PT98168B - Processo para a preparacao de novos derivados do indole e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a processos para a preparação de novos derivados de indole e 2,3-dihidroindole 6-substituido e/ou 2-alquil substituido e cios seus sais de adição de acido com uma actividade centrai forte e de 1 o n g a duração da sero t o n i na ( 5.....1Ί i d r o x i t r i p t a rn i n a5 Η T) com ligação especif ica e receptores de 5.....HTg , para a utilização benéfica destes derivados no tratamento de problemas do Sistema Nervoso Central (SNC) tais corno a a n s i e d ade, cl e p ressa o, . i n s õ n i as, enxa q uecas, es q u i z o f r e n i a (tratamento dos sintomas negativos) e doenças de Parkinson c o rn u rn b a i x o g r a u d e co n t r a - i n cl i c ações.

Os novos derivados de indole e 2,3dihidroindole. da presente invenção são representados pela s e gui n t ©fórmula:·

X'

ácido carboxílico al.:x. âtomos de carbono in entre as formulas de na qual Ar é fenilo opcionalrnente substituído corn um ou rnais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo, e ciano, ou um grupo hetero aromático de preferência 2.tienilo, 3-tienilo, 2.....furanilo, 3.....furanilo, 2oxazolilo, 2-imidazolilo, 2--piridilo, , 3--piridilo ou 4.....

piridilo, a linha do tracejado no anel indole indica uma ligação opcional,

X é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi i n f e y i o r, h i d r o x i, a 1 q u i 1 i n f e r i o r.....t i o, a 1. q u i 1 i n f e r i o r ···s u I f o n i 1 o, a 1 q u i I o u d i a 1 q u i 1 i n f e r i o r ·- a rn ::L η o, c i ano, trifluorometilo, ou trifluorometilo, ou trifluorometiltio,

X’ é um substituinte tomado de entre os substituintes X acima referidos, ou X e X’ estão ligados para formarem urn anel carbocíclico com 5 a 7 membros,

R^- é hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupo© hidroxi, desde que quando X for hidrogénio ou flúor, R·^ não possa ser hidrogénio,

Y é azoto ou carbono, quando Y representa carbono, a linha a tracejado que Paarte de Y indica uma ligação opcional,

R é hiidrogénio, ou alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo, ou cicloalquilmetilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi, sendo qualquer g y u ρ o h i d r o x i p r e s e n t e ο ρ c i o n a 1 rn ente e s t e r i f i c a d o c o rn u rn .fãtico possuindo dois a vinte e quatro iclusivé, ou R é um grupo escolhido de estrutura la e lb::

Γ

- (CH2)n-N— C — v¹— R⁴

1a w 1b.

/\

-(CH₂)_n-U^ /V

C o

w na qual n é um inteiro de 2 a 6, ···· 2

W é oxigénio ou enxofre,

U ê azoto ou carbono,

Z é (CHgJcn.....> sendo m 2 ou 3, ou Z é —-CH—CI-I....., Z é ····

COCHg- ou CSCHg-, ou 1,2-fenileno opcionalmente substituido com halogéneo ou trif luorometilo,

V é oxigénio ou enxofre, CHg, ou NR^, em gue é hidrogénio, alquilo ou alcenilo inferiores opcionalmente substituidos com um ou dois grupos hidroxi, ou R^ é um grupo c i cl. o a 1 g u i 1 o o u c i c 1 o a 1 q u i 1 m e t i 1 o,

V⁴ é oxigénio ou enxofre, CHg ou M-R^, sendo R^ como acima definido para R^, r3 é hidrogénio, alquilo ou alcenilo inferiores opcionalrnente substituidos com um ou. dois grupos hidroxi, ou um grupo cicloalquilo, e

R⁴ é um ou dois grupos escolhidas de entre os

substituintes R^„
Também os estereoisomeros e	prõ-
medicamentos dos derivados de	2,3 - d i h i d r 0 i n d 01 e	Pi-
s u b s t i t u i d 0 0 u 2 a 1 q u i 1 s u b s t i t u i d 0	com a formula I	são
a b ran g i dos p 0 r esta i η v e n ç a 0..

s ter m os aIqui1o in ferior, a1coxi inferior, alquil inferior.....tio e alquil inforior-sulfonilo designam os grupos de cadeia linear ou ramificada com um a quatro ãtomos de carbono inclusivé.. Exemplas desses grupos são os grupos metilo, etilo, 1.....propilo, 2.....propilo, 1-butilo, butilo, 2-rnetil-2-propilo, 2 me til-1 propilo, metoxi., etoxi, l-propoxi, 2-propoxi, metiltio, etiltio, 1.....propiltio,

2-propiltilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, ou grupos semelhantes..

Cicloalquilo é um grupo compreendendo 3 a 3 ãtomos de carbono.,

Halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo..

Os sais de adição de ácido da invenção farmaceuticamente aceitáveis sao os sais dos compostos com a formula I formados com ácidos não tóxicos. Exemplos desses sais orgânicos sao os obtidos com os ácidos maleico©, fumãrico, benzóico, ascórbico, embõnioo, succínico, axôlico, bis-metilenossalioílico, me tanossulfõnico, e tanodissulfónico, tartárico, salicílico, cítriico, málico, citracónico,, aspartico,essteárico, g 1 i c õ 1 i c ο , ρ a rn i η o ···- b e η ζ ó i co, g 1 u t â rn i c o , b e n ze η o s s u 1 f ό n i c o e teofilino acético bem como as 8-haloteofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina.. Exemplos desses sais inorgânicos são os obtidos com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfónico e nítrico..

acético» glucónico, propiomco, láctico, rn a n d é 1 i o o , c i n â rn i c o , palrnitico, itacónico,

Os pró.....medicamentos da presente invenção podern ser ésteres convencionais com grupos hidroxi disponíveis, ou em particular se o composto for um composto corn a fórmula geral I em gue W é oxigénio e V é >NR², sendo .O

R'~· hidrogénio, o pró-medicamento pode ser formado por acilação do á torno de azoto do grupo V sendo assirn representado pela fórmula I em W é oxigénio e V é >N~R²’ ern que R² representa um grupo

A

II

.....G.....13 em que A é U, S ou NR^d sendo R^cl hidrogénio, alquilo inferior, ou fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes escolhidos no grupo compreendendo halogéneo, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil i n f e r i o r.....t i o e c i a η o;

é um grupo R^b que é alquilo ou alcenilo contendo de urn a vinte e quatro ãtomos de carbono inclusive, ou cicloalquilo, opoionalrnente substituído com um ou dois grupos hidroxi, fenilo opcionalmente substituido corn urn ou mais substituintes

..... 4 .....

alquilo inferior, alcoxi inferior, alquila inferior.....tio, ou ciano:; ou é QR^ , ern que Q é 0 ou S e R^d é um doo substituinte© definidas acima para R'^J, ou é NR^cR^d, em que R^u e R^d sao ambos independentes hidrogénio ou um dos substituintes acima definidos por R'^J

Embora estes últimos pro··-medicamentos não sejam ésteres, verificou-se que eles se decompunham adequadamente para libertar o composto da invenção num periodo de tempo prolongado pretendido quando administrado paren ter ioarnente corno formulação de depósito num óleo adequado, tal como óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de soja, azeite, etc., ou ésteres sintéticos de ãcidos gordos e glicerol ou propilenoglicol, por exemplo viscoleo^.

As realizações preferidas da invenção sao os derivados de Índole em que::

Ar é fenilo substituído corn halogéneo, rn a i s p r e f e r i v e 1 rn ente 4 -·- f 1 u o r o f e n i 1 o

R e urn grupo r~\

-(CH₂)₂-N NR

Y ern que R^z é corno definido acirna, R^· é mais preferivelrnente hidrogénio ou isopropilo;

X é escolhido de entre -CL, -Br, -CF3:; e -Chkj; e/ou X’ é H ou Cl.

..... 5 .....

Nurn outro aspecto a presente inven ção c o n t e rn p 1. a u rn a c o rn p o si ç a o f a r rn a c ê u t i c a c o rn p r e e n d e n d o p e 1 o rnenos urn composto corn a Forrnula I ou um seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável corno ingrediente activo em associação com urn veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável..

Nurn outro aspecto ainda a invenção proporciona a utilização de urn composto corn a Fórmula I ou um seu sal de adição de ácido ou pró.....medicamento far.....

maceuticamente aceitáveis para a preparação de urna composição farmacêutica para o tratamento de perturbações do SNC tal corno a ansiedade, depressão, insónias, enxaquecas, sintomas negativas de esquizofrenia, e doença de Parkinson (Sindroma P a r k i. n s o n i a η o) ..

A presente invenção também contempla urn processo de tratamento de peturbações do SNC compreendendo a adrninstração de um composto corn a Forrnula geral I ou um seu sal de adição de ãcido a urn paciente que sofre desta doença..

Finalrnente, a presente invenção proporciona urn processo para a preparação de urn derivado corn a Fór mula geral I, que é descrito a seguir..

Compostos corn estrutura similar à dos derivados da presente invenção sao referidos na nossa patente Norte Americana n2 4 '710 500 (correspondente à patente EP n2 0200232) que refere urna forrnula geral englobando os c o r r es p o n d entes 1......ar i 1 i n d o i s o p c i o n a 1 rn e n t e substi t u i d os η o radical benzo do sistema ern anel de índole.. Refere.....se que os compostos citadas têrn forte e longa actividade antagonista de doparnína e/ou antagonista de S-NT^·.

Todavia, embora os 1.....aril indóis 6substituidos da invenção estejarn incluídos na forrnula geral

da referida patente Norte Americana, nao foram espe.....

cif icamente revelados compostos substituídos na posição-6.. Os

2.....alquilqdos 1.....aril indois não estão contemplados na formula geral da referida patente Norte Americana.

o sistema este perfil

Surpreendentemente verificou.....se agora que pela introdução de certos substituintes na posição-S do anel de indole ou pela introdução de grupos alquilo inferior na posição do anel de indole, estão particularmente ausentes bloqueadores dopaminérgicos (D.....2) e noradrenérgicos (al), embora estes derivados sejam muito potentes e de acção antagonista â S.....ITÍ'2 central de longa duração.. Mesmo com um substituinte deixado na posiçao-5 os indois da presente invenção provaram ser selectivos para serotonérgico.. Apenas alguns compostos corn farmacológico único são conhecidos da literatura.. Tais compostos incluem a ri tan ser ina, seganserina, ICI 1.69 369, ICI 170 809, sergolexole e MDL, 11939.. Estes compostos pertencem a classes de estrutura química muito diferente., A r i t an ser i na e a seganserina sã o 4,4.....d i f e n i 1.....m e t i 1 e η o -1 ···· heteroariletil piperidonas substituídas.. 0 composto MDL é semelhante a um derivado de 4 f enilmetil·····! f eníetil piperidina, Os compostos ICI sao derivados de 3····· fenilquinolína enquanto que o sergolexole pertence à classe de compostos de ergolina.. Os derivados de indole e de 2,3.....

dihidroindole da presente invenção são muito diferentes na estrutura química destes compostos conhecidos antagonistas da 5.....HT₂ A ritanserina antagonista seleotivo da 5ITÍ’2 tem mostrado ser um antidepressivo e melhorar os sintomas depressivos de esqui2of ren::i,a ( Ε., Κ1 ieser, W, Η, 3trauss;

..... 7 ·Foi apresentada evidência prévia dos efeitos clínicos variados de antagonismo de 5.....HT^ · Ροκ exemplo pode ser feita a referência seguinte::

Pharrnacopsychiat. 21 (1988), pp 391.....393) e tem sido demonstrado que exerce efeitos nurn ensaio animal rerniniscente de actividade anxiolitica do medicamento (F.C.. Colpart e

Col.., Psychopharmacology (1985) 86; 303.....305). Além disso a ritanserina revelou aperfeiçoar a qualidade do sono (P. A.. J. Janssen; Pharrnacopsychiat.. 2.1 (1988), 33-37).

Além disso sabe.....se que a 5-HT esta envolvida em ataques de enxaqueca,. As ligações entre a 5-HT e os ataques de enxaquecas sao várias e elas sugerem que alguns mecanismos em que a 5-HT pode estar envolvida (Scrip Report;

Migraine ..... Current trends in research and treatment; PTB

Publications Ltd»; Maio 1991).. Vários antagonistas da 5.....HTg estão a ser clinicarnente ensaiados como agentes anti.....

enxaquecas, ta 1 c o m o o s e r g o 1 e x o 1 e (c.. f. p or exem p 1 o P h a r rn a Pro jects, Maio 1991, 1359.....1365) ..

Estudos de antagonistas da serotonina e setoperona como receptor moderado de dopamina antagonista indicam que o bloquearnento de receptores de 5-HT2 pode estar relacionado com o melhoramento dos sintomas negativos de esquizofrenia (Ceulernans e col.., Psychopharmacology (1985) 85, 329.....332)..

Finalmente, a ritanserina revelou aliviar o parkinsonismo neuroléptico induzida (Bersani e col..; C1 inica 1 Neuropharmacology, 13, N2 8 (1990( , 500-508) ..

Desta forma pensa-se que os antagonistas potentes e selectivos de 5.....HTg da presente invençao parecem ser vantajosos no tratamento da ansiedade, depressão, insónias, enxaquecas, esquizofrenia (tratamento dos sintomas negativos), e doenças de Parkinson (sindrorna Parkinsoniano) essencialmente sem causar efeitos laterais neurológicos..

... Q

Além disso a invenção refere-se a urn processo para a preparação dos novos indòis e 2,3-dihidroindôis 6.....substituídos e 2-alquilados com a fórmula Ique compreende::

a) fazer-se reagir um derivado de indole com a seguinte fórmula::

R¹

II.

na qual .R , X, X'·¹ e Ar sao oomo acima definidos, oorn urna 4· piperidona oorn a formula:

III na qual R é como acima definido, ou

b) reduzir-se a dupla ligação no anel de tetrahidropiridilo de um composto com a fórmula:

IV.

na qual R·'·, X, X’, Ar e R sao corno acirna definidas, ou

c) fazer-se reagir urn composto oorn a seguinte fórmula:

na qual R⁴, X, X”, Y, R e as linhas a tracejado são como a cirna definidos, corn urn composto corn a fõrrnula:

Ar - hal

VI na qual Ar é corno acirna definido e hal é halogéneo (CI, Br ou I) na presença de urn catalisador metálico, ou

d) alquilar.....se urn composto corn a seguinte fòrrnula:

VII na qual R⁴, X, X’ , Y, Ar e as linhas a tracejado sao corno acirna definidos, corn urn halogeneto de alquilo inferior, rnesilato ou tosilato de alquilo, urn epóxido o orn a fõrrnula l l₂C CHR~\ / ern que R'^J é hidrogénio, metilo ou etilo, ou corn urn halogeneto corn a fõrrnula geral:

z^z\ haHCH2)_n-U\ V c^z w

VIII (

-C—V¹II w

R⁴

VIII t ern que U, Ζ, V, V¹, W, R³, R⁴ e n sao corno acirna definidos e hal é cloro, bromo ou iodo, ou,

e) reduzir.....se o grupo carbonilo nurn composto corn a seguinte fõrrnula:

IX

na qual R·', X, X’, Y, Ar e as linhas a tracejado sao corno aoirna definidos e R’’^J é hidrogénio, alquilo inferior ou alooxi inferior, ou

f) aquecer-se urn éster de indoxilo corn a seguinte fôrrnula::

X',

COOCH.

X na qual X, X^-J e Ar são corno acirna definidos, na presença de urn catalisador de tipa sal inorgânico seguida por continuação do aquecimento na presença de urn derivado de piperazina corn α formula

Η- N

N-R na qual R é corno acirna definido, ou

g) fazer.....se reagir urn derivado de 3.....halogéneo substituído índole corn a fôrrnula XII com urn derivado de piperazina corn a fôrrnula XIII::

nas quais R-k, X, X’, Ar significa cloro, bromo, e R sao ou iodo, corno acirna definidos e ou hal

na qual X, X’, Ar e R são corno acima definidos, ou

i) acilar-~se um derivado de arninoalquilo com a seguinte fórmula::

(CH₂)_n - NH - FP

XV na qual R-l-, X, X^,J , Y, Ar, n, R^ e as linhas a como acima definidos utilizando um halogeneto, anidrido misto, de ácido carboxílico, um cloreto

i so tio ci an a 'to s	ou c	1 o r of o r rn i a t o s u b s t i t u i d o,	de
t i o c a r b a rn i io,	corno	agente a oiiante, ou
j) efectuar -se	uma	reacção de fecho de anel	de
i n t er rn e d i á r i o	com a	i s e g u i n t e f ó r rn u 1 a::

tracejado sao

- anidrido ou , isocianato, carbarnilo ou um derivada

XVI na qual R-*-, X, X’, Y, Ar, n, R², rn e as linhas a treacejado são corno acirna definidos, utilizando ureia, fosgénio ou dissulfureto de carbono para incorporar urn grupo oarbonilo ou tiocarbonilo no anel heterocíclico corn a formula la, ou l<) efectuar.....se urna reacção de fecho de anel de urn derivado intermediário com a seguinte formula::

OR

XVII na qual R-k, X, X’ , Y, Ar, n, R² e as linhas a tracejado sao como acima definidos e R’ é alquilo ou alcenilo inferior ou constitui um anel formando uma ponte de etileno ou de propileno, ou

1) reduzir.....se a dupla ligação 2,3 de urn 3.....piperidilindole corn a seguinte fórrnula::

Ar

XVIII na qual R-*··, X, X’, Ar, a c i rn a d e í^:: i n i. d os, e e rn composto corn a fórrnula ácido farrnaceutioarnen te

R e as linhas a tracejado sao corno seguida opcionalmente converter.....se o obtido nurn seu sal de adição de ac e i t á v e 1 o u ρ r b - rn e d i c a rn e n t o..

A preparação dos intermediários 2.....não substituidos e as condiçoes de reacção utilizadas nos

processos a) , b) , o) d) , e) , f) e h) seio descritas corri detalhe na Patente Norte Americana n2 4 710 500 e nas referências ali citadas para compostos análogos.

Os -2.....alquil substituído 1.....arilindóis (isto é os compostos com a estrutura II na qual R··'·· nao é hidrogénio) estão disponíveis a partir dos correspondentes 2carboxi-l-arilindóis XX que sao preparados pela arilaçao de

Ullrnann de 2.....carboxi •••••indóis XIX (comer cialmente disponíveis ou preparados pelo processo de Japp.....Klingemann),. Os 2-metil indóis substituido s (Ila) foram preparado s como descritο η o esquema reaccional seguinte::

COOH

Ar - hal

COOH

Ila processo da reacção de Ullrnann ê referido na nossa patente Morte Americana nS 4 710 500., A redução do ácido 2-carboxílico é convencionalmente realizada numa sequência de duas fases:: 1) redução oom LÍAIH4 para o derivado correspondente. de hidroximetil2) hidrogenação catalítica para o derivado de metilo lia..

Ο® 1.....aril-3.....haloindois utilizados no processo, g) sao convenientemente preparados a partir dos correspon den tes 3.....n ao-substituidos 1-ar ilin dois utilizan do M-cloro-- ou N-bromossuccinimida à temperatura ambiente preferivelmente num solvente clorado oomo .por exemplo o diclorometano, tetraolorornetano ou 1, 1,1-tricloroetano.. Este processo é adaptado por R„P.. May® e col., J.. Heterocyclic Chem.. 17, 1663-1664 (1960) e R. Sarge® e col.., J.Med.Chem..

32, 437-444 (1989)..

A reacção de substituição com 1alquilpiperazinas oom a fõrrnula XIII e preferivelmente realizada a temperaturas elevadas (120.....200°C) em solventes polares apróticos como por exemplo N, N-dirnetilf orrnamida, t r i a m i d a h e x a rn e t i 1 f o s f ó r i c a o u M.....m e t i 1 - 2 - p i r r o 1 i d o n a c o m

KjCCEj corno base e opcionalmente cobre ou um sal de cobre (I) corno catalizador de Ullrnann..

Cs derivados de aminoalquilo oom a fórmula XV utilizados no processo i) oomo intermediários sao convenientemente preparados por alquilação do derivado de piperidil-, 1,2,3,6~tetr ahidr opir idil- ou piper azin ilin dele apropriado com um w.....halonitrilo com a fórmula seguinte::

h a 1 -· (C ) _n ~-| C N n a p r e s e η ç a d e u rn a b a se livre (por exemplo K^COg ou trietilamina) nurn solvente inerte tal corno a acetona, metil isobutil cetona ou tolueno a temperaturas elevadas (30-100°C). 0 grupo ciano pode ser reduzido de acordo com processos conhecidos utilizando por exemplo um complexo de AIH3, LÍAIH4, ^Ηθ ou BH3.. 0 substituinte R3 é introduzido por alquilação directa ou por um procedimento de acilação/reduçao que é obvio para os especialistas químicos.. A acílação dos arninoderivados assim obtidos é realizada pela adição de um agente acilante a (- 20 a - 3 0 ⁰ C) p r e f e r i v e I rn ente · e rn (diclorometano, clorof õrrnio, 1,1,1baixa® te rn p e r a t u ras s o1v en t es c1orados tricloroetano) e so necessário neutralizar quaisquer produtos de reacção ácida formados, na presença de uma base..

As et i 1 e η o d i a rn i n a s o u p r o p i 1 e η o d I a m i n a s com a formula XVI utilizadas como intermediários para a reacção de anel fechado no processo J) sao preparadas pela repetição com reagentes apropriados do processo descrito para a preparação de derivados de aminoalquilo no processo i) utilizando os derivados de aminoalquilo referidos corno materiais de partidas,, Geralmente é necessário aquecimento (80-150°C) para efectuar a reacção de fecho de anel com os c o rn p o s t o s p r e o u r s o r e s d e c a r b o n i 1 o -· o u t i o c a r b o n i 1 o apropriados (fosgénio, tiofosgénio, dissulfureto de carbono, ureia ou tioureia) ..

Prepararn-se os compostos XVII utilizados no processo l<) corno intermediários a partir de compostos coam as estruturas XV ern que fP é H pela rnonoalquilaçao com 2b a 1 o a c: e t a I d e i d o s (o e t a 1 i z a d o s) a d e q u a d a rn e n t e p r o t e g i d o s seguido de adição de isocianato© ao amino secundário num solvente inerte, clorado como por exemplo diclorometano, clorofórmio ou 1,1,l-trioloroetano á temperatura ambiente ou ligeirarnente acima..

fecho de anel dos compostos XVII no processo l<) é efectuado pela desprotecção do aldeido em condiç;Óes reaccionais ácidas a 0--80° C„ 0 isocianato de potássio serve corno precursor para o ácido cianúrico ern c o n d i ç Ó e s á c i das (á o i d o t r i f 1 u o r o acé t ic o o u c 1 o r i d r i c o) para a preparação de precursores de irnidazoI-2-ona 3-não substituídos ,

A redução da dupla ligação 2..,3 dos indois de estrutura XVIII no processo 1) é convenienternente efectuada pela hidrogenação catalítica ern con dições reaccionais exaustivas, isto é, ternpos prolongados de reacção

1.8

ou alta pressão, ou pela redução de diborano a temperaturas elevadas em solventes inertes tal como o dioxano ou o THF, ou pela re aceção oom NaBH_Z| ou MaCMBH^ sob condiçoes reaooionais acidas adequadas (ácido acético, ácido clorídrico, ou ácido t r i f 1 u o r o a o é t i c o) .. E rn vez dos 3 ··· (4 --· p i per i d i 1) ·- s u b s t ::i. t u i d o s indõis podem utilizar-se os correspondentes 3-[4.....(1,2,3,6tetrahidro)piridil.]-substituidos indóis para os derivados de

2,3-dihidroindole..

Preparam-se os reagentes alquilantes de w - h a 1 o a 1 q u i 1 - 2 -·- i rn i d azo 1 i d i no n a (s u b e s t r u t u r a d a e s t r u t u r a VIIIa) utilizados no processo d) de acordo com procedimentos de literatura modificados (ver por exemplo Johnston, T„P. :; McCaleb, G.S.. ; Montgornery, J.A. The Synthesis of Antineo™ plastic Agents. XXXII.. N-Mitrosureas.. J. Med.. Chem.. 1963, 6, 669-631;; Ebetino, F .. F. Belg.. Patent 653421, 1965:; Chem. Abstr. 1966, 64, 12634:; Costeli, J. :; Zust, A. Ger Offen 2035370, 1971:; Chern. Abstr. '1971, 74, 37985z.) . Prepararn-se outras cadeias laterais de estrutura VIIIa da forma referida na literatura.

quando é um substituinte hidroxialquilo o grupo hidroxi pode ser introduzido pela desproteoçao do derivado do éter lábil por exemplo pela decomposição induzida por ácido, por bidrogenólise ou por outros processos óbvios para os especialistas quimicos..

s i n d õ i s o u 2,3- d i h i d r o i n d ô i s 6 a 1 q u i 1 tio substituídos podem também ser convenientemente preparados a p a r t i r d os cor r espon den tes 6 - a .1 q u i 1 s u 1 f o n a o u 6 ···· a 1 q u i 1 sulfóxido substituídos indóis ou 2,3.....dihidroindóis pela redução com reagentes de redução apropriados tais corno LiAlH_Z| e AIH3 a temperaturas de refluxo em solventes inertes de alto ponto de ebulição tais corno por exemplo dioxano, éter dipro.....

pílico, éter dibutílico ou diglima.

Os sais de adição de ácido dos compostos da invenção são 'facilmente preparados por processos bem conhecidos.. Faz.....se reagir a base oorn a quantidade calculada de ácido orgânico ou inorgânico num solvente miscível. com a água, tal corno a acetona ou o etanol, oorn separação do sal por concentração e arrefecimento, ou com um excesso de ácido num solvente irniscivel corn a água tal corno o éter etílico ou o clorofórmio corn a separação directa do sal pretendido.. Estes sais também podern ser, obviamente, preparados pelo processo clássico da decomposição dupla dos sais apropriados..

Os compostos com a Fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podern ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo oralmente na forrna de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, etc.., cu parentericamente na forrna de soluções para injecção..

Quando o composto corn a Fórrnula I existe corno um seu prórnedicarnento, ele é adequadarnente formulado como composição de depósito injectável nurn óleo farmaceuticamente aceitável adequado, tal como o óleo de amendoim, óleo de sésamo, õleo de sernente de algodão, óleo de rnilho, õleo de soja, azeite, etc., ou ésteres sintéticos de ácidos gordos e g 1. i c e r ο I ou p r o p i 1. e η o g 1 i c o 1, por exem ρ 1 o v i s o o 1. eiÂ

As composiçoes farmaceuticamente aceitáveis adequadas podern ser preparadas por processos bern conhecidos.. Qonvenienternente, os compostos da invenção sao administrados ern formas de unidades de dosagern contendo o composto referido nurna quantidade de cerca de 0,10-100 mg, pre.....

f erivelrnente cerca de 1-1.50 rng „ A quantidade diária usual de dose total, vai de cerca de 1,0 a 500 rng do composto activo da invenção..

1.8

A seguir a invenção é ainda ilustrada por m e i o de e x e rn ρ 1 os, que nao devem ser e n t e n d i d os c o m o 1 i rn i t a n d o de qualquer forma a invenção,.

Exemplo 1. (ρrocesso a)

Cloridrato de 6-cloro.....1-·· (4--1 luorof enil).....3- (1,2,3,6-tetrahidropiridin.....4-il) -IH-indole, la

D issolveu-se o 6;~cloro -1- ( 4-f luorof enil) -114.....indole (19 g) em 150 ml de ácido acético pré-aquecido e adicionou-se gota a gota durante 0,5 horas a uma solução de cloridrato do hidrato de 4 piperidona (30 g) numa mistura de ácido trifluoroacético (200 ml) e ácido acético (100 ml) sob refluxo suave.. Aqueceu-se a mistura durante mais 2 horas.. Após arrefecimento para 50°C o adição suave de 400 ml de acetona, precipitou o sal cloridrato do composto la do titulo.. Separou-se o sal para se obterem 15,5 g P.f. : 294295°C.

Da mesma maneira preparam-se os seguintes

3- ( 1,2,3,5.....tetrahidropiridin-4-il) -IH-indóis::

1.....(4.....fluorofen i1).....3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-S-trifluorometil.....114.....indole, lh, (óleo)

1.....(4-f luorof en il).....5- (1,2,3,5-tetra hidr opi r i di n.....4-il) ·—114indole, lc, P.f.: 252°C

1.....(4.....fluorofenil).....8.....(2-propil) -3--( 1,2,3,6-te tr ahidr o-piridin4.....i I) -114 -1. n d o 1 e, 1 d, (õ 1 e o)

6-bromo.....1.....(4.....fluorofenil).....3-(1,2,3,B-tetrahidropi ri-clin-4il) -IH-indole , le , P „ f.. : 188-191°C

5,6-dicloro-l-(4-f luorof enil.) —3- (1., 2,3,6-tetrahidro-piridin4- il)-114-indole, lf, P.f.: 196-200°C

8-ciano-l~-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiri-din-4il) -ll-l-indele, lgP .. f.. : 139-142 °C

j..... (4-f luorof en il) ---3- (1,2,3,6-tetr ahidr opiridin - 4-il) -15,6,7-tetrahidrociclopent |„ f J.....1H.....indole, Ih, (ôleo)

1—(4.....f luorof enil) -6.....rnetoxi.....3.....(1,2,3,8-tetrahidropiri-din-4·····

--il).....11-1.....indole, li

1.....(4-f luorof enil).....6.....rnetilsulf unil.....3.....(1,2,3,6.....tetra·Hidropiridin.....4-il) --11-1.....indole, 1 j

Exernplo......2 (processo d)

Br ornidr ato de 8-clor o-1- ( 4-f luorof en il) -3-· |, 1-1„ 2.....[. 3- (2-propil)

-2-imidazolidinon-1-ilJetilJ.....1,2,3,8 -tetrahidropiridin-4.....ilJ.....

-ll-l-indole, 2a

Pefluxou-se durante a noite uma mistura do composto la (10g), 1~(2.....cloroetil)-3-(2.....propil)-2-imidazolidinona (6 g) (preparado de acordo com o processo de Ger.. Offen.. ΜΞ 2035370), carbonato de potássio (10 g) e um cristal de Kl ern metil isobutil cetona (200 ml).. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e adicionaram-se água (500 ml) e acetato de etilo (200 ml) .. Separou.....se a fase orgânica, lavou.....se com solução salina (100 ml), secou.....se (MgSO_z|, an.. ) e finalmente evaporaram-se os solventes orgânicos deixando o composto 2a do título corno urn ôleo. Cristalizou urn sal b r o rn i d rato de acetona.. 0 b t i veram-se 4,8 g P.. f.. :: 243245° C..

Da rnesrna maneira prepararn-se os seguintes M-al.qui.lador 3-( 1,2,3,8-tetrahidropiridin.....4-il)-ÍH.....indolis::

1-(4-f luorof enil) S-rnetiI-3™ L 1.- L 2-1„ 3- (2-pr opil) -2-irnidazolidinon-l-il J etil J -1,2,3,6-tetrahidropiridin.....4.....il J ll-l-indole,

2b, P..f.. :: 144°C £5,8-dicloro- -1-(4.....f luorof enil) -3- L1-L 2- [. 3.....(2-propil).....2irnidazolidinon.....1-il J etil J.....1. ,2,3,6.....tetrahidr opiridin.....4.....il J.....1H™ indole, 2c, P..f.. :: 108°C

5,8-dicloro.....1-·· (4-f luoro fenil).....3-· |„ 1- L 2- (2.....imidazolidin on.....1.....il) e t i 1 ] -1, 2, 3, 6 ··· t e t r a h i d r o p i r i d i n ·· 4 - i 1 j -1H .....i n d o 1 e, 2 d ,

P..f.. ::145.....143 °C

1- (4.....fluorofenil) --6- (2 -propil) -3- [ 1.....|” 2- [' 3.....(2-propil) -2-imida.....

zolidinon-l-il ] etil ] -1,2,3,6—betrahidropiridin.....4-il ..I.....IH-indole, 2e (õleo)

1-- (4-f luorof en il).....6- (2-propil).....3- L1- [ 2- (2-irnidazolidin on -1i 1) etil ] -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4.....il ] -11-1--11-1 do le, 2f (óleo)

6-brorno-l- (4.....f luorof enil) -3.....L1-1.. 2- L 3- (2-propil) -2-irnidazolidinon-1-i1]etil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin.....4-ilJ-ΙΗ-indole,

2g (óleo)

6-ciano-l-(4.....fluorofenil)-3-[1-L 2-L 3-(2-propil)-2-imidazolidinon-X-il]etilJ.....1,2,3,6-tfâtrahidropiridin-4-ilJ-lH-indole,

2h„ P.f.: 137°C

6-ciano-l-(4.....f luorof enil) -3-(.1-12-( 2-irnidazolidinon-l-il) et i 1 ] 1,2,3,6 t e t r a h i d r o p i r i d i n - 4 -- i 1 ] -1H - i n d o 1 e, 2 i, Pfi :

146..........143°C

1-- (4-f luorof enil).....3- [. 1- L 2- L 3- (2-propil) -2-imidazolidinon-l±1Jetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4~ilJ-1,5,6,7-tetrahid ν o c i cl o p e n t L f J ™ 1H - i n d o 1 e, 2 j (ό 1 e o)

- (4 - f 1 u o r o f e n i 1) - 3 - L1 ”12 - (2 - i rn i d a ζ ο I. i d i η ο η -1 - i 1) e t i 1J 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilJ-1,5,6,7-tetrahidrociclo~ p e n t [ f ] -1H - i n d o 1 e, 21< (õ 1 e o)

-· 21

1--(4-fluorofenil) ~6-metiltio~3-[1-[2-1” 3-( 2.....propil) -2-imidazolidinon.....1.....il j etil J.....1,2,3,6-tetrahidropiridin.....4-il J.....III~indole, 21, P.. f.. :: :1./1-8-15:1°C

Exemple......3 (processo b)

Cloridrato de 6-cloro.....1-(4-fluorofenil)-3-(4-piperidil)-1Hindole, 3a

Adicionou-se o composto la (10 g) a 100 ml de solução de NaOH e extraiu-se subsequentemente a base com diclorometano (2x50 ml).. Secou-se a fase orgânica (MgS04 an..) e evaporou.....se o solvente.. Dissolveu.....se o óleo restante em 100 rnl ácido acético e adicionou se PtO^ (300 mg).

Hidrogenou-se a mistura num dispositivo de Parr durante 5 horas a 3 atrn. Em seguida separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o ácido acético. Adicionaram-se solução diluida de NaOH (200 ml) e acetato de etilo (200 ml) ac óleo restante. Separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSD4 an„) e evaporou-se o acetato de etilo para se obter o composto bruto em título 3a como urn óleo. Cristalizou-se o sal cloridrato de etanol.

P.f. 268°C„

Da mesma maneira prepararam-se os seguintes 3.....(4.....p i per i d i 1) -· 1H - ::i. n d ó i s ::

6-foromo-l-(4 fluorofenil) 3-(4-piperidil)-IH-indole, 3b,

P.f. :: 156-158°C ·-· (4 ·- f 1 u o r o f eni 1) - 3 - (4 - p i p e r i d i 1) -· 6 -1 r i f 1 u o r orne t i 1 -1H -· i n d o 1 e, hidrocloride, 3c, P.f..:: 288-291°C

1.....(4-f luorof enil) -6.....rnetil-3-( 4-piperidil) -IH-indole, 3d (óleo)

- (4 - f 1 u o r o f e n 11) - (6.....rn e t i 1 s u 1 f o n i 1) - 3 - [ 4.....p i p e r i d i 1 ] -1H - i n d o 1 e, 3 e (õ 1 e o)

Exemplo 4 (processo cl)

6- -cl o r o-l- (4-fluorofen il) -3- L1- [ 2- L 3- (2.....propil.) -2-imidazoli.....

dinon.....1-il ] etil ]-4-piperidil J -IH-in do le, 4a

Converteu-se o composto 3a (60 g) na base livre pela extracção de solução dil.. de NaOH (500 ml) corn diclorometano (2x200 ml). Secou-se a fase orgânica (MgS04 an..) , filtrou-se e evaporou-se o solvente para se obter a base livre corno urn Õleo.. Dissolveu-se o óleo assim obtido ern metil isobutil cetona (800 rnl) e adiocionararn-se 1--(2cloroetil).....3.....(2-propil).....2-irnidazolidinona (35 g) , carbonato de potássio (50 g) e urn cristal de Kl. Após refluxo durante; a noite filtrou.....se a rnistura enquanto ainda quente, evaporou.....se metil isobutil cetona e adicionou.....se éter dietílico (400 rnl)..

Após agitação durante 0,5 horas separou-se o produto precipitado por filtração.. A recristalização final de etanol produziu 56 g do composto puro do titulo 4a..

P.f. 134° 6

D a rn e srn a rn a n e i r a p r e p a r a r a rn - s e o s s e g u i n tes M-alquilados 3-(4.....piperidil).....IH-indóis:

6-cloro-l- (4-fluorof enil).....3- [ 1.....[ 2.....(2-:Í.rri::i..dazc)l:i.d::i..r'toi'i-l-i.l) e t i 1J ····· 4 - p i p e r i d i. 1.] -1H - i n d o 1 e, 4 b, P. f. : 1.82° C oxalato de 1.....(4.....f luorof enil) -3··- [ 1.....|.. 2- [ 3-· (2-propil).....2-imidazo1 i d i η ο η -1 - i 1J e t i 1J.....4 - p i p e r i d i 1J - 6 -1 r i f 1 u o r o rn e t i 1 -1H - i n d o 1 e,

46, P.f..:: 139-141°C

1-(4-f luorof enil) -3 - L1.- [ 2-(2.....irnidazolidin on-l-il) etil J.....4piperidil J-6-tr-if luorornetil-lll-indole , 4d, P.. f. :: 187-188°C f urnarato de 1- (4-f luorof enil) -3 L --1-- L 2 (2-pirrolidinon-l il) e t i 1 ,.| - 4 - p i per' i d i 1J.....6 -1 r i f 1 u o r o rn e t i 1 ····· 11Ί - i n d o 1 e , 4 e, P.f.; 168-169°C

cloridrato de 6-cloro-l.....(4-fluorofenil).....3-·|.1-C 2-hidroxietil) 4.....piperidilJ-ll~l--indele, 4f, P.. f.. :: 245-249°C

1.....(4.....f luorofenil) -3- [ 1- [ 2- (2-imidazolidinon-l-il) etil j --4-piperidil J-6.....rnetil-lH-indole, 4g, P.. f., :. 186--1.88°U

- b r o rn o.....1.....(4.....f 1 u o r o f e n i 1) - 3 - [ 1 - L 2 - (2 - i rn i d a z o 1 i d i η o n --1 il)etil]-4.....piperidil].....IH-indole, 4h, P..f.. :: 178-180°C oxalato de 1.....(4-f luorofenil).....8-metoxi-3.....1.1-1..2......1..3-( 2-propil).....

2-imidazolidinon.....1.....il ] etil ].....4-piperidil J -1.1-1.....indole, 4i, P.. f.. ::

186-107°C o x a 1 ato de 1 -- (4.....f 1 u o r o f e n i 1) - 6 -- rn e t o x i - 3 - [ 1 - L 2 - (2 - o x a z o 1. i di η o n -1. - i 1J e t i 1. J -4 - p i p e r i d i 1..] -1. I-I ···· i n d o 1 e, 4 j , P.. f.. :: 10 8.....

110° C oxalato de 1.....(4.....f luorofenil).....6-rnetilsulf onil-3- L1.....L 2--1.3- (2.....

propil) -2.....irnidazolidinon-l-il ] et ::1.1,. ] -4-piperidil j -IH-indole,

4I<, P..f„ :: 132.....136°C

-1.1·.....L 2.....|. 3 - (2......b e n z 11 o x i e t i 1).....2 - i rn i d a z o 1 i d i η o n -1.....i 1J e t i 1J - 4 pi per idil ] -6-cloro-l-(4-f luorofenil) -IH-indole 41.Óleo

Exemplo 5 (processo b)

1......(4-fluorof en il) -6--me til-3·- [ 1- [ 2- [ 3.....(2-propil) -2i m i d a z o 1 i d i η o n -· 1 - i 1.. J e t i 1 ] - 4 - p i p e r i d i 1 ] -1H - i n d o 1 e, 6 a

D i s s o 1 veu se o d e r i v a d o de 3 - (1,2,3,6.....

tetrahídropiridin-4-il)-ll-l-indole 2b (40 g) ern acido acético (600 rnl) e adicionou-se PtOg (2,4 g) .. Hidrogenou-se a mistura nurn dispositivo de Parr durante 20 horas a 3 atm. Separou-se o cristalizador por filtração e adicionaram-se acetato de etilo (500 rnl) e gelo (2 l<g) .. Ajustou-se o pl-l a > 9 pelei adição de MI-I40H dil.. Separou-se a fase orgânica, e secou-se. (MgS(J4 an..) , filtrou-se e finalmente evaporou—se o acetato de etilo para se obterem 40 g de produto bruto.. Dissolveu-se este produto em acetona efervescente.. A cristalização pelo arrefecimento lento do. composto do titulo 5a produziu 19 g. P.f. 124 °C

Da mesma maneira preparararm-se os seguintes N.....alquilados 3··-· (4.....piperidil) --114--indõis por redução catalítica:

6--br orno-l·· (4.....f luorof en il).....3.....[ 1- [ 2.....[ 3···· (2.....pr opil) -2-~irnida~· zolidinon--1--1.1. ] etil ] 4--piperidil ] -IH-indoleSb, P.. f.. ; 119°C oxazolato de 1.....(4-f Luorof en il).....6.....(2.....pr opil) -3-1„ 1- [ 2.....|„ 3- (2p r o p i 1).....2 - i rn i d a z o 1 i d i η o n 1......i 1J e t i 1 ] - 4 -· p i p e r i d i 1 ] -1.1-I.....i n d o 1 e,

5c, P.f.: 179.....180°C

1- ( 4-f luorof enil) -8-( 2-propil).....3.....[. 1-1„ 2—( 2-:i..rn±dazol±d±non—1 i 1) e t i 1 ,.| - 4 -- p i p e r i d i 1J -· 11-1 -· i n d o 1. e, 5 d, P. f.. :: 1.75-177 ° C

5.8- dicloro-1.....( 4-f luorof enil) -3.....|„ 1- [, 2-[. 3- ( 2......pr opil) —2imidazolidinon-1-il]etil |4.....piperidil] --1.I l-indole, 5e, P.. f.::

141.....142°C

5.8- dicloro.....1- (4-f luorof enil) -3.....|” 1- [ 2- (2-irnidazolidinon-l.....

il) etil/]-4.....piperidyl]-lH.....Índole , 5f, P.. f.. :: 182-183°C oxalato 1.....(4.....f luorof enil) -3-1 '1- [ 2-1 3-- (2-propil) -2-imidazoli.....

dinon.....1......il J etil J.....4-piperidyl ..1.....1,5,8,7.....tetrahidrociclopen t [ f ] 1H.....in dole , 5g, P.. f'.. :: 197 ° C

Ι-(4--fluorofenil)-3.....L1.....[2.....(2.....imidazolidinon ·-1.....il)etil].....4piperidil.|-l, 5,8,7-tetrahidrociolopent |..f J-lH-indole , 5h ,

P.f. ::225-228°8

8-ciano.....1-- (4-f luor of en il) -3- L1-1.2- [. 3 - · (2-propil) -2 --irnidazolidinon-l-il Jetil J -4-piperidil].....ll-l-in dole, 5i, P. f.. :: 178°C

—ci a η o.....1.....(4- fluorof enil) ---3- [ 1.....L 2......(2-irnidazolidin on -1il) etil J.....4~p::i..peridil ’.|.....11-1.....indole5 j P „ f:: 175°C

Exernplo 6 (processo f)

- c 1 o r o -1 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) - 3 -1_ 4 - L 3 (2. - p r o p i 1 ) - 2 irnidazolidinon-l-il]-4-piperazinil]-lH-::i.ndole, Sa

Adicionou-se MgClg, (9 g) a 6-cloro.....

