CN101098869A - 5-杂芳基噻唑及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途 - Google Patents

5-杂芳基噻唑及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供通式(I)的噻唑衍生物或它的药物学上可接受的盐，其中环A，R1、R2和R3如在说明书中所定义；制备它们的方法；含有它们的药物组合物；和它们在治疗中，例如在由PI3K酶和/或mTOR激酶媒介的疾病的治疗中的用途。

Description

5-杂芳基噻唑及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途
本发明涉及噻唑衍生物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，例如在由PI3K酶和/或mTOR激酶媒介的疾病的治疗中的用途。
磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(PI3K)是普遍存在的类脂激酶，它既用作在细胞表面受体下游的信号转导蛋白和又可用于组成性的细胞内膜和蛋白质运输途径中。全部PI3K是双重特异性酶，它具有将磷酸肌醇在3-羟基位上磷酸化的类脂激酶活性和具有欠充分表征的蛋白激酶活性。包括磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯[PI(3，4，5)P3]，磷脂酰肌醇-3，4-双磷酸酯[PI(3，4)P2]和磷脂酰肌醇-3-单磷酸酯[PI(3)P]的PI3K催化的反应的类脂产物在各种的信号转导途径中构成了第二信使，其中包括对于细胞增殖，粘连，存活，细胞骨架重排和囊泡运输(vesicle trafficking)十分重要的那些。PI(3)P组成性地存在于全部细胞中并且它的水平不会随激动剂刺激而显著地变化。相反地，PI(3，4)P2和PI(3，4，5)P3通常在大多数的细胞中不存在，但是它们在激动剂刺激时快速地积累。
PI3K产生的3-磷酸肌醇第二信使的下游效应是通过含有3-磷酸肌醇结合结构域如血小板-白细胞C激酶底物同源性(pleckstrinhomology，PH)结构域和最近确定的FYVE和phox结构域的靶分子所媒介的。PI3K的充分表征的蛋白质靶包括PDK1和蛋白激酶B(PKB)。另外，酪氨酸激酶像Btk和Itk取决于PI3K活性。
类脂激酶的PI3K家族能够根据它们的生理底物特异性被分类成三个组(Vanhaesebroeck等人，Trends in Biol.Sci.，1997，22，267)。III类型的PI3K酶使PI单独磷酸化。相反，II类型PI3K酶同时将PI和PI 4-磷酸酯[PI(4)P]磷酸化。I类型PI3K酶将PI、PI(4)P和PI 4，5-双磷酸酯[PI(4，5)P2]磷酸化，虽然仅仅PI(4，5)P2被认为是生理细胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化产生类脂第二信使PI(3，4，5)P3。类脂激酶总家族的更远相关的成员是将蛋白质底物内的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的类型IV激酶，如mTOR和DNA依赖性激酶。这些类脂激酶中最多研究和了解的是类型IPI3K酶。
类型IPI3K是由p110催化亚单元和调节亚单元组成的杂二聚体。该家族以调节伙伴和调节机理为基础进一步被分成类型Ia和类型Ib酶。类型Ia酶是由与五种不同的调节亚单元(p85α，p55α，p50α，p85β和p55γ)二聚的三种不同催化亚单元(p110α，p110β和p110δ)组成，其中全部的催化亚单元能够与全部的调节亚单元相互作用形成各种的杂二聚体。类型Ia PI3K一般响应于受体酪氨酸激酶的生长因子刺激而活化，借助于它们的调节亚单元SH2结构域与活化受体或适应蛋白质如IRS-1的特定磷酸-酪氨酸残基的相互作用。p110α和p110β两者组成性地在全部细胞类型中表达，而p110δ表达更局限于白细胞集群和一些上皮细胞。相反，单一类型Ib酶由与p101调节亚单元相互作用的p110γ催化亚单元组成。此外，该类型Ib酶响应于G蛋白偶联受体体系(GPCR)被活化，且它的表达似乎限于白细胞和心肌细胞。
现在有相当有力的证据表明，类型Ia PI3K酶直接或间接地在各种人类癌症中有致肿瘤性(Vivanco and Sawyers，Nature ReviewsCancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亚单元在一些肿瘤如卵巢癌(Shayesteh等人， Nature Genetics，1999， 21，99-102)和***(Ma等人， Oncogene，2000， 19，2739-2744)中放大。新近，在p110α催化亚单元的催化部位内的活化变异已经与各种其它肿瘤如结肠直肠区域以及乳腺和肺的那些肿瘤有关(Samuels等人，Science，2004，304，554)。在p85α调节亚单元中与肿瘤相关的变异也已经在诸如卵巢癌和结肠癌之类的癌症中确定(Philp等人，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除直接的作用之外，人们还相信Ia类型PI3K的活化有助于在信号传递途径的上游所发生的致肿瘤事件，例如通过受体酪氨酸激酶、GPCR***或整联蛋白的配体依赖性或与配体无关的活化(Vara等人，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。该上游信号传递途径的例子包括在各种肿瘤中受体酪氨酸激酶erbB2的过表达，导致PI3K媒介的途径的活化(Harari等人，Oncogene，2000，19，6102-6114)和ras致癌基因的过表达(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia类型PI3K可间接地有助于由各种下游信号传递事件所引起的致肿瘤性。例如，催化PI(3，4，5)P3的转化回到PI(4，5)P2的PTEN肿瘤抑制剂磷酸酯酶的作用的丧失与非常宽范围的肿瘤有关，这归因于PI(3，4，5)P3的PI3K所媒介的产生的去调节(Simpson andParsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，其它PI3K媒介的信号传递事件的作用的强化被认为促进各种癌症，例如通过Akt的活化(Nicholson和Anderson，Cellular Signalling，2002，14，381-395)。
除了在媒介增殖中的作用和在肿瘤细胞中的生存信号传递之外，有证据表明Ia类型PI3K酶促使在与肿瘤相关的基质细胞中的致肿瘤性。例如，已知PI3K信号传递响应于前血管发生因子如VEGF在媒介在内皮细胞中的血管发生事件中起重要作用(Abid等人， Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol.，2004， 24，294-300)。因为类型IPI3K酶也牵涉到运动性和迁移(Sawyer，Expert Opinion Investig.Drugs，2004，13，1-19)，PI3K酶抑制剂应该通过肿瘤细胞侵袭和转移的抑制来提供治疗益处。另外，类型IPI3K酶在促进炎性细胞的前致肿瘤性作用的免疫细胞的调节上起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。
这些调查结果提示了类型IPI3K酶的药理学抑制剂对于包括各种形式的癌症疾病在内的各种疾病的治疗具有治疗价值，这些癌症形式包括实体性肿瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤。尤其，类型IPI3K酶的抑制剂应该对于例如乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和支气管肺泡癌症)和***癌，和胆管，骨，膀胱，头和颈，肾，肝脏，胃肠组织，食道，卵巢，胰脏，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫，宫颈和外阴的癌症，和白血病(包括ALL和CML)，多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗具有治疗价值。
PI3Kγ即类型Ib PI3K被GPCR活化，如最终在缺乏该酶的小鼠中所表现的那样。因此，从PI3Kγ缺乏性动物中产生的中性粒细胞和巨噬细胞无法响应于各种趋化性物质(如IL-8，C5a，fMLP和MIP-1a)的刺激作用而产生PI(3，4，5)P3，而通过蛋白质酪氨酸激酶偶联受体到类型IaPI3K的信号传递是完整的(Hirsch等人， Science，2000， 287(5455)，1049-1053；Li等人， Science，2002， 287(5455)，1046-1049；Sasaki等人， Science 2002， 287(5455)，1040-1046)。此外，PKB的PI(3，4，5)P3-媒介的磷酸化不是由PI3Kγ-裸细胞中的这些GPCR配体所引发的。这些结果联系在一起表明，至少在休眠的造血细胞中，PI3Kγ是在活体内被GPCR活化的唯一PI3K异构形式。当来源于野性型和PI3Kγ-/-小鼠的鼠科动物骨髓派生的中性粒细胞和腹膜巨噬细胞在活体外进行试验时，观察到在趋化性和粘连分析中的减少的但非完全消除的表现。然而，这被转译成IL-8驱动的中性粒细胞浸润到组织中的作用的急剧受损(Hirsch等人，Science，2000， 287(5455)，1049-1053.)。最近的数据表明，PI3Kγ参与到路径寻找过程(the path finding process)而不是参与到为了获得运动性的机械力的产生中，因为无规的迁移在缺乏PI3Kγ的细胞中没有受损(Hannigan等人， Proc.Nat.Acad.of Sciences of U.S.A.，2002， 99(6)，3603-8)。将PI3Kγ与呼吸道疾病病理学进行数据关联可得出以下证明：PI3Kγ在调节可导致急性肺损伤的内毒素诱导肺浸润和中性粒细胞活化上起着中心作用(Yum等人， J.Immunology，2001， 167(11)，6601-8)。虽然PI3Kγ在白血球中高度表达，但是它的损失似乎不干涉血细胞生成作用，且无PI3Kγ的小鼠是有活力和可繁殖的事实进一步暗示这一PI3K异构形式可作为潜在的药物目标。用击昏小鼠试验也确认了PI3Kγ是肥大细胞活化的主要放大器(Laffargue等人， Immunity，2002， 16(3)，441-451)。
因此，除致肿瘤性之外，有证据说明类型IPI3K酶在其它疾病中起一定作用(Wymann等人， Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。类型Ia PI3K酶和单一类型Ib酶具有在免疫***的细胞中具有重要的作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)和因此它们是炎症性和过敏性指征的治疗目标。新近的报导表明，缺乏PI3Kγ和PI3Kδ的小鼠是有活力的，但是具有衰减的炎症和过敏响应(Ali等人， Nature，2004， 431(7011)，1007-11)。PI3K的抑制也可借助于抗炎作用或直接通过影响心肌细胞来用于治疗心血管病(Prasad等人， Trends in Cardiovascular Medicine，2003， 13，206-212)。因此，类型I PI3K酶的抑制剂预计在除了癌症之外的其它各种疾病的预防和治疗上也有价值。
抑制PI3K的几种化合物已经得到确认，其中包括渥曼青霉素和槲皮黄素衍生物LY294002。这些化合物与其它激酶相比是PI3K的更合理的特异性抑制剂，但它们缺乏效力并且在PI3K家族内显示出极小的选择性。
因此，希望提供其它有效的PI3K抑制剂以便用于癌症，炎症性或阻碍性气道疾病，免疫或心血管疾病的治疗中。
国际专利申请WO 03/072557和WO 2004/078754描述了作为PI3K抑制剂的5-苯基噻唑衍生物。同样悬而未决的国际专利申请WO2005/021519也描述了作为PI3K抑制剂的5-苯基噻唑衍生物。
同样悬而未决的国际专利申请WO 2004/096797描述了作为PI3K抑制剂的某些特定的5-杂芳基取代的噻唑衍生物。在噻唑环的5-位上的杂芳基是吡啶-4-基族或嘧啶-4-基基团。
同样悬而未决的国际专利申请WO 2005/068444描述了作为PI3K抑制剂的某些特定的2-酰氨基-5-噻唑-4-基噻唑衍生物。
欧洲专利申请No.0117082描述了某些特定的噻唑衍生物，包括某些2-氨基噻唑衍生物，据称其具有强心活性。所公开的化合物包括某些5-杂芳基取代的噻唑衍生物，其中杂芳基是吡啶-2-基基团，吡啶-3-基基团或吡啶-4-基基团，如：-
2-氨基-4-甲基-5-吡啶-2-基噻唑，
2-甲基氨基-4-甲基-5-吡啶-2-基噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑，
2-甲基氨基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑，
2-苯胺基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-吡啶-4-基噻唑，
2-甲基氨基-4-甲基-5-吡啶-4-基噻唑和
2-苯胺基-4-甲基-5-吡啶-4-基噻唑，
国际专利应用WO 00/49015描述了作为一氧化一氮生产抑制剂的某些特定的2-吡啶基化合物。所公开的化合物包括一系列的2-胍基-4-甲基-5-吡啶-2-基噻唑衍生物。还公开了以下化合物：
2-氨基-4-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑和
2-吡啶-2-基氨基-4-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑。
国际专利申请WO 99/65884描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的某些特定的2-氨基噻唑衍生物。没有具体公开任何4-烷基-2-氨基噻唑化合物。
国际专利申请WO 01/17995描述了作为酪氨酸激酶(尤其VEGF受体酪氨酸激酶)的抑制剂的某些特定的2-氨基吡啶化合物。所公开的化合物包括一系列的5-芳基-2-(2-吡啶基氨基)噻唑衍生物。没有具体地公开任何4-烷基-5-芳基-2-(2-吡啶基氨基)噻唑化合物。
国际专利申请WO 01/72745，WO 03/029248和WO 2004/043953描述了在4-位上被例如5-噻唑基取代的2-氨基嘧啶衍生物。这些化合物据说是可用于增殖病症如癌症的治疗的增殖细胞核抗原(cyclin)依赖性激酶的抑制剂。
欧洲专利申请No.1 256 578和US专利No.6,720,427描述了作为丝氨酸/苏氨酸激酶cdk5抑制剂的某些特定的2-氨基噻唑衍生物。没有具体公开任何4-烷基-2-氨基噻唑化合物。
国际专利申请WO 2004/001059描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的某些特定的2-苯胺基-和2-杂芳基氨基取代的噻唑衍生物。没有具体地公开任何4-烷基-2-苯胺基-或4-烷基-2-杂芳基氨基取代的噻唑化合物。
同样悬而未决的国际专利申请WO 2005/047273描述了作为FLT-3酪氨酸激酶抑制剂的某些特定的5-芳基-和5-杂芳基取代的2-苯胺基噻唑衍生物。没有具体公开任何4-烷基-5-杂芳基-2-苯胺基噻唑化合物。
同样悬而未决的国际专利申请WO 2005/068458描述了作为Src酪氨酸激酶抑制剂的某些4-芳基-和4-杂芳基取代的2-烷基氨基噻唑衍生物和2-酰基氨基噻唑衍生物。没有具体公开任何4-烷基-5-杂芳基噻唑化合物。
现在已发现另一个系列的噻唑衍生物对于PI3K酶和对于类型IV激酶mTOR具有抑制活性。
现在可以更好地理解，致癌基因和肿瘤抑制基因的去调节例如通过增加的细胞增殖或增加的细胞生存来促使恶性肿瘤的形成。现在还已知的是，由PI3K/mTOR家族媒介的信号传递途径在包括增殖和生存在内的许多细胞过程中起着中心作用，以及这些途径的去调节是广谱的人癌症和其它疾病的致病因子。
大环内脂类抗生素雷帕霉素(sirolimus)的哺乳动物目标是酶mTOR，它属于蛋白质激酶的与磷脂酰肌醇(PI)激酶相关的激酶(PIKK)家族，该家族包括ATM，ATR，DNA-PK和hSMG-1。mTOR，像其它PIKK家族成员一样，不具有可检测的类脂激酶活性，而是用作Ser/Thr激酶。mTOR信号传递的许多知识是以雷帕霉素的使用为基础的。雷帕霉素首先结合于12 kDa亲免蛋白FK506-结合蛋白(FKBP12)，且这一复合物会抑制mTOR信号传递(Tee和Blenis，Seminars in Cell andDevelopmental Biology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白质是由催化激酶结构域，FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域，接近C-末端的被公认(putative)的阻抑剂结构域和在N-末端的最多20个衔接重复的HEAT主体，以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FAT C-末端结构域组成(Huang和Houghton，Current Opinion in Pharmacology，2003，3，371-377)。
mTOR激酶是细胞生长的关键调节剂并且已显示可以调节各种各样的细胞功能，其中包括转译，转录，mRNA转换，蛋白质稳定性，肌纤蛋白细胞骨架再组织和自我吞噬(Jacinto和Hall， Nature Reviews Molecular and Cell Biology，2005，4，117-126)。mTOR激酶集成了来自生长因子(如胰岛素或***)和营养物(如氨基酸和葡萄糖)的信号以调节细胞生长。mTOR激酶通过PI3K-Akt途径由生长因子所活化。mTOR激酶在哺乳动物细胞中的最充分体现的功能是利用两个途径所实现的转译的调节，即核醣体S6K1的活化增强了携带5’-末端低聚嘧啶束(TOP)的mRNA的转译以及4E-BP1的抑制以允许CAP依赖性mRNA转译。
一般，研究者已经探索出了用雷帕霉素和相关雷帕霉素类似物(基于它们对mTOR的特异性)作为细胞内目标，mTOR利用抑制作用所实现的生理和病理作用。然而，最近的数据表明雷帕霉素对于mTOR信号传递功能显示出可变的抑制作用和表明与雷帕霉素所达到的相应活性相比，mTOR激酶畴的直接抑制会显示出宽得多的抗癌活性(Edinger等人， Cancer Research，2003， 63，8451-8460)。因此之故，mTOR激酶活性的有效和选择性的抑制剂可用于允许更完全了解mTOR激酶功能并提供有用的治疗剂。
现有相当大的证据表明，mTOR上游的途径常常在癌症中活化(Vivanco和Sawyers， Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501；Bjornsti和Houghton， Nature Reviews Cancer，2004，4，335-348；Inoki等人，Nature Genetics，2005， 37，19-24)。例如，在不同的人肿瘤中突变的PI3K途径的组分包括活化生长因子受体的变异以及PI3K和Akt的放大和/或过表达。
另外有证据说明，内皮细胞增殖也可以取决于mTOR信号传递。内皮细胞增殖通过PI3K-Akt-mTOR信号传递途径的血管内皮细胞生长因子(VEGF)活化来刺激(Dancey，Expert Opinion on InvestigationalDrugs，2005，14，313-328)。另外，mTOR激酶信号传递是被认为通过对于缺氧可诱导的因子-1α(HIF-1α)的表达的影响作用来部分地控制VEGF合成(Hudson等人，Molecular and Cellular Biology，2002，22，7004-7014)。因此，肿瘤血管生成可以取决于两种方式的mTOR激酶信号传递，即通过由肿瘤和基质细胞的缺氧诱导合成VEGF和借助于通过PI3K-Akt-mTOR信号传递的内皮增殖和生存的VEGF刺激。
这些调查结果提示了mTOR激酶的药理学抑制剂对于各种形式的癌症疾病的治疗应具有治疗价值，这些癌症形式包括实体性肿瘤如癌和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤。
除致肿瘤性之外，有证据说明mTOR激酶在一系列的错构瘤综合症中起一定作用。最近的研究显示，肿瘤抑制蛋白质如TSC1，TSC2，PTEN和LKB1紧密地控制mTOR激酶信号传递。这些肿瘤抑制蛋白质的损失将由于提高的mTOR激酶信号传递而导致一定范围的错构瘤病症(Tee和Blenis，Seminars in Cell and Developmental Biology，2005，16，29-37)。对于mTOR激酶的异常调节有已确定的分子联系的综合症包括皮肤粘膜色素沉着-胃肠道多发性息肉综合征(PJS)，Cowden疾病，Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症(BRRS)，Proteus综合症，Lhermitte-Duclos疾病和TSC(Inoki等人，Nature Genetics，2005，37，19-24)。有这些综合症的患者在许多器官中特征性地形成良性错构肿瘤。
最近的研究还揭示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。雷帕霉素已经通过抑制T细胞、B细胞的抗原诱导增殖和抗体产生而表明是有效的免疫抑制剂(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)和因此mTOR激酶抑制剂也是有用的免疫抑制剂。mTOR的激酶活性的抑制也可用于再狭窄的防止，即对于在脉管***疾病的治疗中移植片固定模的引入作出响应的在脉管***中正常细胞的不希望有的增殖的控制作用(Morice等人，New England Journal ofMedicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素类似物即everolimus能够减少心脏同种异体移植物血管病的严重程度和发生(Eisen等人，New England Journal of Medicine，2003，349，847-858)。提高的mTOR激酶活性与心脏肥大有关，这对于作为心力衰竭的主要危险因素具有临床上的重要性并且是心肌细胞的增大细胞尺寸的结果(Tee&Blenis， Seminars in Cell and Developmental Biology，2005， 16，29-37)。因此，mTOR激酶抑制剂预计在除了癌症之外的其它各种疾病的预防和治疗上也有价值。
已经发现，本发明的噻唑衍生物对于酶的mTOR PI激酶相关的激酶家族以及对于PI3K酶具有抑制活性。
根据本发明，提供通式(I)的噻唑衍生物，或它的药物学上可接受的盐，
Figure A20058004613600321
其中，
环A是含有至少一个氮原子的6元杂芳族环，前提条件是环A不是吡啶-4-基和不是嘧啶-4-基；
R1是氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NR4R5，或-R6-R7；
前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢；
R4是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基或被选自羟基或苄氧基中的一个或多个基团取代的C2-C6烷基，或R4是-CH2-R8；
R5是H，或C1-C6烷基；
R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-，-N(R9)-SO2-N(R10)-或-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14取代的C1-C6烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R8是C3-C7环烷基，苯基或含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5元或6元杂芳环，其中每一个可任选地被一个或多个基团取代，该基团选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，C1-C6烷基磺酰基，C2-C6链烷酰基氨基，C1-C6烷氧基羰基，苯基，吡啶基或被选自羟基，氨基，C1-C6烷基氨基或二(C1-C6烷基)氨基中的一个或多个基团取代的C2-C6烷氧基；
R14是C3-C7环烷基，苯基，苄基，苯氧基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1个或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合的5或6元杂环烷基环，每一个均任选地被独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-C(＝O)-NH2，-NO2，卤素，-OCF3，-C(＝O)-CF3，C1-C6烷基羰基，C2-C6链烷酰基氨基，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的一个或多个基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个均任选地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成5或6元饱和环，该环任选地含有选自O或N的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基取代；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选地和独立地被选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基中的一个或多个基团取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成5或6元饱和环，该环任选地含有独立地选自O或N中的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基取代；
和R3是苯基或苄基，各任选地被选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
或R3是含有氮和任选地含有一个或多个独立地选自O、S或N中的其它杂原子的5或6元杂芳环，该环任选地被一个或多个下列基团取代：
(i)卤素或任选地被羧基，C1-C6烷氧基羰基，-NR21R22或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C6烷基，
(ii)C1-C6烷氧基，-NR21R22，任选地被羧基取代的C3-C8环烷基，或
(iii)任选地被C1-C6烷基取代的含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环；
或R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24，-(C＝O)-(NH)q-CH2-CH2-R24或-(C＝O)-NH2；
p和q各自独立地是0或1；
或R3是氢或C1-C6烷基；
R21是氢或C1-C6烷基；
R22是任选地被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子和任选地被C1-C6烷基取代的5或6元杂环；
R23是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，各自任选被选自下列基团中的一个或多个基团取代：卤素，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基，腈，羧基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6烷基取代的苯基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代，或被含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环所取代，
或R23是含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代和任选地被选自卤素，羟基，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9，R10，R11，R12，和R13是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基；
前提条件是不包括以下化合物：
2-氨基-4-甲基-5-吡啶-2-基噻唑，
2-甲基氨基-4-甲基-5-吡啶-2-基噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑，
2-甲基氨基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑，
2-苯胺基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑和
2-吡啶-2-基氨基-4-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑。
通式(I)的某些化合物能够以立体异构体形式存在。应该理解的是，本发明包括通式(I)化合物的全部几何异构体和旋光异构体以及它们的混合物，其中包括外消旋物。互变异构体和它们的混合物也构成了本发明的一个方面。溶剂化物和它们的混合物也构成了本发明的一个方面。例如，通式(I)的化合物的合适溶剂化物是，例如，水合物如半水合物，单水合物，二水合物或三水合物或它们的其它水合量。
在本说明书的范围内，除非另有说明，在取代基中的烷基或烷基结构部分可以是饱和或不饱和的并且可以是线性，支化或环状的。含有至多6个碳原子的烷基/结构部分的例子包括甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，正丙基，异丙基，烯丙基，2-丙炔基，环丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，环丁基，正戊基，环戊基，环戊烯基，正己基，环己基和环己烯基。类似的情况适用于其它一般术语，例如C1-C6烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，烯丙氧基，2-丙炔基氧基，环丙氧基和环丁氧基。
卤代烷基取代基可含有一个或多个，例如一个，两个，三个，四个或五个卤素原子。羟烷基取代基可以含有一个或多个羟基，例如一个，两个或三个羟基，但优选含有一个羟基。
环A是含有至少一个氮原子(优选含有1到3个氮原子，更优选含有1或2个氮原子)的6元杂芳环。在本发明的一个实施方案中，环A是吡啶基或嘧啶基(前提条件是环A不是吡啶-4-基或嘧啶-4-基)。适宜地，环A是吡啶-2-基，吡啶-3-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，哒嗪-3-基或哒嗪-4-基。更适宜地，环A是吡啶-3-基或哒嗪-4-基。
R1是氢，卤素(例如氟，溴，或氯)，C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，或C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)。在本发明的一个实施方案中，R1是卤素(优选氯)或C1-C6烷氧基。方便地，R1是卤素(优选氯)。
R2是氢，卤素(例如氟，溴，或氯)，C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，C1-C6、优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)，或-R6-R7。在本发明的一个实施方案中，R2是卤素(优选氯)或-R6-R7。适宜地，R2是-R6-R7。
R1和R2中的至少一个不是氢，即R1和R2不同时是氢。在另一实施方案中，R1是卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基和R2是卤素，C1-C6烷氧基，NR4R5，或-R6-R7。优选R1是在环A的碳原子上取代。优选R2是在环A的碳原子上取代。
适宜地，R2是NR4R5。R4是H，C1-C6，优选C1-C4，烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，C3-C7、优选C5-C6环烷基或-CH2-R8。R5是H，或C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)。在本发明的一个实施方案中，R4是H或CH2-R8，和R5是H。
当R2是-R6-R7时，R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-或-SO2-。在本发明的一个实施方案中R6是-N(R9)-SO2-。
当R2是-R6-R7时，R7是R14或C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，C2-C8烷氧基烷基(其中C2-C8指在烷氧基烷基例如甲氧基-甲基或甲氧基-乙基中的总碳数)，被一个或多个(例如一个，两个，三个或四个，优选一个或两个)选自卤素(例如氟，氯或溴)或羟基中的基团取代的C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，被R14取代的C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，被NR15R16取代的C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，或-R17-X-R18。
在本发明的一个实施方案中，当R2是-R6-R7时，R7是R14，-CH2-R14，-CH2-CH2-R14，C1-C6卤代烷基(优选C1-C6氯烷基)，C1-C6羟烷基，C1-C6烷基，-R17-X-R18，或被NR15R16取代的C1-C6烷基。
当R2是NH-CH2-R8时，R8是选自苯基或含有独立地选自O、S或N中的1-3个杂原子(例如1，2或3个杂原子)的5或6元杂芳环，这些基团中的每一个可以任选地被一个或多个(例如一个，两个或三个)独立地选自以下这些中的基团取代：卤素(例如氟，氯，溴或碘)，C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，C1-C6、优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)或羟基。
R8的优选的5或6元杂芳环的例子包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基，和***基，这些环可任选按照以上所述那样被取代。
当R2是-R6-R7和R7是R14或被R14取代的C1-C6烷基时，R14是选自苯基，苯氧基，苄基，含有1-3个(例如1，2或3个)独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个(例如1，2，3或4个)独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合的5元或6元杂环烷基环，这些基团中的每一个基团可任选被一个或多个(例如一个或两个)独立地选自下列这些中的基团所取代：C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，C1-C6、优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)，氰基，-NO2，卤素(例如氟，氯，溴或碘)，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或正己基-磺酰基)，或-NR19R20。
R14的优选的5或6元杂芳环的例子包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基，和***基，这些环可任选按照以上所述那样被取代。
R14的优选的9或10元二环杂芳环的例子包括苯并二唑基，苯并噻二唑基，或吲哚基，这些环可任选按照以上所述那样被取代。
R14的优选的苯基稠合的5或6元杂环烷基环的例子包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，1，3-苯并二氧杂环己烷基，四氢喹啉基或四氢异喹啉基，这些环可任选按照以上所述那样被取代和这些环可任选被一个或两个氧代或硫代基团取代。
在本发明的一个实施方案中，R14是选自苯基，苄基，含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该杂原子中的一个或两个是氮，或含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9元二环杂芳环，这些基团中的每一个任选地和独立地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团所取代。
当R2是-R6-R7和R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基时，R15独立地是H，C3-C6、优选C5-C6环烷基(例如环戊基或环己基)，或任选被C3-C6、优选C5-C6环烷基取代的C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或正己基)。R15也可以是选自苯基，含有1-4个(例如一个，两个，三个或四个)独立地选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，这些基团中的每一个基团可任选被一个或多个选自下列这些中的基团取代：卤素(例如氟，氯，溴或碘)，C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，C1-C6、优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)或羟基。R16独立地是H，或C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)。
R15和R16可以与它们所键接到的氮原子一起形成6元饱和环，该环任选地含有选自O或N中的其它杂原子并且任选被C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)取代。在本发明的一个实施方案中，R15和R16两者都是C1-C6烷基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成含有选自O或N中的其它杂原子的6元饱和环(例如吗啉)。
当R2是-R6-R7和R7是-R17-X-R18时，R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自下列这些中的基团取代：卤素(例如氟，氯，溴或碘)，C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)或C1-C6、优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)。其中R17和/或R18是5或6元杂芳环，例子是吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基，和***基时，这些环可任选按照以上所述那样被取代。
应该指出的是，当提及以上R17和/或R18的举例的环时，在R17的背景下对于例如吡啶基的提及清楚地指相应的二基(亚吡啶基)。该原理适用于R17和/或R18的所有其它实例。
在本发明的一个实施方案中，R17和R18中的至少一个是苯基，吡啶基或噻吩基，这些环可任选按照以上所述那样被取代。在另一实施方案中，R17和R18中的至少一个是苯基或吡啶基，这些环可任选按照以上所述那样被取代。在另一实施方案中，R17和R18选自苯基，吡啶基或噻吩基，这些环可任选按照以上所述那样被取代。在另一实施方案中R17和R18选自苯基或吡啶基，这些环可任选按照以上所述那样被取代。
当R2是-R6-R7和R7是-R17-X-R18时，X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O。在本发明的一个实施方案中，X是键，或-CH2-NH-C(＝O)-。
当R2是-R6-R7和R7是R14或被R14取代的C1-C6烷基和R14被一个或多个-NR19R20基团取代时，R19和R20独立地是H或C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子和任选被C1-C6烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)取代的6元饱和环。当R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的6元饱和环，此类环的例子是吗啉。
R3是苯基或苄基，各自任选被一个或多个从卤素(例如氟，氯，溴或碘)，C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，或C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)中选择的基团所取代，或R3是含有氮和任选地含一个或多个(例如一个，两个或三个)选自O、S或N中的其它杂原子的5或6元杂芳环，该环任选被一个或多个下列基团取代：(i)卤素(例如氟，氯，溴或碘)或任选被羧基，C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，丁氧基-，戊氧基-，或己氧基-羰基)，-NR21R22或含有至少一个(例如一个，两个，三个或四个)选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C6、优选C1-C4烷基，(ii)C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)，-NR21R22，任选被羧基取代的C3-C8环烷基，或(iii)含有至少一个(例如一个，两个，三个或四个)独立地选自O、S或N中的杂原子和任选被C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)取代的5或6元杂环。
