JPS6187681A - １ｈ‐インドル‐３‐イルを含む１，３‐ジメチル‐１ｈ‐プリン‐２，６‐ジオン類、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロツノ母特許第７１，７３８号において、種々な薬
理学的活性を有する化合物として多くのビ４リソン及び
ビベラソン含有テオフィリン誘導体が記載されている。

更に、多くの４−［１＃−インドルー３−イルコピペリ
ジン類がそれぞれｒｔ神安定剤及び神経弛緩剤として有
用な化合物として米国特許第３．９８０．６５８号及び
同第３．９４７．５７８号に、並びにそれぞれ抗アレル
ギー及び降圧剤（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅｓ　）並びに
セロトニン拮抗剤（５ｅｒｏｔｏｎｉｎ　ａｎｔａｇｏ
ｎｉｓｔｓ　）として米国特許第４、３５９．４６８号
及び同第４，３４２，８７０号に記載されている。本発
明の化合物は、これらのものが１Ｈ−インドルー６−イ
ル置換されたビベリソンまたは３，６−ソヒドロー１（
２Ｈ）−ピリジンに連結した１、３−ツメチル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオンを常に含むこと、そしてその特
異的な薬理学的特性によって、本質的に上記の化合物と
は異なる。

本発明は構造式 式中、Ａｔｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アルキルオキシま
たはヒドロキシを表わし；点線はピベリソン核の６−及
び４−炭素原子間の二重結合が任意であることを示す、
によって表わすことができる新規な１Ｈ−インドルー３
−イル含有１，３−ジメチル−１Ｈ−ゾリン−２，６−
ヅオン類及び七の製剤上許容し得る酸付加塩に関する。

上記の定義において、「ハロ」なる用語は一般にフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；そして「低級ア
ルキル」は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖
状の飽和炭化水素基、例えハメチル、エチル、１−メチ
ルエチル、１．１−ツメチルエチル、プロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシル等を含むことを意味する。

最も好ましい化合物は７−１：２−（４−（１＃−イン
トルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル）−３，
７−ジヒドロ−１，５−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，
６−ジオン及びその製剤上許容し得る酸付加塩から選ば
れる。

式（Ｉ）の化合物は一般に当該分野において公知のアル
キル化法に従って、式（ｆｌ）の中間体を式Ｇ力のビペ
リソンと反応させて製造することができる。

Ｈ３ 春 式（社）及び（ホ）において、Ｑｌ及びＱ２は、アルキ
ル化反応中に式（Ｉ）において定叙した如＜、１．３−
ジヒドロ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−チトラ
ヒドゴー７Ｈ−プリン−７−イル基が−Ａｔｋ−を介し
て置換された１−ビイリソニルまたは３，６−シヒドロ
ー１　（２Ｂ）−ピリジニル基に連結するように選ばれ
る。例えば式（Ｉ）の化合物は一般にＱ！が水素である
弐ａ６の中間体、該中間体を式（ｍ−α）によって表わ
す、をＱｌが−Ａ　ｌ　ｋ−１Ｆ’を表わす式σＯの試
薬、該試薬は式（■−α）を有する、でＮ−アルキル化
して製造することができる。

ｃＨ９ （Ｉｎ−α） 一−−−−→（１） 式（ＩＩ−ａ）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基
、例えばハロ例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、ま
たはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキ
シもしくは４−メチルフェニル−スルホニルオキシを表
わす。

加えて、また式（■）の化合物はＱｌが水素である式（
ｍの中間体、該中間体を式（ｎ−ｂ）によって表わす、
をＱ！が−Ａｒｋ−ＩＦである式（ト）の中間体、該中
間体を式（ＩＩＩ−ｂ）によって表わす、でＮ−アルキ
ル化して製造することができる。

ＣＭ。

一一一一う　（Ｉ） 式（ＩＩＴ−６）において、Ｗはすでに定義した意味を
有する。

アルキル化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ツメチルベンゼ
ン等；低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、１−ブタノール等；ケ）ｙ、例、ｔｉｊ’２−：ｙ
ロノ々ノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル
、例えば１，４−ソオキサン、１，１′−オキシビスエ
タン、テトラヒドロフラン等：　Ｎ　、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）ｇＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡ）。

