BRPI0607464B1 - Adesivo e emplastro adesivo - Google Patents
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Abstract
adesivo e emplastro adesivo. a presente invenção refere-se a um adesivo compreendendo uma base com pegajosidade, um óleo e cetoprofeno, em que o adesivo não contém [-mentol, a base é composta por pelo menos por uma composição pegajosa que compreende um elastômero e um agente de pegajosidade e/ou um polímero pegajoso contendo um monômero não saturado com umtotal de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade de monômero, o óleo é um óleo que seja compatível com a referida composição pegajosa e o referido polímero pegajoso, e o teor do óleo é de 150 a 175 partes em peso com relação a 100 partes em peso como o total da composição pegajosa e do polímero pegajoso.
Description
(54) Título: ADESIVO E EMPLASTRO ADESIVO (51) Int.CI.: A61L 15/58; A61K 9/70; A61K 31/192; C08K 5/01; C08K 5/103; C09J 153/02; C08L 23/22 (52) CPC: A61L 15/58,A61K 9/7053,A61K 9/7076,A61K 31/192,C08K 5/01,C08K 5/103,C09J 153/02, C08L 23/22,C08L 2666/02,C08L 2666/06 (30) Prioridade Unionista: 10/03/2005 US 60/660,065, 10/03/2005 JP 2005-067750 (73) Titular(es): HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO. INC.
(72) Inventor(es): MUNEHIKO HIRANO; MIYUKI SHINMURA; KIYOMI TSURUDA
Relatório Descritivo da Patente de invenção para “ADESIVO E EMPLASTRO ADESIVO”.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um adesivo e a um emplastro, e 5 mais especificamente ela refere-se a um adesivo e a um emplastro compreendendo cetoprofeno.
Antecedentes da Técnica
São conhecidos emplastros analgésicos antiinflamatórios que são preparados através da adição de um analgésico antiinflamatório não esteróide, em conjunto com um agente de dissolução (composto de um derivado de éster de rosina e L-mentol) a um adesivo baseado em um copolímero em bloco de estireno-isopreno estireno (Publicação de Patente Japonesa N°. 2826765).
No entanto, no emplastro descrito no documento de Patente a15 cima mencionado, a reação quase sempre ocorre entre o L-mentol e o fármaco durante a produção ou durante o armazenamento, enquanto que o odor característico do L - mentol, também é desagradável para muitos pacientes e, por esse motivo tem sido realizadas pesquisas com relação a emplastros que exibam propriedades adequadas de liberação do fármaco sem a adição de L-mentol. Esse emplastro que foi proposto em anos recentes é um adesivo com base em um copolímero em bloco de estireno-isoprenoestireno contendo quantidades prescritas de poliisobutileno de alto peso molecular, poliisobutileno de baixo peso molecular, e um agente de dispersão e similares. (Panfleto da Publicação Internacional WO 01/078690).
Descrição da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela invenção.
Existe há bastante tempo uma busca com relação a um emplastro que tenha uma eficiência de absorção do fármaco mais elevada e uma adesão mais excelente do que os da técnica precedente e que seja resisten30 te à irritação da pele, empregando ao mesmo tempo um sistema que não utilize o L-mentol, e a demanda tem sido especificamente forte com relação a um emplastro que use o cetoprofeno como o fármaco. É por esse motivo
Λ) um objetive da presente invenção o de prover um adesivo que contenha cetoprofeno e um emplastro que não contenha L-mentol, e que tenham uma elevada absorção percutânea, excelente adesão à pele e irritação da pele reduzida para um nível aceitável.
Como um resultado de pesquisa muito diligente, direcionada com relação a ser alcançado o objetivo anteriormente declarado, os presentes inventores descobriram que o objetivo pode ser alcançado se os componentes determinados, a saber, uma base pegajosa e um óleo que seja compatível com o componente sejam adicionados em uma proporção determina10 da quando utilizando o cetoprofeno como o fármaco em um sistema que não emprega o L-mentol.
Especificamente, a invenção proporciona um adesivo compreendendo uma base com pegajosidade, um óleo e cetoprofeno, em que o adesivo não emprega o L-mentol, a base é composta por pelo menos uma composição pegajosa compreendendo um elastômero e um agente de pegajosidade e/ou um polímero pegajoso que contenha um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade de monômero, o óleo é um óleo que seja compatível com a composição pegajosa e o polímero pegajoso, e o teor de óleo seja de 150 a 175 partes em peso com relação a 100 partes em peso do total da composição pegajosa e do polímero pegajoso.
O adesivo da invenção é caracterizado em que por ter uma constituição que emprega uma quantidade determinada de óleo que é compatível com a composição pegajosa compreendendo um elastômero e um agente de pegajosidade, e com o polímero pegajoso contendo um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade de monômero, por meio do qual é possível ser conseguida uma elevada absorção percutânea, excelente adesão à pele e uma prevenção eficaz de irritação da pele. Além disso, o descolamento do stratum corneum é evi30 tado e dessa forma a dor durante o despregamento do adesivo é reduzida.
Embora a causa desse efeito não tenha sido completamente entendida, é conjeturado que a quantidade determinada de óleo usada em ex3 λ3 cesse daquela que comumente é usada resulta em um amaciamento mode rado da base pegajosa, aumentando, por esse motivo a adesão com a pele e provendo propriedades de absorção percutânea adequadas. O amaciamento moderado da base com capacidade pegajosa aumenta a propriedade de igualar o formato sobre a pele durante o uso enquanto facilitando a deformação do adesivo durante o despregamento do mesmo, permitindo, por esse motivo tanto uma adesão melhorada como uma diminuição da dor durante o despregamento do adesivo. Além disso, a presença do óleo na interface entre o adesivo e a pele reduz a força necessária para o despregamen10 to do adesivo e protege o stratum corneum, de tal forma que o descascamento do stratum corneum durante o despregamento do adesivo é minimizado e a dor é reduzida, prevenindo também, por meio disso a irritação da pele.
Os elastômero adequados para a composição pegajosa incluem copolímeros em bloco com base em estireno, e é de preferência específica um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno que tenha um teor de estireno de 10 a 30% em peso e um conteúdo dibloco de não mais do que 40% em peso.