2-rnetoxicarbonil-l™( 4-f luorof enil) ~3~indolinona ( 7., 5 g) ern NMP (75 ml).. Aqueceu-se a mistura a 130 °C ern Ng durante urna hora e finalrnente aumentou-se a ternperaatura para 190°C enquanto se arrastavam os vapores de HpO por uma leve corrente de - Adicionam.....se 1-|.2.....L3--(2-~propil)-2imidazolidinon-1--1.1.,1 etil J.....piperazina (12 g) ern NMP (30 rnl) e manteve-se a temperatura a 190-200°C durante rnais urna hora..

Apõs arreefeoirnento para a temperatura ambiente deitou.....se a mistura reaccional ern acetato de etilo (200 rnl) e adicionou.....

se uma solução saturada de MH4CI. Separou—se a fase orgânica, secou-se (MgSD4 an..) , filtrou-se e evaporou-se o solvente.. Purificou-se o óleo restante por cromatograf ia de coluna ern gel de silica (eluente de acetato de etilo/etanol/ /trietilamina 90/10/4) para produzir 5,7 g do composto do titulo puro 6a.. P.f.. 176-177°C.

Da mesma maneira prepararam—se os seguintes derivados de 3.....(1-piperazinil).....1H-indole::

dicloridrato de 1-(4-fluorofenil)-6-metil 3-[4-[2 [3 (2 p r o p i I) -- 2 -·· i rn i d a z o 1 i d i η o n -1 - i 1J e t i 1 ] 1 - p i p e r a z i n i 1'].....1.1-|.....i n d o 1 e , d i h i d r o c h o 1 o r i d e, 6 b, P.. f.. : 228⁰ C

6-cloro-l- ( 4-f luorof enil) -3-1„ 4-(2-hidroxietil) -1-piperazl.niI ’J -IH-indole, . 6c, P.. f.. :: 1.64-165⁰C

Exemplo 7 (intermediários para o processo i)

3.....L1.....(2.....arnin oeti.1.).....4.....p'iperidi'1 J --1-- (4-f luor of en il).....Ei.....rnetil.....1Hinclole, 7a

Adicionaram.....©e trietilamina (4 ml) e cloroacetonitrilo (4 ml) a urna solução do composto de piperidilo 3a (16 g) em acetona (160 rnl) .. Ref luxou se a mistura durante uma hora e adicionaram.....se mais uma vez t r i e t i 1 a rn i na (4 rn 1) e c 1 oroaceto n i t r ::L 1. o ( 4 rn 1) .. E rn s e g u i d a ref luxou-se a rnistura durante a noite, filtrou-se e e vapor ouse a acetona., Dissolveu-se o óleo restante eern acetato de etilo e filtrou.....se através de gel de silica (eluida corn acetato de etilo) .. Recolheu-se o composto com urn valor Rf 0,3 para see obterern 6 g do 3-(l-cíanornetil-4~piperidil)--1(4-f luorof enil).....6-rnetil.....IH-indole.. Suspendeu-se L..ÍAIH4 (2 g) em éter dietílico anidro (60 rnl) e dissolveu-se o derivado de cianometilo acima referido ern THF” anidro (100 rnl) e a d i c 1 o n ou.....se gota a gota d u r a n te 15 ml n u t o s a 10 -15 ⁰ C..

Ref luxou.....se ern seguida a rnistura reaccional durante 1,5 horas, arrefeceu-se ern banho de gelo e elirninou-se o excesso de I..ÍAIH4 pela adição cuidadosa de urna solução concentrada de MaOl-l (5 ml) .. Separaararn-se os sais orgânicos por filtração e subsequente rn ente e v a ρ o rara rn -se os ól e o r esta n t e e rn d i c 1 o r o rn et a η o, filtrou-se e evaporou-se o diclorometano.. Cristalizou-se o composto do titulo 7a de éter diisopropilico.. P.f.. 101-103°C solventes.. Dissolveu-se o secou-se (M9SO4 an ..) ,

Da mesma maneira prepararam-se os seguintes derivados de 2-arninoetilo::

3-1.1- (2-arninoetil) ~4~piperidil J -6-cloro-1- (4-f luorof enil) -1H™ indole, 7b (õleo)

Exernplo......8 (intermediários para o processo i)

6.....olor 0-3- [. 1— (N-etil-2-arnin oet il).....4-piperidil ..I -1- (4-f luor of e n i1)-1H-in d o1e, 8 a (õ1eo)

Dissolveu-se o composto 7b (31 g) em diclorometano (400 ml) e adicionou se trietilarnina (10 g) ..

Adicionou--se gota a gota durante 30 minutos a 10-15^3 cloreto de cloroacetilo (9 g) dissolvido ern dieloro-rnetano (100 rnl) .. Agitou.....se a mistura durante outra hora à temperatura ambiente.. Adicionou.....se II^Q frio, sepaarou-se a fase orgânica, secou.....se (MgSO^.an.), filtrou-se e evaporouse o solvente para se obterem 35 g de cloroacetamida bruta que sutasequentemente foi reduzida com Ι„ίΑ1Η_Ζ|. de acordo oom o processo do Exemplo 7 para se obterem 28 g do composto de etilamina do titulo 8a como um óleo que se utilizou sem purificação na síntese a seguir.,

Da mesma maneira preparaararn-se os seguintes derivados de N-alquil-2-aminoetilo::

6.....cloro-1.....(4.....f luorof en il) -3- [ 1.....(N.....metil-2-amin oetil) -4p i p e r i d i 1 ].....1H - i n d o 1. e , 8 b (õ 1 e o)

Exemplo 9 (processo i) ,

1.....(4.....fluorofenil).....3-[1.....[2.....[3.....(2~propil)-1.....ureido]-1-etil].....4p i per· i d i IJ - 8 - rn e t i 1 -1II - indo 1 e , 9 a

Dissolveu-se o derivado de aminoetilo 7a (3 g) em diclorometano (40 ml) e adicionou—se gota a gota uma solução de isocianato de 2-propilo (1 rnl) em diclorometano (10 rnl) a 30°C durante 15 rnin.. Agitou-se a mistura durante outra hora.. Evaporou..........©e o diclorometano e dissolveu.....se o óleo restante em eter dietílico.. Após 0,5 horas separou-se por filtração o composto do titulo 9a p r e c i p i t a d o .. P r o d u z i r a rn.....s e 1,8 g.. P „ f.. 173.....174 ° 3..

Da rnesrna maneira com os intermediários dos Exemplos 7 e 8 prepararam-se os seguintes derivados::

- 28 oxalato 3.....[ 1- L 2- (3, 3-dirnetil-l.....ureido) -l-etil J -4-piperidil J ·1.....(4.....f 1 u o r o f e n i 1).....6 - m e t i 1.....1H ·· i n d o 1 e, 9b, Pf.. :: 161 ° C oxalato 6-cloro-l.....(4-fluorofenil) -3- [ 1™ L 2- (3-rnetil-ltioreido) -l-etil j-4-piperidi 1J -IH-indole, 9c, Pf. : 197-170°C oxalato 6-cloro.....1- (4-f luorof en il).....3- L1-1.2- L1.....etil-3.....(2.....

propil) -1-ureido j -11-etil J -4-piperidil J -IH-indole, 9d, P.. f..: 175-176°C oxalato 6-cloro-3-L1- L 2-(3,3-dirnetil-l-etil 1 ureido) -1etil j -4-piperidil ] -1- (4-f luorof en il) 1H in dole, 9eP. f.

136-138°C

6-cloro.....3- [ 1- [ 2.....(3,3.....dirnetil.....1......tioureido).....1.....etil ]-4piperidil J -1- (4—f luorof enil) -IH-iindole, 9f, l^::’. f. : 129-131°C

6-cloro-l- (4-fluorof enil).....3- [ 1.....[ 2-|.3-rnetil-3.....( 2-propil).....1.....

ureido J-1.....etil J-4.....piperidil J-IH-indcle, 99g, P.. f. :: 118-120°C

6-cloro-l- (4-f Luorof enil).....Cl····· 1.1- [ 2- (1,3.....dimetil.....1.....ureido) -1.....

etil J -4-piperidil J -lll-indole, 9b , P.. f - ~ 106° C

6.....c 1 o r o -1 - (4 -- f 1 u o r o f e n i 1) - 3.....|„ 1 -· 2 · - (1 - rn e t i 1 - 3 ···· ( 2.....p r o p i 1).....1 ureido)-l-etil J-4-piperidil J-1H.....indole, 9i, P.. f.. : 127°C

3-L2-(2-acetilamino-l-etil)-4-piperidil].....6-cloro-l.....(4.....

fluorofenil)-IH-indole, 9j, P.f.: 150.....152°C

- c 1 o r o - 3 - L 2 - (2.....e t i 1 o x i c a r b o n i 1 a rn i η o.....1..........e t i 1) -- 4.....p i p e r i d i 1. j -1 (4-f luorof enil).....IH-indole, 9I< , P .. f.. : 101-1.03°C cloridrato de 6-cloro.....3-1„ 1-1.2......(3,3.....dirnetil.....1.....ureido) -l-etil]4 - p i p e r i d i 1.] -1 (4 ·· f 1 u o r o f e n i 1) -1H ···· i n do 1 e, he rn i h i d r a t o, 91,

P.f.: 115-116°C

Exemplo......10 (intermediário para o processo j)

6.....cloro.....1 ·· (4-f luorof enil) -3--L 1- L N - [. 2- (2-propil) arninoetil J --2-arninoetil J -4.....piperidil J.....IH-indole6a

Adicionou-se 2.--propilarnina (20 rnl) a uma solução e m 1,1,1 -1 r i c 1 o r o e t a η o (500 rn 1) do i n t e r rn e d ::i„ á r i o derivado de cloroacettarnida (25 g) preparado como no Exemplo 8. Ref luxou-se a mistura durante 5 horas.. Após arref ecirnento p ara a te rn p e r a t u r a a rn b i e n te, a d i ci ο η o u - s e H gO (1L.) , separo u.....

se a fase orgânica, secou-se (MgSO^ an.. ) , filtrou-se e evaporou.....se os materiais voláteis., Dissolveu.....se o óleo restante ern THF anidro e adicionaram.....se bolinhas de I...ÍAIH4 (5

g) .. Ref luxou.....se a mistura durante 1,5 horas.. Após arref ecirnento ern banho de gelo adicionou-se HgO/THF para eliminar o LÍAIH4 em excesso.. Separararn-se os sais orgânicos por filtração e a evaporação de THF produziu urn produto bruto corno urn õleo.. Purificou-se o composto do 'titulo 10a por cromatograf ia de coluna ern gel de silica (eluido oorn rn e t a η o 1 / a c e t a t o de et i 1 o 1:: 1) .. 0 b t i v e r a rn ·· · se 15 g o o rn o u rn óleo..

Exernplo......11 (intermediário para o processo j)

3.....L1-1.. M” (2· -arninoetil).....2.....arninoetil J -4~piperidil J -6-cloro-l.....(4f 1 u o r o f e n i 1).....1H.....i n d o 1 e, 11 a

Aqueceram-se a 50.....80°C o composto 7b (10

g) , trietilamina (3,5 g) e cloroacetoniitrilo (3 g) ern 1,1,1.....

tricloetano (100 g) durante 4 horas.. Após arref ecirnento adicionaram-se urna solução de ΜΙΊ4011 dil. (200 rnl) e acetato de etilo (100 rnl).. Separou.....se a fase orgânica, secou-se (MCJSO4 an.), filtrou-se e evaporou.....se os solventes para se obterern 8,5 g do derivado de arninoacetonitrílo bruto corno urn õleo. Adicionou-se este produto bruto a urna solução arrefecida de LÍAIH4 (3 g) e AICI3 (3 g) ern éter dietilico anidro (150 rnl). Ref luxou-se a rnistura reaccional durante urna hora. Após arref ecirnento com banho de gelo adicionou-se

... 30 .....

cuidadosamente uma solução cono.. de NaOH (2-3 ml)., Separaramse os sais inorgânicos por filtração e subsequentemente extraiu-se totalmente refluxando duas vezes com diclorometano,. Evaporaram-se as fases orrgânicas combinadas resultando o composto do titulo 11a que se utilizou a seguir sem qualquer purificação.. Obtiveram-se 4,5 g.. ..

Exemplo.....12 (processo j)

- c 1 o r o -1 - (4 ··- f 1 u oro f e n i 1.)-3 - L1 - [ 2 ·- (2 - i rn idaz o 1 i d i n ti o n ····· 1 il) etil.] -4.....piperidil ] --0..0---4.00018, 12a

Adicionaram-se 5 ml de dissulfureto de carbono a urna solução do composto 11a (4,5 g) em diclorometano/metanol 1:1 (100 ml) .. Deixou-se a mistura á temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida evaporaram-se os solventes e finalrnente aqueceu.....se o óleo viscoso restante a 130.....140°C em solução ern 1.....ppentanol..

