CN85105804A - 含有1h-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1h-嘌呤-2，6-二酮的制备方法 - Google Patents

含有1h-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1h-嘌呤-2，6-二酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备含有1H-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮的方法。
该含有1H-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮具有治疗精神病的作用。

Description

在欧洲专利第71，738号中已描述了一些含有哌啶和哌嗪的茶碱衍生物作为有各种药理学活性的化合物。更进一步地，一些4-〔1H-吲哚-3-基〕哌啶在美国专利第3，980，658号和美国专利第3，947，578号中作为对安神药，精神抑制药有用的化合物分别地进行了描述，并在美国专利第4，359，468号和美国专利第4，342，870号分别地描述了它们在抗过敏药，减血压药，5-羟色胺对抗物中的作用。
本发明化合物主要不同点本质上是它们总是含有与1H-吲哚-3-基相结合的1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮一部分代替哌啶或3，6-二氢-1（2H）-吡啶的事实，并且它们有特殊的药理学性质。
本发明是涉及一种新的含有1H-吲哚-3-基的1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，其结构化学式表示为：
Figure 85105804_IMG4
及药物上可接受的酸及其盐;这里
ALK表示一个二价的低级烷基基团;
R是氢，低级烷基、囟、低级烷氧基或羟基;虚线表示哌啶核的3位和4位碳原子间的双键是任意的。
前面确定的术语“囟”是一般的氟、氯、溴、碘;“低级烷基”意指包括饱和的具有1到6个碳原子的直链烃基，例如象：甲基、乙基、1-甲基乙基、1、1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等。
最优先选用的化合物是从7-〔2-〔4-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮和药物上可接受的酸及它的盐组成的基团中选择。
化学式（Ⅰ）的化合物通常可用在专业领域技术人员熟知的烷基化步骤将下列化学式（Ⅱ）的中间体与化学式（Ⅲ）的哌啶反应来制备。
在（Ⅱ）式和（Ⅲ）式中，选择Q1和Q2是为了在烷基化反应时用ALK将1，3-二氢-2，6-二氧-1，2，3，6-四氢-7H-嘌呤-7-基和取代的1-哌啶基或3、6-二氢-1（2H）-吡啶基连接起来作为定义化学式（Ⅰ）。
例如，化学式（Ⅰ）的化合物通常可以这样制备，即通过化学式（Ⅲ）的中间体（这里Q2是氢，所说的中间体表示为化学式（Ⅲ-a））与化学式（Ⅱ）的试剂（这里Q1表示为-ALK-w）进行氮烷基化反应，所说的试剂具有化学式（Ⅱ-a）。
Figure 85105804_IMG6
在（Ⅱ-a）中w为适当的易反应离去基团，例如：囟（氯、溴、碘）或磺酰氧基团（甲磺酰氧基或4-甲基苯基-磺酰氧基）。
另外，化学式（Ⅰ）的化合物还能用化学式（Ⅱ）的中间体（这里Q1是氢，所说的中间体是化学式（Ⅱ-b））与化学式（Ⅲ）的中间体（这里Q2是-ALK-w，（Ⅲ-b））进行氮烷基化反应来制备。
在（Ⅲ-b）中的w定义同前。
烷基化反应适宜在惰性有机溶剂中实施，例如象芳香烃（即苯，甲苯、二甲苯等）;低级醇（即甲醇，乙醇，1-丁醇等）;酮（即2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等）;醚（即二烷，1-1′-氧化双乙烷，四氢呋喃）;N，N-三甲基甲酰胺（DMF）;N，N-二甲基乙酰胺（DMA）;硝基苯;1-甲基-2-吡咯烷酮;等等，另外适当的碱例如：碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐、氢化钠或有机碱如：N，N-二乙基乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，还可利用挑选的酸在反应中释放，在某些情况下如添碘化物的盐特别是碱金属碘化物是适宜的。稍微使温度升高便可以提高反应速率。
前面和后面所有的制备中，反应产物可以从反应混合物中分离出来，如果需要的话，根据本专业人员熟知的一套方法进一步提纯。
化学式（Ⅰ）的化合物具有碱性，因此，它们可以转变成有治疗活性的无毒酸及用适当酸处理形成的盐，例如象无机酸，氢囟酸（盐酸氢溴酸等）、硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸，例如象：乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基-丙酸，2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸，〔8）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，环己烷磺酸，2-羧基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等，相反地，形成的盐能够通过强碱处理使其转化成游离形式的碱。
在前述制备中，中间体和在起始物可以按照人们熟知步骤制备。例如，在美国专利第4，064，255号，第4，196，209号及上文引用文献的“发明背景”部分均有描述。
化学式（Ⅰ）化合物和药物上可接受的酸及其盐是一系列神翔传递质的有效对抗物，因此它们有有用的药理学性质。例如，化学式（Ⅰ）的化合物和它们可接受的酸及盐的药物具有阿朴***，色胺和降肾上腺素的对抗作用。所说的作用将在后面描述的试验步骤中得达证明，并且试验的数据也概括在表1中。
阿朴***（APO）-，色胺（TRY）-和降肾上腺素（NO）的联合试验是在鼠身上进行的。
这个试验中所用的实验动物是已成熟的雄性威斯塔（Wistar）鼠（重量240    10g）禁食一夜用化合物的水液液（1ml/100g）对动物进行皮下处理进行调查研究（时间t＝0）将老鼠放入隔观察箱。30分钟时（时间t＝30分钟）在鼠的静脉注射1.25mg/kg的阿朴***盐酸溶液（APO），在1小时内观察鼠是否出现下列阿朴***-诱导现象;摇动和固定咀嚼，在这1小时的末端（时间t＝90分钟）.用色胺（TRY）40mg/kg静脉注射同样动物，人们记录了典型色胺诱导的两侧紧张癫痫病发作的出现，最终预处理后，两小时（时间t＝120分钟）同样动物用1.25mg/kg降肾上腺素（NOR）静脉注射攻击，直到60分钟后才能观察到可能的死亡率。
表Ⅰ中列出了一些所研究化合物的ED50值。这里，ED50值表示保护50%的动物免于阿朴***，色胺，或降肾上腺素诱导现象用药量。
表Ⅰ所列的化合物，没有表明有限定本发明的意图，只是列证了化学式（Ⅰ）范围的所有化合物的药理学活性。
（表Ⅰ见下页）
由于它们药理学活性的结果，化学式（Ⅰ）和它仍药物上可接受的酸及盐能用于治疗热血动物精神病所造成的痛苦，主题化合物还具有如镇静抗焦虑、抗应力作用物的有用性质，因而，它们可用于保护人类之外的热血。
化合物
编号    r    C＝C    R    阿朴***    包胺    降除上腺素
1    2    C-C    H    0.39    0.78    1.2
21    2    C＝C    H    -    1.25    2.5
3    2    C-C    7-CH    -    5    1.25
5    2    C-C    5-F    2.5    5    2.5
13＊    3    C-C    H    -    2.5    0.31
7    2    C-C    5-Cl    1.25    1.25    -
17    3    C＝C    H    5    -    1.25
18    4    C＝C    H    -    -    0.10
10＊    3    C-C    7-CH    -    -    0.50
12    2    C＝C    6-F    1.25    0.63    1.25
14    3    C-C    6-F    5    5    0.12
15＊＊    4    C-C    H    -    -    0.08
16    4    C-C    6-F    -    -    0.04
＊：（E）-2-丁烯二酯（1∶1）
＊＊：（E）-2-丁烯二酯（2∶1）动物，例如，在应力点（如在运输期间等等），更特殊地主题化合物还可用于管理，大小外科手术，运输和牲畜分类。
考虑到主题化合物在治疗精神疾病应用及它们静镇作用，抗焦虑，抗攻击性和抗应力活性的能力，主题化合物可以配制成各种药物形式用于施用目的。
为了制备本发明的药物成分，适量的以碱酸及其盐形式有效的特殊化合物，作为活性组成部分在药用载体（有各种各样的载体，取决于施用时所希望制备的形式）上化合成紧密混合物，这些药物成分要求与单元配药形式相适应优先地施用于口部，直肠施用及非直肠的注射。例如，在配制所口部下药形式的成份时。任何贯常药物介质都可使用。例如象水，乙二醇、油、洒精等等。在配制口服液时，诸如悬浮液，糖汁、配剂和溶液;或固体载体如：淀粉，糖，高岭土、润滑剂，粘合剂，分解剂等等，及提到散剂，丸剂，胶囊剂，片剂，因为它们易于施用，片剂和胶囊剂作为口部下药单元形式体现出很多优点，因此固体药用载体显然被使用，用于非肠道成分，其载体通常是至少占大部分的无菌水，虽然其它成份（如帮助溶解的成分助溶剂）可能被包含。可注射的溶液，例如：可以用含有盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液。可注射的悬浮液还可用合适的液体载体来配制，悬浮剂等也可使用。由于（Ⅰ）式的酸及盐的水溶性增加了超过相应的碱形式，显然是更适合水溶液组分的制备。