ニトロベンゼン；１−メチル−２−ピロリソノン；等巾
で有利に行われる。反応中に遊離する酸を採り上げるた
めに、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭Ｃ塙または炭
酸水素塩、水素化ナトリウム或いは有械塩基、例えばＮ
、Ｎ−ノエチルエタンアミンまたは＃−（１−メチルエ
チル）−２−グロノンンアミンの添加を利用することが
できる。成る場合には、アイオダイド、好ましくはアル
カリ金属アイオダイドの添加が適当である。やや昇温に
より反応速度を高めることができる。

上記及び以下の全ての製造において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、そして必要に応じて、
当該分野において一般に公知の方法に従って更に精製す
ることができる。

式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従って該化合物は
適当な酸、例えば無機酸、例えばハロダン化水素酸、例
えば塩化水素酸、臭化水素酸等、硫酸、鞘酸、リン酸等
；或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキ
シ酢酸、２−ヒドロキシ−ゾロピオン酸、２−オキソプ
ロピオン酸、エタンソオン酸、グロノンンソオン酸、プ
タンソオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−
２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシプタンソオン酸、
２゜３−ノヒドロキシプタンソオン酸、２−ヒドロキ”
／−１ｔ　２　ｔ　３−ｆロパントリカルボン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼ
ンスルホン酸、シクロヘキサンスルアミン酸、２−ヒド
ロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸
等で処理して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型
に転化することができる。逆に、塩型をアルカリで処理
して遊離塩基型に転化することができる。

上記の製造における中間体及び出発物質は例えば米国特
許第４．０６４．２５５号、同第４，１９６，２０９号
及び前記の引用文献に記載された当該分野において公知
の方法に従って製造することができる。

式（Ｉ）の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は
一連の神経伝達器の有効表拮抗剤であり、従って本化合
物は有用な薬理学的特性を有している。

例えば式（Ｉ）の化合物及びその製剤上許容し得る酸付
加塩はアポモルフイン−、トリプタミン−及びルビネフ
リンー拮抗活性を有する。該活性Ｖｔ下記の試験方法に
従って立証され、その実験データを第１表に要約した。

ラットにおける併用した７４モルフィン（Ａｌ）０）−
、トリプタミン（ＴＲＹ）−及びルビネフリン（ＮＯＲ
）試験 この試験に用いた実験動物は成体の雄ウィスター（！ｉ
’１ｓｔｅｒ　）ラット（体重２４０±１０ｆ）であっ
た。−夜断食させた後、動物を試験化合物の水溶液で皮
下的に（１ｍ６／１００ｔ）処置しく時間＝０）、別々
の観察カゴに入れた。３０分後（時間＝５０分）、アポ
モルフイン塩酸塩ＣＡＰ□）１．２５岬／ゆを靜；床内
に注射し、ラットを次のアポモルフイン−誘発された現
象の有無に対して１時間観察した：激昂及び雷同症的チ
ューイング（ｃｈｅｗｉｎｇ　）。この１時間の終了時
に（時間＝９０分）、同一動物にトリプタミン（ＴＲＹ
）４０■／ｋｆｌを静脈内に注射し、典型的なトリブタ
ミン−誘発された左右の緊張性急発作の存在を注意した
。最後に予備処置して２時間後（時間２１２０分）、同
一動物にルピネフリン（ＮＯＲ）１．２５〜／ｋｌｊを
静脈にチャレンジさせ、可能な死亡率を６０分後まで求
めた。

