CN1011311B - 含有1h-吲哚-3-基的1,3-二甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮的制备方法 - Google Patents
含有1h-吲哚-3-基的1,3-二甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮的制备方法Info
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Abstract
本发明涉及制备含有1H-吲哚-3-基的1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮的方法。
该含有1H-吲哚-3-基的1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮具有治疗精神病的作用。
Description
在欧洲专利第71,738号中已描述了一些含有哌啶和哌嗪的茶碱衍生物。作为有各种药理活性的化合物。更进一步,一些4-〔1H-吲哚-3-基〕哌啶在美国专利第3,980,658号和美国专利第3,947,578号中对于用作为安神药、精神抑制药的化合物分别进行了描述,并在美国专利第4,359,468号和美国专利第4,342,870号分别描述了它们作为抗过敏药、降血压药、5-羟色胺拮抗物的作用。
本发明的化合物与前述者的基本不同点,就是它们总是含有连接到由1H-吲哚-3-基取代的哌啶或3,6-二氢-1(2H)-吡啶的1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮部分,并且它们具有特殊的药理性质。
本发明涉及一种新的含有1H-吲哚-3-基的1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,其化学结构式可表示为:
及药物上可接受的酸加成盐;这里
Alk表示二价的低级烷基;
R是氢,低级烷基、卤、低级烷氧基或羟基;虚线表示哌啶核的3-位和4-位碳原子间的双键是任意的。
前面定义的术语“卤”是指氟、氯、溴、碘;“低级烷基”意指包括具有1到6个碳原子的饱和的直链和支链烃基,例如:甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等。
最优选的化合物是从7-〔2-〔4-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮及其药物上可接受的酸加成盐中选择。
化学式(Ⅰ)的化合物通常可用本领域技术人员熟知的烷基化步骤将下列化学式(Ⅱ)的中间体与化学式(Ⅲ)的哌啶反应来制备。
在(Ⅱ)式和(Ⅲ)式中,Q1和Q2的选择是使得在烷基化反应时,经由-Alk-将1,3-二氢-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基和取代的1-哌啶基或3、6-二氢-1(2H)-吡啶基连接起来,如化学式(Ⅰ)所定义。
例如,化学式(Ⅰ)的化合物通常可以这样制备,即通过化学式(Ⅲ)的中间体(这里Q2是氢,所说的中间体由化学式(Ⅲ-a)表示)与化学式(Ⅱ)的试剂(这里Q1表示-Alk-w)进行N-烷基化反应,所说的试剂具有化学式(Ⅱ-a)。
在(Ⅱ-a)中,w为适当的活性的离去基团,例如:卤(氯、溴、碘)或磺酰氧基团(甲磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基)。
另外,化学式(Ⅰ)的化合物还能用化学式(Ⅱ)的中间体(这里Q1是氢,所说的中间体由化学式(Ⅱ-b)表示)与化学式(Ⅲ)的中间体(这里Q2是-Alk-w,(Ⅲ-b))进行N-烷基化反应来制备。
在(Ⅲ-b)中w的定义同前。
烷基化反应适宜在惰性有机溶剂中实施,例如芳族烃(如苯、甲苯、二甲苯等);低级烷醇(如甲醇、乙醇、1-丁醇等);酮(如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等);醚(如1,4-二噁烷,1,1′-氧化双乙烷、四氢呋喃等);N,N-二甲基甲酰胺(DMF);N,N-二甲基乙酰胺(DMA);硝基苯;1-甲基-2-吡咯烷酮;等等。
另外可加入适当的碱例如:碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐、氢化钠或有机碱如:N,N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等,它们的作用是吸收反应过程中产生的酸。在某些情况下如添加碘化物盐类特别是碱金属碘化物是适宜的。稍微使温度升高可以提高反应速率。
前面和以后所有的制备中,反应产物可以从反应混合物中离析出来,如果需要的话,可根据本专业人员熟知的方法进一步提纯。
化学式(Ⅰ)的化合物具有碱性,因此,它们可以通过用适当的酸处理而转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐,例如可用无机酸,如氢卤酸(盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸,例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、〔Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸,2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之,盐的形式能够通过强碱处理使其转化成游离碱的形式。
在前述制备中,各中间体和起始物可以按照人们熟知步骤制备。例如,在美国专利第4,064,255号,第4,196,209号及上文引用的文献均有描述。
化学式(Ⅰ)化合物和药物上可接受的酸加成盐是一系列神经传递质的有效拮抗物,因此它们具有有用的药学性质。例如,化学式(Ⅰ)的化合物和它们的药物上可接受的酸加成盐具有对阿朴***、色胺和降肾上腺素的拮抗活性。所说的活性将在后面描述的试验步骤中得到证明,并且试验的数据也概括在表1中。
