CN101137356A - 粘结剂及贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及粘结剂，其含有具有粘结性的基剂、油及酮洛芬，上述粘结剂不含L－薄荷醇，上述基剂至少由粘结性组合物和/或含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子构成，所述粘结性组合物由弹性体和增粘剂形成，上述油为和上述粘结性组合物及上述粘结性高分子具有相容性的油，该油的含量相对于上述粘结性组合物和上述粘结性高分子的合计100质量份为150～175质量份。
Description
技术领域
本发明涉及粘结剂及贴剂，更具体来说涉及含有酮洛芬的粘结剂及贴剂。
背景技术
将非甾体消炎镇痛剂连同其溶解剂(由松香酯衍生物和L-薄荷醇构成)一起添加到苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物类粘结剂中而形成的消炎镇痛贴剂是已知的(专利文献1)。
但是，专利文献1中记载的贴剂在制造、保管中有时候生成L-薄荷醇与药物的反应物，另外，也有使用者不喜欢L-薄荷醇的特有气味，因此人们在研究即使不添加L-薄荷醇也能发挥适度的药物释放性的贴剂。作为这种贴剂，近年来提出了在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物类粘结剂中按规定量添加高分子量聚异丁烯、低分子量聚异丁烯及分散剂等而形成的贴剂的方案(专利文献2)。
专利文献1：特许第2816765号公报
专利文献2：国际公开WO01/078690号小册子
发明内容
但是，在不使用L-薄荷醇的***中，期待与以往相比药物吸收率高、附着性也优异，另外还不易产生斑疹的贴剂，这种要求在作为药物使用酮洛芬的情况下尤其明显。因此，本发明的目的是提供粘结剂及贴剂，该粘结剂及贴剂不含有L-薄荷醇但含有酮洛芬，透皮吸收性高、对皮肤的附着性优异，而且斑疹的产生被降低到了足够低的水平。
本发明人为了达到上述目的进行了深入研究，结果发现在不使用L-薄荷醇的***中使用酮洛芬作为药物时，通过以规定比率含有粘结性基剂的规定成分和对该成分具有相容性的油，可以达到上述目的，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种粘结剂，该粘结剂含有具备粘结性的基剂、油及酮洛芬，上述粘结剂不含L-薄荷醇，上述基剂至少由粘结性组合物和/或含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子构成，所述粘结性组合物由弹性体和增粘剂组成，上述油是和上述粘结性组合物及上述粘结性高分子具有相容性的油，该油的含量相对于上述粘结性组合物和上述粘结性高分子的合计100质量份为150～175质量份。
本发明的粘结剂的特征在于以下构成，即相对于由弹性体和增粘剂组成的粘结性组合物及含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子，以规定量使用和它们具有相容性的油，由此可以达到所有以下效果：高透皮吸收性、优异的皮肤附着性、有效防止斑疹。另外，防止角质剥离而减轻了剥离时的疼痛。
虽然产生这种效果的原因并不明确，但可推测由于使用了比通常使用的更多的规定量的油，粘结基剂适度地软化，这提高了对皮肤的密合性，可以获得充足的透皮吸收性。另外，可以推测粘结基剂的适度软化提高了使用时对皮肤的追随性，同时使得剥离时粘结剂容易变形，因此可以使密合性的提高和剥离时疼痛的减轻两方面都达到。另外还可以推测，由于粘结剂和皮肤的界面油的存在，在剥离力减小的同时，也保护了角质，将剥离时的角质剥离保持在最低限度，减轻了疼痛，也防止了斑疹。
作为构成粘结性组合物的弹性体，苯乙烯类嵌段共聚物是适宜的，特别优选苯乙烯含量为10～30质量％且二嵌段体含量为40质量％以下的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
作为构成粘结性组合物的弹性体，如果使用这种苯乙烯类嵌段共聚物，则在透皮吸收性、对皮肤的附着性、防止斑疹的全部方面，均可谋求更显著的改善。
作为含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子，含有烷基碳数为4～22的(甲基)丙烯酸烷基酯作为单体单元的粘结性高分子是适宜的。此处，(甲基)丙烯酸酯是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