A utilização do copolímero em bloco com base em estireno como o elastômero da composição pegajosa pode resultar em uma aperfeiçoamento notável na absorção percutânea, adesão à pele e prevenção de irritação da pele.
Os polímeros pegajosos adequados que contêm um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero são os polímeros pegajosos que contêm um (met)acrilato de alquila com 4 a 22 átomos de carbono no grupo alquila como a unidade de monômero. Um (met)acrilato é um acrilato ou metacrilato.
O óleo que é compatível com a composição pegajosa e com o polímero pegajoso, é de preferência, pelo menos um dos selecionados a partir do grupo que consiste em óleo de amêndoas, óleo de oliva, óleo de camélia, óleo pérsico, óleo de amendoim e parafina líquida. A utilização desses óleos não só aumenta a absorção percutânea porém também resulta em um excelente melhoramento na adesão à pele e na prevenção de irritação na pele.
O teor de cetoprofeno é de preferência de 0,5 a 3% em peso com base no peso total do adesivo. Essa faixa com relação ao teor irá permi5 tir a absorção percutânea da quantidade adequada do fármaco.
O teor de cetoprofeno é de mais preferência de 2% em peso, com base no peso total do adesivo. Esse teor irá resultar em um nível suficiente de cetoprofeno no sangue.
O adesivo pode compreender um suporte. Em outras palavras, os efeitos da invenção (alta absorção percutânea, excelente adesão à pele, prevenção eficaz da irritação da pele, redução da dor durante o despregamento do adesivo devido ao descascamento mínimo do stratum corneum) também são exibidos por um emplastro provido com o suporte que contém uma camada de fármaco compreendendo o adesivo antes mencionado (a15 desivo com o suporte).
Com a finalidade de exibir de forma mais confiável esses efeitos, a camada do fármaco é formada de preferência sobre o suporte em uma quantidade para o revestimento de 80 a 210 g/m2. O suporte pode ser feito de um poliéster, polietileno ou polipropileno, e é de preferência um pano te20 cido ou não tecido com um peso de 80 a 150 g/m2. Neste contexto, pano tecido também inclui os tecidos de malha.
Uma vez que o adesivo da invenção tem uma excelente absorção percutânea, uma área sob a curva do tempo de concentração no sangue, a 0 a 72 horas (AUC(Oa 72 horas) de 1000 a 3000 ng-hr/ml pode ser con25 seguida para 0 cetoprofeno quando do contato com a pele, e uma concentração máxima no sangue (Cmax) de 50 a 150 ng/ml pode ser alcançada para o cetoprofeno quando do contato com a pele.
O emplastro da invenção é um emplastro provido com um suporte que contém uma camada do fármaco compreendendo um adesivo, em que 0 adesivo compreende uma base com pegajosidade, um óleo e cetoprofeno, 0 adesivo não contém L-mentol, a base é composta de pelo menos uma composição pegajosa compreendendo um elastômero e um agente pe-
gajosc s/cu um polímero pegajoso contende um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero, o óleo é um óleo que seja compatível com a composição pegajosa e o polímero pegajoso, o suporte consiste em um tecido em trama ou tecido não tramado compreendendo pelo menos um tipo de fibra de resina selecionada a partir do grupo que consiste em resinas com base em poliéster, resinas com base em polietileno e resinas com base em polipropileno, a área da camada de fármaco a ser posta em contato com a pele sendo de 50 a 150 cm2, e a área com a curva do tempo de concentração no sangue a de 0 a 72 horas (AUC(o a 72 horas) para o cetoprofeno quando do contato da camada de fármaco com a pele é de 1000 a 3000 ng-hr/ml.
O emplastro da invenção tem de preferência uma concentração máxima no sangue (Cmax) de 50 a 150 ng/ml, com relação ao cetoprofeno, na ocasião do contato da camada do fármaco com a pele.
Efeito da Invenção.
A invenção proporciona um emplastro que contém cetoprofeno e que não contém L-mentol, e que tem uma elevada absorção percutânea, excelente adesão à pele e a irritação da pele reduzida a um nível aceitável. Melhores Modos Para a Execução da Invenção
As modalidades de preferência do adesivo e do emplastro da invenção serão em seguida descritas em detalhe.
O adesivo da invenção é um adesivo que compreende uma base com pegajosidade, um óleo e cetoprofeno, e não contendo nenhum Lmentol.
A falta de L-mentol no adesivo impede a esterificação dos fármacos que ocorre quando o L-mentol coexiste em fármacos que contêm grupos carboxila tais como o cetoprofeno. Desse modo, a quantidade do fármaco que penetra na pele e realmente funciona não é reduzida, aumentando por esse motivo a liberação da dose eficaz do fármaco. Além do mais, devido a que a esterificação não ocorre, não há necessidade de adicionar inibidores de esterificação tais como sais de metal de ácido graxo, permitindo dessa forma ser produzida uma formulação mais versátil.
Q cetoprofenc mencionado acima inclui os seus sais farmaceu ticamente aceitáveis. Como exemplos específicos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser mencionados os sais de sódio, sais de potássio e sais de dietilamina.
Devido a que o adesivo é usado por fixação à pele, a base com pegajosidade (a partir daqui, neste pedido de patente também referida simplesmente como base) é um componente essencial. Nesse contexto, pegajosa significa que ela exibe ser pegajosa pelo menos em uma temperatura moderada (temperatura para a fixação à pele), e o módulo elástico E’ a 1
Hz, naquela temperatura pode ser de 0,1 MPa ou mais baixo (critério Dahlquist). A base pode ser de um único tipo ou de uma combinação de dois ou mais tipos contanto que ela exiba a propriedade anteriormente mencionada. Como bases típicas podem ser mencionadas composições pegajosas obtidas através da adição de uma resina de pegajosidade a um elastômero, e os polímeros pegajosos contendo um monômero não saturado com 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero. O termo elastômero refere-se a qualquer elastômero que não de poliisobutileno, sem levar em conta o peso molecular.