阿朴***(APO)-,色胺(TRY)-和降肾上腺素(NOR)的联合试验是在大鼠身上进行的。
这个试验中所用的实验动物是已成年的雄性Wistar大鼠(体重240
±10g),禁食一夜后用该受试化合物的水溶液(1ml/100g)对动物进行皮下处理(时间t=0),将大鼠放入隔离的观察箱。30分钟时(时间t=30分钟)对鼠静脉注射1.25mg/kg的阿朴***盐酸盐(APO),在1小时内观察大鼠是否出现下列阿朴***诱导的现象:不安和固定咀嚼,在这1小时的末尾(时间t=90分钟)用色胺(TRY)40mg/kg静脉注射同一批动物,记录了典型的色胺诱导的两侧紧张癫痫病的发作,最后,在预处理后两小时(时间t=120分钟)同一批动物用1.25mg/kg降肾上腺素(NOR)静脉注射攻击,其后观察直到60分钟后可能的死亡率。
表Ⅰ中列出了一些受试化合物的ED50值。这里,ED50值表示保护50%的动物免于阿朴***、色胺或降肾上腺素诱导的现象所用的剂量。
表Ⅰ所列的化合物并非对本发明的限定,只是例证了化学式(Ⅰ)范围的所有化合物的药理学活性。
由于它们药理学活性,化学式(Ⅰ)及其药物上可接受的酸加成盐能用于治疗热血动物所患的精神病,本发明化合物还具有作为诸如镇静、抗焦虑、抗侵犯性、抗压力剂的有用性质,因而它们可用于保护人类之外的热血动物,例如当它们处于压力情况下,如在其运送期间。更具体讲,本发明化合物对于牲畜的管理,进行大小手术,运送和分类时也是有用的。
表Ⅰ
化合物
1 2 C-C H 0.39 0.78 1.2
21 2 C=C H - 1.25 2.5
3 2 C-C 7-CH3- 5 1.25
5 2 C-C 5-F 2.5 5 2.5
13* 3 C-C H - 2.5 0.31
7 2 C-C 5-Cl 1.25 1.25 -
17 3 C=C H 5 - 1.25
18 4 C=C H - - 0.10
10* 3 C-C 7-CH3- - 0.50
12 2 C=C 6-F 1.25 0.63 1.25
14 3 C-C 6-F 5 5 0.12
15** 4 C-C H - - 0.08
16 4 C-C 6-F - - 0.04
*:(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)
**:(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
考虑到主题化合物在治疗精神疾病的应用及它们的静镇作用、抗焦虑、抗侵犯性和抗压力剂的用途,本发明化合物可以配制成各种药物形式而用于施用目的。
为了制备本发明的药物组合物,将有效量的以碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性成分与可以药用的载体(有各种各样的载体,取决于施用时所希望制备的形式)进行充分混合,要求这些药物组合物以单位剂量形式并最好是适用于口服、直肠用药及非经肠道注射方式用药。例如,在配制口服用药形式的组合物时,任何常用的药物介质都
可使用。例如在配制口服液时,诸如悬浮液,糖浆、酏剂和溶液,可用水、二元醇、油、酒精等等。或将固体载体如:淀粉,糖,高岭土、润滑剂,粘合剂,崩解剂等等,用于粉剂、丸剂、胶囊剂、片剂。因为片剂和胶囊剂易于给药,所以作为口服给药剂量单位体现出很多优点,因此显然要用固体药用载体。非肠道组合物,其载体通常是无菌水至少占大部分,但也可能含有其它成份(如帮助溶解的助溶剂成分)。可注射的溶液,例如可以用含有盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液。可注射的悬浮液还可用合适的液体载体来配制,也可使用悬浮剂等。由于(Ⅰ)式的酸加成盐的水溶性高于相应的碱形式,显然是更适于制成水溶液组合物。
为了便于给药和剂量的均一性,以单位剂量形式配制上述药物组合物具有特别的优越性。说明书和权利要求中所述的单位剂量形式是指适于按单位给药的形体独立的单位。每一个单位都含有预先计算量的活性成分,并与所需要的药物载体相混合以产生所需要的治疗效果。单位剂量形式的例子是片剂(包含刻槽或有包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末、散剂、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、一茶匙剂、一汤匙剂等等以及它们的倍量独立单位。
很显然,本发明提供一种治疗患有所说精神病的热血动物的方法;或通过实施镇静、抗焦虑、抗侵犯、抗压力作用以治疗热血动物的方法。所说的方法包括***地给以治疗精神病作用的化学式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的酸加成盐与药物载体的混合物。
本发明化合物适宜的给药剂量在0.001mg/kg至10mg/kg动物体重范围内变化,优先选用的量为0.05mg/kg~0.5mg/kg动物体重。
下面的实例将进一步说明本发明,而不是限制本发明的范围。除非另有说明,本文全部按重量计算。
实施例1
把有5份7-(2-氯乙基)-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,4份3-(4-哌啶基)-1H-吲哚,8份碳酸钠,1份碘化钾和120份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌,回流过夜。冷却反应混合物,加水,分层。把有机物相干燥,过滤和蒸发。在用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为95∶5)作为洗脱液,通过硅胶柱色谱法提纯残余物。收集纯的组分,并将洗脱液蒸发。残余物从4-甲基-2-戊酮中结晶,得到4份(50%)的7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,其熔点为201.2℃(化合物1)
实施例2:
把有3.65份7-(2-氯乙基)-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,3份3-(4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇,4.25份碳酸钠,0.1份碘化钾和200份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌并且回流过夜。将此混合物全部趁热过滤且将滤液蒸发。使残留物在45份的三氯甲烷和2.4份的甲醇中呈悬浮状。过滤出产物,用16份的甲醇洗涤,干燥,得到2.5份(43%)3,7-二氢-7-〔2-〔4-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;其熔点是232.5℃(化合物2)。
用相同的方式还可制备:
3,7-二氢-1,3-二甲基-7-〔2-〔4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点为200.2℃(化合物3);
7-〔3-〔4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶
基〕丙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1);熔点232.3℃(化合物4);
7-〔2-〔4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点168.4℃(化合物5);
7-〔3-〔4-(5-氯代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点105.8℃(化合物6);
7-〔2-〔4-(5-氯代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点225.0℃(化合物7);
3,7-二氢-7-〔2-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点205.0℃(化合物8);
3,7-二氢-7-〔3-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点104.4℃(化合物9);
3,7-二氢-1,3-二甲基-7-〔3-〔4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕-丙基〕-1H-嘌呤-2,6-二酮(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1;熔点228.1℃(化合物10);
7-〔2-〔4-(5-溴代-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基〕乙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮单盐酸盐;熔点258.9℃(化合物11);
7-〔2-〔4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-3,6-
二氢-1(2H)-吡啶基〕乙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点163.5℃(化合物12)。
实施例3
把有4.5份7-(3-氯丙基)-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2.6-二酮单盐酸盐,3份3-(4-哌啶基)-1H-吲哚,8份碳酸钠,0.1份碘化钠和240份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌并回流20小时。将此混合物趁热全部过滤,蒸发滤液。在用三氯甲烷和甲醇(体积比为92∶8)的混合物作为洗脱液,用硅胶通过柱色谱法提纯残余物。收集纯的组分并将洗脱液蒸发。残余物在2-丙醇中转化成(E)-2-丁烯二酸盐。将该盐过滤并干燥,得到3.9份(48%)3,7-二氢-7-〔3-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕-丙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1);熔点222.7℃(化合物13)。
用相同的方式也可制备;
7-〔3-〔4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点128.0℃(化合物14);
3,7-二氢-7-〔4-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丁基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1);熔点227.7℃(化合物15);
7-〔4-〔4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丁基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点151.8℃(化合物16)。
实施例4
把有5份7-(3-氯丙基)-3,7-二氢-1,3-二甲基-
1H-嘌呤-2,6-二酮单盐酸盐,4份3-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚,8份碳酸钠,240份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度搅拌22小时。搅拌全部混合液达到室温。将产物过滤出,在水中搅拌。在过滤后,产品用水洗涤,在水和当量的乙酸中搅拌。这个混合物用氢氧化铵处理。过滤出沉淀的产物,用水洗涤并且在乙腈和2-丙醇的混合物中搅拌。把产物滤出,用乙腈洗涤并干燥,得到7份(98%)7-〔3-〔3,6-二氢-4-(1H-吲哚-3-基)-1(2H)-吡啶基〕丙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点243.2℃(化合物17)。
用同样的方式也可以制备;
7-〔4-(3,6-二氢-4-(1H-吲哚-3-基)-1(2H)-吡啶基〕丁基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点198.3℃(化合物18);
7-〔4-〔4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕丁基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1);熔点210.6℃(化合物19)。
实施例5:
把有6份7-(3-氯丙基)-3,7-二氢-3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮单盐酸盐,5份5-溴代-3-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚-水合物,10份碳酸钠,0.2份碘化钠和135份N,N-二甲基乙酰胺的混合物加热至90℃搅拌过夜。把反应混合物蒸发至干。残余物在水中搅拌。产物用三氯甲烷萃取。把萃取物干燥、过滤并蒸发。残留物用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为90∶10)作为洗脱液,用硅胶通过柱色谱法提纯。收集
纯的组分,蒸发洗脱液。残留物从乙腈中结晶出来。将产物过滤出,干燥,得到3.2份(36%)的7-〔3-〔4-(5-溴代-IH-吲哚-3-基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基〕丙基〕-3.7-二氢-1.3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点195.1℃(化合物20)。
实施例6:
把有3.8份7-(2-氯乙基)-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,3份3-(3,6-二氢-1(2H)-吡啶基)-1H-吲哚,8份碳酸钠,0.1份碘化钾和270份甲苯的混合物搅拌回流20小时。反应混合物趁过滤,将滤液蒸发。用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比92∶8)作洗脱液,用硅胶通过柱色谱法提纯剩余物。收集纯的组份,蒸发洗脱液。剩余物从2-丙酮中结晶。把产物过滤出并在120℃温度真空干燥,得到3.1份(51.6%)的3,7-二氢-7-〔2-〔3,6-二氢-4-(1H-吲哚-3-基)-1(2H)-吡啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮;熔点196.5℃(化合物21)。
实施例7:
把有5份3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,16份2-丙醇和160份2-丙醇的混合物用气态氯化氢饱和,在70℃搅拌1小时。冷却到20℃后,过滤出产物,用24份乙腈洗涤两次,干燥,得到4.3份(79%)3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮单盐酸盐;熔点273.0℃(化合物22)。
实施例8:
把3份85%的磷酸溶液加到搅拌中的含有5份3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮和100份2-甲氧基乙醇的混合物中。搅拌30分钟后,过滤出产物,用40份甲醇洗涤,并在0℃从90份N,N-二甲基甲酰胺中结晶。过滤出产物,用16份甲醇洗涤,干燥,得到3.4份(57%)3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮磷酸盐(1∶1);熔点254.7℃(化合物23)。
用相同的方式和适当的酸也可制备下列产物:
3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮硫酸盐(1∶1);熔点253.7℃(化合物24)。
3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮甲磺酸盐,熔点243.1℃(化合物25)。
实施例9
把在甲醇中的3.5份(+)-2,3-二羟基丁二酸加到搅拌中的含有5份3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,160份2-丙醇和少量的N,N-二甲基甲酰胺的混合物中。在回流条件下搅拌全部混合物30分钟。冷却后,过滤产物,干燥,得到6.5份(97.3%)(+)-3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮〔R-〔R*,R*)〕-2,3-二羟基丁二酸盐
(1∶1)R64.488;熔点218.2℃(化合物26)。
用相同的方式和适当的酸也可制备下列产物;
3,7-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1);熔点166.9℃(化合物27)。
Claims (2)
2、一种制备7-〔2-〔4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮或其药物上可接受的酸加成盐的方法,其特征在于在惰性溶剂中将7-〔2-氯乙基)-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,并任选在碱存在的条件下,与3-(4-哌啶基)-1H-吲哚进行反应,并在需要时,将所得的化合物通过用适当的酸进行处理而转化为具治疗活性的无毒的酸加成盐形式,或反之,使用碱将其酸加成盐转化成其游离碱形式。
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