和粘结性组合物及粘结性高分子具有相容性的油优选选自杏仁油、橄榄油、山茶油、桃仁油、花生油及液体石蜡中的至少一种。如果使用这种油，则不仅透皮吸收性提高，对皮肤的附着性及改善斑疹的效果也变得优异。
以粘结剂总质量为基准，酮洛芬的含量为0.5～3质量％即可。通过使其处于该范围，则可使足够量的药物透皮吸收。
以粘结剂总质量为基准，酮洛芬的含量更优选为2质量％。通过使其为该值，可以获得足够的酮洛芬的血液浓度。
上述粘结剂也可以带有支撑体。即，在支撑体上设置由上述粘结剂组成的药物层的贴剂(带支撑体的粘结剂)也能达到本发明的效果(高透皮吸收性、优异的皮肤附着性、有效地防止斑疹、基于防止角质剥离而减轻剥离时的疼痛)。
为了更确实地发挥这种效果，优选按照在支撑体上达到80～210g/m2的涂布量的方式形成上述药物层。另外，支撑体可以由聚酯、聚乙烯或聚丙烯形成，特别优选80～150g/m2的织造布或无纺布。予以说明的是，此处的织造布包括编织布。
由于本发明的粘结剂的透皮吸收性优异，因此与皮肤接触时，可使0～72小时的酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-72hr))为1000～3000ng·hr/mL，与皮肤接触时，使酮洛芬的最高血液浓度(Cmax)为50～150ng/mL。
本发明的贴剂是在支撑体上设置由粘结剂形成的药物层的贴剂，上述粘结剂含有具有粘结性的基剂、油及酮洛芬，并且不含有L-薄荷醇，上述基剂至少由粘结性组合物和/或含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子构成，所述粘结性组合物由弹性体和增粘剂组成，上述油是和上述粘结性组合物及上述粘结性高分子具有相容性的油，上述支撑体由选自聚酯类树脂、聚乙烯类树脂及聚丙烯类树脂的树脂纤维的至少一种形成的织造布或无纺布组成，应该与皮肤接触的上述药物层的面积为50～150cm2，并且使上述药物层与皮肤接触时，0～72小时的酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-72hr))为1000～3000ng·hr/mL。
本发明的贴剂，使上述药物层与皮肤接触时，酮洛芬的最高血液浓度(Cmax)优选为50～150ng/mL。
本发明提供粘结剂及贴剂，该粘结剂及贴剂不含有L-薄荷醇但含有酮洛芬，透皮吸收性高、对皮肤的附着性优异，而且斑疹的产生被降低到了足够低的水平。
具体实施方式
以下，对本发明的粘结剂及贴剂的优选实施方式进行详细的说明。
本发明的粘结剂是含有具有粘结性的基剂、油及酮洛芬的粘结剂，不含L-薄荷醇。
粘结剂通过不含L-薄荷醇，可以防止酮洛芬这样的含有羧基的药物和L-薄荷醇共存时产生药物酯化。因此药物中经过皮肤渗透而作为实际药物起作用的分量不会减少，增加了药物的实际释放量。另外，由于不发生酯化，不需要添加脂肪酸金属盐等酯化抑制剂等，可以保持配方的多样性。
上述酮洛芬还包括其药学可容许盐。作为药学可容许盐的具体例子，可以列举钠盐、钾盐、二乙胺盐等。
由于粘结剂是粘贴到肌肤上使用，因此具有粘结性的基剂(以下有时简称为“基剂”)是必须成分。此处的“粘结性”是指至少在应用温度(粘贴到肌肤上时的温度)下具有粘性，只要在该温度在1Hz下的弹性模量E’为0.1MPa以下(Dahlquist’s criterion)即可。作为基剂，只要是显示出这种性质的物质，可以仅使用1种，也可以组合使用2种以上。作为代表性的基剂，可以列举在弹性体中添加增粘树脂而形成的粘结性组合物和含有碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子。予以说明的是，此处所述的弹性体是指无论高分子、低分子的除聚异丁烯之外的弹性体。
在粘结性组合物中，可以列举在天然橡胶中添加增粘剂而表现出粘结性的粘结性组合物、在合成橡胶中添加增粘剂而表现出粘结性的粘结性组合物、它们的混合物等，但是从处方的容易性考虑，优选在合成橡胶中添加增粘剂而表现出粘结性的粘结性组合物。作为这种组合物，更优选在热塑性弹性体中添加增粘剂而形成的物质，特别优选的是在苯乙烯类嵌段共聚物中添加增粘剂而形成的粘结性组合物。
