NO162069B - Analogifremgangsm te for fremstilling av 1h-indol-3-yl inneholdende 1,3-di-metyl-1h-purin-2,6-dioner. - Google Patents

Analogifremgangsm te for fremstilling av 1h-indol-3-yl inneholdende 1,3-di-metyl-1h-purin-2,6-dioner. Download PDF

Info

Publication number
NO162069B
NO162069B NO853856A NO853856A NO162069B NO 162069 B NO162069 B NO 162069B NO 853856 A NO853856 A NO 853856A NO 853856 A NO853856 A NO 853856A NO 162069 B NO162069 B NO 162069B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dione
indol
purine
dimethyl
dihydro
Prior art date
Application number
NO853856A
Other languages
English (en)
Other versions
NO853856L (no
NO162069C (no
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Jozef Martin Boey
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO853856L publication Critical patent/NO853856L/no
Publication of NO162069B publication Critical patent/NO162069B/no
Publication of NO162069C publication Critical patent/NO162069C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

I EP-PS 71 738 er det beskrevet et antall piperidiner og piperaziner inneholdende teofyllinderivater som forbindelser med forskjellige farmakologiske egenskaper. Videre er et antall 4-]lH-indol-3-yl-piperidiner beskrevet i US-PS 3 980 658 og 3 947 578 som forbindelser som kan brukes som beroligende midler henholdsvis som neuroleptika, og i US-PS 4 359 468 og 4 342 870 som antiallergika og hypotensive henholdsvis serotonin antagonister.
I det ovenfor angitte EP-PS 0071 738 ble forbindelsene beskrevet å ha histamin-, serotonin- og bradikinantagonis-tiske egenskaper, være istand til å redusere blodtrykket, å være antianafylaktiske og p<->adrenergiske stimulanter.
GB-PS 2 083 470 lærer på den annen side at benzhydryl-substituerte piperidinyl og piperazinyl alkylteofyliner har vasodilatorisk og analgetisk virkning. Slike forbindelser er videre sagt å være istand til å inhibere trombositaggregering og å ha CNS-, antihistamin-, antiastma- og hypotensiv virkning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra disse både strukturelt og ved den spesifikke farmakologiske profil, mere spesielt deres evne til å antagonisere apomorfin, tryptamin og spesielt norepinefrin.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen inneholder en 1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-diondel inneholdende et lH-indol-3-yl substituert piperidin eller 3,6-dihydro-l(2H)-pyridin og ved de spesifikke farmakologiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av nye lH-indol-3-yl holdige 1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dioner som strukturelt representeres ved formelen
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori Alk er en toverdig lavere alkylrest;
R er hydrogen, lavere alkyl, halogen, lavere alkyloksy
eller hydroksy;
der den stiplede linje antyder at dobbeltbindingen mellom 3-og 4-karbonatomer i piperidinkjernen er eventuell.
I de foregående definisjoner er "halogen" generisk for fluor, klor, brom og iod, og "lavere alkyl" er ment å inkludere rette eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1-6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl.
De mest foretrukne forbindelser er valgt blant gruppen bestående av
7-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt med formel (II) med et piperidin med formel (III) ved å følge kjente alkvler 1 r\ aa- n- n0-sed<y>rer:
Fremgangsmåten gjennomføres ved å omsette mellomproduktet med formel (II) der Alk er som angitt ovenfor og W er en reaktiv avspaltbar gruppe og fortrinnsvis halogen, med et piperidin med formelen Alkyleringsreaksjonene gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen eller dimetylbenzen, en lavere alkanol som metanol, etanol eller 1-butanol, et keton som 2-propanon eller 4-metyl-2-pentanon; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan eller tetrahydrofuran; N,N-dimetylformamid (DMF); N,N-dimetylacetamid (DMA); nitrobenz-en; l-metyl-2-pyrrolidinon o.l. Tilsetning av en egnet base slik som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en organisk base som N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin, kan benyttes for å fange opp syre som settes fri i løpet av reaksjonen. I enkelte tilfelle er tilsetning av et iodid-salt, fortrinnsvis et alkalimetalliodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Reaksjonsproduktene kan isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere ved kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og derfor kan de omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som hydrogenhalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, eller svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, samt organiske syrer som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksy-propan-, 2-oxopropan, etandion-, propandion-, butandion, (Z)-2-buten-dion, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandIon-, 2,3-dihydrok-sybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansul-f on-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzen-sulfon-, cykloheksansulamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo-, og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali i den frie baseform.
Mellomproduktene og utgangsstoffene kan fremstilles ved å følge kjente prosedyrer som for eksempel beskrevet i US-PS 4 064 255, 4 196 209 og i de som er nevnt ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er potente antagonister av en serie neurotransmittorer og har derfor brukbare farmakologiske egenskaper.
For eksempel har forbindelsene med formel (I) og deres farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter apomorfin-, tryptamin-og norepinefrin antagonistisk virkning. Disse virkningene vises i den følgende prøveprosedyre som beskrives nedenfor og de eksperimentelle data slik disse er oppsummert i Tabell 1,
Den kombinerte apomorfin (APO)-, tryptamin (TRY)- og norepinefrin (NOR) prøve i rotter.
Forsøksdyrene som ble benyttet i denne prøve var voksne hann Vistar hannrotter med en kroppsvekt på 240+- 10g). Etter faste over natt ble dyrene behandlet subkutant med 1 ml/100 g av en vandig oppløsning av forbindelsen som skulle undersøkes (tid = null) og bragt i isolerte observasjonsbur. 30 minutter deretter (tid = 30 minutter) ble 1,25 mg/kg apomorfin hydroklorid, APO, injisert intravenøst og rottene observert i en 1 times periode på nærvær eller fravær av de følgende apomorfininduserte fenomener: agitering og sterotyp-lsk tygging. Ved slutten av denne 1 times periode (t = 90 min.) ble de samme dyr injisert intravenøst med 40 mg/kg tryptamin (TRY) og nærværet av typiske tryptamin-induserte bilatterale toniske kramper notert. To timer etter forbe-handling, t = 120 min., ble tilslutt de samme dyr utfordret med 1,25 mg/kg intravenøst av norepinefrin, NOR, og mulig dødelighet ble observert i ytterligere 60 minutter.
Tabell I gir EDsg-verdiene for et antall av forbindelsene som betraktes. Som brukt her representerer ED50 verdiene en dose som beskytter 50$ av dyrene fra apomorfin-, tryptamin- eller norepinefrin-induserte fenomener.
Forbindelsene som er angitt i Tabell 1 er kun gitt for å illustrere oppfinnelsen.
På grunn av de farmakologiske virkninger kan forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter benyttes ved behandling av varmblodige dyr som lider av psykotrope sykdommer. De angjeldende forbindelser har også brukbare egenskaper som sedatering-, anxiolytiske, anti-agressive og anti-stressmidler og, som en konsekvens, er de brukbare for å beskytte ikke-humane varmblodige dyr, for eksempel I stress-stluasjoner som under transport og lignende. Mere spesielt kan oppfinnelsens forbindelser benytte for manipulering, større og mindre kirurgi, transport og gruppering av dyr.
EKSEMPLER
Eksempel 1
En blanding av 5 deler 7-(2-kloretyl)-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion, 4 deler 4 deler 3-(4-piperdinyl)-lH-indol, 8 deler av natriumkarbonat, 1 del kaliumiodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og sjiktene separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 4 deler tilsvarende 50% 7-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion med smeltepunkt 201,2°C (forbindelse 1).
Eksempel 2