为了便于施用和配药的均一性，以配药物单元形式配制上述药物组分具有特别的优越性。用于说明书和权利要求中的配药单元形式涉及到与物理分离单元相适当的单元配药。每一个单元都含有预先计算出数量的活性成分，与所需要的药物载体相结合以产生所需要的治疗效果;配药单元形式的例子是片剂（包含刻槽或有涂层的片剂）、胶囊剂、丸剂、散剂、糯米纸囊剂，可注射溶液或悬浮液，一茶匙、一汤匙等等以及分离倍数。
很显然，本发明提供一种治疗热血动物来自所说的精神疾病痛苦的方法或通过实施镇静，抗焦虑抗攻击，抗应力作用治疗热血动物的方法。所说的方法包括***地施用治疗精神病作用的化学式（Ⅰ）的化合物和药物上可接受的酸及盐与药物载体的混合物。
主题化合物适宜的施用剂量在0.001mg/kg至10mg/kg动物体重内变化，优先选用的量为0.05mg/kg～0.5mg/kg动物体重。
下面的实例将进一步说明本发明，而不是去限制本发明的范围。除非另有说明本文全部按重量计算。
实施例1
把有5份7-（2-氯乙基）-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，4份3-（4-哌啶基）-1H-吲哚，8份碳酸钠，1份碘化钾和120份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌，回流一夜。冷却反应混合，加水，分层。把有机相干燥，过滤和蒸发。在用三氯甲烷和甲醇的混合物（体积比为95∶5）作为洗脱液的硅胶上通过柱色谱法提纯残余物。收集纯的馏分。并将洗脱液蒸发。残余物从4-甲基-2-戊酮中结晶出来，从而产生4份（50%）的7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，其熔点为201.2℃（化合物1）
实施例2：
把有3.65份的7-（2-氯乙基）-3.7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，3份3-（4-哌啶基）-1H-吲哚-5-醇，4.25份的碳酸钠，0.1份的碘化钾和200份的4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌并且回流一夜。将此混合物在加热下全部过滤且将滤液蒸发。使残留物在45份的三氯甲烷和2.4份的甲醇中呈悬浮状。过滤出产物，用16份的甲醇洗涤，干燥，产生2.5份（43%）的3，7-二氢-7-〔2-〔4-（5-羟基-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1.3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;其熔点是232.5℃（化合物2）。
用相同的方法还可制备：
3，7-二氢-1，3-二甲基-7-〔2-〔4-（7-甲基-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点为200.2℃（化合物3）;
7-〔3-〔4-（5-氟代-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕丙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基）-1H-嘌呤-2，6-二酮（E）-2-丁烯二酯（1∶1）;熔点232.3℃（化合物4）;
7-〔2-〔4-（5-氟代-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点168.4℃（化合物5）;
7-〔3-〔4-（5-氟代-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕丙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点105.8℃（化合物6）;
7-〔2-〔4-（5-氯代-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕丙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点是225.0℃（化合物7）;
3，7-二氢-7-〔2-〔4-（5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;烷点是205.0℃（化合物8）;
3，7-二氢-7-〔3-〔4-（5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕丙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点是104.4℃（化合物9）;
3，7-二氢-1，3-二甲基-7-〔3-〔4-（7-甲基-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕-丙基〕-1H-嘌呤-2，6-二酮（E）-2-丁烯二脂（1∶1;熔点为228.1℃（化合物10）;
7-〔2-〔4-（5-溴代-1H-吲哚-3-基-3，6-二氢-1（2H）-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮嘌氢氯化物;熔点是258.9℃（化合物11）;和
7-〔2-〔4-（6-氟代-1H-吲哚-3-基）-3，6-二氢-1（2H）-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点为163.5℃（化合物12）。
实施例3
把有4.5份的7-（3-氯丙基）-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2.6-二酮-氢氯化物，3份3-（4-哌啶基）-1H-吲哚，8份碳酸钠，0.1份碘化钠和240份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌，并回流20小时。将此混合物在加热下全部过滤，蒸发滤液。在用三氯甲烷和甲醇（体积比为92∶8）的混合物作为洗脱液的硅胶上通过柱色谱法提纯残余物。收集纯的分并将洗脱液蒸发。残余物在2-丙醇中转化成（E）-2-丁烯二酯盐。将该盐过滤干燥，产生3.9份（48%）的3，7-二氢-7-〔3-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕-丙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（E）-2-丁烯二酯（1∶1）;熔点是222.7℃（化合物13）。
用相同的方法也可制备：
7-〔3-〔4-（6-氟代-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕丙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点是128.0℃（化合物14）;
3，7-二氢-7-〔4-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕丁基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（E）-2-丁烯二酯（2∶1）;熔点为227.7℃（化合物15）;和
7-〔4-〔4-（6-氟代-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕丁基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点是151.8℃（化合物16）。
实施例4
把有5份7-（3-氯丙基）-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮-氢氯化物，4份3-（1，2，3，6-四氢-4-吡啶基）-1H-吲哚，8份碳酸钠240份4-甲基-2-戊酮混合物在回流温度下搅拌22小时：搅拌全部混合液达到室温。将产品过滤出，在水中搅拌。在过滤后，产品用水洗涤，在水和当量的乙酸中搅拌。这个混合物用氢氧化铵处理。过滤出沉沉产物，用水洗涤且在乙腈和2-丙醇的混合物中搅拌。把产物滤出，用乙腈洗洗涤并干燥，产生7份（98%）的7〔3-〔3，6-二氢-4-（1H-吲哚-3-基）-1（2H）-吡啶基〕-丙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点为243.2℃（化合物17）。
用同样的方法也可以制备;
7-〔4-（3，6-二氢-4-（1H-吲哚-3-基）-1（2H）-吡啶基〕丁基〕-3.7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;熔点是198.3℃（化合物18）;和
7-〔4-〔4-（5-氟代-1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕丁基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（E）-2-丁烯二酯（1∶1）;熔点是210.6℃（化合物19）。
实施例5：
把有6份7-（3-氯丙基）-3，7-二氢-3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二氢-氢氯化物，5份5-溴代-3-（1，2，3，6-四氢-4-吡啶基）-1H-吲哚-水合物，10份碳酸钠，0.2份碘化钠和135份N，N-二甲基-乙酰胺的混合物在加热90℃下搅拌一夜。把反应混合物蒸发至干燥。残余物在水中搅拌。产物用三氯甲烷萃取。把萃取物干燥，过滤并蒸发。残留物在用三氯甲烷和甲醇的混合物（体积比为90∶10）作为洗脱液的硅胶上通过柱色谱法提纯。收集纯的分，蒸发洗脱液。残留物从乙腈中结晶出来。将产物过滤出，干燥，产生3.2份（36%）的7-〔3-〔4-（5-溴代-1H-吲哚-3-基）-3，6-二氢-1（2H）-吡啶基〕丙基〕-3.7-二氢-1.3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;其熔点为195.1℃（化合物20）。
实施例6：
把有3.8份7-（2-氯乙基）-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，3份3-（3，6-二氢-1（2H）-吡啶基）-1H-吲哚，8份碳酸钠，0.1份碘化钾和270份甲苯的混合物搅拌，回流20小时。反应混合物在加热情况下过滤，将滤液蒸发。在用三氯甲烷和甲醇的混合物（体积比92∶8）作洗脱液的硅胶上通过柱色谱法提纯剩余物。收集纯的馏份，蒸发洗脱液。剩余物从2-丙酮中结晶出来。把产物过滤出并在120℃温度下的真空中干燥，产生3.1份（51.6%）的3，7-二氢-7-〔2-〔3，6-二氢-4-（1H-吲哚-3-基）-1-吡啶基〕-乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;其熔点为196.5℃（化合物21）。
实施例7：
把有5份3，7-二氢-7-〔2-〔4-（1H＝吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1-嘌呤-2，6-二酮，16份2-丙醇和160份2-丙醇的混合物用气态氯化氢饱和，在70℃时搅拌1小时。在冷却到20℃后，过滤出产物，用24份乙腈洗涤两次，干燥，产生4.3份（79%）的3.7-二氢-7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮-氢氯化物;其熔点为273.0℃（化合物22）。
实施例8：
把3份85%的磷酸溶液加到搅拌着的含有5份3，7-二氢-7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮和100份2-甲氧乙醇的混合物中。搅拌30分钟后，过滤出产物，用40份甲醇洗涤，并在0℃时从90份的N，N-二甲基甲酰胺中结晶。过滤出产物，用16份的甲醇洗涤，干燥，产生3.4份（57%）的3.7-二氢-7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮磷酸酯（1∶1）;熔点是254.7℃（化合物23）。
用相同的方法和适当的酸也可进行下列制备;
3，7-二氢-7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮硫酸酯（1∶1）;熔点253.7℃（化合物24）。
3，7-二氢-7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮甲磺酸酯，熔点是243.1℃（化合物25）。
实施例9
把在甲醇中的3.5份（+）-2，3-二羟丁二酸加到搅拌着的含有5份3.7-二氢-7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，160份2-丙醇和少量的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。在回流下搅拌全部混合物30分钟。冷却后，过滤产物，干燥，产生6.5份（97.3%）（+）-3.7-二氢-7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮〔R-〔R＊，R＊）〕-2，3-二羟丁二酸酯（1∶1）R64.488;熔点218.2℃（化合物26）。
用相同的方法和适当的酸也可进行下俭制备;
3，7-二氢-7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1.3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（Z）-2-丁烯二酯（1∶1）;熔点是166.9℃（化合物27）。

Claims (2)

1、一种制备具有化学式
Figure 85105804_IMG1
的化合物或药物上可接受的酸及其盐的方法，这里
ALK表示一个二价的低级烷基基团；
R是氢、低级烷基、囟、低级烷氧基或羟基；虚线表示哌啶核3位和4位碳原子之间双键是任意的。
其特征在于
化学式
Figure 85105804_IMG2
的中间体与化学式
Figure 85105804_IMG3
的哌啶起反应，
这里Q1表示为-ALK-w基，且Q2是氢或
Q1是氢且Q2为-ALK-w基，
这里w是反应性的离去基团；
所说的方法最好是在惰性反应溶剂中进行；或随意地按人们已知官能团转移步骤将化学式(Ⅰ)的化合物相互转变，并且如果需要，将化学式(Ⅰ)的化合物转变成有治疗作用的无毒酸及由适当酸处理得到的盐，或相反地，将酸及盐转变使碱中不含强碱和/和制备立体化学的异构体形式。
2、一种制备7-〔2-〔4-（1H-吲哚-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮或药物上可接受的酸及其盐的方法，其特征在于，在惰性反应溶剂中的7-〔2-囟乙基）-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（碱的存在任选）与3-（4-哌啶基）-1H-吲哚反应，如果需要，将该反应得到的化合物转变成有治疗作用的无毒酸及由适量酸处理所得到的盐，或相反地，将酸及盐转变使碱中不含强碱。
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