Como composições pegajosas podem ser mencionadas as com20 posições pegajosas que exibem pegajosidade através da adição de agente de pegajosidade à borracha natural e composições pegajosas que exibem a pegajosidade através da adição de agente de pegajosidade à borracha sintética, bem como as combinações das mesmas. As composições pegajosas que exibem pegajosidade através da adição de agentes de pegajosidade à borracha sintética são as de preferência pela facilidade de formulação. As composições de preferência deste tipo são aquelas obtidas pela adição de agentes de pegajosidade a elastômeros termoplásticos, e são de preferência específica as composições pegajosas obtidas através da adição de agentes de pegajosidade a copolímeros em bloco com base de estireno.
Como os copolímeros em bloco com base em estireno podem ser mencionados o copolímero em bloco de estireno-butileno-estireno (SBS), copoiímero em bloco de estireno-isopreno-estireno (SIS), copolímero em
Δί bloco de estireni-etileno/butileno-estireno (SEBS) e copoiímero em blocc de estireno-etileno/propileno-estireno (SEPS). Esses copolímeros em bloco com base em estireno podem ter esqueletos lineares, dibloco, radiais ou em forma de estrela, porém os de forma linear são os de preferência. Um copolí5 mero linear pode incluir parcialmente um copoiímero dibloco no trajeto da síntese, e por esse motivo copolímeros lineares que contenham parcialmente copolímeros dibloco podem ser usados. O copoiímero em bloco com base em estireno usado pode ser de um único tipo ou uma combinação de dois ou mais tipos.
Como exemplos específicos de copolímeros em bloco com base em estireno podem ser mencionados os copolímeros lineares tribloco tais como KRATON D-1112, D-1111 e D-1107 (nomes comerciais de Kraton Polymers), JSR5000 e JSR5002 (nomes comerciais da JSR Corp.), QUINTAC 3530, 3421 e 3570C (nome comercial de Zeon Corp.) e KRATON D15 KX401CS e D-1107CU (nomes comerciais de Kraton Polymers), e copolímeros em bloco ramificados tais como o KRATON D-1124 (nome comercial de Kraton Polymers), e SOLPRENE 418 (nome comercial de Phillips Petroleum Co.).
Os copolímeros em bloco com base em estireno de preferência incluem os copolímeros em bloco com base em estireno que tenham um teor de estireno de 10 a 30% em peso e um teor dibloco de não mais do que 40% em peso, e é de preferência específica um copoiímero em bloco com base em estireno que tenha um teor de estireno de 15 a 30% em peso e um teor dibloco de não mais do que 30% em peso. É de preferência especial um teor de estireno de 15 a 25% em peso e um teor dibloco de não mais do que 20%. Através da utilização desse copoiímero em bloco com base em estireno é possível conseguir uma absorção percutânea e adesão à pele mais excelente, e reduzindo ao mesmo tempo a irritação da pele.
O alto teor de estireno de 20% em peso ou maior e o baixo teor dibloco de não mais do que 20% em peso aumenta a dureza do copoiímero em bloco com base em estireno, e ao mesmo tempo também aumenta a dureza da composição pegajosa obtida pela mistura do agente de pegajosida8
Vo de, porém através da utilização dc um copolímero em bloco com base em estireno rígido e um teor mais alto de óleo do que de acordo com a técnica precedente, podem ser conseguidos melhoramentos mais notáveis na absorção percutânea, adesão à pele e prevenção da irritação da pele, quando comparado com a utilização de um copolímero em bloco com base em estireno macio com a adição de uma pequena quantidade de óleo.
O agente de pegajosidade não é especificamente restrito contanto que ele seja uma resina que confira pegajosidade ao elastômero, porém as resinas com base em rosina e as resinas com base em petróleo são as de preferência.
Como as resinas com base em rosina podem ser mencionadas as resinas naturais de rosina, rosinas modificadas, ésteres de rosina (ésteres de glicerina de rosina, ésteres de pentaeritritol de rosina, etc.,) e ésteres hidrogenados de rosina (ésteres hidrogenados de glicerina de rosina, éste15 res hidrogenados de pentaeritritol de rosina, etc.), entre os quais os ésteres hidrogenados de rosina são os de preferência e os ésteres hidrogenados de glicerina de rosina, são os de preferência específica, a partir do ponto de vista as baixa estimulação da pele e resistência ao envelhecimento.
Como resinas com base em petróleo podem ser mencionadas as resinas sintéticas de petróleo com base em C5 (copolímeros de pelo menos duas a partir de entre isopreno, ciclopentadieno, 1,3-pentadieno e 1-penteno; copolímeros de pelo menos duas a partir de entre 2-penteno e diciclopentadieno; resinas compostas principalmente de 1,3-pentadieno, etc.), resinas sintéticas de petróleo com base em C9 (copolímeros de pelo menos duas a partir de entre indeno, estireno, metiiindeno e α-metilestireno) e resinas sintéticas de petróleo com base em dicioclopentadieno (copolímeros de isopreno, 1,3-pentadieno compostos principalmente de diciclopentadieno, porém as resinas sintéticas de petróleo com base em C9 são as de preferência a partir do ponto de vista de resistência as condições atmosféricas e compati30 bilidade com a base com pegajosidade.
A partir de um ponto de vista de classificação diferente das resinas com base em petróleo podem ser mencionadas as resinas acíclicas de
petróleo (resinas de hidrocarboneto alicíclico), resinas aücíclicas hidrogena das de petróleo, resinas alifáticas de petróleo (resinas de hidrocarboneto alifático), resinas de petróleo alifático hidrogenadas, resinas de petróleo aromáticas e as similares, entre as quais as resinas de petróleo alicíclicas e as resinas de petróleo alicíclicas hidrogenadas são as de preferência e as resinas de petróleo alicíclicas hidrogenadas são as de preferência específica, a partir do ponto de vista de força de pegajosidade, compatibilidade com a base com pegajosidade e resistência ao envelhecimento. Como as resinas específicas de petróleo podem ser mencionadas ARKON-P70, ARKON-P90,
ARKON-P100, ARKON-P115 e ARKON-P125 (nomes comerciais da Arakawa Chemical Co. Ltd.) e ESCOREZ 8000 (nome comercial da Esso Petroleum Co.), que podem ser usadas de forma isolada ou em combinação de duas ou mais.
A proporção de mistura do elastômero e do agente de pegajosi15 dade pode ser determinada de tal forma a exibir pegajosidade em pelo menos temperatura moderada (temperatura para fixação à pele). Uma proporção de mistura típica do agente de pegajosidade é de 10 a 100 partes em peso (de preferência de 50 a 200 partes em peso, de mais preferência de 50 a 150 partes em peso e ainda de maior preferência de 80 a 120 partes em peso) com relação a 100 partes em peso do elastômero.