第１表は多くの試験化合物のＥＤｓｏ値を示す。

本明細書に用いた如きＥＤ、。値は、アポモルフイン−
、トリプタミン−またはルピネフリンー誘発される現象
から動物の５０％を保護する投薬量を表わす。

第り表に示した化合物は本発明を限定する目的で示した
ものではなく、弐鎖の範囲内の全ての化合物の有用な薬
理学的活性を説明するためのものである。

その薬理学的活性のために、式（Ｉ）の化合物及びその
製剤上許容し得る酸付加塩は精神向性病気（ｐｓｙｃｈ
ｏｔｒｏｐｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）にかかった定温動
物の処置に用いることができる。また本化合物は鎮痛、
抗不安（ａｎｚｉｏｌｙｔｉｃ　）　、抗攻撃素（ａｎ
ｔｉ−ασσｒｅｓｓｔｖａ　）及び抗ストレス剤とし
て有用な特性を有し、従って、本化合物は例えばストレ
ス状況、例えば輸送期間等の状況下における人間以外の
定温動物を保護するために有用である。更に詳細には、
本化合物は畜牛の処置、小手術及び大手術、輸送並びに
集団化に対して有用である。

精神向性病気の処置における本化合物の有用性並びに鎮
痛、抗不安、抗攻慾素及び抗ストレス活性をもたらすそ
の能力にかんがみて、本化合物は投与目的に対して種々
な薬剤形態に組成物化することができる。

本発明の薬剤組成物を製造するために、活性成分として
塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有効量を
製剤上許容し得る担体と十分な混合物として配合し、該
担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて広く種々な
形態をとることができる。これらの薬剤組成物は好まし
くは経口的、肛門部首たは非経腸的注射に適する一体と
なった投与形ｊｂであることが望ましい。例えば経口投
与形態における組成物を製造する際に、普通の製薬学的
媒質、例えば経口用液体調製物、例えばｐ濁液、シロッ
プ、エリキシル及び溶液の場合には、水、グリコール、
油、アルコール等：或いは粉剤、丸剤、カプセル剤及び
錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉、糖、カオリ
ン、關渭剤、バインダー、崩解剤等を用いることができ
る。その投与の簡単ガため罠、錠剤及びカプセル剤が最
も有利な経口投与形態であシ、この場合に、明らかに固
体の製薬学的担体を用いる。非経腸用組成物に対しては
、担体は通常少なくとも大部分が無菌の水からなり、例
えば溶解を助けるための他の成分を含ませることができ
る。例えば注射溶液を製造することができ、この場合、
担体は塩水溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコ
ース溶液の混合物からなる。また注射用懸濁液を製造す
ることができ、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を
用いることができる。対応する塩基型よりも水に対する
溶解度が増那するために、式（Ｉ）の酸付加塩が水性組
成物の製造においてより適することは明白゛である。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、上記の薬剤
組成物を投与単位形態に組成物化することが特に有利で
ある。本明細書及び添付の特許請求の範囲に用いた如き
投与単位形態とは一体となった投薬量として適する物理
的に分離した単位を示１−１その各単位は必要な製薬学
的担体と共に所望の治療効果を得るために計算された活
性成分のあらかじめ決められた量を含有する。かかる投
与単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆された錠
剤）、カプセル剤、丸剤、粉剤分包、ウェーファー、注
射用溶液または懸濁液、茶さじ１杯の分量、大さじ１杯
の分量等、及びその分けた倍数である。

本発明は該精神向性病気ｒかかった定温動物を処置する
方法或いＰ、ｔ　鎮４＋Ｔｉ　Ｓ抗不安、抗攻γ素及び
抗ストレス活性をもたらすことによって定温動物を処置
する方法を提供することは明白である。該方法は製薬学
的担体との混合物として式（Ｉ）の化合物またはその製
剤上許容し得る酸付加塩の精神向性的に有効量を全身的
に投与することからなる。

患者に投与する適当な投薬量は０．００１■／に９体重
〜１０■／ｋｌ？体重、更に好′ましくは０．０５ｑ／
に９体重〜ｏ、ｓ＃９／ｌｖ体重の範囲である。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての部
は重量部である。

