(“贴剂”)。这类经皮贴剂可用于连续性或间断性输注控制用量的本发明化合物。经皮贴剂用于递送药剂的构筑和用途是本领域熟知的(参见例如美国专利5,023,252，在此将其引入作为参考)。这类贴剂可以构筑成用以连续、脉动式、或按需递送出药剂。
将药物组合物通过机械递送装置引入至患者可能是希望或需要的。用于递送药剂的机械递送装置的构筑和用途是本领域熟知的。例如，用于将药物直接施用至大脑的直接方法通常包括将药物递送导管置入患者心室***中以绕行血脑屏障。用于将药剂转运至身体特定解剖区域的这样一种可植入递送***描述在美国专利5,011,472中，在此将其内容引入作为参考。
其它制剂使用了实现控制、持续释放的可生物降解微球。这类制剂可以包含合成聚合物或共聚物。这类制剂允许注射、吸入、鼻内或口服给药。用于递送药剂的可生物降解微球的构筑和用途是本领域熟知的(参见例如美国专利6,706,289，在此将其内容引入作为参考)。
如果需要或希望的话，本发明组合物还可以含有其它常规的可药用混配成分，其通常被称作载体或稀释剂。任何一种本发明组合物均可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸或者其它适宜的防腐剂防腐。可以使用用于将这类组合物制备成适宜剂型的常规步骤。
通过本文所述方法确定的化合物可以以唯一的药剂形式或者联合一种或多种其它药剂给药，其中这种联合不会引起不可接受的副作用。例如，可以将本发明化合物与已知的抗肥胖剂或者已知的抗糖尿病或其它适应症的药剂等、以及它们的混合物和组合联合。
通过本文所述方法确定的化合物可以以游离碱形式或在组合物中使用，以及用于研究和诊断中或者用作分析参考标准等。因此，本发明包括组合物，其包含惰性载体和有效量的通过本文所述方法确定的化合物、或其盐或酯。惰性载体是指不干扰被运载化合物且为被运载化合物提供支持、运输方式、膨胀、可追踪物质等的任何物质。有效量的化合物是指对所进行特定步骤产生结果或发挥影响的用量。
适合皮下、静脉内、肌内等给药的制剂；适宜的药学载体；以及制剂和给药方法可以通过本领域熟知的任何一种方法准备(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第20版，2000)。
本文所述的各种结构、材料、组合物和方法仅仅是本发明的代表性实例，应该理解本发明的范围不受这些实例范围的限制。本领域技术人员应该理解，本发明可以对所公开的结构、材料、组合物和方法进行各种变型，并且这些变型被认为落入本发明范围内。
化合物的生物活性
为了更好地理解本发明，给出了下面的实施例。这些实施例仅仅是为了示例说明，并不能理解为以任何方式对本发明范围构成限制。在此将本文所提及的所有出版物的内容引入作为参考。
本发明化合物活性的证实可以通过本领域熟知的体外、离体、和体内测试完成。例如，为了证实药剂治疗肥胖和相关障碍的效力，可以使用下面的测试。
评价化合物对抑制DGAT-1酶活性的影响
人DGAT-1基因(参见例如美国专利6,100,077)由人cDNA文库通过PCR分离。构建重组AeNPV杆状病毒，其中将包含体形成蛋白多角体蛋白的基因使用DGAT-1基因替代。在多角体蛋白启动子的转录控制下，将DGAT-1基因序列***AcNPV基因组3′至替代DGAT-1的多角体蛋白启动子序列中。将Spodoptera frugiperda衍生的Sf9昆虫细胞使用含有DGAT-1的重组杆状病毒感染，感染复数为5，感染后48小时收集。将表达DGAT-1的昆虫细胞在10mM Tris、250mM蔗糖、pH7.5中匀浆化，浓度为100mg湿细胞生物量/mL。匀浆在25,000g下离心30分钟。弃去25,000g团粒，上清液在100,000g下离心1小时。弃去100,000g上清液，将100,000g含有DGAT-1的膜团粒再次悬浮于10mM Tris，50％(v/v)甘油pH7.5中。