作为苯乙烯类嵌段共聚物，可以列举苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)。这些苯乙烯类嵌段共聚物可以具有线型(linear)体、二嵌段(diblock)体、放射状(radial)体、星形(star)体中的任意骨架，但优选线型体。由于线型体在合成路线上有时候含有一部分二嵌段体，因此也可以使用含有一部分二嵌段体的线型体。另外，苯乙烯类嵌段共聚物可以仅使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为苯乙烯类嵌段共聚物的具体例子，可以列举クレイトンD-1112、D-1111、D-1107(商品名，クレイトンポリマ-(株)制)、JSR5000或JSR5002(商品名，日本合成ゴム(株)制)、クインタツク3530、3421或3570C(商品名，日本ゼオン(株)制)、クレイトンD-KX401CS或D-1107CU(商品名，クレイトンポリマ-(株)制)等线型三嵌段共聚物、クレイトンD-1124(商品名，クレイトンポリマ-(株)制)、ソルプレン418(商品名，フイリツプペトロリアム(株)制)等支化嵌段共聚物等。
作为苯乙烯类嵌段共聚物，优选的是苯乙烯含量为10～30质量％且二嵌段体含量为40质量％以下的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，特别优选的是苯乙烯含量为15～30质量％且二嵌段体含量为30质量％以下的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。特别优选苯乙烯含量为15～25质量％，二嵌段体含量为20质量％以下。通过使用这样的苯乙烯类嵌段共聚物，可以使透皮吸收性及对皮肤的附着性更为优异，还进一步减轻斑疹的发生。
虽然20质量％以上这样的高苯乙烯含量、20质量％以下这样的低二嵌段体含量提高了苯乙烯类嵌段共聚物的硬度，也提高了与增粘剂混合而得到的粘结性组合物的硬度，但是如果主动使用这样硬的苯乙烯类嵌段共聚物，和使用比以往含量更多的油，则与开始就使用柔软的苯乙烯类嵌段共聚物并在其中添加少量油的情况相比，可以谋求在透皮吸收性、对皮肤的附着性、防止斑诊的所有方面均得到显著的改善。
增粘剂如果是能够使弹性体具有粘结性的树脂就没有特别的限制，优选松香类树脂或石油类树脂。
作为松香类树脂，可以列举天然树脂松香、改性松香、松香酯(松香甘油酯、松香季戊四醇酯等)、氢化松香酯(氢化松香甘油酯、氢化松香季戊四醇酯等)，其中从皮肤刺激性、耐老化性方面来看，优选氢化松香酯，特别优选氢化松香甘油酯。
另外，作为石油类树脂，可以列举C5类合成石油树脂(异戊二烯、环戊二烯、1，3-戊二烯、1-戊烯中至少两种成分的共聚物；2-戊烯、双环戊二烯中至少两种成分的共聚物；以1，3-戊二烯为主体的树脂等)、C9类合成石油树脂(茚、苯乙烯、甲基茚、α-甲基苯乙烯中至少两种成分的共聚物等)、双环戊二烯类合成石油树脂(以双环戊二烯为主体的异戊二烯和/或1，3-戊二烯的共聚物等)等，从耐候性及与粘结基剂的相容性的观点考虑，优选C9类合成石油树脂。
另外，作为石油类树脂，从别的分类观点考虑可以列举脂环族类石油树脂(脂环族类烃树脂)、脂环族类氢化石油树脂、脂肪族类石油类树脂(脂肪族类烃树脂)、脂肪族类氢化石油树脂、芳香族类石油树脂等，从粘合力、与粘结基剂的相容性、耐老化性的观点考虑，优选脂环族石油树脂、脂环族类氢化石油树脂，特别优选脂环族类氢化石油树脂。作为这种石油类树脂，具体地可以列举アルコン-P70、アルコン-P90、アルコン-P100、アルコン-P115、アルコン-P125(商品名，荒川化学工业(株))、エスコレッツ8000(商品名，エッソ石油(株))等，可以仅使用1种，也可以组合使用2种以上。
弹性体与增粘剂的配混比例按照以下方式确定即可，即至少在应用温度下(粘贴到肌肤上的温度)产生粘性。典型的配混量为：相对于100质量份弹性体，增粘剂为10～1000质量份(优选为50～200质量份，更优选为50～150质量份，进一步优选为80～120质量份)。
除了由弹性体和增粘剂组成的粘结性组合物外，还可以使用含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子作为基剂。作为含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子，可以列举含有烷基的碳数为4～22的(甲基)丙烯酸烷基酯作为单体单元的粘结性高分子，这种高分子即使不添加增粘剂也具有粘结性。作为烷基的碳数为4～22的(甲基)丙烯酸烷基酯，可以列举(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸十四烷基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸十八烷基酯等。予以说明的是，含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子可以只使用1种，也可以组合使用2种以上。