En blanding av 3,65 deler 7-(2-kloretyl)-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion, 3 deler 3-(4-piperidinyl)-lH-indol-5-ol, 4,25 deler natriumkarbonat, 0,1 deler av kalium iodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Det hele ble filtrert i varm tilstand og filtratet fordampet. Resten ble suspendert i 45 deler triklormetan og 2,4 deler metanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 16 deler metanol og tørket og man oppnådde 2,5 deler (43#) 3,7-di-hydro-7-[2-[4-(5-hydroksy-lH-indol-3-yl)-l-pipeidinyl]etyl]-1,3-dlmetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 232,5'C (forbindelse 2).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3 , 7-dihydro-l, 3-dimetyl-7-[2-[4-( 7-metyl-lH-indol-3-yl )-l-piperidlnyl]etyl]-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 200,2°C (forbindelse 3); 7-[3-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-piperdinyl]propyl]-3 ,7-dihydro-1,3-dimetyl)-lH-purin-2,6-dion (E)-2-butendioat (1:1) smeltepunkt 232,3°C (forbindelse 4); 7-[2-[4 - ( 5-f luor-lH-indol-3-yl)-l-piperdinyl]etyl]-3,7-dihydro-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion , smeltepunkt 168,4°C (forbindelse 5); 7-[3-4-(5-klor-lH-indol-3-yl)-1-piper idinyl]propyl]-3,7-dihydro-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 105,8°C (forbindelse 6); 7-[2-[4 - ( 5-klor-lH-indol-3-yl)-1-piper idinyl]ety1]-3,7-dihydro-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 225,CC (forbindelse 7); 3 ,7-dihydro-7-[2-[4-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl-]etyl]-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 205,0°C (forbindelse 8);
3,7-dihydro-7-[3-[4-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-propyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 104,4°C (forbindelse 9);
3,7-dihydro-l,3-dimetyl-7-[3-[4-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-propylq-lH-purin-2,6-dion (E)-2-butendioat(1:1); smeltepunkt 228,1°C (forbindelse 10);
7-[2-[4-(5-brom-lH^lndol-3-yl )-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl-]etyl]-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion monohydroklorid; smeltepunkt 258,9°C (forbindelse 11); og 7-[2-[4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl-]etyl]-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 163,5°C (forbindelse 12).
Eksempel 3
En blanding av 4,5 deler 7-(3-klorpropyl)-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion monohydroklorid, 3 deler 3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 8 deler natriumkarbonat, 0,1 del natriumiodid og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silicagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 92:8. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butandioatsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,9 deler (48#) 3,7-dihydro-7-[3-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-propyl]-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion (E)-2-butendioat (1:1); smeltepunkt 222,7°C (forbindelse 13).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 7-[3-[4-(6-f luor-lH-indol-3-yl )-1-piperidinyl]propyl]-3 ,7-dihydro-l ,3-dimetyl-lH-purin-2 ,6-dion, smeltepunkt 128,0°C (forbindelse 14); 3 ,7-dihydro-7- [4-[4-( 1H-indold-3-yl)-l-plperidinyl]butyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion (E)-2-butendioat(2:1); smeltepunkt 227,7"C (forbindelse 15); og 7-[4-[4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-1-piperidiny1]butyl]-3 ,7-dihydro-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smltepunkt 151,8°C (forbindelse 16).
Eksempel 4
En blanding av 5 deler 7-(3-klorpropyl)-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dionmonohydroklorid, 4 deler 3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyrodinyl)-lH-indol, 8 deler natriumkarbonat og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 22 timer ved tilbakeløpstemperatur. Det hele ble omrørt til romtemperatur var nådd. Produktet ble filtrert av og omrørt i vann. Etter filtrering ble produktet vasket med vann og omrørt i vann og en ekvimolar mengde eddiksyre. Blandingen ble behandlet med ammoniumhydroksyd. Det utfelte produkt ble filtrert av, tørket med vann og omrørt i en blanding av acetonitril og 2-propoanol. Produktet ble filtrert av, vasket med acetonitril og tørket og man oppnådde 7 deler (98$) av 7-[3-[3,6-dihydro-4-(lH-Indol-3-yl )-l ( 2H)-pyrIdinyl]-propyl]-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion, smeltepunkt 243,2°C (forbindelse 17).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 7-[4-[3 ,6-dihydro-4-( 1H-indol-3-yl )-l(2H)-pyridinyl]butyl]-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 198,3°C (forbindelse 18); og