DGAT-1酶活性通过相分配方案确定。具体地说，将含有DGAT-1的膜在存在可变浓度的抑制剂的情况下，培养在20mM二癸酰基甘油、5mM14C-癸酰基-CoA、2mM MgCl2、0.01％BSA、50mM HEPES、pH7.5缓冲液中。在具有0.5μg总膜细胞/孔的96孔微量反应板中的100μL体积中进行测定。测定通过底物启动，在环境温度下温和混合1小时。通过加入25μL 0.1％磷酸溶液使活性猝灭。疏水性三癸酰基甘油产物的选择性萃取通过加入150μL相分配闪烁液Microscint(Packard，Inc.)并剧烈混合30分钟完成。产物的量化通过在环境温度下沉降大约16小时后使用MicroBeta闪烁计数器(Wallac，Inc.)完成。
评价化合物对抑制细胞甘油三酯沉着的影响
针对DGAT-1的细胞基测定使用人结肠直肠腺癌细胞HT-29(HTB-38，ATCC)进行。将HT-29细胞生长于75cm2板中在具有10％FBS、PSF、谷酰胺、和10mM乙酸酯的DMEM培养基中，直到汇合度为～90％。然后将细胞重新装板在24孔板中，得到1∶1.2稀释度，生长大约16小时.通过在存在可变浓度的抑制剂下，加入月桂酸至最终浓度为0.01％，刺激三酰基甘油的形成。6小时后，细胞通过胰蛋白酶由板中释出，离心收集，再次悬浮于水中，转移至玻璃HPLC中，在-70℃下冷冻并冻干。将冻干的细胞团粒再次悬浮于150μL HPLC级四氢呋喃中，密闭于小瓶中。小瓶超声波处理30分钟，同时在超声波水浴(Fisher，Inc.)中加热。细胞三酰基甘油通过HPLC(HP1100，Agilent，Inc.)，使用蒸发性光散射探测(PL-ELS 1000，Polymer Labs，Inc.)测定。通过30-100％B缓冲液持续4分钟、接着100％B缓冲液持续3分钟，使用PLRP S 100柱(5微米，150×4.6mm，Polymer Labs，Inc.)在50℃(A：50％乙腈，2.5％甲醇，B：100％四氢呋喃)下完成色谱分离。样品注射液为20μL，检测器设定在0.4 SLM、40℃喷洒器、和80℃蒸发器。非极性脂肪酸和甘油脂质通过使用商业上可获得的标准品进行鉴定和量化。
评价化合物对减轻进食诱导的肥胖小鼠的体重的效力
本方案目的在于测定慢性施用化合物对于因曝露在45％kcal/g高脂肪进食下超过10周造成肥胖的小鼠体重的影响。进行本研究所选择的小鼠体重高于进食标准低脂肪(5-6％脂肪)鼠食的对照组小鼠体重3个标准偏差。进食诱导的肥胖(DIO)动物已被多次用于测定化合物减轻体重的效力(参见例如Brown等人，Brit.J.Pharmacol.132：1898-1904，2001；Guerre-Millo等人，J.Biol.Chem.275(22)：16638-42，2000；Han等人，Intl.J.Obesiy and Related Metabolic Disorders 23(2)：174-79，1999；Surwit等人，Endocrinol.141(10)：3630-37，2000)。
本动物模型已经成功用于鉴定和描述化合物的效力曲线，这些化合物正在或已经用于控制肥胖人的体重(参见例如Brown等人，2001；Guerre-Millo等人，2000；Han等人，1999).