Um polímero pegajoso que contém um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero também pode ser usado como a base alem da composição pegajosa compreendendo o elastômero e o agente de pegajosidade. Como os políme25 ros pegajosos que contêm um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade de monômero podem ser mencionados os polímeros pegajosos que contêm um (met)acrilato de alquila com de 4 a 22 átomos da carbono no grupo alquila como a unidade de monômero, e esses polímeros têm capacidade pegajosa mesmo sem a adição de um agente de pegajosidade. Como os (met)acrilatos de alquila com de 4 a 22 átomos da carbono no grupo alquila podem ser mencionados o (met)acrilato de butila, (met)acrilato de hexila, (met)acrilato de octila, (met)acrilato de 233 etilhexila, (met)acrilatc de deciia, (met)acrilatc de dodecila, (meí)acrilato de tetradecila, (met)acrilato de hexadecila e (met)acrilato de octadecila. Um polímero pegajoso contendo um monômero não saturado com 5 ou mais átomos de carbono como a unidade de monômero pode ser usado de forma isolada, ou dois ou mais tipos diferentes podem ser usados em combinação.
O polímero pegajoso é de preferência um copolímero que contém não somente um (met)acrilato de alquila com 4 a 22 átomos da carbono no grupo alquila, porém também outros monômeros como uma unidade de monômero. Como os outros tais monômeros são de preferência os monôme10 ros que tem uma temperatura de transição para vidro de 50sC ou mais alta (medida através d DSC com aumentos de temperatura de 5eC) quando homopolimerizado. Como tais monômeros podem ser mencionados o ácido (met)acrílico, (met)acrilato de metila, (met)acrilato de isobornita, N-vinilpirrolidona e estireno.
No caso de um copolímero, a proporção em peso do (met)acrilato de alquila com de 4 a 22 átomos de carbono no grupo alquila e o outro monômero pode ser ajustada de tal forma que tanto na temperatura de transição para vidro (Tg) como calculada pela equação de Fox esteja abaixo da temperatura na qual o adesivo é usado (tipicamente a temperatura ambiente de cerca de 252C), como de tal forma que a medição da visco-elasticidade dinâmica do polímero (em uma freqüência de cerca de 1 Hz) de um modulo elástico de armazenamento da ordem de 106 dino/cm2 na temperatura na qual o adesivo é usado (tipicamente a temperatura ambiente de cerca de 25eC); no entanto, em geral a proporção em peso da proporção em peso do anterior/último será de 90 a 98:2 a 10.
A base pode compreender mais do que um componente. Por exemplo, ela pode ser uma combinação compreendendo dois ou mais tipos de composições pegajosas diferentes cada uma composta por um elastômero e um agente de pegajosidade, ou uma combinação compreendendo dois ou mais polímeros pegajosos diferentes cada um contendo um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero. Ela também pode ser uma combinação de uma composição
pegajosa que compreenda um elastômero e um agente de pegajosidade, e um polímero pegajoso contendo um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero. Nesses casos, a proporção da combinação (proporção em peso) do precedente:últi5 mo é de preferência de 10 a 90: 90 a 10, e de mais preferência de 20 a 80: 80 a 20. A base também pode conter outros componentes pegajosos que não a composição pegajosa e o polímero pegajoso anteriormente mencionados.
O adesivo contém um óleo que é compatível com a composição 10 pegajosa e o polímero pegajoso, o teor de óleo sendo de 150 a 175 partes em peso com relação a 100 partes em peso como o total da composição pegajosa e/ou do polímero pegajoso.
Como esses óleos podem ser usados um ou mais dos selecionados a partir do grupo que consiste em óleo de amêndoas, óleo de oliva, óleo de camélia, óleo pérsico, óleo de amendoim e parafina líquida, e a parafina líquida é a de preferência especial para ser usada.
O teor de óleo é determinado somente com relação a composição pegajosa composta por um elastômero e um agente de pegajosidade e/ou o polímero pegajoso que contém um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero, que estejam presentes na base. Por exemplo, quando a base contém outros compostos (tais como poliisobutileno contendo um monômero não saturado com um total de 4 átomos de carbono como a unidade de monômero), eles não são usados no cálculo do teor de óleo, mesmo que eles tenham pegajo25 sidade.
A presente invenção foi alcançada na base do novo entendimento que, para um adesivo contendo cetoprofeno porém sem L-mentol, a absorção percutânea, adesão à pele e irritação da pele são todos melhorados quando um óleo é usado em de 150 a 175 partes em peso com relação a
100 partes em peso como o total da composição pegajosa compreendendo um elastômero e um agente de pegajosidade e um polímero pegajoso contendo um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade de menômere. Espeeificamente, um teor de óieo de menos do que 150 partes em peso resulta em uma redução nas propriedades de liberação do fármaco e da absorção percutãnea, enquanto que um teor de mais do que 175 partes em peso tende a resultar em viscosidade, reduz a adesão à pele e leva a faixa de coesão do adesivo durante o despregamento. O teor de óleo é de mais preferência de 150 a 175 partes em peso e de maior preferência de 155 a 165 partes em peso para a otimização das propriedades anteriormente mencionadas.
O que se segue é uma composição total de preferência para o 10 adesivo. Primeiro, o cetoprofeno é de preferência incluído a 0,5 - 3% em peso, de mais preferência de 1 a 2% em peso e ainda de maior preferência de 2% em peso com base no peso total do adesivo. Embora a adição de outros fármacos que não o cetoprofeno não seja proibida, o efeito de fármaco do cetoprofeno tem que ser mantido. O peso total da base com pegajosidade e do óleo é de preferência de 80 a 100% em peso (de mais preferência de 90 a 100% em peso e ainda de maior preferência de 95 a 99% em peso) do restante depois de ser subtraído o teor de cetoprofeno do conteúdo do adesivo. Se o valor for de 100% em peso, o adesivo será composto somente da base com pegajosidade, o óleo e o cetoprofeno, e quando ele é de menos do que 100% em peso, ele irá conter os outros componentes adicionados descritos abaixo. A base com pegajosidade é, de preferência composta somente pela composição pegajosa composta por um elastômero e um agente de pegajosidade e/ou o polímero pegajoso que contém um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero, e de mais preferência ela consiste somente na composição pegajosa composta por um elastômero e um agente de pegajosidade uma vez que isso irá facilitar a mistura e permite a misturação sem um solvente.
De acordo com a invenção, o adesivo contém uma base com pegajosidade, um óleo e cetoprofeno, embora não contendo nenhum L-men30 tol, e a base é composta por uma composição pegajosa que compreende um elastômero e um agente de pegajosidade, e/ou um polímero pegajoso contendo um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero, da mesma forma o óleo é compatível com a composição pegajosa e o polímero pegajoso, de tal forma que o cetoprofeno pode existir em um estado dissolvido no adesivo.
Falando de um modo geral, um agente de dissolução é necessá5 rio para que um fármaco exista em um estado de dissolvido em um adesivo. No passado, L-mentol ou semelhante funcionaram como um agente de dissolução para emplastros que continham cetoprofeno. No entanto, de acordo com a invenção, foi descoberto de forma surpreendente que o cetoprofeno pode existir em um estado dissolvido em um adesivo através do efeito do elastômero anteriormente mencionado óleo, sem a adição do agente de dissolução.
Além do mais, sem levar em conta o estado dissolvido, as condições podem ser fixadas com relação a uma área sob a curva de tempo de concentração no sangue a 0 - 72 horas (AUC(o72 horas)) de 1000 a 3000 ng=hr/ml, para o cetoprofeno na ocasião do contato do adesivo com a pele.
Como os componentes não essenciais que podem ser adicionados ao adesivo podem ser mencionados antioxidantes, agentes de enchimento, agentes de reticulação, anti-sépticos, absorventes de ultravioleta, aceleradores de absorção e diversos polímeros (pegajosos e não pegajo20 sos).
Como antioxidantes são de preferência o tocoferol e os seus derivados de éster, ácido ascórbico, ésteres de ascorbil do ácido esteárico, ácido nordiidroguaiarético, dibutilhidróxi tolueno e butilhidroxianisol.
Como agentes de enchimento são de preferência o carbonato de 25 cálcio, carbonato de magnésio, silicatos (por exemplo, silicato de alumínio, silicato de magnésio, etc.) ácido silícico, sulfato de bário, sulfato de cálcio, zincato de cálcio, oxido de zinco e óxido de titânio.
Como agentes de reticulação são de preferência os agentes de reticulação orgânicos incluindo as resinas de fixação térmica (resinas de a30 mina, resinas de fenol, resinas epóxi, resinas alquídicas, poliésteres não saturados, etc.), compostos de isocianato e compostos de isocianato em bloco, ou agentes de reticulação inorgânicos tais como metais e compostos de me14
Ζί tais.
Como anti-sépticos são de preferência o paraoxibenzoato de etila, paraoxibenzoato de propila e o paraoxibenzoato de butila, e como absorventes de ultravioleta são de preferência os derivados do, ácido p-amino benzóico, derivados do ácido antranílico, derivados do ácido salicílico, derivados da cumarina, compostos com base em aminoácidos, derivados da piridina e derivados de dioxano.
Como aceleradores de absorção podem ser mencionados os terpenos tais como o d-limoleno, ésteres de ácido graxo tais como o mono10 laurato de glicerina, monooleato de glicerina, e sebacato de dietila, azacicloalcanos tais como azona e 1-[2-(decÍltio)etil]azaciclopentan-2-ona e ácidos graxos mais elevados tais como o ácido oléico, ácido láurico e ácido mirístico.
Como outros polímeros podem ser mencionados os polímeros que contém monômeros não saturados com um total de 2 a 4 átomos de carbono como a unidade de monômero (por exemplo, poliisobutileno), e esses polímeros podem ser tanto pegajosos como não pegajosos. Quando esse componente de polímero é adicionado, o teor do mesmo, com base no peso total do adesivo, é de 5 a 15% em peso, o teor total da base com pega20 josidade e o óleo é de 80 a 90% em peso, e o teor de cetoprofeno é de preferência de 0,5 a 3% em peso, e de mais preferência de 2% em peso. Quando o poliisobutileno é usado, é de preferência o uso de uma combinação de poliisobutileno de peso molecular baixo com uma viscosidade - média de peso molecular (Staudinger) de 10.000 a 20.000 (de preferência 10.000 a
15.000) e poliisobutileno de peso molecular elevado com uma viscosidade média de peso molecular (Staudinger) de 50.000 a 150.000 (de preferência de 60.000 a 120.000).
O adesivo pode ser usado de forma isolada, porém de preferência ele é espalhado sobre o suporte para formar uma camada do fármaço para ser usado como um emplastro (adesivo com suporte). Nesse caso, a camada do fármaco pode ser formada sobre o suporte em uma quantidade para revestimento de 80 a 210 g/m2. O revestimento é de preferência de 100 a ?00 g/m2 e de mais preferência de 120 a 180 m2.
O suporte não está limitado a uma estrutura de uma única camada e pode ser também uma estrutura laminada. Por exemplo, ele pode ter uma estrutura laminada composta por tecidos tramados em camadas múlti5 pias (ou tecidos de malha) ou tecidos não tramados feitos de fibras de resina diferentes. Os tecidos tramados ou os tecidos não tramados podem ser formados de materiais comumente usados em emplastros, e como exemplos de preferência podem ser mencionados os tecidos tramados e os tecidos não tramados compostos de pelo menos um tipo de fibra de resina, selecio10 nado a partir do grupo que consiste em resinas com base em poliéster, resinas com base em polietileno e resinas com base em polipropileno, entre as quais os tecidos tramados feitos de tereftalato de polietileno com base em poliéster como os de preferência devido à baixa interação com os fármacos.
O peso básico do suporte é de preferência de 80 a 150 g/m2, uma vez que essa faixa irá permitir uma fixação satisfatória com o adesivo sem o sangramento do adesivo através das aberturas da rede do tecido do suporte quando o adesivo é revestido sobre o suporte.
Em consideração as propriedades adequadas de estiramento como um emplastro, o suporte tem de preferência um modulo de 50% de 2 a
12 N/5 cm na direção do comprimento (direção do eixo mais longo) e um módulo de 50% de 2 a 8 N/5 cm na direção da largura (direção do eixo mais curto). (Método de medição: JIS L 1018).
Uma película de proteção também pode ser laminada sobre a camada de fármaco para proteção.
O adesivo tem uma área sob a curva do tempo de concentração no sangue, a 0 a72 horas (AUC(Oa 72 horas) de 1000 a 3000 ng-hr/ml, com relação ao cetoprofeno quando do contato com a pele. Um valor de (AUC(o a 72 horas) nessa faixa pode produzir um efeito antiinflamatório analgésico satisfatório. A área sob a curva do tempo de concentração no sangue, a 0 a 72 ho30 ras (AUC(0 a 72 horas), com relação ao cetoprofeno é de mais preferência de 1200 a 2800 ng-hr/ml, e ainda de maior preferência de 1300 a 2500 ng-hr/ml.
O adesivo também tem de preferência uma concentração máxi24 ma no sangue (Cmax) de 50 a 150 ng/m! com relação ao ceíopiofeno quando do contato com a pele. Um valor de (Cmax) nessa faixa pode produzir um efeito antiinflamatório e analgésico satisfatório. A concentração máxima no sangue é de mais preferência de 60 a 150 ng/ml, e ainda de maior preferên5 cia de 65 a 140 ng/ml. A concentração máxima no sangue pode ser determinada a partir de amostras de sangue tomadas depois de 72 horas de contato do adesivo com a pele.
Se o sangue tiver valores AUC e Cmax nessas faixas, o adesivo da invenção irá exibir um efeito antiinflamatório e analgésico satisfatório mesmo sem a adição de L-mentol.
A área (tamanho) do emplastro não é restrita contanto que ela satisfaça cada uma ou ambas das seguintes condições (1) e (2).
(1) A área sob a curva do tempo de concentração no sangue, a 0 a 72 horas (AUC(oa 72 horas) de 1000 a 3000 ng-hr/ml, com relação ao cetopro15 feno quando as camadas do fármaco estão em contato com a pele.
(2) A concentração máxima no sangue (Cmax) for de 50 a 150 ng/ml com relação ao cetoprofeno quando a camada do fármaco estiver em contato com a pele.
No entanto, a partir do ponto de vista de impedir de forma mais 20 eficaz a irritação da pele, a área da camada de fármaco a ficar em contato com a pele é de preferência de 50 a 150 cm2, de mais preferência de 60 a 80 cm2 e de maior preferência de 70 cm2. A camada de fármaco é formada de preferência a partir de 8 a 21 mg, de mais preferência de 10 a 18 mg e especialmente de 70 ± 5 mg por 1 cm2.
O adesivo e o emplastro podem ambos ser produzidos através de processos publicamente conhecidos. Por exemplo, uma vez que o adesivo pode ser obtido pela agitação da base com pegajosidade, o óleo e 0 cetoprofeno em um solvente orgânico, ele pode ser revestido por cima de um suporte e 0 solvente orgânico removido para produzir o emplastro. Especifi30 camente se for empregado um composto com base em um elastômero termoplástico como a base com pegajosidade, o adesivo e 0 emplastro podem ser produzidos através de um método de mistura de fusão a quente sem a utilização dc um solvente orgânico.
Exemplos
A presente invenção será a seguir explicada em maior detalhe com base em exemplos e exemplos comparativos, com entendimento de que esses exemplos não são de nenhuma forma limitativos da invenção. A não ser que especificado de outra forma, as partes refere-sem a partes em peso.
(Exemplo 1)
Foi preparado um emplastro para o exemplo 1 tendo a composi10 çâo mostrada na Tabela 1 através do método descrito acima. Especificamente, os outros componentes que não o cetoprofeno na formulação anteriormente mencionada foram combinados para formar uma mistura que foi em seguida aquecida e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio para ser obtida uma solução. Em seguida, o cetoprofeno foi adicionado à solução e a mistu15 ra foi aquecida e agitada para ser obtida uma solução homogênea. A solução foi em seguida espalhada sobre um suporte (tecido não tramado de polipropileno) para uma espessura de camada adesiva de 150 pm e em seguida coberta com uma cobertura que pode ser removida (película de poliéster), resfriada e cortada em um tamanho determinado para ser obtido um emplas20 tro.
(Exemplos de 2 a 6, Exemplos comparativos de 1 a 3)
Foram preparados emplastros pelo mesmo método de produção como o do Exemplo 1, exceto em que as composições usadas foram aquelas para os Exemplos de 2 a 6 e Exemplos Comparativos de 1 a 3, mostra25 dos na Tabela 1.
2G,
Composição (toartes em peso
| Exemplo Compa- rativo 3 | 21,04 | 9,16 | 59,33 | CM | 8,47 |
| Exemplo Comparativo 2 | 15,8 ! i | 20,03 | 52,49 | 22 | tJ- 05 |
| Exemplo Comparativo 1 | 18,34 | 16,93 | 52,86 | CM | 9,87 |
| Exemplo 6 | 17,58 | 14,88 | ! 56,07 | CM | r-« M- |
| Exemplo 5 | 18,61 | ; 15,75 | 53,62 | CM | o o |
| Exemplo 4 | 17,83 | 13,71 | 56,86 | CM | 9,6 |
| Exemplo 3 | 18,89 | 14,53 | 54,41 | CM | 10,17 |
| Exemplo 2 | 17,34 | 16,01 | 55,31 | CM | 8 σ>~ |
| Exemplo 1 | 17,34 | 16,01 | 55,31 | CM | 9,34 |
| : Elastômero [copolímero em bloco de estirenoisopreno-estireno (proporção de estireno:isopreno: 22/78, conteúdo dibloco 18%, Viscosidade da solu- ção: 1000 cps (25% de solução de tolueno, 25eC))] | Agente de viscosidade [éster hidrogenado de glicerina de rosina] | Parafina líquida | Cetoprofeno | Poliisobutileno | |
| Composição pegajosa | Óleo i | Fármaco | Outro polímero |
A Tabela 2 mostra os teores de óleo com relação a 100 partes em peso como o total dos elastômeros e dos agentes de pegajosidade (total das composições pegajosas) nos emplastros dos exemplos e dos exemplos comparativos.