7-[4-[4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-1-piperidiny1]butyl]-3 ,7-dihydro-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion (E)-2-butendioat(1:1); smseltepunkt 210,6"C (forbindelse 19).
Eksempel 5
En blanding av 6 deler 7-(3-klorpropyl )-3,7-dihydro-3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion monohydroklorid, 5 deler 5-bromo-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-lH-indol, monohydrat, 10 deler natriumkarbonat, 0,2 deler natriumiodid og 135 deler N.N-dimetyl-acetamid ble omrørt og kokt over natt ved 90° C. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand. Resten ble omrørt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi og ved silicagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler (36$) 7-[3-[4-(5-brom-lH-indol-3-yl )-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]propyl]-3,7-dihydro-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 195,1°C
(forbindelse 20).
Eksempel 6
En blanding av 3,8 deler 7-(2-kloretyl)-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion, 3 deler 3-(3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl)-lH-indol, 8 deler natrium karbonat, 0,1 deler kaliumiodid og 270 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silicagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 92:8. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 120°C og man oppnådde 3,1 deler (51, b%) 3,7-dihydro-7-[2-[3,6-dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-l(2H)-pyridinyl]etyl]-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion; smeltepunkt 196,5'C (forbindelse 21).
Eksempel 7
En blanding av 5 deler 3,7-dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperdinyl]etyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion, 16 deler 2-propanol og 160 deler 2-propanol, mettet med gassformig hydrogenklorid, ble omrørt I 1 time ved 70°C. Etter avkjøling til 20° C ble produktet filtrert av, vasket to ganger med 24 deler acetonitril og tørket hvorved man oppnådde 4,3 deler (79%) 3,7-dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-l-piperdinyl]etyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion monohydroklorid; smeltepunkt 273,0"C. (forbindelse 22).
Eksempel 8
Til en omrørt blanding av 5 deler 3,7-dihydro-7-[2[4-(1H-indol-3-yl)-l-piperidinyl]etyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion og 100 deler 2-metoksyetanol ble det tilsatt 3 deler av en 85% fosforsyre oppløsning. Etter omrøring I 30 minutter ble produktet filtrert av, vasket med 40 deler metanol og krystallisert fra 90 deler N,N-dimetylformamid ved 0°C. Produktet ble filtrert av, vasket med 16 deler metanol og tørket og man oppnådde 3,4 deler (57%) 3,7-dihydro-7-[2-<4->
(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion fosfat (1:1), smeltepunkt 254,7°C. (forbindelse 23).
Ved å følge den smame prosedyre og ved å benytte de egnede syrer ble det også fremstilt: 3,7-dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yl )-l-pipeidinyl]etyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion sulfat (1:1); smeltepunkt 253,7°C, (forbindelse 24). 3 , 7-dihydro-7 - [2-4-( lH-indol-3-yl)-1-piperIdinyl]etyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion metansulfonat; smeltepunkt 243, 1°C, (forbindelse 25).
Eksempel 9
Til en omrørt oppløsning av 5 deler 3,7-dihydro-7-[2-<4->(1H-indol-3-yl )-1-piperidinyletyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion I 160 deler 2-propanol og en liten mengde N,N-dimetyl formamid ble det tilsatt en oppløsning av 3,5 deler (+)-2,3-dihydroksybutandionsyre i metanol. Det hele ble omrørt i 30 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 6,5 deler (97,3%) av (+ )-3 , 7-dihydro-7-[2-[4-(lH-indol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion [R-R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksy-butandioat(l:1 )R 64,488; smeltepunkt 218,2°C (forbindelse 26).
Ved å følge de samme prosedyrer og ved å bruke de egnede syrer ble det også fremstilt: 3 ,7-dihydro-7-[2-[4-( 1H-indol-3-yl )-l-piperdinyl]etyl]-1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion (Z )-2-butendioat(1:1); smeltepunkt 166,9°C (forbindelse 27).