Terminada a evolução de HgS evaporaram.....se os solventes..

Purificou-se o óleo resultante por cromatografia de coluna em gel de silica (eluido corn acetato de etilo/metanol 1:1) para se obterem 2 g do comp) o st o do titulo 12a como uma base cristaalina. P.. f .. 184--.183° C

Exemplo 13 (processo j) oxalato de 6-oloro-l- (4-fluorofenil) -3.....[ 1- [ 2 - [ 3- (2-propil) --2imidazolidin tion-l-íl) etil.] -4-piperidil J -IH-indoIe, 13a

A d i o i o no u - s e t i o f o s g é n i o (0,8 g) a u rn a solução do oomposto 10a (2,2 g) e trietilamina (0,7 g) em

1,1,1-trioloroetano (50 ml) .. Aqueceu.....se suavernente a mistura reaccional para a temperatura de refluxo.. Após suave refluxao durante uma hora deitou-se a mistura em gelo e separou.....se a fase orgânica, secou-se (MgSO^ an.), filtrou.....se e evaporou-se o solvente., Purificou-se o óleo restante por cromatografia de coluna em gel de silica (eluido com acetato de etilo/metanol

1::1) obtendo-se a base livre o o ino urn oleo.. Cristalizou --se o sal oxalato 13a de acetona..

□ b t i v e r a rn ·- s e 0,6 g.. P.. f.. 154.....157 ° C

Ex ern pio......14 (intermediários para o processo c)

- I.’ 1.....L 2 -·· L 3.....(2 ~ p r o p i 1) -· 2 ··· i rn i d azo 1 i d i η o n.....1. ·- i 1 ] e t i 1 ] ···· 4 ··· piperidil J -6~rnet il-lH-in dole, 14a

Adioionararn-se a 5°C cloridrato de 4 -piperidona hidrato (30

g) e uma solução de 6-rnetil.....IH-indole (10 g) ern rnetanol a urna solução de hidroxido de potássio (16 g) ern rnetanol. Ref luxouse a rnistura durante 16 horas. Após arrefecimento separaramse por filtração os sais orgânicos precipitados.. Evaporou-se o rnetanol e dissolveu-se o óleo restante ern acetato de etilo (200 ml) e ssubseguenternente lavou-se corn solução salina (2x100 ml) .. Após secagem (l'4gS0_Z|. an. ) eevaporou-se o solvente p a r a s e p r o d u z 1 r e rn 15 g d e 8 ··· rn e t i 1 - 3 ··- (1,2,3,8.....t e t r a h 1 d r o - 4 piridil) -IH-indole bruto, que se utilizou posteriorrnente sem purificação. Cristalizou-se o derivado de tetrahidropiridilo puro de eter dietílico. P.f,.150--152°C„ Adioionararn-se 8rnetiI-3- (1,2,3,6-tetrahiidrο-4-piridil) -lH-indole (15 g) , carbonato de potássio (16’ g) e iodeto de potássio (5 g) a urna solução de 1- (2-cloroetil) -3- (2-propil) -2-irnidazolidinona (32 g) e rn Μ1131< (500 rn 1) .. R e f 1 u x o u •--se a rnistura durante 19 horas e finalmente filtrou-se enquanto quente. Evaporou-se o MIBK e dissolveu-se o óleo resultante em acetato de etilo (500 ml) e lavou-se com solução salina (2x100 ml) .. Após secagern (IMaçSO^ an..) evaporou-se o acetato de etilo. Agitou-se o óleo restaante corn eter diétilico (200 rnl) e separou-se por f il t r açaao o 3-1.1-1.2- L 3- (2-pr opil) — 2-irnidazolidin on -1 il J etilJ-l, 2,3,6-tetrahidro-4“piridiI]-6.....rnetil-lH .....indol.® preci.....

pitado e cristalino. Obtiverarn-se 14,5 g„ P.f:: 170-174°C.

Adicionou-se PtOg (600 rng) a uma solução do derivado de irnidazolidinon assirn preparado (14 g) em ácido acético (300 rnl) . Hidrogenou-se esta mistura nurn dispositivo de Parr a 3 „atrn durante 72 horas. Separou—se o catalisador por filtração

e evaporou.....se a maior parte do ácido acético em vazio..

Dissolveu.....se o óleo restante em H2O e ajustou-se o pH a 9.....10 pela adição de uma solução dil.. de NaOH.. Extraiu-se o composto do titulo 14a com diclorometano (2x200 ml) e isoluou.....se como anteriormente.. Purificou-se o produto bruto por eluição (eluente:: acetato de etilo/diclorometano/ /etanol/trietilamina 40::40::20::5) através de gel de silica.. Obtiveram-se: 4,5 g.. P.. f.. :: 185°C

Da mesma maneira prepararam-se:

··· | ’ 1.....[ 2 - L 2 ·· i m i d azo 1 idi n on ··· 1 ί 1.] e t i 1 ] - 4 - pi p e r i d i 1 ] - 6 - met i 1 -1 l-l indole, 14b, P.. f..:: 168.....170⁰C

6-clor 0-3™ [. 1.....L 2™ L 3™ (2-pr opil) ~2~irnidazolidin on -ZL-il ] etil ] --4pi p e r i d i 1 -1H.....i n d o 1 e, 14 c (usado se rn p u r i f i caça o) ···· c 1 o r o ·· 3 ··- L1 -1’ 2 -1„ 2 ···· i rn i d a ζ ο I i d ::L η o n -1 ··· i 1J e t i 1J.....4 ····· p i p e y i d i 1 -1H i n d o 1 e, 14 d (u s a d o ® e rn ρ u r ::L f i c a ç S o)

Exemplo 15 (processe c)

3™ [ 1.....1.. 2™ |„ 3.....( 2-pr opil) -2-imidazolidin on -1.....il ] etil ] --4.....

piperidil J -6-rne til-l-f en il-lH-in dole, 15a

A d i c i o n a r a rn s e i o d o b e η z e η o (4 g) , carbonato de potássio (3,2 g) , Cul (0,5 g) e ZnO (0,18 g) a urna solução de 3- L1 L 2-· L 3 (2-propil) -2-irni d azolidinon-1i 1J e t i 1J ·-- 4— p i p e r i d i 1J.....8 rn e 111.....1H - i n d ο I e 14 a ( 3,7 g) e rn Μ l^vl P (30 ml) .. Aqueceu-se a mistura em N2 a 160°C durante 4,5 horas» Apos arref ecirnento para a temperatura ambiente deitouse a mistura em acetato de etilo (10 rnl) e solução salina· (100 rnl). Separou.....se a fase orgânica, secou......se (MgSO_Z|. an.. ) e evaporou.....se o acetato de etilo.. Purificou-se o óleo restante (7 g) por cromatograf ia de coluna (eluido corn acetato de etilo/trietilamina 100::4 ern gel de silica).. Cristalizou-se o composto do titulo 15a assim purificado de éter d i i s ο ρ r ο ρ ί 1 i c o Obtiver a rn ··- s e:: 2., 0 g .. P.f..: 9 3 ⁰ C..

..... 33 «xswses

Da mesma maneira prepararam.....se os seguintes derivados por arilaçao de Ullmann:

x a 1 a t o d e β rn e t i 1 3 L1 - L 2 ····· [3 (2 ρ r o p i 1) 2 i rn i d a z o 1 i d i η o n ··-1 iletil-4-piperidilJ ---1.--(2-tienil) -IH-indole, 15b, P.. f., ::

1..45° C oxalato de B-rnetil-S- L1- [ 2.....[ 3- (2-propil) -2-irnidazolidinon--1il |etil ] ~4~piperidil ] -1- (3-tietil) -IH-indole15o, P.. f.. :: 134135 °C oxalato de 1- (3-furanil) -6-rnetil-3- L l™ I.. 2-L 3-- (2-propil) -2i rn 1 d a z o 1 i d i. η ο η -1 - i 1J e t i 1J — 4 - p i per 1 d i 1.] -1H -· i n d o 1 e, 15 d ,

P.f. ::83-84°C β-rne14.1-3- [ 1-1.2- [ 3- (2-propil) -2.....irnidazolidinon.....1-il J etil „| -4piperidil J -1- ( 4-piperidil) --IJI-indole, 15e, P.. f.. : 144°C oxalato de 1- (2-f luorof enil) -3- [. 1-- [ 2- L 3- (2-propil) -2-imidazolidinon-l -il Jetil J-4--piperid.il.] -6-rnetil-lH -Índole , 15f, Mpr. 150--152°C oxalato de 1- (3.....f luorof en il) -3-- [. 1 - · |. 2- L 3-·· (2-propil) -2i rn i d azo 1 i d i η o n - 1.....i 1J e t i .1 j - 4 - p i p e r i d i 1J - 6 - rn e t i 1 · -1H.....i n d α I e, 15 g, P.f..:: 133.....135°C oxalato de l-( 4-clorof enil) -3 ---|l-~|2--[. 3-( 2-propil) 2 irnidazolidin on -1-il ] etil ] -4-piper idil ].....6-metil-lH-in dole, 15 h, P.f..:: 178°C oxalato de 3- [. .1,.-- L 2 --· |„ 3- (2-pr opil) - -2 - -irnidazolidin on -1-il J etil J -·

4-piperidil.] -8-rnetil-l-- (3-trif luorometilf enil) -ll-l-indole,

15i, P.f..:: 97 °C

34·

% ο χ a 1 a t o cl e 6 - c 1 α r o ··-· 1 - (2 - f 1 u o r o f enil) -· 3 - [ 1 -- [ 2 [ 3 - (2 - p r o pil) -2-imidazalidinon-l-il ]etil J-4-piperidil J-IH-indole, 15 j P.f. : 106-109°C

- c 1 o r o -·· 1 - f e n i 1 - 3 -1.1 - L 2 --· |.. 3 - ( 2.....p r o p i 1) - 2 - i rn i d a z o 1 i d i η o n 1.....

i 1 ] e t i 1 ] - 4.....p i p e r i d i 1J ···· 1, H - i n d o 1 e, 151< , P.. f:: 10 0 ° C

3.....[ 1 [2.....[2 ···· i rn i d a z α 1 i d i η ο η -1.....i 1J e t i 1. J.....4 ··· p i p e r i d i 1 ] --· 6.....rn e t i 1.....1 (4-pirid11) --<LH--::i..ndole, 1.51., P., f. :: 1.41.--1.43°C

6.....cloro-3- L1.....1.2......|. 2-imidazolidinon.....1......il J etil J.....4.....piperidil J --1-fenil-lH-indole, 1.5 rn, P.f.s 168°C

Exemplo 16 (intermediário para o processo l<)

6-cloro-l- (4-f luorof enil) -3.....[’ 1- [ 2- [’ 1......(1., 1-dirnetox±-2-etil).....3(2-propil) -1-ureido J.....1-etil ].....4-piperidil ] --11-1- -indole, 16a

A d i c 1. o n a r a rn - s e 2 - b r o rn o.....1., 1. ··· d i rn e t o x i e t a η o (5,8 g), carbonato de potássio (5 g) e um cristal de iodeto de potássio a uma solução de 3-1..1-(2.....arninoetil)-4.....piperidilj6-cloro--l.-( 4-fluorof enil) -IH-indole 7b (1.1. g) ern dioxano (100 ml) .. Ref luxou.....se a mistura durante 18 horas. Apôs arrefecimento separararn-se por filtração os sais inorgânicos e evaporou-se o dioxano para se obter o 6.....cloro-3.....[l......[M-(l,ld i rn e t o x i e t i 1) a rn i η o e t i 1J -· 4.....p ::i„ per i d i 1..] -1. -· (4.....f 1 u o r o f e n i 1) - 11--I - indole bruto corno urn óleo. Purificou-se o produto bruto por cromatograf ia de coluna ern gel de si 1 ica (eluido corn acetato de e tilo/metanol 1·.·!).. Obtiveram.....se:: 8 g como um õleo.

Dissolveu.....se o aminoderivado alquilado (8 g) assirn obtido ern diclorometano (100 ml) e adicionou--seisocianato de 2-propilo (1,1 g) .. Apôs refluxo durante 2 horas evaporou.....se o diclorometano e purificou-se o composto 16a do titulo por cromatograf ia de coluna ern gel de silioa (eluido corn acetato d e e t i 1 o / rn e t a η o 1 1.:: 1) .. 0 b t i v e r a rn.....s e:: 4,9 g o o rn o u rn ô 1 e o ..

Exernplo 17 (processo l<)

--· 35 ··

CI o r i cl r a t o d e 6.....c 1 o r o.....1 ·-· (4 - f 1 u o r o f e n i 1) - 3.....[. 1 -[ 2 ···· [3--(2 - p r o p i 1) imidazol-2.....on.....1......il J etil J -4-piperidil.] -1H.....in dole, 17a

Adicionou.....se ácido clorídrico aquoso 3M ( 3 m 1) a u rn a s o 1 u ç a o d e 6 - c 1 o r o -1 - (4- f 1 u ο r o f e n i 1) - 3 -1„ 1 - L 2 - [ 1 (1, l-dirnetoxi-2-etil) --3- (2-propil) -1-ureido J -l-etil ] -4-piperidil].....IH-indole, 16a (4,9 g) em etanol (50 rnl). Deixou-se a mistura durante 3 dias á temperatura ambiente e subsequentemente evaporaram-se os solventes.. Cristalizou-se de acetona corno cloridrato o composto do titulo 17a. Obtiveram-se 1,3 g„ P.f..:: 216-218°C..

Exemplo......19 (variante do processo d)

Furnarato de 6-cloro-l™ (4-f luorofenil) -3- [ 1.....|„ 2- [ 3.....(2-hidroxi.....

e t ri. 1 - 2 -- i rn i d a z o 1 i d i η o n.....1 - i 1) e t ::i. 1J.....4 - p i p e r ::i. d i 1J -1H - ::L n d o 1 e, 18 a

Refluxou-se durante 45 minutos uma solução de 41 (4,3 g) ern ácido clorídrico 6M (90 rnl). Arrefeceu-se a solução e tornou-se alcalina com solução de hidróxido de sódio e extraiu.....se corn diclorometano. 0 processamento convencional da fase orgânica produziu 3,3 g do composto do titulo corno urn óleo que cristalizou corn ácido furnárico de etanol. P.f. :: 128-130° D..