R3也可以是-(C＝O)-(NH)p-R23或-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24，或-(C＝O)-NH2，其中p和q独立地是0或1。
当R3是-(C＝O)-(NH)p-R23时，R23是任选被一个或多个从卤素(例如氟，氯，溴或碘)，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基，戊基氨基，己基氨基)，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基)，腈，羧基中选择的基团取代的C1-C6烷基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)取代的苯基。
或者，R23是苯基，苄基，或含有至少一个(例如一个，两个，三个或四个)选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选被一个或多个(例如一个或两个)从卤素(例如氟，氯，溴或碘)，羟基，C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，C1-C6、优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)中选择的基团所取代，或被含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环所取代。或者，R23是含有选自O、S或N中的至少一个杂原子(例如一个，两个，三个或四个杂原子)的5或6元杂芳环，该环被任选取代的苯基所取代。
当R23是含有选自O、S或N中的至少一个杂原子的5或6元杂芳族环时，此类环的例子包括呋喃基，吡啶基或***。
在本发明的一个实施方案中，R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，其中p等于零和R23是C1-C6烷基(例如甲基)，C2-C6烷氧基-烷基(其中C2-C6指在烷氧基-烷基中的总碳原子数)，或R23是选自苯基，苄基或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环中的基团，各基团任选被一个或多个从卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中选择的基团取代，或被含有选自O、S或N中的至少一个杂原子的5或6元饱和杂环取代，或R23是含有选自O、S或N中的至少一个杂原子的5或6元杂芳环，该环可被任选取代的苯基所取代。
当R3是-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24时，R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子(例如一个，两个或三个杂原子)的5至7元(优选5或6元)杂芳环，两者中的任一个任选地被选自卤素(例如氟，氯，溴或碘)，C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)或C1-C6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基或正己氧基)中的一个或多个基团取代。当R24是含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5至7元杂芳环，此类环的例子包括呋喃基，和吡啶基。
当R3是被一个或多个-NR21R22基团取代的5或6元杂芳族环时，R21是氢或C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)。R22是任选被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6、优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)，或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子(例如一个，两个，三个或四个杂原子)和任选被C1-C6烷基、优选C1-C4烷基取代的5或6元杂环。
当R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-或-N(R9)-SO2-N(R10)-时，R9，R10，R11，R12和R13是H，C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或正己基)或C1-C6、优选C1-C4烷基羰基(例如乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，丁基羰基，戊基羰基或己基羰基)。在一个实施方案中，R9，R10，R11，R12和R13各自是H。在另一实施方案中，R9，R10，R11，R12和R13各自是乙酰基。在另一实施方案中，R9是C1-C6烷基，优选甲基。
结构式(I)化合物的合适药物学上可接受的盐是，例如，当该化合物有足够的酸性时，碱性盐如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，有机胺盐，例如与三乙胺，吗啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄胺，N，N-二苄基乙基胺或氨基酸例如赖氨酸形成的盐。当化合物有足够的碱性时，合适的盐是，例如，酸加合盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。可以有一个以上的阳离子或阴离子，这取决于带电荷官能团的数量以及阳离子或阴离子的价态。其它的药物学上可接受的盐，以及前体药物如药物学上可接受的酯和药物学上可接受的酰胺可以使用常规方法制备。
例如，本发明的化合物能够以前体药物的形式施用，前体药物是在人体或动物体中***以释放出本发明化合物的一种化合物。前体药物可用来改变本发明化合物的物理性能和/或药物动力学性能。当本发明化合物含有合适的基团或取代基(在它们之上可连接性能改进基团)时，能够形成前体药物。前体药物的例子包括可在结构式(I)的化合物中的羧基或羟基上形成的活体内可***的酯衍生物以及可在结构式(I)的化合物中的羧基或氨基上形成的活体内可***的酰胺衍生物。
因此，本发明包括如以上所定义的通式(I)的那些化合物，当可通过有机合成制得时和当通过该化合物的前体药物的裂解在人体或动物体内产生时。因此，本发明包括通过有机合成方法生产的通式(I)的那些化合物以及通过前体化合物的新陈代谢在人体或动物体内产生的此类化合物，即结构式(I)的化合物可以是合成途径生产的化合物或代谢途径产生的化合物。
结构式(I)的化合物的合适的药物学上可接受的前体药物是根据合理的医学判断为适合于对人体或动物体给药但没有不希望有的药理学活性和没有过度的毒性的一种前体药物。
各种形式的前体药物例如已经描述在下面的文献中：
a)Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编著(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编著，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，Chapter 5“Design and Application ofPro-drugs”，H.Bundgaard，第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，Volume 14；和
h)E.Roche(编)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的结构式(I)的化合物的合适的药物学上可接受的前体药物例如是它的活体内可***的酯。含有羧基的结构式(I)的化合物的活体内可***的酯是，例如，在人体或动物体内***产生母体酸的药物学上可接受的酯。羧基的合适药物学上可接受的酯包括C1-6烷基如甲基，乙基和叔丁基的酯，(1-6C)烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，C1-6链烷酰氧基甲基酯如新戊酰基氧基甲基酯，3-酞基酯(3-phthalidylesters)，C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯如环戊基羰基氧基甲基和1-环己基羰基氧基乙基酯，2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基酯如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
具有羟基的结构式(I)的化合物的合适的药物学上可接受的前体药物例如是它的活体内可***的酯或醚。含有羟基的结构式(I)的化合物的活体内可***的酯或醚是，例如，在人体或动物体内***产生母体羟基化合物的药物学上可接受的酯或醚。对于羟基而言的合适的药物学上可接受的酯形成用基团包括无机酸酯如磷酸酯(其中包括氨基磷酸环状酯)。对于羟基而言的其它合适的药物学上可接受的酯形成用基团包括C2-10链烷酰基如乙酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基和取代苯甲酰基和苯乙酰基基团，C1-10烷氧基羰基如乙氧基羰基，N，N-[二(C1-4)烷基]氨基甲酰基，2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨基甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(C1-6烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基而言的合适的药物学上可接受的醚形成用基团包括α-酰氧基烷基如乙酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基。
具有羧基的结构式(I)化合物的合适的药物学上可接受的前体药物是，例如，该化合物的活体内可***的酰胺，例如与胺如氨，C1-4烷基胺如甲基胺，二(C1-4)烷基胺如二甲胺，N-乙基-N-甲基胺或二乙基胺，C1-4烷氧基-C2-4烷基胺如2-甲氧基乙基胺，苯基-C1-4烷基胺如苄基胺和氨基酸如甘氨酸形成的酰胺，或该化合物的酯。
具有氨基的结构式(I)化合物的合适的药物学上可接受的前体药物例如是该化合物的活体内可***的酰胺衍生物。从氨基形成的合适药物学上可接受的酰胺包括例如与C2-10链烷酰基如乙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代苯甲酰基和苯乙酰基形成的酰胺。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨基甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
结构式(I)化合物的活体内作用可以在结构式(I)化合物的给药之后，部分地通过在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来施加。如以上所述，结构式(I)化合物的活体内作用也可以通过前体化合物(前体药物)的新陈代谢来施加。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐，
Figure A20058004613600441
其中，
环A是含有至少一个氮原子的6元杂芳环，前提条件是环A不是吡啶-4-基和不是嘧啶-4-基；
R1是氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NR4R5，或-R6-R7；
前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢；
R4是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基或-CH2-R8，和R5是H，或C1-C6烷基；
R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-或-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C6烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R8是苯基或含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，两者中的每一个任选被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或羟基中的基团所取代；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选地含有独立地选自O或N的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
和R3是苯基或苄基，各任选被选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
或R3是含有氮和任选地含一个或多个独立地选自O、S或N中的其它杂原子的5或6元杂芳环，该环任选被一个或多个下列基团取代：(i)卤素或任选被羧基，C1-C6烷氧基羰基，-NR21R22或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷氧基，-NR21R22，任选被羧基取代的C3-C8环烷基，或(iii)任选被C1-C6烷基取代的含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6-员杂环；
或R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24或-(C＝O)-NH2；
p和q各自独立地是0或1；
R21是氢或C1-C6烷基；
R22是任选被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或含有选自O、S或N中的至少一个杂原子和任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环；
R23是任选被选自卤素，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基，腈，羧基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6烷基取代的苯基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代，或被含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环所取代，
或R23是含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9，R10，R11，R12和R13是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(I)的噻唑衍生物，或它的药物学上可接受的盐，
Figure A20058004613600471
其中，
环A是含有至少一个氮原子的6元杂芳环；
R1是氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C6烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳族环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选地含有独立地选自O或N的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
和R3是苯基或苄基，各任选被选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
或R3是含有氮和任选地含独立地选自O、S或N中的一个或多个其它杂原子的5或6元杂芳环，该环任选被一个或多个下列基团取代：(i)卤素或任选被羧基，C1-C6烷氧基羰基，-NR21R22或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷氧基，-NR21R22，任选被羧基取代的C3-C8环烷基，或(iii)任选被C1-C6烷基取代的含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环；
或R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24或-(C＝O)-NH2；
p和q各自独立地是0或1；
R21是氢或C1-C6烷基；
R22是任选被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子和任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环；
R23是任选被选自卤素，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基，腈，羧基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6烷基取代的苯基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代，或被含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环所取代，
或R23是含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(I)的化合物，其中：
环A是含有至少一个氮原子的6元杂芳环；
R1是氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-或-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C6烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳族环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6员饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R3是苯基或苄基，各任选被选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
或R3是含有氮和任选地含一个或多个选自O、S或N中的附加杂原子的5或6元杂芳环，该环任选被一个或多个下列基团取代：(i)卤素或任选被羧基，C1-C6烷氧基羰基，-NR21R22或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷氧基，-NR21R22，任选被羧基取代的C3-C8环烷基，或(iii)任选被C1-C6烷基取代的含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环；
或R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24或-(C＝O)-NH2；
p和q独立地是0或1；
R21是氢或C1-C6烷基；
R22是任选被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子和任选被C1-C6烷基取代的5或6-员杂环；
R23是任选被选自卤素，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基，腈，羧基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6烷基取代的苯基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自被选自卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个基团，或被含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环取代；
或R23是含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9，R10，R11，R12和R13是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(I)的化合物，其中：
环A是含有至少一个氮原子的6元杂芳环；
R1是卤素；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-或-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C4烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳族环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24；
q是0或1；
R23是C1-C6烷基或C2-C6烷氧基-烷基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自被选自卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个基团，或被含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环取代；
或R23是含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9，R10，R11，R12和R13是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
当环A是吡啶时，吡啶基氮优选位于相对于将环A连接到在通式(I)中所示的噻唑环上的键而言的间位上。吡啶基的特别优选的取向示于以下通式(Ia)
Figure A20058004613600531
其中R1，R2，和R3如以上定义。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ia)的噻唑衍生物，或它的药物学上可接受的盐，
Figure A20058004613600532
其中，
R1是氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NR4R5，或-R6-R7；
前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢；
R4是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基或-CH2-R8，和R5是H，或C1-C6烷基；
R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-或-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C6烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R8是苯基或含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，两者中的每一个任选被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或羟基中的基团所取代；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳族环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选地含有独立地选自O或N的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
和R3是苯基或苄基，各任选被选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
或R3是含有氮和任选的独立地选自O、S或N中的一个或多个其它杂原子的5或6元杂芳环，该环任选被一个或多个下列基团取代：(i)卤素或任选被羧基，C1-C6烷氧基羰基，-NR21R22或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6-员杂环取代的C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷氧基，-NR21R22，任选被羧基取代的C3-C8环烷基，或(iii)任选被C1-C6烷基取代的含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6-员杂环；
或R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24或-(C＝O)-NH2；
p和q各自独立地是0或1；
R21是氢或C1-C6烷基；
R22是任选被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子和任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环；
R23是任选被选自卤素，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基，腈，羧基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6烷基取代的苯基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代，或被含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环所取代，
或R23是含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9，R10，R11，R12和R13是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ia)的化合物：
Figure A20058004613600551
其中R1是氢或卤素；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-或-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C4烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-R23或-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24；
q是0或1；
R23是C1-C6烷基或C2-C6烷氧基-烷基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自被选自卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个基团，或被含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环取代；
或R23是含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9，R10，R11，R12和R13是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ia)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600571
其中R1是氢或卤素；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C4烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6员饱和环；
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-R23或-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24；
q是0或1；
R23是C1-C6烷基或C2-C6烷氧基-烷基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自被选自卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个基团，或被含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环取代；
或R23是含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环可被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ia)的化合物：
Figure A20058004613600591
其中R1是氢，氟，氯或溴；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-；
R7是R14或甲基，乙基，丙基，甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；
或R7是2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，3-氯丙基，羟甲基，2-羟乙基或3-羟丙基，
或R7是被R14或苯氧基取代的甲基，乙基或丙基，
或R7是被NR15R16取代的甲基，乙基或丙基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基，***基，苯并噻二唑基，吲哚基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，各自任选被独立地选自下列这些中的一个、两个或三个基团所取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基，氟，氯，乙酰基，丙酰基，2-氰基乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基或吗啉代；
R15独立地是H，环戊基，环己基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，3-甲基丁基，环戊基甲基或环己基甲基，
或R15是苯基，四唑基，或苄基，各自任选被选自氟，氯，甲基，甲氧基或羟基中的一个或两个基团所取代，
R16独立地是H，或甲基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成吗啉代，哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基环；
R17和R18独立地是苯基，2-噻吩基，2-吡啶基或3-吡啶基，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代；
X是键或O；
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-R23或-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24；
q是0或1；
R23是甲基，乙基，丙基或甲氧基甲基，
或R23是苯基，苄基，2-呋喃基或3-吡啶基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代，
或R23是1，2，3-***基，它被苯基取代；
R24是苄氧基或2-呋喃基，两者中的任何一个任选地被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代；和
R9是H，甲基，乙基或乙酰基。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ia)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600601
其中R1是H，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-和R9是H，C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基；
R7是R14或C1-C6烷基，
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14取代的C1-C4烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，苯氧基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合5或6元杂环烷基环，各自任选被独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-C(＝O)-NH2，-NO2，卤素，-OCF3，-C(＝O)-CF3，C1-C6烷基羰基，C2-C6链烷酰基氨基，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的一个或多个基团所取代
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，各自任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团所取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基取代的5或6元饱和环；
R17是苯基或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，X是键，-CH2-NH-C(＝O)-或O，以及R18是苯基或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳族环，各R18环任选被选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基中的一个或多个基团所取代；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基取代的5或6元饱和环；和
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)-CH2-R24或-(C＝O)-(NH)-CH2-CH2-R24，p是0或1，
R23是C1-C6烷基，C3-C7环烷基或C2-C6羟基-烷基，或R23是苯基，苄基，或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选被选自卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代，或R23是含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代和任选被选自卤素，羟基，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或两个基团所取代，和
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，各自任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ia)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600621
其中R1是H，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-和R9是H，甲基，乙基或乙酰基；
R7是R14或甲基，乙基或丙基，
或R7是2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，3-氯丙基，2-羟乙基或3-羟丙基，
或R7是被R14取代的甲基，
或R7是被NR15R16取代的甲基，乙基或丙基，
或R7是-R14-X-R18；
R14是苯基，苄基，苯氧基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基，***基，苯并-2，1，3-二唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基或1，2，3，4-四氢异喹啉基，各自任选被独立地选自下列这些中的一个、两个或三个基团所取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基，氟，氯，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙酰基，乙酰基，丙酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，2-氰基乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R15独立地是H，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或R15是苯基或苄基，各自任选被选自氟，氯，甲基，甲氧基或羟基中的一个或两个基团所取代，和R16独立地是H或甲基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R17是苯基，2-噻吩基，2-吡啶基或3-吡啶基，X是键或O，和R18是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基或4-嘧啶基，各R18环任选被选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基中的一个或两个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-(NH)p-R23，或-(C＝O)-(NH)-CH2-R24，p是0或1，R23是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-羟乙基或1-羟甲基丙基，或R23是苯基，苄基，2-呋喃基或3-吡啶基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代，和
R24是2-呋喃基，2-噻吩基或4-异唑基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ib)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600631
其中R1是H，氟，氯，甲基，乙基或甲氧基；
R7是R14或甲基，乙基或丙基，或R7是被R14取代的甲基或R7是被NR15R16取代的丙基，或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，2-噻吩基，3-噻吩基，4-咪唑基，3-吡啶基，5-唑基，5-噻唑基，4-异唑基，4-异噻唑基，4-吡唑基，苯并-2，1，3-二唑-4-基或2，1，3-苯并噻二唑-4-基，各自任选被独立地选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基，氟，氯，三氟甲氧基，乙酰基，乙酰胺基，2-氰基乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，二甲基氨基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基中的一个、两个或三个基团所取代；
R15独立地是H，环戊基，甲基，乙基，新戊基，3-甲基丁基，环戊基甲基或环己基甲基，或R15是苯基或苄基，各自任选被选自氟，氯，甲基，甲氧基或羟基中的一个或两个基团所取代，以及R16独立地是H或甲基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基；
R17是苯基，2-噻吩基或3-吡啶基，X是键或O，以及R18是苯基，2-吡啶基或4-嘧啶基，各自任选被选自氯，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基中的一个或两个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2或-(C＝O)-(NH)p-R23，p是0或1和R23是甲基或乙基；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ib)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600641
其中R1是氟，氯，甲基或甲氧基；
R7是甲基，乙基，丙基或R14，
R14是苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，4-咪唑基，3-吡啶基，5-噻唑基，4-异唑基，4-吡唑基，各自任选被独立地选自甲基，甲氧基，氰基，氟，氯，乙酰胺基或吗啉代中的一个、两个或三个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2或-(C＝O)-R23，和R23是甲基；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ib)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600642
其中R1是氟，氯，甲基或甲氧基；
R7是苯基，3-甲苯基，4-甲苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基-1H-咪唑-4-基，1，2-二甲基咪唑-4-基，1，2-甲基咪唑-5-基，2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基，2-乙酰氨基4-甲基-1，3-噻唑-5-基，3，5-二甲基异唑-4-基，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基或3-吡啶基；和
R3是乙酰基；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ia)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600651
其中R1是H，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-SO2-N(R10)-和R10是H，甲基，乙基或乙酰基；
R7是R14或甲基，乙基或丙基，
或R7是2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，3-氯丙基，2-羟乙基或3-羟丙基，
或R7是被R14取代的甲基，
或R7是被NR15R16取代的甲基，乙基或丙基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，苯氧基，环丙基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基或***基，各自任选被独立地选自下列这些中的一个、两个或三个基团所取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基，氟，氯，三氟甲氧基，乙酰基，丙酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，2-氰基乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R15独立地是H，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或R15是苯基或苄基，各自任选被选自氟，氯，甲基，甲氧基或羟基中的一个或两个基团所取代，和R16独立地是H或甲基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R17是苯基，2-噻吩基，2-吡啶基或3-吡啶基，X是键或O，和R18是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基或4-嘧啶基，各R18环任选被选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基中的一个或两个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-(NH)p-R23，或-(C＝O)-(NH)-CH2-R24，p是0或1，
R23是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-羟乙基或1-羟甲基丙基，或R23是苯基，苄基，2-呋喃基或3-吡啶基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代，和
R24是2-呋喃基，2-噻吩基或4-异唑基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ic)的噻唑衍生物：
其中R1是H或氯；
R7是甲基，乙基，丙基，环丙基，环丙基甲基或R14，
R14是苯基，4-咪唑基，3-吡啶基，5-噻唑基，4-异唑基或4-吡唑基，各自任选被独立地选自甲基，甲氧基，氰基，氟，氯或乙酰胺基中的一个、两个或三个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2或-(C＝O)-R23，和R23是甲基；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(I)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600671
其中环A是吡嗪-2-基或哒嗪-4-基；
R1是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-和R9是H，甲基，乙基或乙酰基；
R7是R14或甲基，乙基或丙基，
或R7是2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，3-氯丙基，2-羟乙基或3-羟丙基，
或R7是被R14取代的甲基，
或R7是被NR15R16取代的甲基，乙基或丙基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，苯氧基，环丙基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基或***基，各自任选被独立地选自下列这些中的一个、两个或三个基团所取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基，氟，氯，三氟甲氧基，乙酰基，丙酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，2-氰基乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R15独立地是H，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或R15是苯基或苄基，各自任选被选自氟，氯，甲基，甲氧基或羟基中的一个或两个基团所取代，和R16独立地是H或甲基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R17是苯基，2-噻吩基，2-吡啶基或3-吡啶基，X是键或O，和R18是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基或4-嘧啶基，各R18环任选被选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基中的一个或两个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-(NH)p-R23，或-(C＝O)-(NH)-CH2-R24，p是0或1，
R23是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-羟乙基或1-羟甲基丙基，或R23是苯基，苄基，2-呋喃基或3-吡啶基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代，和
R24是2-呋喃基，2-噻吩基或4-异唑基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(I)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600681
其中环A是吡嗪-2-基或哒嗪-4-基；
R1是H或氯；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-和R9是H；
R7是甲基，乙基，丙基，环丙基，环丙基甲基或R14，
R14是苯基，4-咪唑基，3-吡啶基，5-噻唑基，4-异唑基或4-吡唑基，各自任选被独立地选自甲基，甲氧基，氰基，氟，氯或乙酰胺基中的一个、两个或三个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2或-(C＝O)-R23，和R23是甲基；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Ia)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600691
其中R1是H，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2是NR4R5；
R4是-CH2-R8；
R5是H，甲基或乙基；
R8是环丙基，苯基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基或***基，各自任选被独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，羟基，甲基磺酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苯基，3-吡啶基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二乙基氨基乙氧基或3-二乙基氨基丙氧基中的一个、两个或三个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-(NH)p-R23，或-(C＝O)-(NH)-CH2-R24，p是0或1，
R23是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-羟乙基或1-羟甲基丙基，或R23是苯基，苄基，2-呋喃基或3-吡啶基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代，和
R24是2-呋喃基，2-噻吩基或4-异唑基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代；
或它的药物学上可接受的盐。
根据本发明的另一实施方案，提供结构式(Id)的噻唑衍生物：
Figure A20058004613600701
其中R1是氟或氯；
R8是环丙基，苯基，2-噻吩基，3-吡咯基，4-咪唑基，3-吡啶基，5-噻唑基，4-异唑基，4-吡唑基或1，2，3-***-4-基，各自任选被独立地选自氟，氰基，甲基，甲氧基，乙氧基，乙酰胺基，苯基或3-吡啶基中的一个或两个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2或-(C＝O)-R23，和R23是甲基；
或它的药物学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中通式(I)化合物选自：
N-[5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-(6-氯-5-甲基磺酰基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-[5-[5-(2-羟乙基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-甲基-5-[5-(2-吗啉代乙基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-(5-{5-[(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-6-氯吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
N-(5-{6-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(4-氟苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(5-吡啶-2-基噻吩-2-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(6-苯氧基吡啶-3-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(4-硝基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(3-甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2-氰基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[4-(2-氰基乙氧基)苯基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
N-[5-(5-苄基磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(4-氯苄基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(6-吗啉代吡啶-3-基磺酰基氨基}吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(4-吡啶-2-基氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-[5-(6-氯-5-甲基磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(3-二甲基氨基丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(3-吗啉代丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
N-{5-[5-(3-苄基氨基丙基磺酰基氨基)-6-氯吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(3-环戊基氨基丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(3-新戊基氨基丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[3-(3-甲基丁基氨基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[3-(1H-四唑-5-基氨基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[3-(环己基甲基氨基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[3-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]丙酰胺，
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-甲基苯甲酰胺，
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2-苯乙酰胺，
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-二甲基氨基丁酰胺，
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-吗啉代丁酰胺，
N-{5-[5-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-(5-{5-[(苯胺基羰基)氨基]-6-氯吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
N-{5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-氯吡啶-3-基}-N-(苯磺酰基)乙酰胺，
N-{2-氯-5-[2-(3-呋喃-2-基甲基脲基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺，
N-[2-氯-5-(4-甲基-2-脲基-1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺，
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]-***-4-羧酰胺，
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-苄氧基乙酰胺，
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-6-氯烟酰胺，
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]呋喃-2-羧酰胺和
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
和它们的药物学上可接受的盐类。
在本发明的另一实施方案中通式(I)的噻唑衍生物选自：
N-{5-[6-氯-5-(苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2，5-二甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2-甲氧基-4-甲基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(1，2-二甲基咪唑-4-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(1，2-二甲基咪唑-5-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(5-氯-1，2-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰基氨基)-6-氟吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰基氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[5-(2-乙酰氨基4-甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰基氨基)-6-氯吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和
N-{5-[6-氯-5-(3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
和它们的药物学上可接受的盐类。
在本发明的另一实施方案中通式(I)的噻唑衍生物选自：
N-{5-[6-氯-5-(N-甲基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(N-环丙基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(N-环丙基甲基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(N-苯基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[N-(4-氟苯基)氨磺酰]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺和
N-(5-{6-氯-5-[N-(4-甲苯基)氨基磺酰基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
和它们的药物学上可接受的盐类。
在本发明的另一实施方案中通式(I)的噻唑衍生物选自：
N-[4-甲基-5-(6-苯基磺酰基氨基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺和
N-[4-甲基-5-(6-苯基磺酰基氨基哒嗪-4-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
和它们的药物学上可接受的盐类。
在本发明的另一实施方案中通式(I)的噻唑衍生物选自：
N-[5-(5-苄基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(4-氟苄基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基甲基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和
N-{5-[6-氯-5-(3，5-二甲基异唑-4-基甲基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
和它们的药物学上可接受的盐类。
通式(I)的噻唑衍生物或它的药物学上可接受的盐，可以通过已知适用于化学上相关的化合物的制备的任何方法来制备。当用于制备通式(I)的噻唑衍生物时，此类方法作为本发明的附加特征来提供并且由下面代表性的方法变型来说明，其中，除非另有说明，环A，R1，R2和R3具有以上定义的意义中的任何一种。必须的起始原料可通过标准的有机化学方法来获得。此类起始原料的制备与下列代表性的方法变型相结合并且在所附实施例之内进行描述。或者，必需的起始原料可通过在有机化学工作者的基本上常识的范围内的与举例说明的那些类似的程序来获得。
或者，本发明进一步提供以上定义的结构式(I)的化合物的制备方法，该方法包括：
(A)通式(II)化合物，适宜地在过渡金属催化剂的存在下，
Figure A20058004613600751
其中R3如以上所定义和L表示合适的离去基团，与通式(III)的有机硼化合物之间的反应
Figure A20058004613600761
其中L1和L2中的每一种，它们可以相同或不同，是合适的配体和环A，R1和R2如以上所定义。
(B)对于其中R2是R6-R7，和R6是-SO2N(R10)-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(IV)的化合物，适宜地在合适的碱存在下
Figure A20058004613600762
其中环A，R1和R3如以上所定义和L是按照后面所定义的离去基团，与通式R7-NH-R10的化合物之间的反应，其中R7和R10如以上所定义。
(C)对于其中R2是R6-R7，和R6是-N(R9)SO2-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(V)的化合物，适宜地在合适的碱存在下
Figure A20058004613600763
其中环A，R1，R3和R9如以上所定义，与通式R7SO2L的磺酸的反应活性衍生物之间的反应，其中R7如以上所定义和L是按照以下所定义的离去基团(如氯)。
(D)对于其中R2是R6-R7，和R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基的通式(I)的那些化合物的制备，通式(VI)的化合物，适宜地在下面所定义的合适碱存在下
Figure A20058004613600771
其中环A，R1，R3和R6如以上所定义和R7a是被按照以下所定义的离去基团(如卤素)取代的C1-C6烷基，与通式HNR15R16的胺之间的反应，其中R15和R16如以上所定义。
(E)对于其中R2是R6-R7和R6是-N(R11)-C(＝O)-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(VII)的化合物，适宜地在按照以下所定义的合适碱存在下
Figure A20058004613600772
其中环A，R1，R3和R11如以上所定义，与通式R7CO2H的羧酸的反应活性衍生物之间的反应，其中R7如以上所定义。
(F)通式(VIII)的化合物
其中环A，R1，和R2如以上所定义，和L是如以下所定义的离去基团(如卤素)，与通式(IX)的硫脲化合物之间的反应
其中R3如以上所定义。
(G)对于其中R3是-(C＝O)-(NH)-R23的通式(I)的那些化合物的制备，光气或它的化学等同物与通式(X)的2-氨基噻唑，
Figure A20058004613600782
其中环A，R1，和R2如以上所定义，以及与通式HNR23的胺之间的，适宜在如以下所定义的合适碱存在下的偶联反应，其中R23如以上所定义。
(H)对于其中R3是-(C＝O)-R23的通式(I)的那些化合物的制备，通式(X)的2-氨基噻唑，适宜在如以下所定义的合适碱存在下
Figure A20058004613600783
其中环A，R1和R2如以上所定义，用通式R23CO2H的羧酸的反应活性衍生物(如以下对于通式R7CO2H的羧酸所定义，例如通式R23COCl的酰氯，或通式R23CO2H的酸和偶联剂如DCCI或HATU的反应产物)所进行的酰化，其中R23如以上所定义。
(I)对于其中R2是NR4R5和R4是-CH2-R8的通式(I)的那些化合物的制备，通式(XI)的化合物，适宜地在还原剂(例如氰基硼氢化钠)存在下
Figure A20058004613600791
其中环A，R1，R3和R5如以上所定义，与通式R8CHO的醛之间的反应，其中R8如以上所定义。
(J)对于其中R2是R6-R7，和R6是-N(R12)-C(＝O)-NH-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(XII)的化合物，适宜在如以下所定义的合适碱存在下
Figure A20058004613600792
其中环A，R1，R3和R12如以上所定义，与通式R7NCO的异氰酸酯之间的反应，其中R7如以上所定义。
(K)通式(XIII)的化合物，适宜地在如以下所定义的过渡金属催化剂存在下和适宜地在如以下所定义的合适碱存在下
Figure A20058004613600793
其中R3如以上所定义，与通式(XIV)的杂芳基化合物之间的反应
Figure A20058004613600794
其中L是如以下所定义的合适离去基团以及环A，R1和R2如以上所定义。
(L)对于其中R3是-(C＝O)-NH2或-(C＝O)-(NH)-R23的通式(I)的那些化合物的制备，通式(X)的2-氨基噻唑，适宜地在如以下所定义的合适碱存在下
Figure A20058004613600801
其中环A，R1和R2如以上所定义，与通式PG-NCO的异氰酸酯之间的反应，其中PG是如以下所定义的保护基团，或与通式R23NCO的异氰酸酯之间的反应，其中R23如以上所定义。
(M)对于其中R2是R6-R7，和R6是-SO2-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(XV)的化合物，适宜在如以下所定义的合适碱存在下
Figure A20058004613600802
其中环A，R1和R3如以上所定义和L是如以下所定义的合适离去基团(例如溴)，与通式R7-SO2H的亚磺酸之间的反应，其中R7如以上所定义。
(N)对于其中R2是R6-R7，和R6是-N(R9)-SO2-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(XV)的化合物，适宜在如以下所定义的合适碱存在下
Figure A20058004613600803
其中环A，R1和R3如以上所定义和L是如以下所定义的合适离去基团(例如氯或溴)，与通式R7-SO2NH(R9)的磺酰胺之间的反应，其中R7和R9如以上所定义。
下列附加步骤可以任选地在工艺步骤(A)到(N)之中的任何一个之后进行：
(i)所获得的化合物转化成通式(I)的本发明的另一化合物；和
(ii)形成结构式(I)的化合物的药物学上可接受的盐。
方法(A)可以通过使用已知的Suzuki反应程序或类似地，例如按照下面在实施例中所述方法来进行。
合适离去基团L是，例如，卤素，烷氧基，芳氧基或磺酰氧基，例如氯，溴，碘，甲氧基，苯氧基，五氟苯氧基，甲烷磺酰基氧基，三氟甲基磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。优选，离去基团是碘。
在有机硼反应剂的硼原子上存在的合适配体L1和L2包括，例如，羟基，C1-4烷氧基或C1-6烷基配体，例如羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基配体。或者配体L1和L2可以互联，使得与它们所连接到的硼原子一起形成一个环。例如，L1和L2一起可以定义氧基-(2-6C)亚烷基-氧基，例如氧基亚乙基氧基，氧基三亚甲基氧基或-O-C(CH3)2C(CH3)2-O-基，使得它们与它们所连接到的硼原子一起形成环状硼酸酯基。特别合适的有机硼反应剂包括，例如，其中L1和L2中的每一个是羟基，异丙氧基或乙基或L1和L2一起定义通式-O-C(CH3)2C(CH3)2-O-的基团的化合物。
过渡金属催化剂可以适宜地是钯催化剂，例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯。
反应用的合适过渡金属催化剂包括，例如，催化剂如钯(0)，钯(II)，镍(0)或镍(II)催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)，氯化钯(II)，溴化钯(II)，氯化双(三苯基膦)钯(II)，三(二苄叉基丙酮)二钯(0)，四(三苯基膦)镍(0)，氯化镍(II)，溴化镍(II)或氯化双(三苯基膦)镍(II)。适宜地，该催化剂是[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。另外，可适宜地添加自由基引发剂，例如偶氮化合物如偶氮(二异丁腈)。适宜地，反应可以在合适碱如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钙，碳酸铯，氢氧化钠或氢氧化钾，或例如碱金属烷氧基化物，例如叔丁醇钠，或例如碱金属胺化物，例如六甲基二硅氮烷钠，或例如碱金属氢化物，例如氢化钠存在下进行。
适宜地，该方法可以在有机溶剂如1，4-二烷中在碱金属碳酸盐水溶液存在下进行。反应温度可以是室温到100℃，适宜地在大约80℃。
通式(II)的化合物可以通过在J.Org.Chem.，1965，30(4)，1101中描述的方法，或类似地，例如按照在后面的实施例中所述的方法来制备。
通式(III)的化合物是商购的或可以通过已知方法制备。例如，通式(III)的有机硼反应剂可以通过例如其中金属是例如锂的芳基金属试剂或格利雅试剂的卤化镁部分，与通式L-B(L1)(L2)(其中L是如以上所定义的离去基团)之间的反应来获得。优选，通式L-B(L1)(L2)的化合物是，例如，硼酸衍生物如双(频哪醇)二硼或硼酸三(C1-4烷基)酯如硼酸三异丙酯。
方法(B)可以通过使用从磺酰基衍生物如磺酰氯制备磺酰胺的已知程序，或类似地，例如按照在后面实施例中所述方法，来进行。合适的碱是，例如，有机胺碱，例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙基胺，吗啉，N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾，或，例如碱金属胺化物，例如六甲基二硅氮烷钠，或，例如碱金属氢化物，例如氢化钠。
适宜地，该方法可以在有机溶剂，例如1，4-二烷或THF中进行。反应温度可以是0℃到100℃，适宜地在大约室温。
方法(C)可以通过使用胺与磺酰基衍生物的反应的已知程序，或类似地，例如按照在后面实施例中所述的方法来进行。通式R7SO2L的磺酸的合适反应活性衍生物是，例如，磺酰卤，例如通过磺酸与无机酰氯的反应所形成的磺酰氯，例如亚硫酰氯，或磺酸与碳化二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCCI)的反应产物。
适宜地，该方法可以在有机碱性溶剂例如吡啶中进行。反应温度可以是0℃到100℃，适宜地约45℃。
方法(D)可以通过使用胺与烷基氯反应的已知程序，或类似地，例如按照在后面实施例中所述的方法来进行。该方法可以在有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中进行。反应温度可以是0℃到65℃，适宜地约室温到50℃。
方法(E)可以通过使用胺与酰氯反应的已知程序，或类似地，例如按照下面在实施例中所述的方法来进行。适宜地，该方法可以在有机碱性溶剂，例如吡啶中，使用从0℃到100℃，适宜地约45℃的反应温度，来进行。
通式R7CO2H的羧酸的合适反应活性衍生物是，例如酰卤，例如通过酸与无机酰氯例如亚硫酰氯的反应所形成的酰氯；混合酸酐，例如通过酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反应所形成的酸酐；活性酯，例如通过酸与酚如五氟苯酚，与酯如三氟乙酸五氟苯基酯或与醇如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇或N-羟基苯并***的反应所形成的酯；酰基叠氮，例如由酸与叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物的反应所形成的叠氮化物；酰基氰，例如由酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物的反应所形成的氰化物；或该酸与碳化二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCCI)或与脲阳离子化合物如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N”-四甲基尿翁六氟磷酸盐(HATU)的反应产物。
当方法(E)通过使用胺与羧酸类在偶联试剂例如DCCI或HATU存在下的反应的已知程序来进行时，该方法可以在有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中通过使用从0℃到100℃，适宜地在大约室温下来进行。
方法(F)可以通过使用氨基噻唑的合成的已知程序，或类似地，例如按照下面在实施例中所述的方法来进行。离去基团L适宜地是卤素，优选溴。适宜地，该方法可以在有机溶剂例如乙醇中进行。反应温度可以是40℃到溶剂的回流温度，但是适宜地是约50℃到60℃。
通式(IX)的硫脲化合物是商购的或通过已知的方法来制备。
其中离去基团L是卤素的通式(VIII)的化合物可以通过通式(XVI)的化合物
Figure A20058004613600831
其中环A，R1和R2如以上定义，与卤化剂例如溴进行反应，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法来制备。
通式(XVI)的化合物可以通过通式(XVII)的化合物
Figure A20058004613600841
其中环A，R1和R2如以上定义，利用在Chem.Pharm.Bull.，1992，40(12)，3206中所述的方法与乙酸酐进行反应，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法来制备。通式(XVII)的化合物是商购的或可以通过已知的方法来制备。
或者，通式(XVI)的化合物可以通过通式(XVIII)的化合物
Figure A20058004613600842
其中环A，R1和R2如以上所定义，与强碱例如丁基锂进行反应，然后让所形成的有机金属化合物与乙酰胺例如DMA进行反应，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来制备。通式(XVIII)的化合物是商购的或可以通过已知的方法来制备。
方法(G)可以通过使用制备氨基甲酸酯的已知程序由通式(X)的2-氨基噻唑与例如氯甲酸苯基酯进行反应，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行。该程序可以在有机溶剂例如THF和/或DMF中，在有机碱例如吡啶存在下进行。反应温度可以是从0℃到50℃，适宜地约室温。所得氨基甲酸酯能够通过使用制备脲基衍生物的已知程序，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来与通式HNR23的胺进行反应。该程序可以在有机溶剂例如二甲亚砜(DMSO)中进行。反应温度可以是从0℃到50℃，适宜地约室温。
光气的合适化学等同物是，例如，以下通式的化合物
L′-CO-L″
其中L’和L”是如以上所定义的合适离去基团。例如，合适的离去基团L’或L”是，例如，卤素，烷氧基，芳氧基或磺酰基氧基，例如氯，甲氧基，苯氧基，甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰氧基。例如，光气的合适化学等同物是甲酸衍生物如氯甲酸苯酯。或者，光气的合适化学等同物是碳酸酯衍生物如二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidocarbonate)。
通式(X)的化合物可以通过将相应2-链烷酰胺基噻唑(例如化合物XIX，其中R25是C1-C6烷基，优选甲基)水解，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来制备。
Figure A20058004613600851
该方法可以在盐酸水溶液和有机溶剂例如乙醇的混合物中进行。反应温度可以提高，适宜地提高到混合物的回流温度。
方法(H)可以通过使用胺与酰氯的反应的已知程序由通式(X)的2-氨基噻唑的反应，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行。该方法可以在有机碱性溶剂例如吡啶中进行。反应温度可以是0℃到100℃，适宜地约45℃。或者，通式(X)的胺可以通过使用胺与羧酸的反应活性衍生物的反应的已知程序，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行反应。该方法可以在有机溶剂例如DMF中，在偶联剂例如DCCI或HATU存在下进行。反应温度可以是0℃到100℃，适宜地约45℃。通式(X)的2-氨基噻唑可以按照以上所述方法来制备。
方法(I)可以通过使用醛的还原胺化作用(例如在还原剂例如氰基硼氢化钠和羧酸例如乙酸存在下)的已知程序，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行。该方法可以在有机溶剂例如N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中进行。反应温度可以是0℃到100℃，适宜地在大约室温。
还原胺化反应的其它合适还原剂包括，例如，氢化物还原剂，例如碱金属铝氢化物如氢化铝锂或优选碱金属硼氢化物如硼氢化钠，三乙基硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。该反应适宜地在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如对于更高效的还原剂如氢化铝锂来说四氢呋喃和二***，和例如对于低效的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢钠来说二氯甲烷或质子溶剂如甲醇和乙醇。
方法(J)可以通过使用胺与异氰酸酯的反应的已知程序，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行。该方法可以在有机溶剂例如THF中进行。反应温度可以是0℃到65℃，适宜地在大约室温。
方法(K)可以通过使用已知的反应程序或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行。
反应用的合适过渡金属催化剂是，例如，催化剂如钯(0)，钯(II)，镍(0)或镍(II)催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)，氯化钯(II)，溴化钯(II)，氯化双(三苯基膦)钯(II)，三(二苄叉基丙酮)二钯(0)，四(三苯基膦)镍(0)，氯化镍(II)，溴化镍(II)或氯化双(三苯基膦)镍(II)。适宜地，该过渡金属催化剂是钯催化剂，例如乙酸钯(II)。
适宜地，存在过渡金属的膦配体，例如三苯基膦，三丁基膦或4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨。更适宜地，该膦配体是三叔丁基膦。
反应的合适碱是碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钙，碳酸铯，氢氧化钠或氢氧化钾。适宜地，反应是在氟化铯存在下进行。
适宜地，该方法可以在有机溶剂如DMSO中进行，反应温度可以是约60℃到200℃，适宜地在大约130℃到150℃。
方法(L)可以通过使用胺与异氰酸酯的反应的已知程序，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行。该方法可以在有机溶剂，例如THF、DME或DMF中进行。反应温度可以是0℃到65℃，适宜地在大约室温。对于更低反应活性的异氰酸酯，反应温度可以是50℃到150℃，适宜地约120℃。
在其中PG是保护基团的通式PG-NCO的异氰酸酯中，合适的保护基团是，例如，三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)基团或链烷酰基(例如2，2，2-三氯乙酰基或乙酰基)基团，当需要时它们可通过使用普通的反应条件被除去。
方法(M)也可以通过使用亚磺酸与杂芳基卤化物的反应的已知程序，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行。适宜地，反应通过使用金属盐如卤化亚铜(I)(例如碘化亚铜)来催化。此外，适宜地，该反应可以在合适的膦配体(例如4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)和合适过渡金属催化剂(例如三(二苄叉基丙酮)二钯(0))存在下进行。该方法可以在有机溶剂，例如DMSO或DMF中进行。反应温度可以是约50℃到150℃，适宜地约120℃。
方法(N)也可以通过使用磺酰胺与杂芳基卤化物的反应的已知程序，或类似地，例如按照以下在实施例中所述的方法，来进行。适宜地，反应通过使用金属盐如卤化亚铜(I)(例如碘化亚铜)来催化。该方法可以在有机溶剂，例如DMA、DME或DMF中进行。反应温度可以是100℃到250℃，适宜地约150℃到200℃。
游离或盐形式的通式(I)化合物能够按照普通方式从反应混合物中分离和提纯。
本领域中的那些技术人员可以认识到，在本发明的方法中，在起始反应剂或中间化合物中某些官能团如羟基、羧基或氨基可能需要由保护基团加以保护。因此，通式(I)化合物的制备可包括在某阶段中一种或多种保护基团的除去。例如，当必要时，在通式(II)到(XII)的化合物上的官能团可由一种或多种保护基团保护。
官能团的保护和去保护已描述在‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和‘Protecting Groups’，P.J.Kocienski，Georg ThiemeVerlag(1994)。
例如，保护基团可以通常选自在文献中描述的或本领域化学工作者已知的适合于所述基团的保护的那些基团中的任何一种并且可通过普通方法引入。保护基团可以通过在文献中描述的或为本领域化学工作者已知的适合于所述保护基团的除去的任何合适方法来除去，该方法经过选择之后可以实现保护基团的除去但对于在分子的其它地方的基团有最低的干扰。
保护基团的具体例子为了方便起见在下面给出，其中“低级”(如在低级烷基中)表示所修饰的基团优选具有1-4个碳原子。可以理解的是，这些例子不是穷举。当下面给出保护基团的除去方法的具体例子时，这些类似地不是穷举。没有具体地提到的保护基团的使用以及去保护的方法当然是在本发明范围内。
羧基保护基团可以是酯形成用脂肪族或芳基脂族醇或酯形成用硅烷醇的残基(该醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基团的例子包括直链或支链C1-12烷基(例如异丙基，和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基，(例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基，4-甲氧苯甲基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基基团(例如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和C2-6链烯基(例如烯丙基)。特别适合于羧基保护基团的除去的方法包括，例如，酸-，碱-，金属-或酶催化的劈裂。
羟基保护基团的例子包括低级烷基(例如叔丁基)，低级链烯基(例如烯丙基)；低级链烷酰基基团(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)基团。
氨基保护基团的例子包括甲酰基，芳基-低级烷基(例如苄基和取代苄基，4-甲氧苯甲基，2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；烷叉基(例如甲叉基)和苄叉基和取代苄叉基。
适合于羟基和氨基保护基团的除去的方法包括，例如，对于诸如2-硝基苄氧基羰基之类的基团而言的酸-，碱-，金属-或酶-催化的水解，对于诸如苄基之类的基团而言的加氢，以及对于诸如2-硝基苄氧基羰基之类的基团而言的光分解。
以上通式(I)化合物可以转化成如以上所定义的它的药物学上可接受的盐。
在这里定义的中间体中的许多是新型的且这些作为本发明的附加特征来提供。例如，通式V，VI，VII，X，XI和XII的许多化合物是新型化合物。
生物学分析
下面的分析可用于测量本发明化合物作为PI3激酶抑制剂，作为mTOR PI激酶相关的激酶抑制剂，作为PI3激酶信号传递途径的活化的活体外抑制剂，作为MDA-MB-468人乳腺癌细胞的增殖的活体外抑制剂，和作为在MDA-MB-468癌组织的异种移植的裸鼠中生长的活体内抑制剂的效果。
(a) 活体外PI3K酶分析
该分析使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry，2003，313：234-245)来测定试验化合物抑制被类脂PI(4，5)P2的重组型I PI3K酶所磷酸化的能力。
编码人PI3K催化的和调节的亚单元的DNA片段通过使用标准的分子生物学和PCR克隆技术从cDNA库中分离。所选择的DNA片段用来产生杆状病毒表达载体。尤其，p110α，p110β和p110δ类型Ia人PI3K p110异构形式中每一种的全长度DNA(对于p110α，p110β和p110δ分别为EMBL入藏号HSU79143，S67334，Y10055)被亚克隆到pDEST10载体中(Invitrogen Limited，Fountain Drive，Paisley，UK)。载体是含有6-His抗原决定部位标记物(epitope tag)的Fastbac1的Gateway改编版本。对应于氨基酸残基144-1102(EMBL入藏号No.X8336A)和全长度人p85α调节亚单元(EMBL入藏号No.HSP13KIN)的类型Ib人PI3K p110γ异构体的截取形式也被亚克隆到含有6-His抗原决定部位标记物的pFastBac1载体中。该类型Ia p110构造与p85α调节亚单元共表达。在使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒体系中表达之后，表达的蛋白质通过使用标准提纯技术，用His抗原决定部位标记物来提纯。
与对于磷酸肌醇(Grp1)PH结构域而言的人一般受体的氨基酸263-380对应的DNA通过使用标准分子生物学和PCR克隆技术从cDNA库中分离。所形成的DNA片段被亚克隆到含有GST抗原决定部位标记物的pGEX 4T1大肠杆菌表达载体中(Amersham PharmaciaBiotech，Rainham，Essex，UK)，如Gray等人在 Analytical Biochemistry，2003， 313：234-245中所述)。该GST-标识Grp1 PH结构域通过使用标准技术来表达和提纯。
试验化合物作为在DMSO中10mM贮备溶液来制备，并根据需要被稀释到水中以达到最终分析浓度的范围。将各化合物稀释物的等分部分(2μl)置于Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板的孔中(Greiner Bio-one，Brunel Way，Stonehouse，Gloucestershire，UKCatalogue No.784075)。每一种所选择的重组体提纯PI3K酶(15ng)，DiC8-PI(4，5)P2底物(40μM；Cell Signals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，Catalogue No.901)，三磷酸腺苷(ATP；4μM)和缓冲溶液[包括Tris-HCl pH7.6缓冲剂(40mM，10μl)，3-[(3-胆酸酰胺基丙基)二甲基铵]-1-丙烷磺酸盐(CHAPS；0.04％)，二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物在室温下搅拌20分钟。
产生与最高酶活性对应的最小信号的对照孔是通过使用5％DMSO而不是试验化合物所产生的。产生与完全抑制的酶对应的最大信号的对照孔是通过添加渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，Catalogue No.681675)而不是试验化合物所产生的。这些分析溶液也在室温下搅拌20分钟。
各反应通过添加10μl的由EDTA(100mM)，牛血清清蛋白(BSA，0.045％)和Tris-HCl pH7.6缓冲剂(40mM)组成的混合物来终止。
添加生物素酰化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，Catalogue No.107)，重组体提纯GST-Grp1 PH蛋白质(2.5nM)和AlphaScreen Anti-GST给体和受体珠粒(100ng；Packard BioscienceLimited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，Catalogue No.6760603M)，然后该分析板在黑暗中在室温下放置约5-20小时。从680nm处的激光激发获得的信号通过使用Packard AlphaQuest仪器读取。
由于PI(4，5)P2的PI3K媒介的磷酸化就地形成PI(3，4，5)P3。与AlphaScreen Anti-GST给体珠粒相结合的GST-Grp1 PH结构域蛋白质与生物素酰化的PI(3，4，5)P3(它与Alphascreen Streptavidn受体珠粒相结合)形成复合物。酶催生产的PI(3，4，5)P3与生物素酰化的PI(3，4，5)P3竞争结合于PH结构域蛋白质上。在680nm处的激光激发时，给体珠粒：受体珠粒复合物产生能够测量的信号。因此，PI3K酶形成PI(3，4，5)P3的活性和后续的与生物素酰化PI(3，4，5)P3的竞争导致得到降低的信号。在PI3K酶抑制剂存在下，信号强度恢复。
给定的试验化合物的PI3K酶抑制表示为IC50值。
因此，通式(I)化合物抵抗PI3K酶，如类型Ia PI3K酶(例如PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ)和类型Ib PI3K酶(PI3Kγ)的抑制性能可以表现出来。
另外，通式(I)化合物抵抗PI3K酶，如类型Ia PI3K酶(例如PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ)和类型Ib PI3K酶(PI3Kγ)的抑制性能可以通过使用在后面的实验部分中列出的改进试验程序来表现出来。
(b) 活体外mTOR PI激酶相关的激酶分析
该分析使用AlphaScreen技术(Gray等人，AnalyticalBiochemistry，2003，313：234-245)来测定试验化合物抑制被重组体mTOR磷酸化的能力。
包含mTOR的氨基酸残基1362-2549的mTOR的C末端截断(EMBL入藏No.l34075)稳定地在HEK293细胞中表达为FLAG标识融合，如Vilella-Bach等人，Journal of Biochemistry，1999，274，4266-4272所述。HEK293 FLAG标识mTOR(1362-2549)稳定细胞系通常在37℃下用5％CO2维持到在Dulbecco改性Eagle生长培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK Catalogue No.41966-029)中的70-90％的汇合率(confluency)，该生长培养基含有10％热失活的胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，Catalogue No.No.F0392)，1％L-谷氨酰胺(Gibco，Catalogne No.25030-024)和2mg/ml遗传霉素(Geneticin)(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK Catalogue No.10131-027)。在哺乳动物HEK293细胞系中表达之后，表达的蛋白质通过使用标准提纯技术，用FLAG抗原决定部位标记物(epitope tag)来提纯。
试验化合物作为在DMSO中10mM贮备溶液来制备，并根据需要被稀释到水中以达到最终分析浓度的范围。将各化合物稀释物的等分部分(2μl)置于Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one)的孔中由重组体提纯mTOR酶，1μM生物素酰化肽底物(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2，Bachem UK Ltd)，ATP(20μM)和缓冲剂溶液[包含Tris-HCl pH 7.4缓冲剂(50mM)，EGTA(0.1mM)，牛血清清蛋白(0.5mg/ml)，DTT(1.25mM)和氯化锰(10mM)]组成的30μl混合物在室温下搅拌90分钟。
产生与最高酶活性对应的最小信号的对照孔是通过使用5％DMSO而不是试验化合物所产生的。产生与完全抑制的酶对应的最小信号的对照孔是通过添加EDTA(83mM)而不是试验化合物所产生的。这些分析溶液在室温下培养2小时。
各反应通过添加10μl的由EDTA(50mM)，牛血清清蛋白(BSA；0.5mg/ml)和含有p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(Cell SignallingTechnology，Catalogue No.9206B)的Tris-HCl pH7.4缓冲剂(50mM)组成的混合物来停止，然后添加AlphaScreen抗生物素蛋白链菌素(Streptavidin)给体和蛋白质A受体珠粒(200ng；Perkin Elmer，分别为Catalogue No.6760002B和6760137R)，该分析板在黑暗中在室温下放置约20小时。从680nm处的激光激发获得的信号通过使用PackardEnvision仪器读取。
由于mTOR媒介的磷酸化，就地形成了磷酸化的、生物素酰化的肽。与AlphaScreen抗生物素蛋白链菌素(Streptavidin)给体珠粒相结合的磷酸化的、生物素酰化的肽与p70 S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(它与Alphascreen蛋白质A受体珠粒相结合)形成复合物。在680nm处的激光激发时，给体珠粒：受体珠粒复合物产生能够测量的信号。因此，mTOR激酶活性的存在导致产生分析信号。在mTOR激酶抑制剂的存在下，信号强度降低。
给定的试验化合物的mTOR酶抑制作用表示为IC50值。
(c) 活体外磷酸-Ser473 Akt分析
这一分析通过使用Acumen Explorer技术(Acumen BioscienceLimited)，即一种可用于快速地用数量表示由激光扫描产生的图像的结构特征的板读出器，来测定试验化合物抑制丝氨酸473在所分析的Akt中的磷酸化的能力。
MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，Catalogue No.HTB-132)通常在37℃下用5％CO2维持到在含有10％热减活FCS和1％L-谷氨酰胺的DMEM中70-90％的汇合率。
对于该分析，细胞通过使用标准的组织培养法，用“Accutase”(Innovative Cell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA；Catalogue No.AT104)从培养烧瓶中分出，然后再悬浮在介质中达到1.7×105个细胞/每ml。等分部分(90μL)被接种到黑色Packard 96孔板(PerkinElmer，Boston，MA，USA；Catalogue No.6005182)的内部60个孔之中的每一个中，达到～15000个细胞/孔的密度。等分部分(90μl)的培养基置于外部的孔中以防止边缘效应。这些细胞在37℃下用5％CO2培养一夜以使它们粘附。
在第2天，该细胞用试验化合物处理，然后在37℃下用5％CO2培养2小时。试验化合物作为在DMSO中10mM贮备溶液来制备，然后根据需要，顺序地用生长培养基稀释，以达到所需最后试验浓度的10倍的浓度范围。各化合物稀释物的等分部分(10μl)置于孔(一式三份)中达到最终所需浓度。作为最低响应对照物，各板含有具有100μMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，Catalogue No.440202)的最终浓度的孔。作为最高响应对照物，孔含有1％DMSO而不是试验化合物。在培养之后，板的内容物通过用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，Catalogue No.F1635)在室温下处理1小时来固定。
全部后续的抽吸和洗涤步骤通过使用Tecan 96孔板洗涤器(抽吸速度10mm/秒)来进行。固定溶液被除去，然后板的内容物用磷酸缓冲盐水(PBS；50μl；Gibco，Catalogue No.10010015)洗涤。板的内容物用由PBS和0.5％Tween-20的混合物组成的细胞渗透缓冲剂的等分部分(50μl)在室温下处理10分钟。“渗透”缓冲剂被除去，非特异性的结合部位通过由在PBS和0.05％Tween-20的混合物中的5％脱脂奶粉[‘Marvel’(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]组成的封闭缓冲剂的等分部分(50μl)的在室温下1小时的处理来封闭。该“封闭”缓冲剂被除去，该细胞用已在“封闭”缓冲剂中稀释到1∶500的兔抗磷酸-Akt(Ser473)抗体溶液(50μl/孔；Cell Signalling，Hitchin，Herts，U.K.，Catalogue No 9277)在室温下培养1小时。细胞在PBS和0.05％Tween-20的混合物中洗涤三次。随后，细胞用已在“封闭”缓冲剂中稀释到1∶500的Alexafluor488标记的山羊抗兔IgG(50μl/孔；MolecularProbes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，Catalogue No.A11008)在室温下培养1小时。细胞用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗涤三次。将PBS的等分部分(50μl)添加到各孔中，板用黑板密封器密封，然后检测和分析荧光信号。
对用各化合物所获得的荧光剂量响应数据进行分析，丝氨酸473在Akt中的抑制程度表达为IC50值。
(d) 活体外MDA-MB-468人乳腺癌增殖分析
该分析通过使用Cellomics Arrayscan技术，测定试验化合物抑制所分析的细胞增殖的能力。MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(LGCPromochem，Catalogue No.HTB-132)通常按照在以上的生物学分析(b)中所述来维持。
对于增殖分析，该细胞通过使用Accutase从培养烧瓶中分出并以在100μl完全生长培养基中8000个细胞/孔的密度被接种到黑色Packard 96孔板的内部60个孔中。该外部孔含有100μl的无菌的PBS。这些孔在37℃下用5％CO2培养一夜以使它们粘附。
在第2天，该细胞用试验化合物处理，然后在37℃下用5％CO2培养48小时。试验化合物作为在DMSO中10mM贮备溶液来制备，并根据需要顺序地用生长培养基稀释到试验浓度的范围。各化合物稀释物的等分部分(50μl)置于孔中，细胞在37℃下用5％CO2培养2天。各板含有对照孔但没有试验化合物。
在第4天，将按照1∶1000的最终稀释比的BrdU标记试剂(Sigma，Catalogue No.B9285)添加进去，细胞在37℃下培养2小时。培养基被除去，在各孔中的细胞通过用100μl的由乙醇和冰醋酸组成的混合物(90％乙醇，5％冰醋酸和5％水)在室温下处理30分钟来固定。在各孔中的细胞用PBS(100μl)洗涤两次。将盐酸水溶液(2M，100μl)添加到各孔中。在室温下经过20分钟后，细胞用PBS洗涤两次。将过氧化氢(3％，50μl；Sigma，Catalogue No.H1009)添加到各孔中。在室温下经过10分钟后，孔再次用PBS洗涤。
通过用在含有1％BSA和0.05％Tween-20的PBS中按1∶40稀释的小鼠抗BrdU抗体(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；CatalogueNo.MD5200)在室温下培养1小时，来检测BrdU引入。未结合的抗体通过用PBS洗涤两次来除去。为了使引入的BrdU可视化，细胞用PBS(50μl)和含有Alexa荧光染料488标记的山羊抗小鼠IgG的1∶1000稀释物的0.05％Tween-20缓冲液在室温下处理1小时。为了细胞核的可视化，添加Hoechst染色剂(Molecular Probes，Catalogue No.H3570)的1∶1000稀释物。各板进而用PBS洗涤。随后，将PBS(100μl)添加到各孔中，然后该板通过使用Cellomics阵列扫描进行分析以评价总细胞数和BrdU阳性细胞的数量。
对对于各化合物所获得的荧光剂量响应数据进行分析，MDA-MB-468细胞生长的抑制程度表示为IC50值。
(e) 活体内MDA-MB-468异种移植生长分析
该试验用于测量化合物抑制作为肿瘤在无胸腺裸鼠(Alderley Parknu/nu strain)中生长的MDA-MB-468人乳腺癌细胞的生长的能力。将在matrigel(Beckton Dickinson Catalogue No.40234)中总共约5×106MDA-MB-468细胞皮下注射到各试验小鼠的左侧腹中，让所形成的肿瘤生长约14天。肿瘤尺寸使用卡规每周测量两次，计算理论体积。动物进行选择，以便提供近似相等的平均肿瘤体积的对照组和试验组。试验化合物作为在1％聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(polysorbate)媒介物中的球磨悬浮液来制备，每天一次按剂量口服约28天的时间。评价对肿瘤生长的影响。
虽然通式(I)化合物的药理学性能象期望的那样随着结构改变而变化，但是通式(I)化合物所具有的活性通常可以在以上(a)到(e)试验中的一个或多个中在下列浓度时表现出来：
试验(a)：-IC50相对p110γ类型Ib人PI3K在例如0.001-5μM范围内(对于许多化合物来说IC50 0.001-0.5μM)和IC50相对p110α类型Ia人PI3K在例如0.001-5μM范围内(对于许多化合物来说IC50 0.001-0.5μM)；
试验(b)：-IC50相对mTOR PI激酶相关的激酶在例如0.001-5μM范围内(对于许多化合物来说IC50 0.001-0.5μM)；
试验(c)：-IC50相对在Akt中的丝氨酸473在例如0.001-10μM范围内(对于许多化合物来说IC50 0.001-1μM)；
试验(d)：-IC50在例如0.01-20μM范围内；
试验(e)：-活性在例如1-200mg/kg/天范围内。
例如：
(i)在实施例13中公开的噻唑化合物在具有大约0.01μM的IC50相对p110αPI3K的试验(a)中，在具有大约0.01μM的IC50相对mTORPI激酶相关的激酶的试验(b)中，和在具有大约0.02μM的IC50相对在Akt中丝氨酸473的试验(c)中都具有活性；
(ii)在实施例28中公开的噻唑化合物在具有大约0.01μM的IC50相对p110αPI3K的试验(a)中，在具有大约0.02μM的IC50相对mTORPI激酶相关的激酶的试验(b)中，和在具有大约0.3μM的IC50相对在Akt中丝氨酸473的试验(c)中都具有活性；
(iii)在实施例73中以化合物No.4公开的噻唑化合物在具有大约0.03μM的IC50相对p110α PI3K的试验(a)中，在具有大约0.7μM的IC50相对mTOR PI激酶相关的激酶的试验(b)中，和在具有大约0.2μM的IC50相对在Akt中丝氨酸473的试验(c)中都具有活性；和
(iv)在实施例79中以化合物No.3公开的噻唑化合物在具有大约0.2μM的IC50相对p110α PI3K的试验(a)中，在具有大约2μM的IC50相对mTOR PI激酶相关的激酶的试验(b)中，和在具有大约0.2μM的IC50相对在Akt中丝氨酸473的试验(c)中都具有活性。
当如以上所定义的通式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐，在下面给定的剂量范围内给药时，预期没有麻烦的毒理学作用。
通式(I)化合物，或它的药物学上可接受的盐，可以本身使用，但一般以药物组合物的形式给药，在该组合物中通式(I)化合物或它的药物学上可接受的盐与药物学上可接受的助剂，稀释剂或载体混合使用。
生产单个剂型的与一种或多种赋形剂掺混的活性成分的量必定根据所要治疗的主体和具体的给药途径来变化。取决于给药模式，该药物组合物优选包括0.05-99wt％，更优选0.05-80wt％，再更优选0.1-70wt％，和甚至更优选0.1-50wt％的活性成分，全部重量百分数基于总组合物。例如，为人口服所设计的配制剂一般含有，例如，与适当和方便量的赋形剂混配的1mg-1g的活性剂(更适宜地1-250mg，例如1-100mg)。
本发明的组合物可通过使用现有技术中已知的普通药物赋形剂，由普通程序来获得。因此，供口服的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂，甜味剂，调味剂和/或防腐剂。
本发明还提供了制备本发明的药物组合物的方法，该方法包括将如以上所定义的结构式(I)的化合物或它的药物学上可接受的盐与药物学上可接受的助剂，稀释剂或载体混合。
该药物组合物能够以溶液、悬浮液、多氟链烷烃气溶胶和干粉配制剂的形式局部地给药(例如给药于肺和/或气道或给药于皮肤)，或***地给药，例如通过以片剂，胶囊剂，糖浆剂，粉末剂或粒剂形式口服，或通过以溶液或悬浮液(例如作为静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射剂量的无菌水性或油性溶液)形式肠胃外途径给药或通过以栓剂形式直肠途径给药。优选，本发明的化合物口服给药。
本发明的化合物的有利之处在于它们具有药理学活性。尤其，本发明的化合物调节(尤其抑制)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，如类型IaPI3K酶(例如PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ)和类型Ib PI3K酶(PI3Kγ)。另外，本发明的化合物调节(尤其抑制)mTOR磷脂酰肌醇(PI)激酶相关的激酶。通式(I)化合物的抑制性能可以通过使用以上和在实验部分中描述的试验程序来表现出来。因此，通式(I)化合物可以用于在由PI3激酶和/或mTOR PI激酶相关的激酶的过度或失控产生所加剧或引起的人和非人动物的病症/疾病的医治(治疗或预防)。
在另一方面，本发明提供了用于治疗的如以上所定义的通式(I)噻唑或它的药物学上可接受的盐。可以认识到的是，在本说明书范围内，该术语“治疗”还包括“预防”，除非有相反的特定的指示。该术语“治疗学”和“治疗地”应该作相应理解。
本发明的化合物的或它的药物学上可接受的盐能够用于下列疾病的医治：
(i)呼吸道疾病：例如气道的梗阻性疾病，其中包括：哮喘和支气管病，过敏性，非过敏性，内在，外来，锻炼诱导的，药物诱导的(包括阿斯匹林和NSAID诱导的)和粉尘诱导的哮喘在内，间歇性的和持续性的和全部严重程度的，和气道高度响应度的其它病因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，其中包括传染性的和嗜曙红粒细胞增多性的支气管炎；肺气肿；支气管扩张症；囊性纤维化；结节病；农民肺病和相关疾病；嗜曙红细胞增多，过敏性肺炎；肺部纤维化，其中包括隐发性的纤维性肺泡炎，自发的慢性纤维性肺炎，纤维化复杂型抗肿瘤治疗和慢性感染，其中包括肺结核和曲霉病和其它真菌感染；肺移植的并发症；肺脉管***的血管疾病和血栓形成病症，和肺性高血压症；止咳活性，其中包括与气道的炎症性和促分泌的症状有关的久咳嗽的治疗，和因医生的治疗而引起的咳嗽；急性和慢性鼻炎，其中包括药物性鼻炎，和血管舒缩性鼻炎；常年的和季节性的***反应性鼻炎，其中包括神经性鼻炎(花粉热)；鼻息肉病；急性病毒感染，其中包括伤风，以及由于呼吸道合胞病毒，流行性感冒病毒，冠状病毒(包括SARS)和腺病毒所引起的感染；
(ii)骨和关节疾病：例如与骨关节炎/骨关节病有关的或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎性皮疹，两者属于例如先天髋发育异常的原发性和继发性；颈和腰脊椎炎，和腰骶部和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯迪尔氏(Still)疾病；血清反应阴性的脊椎关节病，其中包括强直性脊柱炎，牛皮癣关节炎，反应活性关节炎和未分化的脊椎关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨病如结核病，包括波特氏(Potts)疾病和庞塞特氏(Poncet)综合症；急性和慢性的晶体诱导的滑膜炎，其中包括尿酸盐痛风，焦磷酸钙沉积病，和钙磷灰石相关的腱病，粘液囊的和滑液的炎症；Behcet氏疾病；原发性和继发性sjogren氏综合症；***性硬化和限制的硬皮病；***性红斑狼疮，混合***病，和未分化的***疾病；炎症性的肌病，其中包括皮肤肌炎和多肌炎；polymalgia风湿病；少年关节炎，其中包括无论什么关节分布的自发炎症性的关节炎性皮疹和相关的综合症，和风湿热和它的***并发症；脉管炎，其中包括颞动脉炎，Takayasu氏动脉炎，Churg-Strauss氏综合症，结节性动脉周围炎，微观的多动脉炎，和与病毒感染，过敏性反应，冷球蛋白和病变蛋白有关的脉管炎；下腰痛；家族性地中海热，Muckle-Wells氏综合症，和家庭***尔兰热，Kikuchi氏病；药物诱导的关节痛，肌腱炎，和肌病；
(iii)皮肤病：例如干癣，特异性皮炎，接触性皮炎或其它湿疹皮肤病，和延迟型过敏性反应；植物和光照性皮炎；脂溢性皮炎，疱疹样皮炎，扁平苔癣，硬化性苔癣和萎缩性苔癣，坏疽性脓皮病，皮肤类肉瘤，盘状红斑狼疮，天疱疮，类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻疹，血管性水肿，脉管炎，有毒的红斑，皮肤嗜曙红细胞增多，局限性脱发，男性斑秃，Sweet氏综合症，Weber-Christian氏综合症，多形性红斑；蜂窝织炎，传染的和非传染的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤，非黑素瘤皮肤癌和其它混合体型损伤；和药物诱导病症，其中包括固定性药疹；
(iv)眼睛的疾病：例如睑炎；结膜炎，其中包括常年的和春天的变应性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的退化或炎症性的病症；眼炎，其中包括交感神经眼炎；结节病；和感染，其中包括病毒，真菌，和细菌的感染；
(v)胃肠道疾病：例如舌炎，龈炎，牙周炎；食管炎，其中包括返液；嗜曙红粒细胞增多的胃肠炎，炎症性肠病，肥大细胞增多症，Crohn氏疾病，结肠炎，其中包括溃疡性结肠炎，直肠炎，***骚痒；乳糜泻，过敏性肠综合征，以及远离肠道有作用的食物相关的变应性(例如偏头痛，鼻炎或湿疹)；
(vi)腹部疾病：例如肝炎，其中包括自身免疫的，酒精的和病毒型的；肝的纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，急性和慢性；
(vii)泌尿生殖器疾病：例如肾炎，其中包括间质性的和肾小球的肾炎；肾病综合征；膀胱炎，其中包括急性和慢性(间质的)膀胱炎和Hunner氏溃疡；急性和慢性尿道炎，***炎，***，***和输卵管炎；外***炎；Peyronie氏病；和***功能紊乱(男性和女性)；
(viii)同种异体移植物的排斥：例如，在例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植之后或在输血之后的急性和慢性排斥反应；或慢性移植物抗宿主疾病；
(ix)CNS疾病：例如阿尔茨海默氏病和其它痴呆病症，其中包括CJD和nvCJD；淀粉样变性；多发性脑脊髓硬化症和其它脱髓鞘综合症；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性，间歇的或持续的，不论是中心还是周围起因)，其中包括内脏疼痛，头痛，偏头痛，三叉神经痛，非典型的面部疼痛，关节和骨疼痛，由于癌症和肿瘤侵袭引起的疼痛，神经病性的疼痛综合症，其中包括糖尿病性，后疱疹性，和HIV相关性的神经病；神经结节病；以及恶性，传染性或自身免疫过程的中心和周围神经***并发症；
(x)其它自免疫和变应性紊乱：例如Hashimoto氏甲状腺炎，Graves氏病，Addison氏病，糖尿病，自发的血小板减少性紫癜，嗜曙红粒细胞增多的筋膜炎，高IgE综合症和抗磷脂综合症；
(xi)有炎症性或免疫学成分的其它疾病：例如获得性免疫缺损综合症(爱滋病)，麻疯病，西泽里综合征和肿瘤伴随综合征；
(xii)心血管疾病：例如影响冠状和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎，炎症性和自免疫的心肌病，其中包括心肌类肉瘤；局部缺血再灌注创伤；心内膜炎，瓣炎，和主动脉炎，其中包括传染的(例如梅毒的)；脉管炎；和近端和周围静脉的病症，其中包括静脉炎和血栓形成，包括深静脉血栓形成，以及曲张静脉，心力衰竭，心肌收缩性病症，心脏肥大，心脏肌细胞功能紊乱，中风，血栓栓塞和缺血性的再灌注创伤的并发症；和
(xiii)新陈代谢的疾病：例如糖尿病和肥胖病。
在另一个方面，本发明提供了治疗由PI3K酶(如类型Ia PI3K酶或类型Ib PI3K酶)和/或mTOR激酶(如A mTOR PI激酶相关的激酶)媒介的疾病或病症的方法，该方法包括对需要该治疗的患者施用有效量的结构式(I)的化合物或它的药物学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了结构式(I)的化合物或它的药物学上可接受的盐在制造药物方面的用途，该药物用于提供PI3K酶抑制效果(如类型Ia PI3K酶或类型Ib PI3K酶抑制效果)和/或mTOR激酶抑制效果(如mTOR PI激酶相关的激酶抑制效果)。
在另一方面，本发明提供了由通式(I)定义的化合物或它的药物学上可接受的盐在制造药物上的用途，该药物用于治疗呼吸***疾病，变应性病症，骨关节炎，风湿病，Crohn氏疾病，干癣，溃疡性结肠炎，癌症，心力衰竭，脓毒性休克，动脉粥样硬化，糖尿病，肥胖病，再狭窄，和由于移植所引起的同种异体移植物的排斥。
本发明还提供了治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或COPD)的方法，它包括对患者施用治疗有效量的如以上所定义的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
本发明的化合物可以作为药物用于炎症性病症如类风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗中。因此，本发明提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐在制造用于治疗炎症性病症的药物上的用途。
本发明还提供了治疗炎症性病症(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法，它包括对患者施用治疗有效量的如以上所定义的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
如上所述，众所周知是，PI3K酶和mTOR激酶通过调节癌细胞和其它细胞的增殖，调节血管发生事件以及调节癌细胞的运动性、迁移性和侵入的作用当中的一个或多个来促进致肿瘤性。
因此，本发明的化合物有价值作为抗肿瘤剂，尤其作为哺乳动物癌细胞的增殖，生存，运动性，播散和侵入的抑制剂，导致肿瘤生长和生存的抑制和导致转移性肿瘤生长的抑制。特别地，本发明的化合物有价值作为在实体肿瘤疾病的抑制和/或治疗中的抗增殖剂和抗侵入剂。
特别地，本发明的化合物预计可用于对参与信号转导步骤的多种PI3K酶(如类型Ia PI3K酶和类型Ib PI3K酶)中的一种或多种的抑制作用敏感的那些肿瘤的防止或治疗，该信号转导步骤会导致肿瘤细胞的增殖和生存以及正在转移的肿瘤细胞的迁移能力和侵入性。此外，本发明的化合物预计可用于单独或部分地通过PI3K酶(如类型Ia PI3K酶和类型Ib PI3K酶)的抑制所媒介的那些肿瘤的防止或治疗，即该化合物可用来在需要该治疗的患者中产生PI3K酶抑制效果。
另外，本发明的化合物预计可用于对参与信号转导步骤的mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关的激酶)的抑制作用敏感的那些肿瘤的防止或治疗，该信号转导步骤会导致肿瘤细胞的增殖和生存以及正在转移的肿瘤细胞的迁移能力和侵入性。此外，本发明的化合物预计可用于单独或部分地通过mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关的激酶)的抑制所媒介的那些肿瘤的防止或治疗，即该化合物可用来在需要该治疗的患者中产生mTOR激酶抑制效果。
如以上所述，PI3K酶的抑制剂和/或mTOR激酶的抑制剂应该对于细胞增殖病症，例如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和支气管肺泡癌症)和***癌的治疗，和胆管、骨、膀胱、头和颈、肾、肝脏、胃肠组织、食道、卵巢、胰脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、宫颈和外阴的癌症的治疗，以及白血病[包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性骨髓内产生型白血病(CML)]、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗具有治疗价值。
因此，本发明提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐用于在需要这种治疗的患者中治疗细胞增殖病症的用途。
因此，本发明还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐在制造用于在需要这种治疗的患者中治疗细胞增殖病症的药物的用途。
本发明还提供了在需要这种治疗的患者中治疗细胞增殖病症的方法，该方法包括对患者施用有效量的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐用于在需要这种治疗的患者中产生抗增殖作用的用途。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐用于在需要治疗的患者中提供抗增殖作用的用途。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐在制造用于在需要治疗的患者中产生抗增殖作用的药物上的用途。
本发明还提供了在需要治疗的患者中产生抗增殖作用的方法，该方法包括对患者施用有效量的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐作为在需要治疗的患者中实体肿瘤疾病的抑制和/或治疗中的抗侵入剂的用途。
本发明还提供结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐在制造药物上的用途，该药物用作在需要治疗的患者中实体肿瘤疾病的抑制和/或治疗中的抗侵入剂。
本发明还提供了在需要治疗的患者中通过实体肿瘤疾病的抑制和/或治疗来产生抗侵入作用的方法，该方法包括对患者施用有效量的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)化合物，或它的药物学上可接受的盐，在制造用于实体肿瘤疾病的防止或治疗中的药物上的用途。
本发明还提供了在需要治疗的患者中防止或治疗实体肿瘤疾病的方法，该方法包括对患者施用有效量的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐，用于对参与信号转导步骤的PI3K酶(如类型Ia酶和/或类型Ib PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关的激酶)的抑制敏感的那些肿瘤的防止或治疗，该信号转导步骤导致肿瘤细胞的增殖，生存，侵入和迁移能力。
本发明还提供结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐，在制造药物上的用途，该药物用于对参与信号转导步骤的PI3K酶(如类型Ia酶和/或类型Ib PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关的激酶)的抑制敏感的那些肿瘤的防止或治疗，该信号转导步骤导致肿瘤细胞的增殖，生存，侵入和迁移能力。
本发明还提供了防止或治疗对参与信号转导步骤的PI3K酶(如类型Ia酶和/或类型Ib PI3K酶)和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关的激酶)的抑制敏感的那些肿瘤的方法，该信号转导步骤导致肿瘤细胞的增殖，生存，侵入和迁移能力，该方法包括对患者施用有效量的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
本发明的这一方面还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐用于提供PI3K酶(如类型Ia酶和/或类型Ib PI3K酶)抑制效果和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关的激酶)抑制效果。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐用于制造药物的用途，该药物用于提供PI3K酶(如类型Ia酶和/或类型Ib PI3K酶)抑制效果和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关的激酶)抑制效果。
本发明还包括提供PI3K酶(如类型Ia酶和/或类型Ib PI3K酶)抑制效果和/或mTOR激酶(如mTOR PI激酶相关的激酶)抑制效果的方法，该方法包括施用有效量的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐，用于治疗胆管，骨，膀胱，头和颈，肾，肝脏，胃肠组织，食道，卵巢，胰脏，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫，宫颈和外阴的癌症，和用于治疗白血病(包括ALL和CML)，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐用于制造药物的用途，该药物用于治疗胆管，骨，膀胱，头和颈，肾，肝脏，胃肠组织，食道，卵巢，胰脏，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫，宫颈和外阴的癌症，和用于治疗白血病(包括ALL和CML)，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
本发明还提供了在需要治疗的病人中治疗胆管，骨，膀胱，头和颈，肾，肝脏，胃肠组织，食道，卵巢，胰脏，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫，宫颈和外阴的癌症，和治疗白血病(包括ALL和CML)，多发性骨髓瘤和淋巴瘤的方法，该方法包括施用有效量的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐，用于治疗乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和支气管肺泡癌症)和***癌。
本发明还提供了结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐用于制造药物的药物，该药物用于治疗乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和支气管肺泡癌症)和***癌。
本发明还提供了在需要治疗的患者中治疗乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌(包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌和支气管肺泡癌症)和***癌的方法，该方法包括施用有效量的结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐。
应该指出的是，在这里提及的治疗方法能够适用于人，和若合适的话，适用于其它温血动物。
如以上所述，结构式(I)化合物的活体内作用可以在结构式(I)化合物的给药之后，部分地通过在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来施加。
对于所有上述治疗用途，按剂量给药当然随着所使用的化合物，给药模式，所预期的治疗和指明的病症而变化。一般，通式(I)化合物或它的盐(“活性成分”)的每日剂量可以是在0.001mg/kg到30mg/kg的范围内。例如，当结构式(I)的化合物用于治疗或预防目的时，它一般在施用时使得接收到例如在0.1mg/kg到30mg/kg体重范围内的每日剂量，如果需要的话以分开的多次剂量给予。通常，当以胃肠外途径使用时，一般给予较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，一般使用在例如0.01mg/kg到10mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于吸入给药，一般使用在例如0.01mg/kg到10mg/kg体重范围内的剂量。然而口服是优选的，特别以片剂形式。典型地，单元剂型含有约10mg到0.5g的本发明化合物。
结合治疗
本发明进一步涉及结合治疗，其中结构式(I)的化合物，或它的药物学上可接受的盐，或包含结构式(I)的化合物的药物组合物或配制剂与另一种治疗剂同时或顺序地施用或与后者作为混合的制剂来施用，以便治疗如上所述的一种或多种的病症。
尤其，对于炎症性疾病如(然而不限于)类风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，干癣，和炎症性肠病的治疗，本发明的化合物可以与非甾族的消炎药(以下称作NSAID)之类的药剂联合用药，后者包括局部地或***地给药的非选择性的环加氧酶COX-1/COX-2抑制剂(如吡罗昔康，双氯酚酸钠，丙酸类如甲氧萘丙酸，氟联苯丙酸，苯氧苯丙酸，苯酮苯丙酸和异丁苯丙酸，灭酸盐类如扑湿痛，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑啉酮如苯基保泰松和水杨酸酯如阿斯匹林)；选择性的COX-2抑制剂(如美洛昔康，celecoxib，rofecoxib，valdecoxib，lumarocoxib，parecoxib和etoricoxib)；环加氧酶抑制用的一氧化一氮给体(CINOD)；糖皮质类固醇(不论是否局部，口服，肌内，静脉内，或关节内途径给药)；氨甲喋呤，来氟米特；羟氯奎，d-青霉胺，金诺芬或其它胃肠外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因；关节内治疗剂如透明质酸衍生物；和营养增补剂如葡糖胺。
本发明更进一步涉及本发明化合物与细胞活素或细胞活素功能的激动剂或拮抗剂(包括对细胞活素信号传递途径有影响的药物如SOCS***的调节剂)的联合给药，其中包括α-，β-，和γ-干扰素；***I型(IGF-1)；白细胞间介素(IL)，其中包括IL1-17，和白细胞间介素拮抗剂或抑制剂如anakinra；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂如抗TNF单克隆抗体(例如infliximab；adalimumab和CDP-870)和TNF受体拮抗剂，其中包括免疫球蛋白分子(如etanercept)和低分子量药物如己酮可可碱。
本发明更进一步涉及本发明化合物与趋化因子受体功能的调节剂如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和CX3CR1(对于C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMP)，即溶基质素，胶原酶，和明胶酶，以及聚蛋白多糖酶(aggrecanase)的抑制剂联合给药；特别胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10)，和溶基质素-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，其中包括诸如强力霉素之类的药物。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列物质的联合给药：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白质(FLAP)拮抗剂如弃白通；ABT-761；fenleuton；替波沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-氨基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591，MK-886和BAYx1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列物质的联合给药：白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4或LTE4的受体拮抗剂，例如吩噻嗪如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如ontazolast；benzenecarboximidamides如BIIL 284/260；和诸如zafirlukast，ablukast，montelukast，pranlukast，verlukast(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAYx7195之类的化合物。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列物质的联合给药：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂如甲基黄嘌呤，其中包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同功酶抑制剂，其中包括PDE4抑制剂和对碘氧基苯甲醚(isoform)的抑制剂PDE4D，和PDE5的抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与组胺1型受体拮抗剂如西替立嗪，氯雷他定，去氯雷他定(desloratadine)，fexofenadine，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯丁，左卡巴司汀，扑尔敏，异丙嗪，新止吐嗪和咪唑拉司汀联合以口服、局部或胃肠外途径给药。
本发明更进一步涉及本发明化合物与质子泵抑制剂(如奥梅普拉佐耳)或胃保护性组胺2型受体拮抗体联合使用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与组胺4型受体的拮抗剂的联合使用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与α-1/α-2肾上腺素能受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药如六氢脱氧麻黄碱，苯肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄素，假麻黄碱，盐酸萘唑啉，氧甲唑啉盐酸盐，四氢唑啉盐酸盐，丁下唑啉盐酸盐，萘胺唑啉盐酸盐和盐酸丁肾素联合使用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与抗胆碱能药联合使用，后者包括毒蝇碱性受体(M1，M2，和M3)拮抗剂如颠茄碱，天仙子碱，甘罗溴铵，异丙托溴铵，硫托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替伦折平。
本发明更进一步涉及本发明化合物与β-肾上腺素能受体激动剂(包括β受体亚型1-4)如异丙肾上腺素，羟甲叔丁肾上腺素，福莫特罗，沙美特罗，间羟叔丁肾上腺素，间羟异丙肾上腺素，比托特罗甲磺酸盐和吡布特罗，包括它们的手性对映异构体，联合使用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与色酮联合给药，后者包括色甘酸二钠和萘多罗米钠。
本发明更进一步涉及本发明化合物与糖皮质激素如9-去羟肤轻松，去炎松丙酮化合物，二丙酸氯地米松，布地缩松，氟替卡松丙酸盐，ciclesonide和糠酸莫米他松联合使用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与调节核激素受体如PPAR的药物联合使用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或调节Ig功能的拮抗剂或抗体如抗IgE(例如omalizumab)联合使用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与其它***或局部施用的消炎药联合使用，后者包括酞胺哌啶酮和衍生物，类维生素A，二羟基蒽酚和钙泊三醇。
本发明更进一步涉及本发明化合物与氨基水杨酸盐和磺胺吡啶如水杨酸偶氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、巴柳氮和偶氮水杨酸；和免疫调节剂如硫代别嘌呤，和皮质甾类如布地缩松的组合联合使用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列物质的联合使用：抗菌剂，其中包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟代喹诺酮，甲硝唑和吸入的氨基糖苷；和抗病毒药，其中包括无环鸟苷，泛西洛维，valaciclovir，更昔洛韦和cidofovir；氨基三环癸烷和金刚烷乙胺；病毒唑；zanamavir和oseltamavir；蛋白酶抑制剂如indinavir，nelfinavir，ritonavir和噻喹努佛；核苷逆转录酶抑制剂如双脱氧腺苷，lamivudine，双脱氧胸苷，唑西他宾和叠氮胸苷；和非核苷逆转录酶抑制剂如nevirapine和efavirenz。
本发明更进一步涉及本发明与下列物质的联合使用：心血管试剂如钙通道阻断剂，β-肾上腺素能受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；类脂降低剂如statins，和fibrates；血球形态的调节剂如己酮可可碱；溶栓剂；和抗凝血剂，其中包括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联合使用：CNS剂，如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(如优麦克斯，左旋多巴，罗吡尼洛，pramipexole，MAOB抑制剂如司立吉林和rasagiline，comp抑制剂如tasmar，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元氧化氮合酶的抑制剂)，和抗阿尔茨海默病药物如donepezil，rivastigmine，9-氨基四氢吖啶，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或敌百虫。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的联合使用：治疗急性和慢性疼痛的药物，其中包括中心和周围神经起作用的镇痛药如鸦征样物质类似物和衍生物，酰胺咪嗪，二苯乙内酰脲，丙戊酸钠，阿密替林和其它抗抑郁药，扑热息痛和非甾族的消炎药。
本发明更进一步涉及本发明化合物与胃肠外或局部给药(包括吸入)的局部麻醉剂如利诺卡因和类似物的联合使用。
本发明的化合物也可与抗骨质疏松症药物联合使用，后者包括激素药如雷洛昔芬，和双磷酸酯如阿仑特罗。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的联合使用：类胰蛋白酶抑制剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；白细胞间介素转化酶(ICE)抑制剂；IMPDH抑制剂；粘着分子抑制剂，其中包括VLA-4拮抗剂；组织蛋白酶；激酶抑制剂，它包括但不限于酪氨酸激酶的抑制剂(如Btk，Itk，Jak3和MAP)，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(它包括但不限于MAP激酶如p38，JNK，蛋白质激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和参与到细胞周期调节的激酶(比如但不限于细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；细胞***素-β-受体拮抗剂；抗痛风症药物，例如秋水仙碱；黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇；促尿酸***药剂，例如本尼米德，苯磺唑酮，和苯溴香豆酮；生长激素促泌剂；转化生长因子(TGFβ)；血小板衍生生长因子(PDGF)；成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；辣椒素；速激肽NK受体拮抗剂，如由NKP-608C，SB-233412(talnetant)和D-4418组成的组；弹性蛋白酶抑制剂如UT-77和ZD0892；TNF-α转化酶(TACE)抑制剂；诱导氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；在TH2细胞上表达的化学引诱物受体-同系分子(如CRTH2拮抗剂)；调节Toll状受体(TLR)的功能的药物；调节嘌呤能受体的活性的药物如P2X7；和转录因子活化的抑制剂如NFkB，API和STATS。
肿瘤疾病的结合治疗
本发明此外涉及结合治疗，其中结构式(I)的化合物或它的药物学上可接受的盐，或包含结构式(I)的化合物的药物组合物或配制剂，与用于控制肿瘤疾病的另一种治疗剂同时或顺序地给药或作为联合制剂给药。
尤其，以上定义的抗癌治疗可以作为唯一的治疗或除了本发明的噻唑衍生物之外，还包括通常的外科治疗或放射线疗法或化学疗法。因此，本发明的化合物也与用于癌症治疗的现有治疗剂联合使用。
联合使用的合适治疗剂包括：
(i)用于肿瘤治疗的抗增殖/抗肿瘤药和它们的结合物，如烷基化剂(例如顺铂，顺二氨环丁烷羧酸铂，环磷酰胺，氮芥子气，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，二甲磺酸丁酯和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸物如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃呋啶，raltitrexed，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羟基脲和gemcitabine)；抗肿瘤抗生素(例如anthracyclines如阿霉素，博来霉素，亚德利亚霉素，柔毛霉素，表柔比星，依达比星，丝裂霉素-C，更生霉素和光神霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱，如长春新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾和紫杉碱类，如紫杉醇和taxotere)；和局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素，如表鬼臼毒素吡喃葡糖苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安沙可林，托泊替堪和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如antioestrogens(例如三苯氧胺，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，***受体下调物(例如fulvestrant)，抗雄激素(例如bicalutamide，flutamide，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，促黄体素释放激素拮抗剂或促黄体素释放激素激动剂(例如性激素素阻滞药，亮丙瑞林和buserelin)，孕激素类(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如作为anastrozole，letrozole，vorazole和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂如非那甾胺；
(iii)抗侵入剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(dasatinib，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂如marimastat和尿激酶血纤维蛋白溶解酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体trastuzumab[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体cetuximab[C225])；此类抑制剂还包括，例如，酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂如lapatinib)，肝细胞生长因子家庭的抑制剂，血小板衍生生长因子家族的抑制剂如imatinib，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传递抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如sorafenib(BAY 43-9006))和通过MEK和/或Akt激酶所实现的细胞信号传递的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮细胞生长因子的作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体bevacizumab(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212的实施例240)，vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SU11248(sunitinib；WO 01/60814)，和由其它机理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)，整合素αv β3功能抑制剂和血管生成抑制素(angiostatin)]；
(vi)血管杀伤剂如combretastatin A4和公开在国际专利申请WO99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义治疗，例如涉及到以上列举的目标的那些治疗，如ISIS2503，抗-ras反义治疗剂；
(viii)基因治疗方法，其中包括替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引导的酶前体药物治疗)方法如使用胞嘧啶脱氨酶，胸苷激酶或细菌的硝基还原酶酶的那些方法和提高患者对于化学疗法或放射线疗法的耐受性的方法如多耐药性基因治疗；和
(ix)免疫治疗方法，其中包括提高患者肿瘤细胞的免疫原性的活体外和活体内方法，如转变感染细胞活素如白细胞间介素2，白细胞间介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，减少T细胞无变应性的方法，使用转变感染的免疫细胞如细胞活素转变感染的树状细胞的方法，使用细胞活素转变感染的肿瘤细胞线的方法和使用抗特应抗体的方法。
本发明将参考下列举例说明的实施例来解释。
除非另有说明，起始原料是商购的。全部溶剂和商购试剂是实验室级和以接收的形式使用。
在实施例中1H NMR和13C NMR谱是在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录的。氯仿-d(δH 7.27ppm)，二甲亚砜-d6(δH 2.50ppm)或丙酮-d6(δH 2.05ppm)的中央峰用作内部参考。使用下面的缩写：s，单线态；d，双重线态；t，三重线态；q，四重线态；m，多重线态；br，宽峰。
使用硅胶(0.04-0.063mm，Merck)进行柱色谱法。通常，KromasilKR-100-5-C18反相柱(250×20mm，Akzo Nobel)用于制备性HPLC，其中乙腈和水的混合物[含有0.1％三氟乙酸(TFA)]用作洗脱剂，流速10ml/min。
下列方法用于液相色谱法(LC)/质谱(MS)分析：仪器：Agilent1100；柱：Waters‘Symmetry’2.1×30 mm；使用化学离子化的质谱分析(APCI)；流速：0.7ml/min；吸收波长：254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；溶剂梯度：15-95％溶剂B经历2.7分钟，随后95％溶剂B经历0.3分钟。
下列方法用于LC分析：
方法A：仪器：Agilent 1100；柱：Kromasil C18反相硅石，100×3 mm，5μm粒度；溶剂A：0.1％TFA/水，溶剂B：0.08％TFA/乙腈；流速：1ml/min；溶剂梯度：10-100％溶剂经历20分钟，随后100％溶剂B经历1分钟；吸收波长：220，254和280nm。通常，注意产物的停留时间。
方法B：仪器：Agilent 1100；柱：Waters‘Xterra’C8反相硅石，100×3mm，5μm粒度；溶剂A：0.015M氨水，溶剂B：乙腈；流速：1ml/min，溶剂梯度：10-100％溶剂B经历20分钟，随后100％溶剂B经历1分钟；吸收波长：220，254和280nm。通常，注意产物的停留时间。
在前面或在后面的举例性质的实施例中使用下列缩写：
HBTU O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿翁六氟磷酸盐；
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿翁六氟磷酸盐；
HOBT 1-羟基苯并***；
HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并***；
DIEA N，N-二异丙基乙胺；
NMPN-甲基吡咯烷-2-酮；
DMSO二甲亚砜；
DMFN，N-二甲基甲酰胺；
DMA  N，N-二甲基乙酰胺；
THF  四氢呋喃；
DME  1，2-二甲氧基乙烷；
DCCI  二环己基碳二亚胺。
实施例1
N-[5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺三氟乙酸盐
将N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(根据J.Org.Chem.，30卷，No.4，1965，1101-1104制得；50mg，0.213mmol)，(6-氯吡啶-3-基)硼酸(50mg，0.319mmol)，碳酸钾(88mg，0.638mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷1∶1复合物(17mg，0.021mmol)在1，4-二烷(3mL)和水(1mL)中的溶液在80℃下加热12小时。反应混合物经由赛力特硅藻土栓塞进行过滤。所得产物由制备性HPLC(方法A)提纯，得到标题化合物(17 mg，21％；停留时间7.1分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.23(1H，s)；8.51(1H，d)；7.94(1H，dd)；7.59(1H，d)；2.35(3H，s)；2.15(3H，s)； 质谱：M+H+268和270。
实施例2-6的标题化合物通过与在实施例1中所述方法相似的方法来制备。
实施例2
N-[5-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
从N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺和(2-氯吡啶-4-基)硼酸以20％产率(方法A HPLC：停留时间5.1分钟)获得标题化合物；1H NMR谱：(DMSOd6)12.33(1H，s)；8.41(1H，d)；7.55(1H，d)；7.49(1H，dd)；2.45(3H，s)；2.17(3H，s)； 质谱：M+H+268和270。
实施例3
N-[5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺三氟乙酸盐
从N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺和(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸以14％产率(方法A HPLC：停留时间3.2分钟)获得标题化合物；1HNMR 谱：(DMSOd6)12.22(1H，s)；8.31(2H，m)；7.51(1H，dd)；3.90(3H，s)；2.37(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+264.2。
实施例4
N-[5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺三氟乙酸盐
N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺和(6-氯吡啶-3-基)硼酸的反应得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间6.2分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.20(1H，s)；8.33(1H，d)；8.07(1H，td)；7.28(1H，dd)；2.33(3H，s)；2.15(3H，s)； 质谱：M+H+252。
实施例5
N-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺三氟乙酸盐
N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸的反应得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间6.0分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.11(1H，s)；8.25(1H，d)；7.78(1H，dd)；6.90(1H，d)；3.89(3H，s)；2.30(3H，s)；2.14(3H，s)； 质谱：M+H+264.1。
实施例6
N-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺和(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸的反应得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间4.7分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.19(1H，s)；8.70(2H，s)；3.96(3H，s)；2.31(3H，s)；2.15(3H，s)； 质谱：M+H+265.2。
实施例7
N-[5-(6-氯-5-甲基磺酰基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将5-溴-2-氯-3-甲基磺酰基吡啶(0.135g，0.5mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷1∶1复合物(24mg，0.03mmol)，双(频哪醇)二硼(0.135g，0.53mmol)和乙酸钾(0.147g，1.5mmol)在1，4-二烷(4mL)中的溶液在80℃下加热18小时。冷却反应混合物，然后添加N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(100mg，0.35mmol)，2M碳酸钠水溶液(1.25mL，2.5mmol)，乙醇(0.6mL)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷1∶1复合物(12mg，0.015mmol)。所形成的混合物再次在80℃下加热8小时。所形成的混合物经由赛力特硅藻土栓塞进行过滤，然后用制备性HPLC(方法A)提纯得到标题化合物(30mg，17％；停留时间6.3分钟)；1H NMR谱：(CDCl3)8.79(1H，br s)；8.69(1H，d)；7.50(1H，d)；3.37(3H，s)；2.44(3H，s)；2.31(3H，s)；质谱：M+H+346。
用作起始原料的5-溴-2-氯-3-甲基磺酰基吡啶制备如下：
根据K.Jouve和J.Bergman，J.Heterocyclic Chem.，40，261(2003)描述的方法，从2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶制备5-溴-2-氯-3-硝基吡啶，不同之处在于添加一当量的氯化锂和产率改进到84％。所需产物得到表征数据：1H NMR谱：(CDCl3)8.70(1H，d)；8.37(1H，d)。
通过使用与由K.Jouve和J.Bergman，J.Heterocyclic Chem.，40，261(2003)描述的方法类似的方法，将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶转化成5-溴-2-氯-3-氨基吡啶；1H NMR谱：(CDCl3)7.85(1H，d)；7.18(1H，d)；4.17(2H，br s)。
通过使用与Ponticello等人，J.Org.Chem.，44卷，No.17，1979对于2-氯-3-甲基硫基吡啶的制备所描述的方法类似的方法，在维持温度低于5℃的同时，将亚硝酸钠(1.4g，20mmol)在水(5mL)中的溶液滴加到已在冰浴中冷却的由5-溴-2-氯-3-氨基吡啶(4.2g，20mmol)在50％四氟硼酸(8mL)和乙醇(20mL)中所形成的溶液中。在滴加结束之后，添加二***(25mL)，所获得的氟硼酸盐通过过滤来分离，然后用二***洗涤。将所获得的潮湿固体物溶于乙腈(50mL)中，在冰浴中搅拌，然后分几个部分添加甲硫醇钠(1.4 g，20mmol)。在完成添加后，让温度达到室温，然后混合物搅拌两个小时。溶剂在减压下除去，然后将粗产物溶于最低量的乙酸乙酯中并通过使用庚烷/乙酸乙酯(9∶1-4∶1)作为洗脱剂在硅石上提纯。因此获得了5-溴-2-氯-3-甲基硫基吡啶，为红棕色油，在静置时结晶(2.6g，54％产率)；1H NMR谱：(CDCl3)8.17(1H，d)；7.51(1H，d)；2.49(3H，s)； 质谱：M+H+238和240。
通过使用与Ponticello等人，J.Org.Chem.，4卷4，No.17，1979对于2-氯-3-甲基磺酰基吡啶的制备所描述的那些方法类似的方法，将3-氯过苯甲酸酸(75％纯度；5g，22mmol)在氯仿(50mL)中的溶液添加到5-溴-2-氯-3-甲基硫基吡啶(2.6g，10.9mmol)在氯仿(50mL)中的搅拌溶液中，然后混合物在室温下搅拌20小时。将所形成的溶液倾倒在饱和的碳酸氢钠水溶液中。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后在硫酸钠上干燥。有机溶剂在减压下被除去，残留物从甲醇溶液(20mL)中结晶。所形成的固体物被滤出并干燥，获得5-溴-2-氯-3-甲基磺酰基吡啶(2.15g，73％产率)；1H NMR谱：(CDCl3)8.70(1H，d)；8.59(1H，d)；3.34(3H，s)； 质谱：M+H+270和272。
实施例8
N-{5-[5-(2-羟乙基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙 酰胺
通过使用与在实施例7中所述方法类似的方法，N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺与5-溴-N-(2-羟乙基)吡啶-3-磺酰胺反应，得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间4.0分钟；10mg，23％)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.22(1H，br s)；8.92(1H，d)；8.86(1H，d)；8.16(1H，t)；7.96(1H，br s)；4.73(1H，t)；3.39(2H，br q)；2.89(2H，br t)；2.40(3H，s)；2.17(3H，s)； 质谱：M+H+357。
用作起始原料的5-溴-N-(2-羟乙基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
2-氨基乙醇(0.78g，6mmol)和5-溴吡啶-3-磺酰氯(粗产物，通过溴化吡啶-3-磺酰氯(0.43g，2mmol)所获得)在1，4-二烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌一个小时。所形成的混合物被分配在饱和氯化钠水溶液层和乙酸乙酯层之间。有机溶液被干燥和蒸发。所获得的粗产物通过使用含有1％氨的乙酸乙酯/庚烷2∶1作为洗脱剂在硅石上进行提纯。因此获得5-溴-N-(2-羟乙基)吡啶-3-磺酰胺(155mg，从吡啶-3-磺酰氯获得28％产率)；1H NMR谱：(CDCl3)9.00(1H，d)；8.88(1H，d)；8.30(1H，t)；5.04(1H，br t)；3.77(2H，q)；3.22(2H，q)； 质谱：M+H+281和283。
实施例9
N-{4-甲基-5-[5-(2-吗啉代乙基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺
通过使用与在实施例7中描述的方法类似的方法，让N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺与5-溴-N-(2-吗啉代乙基)吡啶-3-磺酰胺进行反应，得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间3.7分钟；8mg，7％)；1H NMR 谱：(DMSOd6)12.27(1H，br s)；8.91(1H，d)；8.87(1H，d)；8.17(1H，br t)；7.96(1H，br s)；3.42(4H，br t)；3.00(2H，t)；2.40(3H，s)；2.29(2H，t)；2.22(4H，br t)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+426。
用作起始原料的5-溴-N-(2-吗啉代乙基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
通过使用与在实施例8的涉及到起始原料的制备的那一部分中所述的方法类似的方法，5-溴吡啶-3-磺酰氯与吗啉反应，得到所需的起始原料(90mg，从吡啶-3-磺酰氯获得13％产率)； 质谱：M+H+350和352。
实施例10
N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
通过使用与在实施例7中所述方法类似的方法，N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺与5-溴-2-氯吡啶-3-胺进行反应，以25％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间5.5分钟)；1H NMR谱：(丙酮-d6)12.17(1H，br s)；7.68(1H，d)；7.20(1H，d)；5.70(2H，br s)；2.34(3H，s)；2.14(3H，s)； 质谱：M+H+283和285。
实施例11
N-(5-{5-[(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-6-氯吡啶-3-基}-4-甲 基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)
将N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(100mg，0.35mmol)和2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰氯(230mg，0.98mmol)溶于吡啶(1mL)中，搅拌和加热到45℃保持24小时。粗反应混合物由制备性HPLC(方法A)提纯，以35％产率得到标题化合物(HPLC停留时间8.0分钟)；1H NMR谱：(丙酮-d6)11.00(1H，br s)；8.93(1H，br s)；8.39-8.35(2H，m)；8.21(1H，d)；8.11(1H，d)；7.89(1H，dd)；2.34(3H，s)；2.27(3H，s)； 质谱：M+H+481和483。
实施例12-24的标题化合物通过与在实施例11中所述方法相似的方法来制备。
实施例12
N-(5-{6-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲 基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯进行反应，以17％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间5.2分钟)；1H NMR 谱：(DMSOd6)12.26(1H，s)；10.18(1H，br s)；8.29(1H，d)；7.95(1H，d)；7.85(1H，s)；7.84(1H，s)；3.71(3H，s)；2.52(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+427。
实施例13
N-{5-[6-氯-5-(苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙 酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与苯磺酰氯进行反应，以20％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间8.1分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.24(1H，s)；10.45(1H，br s)；8.31(1H，d)；7.80-7.76(2H，m)；7.71-7.57(4H，m)；2.27(3H，s)；2.15(3H，s)； 质谱：M+H+423和425。
实施例14
N-{5-[6-氯-5-(4-氟苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-氟苯磺酰氯进行反应，以5％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间8.5分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.25(1H，s)；10.50(1H，br s)；8.35(1H，br d)；7.80(2H，m)；7.68(2H，br d)；7.44(2H，m)；2.29(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+ 441和443。
实施例15
N-{5-[6-氯-5-(5-吡啶-2-基噻吩-2-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰氯进行反应，以7％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间8.5分钟)；1H NMR谱：(丙酮-d6)11.03(1H，br s)；9.21(1H，br s)；8.54(1H，m)；8.33(1H，d)；8.08(1H，d)；7.97(1H，d)；7.88(1H，m)；7.76(1H，d)；7.62(1H，d)；7.37(1H，m)；2.39(3H，s)；2.27(3H，s)； 质谱：M+H+ 506和508。
实施例16
N-(5-{6-氯-5-[5-(4-氯苯甲酰胺基甲基)-2-噻吩基磺酰基氨基]吡啶- 3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与5-(4-氯苯甲酰胺基甲基)噻吩-2-磺酰氯进行反应，以12％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间9.4分钟)；1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.07(1H，br s)；9.05(1H，br s)；8.62(1H，br s)；8.29(1H，d)；7.95(1H，d)；7.90(1H，m)；7.47(1H，m)；7.11(1H，d)；4.79(1H，s)；4.78(1H，s)；2.36(3H，s)；2.29(3H，s)； 质谱：M+H+596。
实施例17
N-{5-[6-氯-5-(6-苯氧基吡啶-3-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与6-苯氧基吡啶-3-磺酰氯进行反应，以17％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间10.0分钟)；1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.07(1H，br s)；9.17(1H，br s)；8.51(1H，m)；8.31(1H，d)；8.21(1H，m)；8.01(1H，d)；7.45(2H，m)；7.27(1H，m)；7.20-7.15(3H，m)；2.37(3H，s)；2.27(3H，s)； 质谱：M+H+516和518。
实施例18
N-{5-[6-氯-5-(4-硝基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑- 2-基}乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-硝基苯磺酰氯进行反应，以50％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间10.0分钟)；1H NMR谱：(丙酮-d6)11.08(1H，br s)；9.40(1H，br s)；8.45(2H，m)；8.34(1H，d)；8.15(2H，m)；8.02(1H，d)；2.37(3H，s)；2.27(3H，s)；质谱：M+H+468和470。
实施例19
N-{5-[6-氯-5-(3-甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基}乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与3-甲氧基苯磺酰氯进行反应，以36％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间8.53分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.25(1H，s)；10.48(1H，s)；8.32(1H，d)；7.63(1H，d)；7.52(1H，t)；7.34(1H，d)；7.29-7.23(2H，m)；3.82(3H，s)；2.27(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+453和455。
实施例20
N-{5-[6-氯-5-(2-氰基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑- 2-基}乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与2-氰基苯磺酰氯进行反应，得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间8.02分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.26(1H，s)；8.40(1H，d)；8.09(1H，d)；8.02(1H，d)；7.96-7.85(2H，m)；7.83(1H，d)；2.33(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+448和450。
实施例21
N-(5-{6-氯-5-[4-(2-氰基乙氧基)苯基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基 -1，3-噻唑-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-(2-氰基乙氧基)苯磺酰氯进行反应，得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间7.95分钟)；1HNMR谱：(DMSOd6)12.25(1H，s)；10.32(1H，s)；8.31(1H，d)；7.72(2H，d)；7.63(1H，d)；7.15(2H，d)；4.28(2H，t)；3.04(2H，t)；2.29(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+492和494。
实施例22
N-[5-(5-苄基磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙 酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与苯基甲烷磺酰氯进行反应，得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间7.91分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.23(1H，s)；9.82(1H，s)；8.22(1H，d)；7.45(1H，d)；7.42-7.38(2H，m)；7.34-7.26(3H，m)；4.66(2H，s)；2.30(3H，s)；2.17(3H，s)； 质谱：M+H+437和439。
实施例23
N-{5-[6-氯-5-(4-氯苄基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-氯苯基甲磺酰氯进行反应，得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间9.0分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.23(1H，s)；9.86(1H，s)；8.25(1H，d)；7.52(1H，d)；7.40(4H，q)；4.69(2H，s)；2.31(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+471和473。
实施例24
N-{5-[6-氯-5-(6-吗啉子基吡啶-3-基磺酰基氨基}吡啶-3-基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与6-吗啉代吡啶-3-磺酰氯进行反应，得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间7.22分钟)；1H NMR谱：(丙酮-d6)11.07(1H，s)；8.81(1H，s)；8.49(1H，d)；8.27(1H，d)；8.00(1H，d)；7.86(1H，dd)；6.87(1H，d)；3.74-3.63(8H，m)；2.37(3H，s)；2.27(3H，s)； 质谱：M+H+509和511。
实施例25
N-(5-{6-氯-5-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲 基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐
在吡啶(0.5mL)中的N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(30mg，0.11mmol)和4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰氯(53mg，0.22mmol)在‘CEM-Discover’单模式微波装置中在110℃下搅拌15min。纯标题化合物(7mg，13％)通过制备性HPLC(方法A，停留时间5.49分钟)获得；1H NMR谱：(DMSOd6)12.26(1H，s)；10.36(1H，s)；8.32(1H，d)；7.74(2H，d)；7.63(1H，d)；7.09-6.98(6H，m)；3.77(3H，s)；2.29(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+545和547。
实施例26
N-{5-[6-氯-5-(4-吡啶-2-基氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
通过使用与在实施例25中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-吡啶-2-基氧基苯磺酰氯进行反应，得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间8.9分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.26(1H，s)；10.48(1H，s)；8.33(1H，d)；8.19(1H，m)；7.95-7.89(1H，m)；7.82(2H，d)；7.71(1H，d)；7.32(2H，d)；7.22(1H，q)；7.14(1H，d)；2.31(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+516和518。
实施例27
N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺三氟乙酸盐
将3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.2mL，1.7mmol)添加到已冷却到0℃的N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(148mg，0.52mmol)在THF中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌15小时，蒸发和该残留物溶于THF(2mL)。添加10％氢氧化钠水溶液(2mL)，所形成的混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取5次，合并的有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。该产物用制备性HPLC提纯，以23％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间7.7分钟)；1HNMR谱：(DMSOd6)12.25(1H，s)；10.1(1H，s)；8.39(1H，d)；7.96(1H，d)；3.76(2H，t)；3.38(2H，s)；2.37(3H，s)；2.22(2H，m)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+423。
实施例28
N-[5-(6-氯-5-甲基磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙 酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例27中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与甲烷磺酰氯进行反应，以12％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间5.5分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.25(1H，s)；9.19(1H，s)；8.39(1H，d)；7.96(1H，d)；3.18(3H，s)；2.37(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+361和363。
实施例29
N-{5-[6-氯-5-(3-二甲基氨基丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
将N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(30mg，0.071mmol)溶于THF(0.5mL)中。将二甲胺(1mL，25mmol)分几个部分添加，反应混合物在室温下搅拌15小时。在溶剂的蒸发之后，反应产物用制备性HPLC(方法A)提纯，以43％产率得到该标题产物(停留时间4.1分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.24(1H，s)；10.10(1H，br s)；9.36(1H，br s)；8.40(1H，d)；7.90(1H，d)；7.44(2H，m)；3.22-3.14(4H，m)；2.79(3H，s)；2.78(3H，s)；2.57(3H，s)；2.18-2.08(2H，m)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+ 432和434。
实施例30
N-{5-[6-氯-5-(3-吗啉代丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
通过与在实施例29中所述方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和吗啉获得标题化合物，不同之处在于使用吗啉同时作为反应剂和作为溶剂。反应产物用制备性HPLC(方法A)提纯，以12％产率得到该标题产物(停留时间4.5分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.28(1H，s)；9.87(1H，br s)；8.38(1H，d)；7.90(1H，d)；7.90(1H，d)；3.72-3.56(4H，m)；2.94-2.64(4H，m)；2.66(2H，s)；2.37(3H，s)；2.32(2H，m)；2.16(3H，s)；2.09-1.98(2H，m)； 质谱：M+H+ 474和476。
实施例31
N-(5-{6-氯-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4- 甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺双(三氟乙酸盐)
通过与实施例29中所述的方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和1-甲基哌嗪获得标题化合物。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间4.17分钟)； 质谱：M+H+487和489。
实施例32
N-{5-[5-(3-苄基氨基丙基磺酰基氨基)-6-氯吡啶-3-基]-4-甲基-1，3- 噻唑-2-基}乙酰胺
通过与实施例29中所述的方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和1-苯基甲胺获得标题化合物，不同之处在于产物通过制备性HPLC(方法A，停留时间5.6分钟)，和通过在硅石上的柱色谱分析法使用含有1％氨的二氯甲烷和甲醇(9∶1)作为洗脱剂，来提纯。以12％产率获得产物；1H NMR谱：(丙酮-d6)8.11(1H，d)；8.04(1H，d)；7.39-7.21(5H，m)3.91(2H，s)；3.37(2H，t)；2.93(2H，m)；2.37(3H，s)；2.26(3H，s)；2.12(2H，m)；质谱：M+H+494和496。
实施例33
N-{5-[6-氯-5-(3-环戊基氨基丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
通过与实施例29中所述的方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和环戊烷胺获得标题化合物。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)，以40％产率得到该标题产物(停留时间5.3分钟)；1H NMR谱：(丙酮-d6)11.05(1H，br s)；9.21(1H，br s)；9.03(1H，br s)；8.32(1H，d)；8.05(1H，d)；3.75(1H，m)；3.55(2H，t)；3.45(2H，m)；2.46(2H，m)；2.37(3H，s)；2.26(3H，s)；2.14-2.05(2H，m)；1.88-1.76(2H，m)；1.65-1.59(2H，m)； 质谱：M+H+472和474。
实施例34
N-{5-[6-氯-5-(3-新戊基氨基丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺三氟乙酸盐
通过与实施例29中所述的方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和2，2-二甲基丙基胺获得标题化合物。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间5.4分钟)；1H NMR谱：(丙酮-d6)11.05(1H，s)；9.00(2H，br s)；8.32(1H，d)；8.03(1H，d)；3.52(2H，t)；3.06(2H，s)；2.51(2H，q)；2.38(3H，s)；2.27(3H，s)；1.09(9H，s)； 质谱：M+H+474和476。
实施例35
N-(5-{6-氯-5-[3-(3-甲基丁基氨基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲 基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过与实施例29中所述的方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基}吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和3-甲基丁基胺获得标题化合物。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间5.6分钟)；1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.04(1H，s)；9.28(2H，br s)；8.31(1H，d)；8.04(1H，d)；3.54(2H，t)；3.42(2H，t)；3.2(2H，t)；2.46(2H，q)；2.38(3H，s)；2.27(3H，s)；1.64-1.70(3H，m)；0.92(6H，d)； 质谱：M+H+474和476。
实施例36
N-(5-{6-氯-5-[3-(1H-四唑-5-基氨基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4- 甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
通过与实施例29中所述的方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基}吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和1H-四唑-5-胺获得标题化合物。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间4.9分钟)；1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.04(1H，s)；8.73(1H，br s)；8.31(1H，d)；8.07(1H，d)；6.06(2H，br s)；4.37(2H，t)；3.47(2H，t)；2.44(2H，q)；2.37(3H，s)；2.27(3H，s)； 质谱：M+H+472和474。
实施例37
N-(5-{6-氯-5-[3-(环己基甲基氨基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4- 甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过与实施例29中所述的方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基}吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和(环己基甲基)胺获得标题化合物。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间6.7分钟)；1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.05(1H，s)；9.13(2H，br s)；8.31(1H，d)；8.04(1H，d)；3.54(2H，t)；3.39-3.44(4H，m)；3.02-3.05(2H，m)；2.47(2H，q)；2.38(3H，s)；2.07(3H，s)；1.6-1.88(6H，m)；0.95-1.3(5H，m)； 质谱：M+H+500和502。
实施例38
N-(5-{6-氯-5-[3-(2，4-二甲氧基苄基氨基)丙基磺酰基氨基]吡啶-3- 基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过与实施例29中所述的方法类似的方法，从N-{5-[6-氯-5-(3-氯丙基磺酰基氨基}吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和2，4-二甲氧基苄基胺获得标题化合物。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间6.6分钟)；1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.03(1H，s)；9.33(2H，br s)；8.31(1H，d)；8.03(1H，d)；7.35(1H，d)；6.61(1H，d)；6.54(1H，dd)；4.29(2H，s)；3.87(3H，s)；3.82(3H，s)；3.53(2H，t)；3.37(2H，t)；2.47(2H，q)；2.37(3H，s)；2.27(3H，s)； 质谱：M+H+554和556。
实施例39-42的标题化合物通过与在实施例11中所述方法相似的方法来制备。
实施例39
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]丙酰胺三 氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与丙酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间6.26分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.23(1H，s)；9.67(1H，s)；8.30(2H，d)；2.46(2H，q)；2.38(3H，s)；2.16(3H，s)；1.10(3H，t)； 质谱：M+H+339和341。
实施例40
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-甲基苯 甲酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-甲基苯甲酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间9.98分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.25(1H，s)；10.16(1H，s)；8.40(1H，d)；8.18(1H，d)；7.92(2H，d)；7.37(2H，d)；2.40(6H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+401和403。
实施例41
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2-苯基乙 酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与苯乙酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间9.04分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.23(1H，s)；9.92(1H，s)；8.30(2H，m)；7.35(4H，q)；7.27(1H，m)；3.82(2H，s)；2.36(3H，s)；2.15(3H，s)；质谱：M+H+ 401和403。
实施例42
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2-(4-甲氧 基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)乙酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间8.96分钟)；1H NMR 谱：(DMSOd6)12.23(1H，s)；9.84(1H，s)；8.29(2H，m)；7.28(2H，d)；6.90(2H，d)；3.73(5H，s)；2.36(3H，s)；2.15(3H，s)； 质谱：M+H+431和433。
实施例43
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2-(3-甲氧 基苯基)乙酰胺三氟乙酸盐
2-(3-甲氧基苯基)乙酸(12mg，0.072mmol)在草酰氯(1mL)中在65℃下搅拌30分钟。草酰氯蒸发掉。将在二氯甲烷中的N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(10mg，0.036mmol)和DIEA(0.04mL)添加进去，混合物在40℃下搅拌30分钟。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间8.72分钟；4.3mg，28％)；1H NMR 谱：(DMSOd6)12.23(1H，s)；9.90(1H，s)；8.31-8.28(2H，m)；7.25(1H，t)；6.96-6.91(2H，m)；6.85-6.81(1H，m)；3.78(2H，s)；3.75(3H，s)；2.36(3H，s)；2.15(3H，s)； 质谱：M+H+431和433。
实施例44
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-二甲基 氨基丁酰胺双(三氟乙酸盐)
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-氯丁酰胺(10mg，0.026mmol)和二甲胺(500(L)在THF(0.5mL)中的混合物在60℃下搅拌一夜。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间3.93分钟；4mg，39％)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.25(1H，s)；9.85(1H，s)；9.30(1H，s)；8.32(2H，s)；3.15-3.06(2H，m)；2.80(6H，d)；2.56(2H，t)；2.38(3H，s)；2.16(3H，s)；1.98-1.89(2H，m)； 质谱：M+H+396和398。
用作起始原料的N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-氯丁酰胺制备如下：
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-氯丁酰氯进行反应，得到所需的起始原料； 质谱：M+H+387和389。
实施例45
N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-吗啉代 丁酰胺双(三氟乙酸盐)
通过使用与在实施例44中所述的方法类似的方法，N-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-4-氯丁酰胺与吗啉进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间3.99分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.25(1H，s)；9.86(1H，s)；9.53(1H，s)；8.32(2H，s)；3.99(2H，d)；3.76(1H，t)；3.63(2H，t)；3.47(2H，d)；3.21-3.01(4H，m)；2.61-2.55(2H，m)；2.38(3H，s)；2.16(3H，s)；2.02-1.92(2H，m)； 质谱：M+H+438和440。
实施例46
N-{5-[5-(苄基氨基)-6-氯吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(30mg，0.11mmol)，苯甲醛(0.016mL，0.16mmol)和氰基硼氢化钠(13mg，0.21mmol)在NMP(0.9mL)和乙酸(0.1mL)中混合。添加三甲基氯硅烷(0.04mL，0.32mmol)，混合物搅拌一夜。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间9.73分钟；19mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6)12.13(1H，s)；7.60(1H，d)；7.38-7.30(4H，m)；7.22(1H，t)；6.80(1H，d)；6.67(1H，s)；4.47(2H，s)；2.12(3H，s)；2.03(3H，s)；质谱：M+H+373和375。
实施例47
N-(5-{5-[(苯胺基羰基)氨基]-6-氯吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺
N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(20mg，0.07mmol)和异氰酸苯酯(0.023mL，0.21mmol)在THF(0.6mL)中在40℃下搅拌2小时。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间8.93分钟；10mg，36％)；1H NMR谱：(DMSOd6)12.23(1H，s)；9.56(1H，s)；8.69(1H，d)；8.54(1H，s)；8.15(1H，d)；7.48(2H，d)；7.32(2H，t)；7.02(1H，t)；2.40(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+402和404。
实施例48
N-{5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-氯吡啶-3-基}-N-(苯磺 酰基)乙酰胺
将N-{5-[6-氯-5-(苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺溶于THF。添加三乙胺(0.113mL，0.81mmol)。将溶液置于冰浴中，滴加乙酰氯(0.058mL，0.81mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发。添加水和乙酸乙酯。有机相用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)，以91％产率得到该标题产物(停留时间9.2分钟)；1H NMR谱 ：(DMSOd6)12.33(1H，s)；8.69(1H，d)；8.24(1H，d)；8.06-8.00(2H，m)；7.82(1H，t)；7.72-7.67(2H)；2.42(3H，s)；2.17(3H，s)；1.96(3H，s)； 质谱：M+H+465和467。
实施例49
N-{2-氯-5-[2-(3-呋喃-2-基甲基脲基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3- 基}甲磺酰胺
将N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]甲烷磺酰胺(63mg，纯度88％，0.17mmol)溶于THF(1mL)和DMF(1mL)的混合物中，然后冷却到0℃。添加吡啶(0.103mL，1.27mmol)，随后添加氯甲酸苯基酯(0.027mL，0.2mmol)。搅拌在0℃下继续进行25分钟，然后在室温下进行1小时。添加附加的氯甲酸苯基酯(0.013mL，0.1mmol)，搅拌继续进行45分钟。反应混合物被分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤两次和最终用盐水洗涤。有机溶剂在减压下蒸发，得到N-[5-(6-氯-5-甲磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯，它在没有提纯的情况下就使用；质谱：M+H+439和441。
将所获得的物质(纯度大约25％；0.04mmol)溶于干燥DMSO(0.5mL)中，然后添加糠胺(0.03mL)。反应混合物在室温下搅拌4小时。在用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水(1∶2；4.5mL)的混合物稀释之后，反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间7.4分钟)。收集含有标题化合物的馏分，然后在减压下蒸发乙腈。残留溶液在4℃下贮存一夜。所形成的沉淀被滤出，得到标题化合物(9mg)；1HNMR谱：(DMSOd6)10.59(1H，br s，NH)；9.83(1H，s，NH)；8.32(1H，d)；7.86(1H，d)；7.60(1H，m)；7.00(1H，br t，NH)；6.41(1H，dd)；6.28(1H，d)；4.34(2H，d)；3.16(3H，s)；2.32(3H，s)； 质谱：M+H+442和444。
用作起始原料的N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]甲烷磺酰胺制备如下：
N-[5-(6-氯-5-甲磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(73mg，大约0.2mmol)在乙醇(14mL)和盐酸水溶液(5M，7mL)的混合物中被加热回流130分钟。乙醇在减压下被蒸发掉，反应混合物用氢氧化钠水溶液(5M)调节至碱性。在中性条件条件下制备性HPLC得到所需的起始原料(63mg，纯度88％)，它有足够的纯度可以用于下一步；1H NMR谱：(DMSOd6)9.87(1H，br s，NH)；7.62(1H，d)；7.55(1H，d)；7.02(2H，s，NH)；2.75(3H，s)；2.17(3H，s)； 质谱：M+H+319和321。
实施例50
N-[2-氯-5-(4-甲基-2-脲基-1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
将N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺(19mg，0.05mmol)溶于干燥DMF(1mL)中。添加三氯乙酰基异氰酸酯(10μL，0.08mmol)，然后混合物在室温下搅拌90min。添加附加的三氯乙酰基异氰酸酯(0.01mL，0.08mmol)，然后搅拌继续进行1小时。添加氨甲醇溶液(1mL，7M)，混合物在室温下搅拌35分钟。混合物被分配在饱和碳酸氢钠水溶液和正丁醇之间。水相用饱和丁醇水溶液萃取，合并的有机相用水洗涤和蒸发。制备性HPLC(Reprosil 100 C-18，20×250mm；10→70％溶剂B，经过40分钟)和冷冻干燥得到标题化合物的三氟乙酸盐(15.5mg，57％)；1H NMR谱：(DMSOd6+D2O)8.28(1H，d)；7.80-7.75(2H，m)；7.68(1H，br t)；7.63-7.57(3H)；2.21(3H，s)；质谱：M+H+424。
用作起始原料的N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺制备如下：
通过使用与实施例49的涉及到起始原料的制备的那一部分中所述的方法类似的方法，N-[5-(6-氯-5-苯磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺用盐酸水溶液进行水解。在中性条件下的制备性HPLC得到所需的起始原料，它具有足够的纯度而可以用于下一步。
实施例51
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-5-甲 基-2-苯基-2H-[1，2，3]-***-4-羧酰胺
将N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺(19mg，0.05mmol)溶于干燥DMF(1mL)中。添加5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]-***-4-碳酰氯(12.5mg，0.056mmol)，然后混合物在室温下搅拌35分钟。反应的进程由HPLC(***A)分析。添加附加的5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]-***-4-碳酰氯(2mg，0.01mmol)，搅拌继续进行40分钟。混合物被分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。粗产物用水和盐水洗涤，然后蒸发。残留物进行制备HPLC(Reprosil 100 C-18，20 X250mm；10→60％溶剂B，经过40分钟)。合适的馏分被收集，浓缩和冷冻干燥，得到标题化合物的三氟乙酸盐(12mg，30％)；1H NMR谱：(DMSOd6+D2O)8.67(1H，d)；8.35(1H，d)；8.19(2H，d)；7.91(1H，t)；7.79(2H，t)；7.53(4H，d)；7.51-7.44(1H，m)；2.50(3H，s)；2.24(3H，s)； 质谱：M+H+566。
实施例52-56的标题化合物通过与在实施例51中所述方法相似的方法来制备。
实施例52
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-苄 氧基乙酰胺
通过使用与在实施例51中所述方法类似的方法，N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺与2-苄氧基乙酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间9.6分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6+D2O)8.56(1H，d)；8.09(1H，d)；8.03(2H，br d)；7.83(1H，t)；7.70(2H，t)；7.31-7.26(3H)；7.26-7.24(2H)；4.41(2H，AB system)；4.12(1H，d)；3.86(1H，d)；2.24(3H，s)； 质谱：M+H+529。
实施例53
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-(4- 甲氧基苯基)乙酰胺
通过使用与在实施例51中所述方法类似的方法，N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺与2-(4-甲氧苯甲基)乙酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间9.1分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6+D2O)8.60(1H，d)；8.01(2H，d)；7.93(1H，d)；7.81(2H，t)；7.68(2H，t)；6.85(1H，d)；6.78(2H，d)；3.68(3H，s)；3.52(1H，d)；3.34(1H，d)；2.26(3H，s)； 质谱：M+H+529。
实施例54
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-6-氯 烟酰胺
通过使用与在实施例51中所述方法类似的方法，N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺与6-氯烟酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间8.5分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6+D2O)8.58(2H，dd)；8.44(1H，d)；8.02(3H，d)；7.86(1H，t)；7.71(2H，t)；7.51(2H，d)；2.28(3H，s)； 质谱：M+H+520。
实施例55
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]呋喃- 2-羧酰胺
通过使用与在实施例51中所述方法类似的方法，N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺与2-呋喃甲酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间8.0分钟)；1H NMR 谱：(DMSOd6+D2O)8.57(1H，d)；8.27(1H，d)；8.05(2H，d)；7.83(1H，t)；7.76(1H，d)；7.69(2H，t)；6.75(1H，d)；6.55(1H，dd)；2.25(3H，s)； 质谱：M+H+475。
实施例56
N-[5-(5-苯磺酰基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-2-甲 氧基乙酰胺
通过使用与在实施例51中所述方法类似的方法，N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺与2-甲氧基乙酰氯进行反应。反应产物用制备性HPLC提纯(方法A)得到该标题产物(停留时间7.0分钟)；1H NMR谱：(DMSOd6+D2O)8.59(1H，d)；8.14(1H，d)；8.03(2H，d)；7.83(1H，t)；7.70(2H，t)；4.01(1H，d)；3.72(1H，d)；3.18(3H，s)；2.27(3H，s)；质谱：M+H+453。
实施例57
N-{5-[6-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将2，4-二甲氧基苯基磺酰氯(J.Med.Chem.，1977，20，1235；376mg)添加到N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(150mg)在吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中，所形成的溶液在50℃下加热16小时。混合物被冷却到室温，由蒸发进行浓缩。残留物通过使用流速为约10mL/分钟的在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，用制备性HPLC，在Kromasil C18反相硅石上提纯。所获得的物质用二***研制，得到白色固体形式的标题化合物(70mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，3.76(s，3H)，3.83(s，3H)，6.60(m，1H)，6.69(d，1H)，9.64(d，1H)，6.75(d，1H)，8.25(brs，1H)，9.80(s，1H)；质谱：M+H+483。
用作起始原料的N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
由2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(20g)，3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(J Het.Chem.，2003，40，261；16.5g)，氟化铯(43.68g)，乙酸钯(II)(1.73g)和干燥DMSO(480mL)组成的混合物进行搅拌，然后用氮气吹扫40分钟。添加三叔丁基膦(在己烷中0.34M溶液；44mL)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。所形成的混合物进行搅拌，然后在氮气氛围中加热到135℃保持4小时。混合物随后在室温下搅拌18小时。将所形成的混合物倾倒在搅拌的、冷却了的水中，沉淀物被分离出来，用水洗涤并干燥。将固体溶于二氯甲烷和甲醇的热1∶1混合物，添加脱色用的活性炭。热混合物进行过滤，然后蒸发滤液。将甲苯添加到残留物中，然后混合物进行蒸发。所形成的残留物在二***下研制。所获得的固体被分离出来，用二***洗涤并干燥，得到所需的起始原料(21g)；1HNMR谱：(DMSO-d6)2.15(s，3H)，2.36(s，3H)，5.73(s，2H)，7.2(s，2H)，7.67(s，1H)，12.2(s，1H)；质谱：M-H-281。
实施例58
通过使用与在实施例57中所述方法类似的方法，合适的N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与合适的磺酰氯进行反应，得到在表I中所述的化合物。除非另有说明，否则各反应产物通过使用流速为约10mL/分钟的在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，用制备性HPLC，在Kromasil C18反相硅石上提纯。
除非另有说明，否则各磺酰氯是商购材料。
表I
Figure A20058004613601331
    No.&附注   R1 R7
    [1]   6-氯 3-氟苯基
    [2]   6-氯 2-氟苯基
    [3]   6-氯 2，6-二氟苯基
    [4]   6-氯 2，5-二氟苯基
    [5]   6-氯 2，4-二氟苯基
    [6]   6-氯 3，4-二氟苯基
    [7]   6-氯 3，5-二氟苯基
    [8]   6-氯 4-甲氧基苯基
    [9]   6-氯 3，4-二甲氧基苯基
    [10]   6-氯 2，5-二甲氧基苯基
    [11]   6-氯 2-甲氧基-5-甲基苯基
    [12]   6-氯 2-甲氧基-4-甲基苯基
    [13]   6-氯 3-甲基苯基
    [14]   6-氯 4-甲基苯基
    [15]   6-氯 4-甲基-3-硝基苯基
    [16]   6-氯 4-三氟甲氧基苯基
    [17]   6-氯 3-硝基苯基
    [18]   6-氯 2-硝基苯基
    [19]   6-氯 4-氰基苯基
    [20]   6-氯 4-乙酰胺基苯基
    [21]   6-氯 3-乙酰胺基苯基
    [22]   6-氯 3-乙酰胺基-4-乙氧基苯基
    [23]   6-氯 4-甲基磺酰基苯基
    [24]   6-氯 4-乙酰基苯基
    [25]   6-氯 3-(4-甲氧基苯氧基)苯基
    [26]   6-氯 3-(4-氯苯氧基)苯基
    [27]   6-氯 3-(4-甲苯基氧基)苯基
    [28]   6-氯 4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基
    [29]   6-氯 苯并-2，1，3-二唑-4-基
    [30]   6-氯 N-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基
    [31]   6-氯 N-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基
    [32]   6-氯 2-噻吩基
    [33]   6-氯 3-噻吩基
    [34]   6-氯 5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)噻吩-2-基
    [35]   6-氯 1，2-二甲基咪唑-4-基
    [36]   6-氯 1，2-二甲基咪唑-5-基
    [37]   6-氯 5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基
    [38]   6-氯 2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基
    [39]   6-氯 2-乙酰胺基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基
    [40]   6-氯 3，5-二甲基异唑-4-基
    [41]   6-氟 2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基
    [42]   6-甲氧基 2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基
    [43]   6-氯 3-吡啶基
    [44]   6-氟 3-吡啶基
    [45]   6-甲氧基 3-吡啶基
    [46]   6-氯 正丙基
    [47]   6-氟 甲基
    [48]   6-甲氧基 甲基
    [49]   6-氯 乙基
    [50]   6-氯 2，2，2-三氟乙基
    [51]   6-甲基 苯基
    [52]   6-氟 苯基
    [53]   6-甲氧基 苯基
    [54]   H 苯基
    [55]   H 4-氟苯基
    [56]   6-氯 2-硝基苄基
    [57]   6-氯 3-(4-甲氧基苯氧基)丙基
附注  这些产品给出以下所示的表征数据。
[1]1H NMR谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，7.54-7.63(m，3H)，7.64-7.70(m，2H)，8.33(br s，1H)，10.66(br s，1H)，12.26(s，1H)； 质谱：M+H+441。
[2]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.30(s，3H)，7.36(m，1H)，7.46(m，1H)，7.71-7.79(m，3H)，8.34(br s，1H)，10.83(br s，1H)，12.26(s，1H)；质谱：M+H+441。
[3]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.32(s，3H)，7.30(m，2H)，7.71-7.80(m，1H)，7.83(d，1H)：8.38(s，1H)，11.19(br s，1H)，12.27(s，1H)； 质谱：M+H+459。
[4]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.31(s，3H)，7.51-7.60(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.78(d，1H)，8.36(s，1H)，11.03(br s，1H)，12.27(s，1H)； 质谱：M+H+459。
[5]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.32(s，3H)，7.26(m，1H)，7.58(m，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.79(s，1H)，8.35(s，1H)，10.91(brs，1H)，12.27(s，1H)； 质谱：M+H+459。
[6]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.31(s，3H)，2.61-2.76(m，3H)，7.87(m，1H)，8.35(s，1H)，10.69(br s，1H)，12.27(s，1H)； 质 谱：M+H+459。
[7]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.31(s，3H)，7.45-7.55(m，2H)，7.65-7.76(m，2H)，8.37(d，1H)，10.82(br s，1H)，12.27(br s，1H)； 质谱：M+H+459。
[8]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.29(s，3H)，3.83(s，3H)，7.12(d，2H)，7.66(s，1H)，7.71(d，2H)，8.29(s，1H)，10.30(br s，1H)，12.26(s，1H)； 质谱：M+H+453。
[9]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.27(s，3H)，3.76(s，3H)，3.82(s，3H)，7.11(d，1H)，7.31(d，1H)，7.34(m，1H)，7.64(d，1H)，8.28(s，1H)，10.28(s，1H)； 质谱：M+H+483。
[10]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.28(s，3H)，3.68(s，3H)，3.73(s，3H)，7.15(d，1H)，7.21(d，1H)，7.24(d，1H)，7.73(s，1H)，8.27(br s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+483。
[11]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，3.73(s，3H)，7.11(d，1H)，7.44(m，1H)，7.56(s，1H)，7.72(d，1H)，8.27(s，1H)，9.94(s，1H)，12.26(s，1H)； 质谱：M+H+467。2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰氯已描述在 Tetrahedron，1997，53，4145。
[12]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，3.75(s，3H)，6.87(d，1H)，7.05(s，1H)，7.60(d，1H)，7.74(d，1H)，8.27(s，1H)，9.90(s，1H)，12.26(s，1H)； 质谱：M+H+467。
[13]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，3.83(s，3H)，7.12(d，2H)，7.66(s，1H)，7.71(d，2H)，8.29(s，1H)，10.30(s，1H)，12.26(s，1H)； 质谱：M+H+437。
[14]反应条件作以下变化：将4-甲苯磺酰氯(141mg)添加到N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(70mg)和干燥吡啶(2.3mL)的搅拌混合物中，然后混合物在室温下搅拌5小时。添加水，混合物进行蒸发。将残留物溶于7N氨甲醇溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。混合物进行蒸发，添加水。所形成的沉淀物被分离出来，用蒸馏水洗涤并干燥。获得的物质通过使用二氯甲烷和甲醇的49∶1混合物作为洗脱剂，由柱色谱法提纯。因此获得了所需的产物(32mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.28(s，3H)，2.4(s，3H)，7.4(d，2H)，7.6(s，1H)，7.66(d，2H)，8.3(s，1H)，10.4(s，1H)，12.25(s，1H)；质谱：M+H+437。
[15]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.29(s，3H)，2.61(s，3H)，7.66(d，1H)，7.74(d，1H)，7.96(m，1H)，8.31(br s，1H)，8.33(d，1H)，10.80(br d，1H)，12.26(s，1H)； 质谱：M+H+482。
[16]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，7.59(d，2H)，7.66(s，1H)，7.89(d，2H)，8.28(br s，1H)，10.60(br s，1H)，12.25(s，1H)； 质谱：M+H+507。
[17]1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.08(1H，br s)；9.42(1H，br s)；8.68(1H，s)；8.56(1H，d)；8.33(1H，d)；8.26(1H，d)；8.02(1H，d)；7.95(1H，t)；2.31(3H，s)；2.27(3H，s)； 质谱：M+H+468和470。
[18]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.28(s，3H)，7.70(d，1H)，7.87(m，1H)，7.91(m，1H)，7.95-8.02(m，2H)，8.39(s，1H)，10.93(brs，1H)，12.27(s，1H)； 质谱：M+H+468。
[19]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.31(s，3H)，7.73(d，1H)，7.93(d，2H)，8.09(d，2H)，8.36(d，1H)，10.86(br s，1H)，12.27(s，1H)； 质谱：M+H+448。
[20]1H NMR 谱：(DMSOd6)12.22(1H，s)；10.35(1H，s)；10.30(1H，s)；8.30(1H，d)；7.75(2H，d)；7.68(2H，d)；7.67(1H，d)；2.30(3H，s)；2.18(3H，s)；2.07(3H，s)； 质谱：M+H+480和482。
[21]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，7.40(d，1H)，7.49(m，1H)，7.62(br s，1H)，7.75(d，1H)，8.13(s，1H)：8.28(br s，1H)，10.24(s，1H)，10.50(s，1H)； 质谱：M+H+480。
[22]1H NMR 谱：(DMSOd6)1.39(t，3H)，2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，2.28(s，3H)，4.19(q，2H)，7.19(d，1H)，7.43(m，1H)，7.62(d，1H)，8.29(s，1H)，8.55(s，1H)，9.18(s，1H)，10.30(s，1H)，12.25(s，1H)；质谱：M+H+524。
[23]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)，7.71(d，1H)，8.03(d，2H)，8.16(d，2H)，8.35(s，1H)：10.87(br s，1H)，12.27(s，1H)； 质谱：M+H+501。
[24]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.63(s，3H)，7.67(s，1H)，7.90(d，2H)，8.13(d，2H)，8.30(br s，1H)，10.73(br s，1H)，12.26(s，1H)； 质谱：M+H+465。
[25]1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.05(1H，br s)；8.88(1H，br s)；8.33(1H，d)；7.94(1H，d)；7.57(2H，m)；7.29(1H，m)；7.08(1H，br s)；6.94(3H，s)；3.75(3H，s)；2.30(3H，s)；2.28(3H，s)； 质谱：M+H+545和547。
[26]1H NMR 谱：(DMSOd6)12.22(1H，s)；10.45(1H，s)；8.37(1H，d)；7.68(1H，d)；7.63(1H，t)；7.52(1H，dd)；7.44-7.38(3H)；7.10(1H，t)；7.02(2H，m)；2.27(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+549和551。
[27]1H NMR 谱：(丙酮-d6)11.05(1H，br s)；8.88(1H，br s)；8.34(1H，d)；7.95(1H，d)；7.58(2H，m)；7.31(1H，m)；7.16(1H，d)；7.09(1H，br s)；6.85(2H，d)；2.29(3H，s)；2.28(3H，s)；2.26(3H，s)； 质谱：M+H+529和531。
[28]1H NMR 谱：(DMSOd6)12.26(1H，br s)；10.53(1H，br s)；8.34(1H，d)；7.84(2H，d)；7.73(1H，t)；7.69(1H，d)；7.58(1H，d)；7.37(2H，d)；7.12(1H，d)；2.30(3H，s)；2.15(3H，s)； 质谱：M+H+574和575。
[29]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.35(s，3H)，7.74(m，1H)，7.90(d，1H)，8.07(d，1H)，8.37(s，1H)，8.41(d，1H)，11.13(brs，1H)，12.28(s，1H)； 质谱：M+H+465。
[30]1H NMR 谱：(丙酮-d6)8.27(1H，d)；7.89(1H，d)；7.60(1H，m)；7.74(1H，m)；7.47(1H，m)；4.93(1H，s)；4.87(1H，s)；3.93(2H，m)；3.10(2H，m)；2.35(3H，s)；2.27(3H，s)； 质谱：M+H+574和576。
[31]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.28(s，3H)，2.53-2.61(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)，3.26(s，3H)，7.26(d，1H)，7.59(d，1H)，7.65-7.70(m，2H)，8.30(s，1H)，10.37(s，1H)； 质谱：M+H+506。
[32]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，7.18(m，1H)，7.56(d，1H)，7.74(d，1H)，7.99(d，1H)，8.37(s，1H)，10.66(brs，1H)，12.28(s，1H)； 质谱：M+H+429。
[33]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，7.33(m，1H)，7.66(d，1H)，7.78(m，1H)，8.19(m，1H)，8.31(d，1H)，10.43(brs，1H)； 质谱：M+H+429。
[34]1H NMR 谱：(DMSOd6)12.22(1H，s)；10.85(1H，br s)；8.70(1H，d)；8.31(1H，br s)；8.06(1H，d)；7.78(1H，d)；7.76(1H，br s)；7.59(1H，d)；2.32(3H，s)；2.15(3H，s)； 质谱：M+H+553和555。
[35]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，3.61(s，3H)，7.73(br s，1H)，7.91(s，1H)，8.28(br s，1H)，10.08(br s，1H).2.16(s，3H)，2.32(s，3H)，7.26(m，1H)，7.58(m，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.79(s，1H)，8.35(s，1H)，10.91(br s，1H)，12.27(s，1H)； 质 谱：M+H+441。
[36]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.79(s，3H)，7.37(br s，1H)，7.71(s，1H)，8.11(br s，1H)； 质谱：M+H+441。
[37]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，2.34(s，3H)，3.75(s，3H)，7.75(s，1H)，8.38(s，1H)，10.49(br s，1H)，12.27(br s，1H)； 质谱：M+H+476。5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰氯是可商购的并已描述在J.Chem.Research Synopses，1986，388中。
[38]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.79(s，3H)，7.37(br s，1H)，7.71(s，1H)，8.11(br s，1H)； 质谱：M+H+458。2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰氯是可商购的并已描述在J.Het.Chem.，1981，18，997中。
[39]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.14(s，3H)，2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，7.43(d，1H)，7.55(d，1H)2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，2.35(s，3H)，2.63(s，3H)，7.77(d，1H)，8.39(s，1H)，10.87(br s，1H)； 质谱：M+H+501。
[40]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.23(s，3H)，2.35(s，3H)，2.36(s，3H)7.88(d，1H)，8.43(d，1H)，10.86(br s，1H)； 质谱：M+H+442。3，5-二甲基异唑-4-基磺酰氯是可商购的并已描述在J.Het.Chem.，1981，18，997中。
[41]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.37(s，3H)，2.62(s，3H)，7.79(d，1H)，8.15(s，1H)，11.00(s，1H)，12.24(s，1H)；质谱：M+H+442。
用作起始原料的N-[5-(5-氨基-6-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
将固体N-碘琥珀酰亚胺(22.7g)分几个部分经过1小时添加到2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(15g)在乙腈(150mL)中的已经在冰浴中冷却的搅拌溶液中。所形成的悬浮液在室温下搅拌16小时。添加水(100mL)，所形成的沉淀物由过滤进行收集，用水洗涤，然后在真空烘箱中在40℃下干燥到恒重。获得2-乙酰胺基-5-碘-4-甲基噻唑(24g)；1H NMR谱：(CDCl3)2.23(s，3H)，2.36(s，3H)，10.3(br s，1H)。
将乙酸钾(4.72g)添加到由2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(7g)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1.84g)的1∶1复合物，双(频哪醇)二硼(9.8g)和1，4-二烷(100mL)组成的搅拌混合物中。所得悬浮液用氮气吹扫，搅拌和被加热到105℃保持2小时。反应混合物被冷却到室温，添加2-乙酰胺基-5-碘-4-甲基噻唑(7.7g)，然后添加碳酸钠的2N水溶液(80mL)。所形成的混合物被加热至105℃保持1小时。混合物被冷却到室温，由蒸发进行浓缩。残留物在水中研制。所形成的深颜色沉淀物由过滤收集，悬浮在乙醇(100mL)中，搅拌，过滤，用乙醇和二***洗涤，然后在真空烘箱中干燥到恒重。因此获得N-[5-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，为棕色固体(8g)，它无需进一步提纯就可使用；1H NMR谱：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.24(s，3H)，8.01(br s，2H)，8.28(s，1H)，8.49(s，1H)。
将亚硝酸钠(395mg)添加到N-[5-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(420mg)在氢氟硼酸水溶液(48％，2.5mL)中的已经冷却到-10℃的搅拌悬浮液中。随后添加THF(5mL)以协助搅拌。反应混合物升温至室温，然后用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。该残留物通过使用从纯二氯甲烷到在二氯甲烷中50％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。获得N-[5-(6-氟-5-硝基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，为泛黄色固体(195mg)； 质谱：M+H+293。
将N-[5-(6-氟-5-硝基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(443mg)，10％钯/碳催化剂(220mg)，乙醇(20mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物在1.5大气压力的氢气中在室温下搅拌25小时。该催化剂由过滤分出，滤液进行蒸发。该残留物在石油醚中研制，得到N-[5-(5-氨基-6-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，为白色固体(330mg)； 质 谱：M+H+267。
[42]反应混合物被加热至50℃保持30分钟。反应产物通过使用二氯甲烷和甲醇的越来越大极性的混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。该产物得到下列表征数据：1H NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，2.61(s，3H)，3.72(s，3H)，7.61(d，1H)，8.10(s，1H)，10.37(s，1H)，12.16(s，1H)； 质谱：M+H+454。
用作起始原料的N-[5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
在氮气氛围中在室温下，将亚硝酸叔丁酯(4.25mL)经过30分钟滴加到N-[5-(6-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(7g)和氯化亚铜(3.2g)在乙腈(140mL)中的搅拌悬浮液中。所形成的悬浮液被加热回流1小时。添加两个附加部分的亚硝酸叔丁基酯(各2.13mL)，继续加热1小时。将所形成的溶液冷却到0℃，然后小心地添加1N盐酸水溶液(100mL)。所形成的悬浮液进行过滤，分离出的固体用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取。有机相被合并，用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。溶液进行蒸发，残留物通过使用二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得N-[5-(6-氯-5-硝基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，为固体(0.95g)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，8.61(s，1H)，8.82(s，1H)。
在室温下将无水甲醇钠(69mg)作为一份添加到N-[5-(6-氯-5-硝基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(200mg)在甲醇(4mL)中的搅拌溶液中。所形成的溶液在室温下搅拌一夜。混合物进行蒸发，该残留物被分配在氯化铵饱和水溶液和二氯甲烷(50mL)之间。有机相用水和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。溶剂被蒸发，残留物通过使用二氯甲烷和乙酸乙酯的越来越大极性的混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得N-[5-(5-硝基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，为白色固体(132 mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，4.07(s，3H)，8.54(s，1H)，8.61(s，1H)。
将N-[5-(5-硝基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(300mg)，拉内镍(50mg)和乙醇(20mL)的混合物升温至50℃，然后滴加肼一水合物(0.28mL)。所形成的混合物进行过滤，然后蒸发滤液。该残留物通过使用从二氯甲烷到在二氯甲烷中6％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得N-[5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，为白色固体(235mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.35(s，3H)，4.04(s，3H)，7.7(s，1H)，8.15(s，1H)； 质谱：M+H+279。
[43]1H NMR 谱：(DMSOd6)12.27(1H，s)；10.78(1H，br s)；8.90(1H，d)；8.86(1H，dd)；8.37(1H，d)；8.13(1H，m)；7.75(1H，d)；7.65(1H，dd)；2.32(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+424和426。
[44]使用与附注[42]的那些类似的反应条件和提纯程序。该产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，7.28(m，1H)，7.38-7.45(m，2H)，8.03(m，1H)，8.56(m，1H)，8.84(d，1H)； 质谱：M+H+408。
[45]使用与附注[42]的那些类似的反应条件和提纯程序。该产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.26(s，3H)，3.63(s，3H)，7.59(s，1H)，7.62(m，1H)，8.02(s，1H)，8.11(d，1H)，8.80(d，1H)，8.88(d，1H)，10.34(br s，1H)，12.15(s，1H)； 质谱：M+H+420。
[46]反应条件作以下变化：在氩气氛中将正丙基磺酰氯(0.238mL)添加到由N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(200mg)，三乙胺(0.295mL)和THF(2mL)形成的已经冷却到℃的搅拌混合物中。所形成的溶液在室温下搅拌30分钟。添加7M氨甲醇溶液(2mL)，混合物在室温下搅拌16小时。混合物进行蒸发，残留物通过使用流速为约10mL/分钟的在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，用制备性HPLC，在反相硅石上提纯。所获得的物质用二***研制，得到白色固体形式的所需产物(138mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)0.98(t，3H)，1.72-1.83(m，2H)，2.16(s，3H)，2.37(s，3H)，3.17-3.24(m，2H)，7.89(d，1H)，8.32(d，1H)，9.89(s，1H)； 质 谱：M+H+389。
[47]使用与附注[46]的那些类似的反应条件。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，3.10(s，3H)，7.89(d，1H)，8.01(d，1H)，10.04(br s，1H)，12.21(br s，1H)； 质谱：M+H+345。
[48]使用与附注[46]的那些类似的反应条件。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，3.07(s，3H)，3.95(s，3H)，7.67(d，1H)，8.06(d，1H)，9.38(br s，1H)，12.14(s，1H)；质谱：M+H+357。
[49]使用与附注[46]的那些类似的反应条件。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)1.29(t，3H)，2.16(s，3H)，2.37(s，3H)，3.23(q，2H)，7.89(d，1H)，8.31(d，1H)，9.88(br s，1H)； 质谱：M+H+375。
[50]使用与附注[46]的那些类似的反应条件。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.37(s，3H)，4.74(q，2H)，7.97(d，1H)，8.41(d，1H)，10.61(br s，1H)； 质谱：M+H+429。
[51]使用与附注[46]的那些类似的反应条件。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.21(s，3H)，7.34(d，1H)，7.59(m，2H)，6.67(m，1H)，7.71(d，2H)，8.34(d，1H)，10.03(br s，1H)，12.18(s，1H)； 质谱：M+H+403。
用作起始原料的N-[5-(5-氨基-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(178mg)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的1∶1复合物(20mg)，三甲氧基环硼氧烷(0.09mL)，碳酸铯(492mg)和DME(2mL)的混合物在微波装置中加热到180℃保持45分钟。所形成的混合物被冷却到室温，然后过滤。滤液进行蒸发，残留物通过使用在二氯甲烷中0％-6％7M氨甲醇溶液的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得了固体形式的所需起始原料(63mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.28(s，3H)，2.33(s，3H)，5.20(s，2H)，6.99(d，1H)，7.74(d，1H)，12.10(s，1H)。
[52]使用与附注[14]的那些类似的反应条件。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，7.60(m，2H)，7.68(d，1H)，7.72(m，1H)，7.80(d，2H)，8.05(s，1H)，10.70(br s，1H)，12.23(s，1H)； 质谱：M+H+407。
[53]使用与附注[14]的那些类似的反应条件。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，3.70(s，3H)，7.55-7.61(m，3H)，7.65(m，1H)，7.80(d，2H)，8.01(s，1H)； 质谱：M+H+419。
[54]使用与附注[42]的那些类似的反应条件和提纯程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6+CD3CO2D)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，7.61(m，2H)，7.68(d，1H)，7.70(m，1H)，7.86(d，2H)，8.33(d，1H)，8.48(d，1H)； 质谱：M+H+389。
用作起始原料的N-[5-(5-氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(170mg)，肼一水合物(0.73mL)，拉内镍(300mg)和乙醇(15mL)的混合物进行搅拌，然后加热到60℃保持6小时。悬浮液进行过滤，滤液被浓缩。该残留物通过使用从二氯甲烷到在二氯甲烷中6％7M氨甲醇溶液的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得了所需的起始原料，为白色固体(75 mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.34(s，3H)，5.46(s，2H)，6.98(t，1H)，7.18(d，1H)，7.87(d，1H)，12.13(s，1H)。
[55]使用与附注[42]的那些类似的反应条件和提纯程序。产物得到下列表征数据：1H NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.26(s，3H)，7.43(m，2H)，7.49(s，1H)，7.86(m，2H)，8.23(s，1H)，8.35(s，1H)，10.76(brs，1H)，12.23(s，1H)； 质谱：M+H+407。
[56]1H NMR谱：(丙酮-d6)7.82-7.79(2H)；7.58-7.51(3H)；7.42(1 H，m)；4.64(2H，s)；2.34(3H，s)；2.24(3H，s)；质谱：M+H+482和484。
[57]1H NMR谱：(丙酮-d6)8.62(1H，s)；8.30(1H，d)；8.10(1H，d)；6.80(4H，s)；4.08(2H，m)；3.73(3H，s)；3.51(2H，t)；2.37(3H，s)；2.32(2H，m)；2.26(3H，s)；质谱：M+H+511和513。
实施例59
N-{5-[6-氯-5-(N，N-二甲基氨基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将二甲基氨基磺酰氯(0.108mL)添加到N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(142mg)，二异丙基乙胺(0.175mL)和1，4-二烷(5mL)的搅拌混合物中，反应混合物被加热回流18小时。添加附加部分的二异丙基乙胺(0.175mL)和二甲基氨基磺酰氯(0.081mL)，混合物被加热回流6小时以上。反应混合物进行蒸发，残留物溶于乙酸乙酯。有机溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。该残留物用制备性HPLC提纯。获得标题化合物(37mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.38(s，3H)，2.77(s，6H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H)，9.85(br s，1H)，12.23(s，1H)； 质谱：M+H+390。
实施例60
N-[5-(5-氯-6-苯基磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙 酰胺
将苯磺酰氯(0.108mL)添加到N-[5-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(80mg)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中，所形成的溶液被加热至50℃保持4小时。混合物被冷却到室温，由蒸发进行浓缩。残留物通过使用二氯甲烷和甲醇的越来越大极性的混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。所获得的物质在二***中研制。因此获得了标题化合物，为白色固体(38mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.29(s，3H)，7.60(m，2H)，7.75(m，1H)，7.98(s，1H)，8.02(d，2H)，8.18(br s，1H)，10.95(br s，1H)； 质谱：M+H+423。
用作起始原料的N-[5-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(300mg)，氟化铯(876mg)，2-氨基-5-溴-3-氯吡啶(435mg)，乙酸钯(II)(22mg)，三叔丁基膦(0.046mL)和DMSO(3mL)的混合物进行搅拌，用氮气吹扫15分钟。所形成的混合物被加热至130℃保持2小时。混合物被冷却到室温，然后添加水(10mL)。所形成的固体由过滤收集，用乙腈洗涤并干燥。所获得的固体通过使用在二氯甲烷中0％到8％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得了固体形式的所需起始原料(252mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.27(s，3H)，6.50(s，2H)，7.65(s，1H)，7.97(s，1H)。
用作起始原料的2-氨基-5-溴-3-氯吡啶制备如下：
将N-氯琥珀酰亚胺(508mg)添加到2-氨基-5-溴吡啶(600mg)在DMF(1.5mL)中的已经冷却到0℃的溶液中。所形成的混合物在0℃下搅拌1小时。混合物用水稀释，添加稀的氢氧化钠水溶液被中和到pH7，然后用***萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发。该残留物通过使用在石油醚中0％到15％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得2-氨基-5-溴-3-氯吡啶，为固体(535mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)6.53(s，2H)，7.84(s，1H)，7.98(s，1H)。
实施例61
N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-5-氯-1，3-二甲 基-1H-吡唑-4-磺酰胺
N-{5-[6-氯-5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰胺基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(300mg)，6N盐酸水溶液(5mL)和乙醇(5mL)的混合物进行搅拌，然后加热到80℃保持5小时。混合物被冷却到室温，由蒸发进行浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。因此获得标题化合物，为白色固体(100mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.19(s，6H)，3.73(s，3H)，7.39(br s，2H)，7.66(s，1H)，8.25(s，1H)； 质谱：M+H+433。
实施例62
N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]甲烷磺酰胺
通过使用与在实施例61中所述程序类似的程序，N-[5-(6-氯-5-甲基磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺用盐酸水溶液水解，得到标题化合物；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.22(s，3H)；3.13(s，3H)；7.23(s，2H)；7.76(d，1H)；8.21(d，1H)；8.79(br s，1H)； 质谱：M+H+319。
实施例63
N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]苯磺酰胺