Claims (1)

1.
Analoglfremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive lH-indol-3-yl holdige 1,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dioner med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori
Alk betyr en toverdig lavere alkylrest;
R er hydrogen, lavere alkyl, halogen, lavere alkyloksy eller hydroksy; og
den stiplede linje antyder at dobbeltbindingen mellom 3- og 4-karbonatomene i piperidinkjernen er eventuell, karakterisert ved å omsette mellomproduktet med formel
der Alk er som angitt ovenfor og W er en reaktiv avspaltbar gruppe og fortrinnsvis halogen, med et piperidin med formelen Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7[2-[4-(lH-indol-3-yl )-l-piperidinyl]-etyl]-3,7-dihydro-l,3-dimetyl-lH-purin-2,6-dion eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO853856A 1984-10-01 1985-09-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h-indol-3-yl inneholdende 1,3-di-metyl-1h-purin-2,6-dioner. NO162069C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/656,561 US4548939A (en) 1984-10-01 1984-10-01 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853856L NO853856L (no) 1986-04-02
NO162069B true NO162069B (no) 1989-07-24
NO162069C NO162069C (no) 1989-11-01

Family

ID=24633577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853856A NO162069C (no) 1984-10-01 1985-09-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h-indol-3-yl inneholdende 1,3-di-metyl-1h-purin-2,6-dioner.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4548939A (no)
EP (1) EP0177087B1 (no)
JP (1) JPH0653742B2 (no)
CN (1) CN1011311B (no)
AT (1) ATE60604T1 (no)
AU (1) AU576386B2 (no)
CA (1) CA1262348A (no)
DE (1) DE3581577D1 (no)
DK (1) DK163996C (no)
ES (1) ES8609324A1 (no)
FI (1) FI83220C (no)
GR (1) GR852375B (no)
IE (1) IE58747B1 (no)
NO (1) NO162069C (no)
NZ (1) NZ213498A (no)
PT (1) PT81229B (no)
ZA (1) ZA857553B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
KR0131327B1 (en) * 1987-08-13 1998-04-17 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
DK292A (da) * 1991-11-29 1992-01-02 Tanisake Kk Middel
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
SI3184527T1 (sl) * 2007-06-22 2020-03-31 Eli Lilly And Company Spojine 2,6-diokso,-2,3-dihidro-1H-purina uporabne za zdravljenje stanj povezanih z aktivnostjo TRPA1 kanala
WO2010039289A2 (en) 2008-05-14 2010-04-08 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
EP0011399A1 (en) * 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2922159A1 (de) * 1979-05-31 1980-12-04 Boehringer Mannheim Gmbh Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4426383A (en) * 1980-09-04 1984-01-17 Eisai Co., Ltd. Theophylline and theobromine derivatives
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.

Also Published As

Publication number Publication date
ES547447A0 (es) 1986-07-16
US4548939A (en) 1985-10-22
EP0177087A3 (en) 1986-06-11
AU4812485A (en) 1986-04-10
JPS6187681A (ja) 1986-05-06
NO853856L (no) 1986-04-02
GR852375B (no) 1986-01-31
DK163996B (da) 1992-04-27
EP0177087B1 (en) 1991-01-30
CN85105804A (zh) 1986-10-22
NO162069C (no) 1989-11-01
NZ213498A (en) 1988-04-29
FI83220B (fi) 1991-02-28
PT81229A (en) 1985-11-01
DK163996C (da) 1992-09-21
FI853763L (fi) 1986-04-02
DK444085A (da) 1986-04-02
ZA857553B (en) 1987-05-27
AU576386B2 (en) 1988-08-25
IE852403L (en) 1986-04-01
EP0177087A2 (en) 1986-04-09
ATE60604T1 (de) 1991-02-15
IE58747B1 (en) 1993-11-03
JPH0653742B2 (ja) 1994-07-20
CA1262348A (en) 1989-10-17
PT81229B (pt) 1987-11-30
CN1011311B (zh) 1991-01-23
DE3581577D1 (de) 1991-03-07
FI83220C (fi) 1991-06-10
DK444085D0 (da) 1985-09-30
FI853763A0 (fi) 1985-09-30
ES8609324A1 (es) 1986-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169073B1 (da) (4-piperidinylmethyl og -hetero)puriner, præparater indeholdende disse samt fremgangsmåde til fremstilling af disse purinforbindelser
FI71737B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat
IE58388B1 (en) 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
DK160314B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicycliske pyrimidin-5-on-derivater og farmaceutisk acceptable salte deraf
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
NO162069B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av 1h-indol-3-yl inneholdende 1,3-di-metyl-1h-purin-2,6-dioner.
WO2009065920A2 (de) Verbindungen
CZ281114B6 (cs) N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi
FI94526B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi
EP2906221A1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
SK278133B6 (en) Oxazole derivatives method of their production and antialergic preparations on their base
DK175124B1 (da) 3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat
CA2210913C (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
PL189549B1 (pl) Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny
FI81800B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-bensisoxazol-3-yl-1-piperidinylalkylpyridopyrimidinon- och -tiazolopyrimidinonderivat.
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US5116970A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones