CN101124228A

CN101124228A - 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物

Info

Publication number: CN101124228A
Application number: CNA2005800483311A
Authority: CN
Inventors: B·C·巴拉姆; R·杜克雷; J·G·凯特尔
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-12-14
Filing date: 2005-12-12
Publication date: 2008-02-13
Anticipated expiration: 2025-12-12
Also published as: EP1838712B1; CN101124228B; EP1838712A1; HK1112462A1; DE602005026865D1; JP2008523134A; ATE501148T1; JP4881875B2; WO2006064196A1; US20080108613A1; EP1838712B8; US7947676B2

Abstract

本发明涉及式I化合物，其中取代基定义同本说明书，该化合物用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用，该作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生。

Description

用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物

本发明涉及某些新的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性，因而可用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备吡唑并嘧啶化合物的方法、包含它们的药用组合物；和它们在治疗方法例如制备用于预防或治疗温血动物例如人的实体瘤疾病的药物中的用途。

目前许多用于由细胞增殖异常调节导致的疾病例如银屑病和癌症的治疗方案使用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物通常对细胞有毒性，但是它们对快速***细胞例如肿瘤细胞的增强作用可能有利。目前正在开发替代这些细胞毒抗肿瘤药物的方法，例如细胞信号途径的选择性抑制剂。这一类抑制剂很可能具有抑制肿瘤细胞作用的增强选择性的潜力，因此可减少具有不需要副作用的疗法的可能性。

真核细胞持续响应多种使生物体内细胞间联系的不同细胞外信号。这些信号调节细胞的多种身体反应，包括增殖、分化、凋亡和迁移。细胞外信号采用多种可溶性因子的形式，包括生长因子和其它自分泌(autocrine)、旁分泌(paracrine)和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体将细胞外信号整合到细胞内信号途径中，从而跨越质膜转导信号，使细胞个体对其细胞外信号产生应答。许多这些信号转导过程利用蛋白磷酸化的可逆过程，该过程涉及启动这些多种细胞反应。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶调节，这些酶负责调节哺乳动物基因组编码的所有蛋白中的约1/3。由于磷酸化在信号转导过程中是如此重要的调节机制，因此这些细胞内途径畸变导致异常细胞生长和分化，从而促使细胞转化也就不足为奇了(根据Cohen等在Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465中的综述)。

已广泛表明，多种这些酪氨酸激酶突变为结构活性形式和/或过度表达时，导致多种人细胞转化。这些突变和过度表达形式的激酶存在于大部分人肿瘤中(根据Kolibaba等在Biochimica et BiophysicaActa，1997，133，F217-F248中的综述)。由于酪氨酸激酶在多种组织中起主要作用，所以在开发新的抗癌疗法时，多数关注焦点集中在这些酶上。该家族酶分为两类-受体和非受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC家族。按照包括人类基因组计划(Human GenomeProject)在内的大量研究结果，在人基因组中已鉴定出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，32种为非受体型。这些可被区室化为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚族(Robinson et al，Oncogene，2000，19，5548-5557)。

受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的促有丝***信号传导中具有特殊重要性。这些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有供其特异性配体(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))的细胞外结合域。配体结合导致居住在受体细胞内部分的受体激酶酶活性激活。该活性使靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致转导增殖信号跨越细胞质膜。

已知，包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4的受体酪氨酸激酶erbB家族经常参于驱动肿瘤细胞的增殖和存活(根据Olayioye等在EMBOJ.，2000，19，3159中的综述)。其中可完成该过程的一个机理是通过在蛋白水平上过度表达受体，通常成为基因扩增的结果。在许多普通人癌症中发现该现象(根据Klapper等在Adv.Cancer Res.，2000，77，25中的综述)，例如乳腺癌(Sainsbury et al.，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin et al.，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon et al.，Science，1989，244，707；Klijn et al.，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73和根据Salomon等在Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183中的综述)；非小细胞肺癌(NSCLC)包括腺癌(Cerny et al.，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi et al.，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch et al.，CancerResearch，1993，53，2379；Brabender et al，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)和其它肺癌(Hendler et al.，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki et al.，Oncol.Rep.，2000，7，603)；膀胱癌(Neal et al.，Lancet，1985，366；Chowet al.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau et al.，Mol Carcinog.，3，254)、食管癌(Mukaida et al.，Cancer，1991，68，142)；胃肠癌症例如结肠、直肠或胃癌(Bolen et al.，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic etal.，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross et al.，Cancer Invest.，2001，19，554)；***癌(Visakorpi et al.，Histochem.J.，1992，24，481；Kumaret al.，2000，32，73；Scher et al.，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)；白血病(Konaka et al.，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero et al.，CancerGenet Cytogenet.，2001，127，174)；卵巢(Hellstrom et al.，Cancer Res.，2001，61，2420)；头和颈(Shiga et al.，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny et al.，Neoplasma，2001，48，188)。随着对更多的表达受体酪氨酸激酶的erbB家族的人肿瘤组织进行检测，预计对它们的广泛存在性和重要性的认识在未来将会进一步加强。

广泛相信，由于一种或多种这些受体(尤其erbB2)错调节，许多肿瘤在临床上攻击性变强，因而与患者预后较差有关(Brabender et al，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross et al，Cancer Investigation，2001，19，554，Yu et al.，Bioessays，2000，22.7，673)。

除这些临床发现外，宝贵的临床前信息提示受体酪氨酸激酶的erbB家族参于细胞转化。它们包括发现许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，和当转染到非肿瘤细胞时，EGFR或erbB2具有使这些细胞转化的能力。根据过度表达erbB2的转基因小鼠同时在乳腺中发生肿瘤，该致瘤性潜力得到进一步确认。除此而外，多个临床前研究证实，可通过显性阴性或抑制性抗体小分子抑制剂剔除一种或多种erbB活性诱导抗增殖作用(根据Mendelsohn等在Oncogene，2000，19，6550中的综述)。因此，已认识到，这些受体酪氨酸激酶拮抗剂应具备哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂的价值(Yaish et al.Science，1988，242，933，Kolibaba et al，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi et al，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn et al，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除该临床前资料外，发现，在临床上用抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为c-225和曲妥单抗)治疗选择的实体瘤，证明有益(根据Mendelsohn等在2000，Oncogene，19，6550-6565中的综述)。

除该临床前资料外，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa(又称为gefitinib和ZD1839)和Tarceva(又称为erlotinib和CP-358，774)已获准用于治疗晚期非小细胞肺癌。此外，抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为erbitux(c-225/西妥昔单抗)和曲妥单抗(群司珠单抗))证实在临床上治疗选择的实体瘤有益(根据Mendelsohn等在2000，Oncogene，19，6550-6565中的综述)。

近来在某些非小细胞肺癌(NSCLC)亚型中，发现EGF受体的细胞内催化域的ATP结合袋突变。受体中存在突变似乎与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂例如gefitinib的反应有关(Lynch et al，N Engl J Med2004；350：2129-2139；Paez et al，Science 2004；304：1497-1500)，尽管越来越明显地表明，化合物例如gefitinib和erlotinib的临床利益不可能由EGFR突变单独介导。已证实，与在野生型受体中发现相比，配体刺激在突变受体中导致不同磷酸化方式，据认为，突变型EGF受体选择性转导NSCLC依赖的存活信号。化合物例如gefitinib通过抑制那些信号，可为此类药物提供效力(Sordella et al.Science 2004；305：1163-1167)。同样，近来发现，在某些原发性肿瘤例如NSCLC、成胶质细胞瘤、胃和卵巢肿瘤中发生erbB2激酶域内突变(Stephens et al.，Nature 2004；431；525-526)。因此，预计在野生型和突变受体中抑制EGF和/或erbB2赖氨酸激酶受体是重要的提供抗癌作用的目标。

已检测到ErbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性，因此它们涉及在多种非恶性增殖性病症，例如银屑病(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder et al.，Science，1989，243，811)、良性***增生(BPH)(Kumar et al.，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer et al.，Kidney Int.，2000，58，549)中起作用。因此，预计erbB受体酪氨酸激酶型抑制剂可用于治疗这些和其它过度细胞增殖的非恶性病症。

WO-96/31510和WO-98/14449分别公开了4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途。

WO-98/14451公开了3-(3-氨基苄基氨基)-4-(3-氯苯基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，其作为抗肿瘤药物的用途及其在表皮过度增生中的用途。

WO-98/14450公开了在吡唑并[3，4-d]嘧啶环的3位上具有与氮连接的取代基的4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，及其作为抗肿瘤药物的用途。

WO-95/19774公开了双环嘧啶衍生物及其作为EGF、erbB2和erbB4受体酪氨酸激酶抑制剂的用途。公开了在吡唑并[3，4-d]嘧啶环的4位上含有氨基-芳基但在3位无取代基的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物。

Makarov等在(Chemistry of Heterocyclic Compounds，2003，39(2)，238-243)公开了3，5-二(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基-4-甲氧基羰基吡唑和3，5-二(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基-4-氰基吡唑化合物与某些胺反应，形成吡唑并[3，4-d]嘧啶化合物。

现有技术未公开3位被含烷氧基的取代基取代的4-苯胺基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶化合物。

本发明人出乎意料地发现，某些3位被含烷氧基的取代基取代的4-苯胺基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶化合物(下文称为“吡唑并嘧啶化合物”)具有有效的抗肿瘤活性。本发明公开化合物的药理活性不是仅通过对单个生物过程作用体现的，据信，所述化合物通过抑制一种或多种erbB家族受体酪氨酸激酶产生抗肿瘤作用，erbB家族受体酪氨酸激酶参于导致肿瘤细胞增殖的信号转导阶梯。尤其相信，本发明化合物通过抑制EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶产生抗肿瘤作用。

除另有所指外，本文中使用的erbB受体，尤其erbB2称谓应包括野生型和突变受体。术语“突变”包括但不限于基因扩增、核苷酸符合读框的缺失或一个或多个编码受体例如erbB2的外显子取代。

通常，本发明化合物对erbB受体酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性，例如通过抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，同时，对其它激酶的抑制活性较弱。另外，通常本发明化合物对erbB2的效力基本上比对EGF受体酪氨酸激酶强，因此潜在提供有效治疗erbB2驱动的肿瘤。因此，按足以抑制erbB2酪氨酸激酶同时对EGF(或其它)受体酪氨酸激酶无明显作用的剂量，给予本发明化合物是可行的。本发明化合物提供的选择性抑制可提供对由erbB2酪氨酸激酶介导的病症的治疗，同时减少可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要的副作用。通常，本发明化合物还具有有利的DMPK性质，例如高的生物利用度和有利的物理性质例如溶解性。另外，多种本发明化合物在hERG测定中无效或仅有微弱活性。

按照本发明的第一方面，提供式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；

R²选自氢和(1-6C)烷基；

L是-(CR³R⁴)_y-，其中y是1、2、3或4，且R³和R⁴独立选自氢和(1-6C)烷基；

Q¹选自羟基、异吲哚基、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基和(3-8C)环烯基，或Q¹是亚式(i)基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基和(1-6C)烷氧基羰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外的杂原子，

且其中Q¹-L-基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子被***该链的选自以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO、SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁷是氢或(1-6C)烷基，

且其中Q¹-L-基团中的，而不是(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基亚硫酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式的基团：

-X¹-Q²

其中X¹是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CH(OR⁸)、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、SO₂N(R⁸)、N(R⁸)SO₂、C(R⁸)₂O、C(R⁸)₂S和N(R⁸)C(R⁸)₂，其中各个R⁸独立是氢或(1-6C)烷基，且Q²选自芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

且其中Q¹-L-基团中的任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨基(2-6C)烷酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

其中X²是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-6C)烷基，且R⁹选自卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-6C)烷基，且Q³选自芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q³基团任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，

且其中Q¹-L-基团中的任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

G¹和G²各自独立选自氢和卤代；

G³和G⁴各自独立选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、芳基和杂芳基，

和其中任何G³和G⁴中的任何芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；

Z是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CH(OR¹²)、CO、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、C(R¹²)₂、OC(R¹²)₂、C(R¹²)₂O、SC(R¹²)₂、C(R¹²)₂S、CO、C(R¹²)₂N(R¹²)和N(R¹²)C(R¹²)₂，其中各个R¹²独立是氢或(1-6C)烷基，

Q⁴是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X⁴-R¹³

其中X⁴是直接键或选自O和N(R¹⁴)，其中R¹⁴是氢或(1-6C)烷基，且R¹³选自卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：

-Q⁵

其中Q⁵选自芳基、杂芳基或杂环基，Q⁵基团被一个或多个取代基任选取代，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基，

且其中Q⁴-Z-基团中的，而不是芳基、杂芳基或杂环基质的，任何CH₂或CH³基团在每个所述CH²或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基，

且Q⁴-Z-基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

且前提条件是，当Q¹是羟基、异吲哚基或亚式(i)基团时，则y不为1。

在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。但是，个别烷基称谓例如“丙基”仅适用于直链形式，而个别支链烷基称谓例如“异丙基”仅适用于支链形式。类似的规则适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基、(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基和异丙基氨基，及二[(1-6C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基。

应该理解，在某些以上定义的式I化合物的范围内，由于存在一个或多个不对称碳原子，因而可存在旋光性或外消旋形式，本发明在其定义范围内包括具有上述活性的任何此类旋光或外消旋形式。还应该理解，手性化合物命名(R，S)表示任何消旋(scalemic)或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映体。如果化合物名中不存在(R，S)、(R)或(S)，应理解该化合物名是指任何消旋或外消旋混合物，其中消旋混合物含有任何相对比例的R和S对映体，外消旋混合物含有50∶50的R和S对映体。可通过本领域熟知的标准有机化学技术例如通过旋光性原料合成或通过拆分外消旋形式，合成旋光活性形式。同样，可用下文所述标准实验室技术，评价上述活性。

上述通用基团的适当含义包括以下列举的那些。

当本文中任一取代基(例如G³、G⁴、Q²、Q³、Q⁴和/或Q⁵)为芳基时，其合适的含义是例如苯基或萘基，优选苯基。

当本文中任一取代基(例如Q¹、Q²和/或Q³)为(3-8C)环烷基时，其合适的含义是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或双环[2.2.1]庚基。当本文中任一取代基(例如Q¹和/或Q²)为(3-8C)环烯基时，其合适的含义是例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。

当本文中任一取代基是杂芳基(例如Q²、Q³、Q⁴和/或Q⁵)时，其合适的含义是例如5元或6元单芳环，或含至多5个选自氧、氮和硫的环杂原子的9元或10元双环芳环，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、_唑基、异_唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、_二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基或1，5-二氮杂萘基。具体的杂芳基包括例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基和异_唑基。

当取代基Q¹是亚式(i)基团，且R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外杂原子的(任选取代的)饱和(即具有最大饱和度的环***)4元、5元、6元或7元杂环基时，取代基Q¹的合适含义是含总数至多3个杂原子的单环。亚式(i)的更合适的杂环基含义可包括例如(任选取代的)饱和4元、5元、6元或7元单环杂环，该杂环任选含有1或2个独立选自氮、氧和硫(尤其选自氮和氧)的另外杂原子。此类基团的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、_唑烷基、二氮杂环庚烷基或氧氮杂环庚烷基，尤其吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、_唑烷基或氧氮杂环庚烷基，更尤其吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或_唑烷基。亚式(i)杂环基中的氮或硫原子可被氧化，得到相应的N或S氧化物，例如1，1-二氧代-硫代吗啉基。具有1或2个氧代或硫代取代基的亚式(i)杂环基的合适含义是例如3-氧代吗啉基、2-氧代-_唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基、2，6-二氧代哌啶基、2，4-二氧代咪唑烷基或2-氧代哌嗪基。

亚式(i)的具体杂环基包括例如(任选取代的)饱和5元或6元单环杂环，该杂环任选含有1或2个独立选自氮、氧和硫(更尤其选自氮和氧)的另外杂原子。亚式(i)的更基团的杂环基包括例如(任选取代的)饱和5元或6元单环杂环，该杂环任选含有选自氮、氧和硫(更尤其选自氮和氧)的另外杂原子。此类基团的实例包括吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基或_唑烷基，尤其是吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或_唑烷基。

当不为前文中定义的亚式(i)的基团的任一取代基(例如Q²、Q³和/或Q⁵)为杂环基时，其合适的含义为(任选取代的)非芳族饱和(即最大饱和度的环***)或部分饱和(保留某些但非所有不饱和度的环***)3元-10元单环或双环(含至多5个独立选自氧、氮和硫的杂原子)，除另有所指外，这些环可与碳或氮连接。此类杂环基的实例包括环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、_唑烷基、硫代吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、氧氮杂环庚烷基、吡唑烷基、二氮杂环庚烷基、十氢异喹啉基或十氢喹啉基。杂环基中的氮或硫原子可被氧化，得到相应的N或S氧化物，例如1，1-二氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基或1-氧代四氢噻喃基。具有1或2个氧代或硫代取代基的杂环基的合适含义是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基、2，6-二氧代哌啶基、2，4-二氧代咪唑烷基或2-氧代-_唑烷基。

具体的杂环基包括例如(任选取代的)非芳族饱和或部分饱和的3元、4元、5元、6元或7元单杂环，该杂环具有1个环氮或硫杂原子并任选具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子。此类环的实例包括氮杂环丁烷基、氧氮杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、_唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、吡唑烷基和二氮杂环庚烷基。

其它具体的杂环基包括例如(任选取代的)非芳族饱和或部分饱和的具有1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元、6元或7元单杂环，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、_唑烷基、硫代吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、吡唑烷基或二氮杂环庚烷基。

更具体的杂环基包括例如(任选取代的)非芳族饱和或部分饱和的具有1个氮原子和任选1个选自氮、氧和硫的杂原子的4元、5元、6元或7元单杂环，例如哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。

其它杂环基包括例如(任选取代的)非芳族饱和或部分饱和的具有1或2个氧原子的4元、5元、6元或7元单环杂环，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基或四氢吡喃基，尤其四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基或四氢吡喃基(例如四氢呋喃-2-基和四氢吡喃-4-基)。

当本文中的取代基为杂环基-(1-6C)烷基时，其合适的含义是例如杂环基甲基、2-杂环基乙基和3-杂环基丙基。当例如存在(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基或(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基而非杂环基-(1-6C)烷基时，本发明包括其它取代基的相应的合适含义。

本文中的任何取代基例如‘R’基团(R¹-R¹⁴)，‘Q’基团(Q¹-Q⁵)或‘G’基团(G¹-G⁴)的合适含义包括：-

卤代：氟、氯、溴和碘；

(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；

(2-8C)烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；

(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁

氧基；

(2-6C)烯氧基：乙烯氧基和烯丙氧基；

(2-6C)炔氧基：乙炔氧基和2-丙炔氧基；

(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

(1-6C)烷基亚硫酰基：甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基；

(1-6C)烷基磺酰基：甲磺酰基和乙磺酰基；

(1-6C)烷基亚硫酰氧基：甲基亚硫酰氧基和乙基亚硫酰氧基；

(1-6C)烷基磺酰氧基：甲基磺酰氧基和乙基磺酰氧基；

(1-6C)烷基氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁

氨基；

二[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲

基氨基和二异丙基氨基；

(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和

叔丁氧基羰基；

N-(1-6C)烷基氨基甲酰 N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和

基： N-丙基氨基甲酰基；

N，N-二[(1-6C)烷基]氨基 N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基

甲酰基：氨基甲酰基和N，N-二基氨基甲酰基；

(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基；

(2-6C)烷酰氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；

(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；

氨基(2-6C)烷酰基：氨基乙酰基和氨基丙酰基；

N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；

基氨基：

N-(1-6C)烷基氨基(2-6C) N-甲基氨基乙酰基和N-乙基氨基乙酰基；

烷酰基：

N，N-二[(1-6C)烷基]氨基 N，N-二甲氨基乙酰基和N，N-二乙氨基乙酰

(2-6C)烷酰基：基；

N-(1-6C)烷基氨磺酰基： N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；

N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基： N，N-二甲基氨磺酰基；

(1-6C)烷基磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；

N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基 N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺

氨基：酰基氨基；

氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨

基丙基；

N-(1-6C)烷基氨甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲

基-(1-6C)烷基：氨基乙基、2-乙氨基乙基和3-甲氨基丙基；

N，N-二[(1-6C)烷基]氨二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-二甲氨基

基-(1-6C)烷基：乙基、2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；

卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；

羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟

基丙基；

(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲

基：氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；

羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基和2-羧基乙基；

氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰

基丙基；

(1-6C)烷氧基羰基-(1- 甲氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、乙

6C)烷基：氧基羰基甲基、2-(乙氧基羰基)乙基、丙氧

基羰基甲基和叔丁氧基羰基乙基；

(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基：乙酰基甲基和2-乙酰基乙基；

氨基甲酰基-(1-6C) 氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基

烷基：甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；

N-(1-6C)烷基氨基 N-甲氨基甲酰基甲基、N-乙氨基甲酰基甲基、

甲酰基-(1-6C)烷 N-丙氨基甲酰基甲基、1-(N-甲氨基甲酰基)乙

基：基、1-(N-乙氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲氨基甲

酰基)乙基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲

氨基甲酰基)丙基；和

N，N-二[(1-6C)烷基] N，N-二甲氨基甲酰基甲基、N，N-二乙氨基甲酰

氨基甲酰基-(1-6C) 基甲基、2-(N，N-二甲氨基甲酰基)乙基和

烷基： 3-(N，N-二甲氨基甲酰基)丙基

当在本说明书中提及(1-4C)烷基时，应理解为此类基团是指至含多4个碳原子的烷基。本领域技术人员会意识到，此类基团的代表性实例是上列(1-6C)烷基项下的含高达4个碳原子的那些，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。同样，提及(1-3C)烷基时，是指含至多3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。类似的规则适用于列举的其它基团，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基。