Ε>ίθΠΙΡΐα...1§

Oxala to de 1- (4-fluorofen il).....6-rnet iltio-3-1.1-1.2 - L 3- ( 2-propil)

-2-iinidazolidinon-l-il) etil J -4-piperid.il.] -ll-l-indole, 19a

Adicionou-se hidreto de lítio e alumínio (5,6 g) a urna solução de l-( 4-f luorofenil)--(6-rnetilsulfonil) 3.....[4-piperidilJ-lH-indole 3e (11 g) numa mistura de eter de d i -· (n - fo u t ::i. I o) (500 rn 1) e T ΗI- (10 0 rn 1) .. R e f 1. u χ o u - s e a rn i s t u r a durante 24 horas e após arref ecirnento para a temperatura ambiente adicionou.....se THF (1000 ml). Finalrnente adicionou-se uma solução de água a 10% ern THF- (500 rnl) corn arref ecirnento por gelo.. Separou-se o sólido por filtração e evaporaram-se

os solventes.. A solução do oleo restante em diclorometano seguido de secagem e evaporação do solvente produziu um oleo (9,4 g) que continha 1- (4-fluorofenil) (6-metiltio) --3-- (4piperidil)--ll-h-indole.. Refluxou-se durante a noite uma mistura do produto reduzido bruto (9,4 g) assim obtido, 1™(2~cloro-~ etil)-3-(2.....propil)-2-irnidazolidinona (7,6 g) , carbonato de potássio (7,6 g), um cristal de Kl e metil isobutil cetona (500 rnl). Arrefeceu-se em seguida a mistura reaccional, deitou-se em água (500 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2x200 ml). Lavararn-se as fases orgânicas combinadas com solução salina e secou-se (Na2S0_Z|.) e evaporaram.....se os solventes em vazio. Purificou-se o oleo restante por cromatografia de coluna em gel de silica (elui d o corn acetato de e t i 1 o / h e p t a η o 3:: 1 c o n t e n d o t r i e t ::L 1 amina a 4 %) . F i n a 1 rn ente precipitou.....se o composto do titulo 19a corno urn sal oxalato de e t a η o 1. 0 b t i v e r a rn -·- se : 0,0 9 g P. f . :: 10 5 -·-110 ° C .

Exemplo 20 (processo 1)

Dioxalato de 1.....(4-f luorof enil).....6-~metil-8·-· L1” 1.2- L 8- ( 2-propil) .....2.....irnidazolidinon --1--1.1) etil J -4-piperidil J.....2,3.....dihidro-ll-l.....Índole , 20a

Purificou-se o óleo restante (19 g) após cristalização de 1- (4-f luorof enil) -6-rnetil-3- [ 1-[ 2- [ 3-- (2-propil).....2-irnidazolidinon-l-il J etil J --4.....piperidil J — 1H-indole,

5a no exemplo 5 por cromatografia liquida de alto rendimento preparativa (eluído corn acetato de etilo/trietilarnina (100::4) para se obterem 3,5 g do composto do titulo corno urn óleo. Gristalizou-se o sal dioxalato 20a de acetona. Obtiverarn-se

2,6 g. P.f.:: 65-36°C„

Exemplo 21 (processo I)

Oxalato de 6-cloro - -1- ( 4-f luorof enil) -·3-1„ 1-1.2-1_ 3-(2-propil) -2-imidazolidinon-l-il)etilJ-4-piperidil]-2,3 --dibidro-lH-indole, 21a

Adicionou.....se cianoborohidreto de sódio (1

g) a urna solução de 6.....cloro.....l-(4fluorofenil)-3“Ll-L2-L3-(2.....

propil) -2-imidazolidinon-l-il) etil].....4-piperidil]-IH-indole 4a (2 g) ern ãcido trifluoroacético (15 rnl).. Após duas horas de reacção ã temperatura ambiente evaporou-se o solvente em vazio e adicionou-se acetato de etilo (50 ml). Lavou-se a solução duas vezes oorn hidróxido de sódio 2M aquoso (50 rnl) , secou.....se (Nei>ç;SO_Z|. an) e evaporou-se o solvente ern vazio..

Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna ern gel de siliea (eluido corn acetato de etilo/heptano 3:1 contendo 4% de trietilamina) .. Finalmente precipitou.....se o composto do ti'bulo corno o seu sal oxalato de acetona.. Obtiverarn-se: 0,5 g„ P.f.: 91-100°8..

Exern pio 22 (intermediário para compostos 41)

1- (2-Ben ziloxietil) -3-· ( 2-clor oetil) ~2~irnidazolidin on a , 22a

Adicionou-se cloreto de tionilo (155 rnl) ao ácido 3-benziloxipropiónico (129,6 g) ern éter (310 rnl) e N, M-dirnetilf ormamida (4 rnl).. Ref luxou-se a solução durante 2 horas, e removeram.....se por evaporação ern vazio os solventes e o cloreto de tionilo ern excesso. Obtiverarn-se 132 g do clore.....

to do ácido 3.....taenziloxipropiónico corno urn óleo. Adicionou-se a uma solução de cloreto ácido (132 g) assim preparado arre.....

fecida corn gelo ern acetona (450 rnl) urna solução arrefecida de azida de sódio (48,5 g) ern água (200 rnl) a 5°C. Após agitação a d i c i o n a 1 a 5 ° C d ur a n t e 3 0 rn i n u t o s, d e i t ou-se a rn i s t u r a e rn água e tolueno, e extraiu—se a fase aquosa duas vezes com to.....

lueno. Lavaram.....©e as fases orgânicas combinadas corn solução s a 1 i n a.. Após se c a g em (s u 1 f a t o d e rn a g n é s i o) a q u e c e u - se suave.....

mente a solução a 85°C ern banho de vapor ate cessar a evolução do azoto. Rernoveu.....se o solvente ern vazio para se obterern

108,4 g de isocianato de 2-benziloxietilo corno urn óleo. Re.....

fluxou-se durante 2,5 horas urna mistura de isocianato de 2.....benziloxietilo (10 g) e dietanolarnina (5,72 g) ern diclorometano (60 rnl). Após arrefecimento para a temperatura arnbien38

te, lavou.....se a solução oom solução salina., A secagem (sulfato cie magnésio) e evaporação do solvente produziu 11,4 g de N.....

.....(2-ben ziloxietil) -Μ ’ , M’ --di- (2 hidroxietil) -ureia corno urn óleo,. Arrefeceu-se uma solução de derivado de ureia (11,4 g) a 5 ° C e rn d i c 1 o r o rn e t a η o (5 5 rn 1) , e a d i c i ο η o u -· s e o 1 o r e t o d e tienilo (8,3 rnl) a sua temperatura abaixo de 10°C. Após a adição refluxou-se a mistura durante 1 hora e em seguida deixou-se durante a noite á temperatura ambiente.. Lavou-se a solução corn solução de hidrogeno carbonato de sódio arrefecido e solução saturada de cloreto de sódio, secou.....se ern sulfato de magnésio e evaporou.....se ern vazio., Dissolveu.....se o resíduo em 1,1,1.....trieloroetano e ref luxou.....se durante 3 horas..

Após arrefecimento lavou.....se a solução com solução de hidrogeno carbonato de sódio, secou-se em sulfato de magnésio e evaporou-se em vazio, produzindo-se 6,6 g do composto do titulo 22a corno um óleo.

Exemplo 23 (intermediário para o processo a, 2-alquilados 1-arilinclõis)

-|..... (4-f lur of en il) -2-rnetil-lH-in dol, 23a

Adicionaram-se hidróxido de potássio (40 g) e 4-fluoroiodobenzeno (80 g) a uma solução de 2-carboxi-IH-indole (50 g) em DMF (600 rnl).. Ref luxou-se numa corrente inerte de durante 6 horas.. Separou-se H^O/DMF por destilação para se obter um ponto de ebulição contante de 148°C. Após arrefecimento para a temperatura ambiente adicionou-se éter (500 rnl).. Separou-se por filtração o material preci.....

pitado e adicionou-se água (500 rnl).. Separou-se por filtração o material nâo dissolvido.. Adicionou.....se à fase aquosa acetato de etilo (500 ml) e ajustou-se o pH a 2 pela adição de HC1 aquoso diluído,. Processou-se a fase orgânica produzindo 2c a r b o x i -1 · - (4.....f 1 u o r o f e n i 1) -1H.....i n d o 1 e ( 41 g) q u e f u n d i u a

213°C. Adicionou-se cuidadosarnente o carboxiindole (38 g) assirn obtido a uma suspensão de L.ÍAIH4 (7,5 g) ern THF' anidro (350 rní) de rnaneira a que a temperatura se mantivesse abaixo de 50°C. Finalrnente agitou-se à temperatura de 50°C durante 15 h.. Após a r r e f e c i rn e n t o a d i c i ο η o u - se u rn a s o 1 u ç a o d e N a 0 H S M sob vigorosa agitação. Separou.....se por filtração o material orgânico precipitado e lavou-se totalmente corn diclorometano. Após evaporação das fases orgânicas combinadas isolou-se o 1- (4-f luorof enil) --2-hidroxirnetil IH-indol. (35 g) como urn produto cristalino. P ..f .. ::65-66°C .. Dissolveu.....se o derivado de hidroximetilo (35 g) ern etanol. (600 rnl). Hidrogenou-se a solução nurn dispositivo de Parr corn Pd/C a 15% como catalisador a 3 atrn durante 20 h„ Separou.....se por filtração o catalisador e evaporou-se o etanol obtendo.....se o composto do titulo 23a bruto corno urn óleo.. A purificação por eluição (diclorometano/heptano 1:1 corno eluente) através de gel de silica produziu o 1.....(4-fluorofenil)-2-rnetil-lH-indole (18 g) puro corno urn produto cristalino. P.f..:: 43°C„

Ex ern pio 24

A partir do composto 23a preparararn-se os seguintes 2-rnetilindóis pelos processos a) b) e d) ::

1.....(4-flurof enil).....2-metil-3.....(1,2,3,6.....tetrahidropiridin......4-il).....

-IH-indole24a, óleo

1.....(4-f luorof enil.) -3····· [. 1-1„ 2-(2.....irnidazolidin on-l.....il..) etil J.....1,2,

3,6-tetra-hidropiridin-4-.il J -2 rnetil lli indole, 24b, P.. f.. ::

172-177°C

1.....(4-f luorof en 1.1) -3--1.. 1-1„ 2- (2-irnidazoli.di.n on.....1.....il) et 1.1 j -4-piperidil J -2-111011.1.-11-1-11-1301.0 , 24c:, P.. f .. : 182°C

EMSAIQS I-APMACOLÓGICOS

Cs- compostos da'invenção forarn ensaiados segundo métodos bem aceites e fiáveis. Os ensaios e os resul.— tados obtidos sao apresentados a seguir e nas Tabelas I e II seguintes.

INIBIÇÃO......DA......QUIPAZINA

A quipazina é urn agonista de 5-HT2 que induz tremuras de cabeça ern ratos. 0 ensaio é urn ensaio para a determinação do efeito antagonista na S-HTg que determina a capacidade para inibir as tremuras de cabeça.. 0 método e cs resultado© dos ensaios para algumas substâncias de referência sao publicados por Arnt e col.. (Drug Developrnent Research, 16, 59.....70, 1989)..

Procedimento

A substância a ensaiar é injectada ©.c.. 2 horas antes ou p„o.. 24 horas antes da administração da quipazina (6,8 mg/Kg, s.c. dirnaleato) ,. Sao utilizados 4 ratos rnacbo da espécie Wistar (Mol;Wist) SPF pesando 170 a 240 g, para cada nivel de dosagem. É incluido um grupo de controlo ern cada dia de ensaie.. Por repetição do ensaio (2,24 heras) o grupo de controle ê c rnesrna, contudo. Apos a administração de quipazina os ratos sãc individualmente colocados em caixas de observação e são contadas as tremuras de cabeça num periodo de observação de 80-40 minutos após injecção de quipazina.

È calculado o nurnero total de tremuras de cabeça de cada grupo e o resultado para cada dose é expresso corno percentagem da resposta nc grupo de controlo. Os valores de ED50 são calculados por urna análise de log-probit.. 0 ensaio deve ser repetido se o nurnero rnédio de tremuras de cabeça fôr inferior a 9 no grupo de controlo.

4.1. -

ANTAGONISMO DO COMPORTAMENTO DE CIRCULAGÀO INDUZIDO POR PERGOLIDO EM RATOS COM LES0ES UNILATERAIS 6-OHDA

Os agonistas da d o p ami na (DA) D--2 induzem um comportamento circular contralateral em ratos oom lesões do tipo 0.....OHDA. A circulação induzida por pergolido é antagonizada pelos antagonistas de DA D-2 (Arnt, J. e J„ Hyttel, Eur.. J. Pharmacol.. 102, 349-354, 1984:; Arnt, J. e J. Hyttel, J. Neural.. Transrn. 67, 225-240,1986)..

Procedimento

Sao utilizados ratos macho da espécie Wistar (Mol:Wist) pesando cerca de 200 g na altura da operação.. Sao feitas lesões unilaterais ern ratos anestesiados com pentobarbital por injecção de 6-OHDA.HC1 9,7 jjg/rnl (equivalente a 8 j.ig de base livre) por cada 4 minutos na ponta rostral da substância negra. A solução salina contendo ácido ascórbico 0,2 mg/ml, é feito borbulhar com N2 e rnantern.....se refrigerada corn gelo. As experiências sao feitas quando sao obtidas respostas estáveis de circulação contralateral ao pergolido (0,05 jirnol/Kg, s.c.). A resposta de circulação é medida em dispositivos de rotârnetro.. Sao utilizados apenas ratos que revelam mais de 400 voltas completas numa sessão de controlo de 2 horas.. São obtidas as curvas de dose-resposta alternando as sessões de ensaia e de controlo numa base semanal. Os antagonistas são Injectados s.c. 2 horas antes do a gon is ta., 0 efeito das doses individuais dos medicamentos de ensaio è calculado como percentagem do efeito médio das sessões de controlo uma semana antes e uma semana depois da sessão de ensaio para cada rato.. Os valores de EDggj são calculados por análise de log-probit. São utilizados 4 a 8 ratos para cada dosagem..

INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO ³H-PRAZ0SINA A ADRENOCEPTORES NO CÉREBRO DE RATO IN VITRO

Por este processo é determinada a inibi.....

ção da ligação de ^H-Prazosina (0,25 nM) a <k-| adrenoceptores de cérebro de rato in vitro,. 0 processo e resultados obtidos podem ser consultados em Hyttel & Larsen, J.. Neurochem, 44, 1.615 1622, 1985; S l< a r s f e 1 d t & H y 11 e 1, E u r.. J.. P h a r rn a c o 1... 125, 323-340, 1936„

Procedimento

São sacrificados ratos macho Wistar (Mol:: Wist) (125-200 g) e o tecido do cérebro é dissecado e pesado.. 0 tecido é homogeneizado (Ultra Turrax, 10 segundos) ern 10 rnl. de tampão de Tris 50 rnl^vl ref ri gerado corn gelo pH '7, '7 (a 25°C) .. 0 homogeneizado é centrifugado por duas vezes a

20000 g durante 10 minutos a 4°0 corn re-hornogeneização da pastilha ern 10 ml de tampão refrigerado com gelo.. A pastilha final é homogeneizada ern 400 vol (p/v) de tampão refrigerado corn gel.o

Os tubos de incubação mantidos ern gelo ern triplicada recebem 100 j.il de solução do medicamento ern água (ou água para a ligação total) e 4000 jjl de suspensão de tecido (o teor final de tecido corresponde a 10 mg do tecido original) .. A experiência de ligação é iniciada pela adição de 10 0 ρ 1 d e ³I-I - P r a z o s i na (ο ο η o e n t r a ç; ã o f i n a 1 d e 0,2 5 η M) e ρ o r colocação dos tubos num banho de água a 25°C„ Após incubação durante 20 rninutos as amostras são filtradas em vazio (0-50 mbar) através de filtras Whatrnan GF/F (25 rnrn), Os tubos são lavados corn 5 rnl de tarnpão refrigerado corn gelo e sao ern seguida vazados nos filtros.. Ern seguida, os filtros são lava.....

dos corn 5 rnl de tarnpão.. Os filtros sao colocados ern frascos de contagem e sao adicionados 4 rnl de fluido de cintilação adequado (per exernplo Picofluor^ 15) .. Após agitação durante

hora e armazenagem cie 2 horas no escuro é determinado o valor da radioactividade por contagem de cintilação líquida. A ligação especifica é obtida por subtracção da ligação nao especifica na presença de 1 j.il^vl de Prazasina..

Para a determinação da inibição de cinco concentrações de ligação sao utilizadas cinco concentrações de medicamentos cobrindo 3 décadas..

Os valores de cpm medidos sao representa.....

dos em função da concentração de medicamento em papel sernilo.....

garítrnioo e é desenhada a curva em S gue melhor se ajusta., 0 valor de ICg0 é determinado como a concentração para a qual a ligação é de 50% da ligação total nas amostras de controla rnenos a ligação nao específica na presença de 1 j.il^vl de Prazosina ..

³l-l Prazosina |. furoil-5-³ H J Prazosina de

New England Nuclear, actividade especifica de aproximadamente 20 Ci/rnrnol..

INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DE ³H-CETANCERINA A RECEPTORES DE SEROTONINA S₂ (5-HT₂) NO CÕRTEX DE RATO IN VITRO

Por este processo é determinada a inibi.....

ção da ligação de ³H~Cetancerina (0,5 nM) a receptores de

Serotonina S₂ (5.....HT₂) ern membranas de ratos in vitro. 0 método é referido ern Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1997..

Procedimento

Sao sacrificados ratos macho da espécie

Wistar (Mol:Wist) (125.....250 g) e é dissecado e pesado o tecido cortical.. 0 tecido é homogeneizado (Ultra Turrax, 10 segundos) ern 1.0 rn.'].. de tarnpao Tris 50 rnM refrigerado com gelo pl!

- 44 .....

7,7 (a 25°C) .. A louça de vidro de centrifugação utilizada nesta fase foi lavada por sonificação durante 2 minutos em etanol.. 0 homogeneizado é cen trif ugado por duas vezes a 20000 g durante 10 minutos a 4°C com re.....homogeneização da pastilha em 10 ml de tampão refrigerado com gelo.. A pastilha final ê homogeneizada em 500 vol (p/v) de tampão refrigerado com gelo..

Os tubos de incubação mantidos em gelo em triplicado recebem 100 j.il de solução de medicamento em água ( ou água para ligação total) e 2000 jil de suspensão de tecido (o teor do tecido final corresponde a 4 mg de tecido original) .. A experiência de ligação é iniciada pela adição de 100 j..il de '^H-cetanoerina (concentração final de 0,5 n!^vl) e por colocação dos tubos num banho de água a 37°C. Apos incubação durante 30 minutos as amostras sao filtradas em vazio (0-50 mbar) através de filtros Whatman GF/F (25 ml*!) .. Os tubos são lavados com 5 ml de tanpão refrigerado com gelo que são em seguida vazados nos filtros,, Em seguida, os filtros são lavados com 2x5 ml de tarnpao.. Os filtros sao colocados em frascos de contagem e são adicionados 4 ml de fluido de einti1 ação adequa d o (por exem ρ 1 o l³ i c o f 1 u o r' 15) „ Apos a g i t aça o durante 1 hora e armazenagem durante 2 horas no escuro é determinado o valor da radioactividade por contagem de cinti.....

lação liquida„ A ligação especifica é obtida por subtracção da ligação não especifica na presença de 1 j.áM de mianserina..

Para a determinação da inibição da ligação sao utilizadas 5 concentrações de medicamentos cobrindo 3 décadas..

As medidas de cpm sao representadas em função da concentração de medicamento em papel semilogarítinico e é desenhada a curva em S gue melhor se ajusta.. 0 valor de IC150 é determinado como a concentração para a qual a liga- 45 ção é cie 50% da ligação total nas amostras de controlo menos a ligação nao especifica na presença de 1 j.iM de rnian serina.

‘^;;!K.....cetanserina = .[clorohiclrato de etile.....

no~3Hj-cetanserina de New England Nuclear, actividade especí” f i o a 60.....80 C i / rn rn o 1..

INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DE ³H-SPIPER0NA AOS RECEPTORES DE DOPAMINA D-2 NO CORPO ESTRIADO DO RATO IN VITRO

Per este processo é determinada a inibi.....

çao dos medicamentos da ligação de ³H.....spiperona (0,5 nM) aos receptores de doparnina D-2 em membranas do corpo estriado do rato in vitro.. Os métodos e resultados obtidos podem ser encontrados em Hyttel & Larsen, J„ Neurochern, 44 , 1615.....1622,

1885..

Procedimento

Sao sacrificados ratos Wistar machos (Mol:Wistar) (125.....250 g) e é dissecado e pesado o tecido estriado.. 0 tecido é homogeneizado (Ultra Turrax, 10 segundos) em 10 rnl de tampão de fosfato.....I< 50 mM refrigerado corn gelo pl-l '7,4 (a 25°C) .. 0 homogeneizado é centrifugado por duas vezes a 2000 g durante 10 minutos a 4°C com re.....homogeneização da pastilha em 10 rnl de tampão refrigerado com gelo.. As pastilhas finais sao homogeneizadas ern 1300 vol (p/v) de tampão r ef r i g e r a d o o o rn g e I cj ..

Os tubos de incubação mantidos em gelo em triplicado recebem 100 pl de solução de medicamento ern água (ou água para ligaçao total) e 4000 pl. de suspensão de tecido (o teor de tecido final corresponde a 3,08 mg do tecido original) .. A experiência de ligaçao é iniciada por adição de

100 pl de ³H.....spiperona (concentração final de 0,5 nM) e por colocação dos tubos num banho de água a 3'7°C.. Apos incubação durante 10 minutos eis amostra® sao filtradas em vazio (0--50 rnbar) através de filtros Whatman GF/F (25 mm). Os tubos sao lavados com 5 ml de tampão de fosfato refrigerado com gelo e sao em seguida vazados nos filtros.. Os filtros sao colocados em frascos de contagem e são adicionados 4 ml de fluido de cintilação adequado (por exemplo Picofluar'15). Após agitação durante 1 hora e armazenagem durante 2 horas no escuro é determinado o valor da radioactividade por contagem de cintilação liquida,. A ligação específica é obtida sub.....

traindo a ligação não especifica na presença de 10 jil de 8,7.....ADTN..

Para a determinação da inibição de liga.....

çao sao utilizadas cinco concentrações do medicamento cobrin.....

do 3 décadas.

Os valores de cprn medidos são representados em função da concentração de medicamento em papel sernilogaritmico e é desenhada a curva em S que melhor se ajusta,. 0 valor de ICgg) é determinado como a concentração para a qual a ligação é de 50% da ligação total nas amostras de controlo menos a ligação não específica na presença de 10 jil de 6,7 ADTN..

*-* H-Spiperon a = |. f en il.....4-^ I! J.....spiper on a da

Arnersharn International pio.. Inglaterra, actividade especifica 15-25 Ci/mmol..

TABELA I

A o t i v i d a d e f a r rn a c o 1 õ g i o a d e 1 - a r i 1 i n d õ i s e 1 - a r i 1.....2,3 ····· d i h i droindóis 8-substituidos ou 2~alquil substituídos in vitro.

Composto N2	3H Cet.	1.... 1 g a o ã o (I. C ι~} $ η M) 3I-| Spl„	3II Praz..
2a	3..5	66	55
2b	1.. 9	67
4a	1,. 5	130	70
4b	1.4
4c	2..9	280	91
4d	1.. '7
4e	2 „8	300	49
4f	11
4g	0.. 8	270	24
4h	1.. 8
4i	7.. 1	710	::1..4-0
4j	40	1.1.00
4k	9..0	600
5a	1 „ 6	190	85
5b	2..0 '
5c	16	2000	730
5d	1.9
5e	3.4
51=	3..5
5g	3..2
5h	1„2
5i	8..6	1100
5j	13	1.500
6a	2.. 7	81
6b	2.. 7	180	76
9a	1.. 8	300	76
9b	2..6
9c	1.2
9d	1.. 9	1.50
9e	6.. 4
9f	2..5
9g	6..2
9h	1..6
9i	2..2
9j	1.1.
9k	4.. 0
91	1.... 3
12a	6..2
13a	4.. 4	270	1.10
15a	2..0	500	120
15b	6.. 7	2500
15c	2..6	1.000	330
15d	9.. 3	4500
15e	7.. 6	3500
15f	2..5	730	370
15g	11	3200	670
15h	6..0	620	450
151	150	3200
15j	3.. 7	300	1.20
15k	4.. 5

-·

15m 17a 18a 19a 20a 21a 24b 24c	4-.. 4 46 2.. 5 3.. 2 5.. 3 9.. 6 1.. 0 0..69	410 180 380	61
ritanserina	0..40	12	47
ICI 189369	15	490	300
sertindole
(Lu 23---174)	0.. 72	4,. 1	3
Lu 21-152	1.. 4	2..6	7

TABELA II

Actividade farmacológica de 1-arilindóis e l-ariI-2,3.....dihi.....

droindóis 6-substituído ou 2-alquil substituído in vivo..

Inibiç:ão de Inibiç:ão de

Quίρazina rot.de Pergo1ide

C o rn ρ o s t o M 2 E D cj gj (jirn o 1 / K g)

	214 (so)	2414 (po)	2I~I (sc)
4a	0.11	0.06	>17
4b	0.. 06		>23
4g	0..02	0.. 04	>24
5a	0.. 04	0.. 11	>18
5f	0.. 12	0.. 04	>42
6b	0.. 04
9b	0.. 1.2	<0.. 14
15a	0.. 01
15j	0.. 08
20a	0.. 49
ritanserina	0.. 08	0.. 98 (sc)	>21
ICI 169369	>3., 6	ne	ne
sertindole
(Lu 23-174)	0.. 04	0.. 04	7.. 2
Lu 21-152	0.02	0..15( sc)	0.. 02

ne : Nao ensaiado

A partir dos dados in vitro apresentados na Tabela I é evidente que os novos derivados de indole e

2,3-dihidroindole se ligarn ern geral bastante aes receptores

de 5---HT2 corn afinidades nanornolares.. 0® indois 5-substituidos correspondentes tal corno referidos na patente Nor te-·-American a N2 4 '710 500 tarnbérn têrn elevadas afinidades para os receptores de 5-HT2- Lu 21-152 (1-(4-~fluoro-fenil) -3-L4.....(2-hi.droxietil) -l-piperazinil J -5-tr i Fluorornetil-lH-indole) e sertin -dole (Lu 23.....174 (5.....cloro.....1.....(4-f luorofenil) -·3·-1_1-1.. 2-- (2-irnida.....

ζ o 1 i d i η o n ·-1. -1.1) e t i 1J.....4 p i p e r i d i IJ -1H - i n d o 1 e)) sao apresenta dos como exemplos desses derivados 5-substituidos.. Introduzindo substituintes adequados na posição......6 ou substituintes e alquilo adequados na posiçao-2 de anel de Índole ou de 2,3.....

dihidroindole resulta da observação da Tabela I, que a afinidade in vitro para os receptores centrais de doparnina D-2 e noradrenérgicos centrais α-j é fortemente atenuada., São obtidas proporçoes de selectividade das afinidades para os seiectores D.....2/5.....1-11^ melhores que cerca de 20 e proporções das afinidades dos receptores βί-|/5~ΗΊ'2 melhores do que cerca de 20 e rnesrno para a rnaior parte dos compostos melhor do que 100 e 50 respectivamente, o que é pelo menos tão bom corno as proporções obtidas para os antagonistas convencionais de 5™

-·ΗΊ2 ritanserina e ICI 169369.. A partir dos dados apresenta.....

dos na Tabela II (inibição da quipazina) é evidente que os novos compostos de Índole têm antagonismo oentral á 5.....HT'2 potente oom uma boa disponibilidade oral e uma longa duração de acção.. Contudo, ao contrário dos indoles 5-substituidos referidos na patente Norte-Americana N2 4 '710 500, que eram também antagonistas centrais potentes de 5.....HI2 ⁷-'-ⁿ vivo, os novos derivados 6-substituídos desta invenção não apresentam actividade antidoparninérgica central in vivo quando· medida pela inibição de rotações induzidas por pergolide ern ratos corn lesões unilaterais 6.....OHDA (Tabela II), em que este ensaio é extrornamente . sensível para a actividade antagonística da doparnina D.....2 in vivo (Arnt, J.. e J. Hyttel, J. Neural.