実施例１ ７−（２−クロロエチル）　−３、７−ジヒドロ−１，
３−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ソオン５部、６
−（４−ぎベリソニル）−１Ｈ−インドール４部、炭酸
ナトリウム８部、ヨウ化カリウム１部及び４−メチル−
２−ペンタノン１２０部の混合物を一夜攪拌し且つ還流
させた。反応混合物を冷却し、水を加え、層を分離した
。廟様相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
シリカグル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（９５：５容量部）を用いて、カラム
クロマトグラフィーによって精製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ、７−ｒ
−２−ｃ４−ｒｌＨ−インドルー３−イル）−１−ピ４
リソニル〕エチル）−３，７−ジヒドロ−１，３−ツメ
チル−１Ｈ−プリン−２゜６−ジオン４部（５０ＬＸ）
を得た；融点２０１２℃（化合物１）。

実施例２ ７−（２−クロロエチル）−３，７−ジヒドロ−１，３
−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ノオン３．６５部
、３−（４−ピペリジニル−１Ｈ−インドルー５−オー
ル５部、炭酸ナトリウム４．２５部、ヨウ化カリウム０
．１部及び４−メチル−２−ペンタノン２００部の混合
物を一夜攪拌し且つ環流させた。全体を熱時濾過し、戸
液を詰発させた。

残齢をトリクロロメタン４５部及びメタノール２．４部
にＭＪさせた。生成物を戸別し、メタノール１６部で洗
浄し、そして乾燥し、３，７−ソヒドロー７−［２−［
：４−（５−ヒドロキシ−１Ｂ−インドルー６−イル）
−１−ピペリジニル〕エチル］−１，３−ツメチル−１
Ｈ−プリン−２，。

６−７１７２．５部（４３９６）を得た；融点２３２．
５℃（化合物２）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝６．７
−ジヒドロ−１，６−ノメチルー７−〔２−Ｃ４−（７
−メチル−１Ｈ−インドルー３−イル）−１−ビペリソ
ニル〕エチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；融点
２０α２°Ｃ（化合物５）；７−（３−（４−（５−フ
ルオロ−１Ｈ−インドルー５−’ｆル）−１−１’ペリ
ジニル〕プロピル〕−３，７−ジヒドロ−１，５−ジメ
チル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（Ａ”）−２−ブ
テンジオエート＜１：１）；融点２３ｚ３℃（化合物４
）；７−［２−〔４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル
ー６−イル）−１−ピペリジニル〕エチル−５゜７−ジ
ヒドロ−１，６−ソメチルー１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オン；融点１６ａ４°Ｃ（化合物５）；７−（３−［４
−（５−クロロ−１Ｈ−インドルー３１ル）　−１−ヒ
ペリソニル〕プロピル〕−５，７−シヒドロー１，６−
シメチルー１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；融点１０５
．８℃（化合物６）； ７−４２−４４−　（５−クロロ−１Ｂ−インドルー５
−イル）−１−ピペリノニル〕エチル〕−５゜７−ジヒ
ドロ−１，３−ツメグルー１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン；融点２．２５．０°Ｃ（化合物７）；３．７−ソヒ
ドロー７−［−（４−（５−メトキシ−Ｉ　Ｈ−インド
ルー３−イル）−１−ピペリジニル〕エチノし〕−１，
６−シメチルー１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；融点２
０５．０℃（化合物８）； ６．７−ソヒドロー７−（３−（４−（５−メトキシ−
１Ｈ−インドルーろ−イル）−１−ビペリソニル〕グロ
ビル’：］１．３−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン；融＋ａ？、　１　ｏ　ａ、　４℃イ化合物９）
； ６．７−ジとドロー１，３−ツメチル−７−〔５−Ｃ４
−’（７−メチル−１Ｈ−インドルー３−イル）−１−
ピペリジニル〕プロピル）−１Ｍ−プリン−２，６−ジ
オン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）；融点２
２８．１℃（化合物１０）；７−Ｃ２−Ｃ４−（５−プ
ロモー１Ｈ−インドルー５−イル）−３，６−ヅヒドロ
ー１　（２／７）−ピリソニル〕エチル］−３，７−ノ
ヒドロー１゜３−ツメチル−１Ｈ−プ”リン−２，６−
ジオン−塩酸塩；融点２５８．９℃（化合物１１）；及
び７−Ｃ２−Ｃ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドルー
３−イル）−３，６−シヒドロー１（２Ｈ）−ビリジニ
ル〕エチル）−３，７−ソヒドロー１゜６−ノメチルー
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；や点１６３，５°Ｃ（
化合物１２）。