按照本文定义，在式-Z-Q⁴基团中，Z是例如OC(R¹²)₂连接基团，是OC(R¹²)₂连接基团的氧原子而非碳原子与式I的苯环连接，而碳原子与Q⁴基团连接。同样，当Z是N(R¹²)C(R¹²)₂连接基团时，N(R¹²)C(R¹²)₂基团的氮原子与式I的苯环连接，碳原子与Q⁴基团连接。类似的规则适用于本文中使用的其它连接基团，例如当Q¹-L-基团中的任何CH₂或CH₃具有取代基-X¹-Q²，且X¹是SO₂N(R⁸)时，SO₂与碳原子连接，而氮原子与Q²基团连接。

应理解，本文中所述Q¹-L-基团中任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子被***链的基团例如O分隔，或C≡C是指***亚烷基链中两个碳原子之间的特殊基团。例如，当L是-(CH₂CH₂)-基团时，C≡C***亚乙基链，得到丁-2-炔基。

应理解，本文中所述Q¹-L-基团中CH₂或CH₃上的取代基是指存在于Q¹和/或L基团上的任何CH₂和/或CH₃上的取代基，即Q¹和/或L基团定义被包括为CH₂和/或CH₃基团。当列举例如Q¹基团的具体基团和Q¹-L-基团中CH₂和/或CH₃上的取代基时，则特别定义Q¹基团，L基团的定义与在本说明书其它地方相同，除非具体说明L基团的具体基团。类似的规则适用于本文中所述Q¹-L-基团中任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂环基、芳基或杂芳基上的取代基，适用于本文中所述Q¹-L-基团中任何杂环基或异吲哚基上的氧代或硫代取代基；适用于本文中所述Q⁴-Z-基团中任何CH₂和/或CH₃基团上的取代基；和适用于本文中所述Q⁴-Z-基团中任何杂环基上的氧代或硫代取代基。

当称CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个取代基时，在每个所述CH₂基团上适合存在1或2个取代基，在每个所述CH₃基团上适合存在1、2或3个取代基。

仅作为说明，当本文中称任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选携带卤代取代基时，如此形成的适宜的取代基包括例如卤代-取代的(1-6C)烷基，例如2-氯乙基和3-氯乙基。

应理解，式I的吡唑并嘧啶环的1位存在氢原子。

应理解，某些式I化合物可存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合物形式。应理解，本发明包括所有对erbB受体酪氨酸激酶有抑制作用例如抗增殖活性的此类溶剂化形式。

还应理解，某些式I化合物可具有多晶形，且本发明包括所有对erbB受体酪氨酸激酶有抑制作用例如抗增殖活性的此类形式。

还应理解，本发明涉及所有对erbB受体酪氨酸激酶有抑制作用例如抗增殖活性的式I化合物的互变异构形式。

适宜的式I化合物的药学上可接受的盐是例如式I化合物的酸加成盐，例如由以下无机或有机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或例如具有足够酸性的式I化合物的盐例如碱或碱土金属盐例如钙或镁盐，或铵盐，或由有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟基乙基)胺形成的盐。

新的本发明化合物尤其包括例如式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其中除另有所指外，R¹、R²、L、Q¹、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴各自具有前文或下文(a)-(jjj)段中定义的含义：-

(a)R¹选自氢和(1-3C)烷基；

(b)R¹是氢；

(c)R²选自氢和(1-3C)烷基；

(d)R²是氢；

(e)R¹和R²均是氢；

(f)L是-(CR³R⁴)_y-，其中y是1、2或3，R³和R⁴各自独立选自氢和(1-4C)烷基(例如(1-3C)烷基)；

(g)L是-(CH₂)_y-，其中y是1、2或3(尤其y是2或3，更尤其y是2)；

(h)Q¹选自羟基、异吲哚基、(3-8C)环烷基和(3-8C)环烯基，或Q¹是前文中定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-基团中的，而非(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，且同前文定义，

且其中Q¹-L-基团中任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，且同前文定义，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

(i)Q¹选自羟基、异吲哚基和(1-6C)烷基，或Q¹是前文中定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，且同前文定义，

(j)Q¹选自羟基、异吲哚基、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基和(3-8C)环烯基，或Q¹是亚式(i)基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7元(尤其5元或6元)杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外的杂原子，

且其中Q¹-L-基团中的，而非(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基亚硫酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基或(2-6C)烷酰氧基，

且其中Q¹-L-基团中的任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

其中X²是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-3C)烷基，R⁹选自卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基和氰基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-3C)烷基，Q³选自(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q³基团任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基，

(k)Q¹选自羟基、异吲哚基和(1-6C)烷基，或Q¹是前文(i)中定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(j)中所定义，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(j)中所定义，

(1)Q¹选自羟基和(1-4C)烷基，或Q¹是前文(j)中定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

(m)Q¹选自羟基、异吲哚基、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基和(3-8C)环烯基，或Q¹是亚式(i)基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7(尤其5或6)元杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外的杂原子，

且其中任何Q¹-L-基团中的，而非(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基和(1-6C)烷基磺酰氧基，

且其中Q¹-L-基团中任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(2-6C)烷酰基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

其中X²是直接键，R⁹选自羟基-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³是直接键，Q³是(3-8C)环烷基，

且其中Q¹-L-中任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代取代基；

(n)Q¹选自羟基、异吲哚基和(1-6C)烷基，或Q¹是前文(m)中定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(m)中所定义，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(m)中所定义，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代取代基；

(o)Q¹选自羟基和(1-4C)烷基，或Q¹是如同在前文(m)中所定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH³基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(m)中所定义，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；

(p)Q¹选自羟基、异吲哚基、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基和(3-8C)环烯基，或Q¹是亚式(i)基团：

且其中Q¹-L-基团中的，而非(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基磺酰氧基，

-X²-R⁹

-X³-Q³

其中X³是直接键，Q³是(3-8C)环烷基，

(q)Q¹选自羟基、异吲哚基和(1-6C)烷基，或Q¹是前文(p)中定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(p)中所定义，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(p)中所定义，

(r)Q¹选自羟基和(1-4C)烷基，或Q¹为前文(p)中定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-中任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；

(s)Q¹选自羟基、异吲哚基和(1-4C)烷基，或Q¹是亚式(i)基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7(尤其5或6)元杂环基，该杂环基任选含有一个或多个独立选自氮和氧的另外的杂原子，

且其中Q¹-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰氧基和(2-4C)烷酰基，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自羟基和(1-4C)烷基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

其中X²是直接键，R⁹选自羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³是直接键，Q³是(3-8C)环烷基，

(t)Q¹选自羟基和(1-4C)烷基，或Q¹是前文(s)中定义的亚式(i)基团，

且其中Q¹-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(s)中所定义，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同在前文(s)中所定义，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；

(u)Q¹是亚式(i)基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7(尤其5或6)元杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫(尤其选自氮和氧)的另外杂原子，

且其中Q¹-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰氧基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

其中X²是直接键，选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-3C)烷基，R⁹选自卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基和氰基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³是直接键，或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-3C)烷基，Q³选自芳基、芳基-(1-3C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-3C)烷基、杂环基或杂环基-(1-3C)烷基，Q³基团任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；

(v)Q¹是亚式(i)基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7(尤其5或6)元杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮和氧的另外杂原子，

-X²-R⁹

其中X²是直接键，R⁹选自羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³是直接键，Q³是(3-6C)环烷基，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；

(w)L是-(CH₂)_y-，其中y选自1、2或3，Q¹定义如前文任一(h)-(v)段中所定义，前提条件是当Q¹是羟基、异吲哚基或亚式(i)基团时，则y不是1；

(x)Q¹-L-基团选自2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-(甲磺酰氧基)乙基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-(2-羟基-N-甲基乙酰氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)乙酰氨基]乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基、2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基、2-哌嗪-1-基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(2-氧代哌嗪-4-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基、2-(4-氟哌啶-1-基)乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-(2-氧代-_唑烷-3-基)乙基和2-(1，3-二氧代-异吲哚-2-基)乙基；

(y)Q¹-L-基团选自2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-(甲磺酰氧基)乙基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-(2-羟基-N-甲基乙酰氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)乙酰氨基]乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基、2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基、2-哌嗪-1-基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(2-氧代哌嗪-4-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基、2-(4-氟哌啶-1-基)乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-(2-氧代-_唑烷-3-基)乙基、2-(1，3-二氧代-异吲哚-2-基)乙基、2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基、2-(2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)乙基和2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙基；

(z)G¹和G²中的至少一个是氢；

(aa)G¹和G²均是氢；

(bb)G³和G⁴中的一个是氢，而另一个选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、芳基和杂芳基，

且其中G³或G⁴中的任何芳基或杂芳基任选具有一个和多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；

(cc)G³和G⁴各自独立选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基和(2-6C)炔氧基；

(dd)G³和G⁴中的一个是氢，而另一个选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基和(2-6C)炔氧基；

(ee)G³和G⁴各自独立选自氢、卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(尤其氢、氯、氟、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基)；

(ff)G³和G⁴中的一个是氢，而另一个选自氢、卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；

(gg)G³和G⁴各自独立选自氢、氯、氟、甲基、乙基和甲氧基；

(hh)G³和G⁴中的一个是氢，而另一个选自氯、氟、甲基、乙基和甲氧基；

(ii)G³和G⁴中的一个是氢，而另一个选自氯和甲基；

(jj)G³和G⁴中的一个是氢，而另一个是氯；

(kk)G³和G⁴中的一个是氢，而另一个是甲基；

(ll)Z选自O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CH(OR¹²)、CO、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、C(R¹²)₂、OC(R¹²)₂、C(R¹²)₂O、SC(R¹²)₂、C(R¹²)₂S、CO、C(R¹²)₂N(R¹²)和N(R¹²)C(R¹²)₂，其中每个R¹²独立是氢或(1-3C)烷基；

(mm)Z选自O和OC(R¹²)₂，其中每个R¹²独立是氢或(1-3C)烷基(尤其每个R¹²是氢)；

(nn)Z是O；

(oo)Z是OC(R¹²)₂，其中每个R¹²独立是氢或(1-3C)烷基(尤其每个R¹²是氢)；

(pp)Q⁴选自苯基和5元或6元单环杂芳环，所述杂芳环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X⁴-R¹³

-Q⁵

且其中Q⁴-Z-基团中的而非芳基、杂芳基或杂环基中的任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基，

和Q⁴-Z-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

(qq)Q⁴选自苯基和5或6元单环杂芳环，杂芳环含有1个选自氧、氮和硫(尤其选自氧和氮，更尤其是氮)的杂原子，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同前文(pp)中所定义；

(rr)Q⁴选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-_唑基和异_唑基，

(ss)Q⁴选自苯基和吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，

(tt)Q⁴选自苯基和5元或6元单环杂芳环，杂芳环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，

和其中Q⁴-Z-基团中的，而非苯基或杂芳基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基；

(uu)Q⁴选自苯基和5元或6元单环杂芳环，杂芳环含有1个选自氧、氮和硫(尤其选自氧和氮，更尤其是氮)的杂原子，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同前文(tt)中所定义；

(vv)Q⁴选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-_唑基和异_唑基，

(ww)Q⁴选自苯基和吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代，所述取代基可相同或不同基，如同前文(tt)中所定义；

(xx)Q⁴选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-_唑基和异_唑基，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自氟、氯、溴、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、甲氨基、乙氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、氟甲基、2-氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、N-甲氨基甲酰基甲基和N，N-二甲氨基甲酰基甲基；

(yy)Q⁴选自苯基和吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同前文(xx)中所定义；

(zz)Q⁴选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-_唑基和异_唑基，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和乙氧基(尤其选自氟和甲基)；

(aaa)Q⁴选自苯基和吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同前文(zz)中所定义；

(bbb)Q⁴选自苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基和6-甲基吡啶-3-基；

(ccc)Q⁴选自3-氟苯基、吡啶-2-基和6-甲基吡啶-3-基；

(ddd)Q⁴是3-氟苯基；

(eee)Q⁴是吡啶-2-基，

(fff)Q⁴是6-甲基吡啶-3-基；

(ggg)Q⁴是苯基；

(hhh)Q⁴选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-_唑基和异_唑基，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和乙氧基(尤其选自氟和甲基)，

和Z选自O和OC(R¹²)₂，其中每个R¹²独立是氢或(1-3C)烷基；

(iii)Q⁴选自苯基和吡啶基(尤其吡啶-2-基)，

和其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同前文(hhh)中所定义，

且Z是OC(R¹²)₂，其中每个R¹²独立是氢或(1-3C)烷基；和

(jjj)Q⁴是吡啶基(尤其吡啶-3-基)，

且其中Q⁴任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，如同前文(hhh)中所定义，

和Z是O。

按照本发明的第二方面，提供式Ia吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；

R²选自氢和(1-6C)烷基；

L是-(CR³R⁴)_y-，其中y是2、3或4，且R³和R⁴各自独立选自氢和(1-6C)烷基；

R⁵和R⁶独立选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基和(1-6C)烷氧基羰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外的杂原子，

且其中R⁵R⁶N-L-基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子被***链中的选自以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO、SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁷是氢或(1-6C)烷基，

且其中R⁵R⁶N-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基亚硫酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X¹-Q²

其中X¹是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CH(OR⁸)、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、SO₂N(R⁸)、N(R⁸)SO₂、C(R⁸)₂O、C(R⁸)₂S和N(R⁸)C(R⁸)₂，其中每个R⁸独立是氢或(1-6C)烷基，且Q²选自芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

和其中R⁵R⁶N-L-基团中任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨基(2-6C)烷酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

-X³-Q³

且其中R⁵R⁶N-L-基团中任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

G¹和G²各自独立选自氢和卤代；

Z是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CH(OR¹²)、CO、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、C(R¹²)₂、OC(R¹²)₂、C(R¹²)₂O、SC(R¹²)₂、C(R¹²)₂S、CO、C(R¹²)²N(R¹²)和N(R¹²)C(R¹²)₂，其中每个R¹²独立是氢或(1-6C)烷基，

Q⁴是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X⁴-R1³

-Q⁵

且其中Q⁴-Z-基团中的，而非芳基、杂芳基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基，

和Q⁴-Z-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基。

应理解，式Ia吡唑并嘧啶环在1位具有氢原子。

在式Ia化合物的一个实施方案中，R¹基团选自氢和(1-3C)烷基。特别地，基团R¹是氢。

在式Ia化合物的一个实施方案中，R²基团选自氢和(1-3C)烷基。特别地，基团R²是氢。

在式Ia化合物的一个实施方案中，L基团是-(CR³R⁴)_y-，其中y是2或3，且R³和R⁴各自独立选自氢和(1-3C)烷基。特别地，y是2或3，且R³和R⁴均是氢。更特别地，y是2，R³和R⁴均是氢。

在式Ia化合物的一个实施方案中，R⁵和R⁶基团独立选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7(尤其5或6)元杂环基，该杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫(尤其选自氮和氧)的另外杂原子，

且其中R⁵R⁶N-L-基团中的，而非杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰氧基，

和其中R⁵R⁶N-L-基团中任何杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰氧基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

其中X²是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-3C)烷基，且R⁹选自卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基和氰基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-3C)烷基，且Q³选自(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q³基团具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，

和其中R⁵R⁶N-L-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基。

式Ia化合物中特殊R⁶R⁵N-L-基团的实例包括2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-(2-羟基-N-甲基乙酰氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)乙酰氨基]乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基、2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基、2-哌嗪-1-基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(2-氧代哌嗪-4-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基、2-(4-氟哌啶-1-基)乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-(2-氧代-_唑烷-3-基)乙基、2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基、2-(2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)乙基和2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙基。

在式Ia化合物的一个实施方案中，G¹和G²基团中的至少一个是氢。特别地，G¹和G²均是氢。

在式Ia化合物的一个实施方案中，G³和G⁴中的至少一个是氢，而另一个选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基和(2-6C)炔氧基。在另一个实施方案中，基团G³和G⁴中的至少一个是氢，而另一个选自氢、卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(尤其是选自氯、氟、甲基、乙基和甲氧基)。

在式Ia化合物的一个实施方案中，Z选自O和OC(R¹²)₂，其中每个R¹²独立是氢或(1-3C)烷基(尤其每个R¹²是氢)。

在式Ia化合物的一个实施方案中，Q⁴基团选自任选取代的苯基或5元或6元单环杂芳环，该杂芳环含有1、2或3(尤其是1或2，更尤其是1)个独立选自氧、氮和硫的杂原子。特别地，Q⁴选自(任选取代的)苯基和吡啶基。

按照本发明的第三方面，提供式Ib吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；

R²选自氢和(1-6C)烷基；

L是-(CR³R⁴)_y-，其中y是1、2、3或4，且R³和R⁴各自独立选自氢和(1-6C)烷基；

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基和(1-6C)烷氧基羰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环，该杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外的杂原子，

且其中Q¹-L-基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子被***该链的选自以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO、SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁷是氢或(1-6C)烷基，

和其中Q¹-L-基团中的，而非(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基亚硫酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X¹-Q²

且其中Q¹-L-基团中任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨基(2-6C)烷酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

-X³-Q³

G¹和G²各自独立选自氢和卤代；

-X⁴-R¹³

-Q⁵

且其中Q⁴-CH₂O-基团中的，而非芳基、杂芳基或杂环基中的任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基，

且Q⁴-CH₂O-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

且前提条件是，当Q¹是羟基、异吲哚基或亚式(i)基团时，则y不是1。

应理解，式Ib的吡唑并嘧啶环的1位具有氢原子。

应理解，在Q⁴-CH₂O-基团中，氧原子与式Ib中的苯环连接。

在式Ib化合物的一个实施方案中，R¹基团选自氢和(1-3C)烷基。特别地，R¹是氢。

在式Ib化合物的一个实施方案中，R²基团选自氢和(1-3C)烷基。特别地，R²是氢。

在式Ib化合物的一个实施方案中，L基团是-(CR³R⁴)_y-，其中y是1、2或3，且R³和R⁴各自独立选自氢和(1-3C)烷基。特别地，y是2或3，且R³和R⁴均是氢。更特别地，y是2，且R³和R⁴均是氢。

在式Ib化合物的一个实施方案中，Q¹基团选自羟基、异吲哚基、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基和(3-8C)环烯基，或Q¹是亚式(i)基团：

且其中Q¹-L-基团中任何(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基任选具有一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

-X³-Q³

其中X³是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-3C)烷基，且Q³选自(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q³基团任选带有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，

且其中Q¹-L-基团中任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代或硫代取代基。

式Ib化合物中特殊基团Q¹-L-的实例包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-(甲磺酰氧基)乙基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-(2-羟基-N-甲基乙酰氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)乙酰氨基]乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基、2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基、2-哌嗪-1-基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(2-氧代哌嗪-4-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基、2-(4-氟哌啶-1-基)乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-(2-氧代-_唑烷-3-基)乙基、2-(1，3-二氧代-异吲哚-2-基)乙基、2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基、2-(2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)乙基和2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙基。

在式Ib化合物的一个实施方案中，G¹和G²基团中的至少一个是氢。特别地，G¹和G²均为氢。

在式Ib化合物的一个实施方案中，G³和G⁴中的至少一个是氢，而另一个选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基和(2-6C)炔氧基。在另一个实施方案中，G³和G⁴中的至少一个是氢，而另一个选自氢、卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(尤其选自氯、氟、甲基、乙基和甲氧基)。

在式Ib化合物的一个实施方案中，基团Q⁴选自任选取代的苯基或5元或6元单环杂芳环，该杂芳环含有1、2或3(尤其是1或2，更尤其是1)个独立选自氧、氮和硫的杂原子。特别地，Q⁴选自(任选取代的)苯基和吡啶基(例如吡啶-2-基)。

按照本发明的第四方面，提供式Ic吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；

R²选自氢和(1-6C)烷基；

且其中Q¹-L-基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子被***链中的选自以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO、SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁷是氢或(1-6C)烷基，

和其中Q¹-L-基团中的，而非(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基亚硫酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X¹-Q²

-X²-R⁹

-X³-Q³

G¹和G²各自独立选自氢和卤代；

且其中任何G³和G⁴中的任何芳基或杂芳基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；

-X⁴-R¹³

其中X⁴是直接键或选自O和N(R¹⁴)，其中R¹⁴是氢或(1-6C)烷基，且R¹³选自卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，或选自下式基团：

-Q⁵

且其中Q⁴-O-基团中的，而非芳基、杂芳基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基，

且Q⁴-O-基团中任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

和前提条件是，当Q¹是羟基、异吲哚基或亚式(i)基团时，则y不是1。

应理解，式Ic中吡唑并嘧啶环的1位具有氢原子。

应理解，在Q⁴-O-基团中，氧原子与式Ic的苯环连接。

在式Ic化合物的一个实施方案中，R¹基团选自氢和(1-3C)烷基。特别地，基团R¹是氢。

在式Ic化合物的一个实施方案中，R²基团选自氢和(1-3C)烷基。特别地，基团R²是氢。

在式Ic化合物的一个实施方案中，L基团是-(CR³R⁴)_y-，其中y是1、2或3，且R³和R⁴各自独立选自氢和(1-3C)烷基。特别地，y是2或3，且R³和R⁴均是氢。更特别地，y是2，且R³和R⁴均是氢。

在式Ic化合物的一个实施方案中，Q¹基团选自羟基、异吲哚基、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基和(3-8C)环烯基，或Q¹是亚式(i)基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7(尤其5或6)元杂环基，该杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外的杂原子，

且其中Q¹-L-基团中的，而非(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，任何CH₂或CH³基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基亚硫酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基或(2-6C)烷酰氧基，

-X²-R⁹

-X³-Q³

其中X³是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-3C)烷基，且Q³选自(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，Q³基团任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，

和其中Q¹-L-基团中任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代或硫代取代基。

式Ic化合物中特殊基团Q¹-L-的实例包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-(甲磺酰氧基)乙基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基、2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基、2-(2-羟基-N-甲基乙酰氨基)乙基、2-[(2-羟基乙基)乙酰氨基]乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基、2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)乙基、2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基、2-哌嗪-1-基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基、2-(2-氧代哌嗪-4-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基、2-(4-氟哌啶-1-基)乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-(2-氧代-_唑烷-3-基)乙基、2-(1，3-二氧代-异吲哚-2-基)乙基、2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基、2-(2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)乙基和2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙基。

在式Ic化合物的一个实施方案中，G¹和G²基团中的至少一个是氢。特别地，G¹和G²均是氢。

在式Ic化合物的一个实施方案中，G³和G⁴中的至少一个是氢，而另一个选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基和(2-6C)炔氧基。在另一个实施方案，基团G³和G⁴中的至少一个是氢，而另一个选自氢、卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(尤其选自氯、氟、甲基、乙基和甲氧基)。

在式Ic化合物的一个实施方案中，Q⁴基团选自任选取代的苯基或5元或6元单环杂芳环，所述杂环基含有1、2或3(尤其1或2，更尤其1)个独立选自氮、氧和硫的另外杂原子。特别地，Q⁴选自苯基和吡啶基(例如吡啶-3-基)。

本发明的具体化合物是例如选自以下的一个或多个式I吡唑并嘧啶化合物：

1) 2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

2) 2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

3) 2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

4) 2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

5) 2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

6) 2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

7) 2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

8) 2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

9) 2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

10) 2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

11) 3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙-1-醇；

12) 3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

13) 3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

14) 3-(2-氯乙氧基)-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

15) 3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-表)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

16) 3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

17) 3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

18) 2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基甲磺酸酯；

19) 甲磺酸2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯；

20) 甲磺酸2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯；

21) 甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯；

22) 甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯；

23) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

24) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

25) 4-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮；

26) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

27) 2-[{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}(甲基)氨基]乙醇；

28) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

29) ((2R)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

30) ((2S)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

31) 1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

32) 2，2′-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}亚氨基)二乙醇；

33) 3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

34) (3S)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-3-醇；

35) (3R)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-3-醇；

36) 2-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}氨基)乙醇；

37) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

38) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

39) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

40) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

41) 4-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌嗪-2-酮；

42) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

43) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

44) [(2R)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

45) [(2S)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

46) 1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

47) 3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

48) (2S)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-醇；

49) (2R)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-醇；

50) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

51) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

52) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

53) 1-(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

54) 3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

55) [(2R)-1-(2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

56) N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

57) N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

58) 1-(2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

59) N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

60) N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

61) N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

62) N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

63) 1-(2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

64) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

65) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

66) 1-{3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙基}哌啶-4-醇；

67) 3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

68) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

69) ((2R)-1-{3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

70) N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

71) 3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

72) 1-{2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

73) N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

74) N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

75) N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

76) 1-{2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

77) ((2R)-1-{2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

78) N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

79) N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

80) 1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

81) [(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

82) N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

83) 1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

84) [(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

85) N-(2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺；

86) N-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-2-羟基-N-甲基乙酰胺；

87) N-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；

88) 4-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吗啉-3-酮；

89) 3-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-1，3-_唑烷-2-酮；

90) 2-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；

91) 3-(2-氨基乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

92) 1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-酮；

93) 3-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮；

94) ((2R)-1-{2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

95) N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

96) N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

97) 1-{2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

98) N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

99) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

100) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

101) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

102) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

103) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

104) [(2R)-1-(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

105) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-{2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

106) 2-[(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)(甲基)氨基]乙醇；

107) N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

108) N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

109) 2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

110) 甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯；

111) N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

112) N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

113) 1-{2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

114) N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

115) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

116) N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

117) N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

118) N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

119) N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；和

120) N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

可通过任何已知适用制备有关化学化合物的方法，制备式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。当用于制备式I吡唑并嘧啶化合物时，提供作为本发明另一个特征的此类方法，通过以下各种代表性方法的变通方法说明此类方法，其中除另有所指外，R¹、R²、L、Q¹、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴具有前文定义的任何含义。可通过标准有机化学方法得到必需原料。在伴随的实施例中，将此类原料的制备方法和以下各种代表性方法的变通方法一起阐述。可通过普通有机化学技术人员理解范围内的类似于所述的那些方法，得到备选的必需原料。

方法(a)在适宜的酸存在下，使式II化合物：

II

其中X代表-NR₂或-OR，R代表(1-6C)烷基例如甲基或乙基，Q¹和L具有前文中定义的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与式III苯胺方便地反应：

其中R²、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴具有前文中定义的任何含义，但在必要时保护任何官能团；或

方法(b)为制备那些式I化合物，其中Z是OC(R¹²)₂、SC(R¹²)₂或N(R¹²)C(R¹²)₂，在适宜的碱存在下，使式IV化合物：

其中Z¹是O、S或N(R¹²)，R¹、R²、R¹²、L、Q¹、G¹、G²、G³和G⁴具有前文中定义的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与式V化合物方便地反应：

Q⁴-C(R¹²)₂-Lg¹

V

其中Lg¹是适宜的可置换基团，Q⁴和R¹²具有前文中定义的任何含义，但在必要时保护任何官能团；或

方法(c)为制备那些式I化合物，其中Z是O，Q⁴是2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基或3-哒嗪基，在适宜的碱和适宜的催化剂存在下，使式VI化合物：

其中R¹、R²、Q¹、L、G¹、G²、G³和G⁴具有前文中定义的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与2-溴吡啶、4-溴吡啶、2-氯嘧啶、4-氯嘧啶、2-氯吡嗪或3-氯哒嗪方便地反应；或

方法(d)为制备那些式I化合物，其中Q¹是前文中定义的亚式(i)基团，在适宜的碱存在下，使式VII化合物：

其中Lg²是适宜的可置换基团，R¹、R²、L、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴具有前文中定义的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与式VIII的胺方便地反应：

H-NR⁵R⁶

VIII

其中R⁵和R⁶具有前文中定义的任何含义，除如果必要时将任何官能团保护外；或

方法(e)在适宜的酸存在下，使式IX化合物：

其中Lg³是适宜的可置换基团，R¹、Q¹和L具有前文中定义的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与前文中定义的式III苯胺方便地反应；或

方法(f)使式I化合物，其中Q¹是羟基：

其中R¹、R²、L、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴具有前文中定义的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与适合Mitsunobu反应的亲核试剂例如乙内酰脲或苯邻二甲酰亚胺反应，其中如果必要时保护任何官能团；

然后，如果必要时：

(i)将式I吡唑并嘧啶化合物转化为另一种式I吡唑并嘧啶化合物；和/或

(ii)通过常规方式除去任何存在的保护基团；和/或

(iii)形成药学上可接受的盐。

以上反应的具体条件如下：

方法(a)

在适宜的酸存在下，方便地进行方法(a)的反应。适宜的酸是例如乙酸、甲酸或丙酸。

不需要惰性溶剂或稀释剂存在，即可方便地进行方法(a)的反应。但是，也可在惰性溶剂或稀释剂例如醇例如甲醇或乙醇，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮存在下，进行方法(a)的反应。可在例如室温至200℃温度范围中，方便地在或接近150℃下进行反应。

也可通过在密闭的容器中，用适宜的加热装置例如微波加热器加热反应物，方便地进行反应。

制备用于方法(a)的原料

可通过常规方法得到式II化合物。例如，可按反应流程1中所述制备式II化合物：

反应流程1

其中Q¹、L和X具有前文中定义的任何含义，但在上述反应期间如果必要时保护任何官能团，必要时在反应流程1的适当阶段除去这些保护基团。

反应流程1的要点

可通过使式IIa化合物与二(1-6C)烷基甲酰胺二(1-6C)烷基缩醛(di(1-6C)alkylformamide di(1-6C)alkylacetal)反应，制备式II化合物，其中X是-NR₂(其中R是(1-6C)烷基)。例如可通过使式IIa化合物与二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，制备X是-N(CH₃)₂的式II化合物。

可任选在乙酸酐存在下，通过使式IIa化合物与原甲酸三(1-6C)烷基酯反应，制备式II化合物，其中X是-OR(其中R是(1-6C)烷基)。例如，可任选在乙酸酐存在下，通过使式IIa化合物与原甲酸三甲酯反应，制备X是-OCH₃的式II化合物。

在适宜的惰性稀释剂或溶剂例如醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环，或偶极非质子溶剂例如乙睛、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，方便地进行反应。

可在例如室温至100℃温度范围内，在或接近80℃下方便地进行反应。

式IIa化合物为文献中已知的，或可用本领域中熟知的方法制备。

可通过常规方法得到式III苯胺。例如，当R²是氢，Z是OC(R¹²)₂、SC(R¹²)₂或N(R¹²)C(R¹²)₂时，可按反应流程2中所述制备式III苯胺：

反应流程2

其中Lg⁴是适宜的可置换基团，Z²是O、S或N(R¹²)，G¹、G²、G³、G⁴、R¹²和Q⁴定义同前文，但在上述反应期间在必要时保护的任何官能团，必要时在反应流程2的适当阶段除去这些保护基团。

反应流程2的要点

Q⁴-C(R¹²)₂-Lg⁴化合物中适宜的可置换基团Lg⁴是例如卤代或磺酰氧基，例如氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的可置换基团Lg⁴是溴。

在适宜的碱和适宜的惰性稀释剂或溶剂中方便地进行步骤(i)的反应。步骤(i)中使用的适宜的反应条件、溶剂和碱与下述方法(b)中使用的那些相似。

在标准条件例如通过铂/碳、氧化铂、钯/碳或镍催化剂的催化氢化，用金属例如铁、氯化钛、氯化锡II或铟处理，或用其它适宜的还原剂例如连二亚硫酸钠处理，在步骤(ii)中还原硝基。

式IIIa和式Q⁴-C(R¹²)₂-Lg⁴化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域中熟知的方法制备。

可按反应流程3中所述制备式III苯胺，其中Z是OC(R¹²)₂、SC(R¹²)₂或N(R¹²)C(R¹²)₂：

反应流程3

其中Lg⁵是适宜的可置换基团，Z³是O、S或N(R¹²)，G¹、G²、G³、G⁴、R²、R¹²和Q⁴定义同前文，但在上述反应期间在必要时保护任何官能团，必要时在反应流程3的适当阶段除去这些保护基团。

反应流程3的要点

Q⁴-C(R¹²)₂-Lg⁵化合物中适宜的可置换基团Lg⁵是例如卤代或磺酰氧基，例如氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特殊的可置换基团Lg⁵是溴。

反应在适宜的碱和适宜的惰性稀释剂或溶剂中方便地进行。反应流程3使用的适宜的反应条件、溶剂和碱与下述方法(b)中使用的那些相似。

式IIIb和式Q⁴-C(R¹²)₂-Lg⁵化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域中熟知的方法制备。

可按反应流程4中所述制备式III苯胺，其中R²是氢，Z是O、S、N(R¹²)、C(R¹²)₂O、C(R¹²)₂S或C(R¹²)₂N(R¹²)：

反应流程4

其中Lg⁶是适宜的可置换基团，Z⁴是O、S或N(R¹²)，n是0或1，G¹、G²、G³、G⁴、R²、R¹²和Q⁴定义同前文，但在上述反应期间在必要时保护任何官能团，必要时在反应流程4的适当阶段除去这些保护基团。

反应流程4的要点

式IIIc化合物中适宜的可置换基团Lg⁶是例如卤代或磺酰氧基，例如氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特殊的可置换基团Lg⁶是氟。

可在标准条件下，例如用以上反应流程2的步骤(ii)中使用的那些，在步骤(ii)中还原硝基。

式IIIc和式Q⁴-Z⁴-H化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域中熟知的方法制备。

方法(b)

式V化合物中适宜的可置换基团Lg¹是例如卤代或磺酰氧基，例如氯、溴、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特殊的可置换基团Lg¹是氯或甲磺酰氧基。

在适宜的碱存在下，可方便地使式IV化合物与式V化合物反应。适宜的碱包括例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或例如碱金属氢化物例如氢化钠。特殊的碱是碱或碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。

可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如卤化溶剂例如二氯甲烷或氯仿；醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环；芳族溶剂例如甲苯；偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，方便地使式IV化合物与式V化合物反应。在温度范围例如25-100℃内，在或接近环境温度下进行反应方便。

在适宜的催化剂例如冠醚例如18-冠醚-6或铜(I)盐例如碘化亚铜存在下，方便地使式IV化合物与式V化合物反应。

制备用于方法(b)的原料

可用常规方法，例如按上述方法(a)制备式IV化合物。

式V化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域中熟知的标准方法制备。

方法(c)

可在适宜的碱和适宜的惰性稀释剂或溶剂中，方便地进行方法(c)反应。适当时，可使用催化剂。方法(c)中使用的适宜的反应条件、碱和溶剂与下述方法(b)中使用的那些相似。

制备用于方法(c)中的原料

可通过常规方法，例如按上述方法(a)得到式VI化合物。

2-溴吡啶、4-溴吡啶、2-氯嘧啶、4-氯嘧啶、2-氯吡嗪和3-氯哒嗪试剂是市售化合物，或它们在文献中已知，或可用本领域中熟知的标准方法制备。

方法(d)

式VII化合物中适宜的可置换基团Lg²是例如卤代或磺酰氧基，例如氯、溴、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特殊的可置换基团Lg²是氯或甲基磺酰氧基。

如本领域技术人员所意识到的那样，在适当选择可置换基团Lg²的某些情况下，式VII化合物可相当于式I化合物。在这种情况下，方法(d)可视为将式I吡唑并嘧啶化合物转化为另一种式I吡唑并嘧啶化合物。但可选择可置换基团Lg²，以使式VII化合物不对应于式I化合物。

可在适宜的碱存在下，方便地使式VII化合物与式VIII胺反应。适宜的碱是例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或碱金属氢化物例如氢化钠。或者，反应中可用过量式VIII胺代替前述适宜的碱。

如果需要，可在适宜的催化剂例如碘化四丁铵或碘化钾的存在下，方便地进行反应。

可在适宜的惰性溶剂或稀释剂，例如醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环；芳族溶剂例如甲苯；偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜或醇例如乙醇存在下，方便地使式VII化合物与式VIII胺反应。在温度范围例如25-150℃内，在约100℃下方便地进行反应。

制备方法(d)中的原料

可通过常规方法，例如按上述方法(a)得到式VII化合物。

式VIII胺是市售化合物或它们在文献中已知，或可用本领域中熟知的标准方法制备。

方法(e)

式IX化合物中适宜的可置换基团Lg³是例如卤代、烷硫基或磺酰氧基，例如氟、氯、甲硫基、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特殊的Lg³基团是氯。

在适宜的酸存在下，便利地使式IX化合物与式III苯胺反应。适宜的酸包括例如氯化氢气体(方便地溶于适宜的惰性溶剂例如***或二氧六环)或盐酸。

或者，可在适宜的碱存在下，使式IX化合物与式III苯胺反应。适宜的碱是例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或例如碱金属氢化物例如氢化钠。

或者，在酸或碱不存在的情况下，可使其中Lg³是卤代(例如氯)的式IX化合物与式III苯胺反应。在该反应中，卤代离去基团Lg³的置换致使原位形成酸HLg³并自动催化反应。

可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如醇或酯例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环；芳族溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，方便地进行以上反应。在温度范围例如0-250℃内，在40-80℃下，或优选在或接近所使用溶剂的回流温度下方便地进行反应便。

制备用于方法(e)中的原料

可按照以上阐述的常规方法得到式III苯胺。

可通过常规方法得到式IX化合物。例如可按反应流程5中所述制备式IX化合物：

反应流程5

其中Lg³是前文中定义的适宜的可置换基团，R¹、Q¹和L定义同前文，但在上述反应期间在必要时保护任何官能团，必要时在反应流程5的适当阶段除去这些保护基团。

反应流程5的要点

当式IX化合物中的Lg³是氯时，可使式IXa嘧啶酮与适宜的卤化剂例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物反应。另一种适宜的卤化剂可以是例如三氯化磷或五氯化磷。可用常规方法制备式IXa嘧啶酮(参见例如J.Heterocyclic Chem.，23，1869(1986))。

方法(f)

适宜Mitsunobu反应的亲核试剂可具有例如以下结构：

其中R’和R”与和它们连接的-C(O)-NH-C(O)-部分一起形成(i)饱和5元、6元或7元杂环基，该杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的另外的杂原子，或(ii)1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮。例如，适宜的亲核试剂包括乙内酰脲和苯邻二甲酰亚胺。

在适宜的Mitsunobu条件下，进行方法(f)反应。适宜的Mitsunobu条件包括，例如在适宜的叔膦和偶氮二羧酸二烷基酯存在下反应。在有机溶剂例如THF或N，N-二甲基甲酰胺，或适宜在二氯甲烷中，在0℃-60℃温度范围内，但方便地在环境温度下进行反应。适宜的叔膦包括例如三正丁基膦或三苯膦。适宜的偶氮二羧酸二烷基酯包括例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二叔丁酯(DTAD)。Mitsunobu反应的详情登载在Tet.Letts.，31，699，(1990)中；TheMitsunobu Reaction(Mitsunobu反应)，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，第42卷，335-656和Progress in the Mitsunobu Reaction(Mitsunobu反应进展)，D.L.Hughes，Organic Preparations andProcedures International，1996，第28卷，127-164。

制备用于方法(f)的原料

可通过本文中定义的任何方法，例如按上述方法(a)获得式I化合物，其中Q¹是羟基。

苯邻二甲酰亚胺和乙内酰脲是市售化合物，或它们在文献中已知，或可用本领域中已知的标准方法制备。

可由以上方法得到游离碱形式的式I吡唑并嘧啶化合物，或者，可得到它的盐例如酸加成盐形式。当需要由式I化合物的盐得到游离碱时，可用适宜的碱例如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾处理，或用氨例如甲醇氨溶液，例如7N氨的甲醇溶液处理盐。

一般而言，以上方法中使用的保护基团可选自文献中所述或化学技术人员已知的适宜保护目标基团的任何基团，并可通过常规方法引入。可通过文献中所述或化学技术人员已知的适宜除去目标保护基团的任何常规方法除去保护基团，在对分子中别处基团影响最小的原则下，选择有效除去保护基团的此类方法。

为了方便的原故，以下提供保护基团的具体实例，其中在例如低级烷基中的“低级”表示适用于优选具有1-4个碳原子的基团。应理解，这些实例不是穷举的。当以下提供除去保护基团方法的具体实例时，同样也不包括所有实例。未具体介绍的保护基团的用法和脱保护的方法自然在本发明范围内。

羧基保护基团可以是形成酯的脂族或芳脂族醇或形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基)。尤其适宜除去羧基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶催化裂开。

羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)。

氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基；和三苯基甲基)；低级烯基(例如烯丙基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(alkylidene)(例如亚甲基(methylidene))和亚苄基及取代的亚苄基。

除去羟基和氨基保护基团的适宜方法包括，用例如酸-、碱-、金属-或酶催化水解基团例如2-硝基苄氧基羰基和烯丙基，将基团例如苄基氢化和光解基团例如2-硝基苄氧基羰基。例如可用三氟乙酸，通过酸催化水解，将叔丁氧基羰基保护基团从氨基上除去。

有关反应条件和试剂的一般性指导，读者可参考AdvancedOrganic Chemistry，4th Edition，by J.March，published by John Wiley &Sons 1992，有关保护基团的一般性指导，可参考Protective Groups inOrganic Synthesis，2^nd Edition，by T.Green et al.，also published by JohnWiley & Son。