典型研究包括60-80只雄性C57bl/J6小鼠(n＝10/治疗组)，平均体重为大约45g。将小鼠保持在控制温度和湿度下的标准动物室中，且具有12小时/12小时光亮/黑暗周期.可以连续获得水和食物。将小鼠单独豢养。动物使用研究溶媒假给药至少4天，然后记录体重的两天基线测量结果和24小时食物和水的消耗。根据基线体重，将小鼠指定到6-8个治疗组中的一个。设定各组使得体重的平均值和平均值的标准误差相似。
在光亮/黑暗周期中的黑暗期之前，每天让动物口服管饲指定剂量/化合物(5mL/kg)持续预定天数(通常为8-14天)。测量体重、以及食物和水消耗。在研究设计之后，使用适当的统计学手段分析数据。在最后一天，动物通过吸入CO2实施安乐死。
化合物通常按照每天以1-30mg/kg经口给药，如果观察到治疗动物相对于使用溶媒进行治疗的对照动物体重出现统计学上显著性减轻，则认为化合物是有效的。
本文所述的各种结构、材料、组合物和方法仅仅是本发明的代表性实例，应该理解本发明的范围不受这些实例范围的限制。本领域技术人员应该理解，本发明可以对所公开的结构、材料、组合物和方法进行各种变型，并且这些变型被认为落入本发明范围内。

Claims (32)

1.式(I)化合物
Figure A2005800433280002C1
其中
Q是O、NR11、或S；
是选自含有0或1个N原子的芳香6-元环的稠合环；
R1独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羟基-(C2-C6)烷氨基羰基、1-吗啉基羰基、和1-哌啶基羰基，以及
当两个所述R1取代基是(C1-C6)烷基且与环A上的相邻碳原子相连时，它们可以一起连接形成5-7-元碳环；
n是0、1、或2；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、和三氟甲氧基；
R4选自
Figure A2005800433280002C3
和
Figure A2005800433280002C4
其中
R6是H或CH3；以及
R7是
Figure A2005800433280002C5
其中
R9选自
(C1-C6)烷基，其任选被1或2个选自乙烯基、CF3、OH、甲氧基、SCH3、NH2、-CO2H、和-CONH2中的基团取代，
(CH2)m苯基，其中m是0-3，以及其中苯基环任选被1或2个选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、硝基、和氰基中的基团取代，
哌啶基，其任选在C上被卤素取代以及任选在C或N上被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、或氰基取代，
四氢吡喃-4-基；
R10是H或甲基；或者
R9和R10可以和与它们相连的碳一起形成3-至6-元碳环，
R8是氢、(C1-C4)烷基、羟基、或甲氧基；
R5选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基；
R11选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基；
及其可药用盐和酯。
2.权利要求1的化合物，其中
Q是O、NR11、或S；
Figure A2005800433280003C1
是选自含有0或1个N原子的芳香6-元环的稠合环；
R1独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羟基-(C2-C6)烷氨基羰基、1-吗啉基羰基、和1-哌啶基羰基；
n是0、1、或2；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、和三氟甲氧基；
R4选自
Figure A2005800433280004C1
和
Figure A2005800433280004C2
其中
R6是H或CH3；以及
R7是
Figure A2005800433280004C3
其中
R9选自
(C1-C6)烷基，其任选被1或2个选自乙烯基、CF3、OH、甲氧基、SCH3、NH2、-CO2H、和-CONH2中的基团取代，
(CH2)m苯基，其中m是0-3，以及其中苯基环任选被1或2个选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、硝基、和氰基中的基团取代，
哌啶基，其任选在C上被卤素取代以及任选在C或N上被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、或氰基取代，
四氢吡喃-4-基；
R10是H或甲基；或者
R9和R10可以和与它们相连的碳一起形成3-至6-元碳环，
R8是氢、(C1-C4)烷基、羟基、或甲氧基；
R5选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基；
R11选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基。
3.权利要求1的化合物，其中
Q是O、NR11、或S；
Figure A2005800433280004C4
是选自含有0或1个N原子的芳香6-元环的稠合环；
R1独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羟基-(C2-C6)烷氨基羰基、1-吗啉基羰基、和1-哌啶基羰基；
n是0、1、或2；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、和三氟甲氧基；
R4选自
Figure A2005800433280005C1
和
其中
R6是H或CH3；以及
R7是
其中
R9选自
(C1-C6)烷基，其任选被1或2个选自乙烯基、CF3、OH、甲氧基、SCH3、NH2、-CO2H、和-CONH2中的基团取代，
(CH2)m苯基，其中m是0-3，以及其中苯基环任选被1或2个选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、硝基、和氰基中的基团取代，
哌啶基，其任选在C上被卤素取代以及任选在C或N上被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、或氰基取代，
四氢吡喃-4-基；
R10是H或甲基；或者
R9和R10可以和与它们相连的碳一起形成3-至6-元碳环，
R8是氢、(C1-C4)烷基、羟基、或甲氧基；
R5选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基；
R11选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基。
4.权利要求1的化合物，其中
Q是S；
Figure A2005800433280005C4
是选自含有0或1个N原子的芳香6-元环的稠合环；
R1独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羟基-(C2-C6)烷氨基羰基、1-吗啉基羰基、和1-哌啶基羰基；
n是0、1、或2；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、和三氟甲氧基；
R4选自
Figure A2005800433280006C1
，其中
R6是H或CH3；以及
R7是
Figure A2005800433280006C2
其中
R9选自
(C1-C6)烷基，其任选被1或2个选自乙烯基、CF3、OH、甲氧基、SCH3、NH2、-CO2H、和-CONH2中的基团取代，
(CH2)m苯基，其中m是0-3，以及其中苯基环任选被1或2个选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、硝基、和氰基中的基团取代，
哌啶基，其任选在C上被卤素取代以及任选在C或N上被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、或氰基取代，
四氢吡喃-4-基；
R10是H或甲基；或者
R9和R10可以和与它们相连的碳一起形成3-至6-元碳环，
R8是氢、(C1-C4)烷基、羟基、或甲氧基；
R5选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基；
R11选自H、(C1-C6)烷基、和羟基-(C2-C6)烷基。
5.选自下述的权利要求1的化合物：
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-D-亮氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-D-亮氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸，
N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苯丙氨酸，
1-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸，
1-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸，
1-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸，
1-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸，
1-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸，
1-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-脯氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸，
N-({3-氯-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸，
1-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷羧酸，
1-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷羧酸，
1-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)氨基]环丙烷羧酸，
1-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环戊烷羧酸，
1-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环戊烷羧酸，
1-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]环己烷羧酸，
(2S)-2-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
(2S)-2-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
(2S)-2-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，
4-氯-N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)苯丙氨酸，
(2S)-环己基[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]乙酸，
[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基](四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸，
[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基][({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]乙酸，
[1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基][({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]乙酸，
[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基](哌啶-3-基)乙酸，
1-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)哌啶-2-羧酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲基联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(7-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲氧基联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-D-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(7-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-氯联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-({3-氯-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3-氯-4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3-氯-4′-[(7-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3-氯-4′-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-甲氧基联苯-4-基]羰基}-L-亮氨酸，
N-({3-甲氧基-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({4′-[(4-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({3-甲氧基-4′-[(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-[(3-甲氧基-4′-{[6-(甲磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸，
N-({4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-甲氧基联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-2-甲基丙氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-2-甲基丙氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸，
N-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-N-甲基-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-别苏氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-别苏氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苏氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-苏氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丝氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-O-甲基-L-丝氨酸，
3-环丙基-N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-O-甲基-L-丝氨酸，
3-环丙基-N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-缬氨酸，
N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，
N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸，
N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸，
(2S)-2-[({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
3-环丙基-N-({3-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，
N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸，
(2S)-2-[({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
3-环丙基-N-({3，3′-二氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸，
3-环丙基-N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-丙氨酸，
(2S)-2-{[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸，
(2S)-2-[({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-环丙基-L-丙氨酸，
N-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，
(2S)-2-[({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
N-{[4′-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-{[4′-([1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-{[4′-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
N-{[3′-氟-4′-([1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-{[3′-氟-4′-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基)联苯-4-基]羰基}-L-缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-O-甲基-L-别苏氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-正缬氨酸，
4，4，4-三氟-2-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-4-亚甲基-L-正缬氨酸，
3-环丁基-N-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
(2S)-[({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基](苯基)乙酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-O-甲基-L-别苏氨酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-N-甲基-L-正缬氨酸，
1-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)(甲基)氨基]环丙烷羧酸，
(4R)-3-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酸，
4，4，4-三氟-2-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-4-亚甲基-L-正缬氨酸，
3-环丁基-N-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
(2S)-[({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基](苯基)乙酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸，
(2S)-2-{[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸，
3-环丙基-N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-丙氨酸，
N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸，
N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸，
3-甲基-N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
(2S)-2-{[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸，