优选上述粘结性高分子是不仅含有烷基碳数为4～22的(甲基)丙烯酸烷基酯，还含有其它单体作为单体单元的共聚物。作为该其它单体，优选均聚时的玻璃化转变温度(用DSC在升温5℃下测定)为50℃以上的单体。作为这种单体，可以列举(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、N-乙烯基吡咯烷酮、苯乙烯等。
在共聚物情况下，烷基的碳数为4～22的(甲基)丙烯酸烷基酯与其它单体的质量比可按以下方式计算，即，使得采用Fox公式时玻璃化转变温度(Tg)低于粘结剂的使用温度(典型的是25℃左右的室温)，或者按以下方式设定，即，使测定聚合物的动态粘弹性(频率为1Hz左右)时使用温度(典型的是25℃左右的室温)下的储能弹性模量为106dyne/cm2数量级，但是通常前者：后者的质量比为90～98∶2～10。
基剂也可以由多种成分形成。例如，可以是由弹性体和增粘剂形成的粘结性组合物的2种或更多组成的混合物，或者是由含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子的2种或更多组成的混合物。而且，还可以是由弹性体和增粘剂形成的粘结性组合物和含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子的混合物。在这种情况下，混合比(质量比)优选前者：后者为10～90∶90～10，更优选为20～80∶80～20。予以说明的是，基剂还可含有除了上述粘结性组合物和粘结性高分子以外的粘结性成分。
粘结剂含有和上述粘结性组合物和粘结性高分子具有相容性的油，该油的含量相对于粘结性组合物和/或粘结性高分子的合计100质量份为150～175质量份。
此处的油可以使用选自杏仁油、橄榄油、山茶油、桃仁油、花生油及液体石蜡中的至少一种，特别优选使用液体石蜡。
油的含量仅以基剂中含有的“由弹性体和增粘剂形成的粘结性组合物”和/或“含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子”为基准确定。例如，基剂中含有这些成分以外的化合物(例如，含有总碳数为4的不饱和单体作为单体单元的聚异丁烯)时，即使其具有粘性，也不做为油含量的计算基准。
本发明是基于以下的新知识见解完成的发明，即，在不含L-薄荷醇但含有酮洛芬的条件下，相对于“由弹性体和增粘剂形成的粘结性组合物”及“含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子”的合计100质量份，使用150～175质量份的油时，可以全面改善透皮吸收性、对皮肤的附着性、斑疹。即，油含量不足150质量份时，药物释放性和透皮吸收性降低，如果超过175质量份，则易出现发粘，对皮肤的附着性也降低，在剥离中粘结剂有时候发生凝聚破坏。从使上述特性达到最优化考虑，油含量更优选为150～170质量份，特别优选为155～165质量份。
作为粘结剂整体的优选配混量如下。首先，酮洛芬的含量以粘结剂总质量为基准优选为0.5～3质量％，更优选为1～2.5质量％，进一步优选为2质量％。予以说明的是，虽然并不禁止添加酮洛芬以外的药物，但必须使得酮洛芬的药效得到保持。具有粘结性的基剂和油的合计重量优选为从粘结剂中扣除酮洛芬含量后的残留部分的80～100质量％(优选为90～100质量％，更优选为95～99质量％)。该值为100质量％时，粘结剂仅由具有粘结性的基剂、油及酮洛芬形成，不足100质量％时，还含有后述的其它添加成分。予以说明的是，具有粘结性的基剂优选仅由“由弹性体和增粘剂形成的粘结性组合物”和/或“含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子”形成，从配混容易，可以无溶剂的配混考虑更优选仅由“由弹性体和增粘剂形成的粘结性组合物”形成。
在本发明中，粘结剂含有具有粘结性的基剂、油及酮洛芬，并且不含L-薄荷醇，上述基剂至少由粘结性组合物和/或含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子构成，所述粘结性组合物由弹性体和增粘剂形成，上述油是和上述粘结性组合物及上述粘结性高分子具有相容性的油，由此，可以使粘结剂中的酮洛芬以溶解的状态存在。
通常，为了使药物在粘结剂中以溶解的状态存在，需要某种溶解剂。在以往的含有酮洛芬的贴剂中，L-薄荷醇等起着溶解剂作用。但是，在本发明中令人惊奇地发现，在不存在溶解剂的情况下，可以利用弹性体、油使酮洛芬在粘结剂中以溶解的状态存在。
而且，尽管处于这种溶解状态，都可设定为使得将粘结剂粘贴到皮肤时的0～72小时的酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-72hr))为1000～3000ng·hr/mL。
作为可添加到粘结剂中的必须成分以外的成分，可以列举抗氧化剂、填料、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂、吸收促进剂、各种聚合物(粘结性或非粘结性的)等。
作为抗氧化剂，优选生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去二羟愈创木酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等。
作为填料，优选碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如，硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。
作为交联剂，优选热固化性树脂(氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等)、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物之类的有机类交联剂、金属或金属化合物之类的无机类交联剂。
作为防腐剂，优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等，作为紫外线吸收剂，优选对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸类化合物、咪唑啉衍生物、吡啶衍生物、二烷衍生物等。
作为吸收促进剂，可以列举d-荸烯等萜烯油、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、癸二酸二乙酯等脂肪酸酯，氮酮、1-[2-(癸硫基)乙基]氮杂环戊烷-2-酮等氮杂环链烷类，油酸、月桂酸、肉豆蔻酸等高级脂肪酸等。
作为其它聚合物，可以列举含有总碳数为2～4的不饱和单体作为单体单元的高分子(例如聚异丁烯)，该高分子可以是粘结性的，也可以是非粘结性的。在添加这种聚合物成分时，优选以粘结剂总质量为基准，使其含量为5～15质量％，在同一基准下，使具有粘结性的基剂和油的合计重量为80～9O质量％，使酮洛芬为O.5～3质量％，更优选为2质量％。在使用聚异丁烯的情况下，优选并用粘均分子量(Staudinger)为10,000～20,000(优选为1O,0O0～15,OOO)的低分子量聚异丁烯和粘均分子量(Staudinger)为50,000～150,000(优选为60,000～120,000)的高分子量聚异丁烯。
上述粘结剂可以分别单独使用，但是优选在支撑体上涂膏而形成药物层，作为贴剂(带有支撑体的粘结剂)进行使用。在这种情况下，可以以使得支撑体上达到80～210g/m2的涂膏量的方式形成药物层。涂膏量优选为100～200g/m2，更优选为120～180g/m2。
上述支撑体不限于单层结构，也可以是层合结构。例如，可以是层合由不同树脂纤维形成的多种织造布(包含编织布)或无纺布而形成的结构。织造布或无纺布可以采用在通常的贴剂中使用的材料形成，作为优选的例子，可以列举由选自聚酯类树脂、聚乙烯类树脂及聚丙烯类树脂的树脂纤维中的至少一种形成的织造布或无纺布，其中优选由与药物的相互作用小的聚酯类的聚对苯二甲酸乙二酯形成的织造布。
另外，支撑体的目付(日本单位面积重量)优选为80～150g/m2，如果在该范围，则在支撑体上涂布粘结剂时粘结剂不会通过支撑体的网孔而渗出，而且可以保持与粘结剂良好的锚定性。
另外，如果考虑到贴剂的充分伸缩性，则优选支撑体的纵向(长轴方向)50％模数为2～12N/5cm，横向(单轴方向)50％模数为2～8N/5cm(测定方法：JISL1018)。
予以说明的是，也可以在药物层上层合对其进行保护的保护膜。
上述粘结剂与皮肤接触时，0～72小时的酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-72hr))为1000～3000ng·hr/mL即可。如果是该范围的AUC(0-72hr)，则可以获得充分的消炎镇痛效果。更优选0～72小时的酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积为1200～2800ng·hr/mL，进一步优选为1300～2500ng·hr/mL。
另外，上述粘结剂与皮肤接触时，如果最高血液浓度(Cmax)为50～150ng/mL则更好。如果是该范围的Cmax，则可以获得充分的消炎镇痛效果。更优选最高血液浓度为60～150ng/mL，进一步优选为65～140ng/mL。此处，最高血液浓度可以从粘结剂与皮肤接触72小时后的采血样测出。
通过具有上述血液中的AUC及Cmax，本发明的粘结剂即使不配混L-薄荷醇也具有充分的消炎镇痛效果。
上述贴剂只要满足以下(1)及(2)中的至少一个条件即可，其面积(尺寸)没有限制。
(1)使药物层与皮肤接触时，在时间0～72小时的酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-72hr))为1000～3000ng·hr/mL；
(2)使药物层与皮肤接触时，酮洛芬的最高血液浓度(Cmax)为50～150ng/mL。
但是，从更有效地防止斑疹的观点来看，应该与皮肤接触的上述药物层的面积优选为50～150cm2，更优选为60～80cm2，特别优选为70cm2。另外，优选药物层以使得每1cm2达到8～21mg的量形成，更优选以使得10～18mg的量形成，特别优选为70±5mg。
上述粘结剂及贴剂都可以采用公知的方法制造。例如，通过将具有粘结性的基剂、油及酮洛芬在有机溶剂中进行充分搅拌，可以得到粘结剂，因此如果将其涂布于支撑体上、除去有机溶剂，则可得到贴剂。特别地，作为具有粘结性的基剂，如果采用以热塑性弹性体作为基体的物质，则可通过不使用有机溶剂而进行加热熔融、混合方法制造粘结剂及贴剂。
实施例
以下，基于实施例及比较例对本发明进行更具体地说明，但本发明绝不局限于以下实施例。予以说明的是，除非特别指明，“份”是指“质量份”。
(实施例1)
采用表1中实施例1的组成，按上述制造方法制作贴剂。即，将上述处方中除酮洛芬之外的成分进行混合形成混合物，在氮气氛下进行加热搅拌，形成溶解物。接着，向该溶解物中添加酮洛芬，加热搅拌，得到均匀的溶解物。然后，将该溶解物铺展在支撑体(由聚丙烯制成的无纺布)上以使得获得的粘结剂层厚度为150μm后，用剥离覆盖物(聚酯膜)进行覆盖，冷却后切成所希望的大小，得到贴剂。
(实施例2～6、比较例1～3)
除了采用表1中实施例2～6、比较例1～3的组成作为组成外，按上述实施例1的制造方法制作各贴剂。
[表1]
组成(质量份)
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | ||
| 粘结性组合物 | 弹性体[苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯/异戊二烯比：22/78，二嵌段体量：18％，溶液粘度：1000cps(25％甲苯溶液，25℃))]增粘剂[氢化松香甘 | 17.34 | 17.34 | 18.89 | 17.83 | 18.61 | 17.58 | 18.34 | 15.8 | 21.04 |
| 油酯] | 16.01 | 16.01 | 14.53 | 13.71 | 15.75 | 14.88 | 16.93 | 20.3 | 9.16 | |
| 油 | 液体石蜡 | 55.31 | 55.31 | 54.41 | 56.86 | 53.62 | 56.07 | 52.86 | 52.49 | 59.33 |
| 药物其它聚 | 酮洛芬 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 合物 | 聚异丁烯 | 9.34 | 9.34 | 10.17 | 9.6 | 10.02 | 9.47 | 9.87 | 9.41 | 8.47 |
予以说明的是，在各实施例及比较例的贴剂中，相对于弹性体及增粘剂的合计(粘结性组合物的合计)100质量份的油量如表2所示。
[表2]
相对于粘结性组合物100质量份的油量(质量份)
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | |
| 油 | 160.0 | 160.0 | 156.5 | 173.9 | 150.0 | 166.7 | 144.0 | 140.0 | 190.0 |
[酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积及最高血液浓度的测定]
将实施例1的贴剂(应该与皮肤接触的药物层面积为70cm2，涂布厚为1g)粘贴到健康成人身上，24小时后剥离，采取血样直至剥离后72小时为止。处理各血样，通过LC/MS测定得到的血浆中的酮洛芬浓度。其结果，实施例1的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-72hr))为1450ng·hr/mL，最高血液浓度(Cmax)为77ng/mL。
[贴剂粘结力的评价]
对于实施例2～6以及比较例2～3的贴剂，采用下述探头粘着性(プロ-ブタツク)试验法评价贴剂的粘结力。其结果如表3，实施例2～6的贴剂显示出了良好的粘结力，与此相对，比较例2的贴剂比实施例2～6的粘结剂的粘结力高，比较例3的贴剂比实施例2～6的粘结剂的粘结力低。判明各实施例的贴剂具有良好的粘结力，另外，通过改变粘结性组合物与油的比，可将贴剂的粘结力(粘性)调节至适当的力度。
<探头粘着性试验法>
从贴剂上取试验片，按照ASTMD2979，使用探头粘着性试验机，使直径5mm的酚醛树脂制圆柱(探头)的一个底面和试验片的粘结剂层表面进行接触并施加0.98N/cm2的重量，进行1.0秒接触后，测定按5mm/s的拉离速度将探头沿粘结剂层表面的垂线方向拉离时所需要的力[gf]。对于贴剂，测定5个试验片，将其平均值作为探头粘着性值。
[贴剂粘结力的评价2]
对于实施例2及比较例2、3的贴剂，按下述剥离试验法评价贴剂的粘结力。判明通过改变粘结性组合物与油的比值，贴剂的粘结力(剥离)也对应地发生变化。
<剥离试验法>
将贴剂形成宽20mm，长约100mm的试验片，用辊将其粘贴到酚醛树脂制试验板上，用Instron拉伸试验机按300mm/min的速度进行180度剥离，测出此时的载荷。
[贴剂附着性的评价]
对于实施例2及比较例2～3的贴剂，采用下述附着性评价方法评价贴剂的附着性。其结果，实施例2及比较例2的贴剂未观察到剥离，判明具有良好的附着性，与此相对，比较例3的贴剂的外缘部分容易从皮肤上剥离，判明附着性不足。
<附着性的评价方法>
将贴剂形成宽10cm，长14cm的试验片，将其粘贴到健康成人的前臂内侧6小时后，观察贴剂的附着状态，按下述标准进行评价。
A：没有剥离部分，具有良好的附着性。
B：贴剂外缘部分剥离，附着性不足。
[表3]
| 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例 | 实施例6 | 比较例2 | 比较例3 | |
| 探头粘着性试验(gf) | 65.4 | 68.8 | 64.0 | 71.8 | 68.0 | 95.2 | 52.2 |
| 剥离试验(N) | 0.44 | 0.58 | 0.34 | ||||
| 附着性 | A | A | B |
[贴剂导致皮肤角质剥离的评价]
将实施例2及比较例2的贴剂粘贴到健康成人的前臂内侧6小时后，将其剥离，按下述方法对在贴剂的粘结层表面上附着的角质(细胞)进行染色处理，染成蓝色，观察角质附着部分占全部粘结面的比例进行评价。由结果判明，实施例2的贴剂从皮肤上剥离的角质较少，与此相对，比较例2的贴剂几乎整个表面上都附着了从皮肤剥离的角质。即，判明实施例2的贴剂，即使粘贴后也保持了皮肤的状态，与此相对，比较例2的贴剂，角质层从皮肤上剥离，这可能是贴剂导致皮肤刺激的一个原因。
<染色及评价方法>
按照日东技报Vol.28，No.1，p50-57，July1990中记载的方法，将从成人剥离下来的贴剂在染色液(Gentian Violet 1.0％，Brilliant Green 0.5％，Distilled Water 98.5％)中浸渍1分钟后，用蒸馏水洗涤，根据粘结剂面的染色状态评价角质从皮肤剥离的程度。予以说明的是，未附着角质的粘结面没有被染色。
[贴剂的药物释放性的评价]