应意识到，用本领域中的常规标准方法，可将某些式I化合物转化为另外的式I化合物。

可使用的转化反应类型的实例包括通过芳香取代反应或亲核取代反应、还原取代基、使取代基烷基化和氧化取代基的方式引入取代基。此类方法所用试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。

芳香取代反应的具体实例包括在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和用标准条件引入卤代基团。

亲核取代反应的具体实例包括用标准条件引入烷氧基、卤代基团、烷基磺酰氧基或烷基氨基、二烷基氨基或含N杂环。还原反应的具体实例包括通过用镍催化剂催化氢化，或在盐酸的存在下用铁加热处理，将硝基还原为氨基；氧化反应的具体实例包括将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。

适宜的转化反应的实例是将其中Q¹基团是Lg⁷-(C1-6)烷基(其中Lg⁷是适宜的可置换基团，例如卤代或磺酰氧基例如氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)的式I化合物转化为其中Q¹基团是前文中定义的亚式(i)的式I化合物。如果必要，可用标准方法，例如用适宜的催化剂完成这种转化。

适宜的转化反应的另一个实例是将其中Q¹基团是亚式(i)的基团，其中R⁵是氢，R⁶是氢或(1-6C)烷基的式I化合物转化为其中R⁵是任选取代的(2-6C)烷酰基，R⁶仍是氢或(1-6C)烷基的式I化合物。可用标准方法，例如在适宜的偶合剂(例如碳二亚胺，或适宜的肽偶合剂例如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(HATU)，或碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺)存在下，任选在催化剂(例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶)存在下和/或任选在适宜的碱(例如有机胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺，或碱或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾)存在下，通过与适宜的羧酸方便地反应，完成这种转化。

适宜的转化反应的另一个实例是将其中Q¹基团是羟基的式I化合物转化为其中Q¹是任选取代的异吲哚基的式I化合物。可用标准方法，例如通过在适宜的Mitsunobu条件下与苯邻二甲酰亚胺反应，完成这种转化。适宜的Mitsunobu条件包括例如在适宜的叔膦和偶氮二羧酸二烷酯存在下，在有机溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或适宜在二氯甲烷中，在0℃-60℃温度范围内，但适宜在环境温度下方便地进行反应。适宜的叔膦包括例如三正丁基膦或三苯基膦。适宜的偶氮二羧酸二烷酯包括例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二丁酯(DTAD)。Mitsunobu反应的详情登载在Tet.Letts.，31，699，(1990)中；The Mitsunobu Reaction(Mitsunobu反应)，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656和Progress in the MitsunobuReaction(Mitsunobu反应进展)，D.L.Hughes，Organic Preparations andProcedures International，1996，Vol.28，127-164中。

还可意识到，本发明化合物中各种环取代基中的某些可通过标准芳香取代反应引入，或在上述过程之前或紧随其后通过修饰常规官能团产生，也同样包括在本发明方法的方面。此类反应和修饰包括例如通过芳香取代反应、还原取代基、取代基烷基化和氧化取代基，引入取代基。此类方法的试剂和反应条件在化学领域中众所周知。芳香取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下，用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下，用例如烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基团。

当需要式I吡唑并嘧啶化合物的药学上可接受的盐例如酸加成盐时，可用常规方法，例如使吡唑并嘧啶化合物与适宜的酸反应。

如上所述，某些本发明化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体。可用常规技术例如层析或分级结晶，分离立体异构体。可通过分离外消旋物例如通过分级结晶、拆分或HPLC，分离对映体。可通过按照非对映体的不同物理性质的分离方法，例如通过分级结晶、HPLC或闪骤层析分离非对映体。或者，可在不产生外消旋化或表异构化的条件下，通过手性原料进行手性合成，或通过用手性试剂进行衍生或，制备特定立体异构体。当分离特定立体异构体时，分离为基本上不含其它立体异构体，例如含重量比例在20％以下，尤其10％以下，更尤其5％以下的其它立体异构体，较为适宜。

在以上涉及制备式I吡唑并嘧啶化合物的章节中，“惰性溶剂”的表述是指不以对需要的产物收率造成不利影响的方式，与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。

本领域技术人员会意识到，为用其它方式和在某些场合中用更方便的方式得到本发明化合物，可按不同的次序实施前文中所述各方法步的骤，和/或在整个反应路线的不同阶段中实施各反应(即可将不同的中间体化学转化为与某特定反应之前有关的那些反应)。

用于上述方法的某些中间体是新的，且形成本发明的又一特征。因此，提供前文中定义的式IV、VI和/或VII化合物或其盐。中间体可以是中间体的盐形式。此类盐不必是药学上可接受的盐。例如，它可用于制备药学上不可接受的盐形式的中间体，如果例如此类盐可用于制备式I化合物。

生物测定

可用基于非细胞的蛋白酪氨酸激酶测定和基于细胞的增殖测定，评价化合物的抑制活性，然后用异种移植研究评价它们在体内的活性。

a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定

该测定检验测试化合物抑制含多肽底物的酪氨酸通过EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶进行磷酸化的能力。

在杆状病毒/Sf21***中克隆和表达重组细胞内EGFR、erbB2和erbB4片断(检索号分别是X00588、X03363和L07868)。通过用冰冷的溶胞缓冲液(20mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mM MgCl₂，1mM乙二醇-二(β-氨基***)N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA)和蛋白酶抑制剂处理这些细胞，制备溶胞物，然后离心澄清。

通过测定它们使合成肽(由6∶3∶1比例的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸随机共聚物制备)磷酸化的能力，确定这些重组蛋白的组成性激酶活性。具体地说，用合成肽(0.2μg肽的100μl磷酸缓冲盐水(PBS)溶液，在4℃下培养过夜)包被Maxisorb^TM 96孔免疫板。在室温下，用50mM HEPES pH 7.4洗涤上述板，除去任何过量的未结合合成肽。通过在室温下，在含50mM HEPES pH 7.4，适合相应酶的Km浓度的腺苷三磷酸(ATP)，10mM MnCl₂，0.05mM Na₃VO₄，0.1mM DL-二硫苏糖醇(DTT)，0.05％Triton X-100和测试化合物的DMSO溶液(终浓度2.5％)的肽包被的板中温育20分钟，评价EGFR或erbB2活性。通过除去试验中的液体成分，然后用PBS-T(含0.05％吐温20的磷酸盐缓冲液)洗涤板，终止反应。

通过免疫学方法检测反应中的固化磷酸肽产物。首先，将板和在小鼠中诱发的抗磷酸酪氨酸初生抗体(4G10，Upstate Biotechnology)在室温下温育90分钟。充分洗涤后，在室温下用与绵羊抗小鼠次生抗体(NXA931 from Amersham)轭合的辣根过氧化物酶(HRP)处理所述板60分钟。再洗涤后，用22’-连氮基-二[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐结晶(ABTS^TM，Roche)作底物，通过比色，测定板中各孔中的HRP活性。

显色定量，然后通过在Molecular Devices ThermoMax微量板读数器上，在405nm处测量吸光率，完成酶活性测定。测试化合物的激酶抑制用IC₅₀值表示。通过计算在该测定中达到抑制磷酸化50％所需要的化合物浓度，确定该值。由阳性(溶媒+ATP)和阴性(溶媒-ATP)对照值计算磷酸化范围。

b)EGFR驱动的KB细胞增殖测定

该测定检验测试化合物抑制得自American Type CultureCollection(ATCC))的人肿瘤细胞系KB增殖的能力。

在37℃下，在7.5％ CO₂空气培养箱中，在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)中培养KB细胞。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从储液瓶中收获细胞。用血细胞计数器测量细胞密度，用锥虫蓝溶液计算存活率，然后按1.25×10³细胞/每孔的细胞密度接种到96孔板中，该板含有含2.5％碳脱色血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM，在37℃下，在7.5％ CO₂中温育4小时。

贴板后，用或不用EGF(终浓度1ng/ml)和用或不用系列浓度的化合物的二甲基亚砜(DMSO)(0.1％终浓度)溶液处理细胞，然后温育4天。温育后，加入50μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑_(MTT)(存备液5mg/ml)，保持2小时，测定细胞数。倾斜倒去MTT溶液，将板轻轻拍干，加入100μl DMSO溶解细胞。

用Molecular Devices ThermoMax微量板读数器，在540nm处读出溶解细胞的吸光率。增殖抑制用IC₅₀值表示。通过计算达到抑制增殖50％所需要的化合物浓度，确定该值。由阳性(溶媒+EGF)和阴性(溶媒-EGF)对照值计算增殖范围。

c)细胞EGFR磷酸化测定

该测定检验测试化合物在KB细胞(人鼻咽瘤，得自AmericanType Culture Collection(ATCC))中抑制EGFR磷酸化的能力。

在37℃下，在7.5％CO₂空气培养箱中，在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)中培养KB细胞。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从储液瓶中收获细胞。用血细胞计数器测量细胞密度，用锥虫蓝溶液计算存活率，然后按2×10⁵细胞/每孔的细胞密度接种到6孔板中，该板含有含2.5％碳处理血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM，在37℃下，在7.5％ CO₂中温育72小时。

温育72小时后，然后用不含血清的培养基(DMEM含2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸)替换含脱色血清(stripped serum)的培养基，在37℃下，在7.5％ CO₂中温育72小时。温育结束后，在不含血清的DMEM中，用和不用系列浓度的化合物的二甲基亚砜(DMSO)(0.1％终浓度)溶液处理细胞。在37℃下，在7.5％ CO₂中温育1.5小时后，用EGF(终浓度1μg/ml)处理细胞，在37℃下，在7.5％ CO₂中温育3分钟。然后除去培养基，用冰冷磷酸盐水缓冲液洗涤细胞两次，然后用含120mM NaCl₂，25mM HEPES，pH 7.6，5mM B-磷酸甘油，2.5mM MgCl₂，1mM EGTA，0.2mM EDTA，1mM Na₃ VO₄，1％Triton X-100，100mM NaF，1mM DTT，1mM PMSF，10μg/ml亮抑酶肽和10μg/ml苄脒的1ml冰冷的溶胞缓冲液溶胞。在微量离心机中，将溶胞物在微型离心器(microfuge)中以13000rpm离心15分钟，取出上清液，然后通过sandwich Elisa分析。

通过用在100μl 50mM碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液，pH 9.6中温育的0.16μg/ml浓度的EGFR捕捉抗体(sc-120，Santa Cruz Biotechnology，Inc.)，包被Nunc Maxisorb F96免疫板。在轻微震动作用下，将这些板在4℃下培养过夜。培养过夜后，用含0.05％吐温的PBS充分洗涤板，然后用Superblock(Pierce)终止反应(blocking)。然后将100μl溶胞物加入各孔中，在4℃下培养过夜，然后用含0.05％吐温的PBS充分洗涤板。

然后用抗磷酸酪氨酸HRP轭合抗体(4G10，Upstate BiotechnologyInc.)探测固化的EGFR，用含0.05％吐温和0.5％牛血清白蛋白的PBS，按1∶800稀释度稀释。再洗涤后，用Bushranger(Roche Applied Sciences)的四甲基联苯胺(TMB)的磷酸盐-柠檬酸盐-过硼酸盐缓冲液/10％DMSO溶液作底物，通过比色，测量板中各孔中的HRP活性。12分钟后，通过加入100ul 1M H₂SO₄终止该反应，并用Molecular DevicesThermoMax微量板读数器，通过在450nm处测量吸光率进行定量。

给定化合物抑制EGFR磷酸化的能力用IC₅₀值表示。通过计算在该测定中达到抑制磷酸化50％所需要的化合物浓度，确定该值。由阳性(溶媒+EGF)和阴性(溶媒-EGF)对照值计算磷酸化范围。

d)克隆24磷酸erbB2细胞测定

该免疫荧光终点测定检验测试化合物在MCF7(乳腺瘤)衍生细胞系中抑制erbB2磷酸化的能力，用标准方法，通过用全长erbB2基因转染MCF7细胞，得到过度表达全长野生型erbB2蛋白的细胞系，产生该衍生细胞系(下文称‘克隆24’细胞)。

在7.5％ CO₂空气培养箱中，在37℃下，在生长培养基(不含酚红，含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM))中培养克隆24细胞。通过用PBS(磷酸缓冲盐水，pH 7.4，Gibco号10010-015)洗涤一次，从T75储液瓶中收获细胞，并用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获。将细胞再悬浮于生长培养基中。用血细胞计数器测量细胞密度，用锥虫蓝溶液计算存活率，然后再用生长培养基稀释，按1×10⁴细胞/孔密度(100ul)，接种到透明底96孔板(Packard，6005182号)中。

3天后，将各孔中的生长培养基除去，用100μl含或不含erbB抑制剂化合物的测定培养基(不含酚红的DMEM，2mM谷氨酰胺，1.2mg/ml G418)替换。将板放回培养箱中，保持4小时，然后将20μl含20％甲醛的PBS溶液加入各孔中，将板在室温中放置30分钟。用多管移液枪(multichannel pipette)将固定液吸去，将100μl PBS加入各孔中，然后用多管移液枪吸去，然后将50μl PBS加入各孔中。然后密封板，在4℃下贮存至多2周。

在室温下进行免疫染色。用洗板器，用200μl PBS/吐温20(通过将1袋PBS/吐温干粉(Sigma，No.P3563)加入到1L双蒸H₂O中制得)洗涤细胞一次，然后将100μl 0.5％Triton X-100/PBS加入各孔，渗透(permeabalise)细胞。10分钟后，用200μl PBS/吐温20洗涤板，然后向每孔加入100μl封闭液(5％Marvel干脱脂乳(Nestle)的PBS溶液)，温育板15分钟。用洗板器除去封闭液后，向每孔加入用封闭液(Blocking Solution)按1∶250比例稀释的30μl兔多克隆抗磷酸ErbB2IgG抗体(表位(epitope)磷酸Tyr 1248，SantaCruz，SC-12352-R号)，温育2小时。然后用洗板器将各孔中的该初生抗体溶液除去，然后用洗板器，用200μl PBS/吐温20洗涤两次。向每孔加入100μl封闭液，将板温育10分钟。然后，向每孔加入用封闭液按1∶750比例稀释的30μl Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG次生抗体(Molecular Probes，A-11008号)。此后，尽可能使板避免暴露于光中，此时，用黑色衬里的胶带封板。将板温育45分钟，然后除去各孔中的次生抗体溶液，然后用洗板器，用200μl PBS/吐温20洗涤三次。然后将100ml PBS加入各板中，温育10分钟，然后用洗板器除去。然后将50μl PBS加入各孔中，并用黑色衬里的胶带再封板，在4℃储存以备分析用。完成免疫染色后6小时内，分析板。

用Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)测量各孔中的荧光信号，该仪器是一种可用于快速定量由激光扫描产生的影像特征的读板器。将该仪器设置在测量大于预设阈值的荧光物体的数目状态，该仪器提供测量erbB2蛋白磷酸化状态。将由各个化合物得到的荧光剂量-反应数据输入到适宜的软件包(例如Origin)，进行曲线拟合分析。erbB2磷酸化抑制用IC₅₀值表示。通过对得到抑制erbB2磷酸化信号50％所需化合物的浓度进行计算，确定该值。

e)体内BT474C异种移植测定

该测定检验测试化合物在雌性瑞士无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu遗传型)中抑制以异种移植(xenograft)形式生长的BT474肿瘤细胞系的特殊变种的能力(Baselga，J.et al.(1 998)Cancer Research，58，2825-2831)。

BT474肿瘤细胞系(人乳腺瘤)取自Dr Baselga(在LaboratorioRecerca Oncologica，Paseo Vall D′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)。将该细胞亚克隆，得到一定种群(下文称为“BT474C)。

在Alderley Park，在负压隔离器(PFI Systems Ltd.)中繁殖和饲养雌性瑞士无胸腺(nu/nu遗传型)小鼠。按12小时光照/黑暗周期，将小鼠关在有屏障的设施中，让其随意获得无菌食物和水。所有操作均在至少8周龄小鼠中进行。通过给每只动物皮下注射在100μl不含血清的培养基中的1×10⁷新培养的细胞以及50％Matrigel，在供体小鼠后侧腹中建立BT474C肿瘤细胞异种移植物。给动物补充苯甲酸***(oestradoil)(Mesalin，Intravet UK 0.2μg/ml)，在细胞移植的前一天，按100mg/动物，皮下注射，随后每周加强剂量注射50μg/动物。移植后第14天，将小鼠按每组10只随机分组，然后用化合物或溶媒对照处理，按0.1ml/10g体重剂量每日给药一次。通过双侧Vernier卡尺测量，采用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)，其中长度是穿越肿瘤最长的直径，宽度是相应的垂直线，每周评价肿瘤体积两次。通过比较对照和处理组从处理开始时的肿瘤体积平均变化，计算生长抑制，用Students t检验评价两组间的统计显著性。

f)hERG-编码的钾通道抑制测定

该试验测定测试化合物抑制流过人ether-a-go-go-related-基因(hERG)-编码钾通道的尾电流的能力。

使表达hERG-编码通道的人胚胎肾(HEK)细胞生长在补充10％胎牛血清(Labtech International；产品号4-101-500)，10％M1不含血清补充物(Egg Technologies；产品号70916)和0.4m/gml庆大霉素G418(Sigma-Aldrich；分类号G7034)的极限必需培养基Eagle(EMEM；Sigma-Aldrich分类号M2279)中。每次实验前1或2天，用标准组织培养方法，用Accutase(TCS Biologicals)将细胞与组织培养瓶分离。然后将它们置于盖玻片上，这些盖玻片置于12孔板的各孔，并用2ml生长培养基覆盖。

对于各孔记录，在室温(～20℃)下，将含细胞的盖玻片置于含浴液(见以下)的Perspex室底部。将该室固定在倒置相差显微镜的台面上。将盖玻片放入室内后，立即按～2ml/min速度，将浴液从重力伺服的储库(gravity-fed reservoir)中注入室中，持续2分钟。此后，停止注入。

用P-97微量移液管puller(Sutter Instrument Co.)，将硼硅酸盐玻璃管形材料制成的膜片移液管(GC120F，Harvard Apparatus)充满移液管液(见下文)。通过银/氯化银线，将该移液管与膜片夹放大器(Axopatch 200B，Axon Instruments)的headstage连接。headstage的接地与地电极连接。该电极由包埋在由0.85％氯化钠制成的3％琼脂中的银/氯化银线组成。

按全细胞构型膜片夹技术记录细胞。在-80mV持续电位(通过放大器设置)下，和适当调节一系列电阻和电容控制实现“截断(break-in)”后，用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)设置持续电位(-80mV)和递送电压方案。每15秒使用一次该方案，它由1s步进至+40mV，然后1s步进至-50mV组成。对每个实施电压方案的电流响应通过1kHz放大器过滤，少量通过。然后通过模拟-数字转换器，将放大器的模拟信号数字化，在线得到过滤的信号。然后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上，捕获该数字信号。在持续电位和步进至+40mV期间，在1kHz下，测定电流试样。然后将测样速度调至5kHz，用于剩余电压方案。

浴液和移液管液的成分、pH和重量克分子渗透浓度列表如下。

盐	移液管液(mM)	浴液(mM)
盐	移液管液(mM)	浴液(mM)	NaCl	-	137
KCl	130	4	NaCl	-	137
KCl	130	4	MgCl₂	1	1
CaCl₂	-	1.8	MgCl₂	1	1
CaCl₂	-	1.8	HEPES	10	10
葡萄糖	-	10	HEPES	10	10
葡萄糖	-	10	Na₂ATP	5	-
EGTA	5	-	Na₂ATP	5	-

参数	移液管液	浴液
参数	移液管液	浴液	pH	7.18-7.22	7.40
调节pH所用物质	1MKOH	1MNaOH	pH	7.18-7.22	7.40
调节pH所用物质	1MKOH	1MNaOH	重量克分子渗透浓度(mOsm)	275-285	285-295

由+40mV至-50mV步进后，通过Clampex软件(AxonInstruments)在线记录hERG-编码钾通道尾电流的振幅。尾电流振幅稳定后，将含测试物质的溶媒的浴液加入细胞。如果溶媒使用对尾电流振幅无明显影响，则建立累积浓度的化合物的作用曲线。

通过将在设定浓度的测试化合物存在下的尾电流振幅表示为在溶媒存在下的尾电流振幅的百分率，对各个浓度的测试化合物的作用进行定量。

用标准数据拟合包，通过将组成浓度-作用的抑制百分值拟合到4参数Hill方程中，确定测试化合物效力(IC₅₀)。如果在最大测试浓度下出现的抑制水平未超过50％，则未得到效力值，取该浓度下的抑制百分值。

尽管如预期的，式I化合物的药理学性质因结构变化而异，但一般而言，可在以下浓度或剂量下，用一个或多个以上(a)、(b)、(c)和(d)试验证明式I化合物的活性：-

试验(a)：-	IC₅₀范围为例如0.001-5μM；
试验(a)：-	IC₅₀范围为例如0.001-5μM；	试验(b)：-	IC₅₀范围为例如0.001-5μM；
试验(c)：-	IC₅₀范围为例如0.001-5μM；	试验(b)：-	IC₅₀范围为例如0.001-5μM；
试验(c)：-	IC₅₀范围为例如0.001-5μM；	试验(d)：-	IC₅₀范围为例如0.001-5μM；
试验(e)：-	活性范围为例如1-200mg/kg/日；	试验(d)：-	IC₅₀范围为例如0.001-5μM；

在试验(e)中，在本发明试验化合物的有效剂量下，未发现生理上不可接受的毒性。另外，试验(f)出现介于目标与hERG活性之间的安全边际，提示抑制hERG通道，不可能引起心律失常。因此预计，当以下文中定义的剂量范围给予前文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐时，无麻烦的毒性作用。

作为实例，表A用于说明本发明的代表性化合物。表A第2列显示上述试验(a)抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC₅₀数据；第3列显示上述试验(a)抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC₅₀数据；第4列显示上述试验(b)抑制KB细胞(人咽喉癌)增殖的IC₅₀数据；以及第5列显示上述试验(d)抑制MCF7衍生细胞系中erbB2磷酸化的IC₅₀数据：

表A

实施例号	IC₅₀(μM)试验(a)：抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化	IC₅₀(μM)试验(a)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化	IC₅₀(μM)试验(b)：抑制KB细胞增殖	IC₅₀(μM)试验(d)：抑制erbB2磷酸化
实施例号	IC₅₀(μM)试验(a)：抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化	IC₅₀(μM)试验(a)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化	IC₅₀(μM)试验(b)：抑制KB细胞增殖	IC₅₀(μM)试验(d)：抑制erbB2磷酸化	23	0.010	0.002	1.080	0.010
42	0.710	0.027	-	0.083	23	0.010	0.002	1.080	0.010

按照本发明的另一方面，提供含如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐和与之结合在一起的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。

本发明组合物可以是适宜口服(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油混悬剂、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)；局部给予(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水或油溶液剂或混悬剂)；通过吸入给药(例如微粉或液体气雾剂)；通过吹入给药(例如微粉)或肠胃外给药(例如静脉内、皮下、肌内给药的无菌水或油溶液或直肠给药的栓剂)的形式。

可用本领域中熟知的常规药物赋型剂，通过常规方法得到本发明组合物。因此，口服用组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋型剂结合得到单一剂量形式的活性成分的量肯定不同，它取决于所治疗的宿主和具体的给药途径。例如，计划通过口服给予人的制剂通常含有例如与适宜和方便量的赋型剂结合的0.5mg-0.5g活性药物(更适宜0.5-100mg，例如1-30mg)，赋型剂可占组合物总重量的约5％-约98％。

式I吡唑并嘧啶化合物的治疗或预防剂量大小自然须根据病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别、给药途径，按照熟知的医学原理而定。

当式I吡唑并嘧啶化合物用于治疗或预防目的时，通常，按0.1mg/kg-75mg/kg体重范围内日剂量给药，如果必要时按分剂量给药。一般而言，当使用肠胃外途径时，给予较小剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常使用例如0.1mg/kg-30mg/kg体重范围内剂量。同样，对于吸入给药，使用0.05mg/kg-25mg/kg体重范围内剂量。但是，优选口服给药，尤其片剂。典型的单位剂量形式含约0.5mg-0.5g本发明化合物。

本发明人发现，本发明化合物具有抗增殖性质如抗癌性质，据认为这种抗癌性质是因其erb-B，尤其EGF，更尤其erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性产生的。另外，某些本发明化合物抗erbB2受体酪氨酸激酶的效力基本上比抗其它酪氨酸激酶例如EGFR酪氨酸激酶强。此类化合物具有充分的抗erbB2受体酪氨酸激酶的效力，以致它们可以以足以抑制erbB2受体酪氨酸激酶的量使用，同时证实对其它酪氨酸激酶例如EGFR无或仅有明显小的活性。此类化合物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶和很可能用于有效治疗例如erbB2驱动的肿瘤。

因此，预计本发明化合物可用于治疗单独或部分由和erb-B，尤其erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或病症，即可用此类化合物在需要这种治疗的温血动物中产生erb-B，尤其erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明化合物提供特征在于抑制erb-B，尤其erbB2受体酪氨酸激酶的治疗癌细胞的方法。尤其可用本发明化合物通过单独和部分抑制erb-B，尤其erbB2受体酪氨酸激酶，产生抗增殖和/或促细胞凋亡和/或抗侵袭作用。特别地，期望本发明化合物可用于预防和治疗对抑制erb-B，尤其对erbB2受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，这些受体酪氨酸激酶参于促使这些肿瘤细胞增殖和存活的信号转导阶梯。

因此，预计本发明化合物可通过提供抗增殖作用用于治疗和/或预防多种过度增殖性病症。这些病症包括例如银屑病、良性***增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄；和尤其erb-B，更尤其erbB2受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤。此类良性或恶性肿瘤可影响任何组织，它们包括非实体瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤；也包括实体瘤例如胆道、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、直肠结肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的肿瘤。

按照本发明的这一方面，提供用作药物的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

因此，按照本发明的这一方面，提供如前定义的本发明式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。

按照本发明这一方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

按照本发明的又一方面，提供式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。

按照本发明的又一方面，提供如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于产生抗增殖作用的药物中的用途，该作用通过单独和部分抑制温血动物例如人中erbB2受体酪氨酸激酶产生。

按照本发明这一方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，该作用通过单独和部分抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

按照本发明的又一方面，提供用于产生抗增殖作用的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，该作用通过单独和部分抑制温血动物例如人中erbB2受体酪氨酸激酶产生。

按照本发明的又一方面，提供如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗单独或部分由erb-B，尤其erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或病症(例如本文中所述癌症)的药物中的用途。

按照本发明这一方面的又一特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人中单独或部分由erb-B，尤其erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或病症(例如本文中所述癌症)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

按照本发明的又一方面，提供式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗单独或部分由erb-B，尤其erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或病症(例如本文中所述癌症)。

按照本发明的又一方面，提供如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB2受体酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的药物中的用途，这些激酶参于导致肿瘤细胞增殖的信号转导阶梯。

按照本发明这一方面的又一特征，提供预防或治疗需要这种治疗的温血动物例如人中对抑制一种或多种erbB2受体酪氨酸激酶，例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的方法，这些肿瘤参于导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导阶梯，该方法包括给予所述动物如前定义的式I有效量吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

按照本发明的又一方面，提供式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB2受体酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，这些激酶参于导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导阶梯。

按照本发明的又一方面，提供如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。

按照本发明这一方面的又一特征，在需要这种治疗的温血动物例如人中提供用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

按照本发明的又一方面，提供式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，它用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。

按照本发明的又一方面，提供如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。

按照本发明这一方面的又一特征，在需要这种治疗的温血动物例如人中提供用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

按照本发明的又一方面，提供式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其用于提供选择性erbB2激酶抑制作用。

“选择性erbB2激酶抑制作用”表示式I吡唑并嘧啶化合物对erbB2受体酪氨酸激酶比对其它激酶的作用更强。具体地说，某些本发明化合物对erbB2受体激酶比对其它酪氨酸激酶例如其它erb-B受体酪氨酸激酶，尤其EGFR酪氨酸激酶的作用更强。如根据给定的上述测试化合物在适宜的测定中测得的相对IC₅₀值(例如将通过测量细胞中erbB2磷酸化抑制的上述克隆24磷酸erbB2细胞测定(测定d)的IC₅₀值)与测量细胞中EGFR磷酸化抑制的上述KB细胞EGFR磷酸化测定(测定c)的IC₅₀对比)，本发明选择性erbB2激酶抑制剂对erbB2受体酪氨酸激酶比对EGFR酪氨酸激酶的作用强至少5倍，优选至少10倍，更优选至少100倍。

按照本发明的又一方面，提供如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症例如选自以下癌症的药物中的用途：白血病；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；胆道、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌。

按照本发明这一方面的又一特征，给需要这种治疗的温血动物例如人提供治疗癌症例如选自以下癌症的方法：白血病；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；胆道、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌，该方法包括给予所述动物有效量的如前定义的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。

按照本发明的又一方面，提供式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症例如选自以下的癌症：白血病；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；胆道、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌。

如上所述，治疗或预防性治疗特定疾病所需剂量大小肯定不同，取决于所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病严重程度。

可以前药的形式给予本发明化合物，按照本发明人定义，所述前药表示在温血动物例如人体中分解，释放本发明化合物的化合物。可用前药改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明化合物含有可与特性改变的基团连接的适宜的基团或取代基时，可形成前药。

因此，本发明包括可通过有机合成得到的和可通过在人或动物体内解离其前药得到的如前定义的那些式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成方式制备的那些式I化合物和在人或动物体内通过前体化合物代谢产生的此类化合物，即式I化合物可以是合成制备的化合物或代谢产生的化合物。

适宜的药学上可接受的式I化合物的前药是根据合理医学判断，无不需要的药理活性和不适当的毒性适宜给予人或动物体的前药。各种形式的前药发表在例如以下文献中：-

a)Methods in Enzymology，Vol.42，p.309 to 396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；

b)Design of Pro-drugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Applicationof Pro-drugs”(前药设计和应用)，edited by H.Bundgaard，p.113-191(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1 to 381992)；和

e)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)。

前文中定义的抗增殖可作为单独疗法使用，或除本发明吡唑并嘧啶化合物外，还可包括、常规外科手术或放疗或化疗。这种化疗可包含一种或多种以下种类抗肿瘤药物：-

(i)用于肿瘤治疗的抗增殖/抗癌药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲赛、甲氨喋呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素，如多柔比星、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝***药(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春酰胺和长春瑞滨；和taxoids如紫杉醇和泰索帝)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(ii)细胞抑制剂，例如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)；***受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)；***类(例如醋酸甲地孕酮)；芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗erbB1抗体西妥昔单抗[C225])；法呢基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂例如其它表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v)抗血管形成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺安、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素))；

(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义疗法，例如针对上列目标的那些例如ISIS 2503、抗-ras反义；

(viii)基因疗法，包括例如替换畸变基因例如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因引导的酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法，例如广谱抗药基因疗法；和

(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无变应性的方法；使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应抗体的方法。

可通过同时、序贯或分别给予治疗中的各个组分，实现此类联合治疗。此类组合产品使用前文中所述剂量范围内的本发明化合物和在其批准的剂量范围内的其它药物活性物质。

按照本发明的这一方面，提供含式I吡唑并嘧啶化合物和如前定义的其它抗肿瘤药物的药物，用于联合治疗癌症。

尽管式I化合物主要具有用于治疗温血动物(包括人)的价值，但是，当需要抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶作用时，它们也有效。因此，它们可用作开发新的生物试验和寻找新的药物的药理标准。

现通过以下非限制性实施例说明本发明，其中除另有所指外：

(i)按摄氏度(℃)给出温度；

(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；用旋转蒸发仪，在高达80℃浴温下减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸发溶剂；

(iii)层析表示硅胶闪骤层析；在硅胶板上进行薄层层析(TLC)；

(iv)一般而言，由TLC和/或分析型LC-MS跟踪反应过程，给出的反应时间仅供举例说明；

(v)终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；

(vi)给出的收率仅供说明，不一定是通过细致工艺开发得到的那些；如果需要更多的物质，则重复制备；

(vii)除另有所指外，当列出时，NMR数据为主要特征质子的δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)列出，用全氘二甲基亚砜(DMSO-d₆)作溶剂，在500MHz下测定；使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；

(viii)化学符号为其普通含义；使用SI单位和符号；

(ix)以体积：体积(v/v)术语给出溶剂比例；和

(x)用70电子伏特电子能量，按化学离子化(CI)模式，用直接进样探头运行质谱；其中所指离子化通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出m/z值；通常，只报道代表母核质量的离子；且除另有所指外，引用的质量离子为(MH)⁺，它表示质子化的质量离子；M⁺是指失去电子后生成的质量离子；M-H⁺是指失去质子后生成的质量离子；

(xi)除另有所指外，未拆分含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物；

(xii)当提及类似于前一个实施例中所述合成时，用量微摩尔比与前一个实施例中使用的那些相等；

(xiii)所有微波反应均在EMRYS Optimizer EXP^TM微波反应器中进行；

(xiv)用以下条件，在Waters仪器上操作制备型高效液相色谱(HPLC)：

柱： 21mm×10cm Termoelectron Hypersil β-碱性

溶剂A：水

溶剂B：乙睛

洗脱液 2g/l碳酸铵

流速： 25ml/min

洗脱时间： 10分钟，以20-95％B梯度洗脱7.5分钟

电喷雾检测

进样体积 1.0-2.0ml；

(xv)使用以下缩写：

BuLi 丁基锂；

EtOAc 乙酸乙酯；

TFA 三氟乙酸；

HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲_-六氟磷

酸盐；

THF 四氢呋喃；

DMF N，N-二甲基甲酰胺；

DMA N，N-二甲基乙酰胺；

DCM 二氯甲烷；

DIPEA N，N-二异丙基乙基胺；

DMSO 二甲基亚砜；

IPA 异丙醇；

ether ***

实施例1

2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇

在150℃下，将N’-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(500mg，2.24mmol)和3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(564mg，2.24mmol)的乙酸(2.5ml)悬浮液在微波下加热2分钟。用***稀释粗混合物，将形成的固体沉淀过滤，用***冲洗，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(675mg，70％)；NMR谱：3.79(t，2H)，4.31(t，2H)，5.26(s，2H)，7.18(t，1H)，7.25(d，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.57(d，1H)，7.87(s，1H)，8.27(s，1H)，8.47(s，1H)；质谱：430(MH⁺)。

用作原料的N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺制备如下：

将5-氨基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-4-腈(按Middleton，W.J在J.Am.Chrm.Soc.，1958，80，2829中所述制备/3.5g，20.8mmol)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(4.15ml，31.3mmol)溶于乙睛(30ml)，将混合物在60℃下搅拌1小时。然后真空除去溶剂，在***中研磨残留物，得到白色固体，将其过滤，真空干燥，得到N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(4.45g，96％)；NMR谱：2.95(s，3H)，3.06(s，3H)，3.67(t，2H)，4.12(t，2H)8.09(s，1H)；质谱：238(MH⁺)。

按WO-A-2003/040108(第167页，参考实施例8.1)中所述制备3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺原料。

实施例2

2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇

用N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(2.0g，8.96mmol)和3-甲基-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(2.5g，10.8mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(2.12g，58％)；NMR谱：2.24(s，3H)，3.79(s，2H)，4.30(t，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，1H)，7.15(td，1H)，7.31(m，2H)，7.42(m，3H)，7.85(t，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)；质谱：410(MH⁺)。

用作原料的3-甲基-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺制备如下：

将3-氟苄基溴(3.35ml，27.3mmol)加入2-甲基-4-硝基苯酚(3.8g，24.8mmol)和碳酸钾(6.85，49.6mmol)的DMF(35ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌20小时。加入水(150ml)，将得到的沉淀过滤，用水冲洗，真空干燥，得到1-[(3-氟苄基)氧基]-2-甲基-4-硝基苯(6.43g，99％)；NMR谱(CDCl₃)：2.36(s，3H)，5.18(s，2H)，6.89(d，1H)，7.05(td，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，8.07-8.09(m，2H)。

在氢气氛(1.2巴)下，搅拌1-[(3-氟苄基)氧基]-2-甲基-4-硝基苯(3.2g，12.2mmol)和PtO₂(320mg)在乙醇(250ml)中的混合物直止反应完成(当3mol当量的氢反应后，反应完成)。然后使混合物通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到3-甲基-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺，为黄色油状物(2.83g，100％)；NMR谱(CDCl₃)：2.22(s，3H)，4.97(s，2H)，6.47(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.68(d，1H)，6.98(t，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)。

实施例3

2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇

用N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(2.0g，8.96mmol)和3-甲氧基-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(2.67g，10.8mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(2.06g，54％)；NMR谱：3.79(t，2H)，3.80(s，3H)，4.31(t，2H)，5.12(s，2H)，7.03(d，1H)，7.18(m，2H)，7.29(m，2H)，7.35(d，1H)，7.45(q，1H)，8.22(s，1H)；质谱：426(MH⁺)。

用类似于用于3-甲基-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(实施例2，原料制备)方法，用3-氟苄基溴和2-甲氧基-4-硝基苯酚制备3-甲氧基-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺原料。

得到1-[(3-氟苄基)氧基]-2-甲氧基-4-硝基苯，收率99％；NMR谱(CDCl₃)：3.98(s，3H)，5.23(s，2H)，6.90(d，1H)，7.05(t，1H)，7.17(d，1H)，7.19(d，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.78(s，1H)，7.88(d，1H)。

得到3-甲氧基-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺，收率98％；NMR谱(CDCl₃)：3.84(s，3H)，5.02(s，2H)，6.17(d，1H)，6.32(s，1H)，6.70(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16-7.19(m，2H)，7.28-7.31(m，1H)。

实施例4

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇

用N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(1.50g，6.72mmol)和3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(1.58g，6.72mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(2.40g，87％)；NMR谱：3.80(t，2H)，4.32(t，2H)，5.30(s，2H)，7.26(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.28(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：413(MH⁺)。

用作原料的3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺制备如下：

将4-氨基-2-氯苯酚(2.5g，17.4mmol)溶于DMF(20ml)，向其中加入苯甲醛(1.95ml，19.2mmol)，搅拌反应混合物10分钟。依次加入碳酸钾(9.66g，69.9mmol)、吡啶甲基氯.HCl(3.44g，20.9mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。除去DMF，小心加入2N HCl，溶解残留物。溶解完毕后，用EtOAc(3×150ml)萃取。向水层中加入2N NaOH，将其碱化，过滤得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(3.97g，97％)；NMR谱：4.95(s，2H)，5.07(s，2H)，6.46(d，1H)，6.66(s，1H)，6.91(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.84(t，1H)，8.55(d，1H)。

实施例5

2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇

用N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(200mg，0.9mmol)和3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(231mg，1.08mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(317mg，90％)；NMR谱：2.27(s，3H)，3.79(s，2H)，4.30(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.40(s+d，2H)，7.74(d，1H)，7.84(t，1H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：393(MH⁺)。

用类似于用于3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(实施例4，原料制备)的方法，用4-氨基-2-甲基苯酚和吡啶甲基氯.HCl制备3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺。

得到3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺，收率99％；NMR谱(CDCl₃)：2.26(s，3H)，5.13(s，2H)，6.48(dd，1H)，6.58(s，1H)，6.69(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.71(dd，1H)，8.57(d，1H)。

实施例6

2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇

用N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(655mg，2.82mmol)和3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(786mg，3.10mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(625mg，55％)；NMR谱：1.20(t，3H)，2.66(q，2H)，3.79(d，2H)，4.30(td，2H)，5.21(s，2H)，7.02(d，1H)，7.36(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.85(td，1H)，8.20(s，1H)，8.35(s，1H)，8.60(d，1H)；质谱：407(MH⁺)。

如下制备3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺原料：

将2-羟基-5-硝基苯甲醛(5.0g，29.9mmol)、碳酸钾(4.12g，29.9mmol)和碳酸铯(9.74g，29.9mmol)在DMF(30ml)中混和。加入吡啶甲基氯.HCl(5.39g，32.9mmol)，然后将混合物在100℃下加热5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸发。用***研磨残留物，得到5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛，为棕褐色固体(4.87g，63％)；NMR谱：5.54(s，2H)，7.40(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.69(d，1H)，7.89(t，1H)，8.47-8.51(m，2H)，8.60(d，1H)，10.44(s，1H)；质谱：259(MH⁺)。

将溴化甲基三苯基磷_(4.97g，13.9mmol)溶于无水THF(30ml)，滴加n-BuLi溶液(1.6M的己烷溶液，8.69ml，13.9mmol)。15分钟后，将5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(3.0g，11.6mmol)溶于无水DMA。1小时后，用饱和碳酸氢钠猝灭反应，用乙酸乙酯萃取混合物。蒸发后，粗物质经硅胶(20％EtOAc/石油醚)纯化，得到2-[(4-硝基-2-乙烯基苯氧基)甲基]吡啶(1.11g，37％)；NMR谱：5.40(s，2H)，5.48(d，1H)，6.06(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.87(t，1H)，8.18(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.60(d，1H)；质谱：257(MH⁺)。

在氢气氛下，搅拌2-[(4-硝基-2-乙烯基苯氧基)甲基]吡啶(1.06g，4.16mmol)和PtO₂(123mg)在乙醇(100ml)中的混合物直止反应完成(当4mol当量氢反应后，反应完成)。通过硅藻土过滤后，蒸发溶剂，残留物经硅胶(2％甲醇/CH₂Cl₂)纯化，得到3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(787mg，83％)；NMR谱：1.12(t，3H)，2.53(q，2H)，4.56(br s，2H)，5.01(s，2H)，6.33(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.69(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.5(d，1H)，7.84(t，1H)，8.55(d，1H)；质谱：229(MH⁺)。

实施例7

2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇

用N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(200mg，0.9mmol)和3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(249mg，1.08mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(262mg，72％)；NMR谱：3.80(s+t，5H)，4.31(t，2H)，5.15(s，2H)，7.04(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.35(s+d，2H)，7.54(d，1H)，7.85(t，1H)，8.23(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，8.58(d，1H)；质谱：409(MH⁺)。

用类似于用于3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(实施例4，原料制备)的方法，用4-氨基-2-甲氧基苯酚和吡啶甲基氯.HCl制备3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺原料。

得到3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺，收率97％；NMR谱(CDCl₃)：3.85(s，3H)，5.19(s，2H)，6.17(dd，1H)，6.33(s，1H)，6.71(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.70(t，1H)，8.56(d，1H)。

实施例8

2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇

用N’-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(1.50g，6.72mmol)和3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(1.44g，6.72mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(2.16g，82％)；NMR谱：2.20(s，3H)，2.44(s，3H)，3.81(br t，2H)，4.32(t，2H)，5.14(br s，1H)，6.96(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(s，1H)，8.17(d，1H)8.28(s，1H)，8.44(br s，1H)；质谱：393(MH⁺)。

3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺原料制备如下：

将氢化钠(25.6g，60％油分散体，0.64mol)分批加入5-羟基-2-甲基吡啶(70g，0.64mol)的DMA(700ml)溶液中，同时保持温度低于40℃。加入结束后，将混合物在室温下搅拌1小时，缓慢加入2-氟-5-硝基甲苯(91.3g，0.59mol)的DMA(100ml)溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时，然后冷却。真空下，蒸发溶剂，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶层析(洗脱液：30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶，为油状物(141g，98％)；NMR谱(CDCl₃)：2.43(s，3H)，2.59(s，3H)，6.74(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(d，1H)，8.00(d，1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)。

在氢气氛(1.2巴)下，搅拌2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(141g，0.58mol)和10％披钯碳(13g)在乙酸乙酯(200ml)和乙醇(700ml)中的混合物5小时。反应完成后(当3mol当量氢反应后，反应完成)，用氮气吹洗混合物，滤除催化剂。蒸发滤液至干，得到3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺，为白色固体(120.6g，98％)；NMR谱(CDCl₃)：2.11(s，3H)，2.50(s，3H)，6.51(d，1H)，6.58(s，1H)，6.75(d，1H)，6.98-7.03(m，2H)，8.18(s，1H)；质谱：MH⁺215。

实施例9

2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇

用N’-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(800mg，3.58mmol)和3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(925mg，3.94mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(770mg，52％)；NMR谱：2.45(s，3H)，3.81(br t，2H)，4.34(t，2H)，5.13(br s，1H)，7.21(d，1H)，7.26(s，1H)，7.27(s，1H)，7.71(dd，1H)，8.10(d，1H)8.21(s，1H)，8.34(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：413(MH⁺)。

用类似于用于3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(实施例8，原料制备)的方法，用5-羟基-2-甲基吡啶和1-氟-2-氯-4-硝基苯制备3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺原料。

得到5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶，收率93％；质谱：MH⁺265。

得到3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺，收率100％；NMR谱(CDCl₃)：2.51(s，3H)，6.56(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.88(d，1H)，7.05(s，2H)，8.19(s，1H)；质谱：MH⁺235。在代替披钯碳的氧化铂存在下，在乙醇中进行反应。

实施例10

2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇

用N’-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(900mg，4.03mmol)和3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(967mg，4.43mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(800mg，50％)；NMR谱：2.44(s，3H)，3.81(brt，2H)，4.34(t，2H)，5.13(br s，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.98(dd，1H)8.24(d，1H)，8.35(s，1H)，8.61(br s，1H)；质谱：397(MH⁺)。

用类似于用于3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(实施例9，原料制备)的方法，用5-羟基-2-甲基吡啶和1，2-二氟-4-硝基苯制备3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

得到5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶，收率96％；质谱：MH⁺249。

得到3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺，收率96％；NMR谱：2.40(s，3H)，5.37(br s，2H)，6.39(d，1H)，6.48(d，1H)，6.93(t，1H)，7.11(d，1H)，7.18(d，1H)，8.11(d，1H)；质谱：MH⁺219。

实施例11

3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙-1-醇

用N’-[4-氰基-3-(3-羟基丙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(150mg，0.63mmol)和3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(148mg，0.63mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(140mg，52％)；NMR谱：1.94-1.98(m，2H)，3.59-3.62(m，2H)，4.39(t，2H)，4.62(br s，1H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.28(s，1H)，8.43(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：427(MH⁺)。

如下制备N’-[4-氰基-3-(3-羟基丙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺：

向二氰基乙烯酮三亚甲基缩醛(dicyanoketene trimethylene acetal)(按Middleton，W.J.，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，2788制备/780mg，5.2mmol)的水(3ml)悬浮液中滴加水合肼(252μl，5.2mmol)。在室温下保持30分钟后，将溶液冷却至0℃，过滤除去剩余原料沉淀。蒸发滤液，用EtOAc研磨，过滤，干燥，得到5-氨基-3-(3-羟基丙氧基)-1H-吡唑-4-腈，为棕褐色固体(350mg，37％)；NMR谱：1.78-1.83(m，2H)，3.51(t，2H)，4.13(t，2H)，6.33(br s，2H)，11.0(br s，1H)；质谱：183(MH⁺)。

用类似于用于N’-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(实施例1，原料制备)的方法，将5-氨基-3-(3-羟基丙氧基)-1H-吡唑-4-腈(310mg)转化为N’-[4-氰基-3-(3-羟基丙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺。

得到N’-[4-氰基-3-(3-羟基丙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺，为白色固体(300mg，74％)；NMR谱：1.80-1.85(m，2H)，2.95(s，3H)，3.06(s，3H)，3.51(t，2H)，4.18(t，2H)8.09(s，1H)；质谱：238(MH⁺)。

实施例12

3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

将2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇(按实施例1中所述制备/550mg，1.28mmol)溶于亚硫酰氯(4ml)。加入DMF(20μl)，在干燥气氛下，将混合物回流2小时。减压蒸发溶剂后，用***研磨固体残留物，过滤，真空干燥，得到标题化合物，为盐酸盐(551mg，89％)；NMR谱：4.03(t，2H)，4.58(t，2H)，5.28(s，2H)，7.18(t，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.45-7.53(m，2H)，7.83(s，1H)，8.32(s，1H)，9.25(br s，1H)。

实施例13

3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇(按实施例4中所述制备/1.54g，3.73mmol)重复实施例12中所述方法，得到标题化合物，得到标题化合物，为盐酸盐(1.7g，98％收率)；NMR谱：4.04(t，2H)，4.58(t，2H)，5.41(s，2H)，7.31(d，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.77(d，1H)，7.87(s，1H)，8.13(t，1H)，8.33(br s，1H)，8.72(d，1H)；质谱：431(MH⁺)。

实施例14

3-(2-氯乙氧基)-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇(按实施例5中所述制备/3.70g，9.42mmol)重复实施例12中所述方法，得到标题化合物，为盐酸盐(3.85g，91％收率)；NMR谱：2.24(s，3H)，4.07(t，2H)，4.57(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(s+d，2H)；7.54(d，1H)；7.84(t，1H)；8.20(s，1H)；8.25(s，1H)；8.58(d，1H)；质谱：411(MH⁺)。

实施例15

3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

将2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇(按实施例8中所述制备/1.7g，4.33mmol)溶于亚硫酰氯(10ml)，加入DMF(100μL)。将混合物回流2小时，然后减压除去挥发物。用饱和碳酸氢钠溶液研磨残留物，过滤固体，用***洗涤，得到标题化合物(1.5g，84％)；NMR谱：2.20(s，3H)，2.44(s，3H)，4.09(t，2H)，4.60(t，2H)，6.96(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.60(d，1H)，7.67(s，1H)，8.17(s，1H)，8.31(s，1H)，8.34(br s，1H)；质谱：411(MH⁺)。

实施例16

3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇(按实施例9中所述方法制备/770mg，1.87mmol)重复实施例15中所述方法，得到标题化合物(709mg，88％)；NMR谱：2.45(s，3H)，4.09(t，2H)，4.61(t，2H)，7.21(d，1H)，7.26(br s，2H)，7.72(d，1H)，8.10(s，1H)，8.21(s，1H)，8.37(s，1H)，8.59(br s，1H)；质谱：431(MH⁺)。

实施例17

3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙-1-醇(按实施例11中所述方法制备/140mg，0.33mmol)重复实施例12中所述方法，得到标题化合物，为盐酸盐(157mg，99％)；NMR谱：2.22-2.26(m，2H)，3.87(t，2H)，4.43(t，2H)，5.38(s，2H)，7.31(d，1H)，7.50-7.53(m，2H)，7.70(d，1H)，7.82(s，1H)，8.04(t，1H)，8.29(s，1H)，8.68(d，1H)；质谱：445(MH⁺)。

实施例18

甲磺酸2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯

在氩气下，将2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇(按实施例7中所述方法制备/500mg，1.22mmol)溶于无水吡啶(12ml)，滴加甲磺酰氯(142μl，1.84mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，真空下蒸发。用***研磨残留物，过滤，干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体(462mg，78％)；NMR谱：3.28(s，3H)，3.80(s，3H)，4.58(d，2H)，4.69(d，2H)，5.16(s，2H)，7.03(d，2H)，7.37(m，3H)，7.55(d，1H)，7.85(td，1H)，8.13(s，1H)，8.29(s，1H)，8.58(d，1H)。

实施例19

甲磺酸2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯

用2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并(3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇(按实施例6中所述制备/625mg.1.54mmol)重复实施例18中所述方法，得到标题化合物(549mg，74％)；NMR谱：1.20(t，3H)，2.64(q，2H)，3.27(s，3H)，4.57(t，2H)，4.68(t，2H)，5.21(s，2H)，7.00(d，1H)，7.35(td，1H)，7.45(d，1H)，7.52(m，2H)，7.85(td，1H)，8.13(s，1H)，8.26(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：485(MH⁺)。

实施例20

甲磺酸2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯

用2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇(按实施例10中所述方法制备/780mg，1.97mmol)重复实施例18中所述方法，得到标题化合物(700mg，75％)；NMR谱：2.45(s，3H)，3.28(s，3H)，4.61(t，2H)，4.70(t，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.58(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.39(s，1H)，8.43(s，1H)；质谱：474(MH⁺)。

实施例21

甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯

用2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇(按实施例2中所述制备/500mg，1.22mmol)重复实施例18中所述方法，得到标题化合物(485mg，82％)；NMR谱：3.27(s，3H)，4.57(dd，2H)，4.68(dd，2H)，5.16(s，2H)，6.99(d，1H)，7.16(td，1H)，7.31(m，2H)，7.46(m，3H)，8.12(s，1H)，8.26(s，1H)；质谱：488(MH⁺)。

实施例22

甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯

用2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇(按实施例3中所述制备/500mg，118mmol)重复实施例18中所述方法，得到标题化合物(421mg，71％)；NMR谱：3.28(s，3H)，3.79(s，3H)，4.57(dd，2H)，4.69(dd，2H)，5.13(s，2H)，7.03(d，1H)，7.16(t，1H)，7.32(m，4H)，7.44(q，1H)，8.29(s，1H)；质谱：504(MH⁺)。

实施例23

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

将3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例13中所述制备/200mg，0.43mmol)、吡咯烷(178μL，2.14mmol)和碘化钾(0.43mmol)在DMA(2ml)中混和。在微波反应器中，将混合物在140℃下加热3分钟。然后过滤粗混合物，经制备型HPLC(β-碱性柱，Hypercil 5μm，21×100mm)纯化，用含2g/l碳酸铵的水和乙睛混合物(梯度)洗脱。蒸发溶剂后，用***研磨残余固体，过滤，干燥，得到标题化合物(101mg，51％)；NMR谱：1.66(br s，4H)，2.54(br s，4H)，2.88(t，2H)，4.42(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.29(s，1H)，8.60(br s，2H)；质谱：466(MH⁺)。

实施例24

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和甲胺(40％的水溶液)重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率10％；NMR谱：2.63(s，3H)，3.25(t，2H)，4.07(t，2H)，5.24(s，2H)，7.16(d，1H)，7.36(t，1H)，7.48(d，1H)，7.57(d，1H)，7.87(t，1H)，7.98(s，1H)，8.22(s，1H)，8.24(br s，1H)，8.58(d，1H)；质谱：426(MH⁺)。

实施例25

4-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和哌嗪酮重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率28％；NMR谱：2.70(t，2H)，2.89(t，2H)，3.09(s，2H)，3.14-3.17(m，2H)，4.45(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.73(br s，1H)，7.87(t，1H)，7.92(s，1H)，8.29(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.59(s，1H)；质谱：495(MH⁺)。

实施例26

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和吗啉重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率40％；NMR谱：2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.80(t，2H)，3.55(br s，4H)，4.44(t，2H)，5.29(s，2H)，7.25(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.92(m，2H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：482(MH⁺)。

实施例27

2-{[2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}(甲基)氨基]乙醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-甲基乙醇胺重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率44％；NMR谱：2.30(s，3H)，2.52-2.55(m，2H)，2.88(t，2H)，3.47-3.50(m，2H)，4.39(t，2H)，5.28(s，2H)，7.25(d，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.87(t，1H)，7.93(d，1H)，8.29(s，1H)，8.44(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：470(MH⁺)。

实施例28

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-甲基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率30％；NMR谱：2.10(s，3H)，2.27(br s，4H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.78(t，2H)，4.41(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.42(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：495(MH⁺)。

实施例29

((2R)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率37％；NMR谱：1.49-1.53(m，1H)，1.60-1.66(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，2.33-2.36(m，1H)，2.58(br s，1H)，2.77-2.79(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，3.26-3.29(m，2H)，3.37-3.41(m，1H)，4.39(t，2H)，4.44(br s，1H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.87(t，1H)，7.93(d，1H)，8.29(s，1H)，8.40(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：496(MH⁺)。

实施例30

((2S)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(S)-2-吡咯烷甲醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率41％；NMR谱：1.49-1.53(m，1H)，1.60-1.66(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，2.33-2.36(m，1H)，2.58(br s，1H)，2.77-2.79(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，3.26-3.29(m，2H)，3.37-3.41(m，1H)，4.39(t，2H)，4.44(br s，1H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.87(t，1H)，7.93(d，1H)，8.29(s，1H)，8.40(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：496(MH⁺)。

实施例31

1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和4-羟基哌啶重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率25％；NMR谱：1.34-1.37(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.15(t，2H)，2.76-2.80(m，4H)，4.40(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.87-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.47(br s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：496(MH⁺)。

实施例32

2，2′-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}亚氨基)二乙醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和二乙醇胺重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率18％；NMR谱：2.66(t，4H)，2.98(t，2H)，3.44-3.48(m，4H)，4.35(t，2H)，4.43(t，2H)，5.28(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.57-7.60(m，2H)，7.87(t，1H)，7.94(d，1H)，8.29(s，1H)，8.44(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：500(MH⁺)。

实施例33

3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-乙酰基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率46％；NMR谱：1.96(s，3H)，2.44(t，2H)，2.50(被DSMO掩盖，2H)，2.83(t，2H)，3.37-3.41(m，4H)，4.43(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.46(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：523(MH⁺)。

实施例34

(3S)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-3-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(S)-3-吡咯烷醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率17％；NMR谱：1.50-1.54(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.40(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.80-2.89(m，3H)，4.16(br s，1H)，4.40(t，2H)，4.69(br s，1H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.87(t，1H)，7.92(d，1H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：482(MH⁺)。

实施例35

(3R)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-3-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(R)-3-吡咯烷醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率17％；NMR谱：1.50-1.54(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.40(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.80-2.89(m，3H)，4.16(br s，1H)，4.40(t，2H)，4.69(br s，1H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.87(t，1H)，7.92(d，1H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：482(MH⁺)。

实施例36

2-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}氨基)乙醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和乙醇胺重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率28％；NMR谱：2.68(t，2H)，2.98-3.00(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)，4.36(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.93(m，2H)，8.27(s，1H)，8.59(d，1H)，8.65(br s，1H)；质谱：456(MH⁺)。

实施例37

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-乙基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率45％；NMR谱：0.95(t，3H)，2.25(q，2H)，2.32(br s，4H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.78(t，2H)，4.41(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：509(MH⁺)。

实施例38

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-异丙基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率35％；NMR谱：0.91(d，6H)，2.38(br s，4H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.51-2.56(m，1H)，2.76(t，2H)，4.41(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.47(br s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：523(MH⁺)。

实施例39

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率42％；NMR谱：2.40(br s，4H)，2.64-2.65(m，4H)，2.75(t，2H)，4.41(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.51(br s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：481(MH⁺)。

实施例40

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例15中所述制备)和吡咯烷重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率47％；NMR谱：1.67(br s，4H)，2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.56(br s，4H)，2.89(t，2H)，4.44(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，8.16(s，1H)，8.31(s，1H)；质谱：446(MH⁺)。

实施例41

4-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌嗪-2-酮

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和哌嗪酮重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率25％；NMR谱：2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.71(t，2H)，2.90(t，2H)，3.12(s，2H)，3.14(br s，1H)，4.47(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.63(br s，1H)，7.64(s，1H)，7.74(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.31(s，1H)；质谱：475(MH⁺)。

实施例42

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和吗啉重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率9％；NMR谱：2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.81(t，2H)，3.55(br s，4H)，4.45(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.60(d，1H)，7.65(s，1H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.32(s，1H)；质谱：462(MH⁺)。

实施例43

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-甲基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率30％；NMR谱：2.10(s，3H)，2.19(s，3H)，2.30(brs，4H)，2.43(s，3H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.79(t，2H)，4.43(t，2H)，6.96(d，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱：475(MH⁺)。

实施例44

[(2R)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率13％；NMR谱：1.50-1.54(m，1H)，1.61-1.67(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，2.19(s，3H)，2.32-2.36(m，1H)，2.43(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.77-2.80(m，1H)，3.15(br t，1H)，3.25-3.29(m，2H)，3.37-3.42(m，1H)，4.40(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.63-7.66(m，2H)，8.16(s，1H)，8.28(s，1H)，8.31(s，1H)；质谱：476(MH⁺)。

实施例45

[(2S)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(S)-2-吡咯烷甲醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率7％；NMR谱：1.50-1.54(m，1H)，1.61-1.67(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，2.19(s，3H)，2.32-2.36(m，1H)，2.43(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.77-2.80(m，1H)，3.15(br t，1H)，3.25-3.29(m，2H)，3.37-3.42(m，1H)，4.40(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.63-7.66(m，2H)，8.16(s，1H)，8.28(s，1H)，8.31(s，1H)；质谱：476(MH⁺)。

实施例46

1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和4-羟基哌啶重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率25％；NMR谱：1.35-1.39(m，2H)，1.67-1.69(m，2H)，2.15-2.19(m，2H)，2.19(s，3H)，2.43(s，3H)，2.77-2.82(m，4H)，3.39-3.42(m，1H)，4.42(t，2H)，4.53(br s，1H)，6.95(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，8.17(s，1H)，8.30(s，1H)，8.33(s，1H)；质谱：476(MH⁺)。

实施例47

3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-乙酰基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率36％；NMR谱：1.96(s，3H)，2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.46(t，2H)，2.50(被DSMO掩盖，2H)，2.86(t，2H)，3.36-3.42(m，4H)，4.46(t，2H)，6.95(d，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.60(d，1H)，7.65(s，1H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱：503(MH⁺)。

实施例48

(3S)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-3-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(S)-3-吡咯烷醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率15％；NMR谱：1.50-1.55(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.19(s，3H)，2.41-2.44(m，1H)，2.44(s，3H)，2.55(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.82-2.90(m，3H)，4.17(br s，1H)，4.41(t，2H)，4.70(br s，1H)，6.95(d，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱：462(MH⁺)。

实施例49

(3R)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-3-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(R)-3-吡咯烷醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率15％；NMR谱：1.50-1.55(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.19(s，3H)，2.41-2.44(m，1H)，2.44(s，3H)，2.55(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.82-2.90(m，3H)，4.17(br s，1H)，4.41(t，2H)，4.70(br s，1H)，6.95(d，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱：462(MH⁺)。

实施例50

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和吗啉重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率17％；NMR谱：2.45(s，3H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.82(t，2H)，3.55-3.56(m，4H)，4.46(t，2H)，7.20(d，1H)，7.27(s，2H)，7.71(d，1H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H)，8.35(s，1H)，8.60(br s，1H)；质谱：482(MH⁺)。

实施例51

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和吡咯烷重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率17％；NMR谱：1.66-1.68(m，4H)，2.45(s，3H)，2.51-2.56(m，4H)，2.90(t，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.27(br s，2H)，7.71(d，1H)，8.11(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(s，1H)，8.68(br s，1H；.质谱：466(MH⁺)。

实施例52

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-甲基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率42％；NMR谱：2.11(s，3H)，2.28(br s，4H)，2.45(s，3H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.80(t，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.26(br s，2H)，7.72(d，1H)，8.11(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(s，1H)，8.59(br s，1H)；质谱：495(MH⁺)。