Transrn.. 6'7, 225-240, 1986).

Exemplos deformulação

As composições farmacêuticas da invenção podern ser preparadas por processos convencionais..

Por exemplo, podem ser preparado© cornpri.....

midos misturando o ingrediente activa com adjuvantes e/ou di.....

luentes convencionais e comprimindo posteriormente a mistura numa máquina de fazer comprimidos convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem:: amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e produtos semelhantes.. Podem ser utilizados quaisquer outros adjuvantes ou aditivos habitualmente utilizados para estes objectivos como por exemplo corantes, aromas, conservantes, etc.., desde que sejam compatíveis com os ingredientes activos..

Podem ser preparadas as soluções para injecção por dissolução do ingrediente activo e aditivos possíveis numa parte de solvente para injecção, de preferencia água esterilizada, e ajustando a solução ao volurne desejado, esterilização da solução e enchimento de ampolas ou frascos adequados.. Pode ser adicionado qualquer aditivo adequado convencionalmente utilizado, oomo por exemplo agentes de tonic i d a d e , conservantes, a n t i o x i dantes, etc..

Exemplos típicos de formulações de composições da invenção são as seguintes;:

1) Comprimidos contendo 5 miligramas do Composto 5a calculados como base livre::

Cornp,. 5a	5	mg
Lactose	18	mg
Amido de batata	27	mg
Sacarose	58	mg
Sorbitol	3	rng
fale o	5	rng

Povidona 1 mg

Esterearato de magnésio 0.,5 mg

2) Comprimidos contendo 50 miligramas do Composto 4a calcu lado© como base livre::

Comp. 4a	50 mg
Lactose	16' mg
Amido de batata	45 mg
Sacarose	106 mg
Sorbitol	6 mg
Talco	9 mg
Gelatina	4- mg
Povidona	3 mg
Esterearato de magnésio	0.. 6 mg

3) X a r o p e c o n t e n d ο ρ o r m i 1 i 1 i t r o::

Comp).. 5a	10	mg
Sorbitol.	500	mg
Tragacanto	7	mg
Glicerol	50	mg
M e t i 1 ·-· p a r á b e n	1	mg
Pro pi1-parãb e n	0.	. 1 mg
Etanol	0..	005 ml
Ãgua	a d 1	ml

4) Solução para injecção contendo por mililitro:

Comp, 4a 50 mg

Acido acético 17.. 9 mg

Ãgua esterilizada ad 1 ml

5) Solução para injecção contendo por mililitro:

Comp. 5a	10 mg
Sorbitol	42.9 mg
Ãcido acético	0.63 mg
Hidróxido de sódio	22 rng
Ag u a es t er ::L I iz a d a	a d 1. rnl

X

Η.....Ε......I.......V...I......Ν............0...E.S

- IS

Processo parei a preparação cie um derivado de indole cu 2,3.....dihidroindole 8-substituído cu 2-alquil substituído com a f õrrnula geral I

na qual Ar é fenilo opcionalmente substituído com urn ou rnais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trif luorometilo, e ciano, ou urn grupo hetèro aromático de pref erêncía 2·····tienilo, 3-tienilo , 2-furanilo, 3 furanilo, 2oxazclilo, 2.....imidazolilo, 2.....piridilo,, 3-piridilo ou 4.....

piridilo, a linha do tracejado no anel indole indica uma 1 i g a ç ã o o p c i o n a 1,

X é hidrogénio, halogéneo, alquilo Inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquil inferior-tio, alquil interiorsulfonilo, alquilo ou dialquilo inferior.....arnino, ciano, trif luorometilo, ou trif luorometilo, ou trif luorornetiltio,

X’ é um substituinte escolhido de entre os substituintes X acirna referidos, ou

X e X’ estão ligados para formarem um anel carbociclíco com 5 a 7 rnernbros,

Rl é hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com urn ou dois grupos hidroxi, desde que quando X for hidrogénio ou flúor, R-'- nao possa ser hidrogénio,

Y é azoto ou carbono,

quando Y representa carbono, a linha a tracejado que paarte de Y indica urna ligaçrao opcional,

R é hiidrogénio, ou alquilo inferior, alcenilo in f er ior, cic 1 o a 1 qui 1 o, ou cic 1 o a 1 qui 1 rn e t i I o , o pc iona 1 rn e n t e substituido corn urn ou 'dois grupos hidroxi, sendo qualquer grupo hidroxi presente opcionalrnente esterificado corn um ácido carboxílico alifático possuindo dois a vinte e quatro átornos de carbono inclusivé, cu R é urn grupo escolhido de entre as fórmulas de estrutura la e lb:

-(CH₂)_n-U\ /V c

a w

R³

-Mn-N— C—V¹—R⁴ w 1b.

na qual n é urn inteiro de 2 a 8,

W é oxigéηio ou eηxof re,

U é azoto ou carbono,

Z é (CHg)_rn....., sendo rn 2 ou 3, ou L é .....CH=CH....., Z é .....

COCHg-· ou CSCI-lg-, ou 1,2.....fenileno opcionalrnente substituido corn halogéneo ou trif luorometilo,

V é oxigénio ou enxofre, CHg, ou NR^, ern que é hidrogénio, alquilo ou alcenilo inferiores opcionalrnente substituidos corn urn ou dois grupos hidroxi, ou R^ é um grupo c i o 1 o a 1 q u i 1 o o u c i c I o a 1 q u i 1 rn e t i 1 o,

V^I é o x i g é n i o ou e η x o f r e, C H g o u N - R sen d o R c o rn o acima definido para R-^, o

R*³ é hidrogénio, alquilo ou alcenilo inferiores opcionalrnente substituidos corn um ou dois grupos hidroxi, ou um grupo cicloalquilo, e

R⁴ é urn ou dois grupos escolhidos de entre os substituintes R^, e dos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e pró.....medicamentos, c ar a c t e r iz a d ο ρ o r reagir um derivado de indole oorn a seguint

a) fazer-se fórmula::

II.

na qual R-'-, piperidona

X, X’ e Ar são corno corn a fórrnula::

acirna definidos, corn urna 4

0=\ N— R

III na qual R e

b) reduzir.....

de um cornpoí corno acirna definido, ou se a dupla ligaçrao no anel de tetrahidropiridil sto corn a fórmula:

IV.

na qual R c) fazer-se

X, X’, Ar e R são corno acirna definidos, ou reagir urn composto corn a seguinte fórmula::

X' γ N \_7

R¹

V.

X

4%

na qual R·'··, X, X’ , Y, R e as linhas a tracejado sao corno acima definidos, com um composta com a fórmula:

Ar - hal

VI na qual Ar é como acima definido e hal é halogéneo (Cl, Br ou I) na presença de um catalisador metálico, ou

d) alquilar.....se um composto com a seguinte fórmula:

N-H

VII na qual R··'·, X, X’ , Y, Ar e as linhas a tracejado sao como acima definidos, com um halogeneto de alquilo inferior, rnesilato ou tosilato de alquilo, um epóxido com a fórmula

H₂C ....... CHR’ /

em que R’ é hidrogénio, metilo ou etilo, ou com urn halogeneto corn a fõrrnula geral:

/ \ R³ haHCH2)n-Lt .V c

w

VIII I hal- (CHaJn-N—c—v¹—R⁴ II w

VIII fc ern que U, Ζ, V, V-, W, R², R^z!· e n sao corno acirna definidos e hal é cloro, brorno ou iodo, ou,

e) reduzir-se o grupo carbonilo nurn oomposto corn a seguinte fõrrnula::

N-COR

IX

na qual R-'-, X, X’, Y, Ar e as linhas a tracejado sao como a c i rn a d e f i n i d o s e R ’’ '^J é h i d r o g é n i o, a 1 q u i 1 o i η Y e r i o r o u a 1 c o x i i n f e r i o r, o u

f) aquecer.....se urn éster de indoxilo com a seguinte formula::

na qual X, Xe Ar sao corno acima definidos, na presença de urn catalisador de tipo sal inorgânico seguido por continuação do aquecimento na presença de um derivado de piperazina com a fórmula::

Yl /V A

na qual R é como acima definido, -cu

g) fazer.....se reagir um derivado de 3“-halogéneo substituído indole com a fórmula XII com urn derivado de piperazina com a fÓrrnula XIII:

nas quais R¹, X, X’, Ar e R s i g n i f i c a c 1 o r o , b r o rn ο, o u

h) r e d u z i r - s e u rn d e r i v a d o fórmula:

sao iodo, de como acima definidos e hal ou

2-oxindole com a seguinte

Ar

XIV na qual X, X’, Ar e R sao como acima definidos, ou

i) acilar.....se formula::

um derivado de aminoalquilo com a seguinte

XV na qual F'/-, X, X'^J, Y, Ar, η, IT³ e as linhas a tracejado são como acima definidas utilizando um halogeneto, anidrido ou anidrido misto, de áoido carboxílico, um cloreto, isocianato, isotiooianatos ou cloroforrniato substituído, de carbamilo ou t i o c a r b a m ::L 1 o, c o rn o agente a c i 1 ante, o u

j) efectuar-se urna reacção de fecho de anel de um derivada i n t e r rn e d i á r i o c o rn a segui n t e fór rn u 1. a::

XVI na qual R-*-, X, X’, Y, Ar, n, R^, rn e as linhas a treacejado sac como acirna definidas, utilizando ureia, fosgénio cu !58 dissulfureto de carbono para incorporar um grupo carbonilo ou tiocarbonilo no anel heterocíclico corn a formula la, ou l<) efectuar.....se uma reacção de fecho de anel de urn derivado intermediário com a seguinte fórmula::

OR'

na qual R-'··, X, X’, Y, Ar, n, R^ © as linhas a tracejado sao como acima definidos e R’ é alquilo ou alcenilo inferior ou constitui urn anel, formando uma ponte de etileno ou de propileno, ou

1) reduzir-se a dupla ligação 2,3 de um 3.....piperidilindole com a segu::L n t e f ó rrn u 1 a:

Ar

XVIII na qual R·'·, X, X', Ar, R e as linhas a tracejado sao corno acima definidos, e ern seguida opeionalmente converter.....se o composto oom a fórmula 1 obtido num seu sal de adi,ção de ácido farmaceuticamente aceitável ou pró.....medicamento..

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter urn derivado em que Ar é fenilo

f luorof enilo..

-- 3â .....

Processo cie acordo corn eis revindicaçoes 1 ou 2, caracterizado per se obter um derivado em que Y é --CH--..

--· 4â .....

Processa de acorde com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado per se obter um derivado em que R e um grupo com .a fórmula

ΓΛ

-(CH₂)2-N NR'

T

reivindicação 1, isopropilo..	na qual sendo R^	r2 de	é como preferência	definido hidrogéni
	....	5Ê .....
	Processo	de	acordo corn	qualquer

reivindicações 1 a 4 caracterizado por se obter um derivado em que X é .....Cl, --Br, -CFg, ou .....CHg e/ou X’ é hidrogénio ou .....

Cl..

..... 6S .....

Processo de acordo com as reivindicações 2, 3, 4 e 5, caracterizado por se obterem nomeadamente os s e g u i n tes c o rn ρ o s t o s::

6.....olor o.....1.....(4.....f luorof enil) --3.....L1.....1.. 2.....L 3......(2-pro pil) -2.....

i rn i d a z o 1 i d i η o n.....1.....i 1J e t i I.].....4 - p i ρ e r i d i IJ.....1. H -- i n d ο I e ou 1.....(4.....

f 1 u o r o f e n i 1).....6.....rn e t i 1 -· 3.....[. 1.....L 2.....[3.....(2.....p r ο ρ i 1) -- 2.....i rn i d a z o 1 i d i η o n.....

-· i 1J e t i 1J.....4.....p i p e r i d i 1J.....1H -·- i n d o 1 e ..

..... ₆0 .....

₇a .....

Processo para a preparação cie urna

Claims (1)

1. Processo para a preparação cie urna composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo oom qualquer das reivindicações 1 a 6 ou de urn seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou pró-rnedicarnento em associação oom um veiculo ou exoipiente farmaceuticamente aceitável..

   ..... 83 ···

   Processo de acordo oom a reivindicação 7 caracterizado por se obter uma composição farmacêutica sob a fórmula de uma composição de depósito injectável compreendendo urn pró.....medicamento ou um composto quando preparada de acordo oom qualquer das reivindicações 1 a 6 num ó 1 eo a de qu a d o f a r rn a ce u t i ca rne n t e a oei t á v e 1, de p r ef er ên cia óleo de arnendoirn, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, azeite, etc,, ou ésteres sintéticos de ácidos gordos e glicerol ou p r o p i leno g 1 i o o 1, ρ o r e xe rn ρ 1 o vise o 1 e o ^..

   .... ga .... '

   Processo para a preparação de urn medicamento para o tratamento terapêutico de doenças do Sistema Nervoso Central (SNC), de preferência para o t rata rn e n t o da a n s i e d a d e, de p r e s s a ο, p e r t u r b aça o d o s ο η o , cefaleia, sintomas negativos da esquizofrenia, e doença de Parkinson, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo urn derivado quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a '7 em associação com um veiculo ou e χ ο ά. p i e n t e f a r rn a c e u t i c a rn e n t e a c e i t á v e 11

   X

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente dinamarquês apresentado ern 2 de Julho de 1390, sob o NS 1585/90.,

   Lisboa, 1 de Julho de 1991 © ÀGEfflE OFICIAI DA ESOPEIEDABE EÍBOTEIAI

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE INDOLE E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS πηκιτ^Μ··

   A invenção refere -se preparação de um derivado de indole ou substituído ou 2·· -alquil subst::i ..tuido ι corn

   a urn processo para a 2,3 - d i h i d r o i n d o 1. e 6 ··a formula geral I::

   r~\

   i.

   que compreende nomeadamente

   a) fazer.....se reagir um derivado de indole corn a seguinte f orrnula::

   X'

   I

   Ar

   II.

   R¹ corn uma 4.....pi per ido na corn a f orrnula::