(Tabela 2)
1. Teores de óleo com relação a 100 partes em peso de composições pegajosas (pastes em peso)
| Exemplo 1 | Exemplo 2 | Exem- plos | Exemplo 4 | Exemplo 5 | Exemplo 6 | Exemplo Comparativo 1 | Exemplo Comparativo 2 | Exemplo Compa- rativos | |
| Óleo | 160,0 | 160,0 | 156,5 | 173,9 | 150,0 | 166,7 | 144,0 | 140,0 | 190,0 |
[Medição da área sob a curva de concentração-tempo e concentração má10 xima no sangue com relação ao cetoprofeno!
O emplastro do Exemplo 1 (área da camada de fármaco fixada a pele: 70 cm2,1 g de espessura de revestimento) foi fixada a adultos sadios e retirado depois de 24 horas, e as amostras de sangue foram tomadas 72 horas depois do despregamento. Cada amostra de sangue foi processada e a concentração de cetoprofeno no plasma foi medida através de LC/MS. Como resultado, área sob a curva do tempo de concentração no sangue, a 0 a 72 horas (AUC(o a 72 horas) no Exemplo 1 foi de 1450 ng/hr/ml e a concentração máxima no sangue (Cmax) foi de 77 ng/ml.
[Avaliação da pegajosidade do emplastrol
Os emplastros dos Exemplos de 2 a 6 e dos Exemplos Comparativos 2 e 3 foram avaliados com relação à pegajosidade através do método de teste da sonda de pegajosidade descrito abaixo. Como resultado, como mostrado na Tabela 3, os emplastros dois exemplos de 2 a 6 exibiram uma pegajosidade satisfatória, enquanto que 0 emplastro do Exemplo Comparati25 vo 2 teve uma pegajosidade mais alta do que os emplastros dos Exemplos de 2 a 6 e 0 emplastro do Exemplo Comparativo 3 teve uma pegajosidade mais baixa do que os emplastros dos Exemplos de 2 a 6. Foi demonstrado, por esse motivo que cada um dos emplastros dos exemplos tiveram pegajosidade satisfatória, e que a variação da proporção da composição de pega30 josidade e do óleo podem ajustar a pegajosidade do emplastro para uma resistência adequada.
< Método de teste da sonda da pegaiQsidade>
Um pedaço para teste foi tirado do emplastro, e usando um testador de sondagem de pegajosidade com relação ao ASTM D 2979, um lado 5 de base de 5 mm de diâmetro de um cilindro de baquelite (sonda) foi posto em contato com a superfície da camada adesiva do pedaço em teste em uma carga de contato de 0,98 N/cm2 durante um tempo de contato de 1,0 segundo, depois do que a sonda foi puxada verticalmente a partir da superfície da camada adesiva em uma velocidade de 5 mm por segundo e a força [gf] necessária naquele ponto de tempo foi medida. Cinco pedaços de emplastro para teste foram medidos, e o valor médio foi registrado como o valor de pegajosidade na sonda.
f Aval iação da pegajosidade do emplastro 21
Os emplastros do Exemplo 2 e dos Exemplos Comparativos 2 e
3 foram avaliados com relação à pegajosidade através do método de teste de despregamento descrito abaixo. Foi demonstrado que variando a proporção da composição pegajosa e do óleo é mudada a pegajosidade (despelar) do emplastro de uma forma correspondente.
<Método de teste de despelar>
O emplastro foi cortado em um pedaço de aproximadamente 20 mm de largura e 100 mm de comprimento e aderido dobre uma placa de teste de resina de fenol com um cilindro, e a carga com relação ao despregamento a 180s em uma velocidade de 300 mm por minuto com um testador de resistência à tração foi determinada, fAvaliacão da adesão do emplastrol
Os emplastos do Exemplo 2 e dos Exemplos Comparativos 2 e 3 foram avaliados com relação à adesão através do método de avaliação de adesão descrito abaixo. Como resultado, os emplastros do Exemplo 2 e do Exemplo Comparativo 2 tiveram uma adesão satisfatória sem um descas30 camento observável, enquanto que o emplastro do Exemplo Comparativo 3 teve uma adesão não satisfatória, tendendo a se despregar da pele em torno das seções da borda de fora.
<Método de avaliação da adesão.
O emplastro foi cortado em um pedaço para teste de 10 cm de largura e de 14 cm de comprimento e fixado na parte de dentro do antebraço de um adulto saudável durante 6 horas, e em seguida o estado de aderência do emplastro foi observado e avaliado pelos critérios que se seguem.
A: Adesão satisfatória sem seções despregadas.
B: Despregamento nas bordas externas do emplastro, adesão não satisfatória.
(Tabela 3)
| Exemplo 2 | Exemplo 3 | Exemplo 4 | Exemplo 5 | Exemplo 6 | Exemplo Comparativo 2 | Exemplo Comparativo 3 | |
| Teste da sonda de pegajosidade | 65,4 | 68,8 | 64,0 | 71,8 | 68,0 | 95,2 | 52,2 |
| Teste de despregamento (N) | 0,44 | 0,58 | 0,34 | ||||
| Adesão | A | - | - | - | - | A | B |
[Avaliação do descascamento do stratum corne um da pele pelo emplastrol
Os emplastros do Exemplo 2 e do Exemplo Comparativo 2 foram cada um fixados sobre a parte interna do antebraço de um adulto saudável durante 6 horas e em seguida despregados, e a seguir o stratum corneum (células) aderentes à superfície da camada adesiva do emplastro foram marcadas com azul através do método descrito abaixo e a proporção de seções do stratum corneum que aderiram, do total da área de adesão foi observada e avaliada. Como resultado, o emplastro do Exemplo 2 teve um pequeno despregamento do stratum corneum da pele, enquanto que o emplas20 tro do Exemplo Comparativo 2 teve a adesão do stratum corneum a partir da pele sobre quase toda a superfície. Em outras palavras, o emplastro do Exemplo 2 manteve a condição da pele mesmo depois da fixação, enquanto que o emplastro do Exemplo Comparativo 2 produziu despregamento de dessa forma o estímulo da pele através do uso do emplastro.
<Método de marcação e de_ avaliacão>
Seguindo o método descrito em Nitto Giho Vol. 28 n9 1, páginas 50 a 57, julho de 1990, o emplastro despregado do adulto foi imerso durante
1 minuto em uma solução de corante (Violeta de Genciana 1,0%, Verde Brilhante 0,5%, água Destilada 98,5%) e em seguida enxaguado com água destilada, e o grau de despregamento do stratum corneum da pele foi avaliado com base na cor manchada na superfície adesiva. Uma superfície adesiva sem a adesão do stratum corneum não é marcada com a cor.
ÍAvaliação da liberação do fármaco a partir do emplastro!
Os emplastros dos Exemplos 2 e 3 foram avaliados com relação à liberação do fármaco (cetoprofeno) através do teste de liberação com água descrito abaixo. Como resultado, na forma mostrada na Tabela 4, os emplastros de cada um dos exemplos demonstraram ter propriedades satisfató15 rias de liberação do fármaco.
<Teste de liberação com água>
Foi executado um teste sob as condições que se seguem com base no teste de liberação de cilindro rotativo com água descrito na U.S. Pharmacopeia Release Test. Especificamente, o pedaço em teste foi manti20 do em um cilindro sob as condições: líquido de teste ~ água destilada, temperatura do líquido = 379C, borda de baixo do cilindro com relação à superfície interna do fundo =12 mm, rotação - 50 rpm, e em seguida o líquido do teste teve amostras retiradas à 0 h, 0,5 hora e 4 horas a partir do inicio do teste para quantificação por HPLC da quantidade de cetoprofeno liberada, e a taxa de liberação com base no teor teórico foi determinada como uma percentagem (n = 6) (Tabela 4)
| Taxa de liberação | [%) | ||||
| Tempo (horas) | Exemplo 2 | Exemplo 3 | Exemplo 4 | Exemplo 5 | Exemplo 6 |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 26,5 | 24,9 | 25,4 | 22,6 | 24,3 |
| 1,5 | 46,9 | 46,6 | 47,8 | 42,6 | 46,0 |
| 4,0 | 80,2 | 75,9 | 77,1 | 70,7 | 74,7 |
Como explicado acima, o adesivo e o emplastro da invenção são excelentes como um adesivo e um emplastro, tendo propriedades satisfató5 rias de adesão à pele, permitindo que seja impedida a irritação da pele e tendo uma alta eficiência na absorção do fármaco.
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES1. Adesivo compreendendo uma base com pegajosidade, um óleo e cetoprofeno, no qual o referido adesivo não contém L-mentol,5 a referida base é composta pelo menos por uma composição pegajosa compreendendo um elastômero e um agente de pegajosidade e/ou um polímero pegajoso contendo um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade de monômero, o referido óleo é um óleo que seja compatível com a referida 10 composição pegajosa e o referido polímero pegajoso, e o teor do referido óleo é de 150 a 175 partes em peso com relação a 100 partes em peso como o total da referida composição pegajosa e do referido polímero pegajoso.
- 2. Adesivo de acordo com a reivindicação 1, no qual o referido elastômero é um copolímero em bloco com base em estireno.15
- 3. Adesivo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual o referido elastômero é um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno com um teor de estireno de 10 a 30% em peso e um teor dibloco não maior do que 40% em peso.
- 4. Adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 120 a 3, no qual o referido polímero pegajoso é um polímero pegajoso que contém um (met)acrilato de alquila com de 4 a 22 átomos de carbono no grupo alquila como a unidade do monômero.
- 5. Adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, no qual o referido óleo é pelo menos um óleo selecionado a partir do25 grupo que consiste em óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de camélia, óleo pérsico, óleo de amendoim e parafina líquida.
- 6. Adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, no qual o teor de cetoprofeno é de 0,5 a 3% em peso com base no peso total do adesivo.30
- 7. Adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, no qual o teor de cetoprofeno é de 2% em peso com base no peso total do adesivo.
- 8. Adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, no qual a área sob a curva do tempo de concentração no sangue, a 0 a 72 horas (AUQo a 72 horas) com relação ao cetoprofeno quando do contato com a pele é de 1000 a 3000 ng/h/ml.5
- 9. Adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, no qual a concentração máxima no sangue (Cmax) com relação ao cetoprofeno quando do contato com a pele é de 50 a 150 ng/h/ml.
- 10. Emplastro provido com uma camada de fármaco compreendendo um adesivo como definido em qualquer uma das reivindicações de 110 a 9, sobre um suporte.
- 11. Emplastro de acordo com a reivindicação 10, no qual a referida camada do fármaco é formada sobre o referido suporte em uma quantidade para revestimento de 80 a 210 g/m2.
- 12. Emplastro de acordo com a reivindicação 10 ou 11, no qual o 15 referido suporte é feito de poliéster, polietileno ou polipropileno.
- 13. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, no qual 0 referido suporte é um tecido tramado com um peso de 80 a 150 g/m2.
- 14. Emplastro provido com um suporte contendo uma camada 20 de fármaco compreendendo um adesivo, no qual o referido adesivo compreende uma base com pegajosidade, um óleo e cetoprofeno e não contém L-mentol, a referida base é composta por pelo menos uma composição pegajosa compreendendo um elastômero e um agente de pegajosidade e/ou25 um polímero pegajoso que contenha um monômero não saturado com um total de 5 ou mais átomos de carbono como a unidade do monômero, o referido óleo é um óleo que seja compatível com a referida composição pegajosa e 0 referido polímero pegajoso, o referido suporte consiste em um tecido tramado ou um tecido 30 não tramado compreendendo pelo menos um tipo de fibra de resina selecionada a partir do grupo que consiste em resinas com base em poliéster, resinas com base em polietileno e resinas com base em polipropileno,V/ a área da referida camada de fármaco a ser contatada com a pele é de 50 a 150 cm2, e a área sob a curva do tempo de concentração no sangue, a 0 a 72 horas (AUC(0 a 72 horas) com relação ao cetoprofeno quando do contato do5 referido fármaco com a pele seja de 1000 a 3000 ng/h/ml.
- 15. Emplastro de acordo com a reivindicação 14, no qual a concentração máxima no sangue (Cmax) com relação ao cetoprofeno quando a referida camada do fármaco é posta em contato com a pele é de 50 a 150 ng/h/ml.t
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