実施例３ ７−（３−クロロプロぎル）−３，７−ジヒドｔ１７−
１．３−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−塩
酸塩４．５部、３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール３部、炭酸ナトリウム８部、ヨウ化ナトリウム０
．１部及び４−メチル−２−ベ７２７７２４０部の混合
物を２０時間攪拌し且つ還流させた。全体を熱時濾過し
、Ｆ液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９２：
８容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残冶を２−グロノぞノール中で（Ｅ）−２−
ブテンジオエートに転化した。この塩を戸別し、乾燥し
、６．７−ジとドロー７−［３−［４−（ＩＨ７−イン
ドルー３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル’］−
１，５−ジメチル−１Ｈ−プリンー２，６−ジオン（Ｅ
）−２−ブテンジオエート（１：１）３．９部（４８％
）を得た；融点２２２．７℃Ｃ化合物１３）。

同様の方法において、まだ次のものを製造した。

７−［！１−［：４−　（６−フルオロ−１Ｈ−インド
ルー３−イル）−１−ピｄ　＋Ｊソニル］グロピル〕−
３，７−シヒドロー１，６−シメチルー１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン；融点１２８．０°Ｃ（化合物１４）； ３．７−ソヒドロー７−（４−［：４−　（ＩＨ−イン
ドルー３−　　イル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−
１，３−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（Ｅ
）−２−ブテンジオエート（２：１）？融点２２Ｚ７℃
（化合物１５）；及び ７−（４−Ｃ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドルー３
−イル）−１−ｓペリジニル」ブチル〕−３，７−ジヒ
ドロ−１，５−ツメチル−１Ｈ−グリｙ−２＋６−ノオ
ン；融点１５１．８°Ｃ（化合物１６）。

実施例４ ７−（’５−クロロプロニル）−５，７−ジヒドロ−１
，３−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−シオ／−塩酸
塩５部、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
リソニル）−１Ｈ−インドール４部、炭酸ナトリウム８
部及び４−メチル−２−ペンタノン２４０部の混合物を
還流と度で２２時間攪拌した。全体を室温になるまで攪
拌した。

生成物を戸別し、そして水中で攪拌した。Ｐｉ後、生成
物を水及び等量の酢酸で洗浄した。混合物を水酸化アン
モニウムで処理した。沈殿した生成物を炉別し、水で洗
浄し、アセトニトリル及び２−プロ・ぐノールの混合物
中で攪拌１−だ。生成物を戸別し、アセトニトリルで洗
浄し、乾燥し２．７−（３−（：３．６−シヒドロー４
−（１＃−インドルー３−イル）−１（２＃）−ピリソ
ニル〕プロピル１−３．７−シヒドロー１．３−ツメチ
ル−１１−プリン−２，６−ジオン７部（９８％）を得
た；融点２４！Ｌ２℃（化合物１７）。

同様の方法において、また次のものを製造したニア−［
４−（３，６−ソヒドロー４−（ＩＨ−インドルー３−
イル）−１（２Ｈ）−ピリソニル〕ブチル］−３，７−
ソヒドロー１．５−ツメチル−ＩＢ−プリン−２，６−
ジオン；融点１９８．３℃（化合物１８）；及び ７−（４−（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドルー３
−イル）−１−ピ被すゾニル〕ブチル〕−３，７−ジヒ
ドロ−１，３−ジメチル−１〃−プリン−２，６−ジオ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）：融点２１
０．６℃（化合物１９）。

実施例５ ７−（３−クロロプロビル）−３，７−ジヒドロ−３−
ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−塩酸塩６部
、５−プロモー３−（１，２，５゜６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル）−１１１−インドール−水和物５部、
炭酸ナトリウム１０部、ヨウ化ナトリウム０．２部及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１６５部の混合物を一夜
攪拌し且つ９０℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固さ
せた。

７ｉ！１ｔ７！＋：を水中で攪拌した。生成物をトリク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、ＦＪし、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０容
量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を
戸別し、乾つし、７−（３−（４−（５−プロモー１Ｈ
−インドルー３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｂ
）−ピリソニル〕グロビル）−３，７−ソヒドロ−１１
′５−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３．２
部（６６％）を得た；融点１９５．１℃（化合物２０）
。

実施例６ ７−（２−クロロエチル）−３，７−ジヒドロ−１，３
−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３．８部、
３−（３，６−ソヒドロー１　（２Ｈ）−ピリジニル）
−１Ｈ−インドール３部、炭酸ナトリウム８部、ヨウ化
カリウム０．１部及びメチルベンゼン２７０部の混合物
を２０時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を熱時濾
過し、Ｆ液を蒸発させた。残ｌＩ外をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（９２：８容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を２−プロノ々ノンから結晶さ
せた。生成物を戸別し、真空下にて１２０℃で乾燥し、
６．７−ソヒドロー７−〔２−［３、６−ソヒドロー４
−（ＩＨ−インドルー３−イル）−１（２／７）−ピリ
ジニル）エチルｊ−１，３−ツメチル−１Ｈ−ゾリン−
２，６−ジオン３．１部（５１，６％）を得た；融点１
９６．５°Ｃ（化合物２１）。

実施例７ ３．７−ソヒドロー７−（２−［４−（ＩＨ−インドル
ー３−イル）−１−ピベリソニル〕エチル）−１，３−
ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン５部、２−プ
ロツヤノール１６部及び塩化水素ガスで飽和させだ２−
プロ／９ノール１６０ｉの混合物を７０℃で１時間攪拌
した。２０’Ｃに冷却後、生成物を戸別し、アセトニト
リル２４部で２回洗浄し、乾燥し、３，７−ソヒドロー
７−（２−（４−（１ｆｆ−インドルー３−イル）−１
−ピベリソニル〕エチル］−１，３−ツメチル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオンー塩酸塩４．３部（７９ｒＸ）
を得た；融点２７３．０’Ｃ（化合物２２）。

実施例８ ３．７−ソヒドロー７−４２−（４−（１／７−インド
ルー５−イル）−１−ピペリジニル〕エチル］−１，３
−ツメチル−１Ｈ−ゾリン−２，６−ノオフ５部及び２
−メトキシエタノール１００部の攪拌された混合物に８
５％リン酸溶液３部を加えた。６０分間攪拌し、生成物
を戸別し、メタノール４０部で洗浄し、Ｎ、Ｎ−ツメチ
ルボルムアミド９０部から０℃で結晶させた。生成物を
戸別し、メタノール１６部で洗浄し、乾燥し、３゜７−
ヅヒドロー７−［２−（４−（ＩＨ−インドルー３−イ
ル）−１−ｔ？ペリソニル〕エチル〕−１，３−ジメチ
ル−１Ｈ−プリンー２．６−シオンリン酸塩（１：１）
３．４部（５７％）を得た；融、壱２５４．７℃（化合
物２３）。

同様の方法に従い、適当な酸を用いて、また次のものを
製造した： ３．７−ソヒドロー７−［：２−（４−（１／／−イン
ドルー３−イル）−１−ピペリソニル〕エチル〕−１，
３−ツメチル−１〃−プリン−２，６−ジ　゛オン硫酸
塩（１：１）：融点２５５７℃（化合物２４）。

３．７−シヒドロー７−［２−（４−（ＩＨ−インドル
ー５−イル）−ｉ−ピベリソニル〕エチル〕−１，３−
ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンメタンスルホ
ン酸塩；融点２４３．１℃（化合物２５）。

実施例９ ２−ブロックノール１６０部及び少量のＮ、Ｎ−ツメチ
ルホルムアミド中の３，７−シヒドロー７−Ｃ２−Ｃ４
−（１＃−インドルー６−イル）−１−ビ４リジニル〕
エチル］−１，３−ツメチル−Ｉ　ＩＩ−プリン−２，
６−ジオン５部の攪拌された溶液に、メタノール中の（
＋）−２，３−ソヒドロキシプタンソオン［３，５部の
溶液を加えた。