N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸，
3-环丙基-N-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-丙氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-亮氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-正缬氨酸，
(2S)-2-[({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)氨基]丁酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，
N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-异亮氨酸，
3-环丙基-N-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯-4-基}羰基)-L-丙氨酸，
N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸，
N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸，
3-甲基-N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-缬氨酸，
(2S)-2-{[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸，
N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸，
3-环丙基-N-[(4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-丙氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-亮氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-正缬氨酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸，
(2S)-2-{[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]氨基}丁酸，
N-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基}联苯-4-基)羰基]-L-异亮氨酸，以及
N-({4′-[(7-氯[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)氨基]-3′-氟联苯-4-基}羰基)-L-缬氨酸。
5.药物组合物，其中含有有效量的权利要求1的化合物、或其可药用盐以及可药用载体。
6.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物、或其可药用盐以及可药用载体和一种或多种药剂。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述药剂选自：PPAR配体、胰岛素促分泌素、磺酰脲药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素致敏剂、肝葡萄糖排出降低化合物、胰岛素和胰岛素衍生物、双胍、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B、二肽基肽酶IV、11β-HSD抑制剂、抗肥胖药物、HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、脂质降低药物、ACAT抑制剂、胆汁酸多价螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、贝酸衍生物、β-阻断剂、ACE抑制剂、钙通道阻断剂、利尿剂、肾素抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、以及硝酸酯。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述药剂选自：β-3肾上腺素能受体激动剂、***素拮抗剂、神经肽Y受体拮抗剂、神经肽Y5抑制剂、apo-B/MTP抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经剂、多巴胺激动剂、黑素细胞刺激激素受体类似物、黑色素浓缩激素拮抗剂、来普汀、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂、蛙皮素激动剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、睫状神经营养因子、生长素释放肽受体拮抗剂、组胺-3受体拮抗剂、神经介素U受体激动剂、食欲抑制剂、以及调节消化和/或代谢的化合物。
9.调节食物摄取的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求5的组合物。
10.治疗肥胖或肥胖相关障碍的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求5的组合物。
11.治疗糖尿病或糖尿病相关障碍的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求5的药物组合物。
12.权利要求11的方法，其中所述糖尿病选自1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病、成人隐性自身免疫糖尿病、和妊娠期糖尿病。
13.权利要求11的方法，其中所述糖尿病相关障碍选自高血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、禁食葡萄糖降低、血脂障碍、高甘油三酯血症、和胰岛素抗性。
14.调节食物摄取的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和一种或多种药剂。
15.治疗肥胖或肥胖相关障碍的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和一种或多种药剂。
16.权利要求14或15的方法，其中所述药剂选自：β-3肾上腺素能受体激动剂、***素拮抗剂、神经肽Y受体拮抗剂、神经肽Y5抑制剂、apo-B/MTP抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经剂、多巴胺激动剂、黑素细胞刺激激素受体类似物、黑色素浓缩激素拮抗剂、来普汀、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂、蛙皮素激动剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、睫状神经营养因子、生长素释放肽受体拮抗剂、组胺-3受体拮抗剂、神经介素U受体激动剂、食欲抑制剂、以及调节消化和/或代谢的化合物。
17.治疗糖尿病或糖尿病相关障碍的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和一种或多种药剂。
18.权利要求17的方法，其中所述药剂选自：PPAR激动剂、磺酰脲药物、非磺酰脲促分泌素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素、肝葡萄糖排出降低化合物、胰岛素、以及抗肥胖药物。
19.权利要求17的方法，其中所述糖尿病选自1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病、成人隐性自身免疫糖尿病、和妊娠期糖尿病。
20.权利要求17的方法，其中所述糖尿病相关障碍选自高血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、禁食葡萄糖降低、血脂障碍、高甘油三酯血症、和胰岛素抗性。
21.治疗肥胖、肥胖相关障碍、糖尿病、或糖尿病相关障碍的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和选自下述的一种或多种药剂：HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、脂质降低药物、ACAT抑制剂、胆汁酸多价螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、贝酸衍生物、β-阻断剂、ACE抑制剂、钙通道阻断剂、利尿剂、肾素抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血管肽酶抑制剂、以及硝酸酯。
22.权利要求21的方法，其中所述糖尿病相关障碍选自高血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、禁食葡萄糖降低、血脂障碍、高甘油三酯血症、和胰岛素抗性。
23.权利要求14-22中任意一项的方法，其中权利要求1的化合物或一种或多种药剂以单一药物制剂形式给药。
24.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求5的药物组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述心血管疾病选自动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉病、和高血压。
26.根据权利要求1的化合物用于治疗和/或预防肥胖、肥胖相关障碍、糖尿病、或糖尿病相关障碍、或者心血管疾病。
27.药物，其中含有至少一种根据权利要求1的化合物和至少一种可药用、药学上安全的载体或赋型剂。
28.根据权利要求1的化合物在制造用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病相关障碍、肥胖、肥胖相关障碍、或者心血管疾病的药物中的用途。
29.根据权利要求27的药物，其用于治疗和/或预防肥胖、肥胖相关障碍、糖尿病、糖尿病相关障碍、或者心血管疾病。
30.治疗与DGAT-1相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求5的组合物。
31.治疗与DGAT-1相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有该需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和一种或多种药剂。
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