实施例53

1-(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和4-羟基哌啶重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率36％；NMR谱：1.32-1.38(m，2H)，1.67-1.69(m，2H)，2.16(t，2H)，2.45(s，3H)，2.79(m，4H)，3.40-3.44(m，1H)，4.43(t，2H)，4.52(br s，1H)，7.20(d，1H)，7.26(br s，2H)，7.71(d，1H)，8.12(s，1H)，8.21(s，1H)，8.35(s，1H)，8.61(br s，1H)；质谱：496(MH⁺)。

实施例54

3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-乙酰基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率32％；NMR谱：1.96(s，3H)，2.45(s，3H)，2.46-2.53(m，部分被DMSO掩盖，8H)，2.86(t，2H)，4.47(t，2H)，6.05(br s，1H)，7.20(d，1H)，7.26(br s，2H)，7.71(d，1H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱：523(MH⁺)。

实施例55

[(2R)-1-(2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇

用甲磺酸2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯(按实施例20中所述制备)和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例23中所述方法(除不使用碘化钾外)，得到标题化合物，收率30％；NMR谱：1.51(m，1H)，1.65(m，2H)，1.80(m，1H)，2.33(q，1H)，2.45(s，3H)，2.57(m，1H)，2.78(dt，1H)，3.14(t，1H)，3.28(被DMSO掩盖，2H)，4.41(t，2H)，4.47(br s，1H)，7.25(m，3H)，7.56(d，1H)，7.85(td，1H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.37(s，1H)，8.59(br s，1H)；质谱：480(MH⁺)。

实施例56

N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和吡咯烷重复实施例23中所述方法(除不使用碘化钾外)，得到标题化合物，收率54％；NMR谱：1.67(s，4H)，2.45(s，3H)，2.54(被DMSO掩盖，4H)，2.89(t，2H)，4.45(t，2H)，7.23(m，3H)，7.53(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.36(s，1H)，8.70(br s，1H)；质谱：450(MH⁺)。

实施例57

N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和N-甲基哌嗪重复实施例23中所述方法(除不使用碘化钾外)，得到标题化合物，收率54％；NMR谱：2.11(s，3H)，2.44(s，8H)，2.08(t，2H)，3.31(被水掩盖，3H)，4.46(t，2H)，7.26(m，3H)，7.55(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.36(s，1H)，8.60(br s，1H)；质谱：479(MH⁺)。

实施例58

1-(2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇

用甲磺酸2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和4-羟基哌啶重复实施例23中所述方法(除不使用碘化钾外)，得到标题化合物，收率39％；NMR谱：1.37(m，1H)，1.67(d，1H)，2.16(t，1H)，2.45(s，3H)，2.78(t，2H)，4.42(t，2H)，4.54(d，1H)，7.23(m，3H)，7.56(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.36(s，1H)，8.66(br s，1H)；质谱：480(MH⁺)。

实施例59

N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和吗啉重复实施例23中所述方法(除不使用碘化钾外)，得到标题化合物，收率46％；NMR谱：2.45(s，3H)，2.51(被DMSO掩盖，4H)，2.84(t，2H)，3.57(s，4H)，4.46(t，2H)，7.27(m，3H)，7.56(dd，1H)，8.00(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：466(MH⁺)。

实施例60

N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

将甲胺的水溶液(40％溶液，2ml)加入3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例12中所述制备/0.4g，0.89mmol)的乙醇(4ml)悬浮液中，在微波反应器中，将反应混合物在120℃下加热5分钟。将得到的溶液真空浓缩，残留物经层析纯化，用DCM-DCM-10％甲醇/7N氨作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(57mg，14％)；质谱：443.3(MH⁺/保留时间1.5分钟)。

实施例61

N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

将吡咯烷(0.5ml)加入3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例12中所述制备/0.2g，0.44mmol)的乙醇(2ml)悬浮液中，在微波反应器中，将反应混合物在120℃下加热10分钟。将得到的溶液真空浓缩，残留物经层析纯化，用DCM至DCM-10％甲醇/7N氨作为洗脱液，得到标题化合物，为米色固体(67mg，31％)；质谱：483.3(MH⁺/保留时间1.56分钟)。

实施例62

N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例12中所述制备)和N-甲基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率16％；NMR谱：2.10(s，3H)，2.28(br s，4H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.25(s，2H)，7.19(t，1H)，7.23(d，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.57(d，1H)，7.89-7.91(m，1H)，8.29(s，1H)，8.53(br s，1H)；质谱：512(MH⁺)。

实施例63

1-(2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和4-羟基哌啶重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率39％；NMR谱：1.32-1.39(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.15(t，2H)，2.75-2.80(m，4H)，3.40-3.44(m，1H)，4.40(t，2H)，4.53(br s，1H)，5.25(s，2H)，7.18(t，1H)，7.23(d，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.56(d，1H)，7.90(s，1H)，8.29(s，1H)，8.50(br s，1H)；质谱：513(MH⁺)。

实施例64

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例17中所述方法制备)和吡咯烷重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率39％；NMR谱：1.66(br s，4H)，1.95-2.01(m，2H)，2.42(br s，4H)，2.53(t，2H)，4.35(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.35-7.38(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.44(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：480(MH⁺)。

实施例65

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和吗啉重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率30％；NMR谱：1.95-2.01(m，2H)，2.36(br s，4H)，2.44(t，2H)，3.55(br s，4H)，4.35(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.87-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.44(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：496(MH⁺)。

实施例66

1-{3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙基}哌啶-4-醇

用3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和4-羟基哌啶重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率16％；NMR谱：1.32-1.39(m，2H)，1.67-1.70(m，2H)，1.93-2.00(m，4H)，2.40(t，2H)，2.70-2.72(m，2H)，4.33(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.87-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.43(br s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：510(MH⁺)。

实施例67

3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-乙酰基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率14％；NMR谱：1.97(s，3H)，1.97-2.01(m，2H)，2.31(t，2H)，2.38(t，2H)，2.45(t，2H)，3.33-3.40(m，4H)，4.35(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.27(s，1H)，8.45(br s，1H)，8.60(d，1H)；质谱：537(MH⁺)。

实施例68

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-甲基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率22％；NMR谱：1.95-1.99(m，2H)，2.12(s，3H)，2.20-2.50(m，被DMSO部分掩盖，8H)，4.33(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.44(br s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：509(MH⁺)。

实施例69

((2R)-1-{3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙基}吡咯烷-2-基)甲醇

用3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率14％；NMR谱(DMSO+TFA)：1.77-1.81(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，2.09-2.14(m，1H)，2.25(br s，2H)，3.14-3.19(m，1H)，3.26(br s，1H)，3.58-3.65(m，4H)，3.76-3.79(m，1H)，4.48(br s，2H)，5.62(s，2H)，7.45(d，1H)，7.56(d，1H)，7.80(s，1H)，7.98(t，1H)，8.12(d，1H)，8.40(s，1H)，8.55(t，1H)，8.98(d，1H)；质谱：510(MH⁺)。

实施例70

N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例14中所述制备)和吡咯烷重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率40％；NMR谱：1.66(s，4H)，2.25(s，3H)，2.54(s，4H)，2.86(t，2H)，4.40(t，2H)，5.19(s，2H)，6.97(d，1H)，7.34(t，1H)，7.44(s+d，2H)，7.54(d，1H)，7.84(t，1H)，8.23(s，1H)，8.49(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：446(MH⁺)。

实施例71

3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和N-甲基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率28％；NMR谱：2.11(s，3H)，2.24(s，7H)，2.51(被DMSO.掩盖，4H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.21(s，2H)，6.99(d，1H)，7.35(t，1H)，7.44(s+d，2H)，7.54(d，1H)，7.84(t，1H)，8.21(s，1H)，8.24(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：475(MH⁺)。

实施例72

1-{2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和4-羟基哌啶重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率39％；NMR谱：1.36(d，2H)，1.69(d，2H)，2.18(t，2H)，2.26(s，3H)，2.78(m，4H)，4.39(t，2H)，4.54(d，1H)，5.20(s，2H)，6.98(d，1H)，7.35(t，1H)，7.44(m，2H)，7.55(d，1H)，7.86(t，1H)，8.21(s，1H)，8.23(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：476(MH⁺)。

实施例73

N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺和吗啉重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率41％；NMR谱：2.26(s，3H)，2.51(被DMSO掩盖，4H)，2.79(t，2H)，3.55(t，4H)，4.43(t，2H)，5.21(s，2H)，7.00(d，1H)，7.35(t，1H)，7.44(m，2H)，7.55(d，1H)，7.86(t，1H)，8.24(s，1H)，8.28(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：462(MH⁺)。

实施例74

N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例18中所述制备)和吡咯烷重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率61％；NMR谱：1.65(s，4H)，2.54(s，4H)，2.87(t，2H)，3,82(s，3H)，4,42(t，2H)，5.16(s，2H)，7.02(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.36(t+d，2H)，7.54(d，1H)，7.85(td，1H)，8.25(s，1H)，8.48(s，1H)，8.58(d，1H)；质谱：462(MH⁺)。

实施例75

N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯和N-甲基哌嗪重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率59％；NMR谱：2.10(s，3H)，2.52(被DMSO掩盖，8H)，2.78(t，2H)，3.81(s，3H)，4.42(t，2H)，5.16(s，2H)，7.01(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.36(t+d，2H)，7.54(d，1H)，7.84(td，1H)，8.26(s，1H)，8.36(s，1H)，8.58(d，1H)；质谱：491(MH⁺)。

实施例76

1-{2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇

用甲磺酸2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯和4-羟基哌啶重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率54％；NMR谱：1.36(d，2H)，1.69(d，2H)，2.18(t，2H)，2.78(m，4H)，3.81(s，3H)，4.41(t，2H)，4.53(d，1H)，5.16(s，2H)，7.03(d，1H)，7,23(dd，1H)，7.37(m，2H)，7.54(d，1H)，7.85(td，1H)，8.26(s，1H)，8.30(s，1H)，8.58(d，1H)；质谱：492(MH⁺)。

实施例77

((2R)-1-{2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇

用甲磺酸2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率47％；NMR谱：1.50(m，1H)，1.65(m，2H)，1,79(m，1H)，2.33(q，1H)，2.58(m，1H)，2.79(dt，1H)，3.15(td，1H)，3.27(m，1H)，3.41(m，1H)，3.81(s，3H)，4.40(t，2H)，4.43(t，1H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.39(d，1H)，7.55(d，1H)，7.85(td，1H)，8.21(s，1H)，8.26(s，1H)，8.58(d，1H)；质谱：492(MH⁺)。

实施例78

N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯(按实施例22中所述制备)和吡咯烷重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率30％收率；NMR谱：1.66(s，4H)，2.55(s，4H)，2.88(t，2H)，3.80(s，3H)，4.42(t，2H)，5.11(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(m，2H)，7.29(m，2H)，7.38(d，1H)，7.45(q，1H)，8.25(s，1H)，8.52(s，1H)；质谱：479(MH⁺)。

实施例79

N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和N-甲基哌嗪重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率44％；NMR谱：2.10(s，3H)，2.50(s，4H)，2.78(t，2H)，3.80(s，3H)，4.42(t，2H)，5.12(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(m，2H)，7.23(m，2H)，7.38(d，1H)，7.44(q，1H)，8.25(s，1H)，8.44(s，1H)；质谱：508(MH⁺)。

实施例80

1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和4-羟基哌啶重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率46％；NMR谱：1.36(d，2H)，1.69(d，2H)，2.18(t，2H)，2.78(m，4H)，3.80(s，3H)，4.42(t，2H)，4.55(d，1H)，5.11(s，2H)，7.02(d，1H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.36(d，1H)，7.44(q，1H)，8.25(s，1H)，8.45(s，1H)；质谱：509(MH⁺)。

实施例81

[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率37％；NMR谱：1.50(m，1H)，1.64(m，2H)，1.80(m，1H)，2.32(q，1H)，2.59(m，1H)，2.78(dt，1H)，3.15(t，1H)，3.27(m，3H)，3.80(s，3H)，4.37(被水掩盖，2H)，4.40(t，1H)，4.46(s，1H)，5.11(s，2H)，7.02(d，1H)，7.16(t，2H)，7.28(td，2H)，7.38(d，1H)，7.44(q，1H)，8.27(d，2H)，8.29(s，1H)；质谱：509(MH⁺)。

实施例82

N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯(按实施例21中所述制备)和N-甲基哌嗪重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率23％；NMR谱：2.09(s，3H)，2.28(s，3H)，2.50(s，4H)，2.77(t，2H)，4.42(t，2H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.31(m，2H)，7.43(m，3H)，8.16(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱；492(MH⁺)。

实施例83

1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和4-羟基哌嗪重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率15％；NMR谱：1.36(d，2H)，1.67(d，2H)，2.16(t，2H)，2.24(s，3H)，2.78(m，4H)，4.39(t，2H)，4.54(s，1H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.30(m，2H)，7.36(d，1H)，7.42(m，3H)，8.16(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：493(MH⁺)。

实施例84

[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率14％；NMR谱：1.51(m，1H)，1.66(m，2H)，1.80(m，1H)，2.23(s，3H)，2.32(q，1H)，2.57(m，1H)，2.75(dt，1H)，3.14(td，1H)，3.24(m，1H)，3.40(m，2H)，4.39(t，2H)，4.44(s，1H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.31(m，2H)，7.48(m，3H)，8.16(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：493(MH⁺)。

实施例85

N-(2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺

搅拌下，将HATU(52mg)加入N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例60中所述制备/47mg，0.10mmol)、乙醇酸(10mg，0.13mmol)和DIPEA(60μl)的DMF(4ml)溶液中，将溶液搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，使残留物在水和DCM之间分配。将有机萃取液干燥，浓缩，用***研磨残留物，得到标题化合物，为白色固体(50mg，94％)；质谱500.8(M⁺/保留时间2.18分钟)。

实施例86

N-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-2-羟基-N-甲基乙酰胺

用N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例24中所述制备)和乙醇酸重复实施例85中所述方法，得到标题化合物，收率100％；质谱：483.8(M⁺/保留时间1.30分钟)。

实施例87

N-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺

将2-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}氨基)乙醇(按实施例36中所述制备/30mg，0.07mmol)溶于DMA，将混合物冷却至-15℃。加入乙酸酐(6μL，0.07mmol)，搅拌混合物1小时。然后加入水，过滤固体沉淀，干燥，得到标题化合物(22mg，67％)；NMR谱(旋转异构体混合物)：(主要异构体)2.08(s，3H)，3.49(t，2H)，3.56-3.59(m，2H)，3.80(t，2H)，4.40(t，2H)，4.90(t，1H)，5.28(s，2H)，7.26(d，1H)，7.37(t，1H)，7.58(d，1H)，7.84-7.98(m，2H)，8.16(d，1H)，8.28(s，1H)，8.30(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：498(MH⁺)。

实施例88

4-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吗啉-3-酮

将2-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}氨基)乙醇(按实施例36中所述制备/30mg，0.07mmol)和三乙胺(10μl)溶于DMA(0.7ml)，在-15℃下，加入氯乙酸酐(12mg，0.07mmol)。使温度缓慢升温至室温，搅拌反应混合物1小时。然后加入氢化钠(60％，16mg)，搅拌反应混合物1小时。然后加入水，蒸发混合物，经制备型HPLC(β-碱性柱，Hypercil 5□m，21×100mm)纯化，用含2g/l碳酸铵的水和乙睛混合物(梯度)洗脱，得到标题化合物(8mg，24％)；NMR谱：3.49(t，2H)，3.80-3.84(m，4H)，4.04(s，2H)，4.46(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.58(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.88(t，2H)，8.12(d，1H)，8.19(s，1H)，8.32(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：496(MH⁺)。

实施例89

3-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-1，3-_唑烷-2-酮

将2-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}氨基)乙醇(按实施例36中所述制备/27mg，0.06mmol)溶于DMA(0.7ml)，在-15℃下，加入羰基二咪唑(14mg，0.09mmol)。使温度缓慢升温至室温，搅拌反应混合物1小时。粗混合物经制备型HPLC(β-碱性柱，Hypercil 5μm，21×100mm)纯化，用含2g/l碳酸铵的水和乙睛混合物(梯度)洗脱，得到标题化合物(20mg，69％)；NMR谱：3.67-3.71(m，4H)，4.29(t，2H)，4.44(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.58(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.88(t，2H)，8.11(d，1H)，8.13(s，1H)，8.33(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：482(MH⁺)。

实施例90

2-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

将2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇(按实施例4中所述制备/500mg，1.21mmol)、苯邻二甲酰亚胺(534mg，3.63mmol)和三苯膦溶于1∶1的THF和DMF(10ml)的混合物中。在0℃下，加入偶氮二羧酸二叔丁酯(698mg，3.03mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。蒸发后，粗混合物经硅胶层析(6％甲醇/CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物(33％收率)；NMR谱：4.09(t，2H)，4.50(t，2H)，5.31(s，2H)，7.31(d，1H)，7.38(t，1H)，7.60(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.83-7.90(m，4H)，7.99(s，1H)，8.05(d，1H)，8.31(s，1H)，8.61(d，1H)；质谱：542(MH⁺)。

实施例91

3-(2-氨基乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

将2-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(按实施例90中所述制备/350mg，0.65mmol)和一水合肼(63μl)在乙醇(2ml)中的混合物回流过夜。蒸发溶剂后，粗物质经制备型HPLC(β-碱性柱，Hypercil5μm，21×100mm)纯化，用含2g/l碳酸铵的水和乙睛混合物(梯度)洗脱，得到标题化合物(184mg，69％)；NMR谱：2.94(t，2H)，4.25(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.85-7.90(m，2H)，8.26(s，1H)，8.60(br s，2H)。质谱：412(MH⁺)。

实施例92

1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-酮

将N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例24中所述制备/50mg，0.12mmol)溶于DMA(1ml)，在-15℃下，滴加4-溴丁酰氯(14μl，0.12mmol)。在室温下1小时后，将氢化钠(60％，29mg)加入混合物中，继续搅拌3小时。用水猝灭反应，粗产物经制备型HPLC(β-碱性柱，Hypercil 5μm，21×100mm)纯化，用含2g/l碳酸铵的水和乙睛混合物(梯度)洗脱，得到标题化合物(5mg，9％)；NMR谱：1.90-1.95(m，2H)，2.25(t，2H)，3.47(t，2H)，3.68(br s，2H)，4.39(br s，2H)，5.28(s，2H)，7.25(d，1H)，7.36(t，1H)，7.57(d，1H)，7.80-7.89(m，2H)，8.16(br s，2H)，8.32(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：480(MH⁺)。

实施例93

3-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮

将2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇(按实施例4中所述制备/50mg，0.12mmol)、乙内酰脲(36mg，0.36mmol)和三苯膦(94mg)溶于1∶1的THF和DMF(1.2ml)混合物中。在0℃下，加入偶氮二羧酸二叔丁酯(69mg，0.3mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发后，粗混合物经制备型HPLC(β-碱性柱，Hypercil 5μm，21×100mm)纯化，用含2g/l碳酸铵的水和乙睛混合物(梯度)洗脱，得到标题化合物(15mg，25％)；NMR谱：3.88(t，2H)，3.96(s，2H)，4.37(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.58(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.88(t，1H)，8.09(s，1H)，8.17(s，1H)，8.21(s，1H)，8.34(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：495(MH⁺)。

实施例94

((2R)-1-{2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇

用甲磺酸2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例19中所述制备)和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率41％；NMR谱：1.20(t，3H)，1.49-1.81(m，4H)，2.33(dd，1H)，2.55-2.58(m，1H)，2.67(q，2H)，2.74-2.79(m，1H)，3.11-3.19(m，1H)，3.24-3.28(m，2H)，3.30-3.34(m，1H)，4.39(t，2H)，5.20(s，2H)，7.02(d，1H)，7.36(m，1H)，7.42(d，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.86(td，1H)，8.20(s，1H)，8.24(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：490(MH⁺)。

实施例95

N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例19中所述制备)和吡咯烷重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率57％；NMR谱：1.29(t，3H)，1.64-1.67(m，4H)，2.52-2.54(m，4H)，2.65(q，2H)，2.86(t，2H)，4.40(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.36(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.85(td，1H)，8.23(s，1H)，8.38(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：460(MH⁺)。

实施例96

N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例19中所述制备)和N-甲基哌嗪重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率44％；NMR谱：1.20(t，3H)，2.10(s，3H)，2.20-2.35(m，4H)，2.40-2.55(m，4H)，2.65(q，2H)，2.77(t，2H)，4.40(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.85(td，1H)，8.23(s，1H)，8.26(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：489(MH⁺)。

实施例97

1-{2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇

用甲磺酸2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例19中所述制备)和4-羟基哌啶重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率46％；NMR谱：1.20(t，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.16(t，2H)，2.67(q，2H)，2.75-2.81(m，4H)，4.39(t，2H)，4.52(d，1H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.44(d，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.85(td，1H)， 8.24(s，1H)，8.25(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：490(MH⁺)。