全体を還流下で６０分間攪拌した。冷却後、生成物を戸
別し、乾燥し、（＋）−３１７−ソヒドロー７−（２−
［４−（ＩＨ−インドルー３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，
６−ジオン（Ｂ　−（Ｂ＊。

Ｒ＊））−２，３−ソヒドロキシブタンジオエー）　（
１：　１）Ｒ６４，４８８の６．５部（９１３％）を得
た；融点２１ａ２°Ｃ（化合物２６）。

同様の方法に従い、適当な酸を用いて、まだ次のものを
製造しだ： ３．７−シヒドロー７−（：２−（４−（１Ｈ−インド
ルー６−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３
−ツメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（Ｚ）−２
−ブテンノオエート（１：１）ｉｊ点１６６．９°Ｃ（
化合物２７）。

０発　　明　者　　ヤン・ファンデンベル　　ベルギー
国ビーク ０発　明　者　　ヨゼフ・マルチイン・　　ベルギー国
ビーペイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アル キルオキシまたはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の３−及び４−炭素原 子間の二重結合が任意であることを示す、 を有する化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩。 ２、７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル−３−イル）−
   １−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジヒドロ−１，
   ３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン及びその
   製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選ばれる化合
   物。 ３、適当な製薬学的担体並びに活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アル キルオキシまたはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の３−及び４−炭素原 子間の二重結合が任意であることを示す、 を有する化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩の鎮
   痛、抗不安、抗攻撃素及び抗ストレス的有効量からなる
   人間以外の定温動物を処置する際に有用な鎮痛、抗不安
   、抗攻撃素及び抗ストレス特性を有する向精神的に有効
   な組成物。 ４、化合物が７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル−３−
   イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジヒド
   ロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
   及びその製剤上許容し得る酸付加塩から選らばれる特許
   請求の範囲第３項記載の組成物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アル キルオキシまたはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の５−及び４−炭素原 子間の二重結合が任意であることを示す、 を有する化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩の鎮
   痛、抗不安、抗攻撃素及び抗ストレス的有効量を人間以
   外の定温動物に全身的に投与することからなる鎮痛、抗
   不安、抗攻撃素及び抗ストレス活性をもたらすことによ
   る該定温動物の処置方法。 ６、化合物が７−〔２−〔４−（１Ｈ−インドル−３−
   イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−３，７−ジヒド
   ロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
   及びその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選ら
   ばれる特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａｌｋは２価の低級アルキル基を表わし； Ｒは水素、低級アルキル、ハロ、低級アル キルオキシまたはヒドロキシを表わし； 点線はピペリジン核の３−及び４−炭素原 子間の二重結合が任意であることを示す、 を有する化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩を製
   造する方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の中間体を、好ましくは反応に不活性な溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｑ＾１は基−Ａｌｋ−Ｗを表わしそしてＱ＾２は
   水素であるか、またはＱ＾１は水素でありそしてＱ＾２
   は基−Ａｌｋ−Ｗを表わし、ここでＷは反応性の離脱性
   基である、 のピペリジンと反応させるか；或いは随時式（ I ）の
   化合物を当該分野において公知の官能基転位法に従つて
   相互に転化させ；そして必要に応じて、式（ I ）の化
   合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付
   加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリ
   によつて遊離塩基型に転化し；そして／またはその立体
   化学的異性体を製造することを特徴とする方法。 ８、７−（２−ハロエチル）−３，７−ジヒドロ−１，
   ３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを反応に
   不活性な溶媒中で、随時塩基の存在下において、３−（
   ４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドールと反応させ、そ
   して必要に応じて、かくして得られる化合物を適当な酸
   で処理して治療上活性な無毒性の酸付加塩型に転化する
   か、或いは逆に、酸付加塩をアルカリによつて遊離塩基
   型に転化することを特徴とする７−〔２−〔４−（１Ｈ
   −インドル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕
   −３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン
   −２，６−ジオンまたはその製剤上許容し得る酸付加塩
   の製造方法。