对于实施例2～5的贴剂，通过下述水溶出试验评价贴剂的药物(酮洛芬)释放性。由结果如表4，判明各实施例的贴剂具有良好的药物释放性。
<水释放试验>
按照美国药典溶出试验法记载的利用转筒的水释放试验，在下述条件下进行试验。即，在试验液＝蒸馏水，液温＝37℃，筒下端和容器底部内面的距离＝12mm，转数＝50rpm的条件下将试验片保持在筒中，在试验开始后的0小时、0.5小时、1.5小时及4小时后取试验液，用HPLC法对释放的酮洛芬量进行定量，测出释放量相对于理论含量的％值(n＝6)。
[表4]
| 溶出率(％) | |||||
| 时间(hr) | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 26.5 | 24.9 | 25.4 | 22.6 | 24.3 |
| 1.5 | 46.9 | 46.6 | 47.8 | 42.6 | 46.0 |
| 4.0 | 80.2 | 75.9 | 77.1 | 70.7 | 74.7 |
如以上说明，本发明的粘结剂及贴剂具有良好的皮肤附着性，可防止斑疹发生，药物的吸收效率高，是优异的粘结剂及贴剂。
Claims (15)
1.粘结剂，其中，含有具有粘结性的基剂、油及酮洛芬，其中，上述粘结剂不含L-薄荷醇，上述基剂至少由粘结性组合物和/或含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子构成，所述粘结性组合物由弹性体和增粘剂组成，上述油是和上述粘结性组合物及上述粘结性高分子具有相容性的油，该油的含量相对于上述粘结性组合物和上述粘结性高分子的合计100质量份为150～175质量份。
2.权利要求1所述的粘结剂，其中，上述弹性体是苯乙烯类嵌段共聚物。
3.权利要求1或2所述的粘结剂，其中，上述弹性体是苯乙烯含量为10～30质量％且二嵌段体含量为40质量％以下的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
4.权利要求1～3中任一项所述的粘结剂，其中，上述粘结性高分子是含有烷基的碳数为4～22的(甲基)丙烯酸烷基酯作为单体单元的粘结性高分子。
5.权利要求1～4中任一项所述的粘结剂，其中，上述油是选自杏仁油、橄榄油、山茶油、桃仁油、花生油及液体石蜡中的至少一种。
6.权利要求1～5中任一项所述的粘结剂，其中，以粘结剂总质量为基准，酮洛芬的含量为0.5～3质量％。
7.权利要求1～5中任一项所述的粘结剂，其中，以粘结剂总质量为基准，酮洛芬的含量为2质量％。
8.权利要求1～7中任一项所述的粘结剂，其中，与皮肤接触时，0～72小时的酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-72hr))为1000～3000ng·hr/mL。
9.权利要求1～7中任一项所述的粘结剂，其中，与皮肤接触时，酮洛芬的最高血液浓度(Cmax)为50～150ng/mL。
10.贴剂，其中，在支撑体上设置由权利要求1～9中任一项所述的粘结剂形成的药物层。
11.权利要求10所述的贴剂，其中，上述药物层在上述支撑体上形成以使得达到80～210g/m2的涂膏量。
12.权利要求10或11所述的贴剂，其中，上述支撑体由聚酯、聚乙烯或聚丙烯形成。
13.权利要求10～12中任一项所述的贴剂，其中，上述支撑体是80～150g/m2的织造布。
14.贴剂，其为在支撑体上设置了由粘结剂形成的药物层的贴剂，其中，上述粘结剂含有具有粘结性的基剂、油及酮洛芬，并且不含L-薄荷醇，上述基剂至少由粘结性组合物和/或含有总碳数为5以上的不饱和单体作为单体单元的粘结性高分子构成，所述粘结性组合物由弹性体和增粘剂组成，上述油是和上述粘结性组合物及上述粘结性高分子具有相容性的油；
上述支撑体由选自聚酯类树脂、聚乙烯类树脂及聚丙烯类树脂的树脂纤维中的至少一种形成的织造成布或无纺布组成；
应该与皮肤接触的上述药物层的面积为50～150cm2；
并且上述药物层与皮肤接触时，0～72小时内酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积(AUC(0-72hr))为1000～3000ng·hr/mL。
15.权利要求14所述的贴剂，其中，上述药物层与皮肤接触时，酮洛芬的最高血液浓度(Cmax)为50～150ng/mL。
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