实施例98

N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例19中所述制备)和吗啉重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率45％；NMR谱：1.20(t，3H)，2.50-2.52(m，4H)，2.66(q，2H)，2.78(t，2H)，3.54-3.56(m，4H)，4.42(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.41(d，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.85(td，1H)，8.23(s，1H)，8.28(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：476(MH⁺)。

实施例99

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例13中所述制备)和4-氟哌啶重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率38％；NMR谱：1.68-1.72(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，2.41-2.44(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，2.81(t，2H)，4.42(t，2H)，4.65(dm，1H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.85-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.51(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：498(MH⁺)。

实施例100

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和N-乙基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率70％；NMR谱：0.95(t，3H)，2.25(q，2H)，2.32(br s，4H)，2.45(s，3H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.80(t，2H)，4.45(t，2H)，7.20(d，1H)，7.26(br s，2H)，7.73(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：509(MH⁺)。

实施例101

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和N-异丙基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率71％；NMR谱：0.91(d，6H)，2.39(br s，4H)，2.45(s，3H)，2.50(被DMSO掩盖，4H)，2.55(m，1H)，2.78(t，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.25(br s，2H)，7.73(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：523(MH⁺)。

实施例102

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和N-环丙基哌嗪重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率28％；NMR谱：0.23-0.25(m，2H)，0.35-0.38(m，2H)，1.51-1.55(m，1H)，2.45(s，3H)，2.50(被DMSO掩盖，8H)，2.78(t，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.25(brs，2H)，7.73(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：521(MH⁺)。

实施例103

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和4-氟哌啶重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率43％；NMR谱：1.66-1.70(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，2.41-2.44(m，2H)，2.45(s，3H)，2.64-2.68(m，2H)，2.83(t，2H)，4.44(t，2H)，4.65(dm，1H)，7.20(d，1H)，7.25(br s，2H)，7.73(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：498(MH⁺)。

实施例104

[(2R)-1-(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和(R)-2-吡咯烷甲醇重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率45％；NMR谱：1.50-1.81(m，4H)，2.33(dd，1H)，2.45(s，3H)，2.58(m，1H)，2.74-2.79(m，1H)，3.11-3.19(m，1H)，3.24-3.32(m，3H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.27(br s，2H)，7.73(d，1H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：496(MH⁺)。

实施例105

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-{2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率58％；NMR谱：1.43-1.49(m，1H)，1.61-1.70(m，2H)，1.81-1.87(m，1H)，2.32(dd，1H)，2.45(s，3H)，2.68(m，1H)，2.74-2.80(m，1H)，3.13-3.16(m，2H)，3.17(s，3H)，3.28-3.31(m，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.27(br s，2H)，7.73(d，1H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：510(MH⁺)。

实施例106

2-[(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)(甲基)氨基]乙醇

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和N-甲基乙醇胺重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率34％；NMR谱：2.31(s，3H)，2.45(s，3H)，2.54(t，2H)，2.88(t，2H)，3.49(t，2H)，4.41(t，2H)，7.19(d，1H)，7.26(br s，2H)，7.72(d，1H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：470(MH⁺)。

实施例107

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例16中所述制备)和(2-甲氧基乙基)甲胺重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率52％；NMR谱：2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，2.62(t，2H)，2.86(t，2H)，3.17(s，3H)，3.41(t，2H)，4.41(t，2H)，7.19(d，1H)，7.26(br s，2H)，7.72(d，1H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br s，1H)；质谱：484(NH⁺)。

实施例108

N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯(按实施例21中所述制备)和N-乙基哌嗪重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率57％；NMR谱：0.95(t，3H)，2.26(s，3H)，2.26-2.55(m，10H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.30(m，2H)，7.43(m，3H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：506(MH+)。

实施例109

2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇

用N′-[4-氰基-3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(2.0g，8.96mmol)和3-甲基-4-苄氧基苯胺(2.1g，9.87mmol)重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(2.25g，64％)；NMR谱：2.23(s，3H)，3.79(t，2H)，4.30(t，2H)，5.15(s，2H)，7.03(d，1H)，7.32-7.48(m，7H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)；质谱：392(MH+)。

用类似于用于3-甲基-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(实施例2，原料制备)的方法，用苄基溴和2-甲基-4-硝基苯酚制备3-甲基-4-苄氧基苯胺原料；NMR谱：2.21(s，3H)，3.27(br s，2H)，4.98(s，2H)，6.46(d，1H)，6.54(s，1H)，6.71(d，1H)，7.28-7.43(m，5H)。

实施例110

甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯

用2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇(按实施例109中所述制备)重复实施例18中所述方法，得到标题化合物(84％收率)；NMR谱：2.22(s，3H)，3.27(s，3H)，4.57(t，2H)，4.67(t，2H)，5.14(s，2H)，7.01(d，1H)，7.31-7.48(m，7H)，8.14(s，1H)，8.26(s，1H)。

实施例111

N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例110中所述制备)和N-甲基哌嗪重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率55％；NMR谱：2.10(s，3H)，2.22(s，3H)，2.22-2.55(m，8H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.13(s，2H)，7.01(d，1H)，7.31-7.48(m，7H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：474(MH⁺)。

实施例112

N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例110中所述制备)和N-乙基哌嗪重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率61％；NMR谱：0.95(t，3H)，2.22(s，3H)，2.24(q，2H)，2.22-2.55(m，8H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.13(s，2H)，7.01(d，1H)，7.31-7.48(m，7H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：488(MH⁺)。

实施例113

1-{2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇

用甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例110中所述制备)和4-羟基哌啶重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率60％；NMR谱：1.34-1.40(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.16(t，2H)，2.22(s，3H)，2.75-2.81(m，4H)，3.40-3.43(m，1H)，4.39(t，2H)，4.53(d，1H)，5.13(s，2H)，7.01(d，1H)，7.32-7.48(m，7H)，8.19(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：475(MH⁺)。

实施例114

N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例110中所述制备)和吗啉重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率58％；NMR谱：2.22(s，3H)，2.50-2.52(m，4H)，2.79(t，2H)，3.54-3.56(m，4H)，4.42(t，2H)，5.14(s，2H)，7.02(d，1H)，7.32-7.48(m，7H)，8.20(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：461(MH⁺)。

实施例115

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例13中所述制备)和高吗啉(homomorpholine)重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率20％；NMR谱：1.74-1.79(m，2H)，2.75-2.78(m，4H)，2.97(t，2H)，3.56-3.58(m，2H)，3.61-3.64(m，2H)，4.41(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：496(MH⁺)。

实施例116

N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例110中所述制备)和高吗啉重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率22％；NMR谱：1.75-1.79(m，2H)，2.22(s，3H)，2.76-2.78(m，4H)，2.97(t，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.62-3.64(m，2H)，4.40(t，2H)，5.13(s，2H)，7.02(d，1H)，7.32-7.48(m，7H)，8.21(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：475(MH+)。

实施例117

N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯(按实施例21中所述制备)和高吗啉重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率25％；NMR谱：1.74-1.79(m，2H)，2.23(s，3H)，2.76-2.79(m，4H)，2.98(t，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.62-3.64(m，2H)，4.40(t，2H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.44-7.47(m，3H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：493(MH⁺)。

实施例118

N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯(按实施例21中所述制备)和4-甲氧基哌啶重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率27％；NMR谱：1.36-1.41(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，2.18-2.23(m，2H)，2.23(s，3H)，2.76-2.78(m，4H)，3.12-3.15(m，1H)，3.19(s，3H)，4.39(t，2H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.42-7.47(m，3H)，8.21(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：507(MH+)。

用作原料的4-甲氧基哌啶制备如下：

将N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(5.0g，24.8mmol)溶于DMF(25ml)，分批滴加氢化钠(60％，1.49g，37.3 mmol)。在室温下保持15分钟后，滴加碘甲烷(3.1ml，49.8mmol)，搅拌混合物1小时。然后加入水(50ml)，用1N HCl将混合物酸化(pH＝2-3)，用***萃取。干燥有机层，蒸发。将得到的N-叔丁氧基羰基-4-甲氧基哌啶溶于甲醇(15ml)，然后加入饱和HCl的异丙醇溶液(15ml)，将混合物搅拌过夜。除去溶剂后，将残留物溶于***，得到4-甲氧基-哌啶盐酸盐沉淀，过滤，真空干燥，得到4-甲氧基哌啶(HCl盐，2.0g，53％)；NMR谱：1.68(m，2H)，1.96(m，2H)，2.92(br s，2H)，3.10(br s，2H)，3.25(s，3H)，3.42-3.45(m，1H)，9.12(br d，2H)。

实施例119

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(按实施例13中所述制备)和4-甲氧基哌啶(按实施例118中所述制备，原料)重复实施例23中所述方法，得到标题化合物，收率35％；NMR谱：1.35-1.42(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，2.77-2.79(m，4H)，3.11-3.16(m，1H)，3.20(s，3H)，4.40(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.29(s，1H)，8.50(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：510(MH⁺)。

实施例120

N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺

用甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯(按实施例110中所述制备)和4-甲氧基哌啶(按实施例118中所述制备，原料)重复实施例55中所述方法，得到标题化合物，收率37％；NMR谱：1.37-1.43(m，2H)，1.78-1.81(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，2.22(s，3H)，2.75-2.78(m，4H)，3.12-3.16(m，1H)，3.20(s，3H)，4.40(t，2H)，5.13(s，2H)，7.01(d，1H)，7.31-7.48(m，7H)，8.23(s，1H)，8.32(s，1H)；质谱：489(MH⁺)。

Claims

1.一种式I的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：

式I

其中：

R¹选自氢、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；

R²选自氢和(1-6C)烷基；

且其中Q¹-L-基团中的，而不是(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氧基、(1-6C)烷基亚硫酰氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X¹-Q²

-X²-R⁹

-X³-Q³

G¹和G²各自独立选自氢和卤代；

-X⁴-R¹³

-Q⁵

且其中Q⁴-Z-基团中的，而不是芳基、杂芳基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基，

和前提条件是，当Q¹是羟基、异吲哚基或亚式(i)基团时，则y不为1。

2.权利要求1的吡唑并嘧啶化合物，其中R¹选自氢和(1-3C)烷基。

3.权利要求2的吡唑并嘧啶化合物，其中R¹是氢。

4.前述权利要求中任一项或多项的吡唑并嘧啶化合物，其中R²选自氢和(1-3C)烷基。

5.权利要求4的吡唑并嘧啶化合物，其中R²是氢。

6.前述权利要求中任一项或多项的吡唑并嘧啶化合物，其中L是-(CR³R⁴)_y-，其中y是1、2、3或4，且R³和R⁴各自独立选自氢和(1-6C)烷基，且其中Q¹选自羟基、异吲哚基和(1-6C)烷基，或Q¹是亚式(i)基团：

-X¹-Q²

-X²-R⁹

-X³-Q³

其中X³是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-6C)烷基，且Q³选自芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q³基团任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，

和其中Q¹-L-基团中的任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代或硫代取代基。

7.权利要求6的吡唑并嘧啶化合物，其中Q¹选自羟基、异吲哚基和(1-4C)烷基，或Q¹是亚式(i)的基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7元杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮、氧的另外的杂原子，

且其中Q¹-L-基团中的，而不是杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰氧基和(2-4C)烷酰基，

且其中Q¹-L-基团中的任何杂环基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自羟基和(1-4C)烷基，或选自下式基团：

-X²-R⁹

其中X²是直接键，且R⁹选自羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或选自下式基团：

-X³-Q³

其中X³是直接键，且Q³是(3-8C)环烷基，

和其中Q¹-L-基团中的任何杂环基或异吲哚基任选带有1或2个氧代取代基。

8.权利要求6或7的吡唑并嘧啶化合物，其中Q¹是亚式(i)的基团：

其中R⁵和R⁶独立选自氢、(1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基，或R⁵和R⁶与它们连接的氮原子一起形成饱和5元、6元或7元杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个独立选自氮和氧的另外的杂原子，

-X²-R⁹

-X³-Q³

其中X³是直接键，且Q³是(3-6C)环烷基，

和其中Q¹-L-基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基。

9.前述权利要求中任一项或多项的吡唑并嘧啶化合物，其中L是-(CH₂)_y-，其中y是1、2或3。

10.权利要求6或7的吡唑并嘧啶化合物，其中所述Q¹-L-基团选自

1)2-羟基乙基，

2)3-羟基丙基，

3)2-氯乙基，

4)3-氯丙基，

5)2-(甲磺酰氧基)乙基，

6)2-氨基乙基，

7)2-(甲基氨基)乙基，

8)2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基，

9)2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙基，

10)2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基，

11)2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基，

12)2-(2-羟基-N-甲基乙酰氨基)乙基，

13)2-[(2-羟基乙基)乙酰氨基]乙基，

14)2-吡咯烷-1-基乙基，

15)3-吡咯烷-1-基丙基，

16)2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基，

17)2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙基，

18)3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙基，

19)2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)乙基，

20)2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基，

21)2-哌嗪-1-基乙基，

22)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，

23)3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，

24)2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基，

25)2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基，

26)2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙基，

27)2-(2-氧代哌嗪-4-基)乙基，

28)2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基，

29)3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基，

30)2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基，

31)3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基，

32)2-(4-氟哌啶-1-基)乙基，

33)2-吗啉-4-基乙基，

34)2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基，

35)3-吗啉-4-基丙基，

36)2-(2-氧代-_唑烷-3-基)乙基，

37)2-(1，3-二氧代-异吲哚-2-基)乙基，

38)2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基，

39)2-(2，4-二氧代-咪唑烷-3-基)乙基和

40)2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙基。

11.前述权利要求中任一项或多项的吡唑并嘧啶化合物，其中G¹和G²均为氢。

12.前述权利要求中任一项或多项的吡唑并嘧啶化合物，其中G³和G⁴中的一个是氢，而另一个选自氢、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基和(2-6C)炔氧基。

13.权利要求12的吡唑并嘧啶化合物，其中G³和G⁴中的一个是氢，而另一个选自氢、卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。

14.前述权利要求中任一项或多项的吡唑并嘧啶化合物，其中Z是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CH(OR¹²)、CO、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、C(R¹²)₂、OC(R¹²)₂、C(R¹²)₂O、SC(R¹²)₂、C(R¹²)₂S、CO、C(R¹²)₂N(R¹²)和N(R¹²)C(R¹²)₂，其中各个R¹²独立是氢或(1-6C)烷基，和其中Q⁴选自苯基和5元或6元单环杂芳环，所述杂芳环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

和其中Q⁴任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式基团：

-X⁴-R¹³

-Q⁵

且其中Q⁴-Z基团中的，而不是芳基、杂芳基或杂环基中的，任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基，

且Q⁴-Z基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基。

15.权利要求14的吡唑并嘧啶化合物，其中Q⁴选自苯基和5元或6元单环杂芳环，所述杂芳环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

和其中Q⁴任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，

和其中Q⁴-Z基团中的，而不是芳基或杂芳基中的任何CH₂或CH₃基团在每个所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基。

16.权利要求14或15的吡唑并嘧啶化合物，其中Q⁴选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-_唑基和异_唑基，

和其中Q⁴任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自氟、氯、溴、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、甲基氨基、乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、氟甲基、2-氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基和N，N-二甲基氨基甲酰基甲基。

17.权利要求14-16中任一项或多项的吡唑并嘧啶化合物，其中Q⁴选自苯基和吡啶基，和其中Q⁴任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自氟、氯、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基和乙氧基。

18.权利要求17的吡唑并嘧啶化合物，其中Q⁴选自苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基和6-甲基吡啶-3-基。

19.前述权利要求中任一项或多项的吡唑并嘧啶化合物，其中Z选自O和OC(R¹²)₂，其中各个R¹²独立是氢或(1-3C)烷基。

20.一种式I吡唑并嘧啶化合物，所述化合物选自以下一个或多个化合物：

1)2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

2)2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

3)2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

4)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

5)2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

6)2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

7)2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

8)2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

9)2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

10)2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙醇；

11)3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙-1-醇；

12)3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

13)3-(2-氯乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

14)3-(2-氯乙氧基)-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

15)3-(2-氯乙氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

16)3-(2-氯乙氧基)-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

17)3-(3-氯丙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

18)2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基甲磺酸酯；

19)甲磺酸2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯；

20)甲磺酸2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯；

21)甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯；

22)甲磺酸2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙酯；

23)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

24)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

25)4-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮；

26)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

27)2-[{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}(甲基)氨基]乙醇；

28)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

29)((2R)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

30)((2S)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

31)1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

32)2，2′-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}亚氨基)二乙醇；

33)3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

34)(3S)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-3-醇；

35)(3R)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-3-醇；

36)2-({2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}氨基)乙醇；

37)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

38)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

39)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

40)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

41)4-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌嗪-2-酮；

42)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

43)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

44)[(2R)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

45)[(2S)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

46)1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

47)3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

48)(2S)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-醇；

49)(2R)-1-(2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-醇；

50)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

51)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

52)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

53)1-(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

54)3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

55)[(2R)-1-(2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

56)N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

57)N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

58)1-(2-{[4-({3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

59)N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

60)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

61)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

62)N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

63)1-(2-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

64)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

65)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

66)1-{3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙基}哌啶-4-醇；

67)3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

68)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

69)((2R)-1-{3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]丙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

70)N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

71)3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

72)1-{2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

73)N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

74)N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

75)N-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

76)1-{2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

77)((2R)-1-{2-[(4-{[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

78)N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

79)N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

80)1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

81)[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

82)N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

83)1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-4-醇；

84)[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

85)N-(2-([4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺；

86)N-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-2-羟基-N-甲基乙酰胺；

87)N-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；

88)4-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吗啉-3-酮；

89)3-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-1，3-_唑烷-2-酮；

90)2-{2-[(4-([3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；

91)3-(2-氨基乙氧基)-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

92)1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-酮；

93)3-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮；

94)((2R)-1-{2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}吡咯烷-2-基)甲醇；

95)N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

96)N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

97)1-{2-[(4-{[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

98)N-[3-乙基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

99)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

100)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

101)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

102)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

103)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

104)[(2R)-1-(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)吡咯烷-2-基]甲醇；

105)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-{2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

106)2-[(2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]氧基}乙基)(甲基)氨基]乙醇；

107)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-3-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

108)N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

109)2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙醇；

110)甲磺酸2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙酯；

111)N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

112)N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

113)1-{2-[(4-{[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-d]密啶-3-基)氧基]乙基}哌啶-4-醇；

114)N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

115)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

116)N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

117)N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

118)N-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲基苯基}-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

119)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；和

120)N-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

21.一种药用组合物，所述组合物含有权利要求1-20中任一项或多项的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

22.一种药物产品，所述药物产品含有权利要求1-20中任一项或多项的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，和用于联合治疗癌症的其它抗肿瘤药物。

23.权利要求1-20中任一项或多项的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，它用作药物。

24.权利要求1-20中任一项或多项的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，它用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用，所述作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶产生。

25.权利要求1-20中任一项或多项的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用于在温血动物例如人中产生erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。

26.权利要求1-20中任一项或多项的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用于在温血动物例如人中产生选择性erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。

27.一种制备权利要求1的式I吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

(a)使式II化合物：

其中X代表-NR₂或-OR，且R代表(1-6C)烷基，且Q¹和L具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团，与式III苯胺反应：

其中R²、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团；

或

(b)为制备那些式I化合物，其中Z是OC(R¹²)₂、SC(R¹²)₂或N(R¹²)C(R¹²)₂，使式IV化合物：

其中Z¹是O、S或N(R¹²)，且R¹、R²、R¹²、L、Q¹、G¹、G²、G³和G⁴具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团，与式V化合物反应：

Q⁴-C(R¹²)₂-Lg¹

V

其中Lg¹是适宜的可置换基团，且Q⁴和R¹²具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团；

或

(c)为制备那些式I化合物，其中Z是O，且Q⁴是2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基或3-哒嗪基，使式VI化合物：

其中R¹、R²、Q¹、L、G¹、G²、G³和G⁴具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团，与2-溴吡啶、4-溴吡啶、2-氯嘧啶、4-氯嘧啶、2-氯吡嗪或3-氯哒嗪反应；

或

(d)为制备那些式I化合物，其中Q¹是权利要求1中定义的亚式(i)基团，使式VII化合物：

其中Lg²是适宜的可置换基团，且R¹、R²、L、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团，与式VIII胺反应：

H-NR⁵R⁶

VIII

其中R⁵和R⁶具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团；

或

(e)使式IX化合物：

其中Lg³是适宜的可置换基团，且R¹、Q¹和L具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团，与式III苯胺反应：

其中R²、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团；或

(f)使式I化合物，其中Q¹是羟基：

其中R¹、R²、L、G¹、G²、G³、G⁴、Z和Q⁴具有权利要求1中定义的任何含义，但在需要时保护任何官能团，与适宜Mitsunobu反应的亲核试剂反应，其中在需要时保护任何官能团；

然后酌情：

(i)将式I吡唑并嘧啶化合物转化为另一种式I吡唑并嘧啶化合物；

和/或

(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；和/或

(iii)形成药学上可接受的盐。