通过使用与在实施例61中所述程序类似的程序，N-[5-(6-氯-5-苯基磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺用盐酸水溶液水解，得到标题化合物；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.11(s，3H)，7.24(s，2H)，7.50(d，1H)，7.60(m，2H)，7.68(m，1H)，7.77(d，2H)，8.14(s，1H)，10.42(br s，1H)； 质谱：M+H+381。
实施例64
N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2，4-甲基-1，3- 噻唑-5-磺酰胺
通过使用与在实施例61中所述程序类似的程序，N-{5-[6-氯-5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰胺基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用盐酸水溶液水解，得到标题化合物；1H NMR谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，2.61(s，3H)，7.30(s，2H)，7.64(d，1H)，8.22(s，1H)，10.80(br s，1H)； 质谱：M+H+416。
实施例65
N-[2-氯-5-(2-甲基氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]甲烷磺酰 胺
将N-[2-氯-5-(2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(94mg)与13％浓度的甲基胺的乙醇溶液(5.0mL)的混合物进行搅拌，然后在密封的玻璃管中在微波反应器中加热到120℃保持2.5小时。所形成的混合物进行蒸发。添加乙醇，混合物进行再蒸发。所获得的物质用反相制备性HPLC提纯。获得标题化合物(25mg)；1HNMR谱：(DMSOd6)2.23(s，3H)，2.83(d，3H)，3.13(s，3H)，7.76(s，1H)，7.82(s，1H)，8.23(s，1H)，9.77(s，1H)； 质谱：M+H+333。
用作起始原料的N-[2-氯-5-(2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺制备如下：
将甲烷磺酰氯(2.74mL)添加到N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(2g)，三乙胺(9.8mL)和干燥THF(100mL)的搅拌混合物中，然后反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物被分配在乙酸乙酯和水之间。有机溶液用水和用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥和蒸发。因此获得了N-{5-[5-双(甲基磺酰基)氨基-6-氯吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.48g)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.23(s，3H)，2.45(s，3H)，3.72(s，6H)，8.4(s，1H)，8.7(s，3H)，12.35(s，1H)； 质谱：M+H+439。
所获得的物质，浓盐酸(31mL)，水(31mL)和乙醇(125mL)的混合物进行搅拌和被加热到90℃保持6小时。乙醇在40℃下蒸发，残留物用水稀释。溶液在冰中冷却，通过添加40％氢氧化钠水溶液将溶液的酸性降低至pH6。所形成的沉淀物被分离出来，用水洗涤并干燥。因此获得N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(1.43 g)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.3(s，3H)，3.65(s，6H)，8.3(s，1H)，8.63(s，1H)，9.13(s，2H)； 质谱：M+H+397。
将亚硝酸异戊酯(0.05mL)添加到无水氯化亚铜(40mg)在乙腈(2mL)中的搅拌悬浮液中。添加N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(100mg)，所形成的混合物进行搅拌和被加热回流1小时。反应混合物被分配在乙酸乙酯和10％盐酸水溶液之间。有机溶液用水和用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥和蒸发。因此获得所需的起始原料(100mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.4(s，3H)，3.17(s，6H)，8.4(s，1H)，8.68(s，1H)； 质谱：M+H+416。
实施例66
N-[2-氯-5-(4-甲基-2-嘧啶-2-基氨基-1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]甲烷 磺酰胺
将甲烷磺酰氯(0.063mL)添加到2-{N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}嘧啶(85mg)，三乙胺(0.226mL)和THF(5mL)的搅拌混合物中，反应在室温下搅拌18小时。添加附加部分的甲烷磺酰氯(0.063mL)和三乙胺(0.226mL)，反应混合物在室温下搅拌另外2小时。所形成的混合物被加热回流4小时。混合物进行蒸发，残留物在水中研制。所形成的沉淀物被分离出来，用水洗涤并干燥。将固体悬浮于甲基胺在乙醇中的12％溶液(4mL)，然后混合物在室温下搅拌18小时。所形成的混合物进行蒸发。添加乙醇，混合物进行再蒸发。所获得的物质由反相制备性HPLC提纯，得到产物，它在甲醇中研制。所获得的固体被分离，用甲醇洗涤并干燥。获得标题化合物(32mg)；1H NMR谱：2.4(s，3H)，3.2(s，3H)，7.05(t，1H)，7.9(s，1H)，8.36(s，1H)，8.65(d，2H)，9.8(s，1H)，11.85(s，1H)； 质谱：M+H+397。
用作起始原料的2-{N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}嘧啶制备如下：
2-氨基-4-甲基噻唑(285mg)，2-氯嘧啶(301mg)，无水磷酸钾粉末(742mg)和1，4-二烷的搅拌混合物用氮气吹扫15分钟。添加三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(87mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(46mg)，所形成的混合物进行搅拌和在氮气氛中被加热到100℃保持18小时。反应混合物被冷却到室温，然后分配在乙酸乙酯和水之间。有机溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥和蒸发。所获得的物质在甲醇中研制。所形成的固体被分离，然后用甲醇，二***和二氯甲烷洗涤。因此获得2-[N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]嘧啶(311mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.26(s，3H)，6.65(d，1H)，7.00(t，1H)，8.61(d，2H)，11.54(s，1H)； 质谱：M+H+193。
通过使用与在实施例57的涉及到起始原料的制备的那一部分中所述的程序类似的程序，2-[N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]嘧啶(113mg)与3-氨基-5-溴-2-氯吡啶(122mg)进行反应。将冷却了的反应混合物倾倒到搅拌、冷却的水中，所形成的沉淀物被分离，用水洗涤并干燥。所获得的物质在二氯甲烷和甲醇的4∶1混合物中研制。所获得的固体被分离，用相同的溶剂混合物洗涤并干燥。因此获得2-{N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氨基}嘧啶(105mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.4(s.3H)，5.68(s，2H)，7.05(t，1H)，7.26(s，1H)，7.72(s，1H)，8.66(d，1H)，11.75(s，1H)； 质谱：M+H+319。
实施例67
N-(5-{6-氯-5-[N-(4-氟苯基磺酰基)-N-甲基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐
通过使用与在实施例7中所述方法类似的方法，N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺与N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-甲基-4-氟苯磺酰胺进行反应，以26％产率得到标题化合物(方法A HPLC：停留时间10.1分钟)；1H NMR谱：12.26(1H，s)；8.52(1H，d)；7.85(2H，m)；7.65(1H，d)；7.49(2H，m)；3.22(3H，s)；2.29(3H，s)；2.16(3H，s)；质谱：M+H+455。
用作起始原料的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-甲基-4-氟苯磺酰胺制备如下：
通过使用与在实施例11中所述方法类似的方法，3-氨基-5-溴-2-氯吡啶与4-氟苯磺酰氯反应，以82％产率得到N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；1H NMR 谱：(CDCl3)8.21(1H，d)；8.15(1H，d)；7.84(2H，m)；7.20(2H，m)；6.97(1H，br s)； 质谱：M+H+365。
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(0.366g，1mmol)，碳酸铯(0.366g，1.1mmol)和1，4-二烷(5mL)的混合物被搅拌和加热到50℃保持1小时。添加甲基碘(0.375mL，6mmol)，继续加热两个小时。所形成的混合物进行蒸发，残留物用制备性HPLC提纯。因此以79％产率获得所需的起始原料；1H NMR谱：(DMSOd6)8.61(1H，d)；7.97(1H，d)；7.82(2H，m)；7.50(2H，m)；3.16(3H，s)； 质谱：M+H+379。
实施例68
N-{2-氯-5-[2-(3-乙基脲基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}甲磺酰 胺
将异氰酸乙酯(0.036mL)添加到N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]甲烷磺酰胺(48mg)在THF(0.5mL)中的搅拌溶液中，然后将混合物置于密封的玻璃反应容器中，然后在微波反应器中加热至125℃保持1小时。所形成的混合物进行蒸发，残留物通过使用在二氯甲烷中0％-6％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。所获得的物质通过使用在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，由制备性HPLC在反相硅石上进一步提纯。
所获得的物质在二***中研制。因此获得标题化合物，为固体(16mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)1.07(t，3H)，2.31(s，3H)，3.11(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，6.54(br s，1H)，7.82(d，1H)，8.24(s，1H)，9.84(s，1H)，10.53(s，1H)； 质谱：M+H+390。
实施例69
N-[2-氯-5-(2-脲基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]-2，4-二甲基-1，3- 噻唑-5-磺酰胺
将三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.032mL)，N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺(46 mg)和DME(1mL)置于密封的玻璃反应容器中，然后在微波反应器中加热到115℃保持18小时。所获得的混合物进行蒸发，残留物通过使用在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，由制备性HPLC在反相硅石上提纯。所获得的物质在二***中研制。因此获得标题化合物，为固体(16mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，2.62(s，3H)，6.47(br s，2H)，7.71(s，1H)，8.34(br s，1H)，10.55(s，1H)，10.85(brs，1H)； 质谱：M+H+459。
实施例70
通过使用与在实施例49中所述那些程序类似的程序，合适的2-氨基-1，3-噻唑与氯甲酸苯酯反应所获得的N-(1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯与合适的烷基胺反应，得到描述在表II中的化合物。
或者，通过使用与在实施例68中描述的程序类似的程序，合适的2-氨基-1，3-噻唑与合适的异氰酸烷基酯反应，得到描述在表II中的化合物。
除非另有说明，否则各反应产物通过使用流速为约10mL/分钟的在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，用制备性HPLC，在Kromasil C18反相硅石上提纯。
除非另有说明，否则每一种所需的烷基胺和异氰酸烷基酯是商购物质。
表II
Figure A20058004613601511
    No.&附注 R23 R7
    [1] 异丙基 苯基
    [2] 乙基 2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基
    [3] 环丙基 甲基
    [4] 2-羟基乙基 甲基
    [5] (1R)-1-(羟基甲基)丙基 甲基
    [6] 4-氯苯基 甲基
    [7] 3，4-二甲氧基苄基 甲基
    [8] 5-甲基呋喃-2-yl甲基 甲基
    [9] 2-噻吩基甲基 甲基
    [10] 2-(3，5-二甲基异唑-4-基)乙基 甲基
附注  这些产物给出以下所示的表征数据。
[1]使用实施例68的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)1.12(d，6H)，2.21(s，3H)，3.74-3.85(m，1H)，6.43(d，1H)，7.59(m，2H)，7.62(d，1H)，7.67(m，1H)，7.77(d，2H)，8.24(br s，1H)，10.30(s，1H)，10.47(br s，1H)； 质谱：M+H+466。
[2]使用实施例68的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)1.07(t，3H)，2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.62(s，3H)，3.12-3.20(m，2H)，6.55(br s，1H)，7.73(d，1H)，8.35(br s，1H)，10.56(s，1H)，10.85(brs，1H)； 质谱：M+H+487。
[3]使用实施例49的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6+D2O)8.31(1H，d)；7.85(1H，d)；3.15(3H，s)；2.61-2.53(1H，m)；2.31(3H，s)；0.75-0.57(2H，m)；0.54-0.36(2H，m)； 质谱：M+H+402和404。
[4]使用实施例49的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6+D2O)8.31(1H，d)；7.85(1H，d)；3.20(2H，t)；3.15(3H，s)；2.31(3H，s)； 质谱：M+H+406和408。
[5]使用实施例49的程序。反应产物用水(3mL；含有0.1％三氟乙酸)和乙腈(1mL)稀释，溶液用制备性HPLC提纯。含有产物的级分被收集和冻干，得到所需产物的三氟乙酸盐，它得到下列表征数据：1HNMR 谱：(DMSOd6+D2O)8.31(1H，d)；7.82(1H，d)；3.42(1H，dd)；3.37(1H，dd)；3.15(3H，s)；2.30(3H，s)；1.64-1.48(1H，m)；1.47-1.30(1H，m)；0.85(3H，t)； 质谱：M+H+434和436。
[6]使用实施例68的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6)2.36(s，3H)，3.17(s，3H)，7.33(d，2H)，7.48(d，2H)，7.90(d，1H)，8.35(d，1H)，8.82(s，1H)，9.14(s，1H)，9.83(s，1H)，10.70(s，1H)； 质谱：M+H+472。
[7]使用实施例49的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6+D2O)8.31(1H，d)；7.84(1H，d)；6.90(1H，dd)；6.81(1H，d)；4.25(2H，s)；3.73(3H，s)；3.71(3H，s)；3.14(3H，s)；2.30(3H，s)； 质谱：M+H+512和514。
[8]使用实施例49的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6+D2O)8.31(1H，d)；7.85(1H，d)；6.14(1H，d)；5.99(1H，m)；4.27(2H，br s)；3.15(3H，s)；2.31(3H，s)；2.23(3H，s)； 质谱：M+H+456和458。
[9]使用实施例49的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6+D2O)8.32(1H，d)；7.86(1H，d)；7.40(1H，dd)；7.01(1H，br d)；6.97(1H，m)；4.50(2H，s)；3,16(3H，s)；2.31(3H，s)； 质谱：M+H+458和460。
[10]使用实施例49的程序。产物得到下列表征数据：1H NMR 谱：(DMSOd6+D2O)8.31(1H，d)；7.85(1H，d)；3.21(2H，s)；3.15(3H，s)；2.31(3H，s)；2.27(3H，s)；2.16(3H，s)； 质谱：M+H+485和487。
实施例71
N-[5-(6-氯-5-甲基磺酰基氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]苯 甲酰胺
苯甲酸(27mg)，二异丙基乙胺(0.053mL)，2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿翁六氟磷酸盐(V)(84mg)和DMA(0.5mL)的混合物在室温下在氮气氛围中搅拌5分钟。添加N-[5-(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]甲烷磺酰胺(32mg)，混合物进行搅拌和被加热到80℃保持30分钟。溶剂进行蒸发，残留物在水中研制。所形成的胶状物通过使用水(含有0.2％三氟乙酸)和乙腈的渐减极性的混合物作为洗脱剂，用Phenomenex‘Luna’制备性反相柱(10微米硅石，21mm直径，150mm长度)通过HPLC提纯。因此获得标题化合物，为固体(17mg)；NMR 谱：(DMSOd6)2.44(s，3H)，3.19(s，3H)，7.57(t，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.95(s，1H)，8.12(d，2H)，8.42(s，1H)，9.91(s，1H)，12.87(s，1H)： 质谱：M-H-421。
实施例72
N-(5-{6-氯-5-[N-(4-氯苄基)氨基磺酰基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑 -2-基)乙酰胺
依次将4-氯苄基胺(0.17mL)和三乙胺(0.12mL)添加到5-(2-乙酰胺基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-磺酰氯(250mg)在THF(20mL)中的已经冷却到0℃的搅拌淤浆中。所形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。混合物进行蒸发，残留物被分配在二氯甲烷和水之间。有机溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，过滤，用硫酸镁干燥和蒸发。所获得的物质由‘碱性反相色谱法(basic reversed-phasechromatography)’(Waters‘Xterra’C18反相硅石柱，150×21mm，在水(含有1％氢氧化铵(d＝0.88)水溶液)中的5-50％乙腈的溶剂梯度)提纯。所获得的物质在二***中研制，分离，然后在55℃和在真空下干燥。因此获得标题化合物，为白色固体(155mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.22(s，3H)，2.40(s，3H)，4.24(s，2H)，7.25(s，4H)，8.06(m，1H)，8.63(m，1H)，9.06(br s，1H)，12.54(br s，1H)； 质谱：M+H+471和473。
用作起始原料的5-(2-乙酰胺基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-磺酰氯制备如下：
在使用冰浴维持反应混合物温度低于10℃的同时，将浓盐酸(32％w/w；1.08mL)添加到N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(283mg)中。所形成的淤浆被加热至45℃保持10分钟。淤浆被冷却到-5℃，然后在使用冰/丙酮浴将反应混合物的温度维持在-5℃和0℃之间的同时，滴加亚硝酸钠(83mg)在水(0.5mL)中的溶液。所形成的桔黄色溶液在-3℃下搅拌10分钟。
在单独的反应容器中，在将混合物温度维持在0℃和7℃之间的同时，将亚硫酰氯(0.33mL)滴加到水(2.8mL)中。所形成的溶液在5小时过程中升温至18℃。添加氯化亚铜(1.19mg)，所形成的溶液通过使用冰-丙酮浴被冷却到-3℃。来自以上步骤1的桔黄色溶液被冷却到-5℃，滴加进去，同时维持反应温度在-5℃和0℃之间。当添加完成时，反应混合物在-3℃下搅拌45分钟。所形成的沉淀物被分离，在真空中和在室温下干燥。因此获得5-(2-乙酰胺基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-磺酰氯，为浅黄色固体(271mg)，它无需进一步提纯就可使用；1HNMR 谱：(DMSOd6)2.12(s，3H)，2.31(s，3H)，7.20(br s，1H)，8.12(m，1H)，8.38(m，1H)，12.45(s，1H)； 质谱：M+H+366和368。
实施例73
使用与在实施例72中所述的程序类似的程序，不同之处在于省去三乙胺，使合适的吡啶-3-磺酰氯与合适的胺(5当量)反应得到在表III中所述的化合物。
除非另有说明，否则各反应产物通过使用流速为约10mL/分钟的在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，用制备性HPLC，在Kromasil C18反相硅石上提纯。
除非另有说明，否则每一种所需的胺是商购物质。
表III
Figure A20058004613601551
No.&附注    R1    R7
[1]    6-氯    甲基
[2]    6-氯    环丙基
[3]    6-氟    环丙基甲基
[4]    6-氯    苯基
[5]    6-氯    4-甲苯基
[6]    6-氯    4-氟苯基
[7]    6-氯    2-吗啉代乙基
附注  这些产物给出以下所示的表征数据。
[1]1H NMR谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.40(s，3H)，2.58(s，3H)，8.12(br s，1H)，8.26(m，1H)，8.74(m，1H)，12.64(br s，1H)；质谱：M-H-359。
[2]1H NMR谱：(DMSOd6)0.49(m，2H)，0.61(m，2H)，2.30(s，3H)，2.52(s，3H)，8.39(m，1H)，8.72(d，1H)，8.85(m，1H)，12.50(s，1H)；质谱：M+H+387。
[3]1H NMR谱：(DMSOd6)0.00(m，2H)，0.23(m，2H)，0.73(m，1H)，2.13(s，3H)，2.34(s，3H)，2.79(d，2H)，8.21(m，1H)，8.40(br s，1H)，8.66(m，1H)，12.41(s，1H)；质谱：M+H+401。
[4]1H NMR谱：(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.30(s，3H)，7.05(m，1H)，7.15(m，2H)，7.26(m，2H)，8.27(m，1H)，8.68(m，1H)，10.97(s，1H)，12.32(s，1H)；质谱：M+H+423。
[5]1H NMR谱：(DMSOd6)2.16(s，6H)，2.27(s，3H)，7.13(s，4H)，8.17(m，1H)，8.61(m，1H)，10.88(s，1H)，12.39(s，1H)；质谱：M+H+437。
[6]1H NMR谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.24(s，3H)，7.05(m，4H)，8.18(m，1H)，8.63(m，1H)，10.99(s，1H)，12.36(s，1H)； 质谱：M+H+441。
[7]1H NMR 谱：(DMSOd6)2.22(s，5H)，2.28(t，2H)，2.43(s，3H)，3.12(m，2H)，3.38(s，4H)，8.19(m，1H)，8.31(m，1H)，8.74(m，1H)，12.41(s，1H)； 质谱：M+H+460。
实施例74
N-[5-(2-乙酰氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-氯吡啶-3-基]-2，4-二甲基-1，3-噻 唑-5-羧酰胺
将三氯氧化磷(296mg)添加到N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(180mg)，2，4-二甲基噻唑-5-羧酸(J.Med.Chem.，1999，42，5064；109mg)和乙腈(10mL)的已经加热到回流状态的搅拌混合物中。所形成的混合物进行搅拌，加热回流1小时。混合物被冷却到室温，沉淀物由过滤收集，用乙腈洗涤并在真空下干燥。因此获得标题化合物(172mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.39(s，3H)，2.62(s，3H)，2.68(s，3H)，8.21(s，1H)，8.40(s，1H)； 质谱：M+H+422。
实施例75
N-(5-{6-氯-5-[3-(2，4-二氟苯基)脲基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2- 基)乙酰胺
将2，4-二氟苯基异氰酸酯(0.022mL)添加到N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(50mg)在THF(1mL)中的搅拌溶液中，所得到的溶液进行搅拌和被加热到50℃保持1小时。混合物被冷却到室温，由蒸发进行浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。因此获得标题化合物，为白色固体(20mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.39(s，3H)，7.05-7.08(m，1H)，7.33-7.37(m，1H)，8.09-8.14(m，1H)，8.17(s，1H)，8.67(m，1H)，8.67(s，1H)，9.48(s，1H)； 质谱：M+H+438。
实施例76
N-(5-{6-氯-5-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)脲基]吡啶-3-基}-4-甲基 -1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
将二苯基磷酰基叠氮化物(0.228mL)添加到2，4-二甲基噻唑-5-羧酸(137mg)，三乙胺(0.148mL)和甲苯(3mL)的搅拌混合物中，所形成的混合物被加热至100℃保持1小时。添加N-[5-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(100mg)，然后添加1，4-二烷(3mL)，所形成的溶液进行搅拌和被加热到100℃保持2小时。混合物被冷却到室温，由蒸发进行浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。因此获得标题化合物，为白色固体(69mg 45％)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.27(s，3H)，2.39(s，3H)，2.54(s，3H)，8.17(s，1H)，8.65(s，1H)，8.82(s，1H)，9.75(s，1H)； 质谱：M+H+437。
实施例77
N-[4-甲基-5-(5-甲基磺酰基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(312.2mg)，甲烷亚磺酸钠(123mg)，碘化亚铜(19mg)，氢氧化钠(8mg)，L-脯氨酸(23mg)和DMSO(2.5mL)的溶液用氮气吹扫10分钟。将反应混合物加入到玻璃管中，密封和加热到115℃保持24小时。添加另外的甲烷亚磺酸钠(20.5mg)和碘化亚铜(19mg)，反应混合物被加热至115℃保持3天。所形成的混合物被冷却到室温。溶剂被蒸发出来，将残留物溶于二氯甲烷中，然后用水和用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发。所获得的物质通过使用二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇的越来越增大极性的混合物(45∶45∶1到47∶47∶6)作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。所获得的物质进一步通过如以上所述的‘碱性反相色谱法(basic reversed-phasechromatography)’提纯。所获得的物质在真空中和在50℃下干燥16小时。因此获得标题化合物，为白色固体(160mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.44(s，3H)，8.30(m，1H)，9.01(m，2H)，12.36(s，1H)。 质谱：M+H+312。
用作起始原料的N-[5-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
在氮气氛围中将正丁基锂(在己烷中2.5M溶液；22mL)滴加到3，5-二溴吡啶(10g)，硼酸三异丙基酯(16mL)和无水二***(150mL)的已经冷却到-75℃的混合物中。反应混合物在这一温度下搅拌30分钟和在室温下搅拌1小时。混合物被再次冷却到-78℃和添加另外的硼酸三异丙基酯(16mL)添加，随后滴加正丁基锂(在己烷中2.5M溶液；22mL)。所形成的混合物在这一温度下搅拌30分钟和在室温下搅拌1小时。将无水频哪醇(7.5g)在无水二***(50mL)中的溶液添加进去，在10分钟后，将冰醋酸(2.6mL)在无水二***(20mL)中的溶液添加进去。混合物在室温下搅拌2小时。添加5％氢氧化钠水溶液，随后滴加2N盐酸水溶液，在保持内部温度低于5℃的同时，将水相调节至pH 6.5。有机相被分离出来，和水相用***萃取。有机溶液被合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。该残留物在乙腈中研制，所形成的固体在真空中在60℃下干燥16小时。因此获得3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，为白色固体(8.2 g)；1H NMR谱：(DMSOd6)1.21(s，6H)，1.36(s，6H)，8.51(m，1H)，8.73(m，1H)，8.86(m，1H)； 质谱：M+H+283。
N-(5-碘-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(7.9g)在1，4-二烷(150mL)中的溶液用氮气吹扫，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(684mg)。所形成的混合物在氮气氛中在室温下搅拌35分钟。添加3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(7.9g)，然后将碳酸氢钠(5.9g)在水(33mL)中的溶液添加进去。反应混合物用氮气吹扫，然后加热到80℃保持16小时。混合物进行蒸发，残留物被分配在二氯甲烷和水之间。有机溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。残留物通过使用二氯甲烷和乙酸乙酯(9∶1到10∶0)以及二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇(20∶20∶1)的越来越增大极性的混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。所获得的固体由柱色谱分析在‘isolute SCX’离子交换柱(50g)上提纯。柱最初用甲醇洗涤以除去三苯基氧膦，然后用7M氨甲醇溶液洗脱。所获得的固体在真空中和在40℃下干燥16小时。因此获得了米色固体形式的所需起始原料(3.64g)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，8.14(m，1H)，8.66(m，2H)，12.22(s，1H)； 质谱：M+H+312。
实施例78
N-[4-甲基-5-(5-苯基磺酰基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(26mg)，苯亚磺酸钠(17mg)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(2.9mg)，碳酸铯(41mg)和甲苯(3mL)的混合物用氮气吹扫。添加三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(1.9mg)，然后反应混合物在氮气氛中被加热至110℃保持16小时。添加附加部分的苯亚磺酸钠(14mg)和DMF(1mL)，反应混合物被转移到微波管形瓶中并在微波装置中加热到145℃保持4小时。所形成的混合物进行蒸发，残留物被分配在二氯甲烷和水之间。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。残留物由如以上所述的“碱性反相色谱法”提纯。因此获得标题化合物，为固体(7mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.24(s，3H)，2.42(s，3H)，7.72(m，2H)，7.81(m，1H)，8.17(m，2H)，8.37(m，1H)，9.01(m，1H)，9.12(m，1H)，12.32(s，1H)； 质谱：M+H+374。
实施例79
通过使用与在实施例46中所述的程序类似的程序，合适的3-氨基吡啶与合适的醛反应，得到在表IV中所述的化合物。
除非另有说明，否则各反应产物通过使用流速为约10mL/分钟的在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，用制备性HPLC，在Kromasil C18反相硅石上提纯。
除非另有说明，否则每一种所需的醛是商购物质。
表IV
    No.&附注 R1 R8
    [1] 6-氯 正丙基
    [2] 6-氯 环丙基
    [3] 6-氯 4-氟苯基
    [4] 6-氯 2-氟苯基
    [5] 6-氯 2，4-二氟苯基
    [6] 6-氯 4-甲苯基
    [7] 6-氯 4-甲氧基苯基
    [8] 6-氯 2-甲氧基苯基
    [9] 6-氯 4-乙氧基苯基
    [10] 6-氯 4-(2-羟基乙氧基)苯基
    [11] 6-氯 4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基
    [12] 6-氯 4-氰基苯基
    [13] 6-氯 4-乙酰胺基苯基
    [14] 6-氯 4-甲基磺酰基苯基
    [15] 6-氯 5-甲氧基羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基
    [16] 6-氯 5-吡啶-2-基噻吩-2-基
    [17] 6-氯 1H-咪唑-4-基
    [18] 6-氯 3，5-二甲基异唑-4-基
    [19] 6-氯 2，4-二甲基噻唑-5-基
    [20] 6-氯 1-苯基-1H-1，2，3-***-4-基
    [21] 6-氯 3-吡啶基
    [22] 6-氯 苄基氧基甲基
附注  这些产物给出以下所示的表征数据。
[1]HPLC：(方法A)停留时间10.37分钟；质谱：M+H+339和341。
[2]1H NMR谱：(DMSOd6)0.03(m，2H)，0.23(m，2H)，0.85(m，1H)，1.9(s，3H)，2.1(s，3H)，2.83(t，2H)，5.53(t，1H)，6.8(s，1H)，7.4(s，1H)，12.0(s，1H)；质谱：M+H+337。
[3]1H NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.13(s，3H)，4.46(d，2H)，6.73(t，1H)，6.82(s，1H)，7.16(t，1H)，7.4(m，1H)，7.62(s，1H)，12.1(s，1H)；质谱：M+H+391。
[4]1H NMR谱：(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，4.53(d，1H)，6.6(t，1H)，6.83(s，1H)，7.2(m，2H)，7.33(m，2H)，7.67(s，1H)，12.1(s，1H)；质谱：M+H+391。
[5]1H NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，6H)，4.5(d，2H)，6.6(t，1H)，6.85(s，1H)，7.06(t，1H)，7.23(t，1H)，7.4(m，1H)，7.66(s，1H)，12.13(s，1H)；质谱：M+H+409。
[6]1H NMR谱：(DMSOd6)2.08(s，3H)，2.14(s，3H)，2.26(s，3H)，4.42(d，2H)，6.63(t，1H)，6.8(s，1H)，7.13(d，2H)，7.24(d，2H)，7.6(s，1H)，12.13(s，1H)；质谱：M+H+387。
[7]1H NMR谱：(DMSOd6)2.1(s，3H)，2.14(s，3H)，3.73(s，3H)，4.4(d，2H)，6.63(t，1H)，6.83(s，1H)，6.9(d，2H)，7.3(d，2H)，7.6(s，1H)，12.1(s，1H)；质谱：M+H+403。
[8]HPLC：(方法A)停留时间10.46分钟；质谱：M+H+403和405。
[9]HPLC：(方法A)停留时间9.75分钟；质谱：M+H+417和419。
[10]HPLC：(方法A)停留时间7.77分钟；质谱：M+H+433和435。
[11] HPLC：(方法A)停留时间7.02分钟；质谱：M+H+488和490。
[12]HPLC：(方法A)停留时间9.03分钟；质谱：M+H+398和400。
[13]HPLC：(方法A)停留时间7.37分钟；质谱：M+H+430和432。
[14]质谱：M+H+451和453。
[15]HPLC：(方法A)停留时间9.29分钟；质谱：M+H+434和436。
[16]HPLC：(方法A)停留时间7.09分钟；质谱：M+H+456和458。
[17]HPLC：(方法A)停留时间4.47分钟；质谱：M+H+363和365。
[18]1H NMR谱：(DMSOd6)2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，2.45(s，3H)，4.3(d，2H)，6.27(t，1H)，6.95(s，1H)，7.76(s，1H)，12.25(s，1H)；质谱：M-H-390。
[19]1H NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，3.23(s，3H)，4.55(d，2H)，6.53(t，1H)，6.88(s，1H)，7.65(s，1H)，12.13(s，1H)； 质谱：M+H+408。
[20] HPLC：(方法A)停留时间9.39分钟； 质谱：M+H+440和442。
[21] HPLC：(方法A)停留时间7.38分钟； 质谱：M+H+374和376。
[22] HPLC：(方法A)停留时间10.69分钟； 质谱：M+H+417和419。
实施例80
N-[4-甲基-5-(6-苯基磺酰基氨基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将苯磺酰氯(0.77mL)添加到N-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(249mg)和吡啶(10mL)的搅拌混合物中，反应混合物在室温下搅拌30分钟。将所形成的混合物倾倒在异己烷(400mL)中。上层清液通过滗析与残留的胶分离。将7M氨甲醇溶液(20mL)添加到残留的胶中，混合物在室温下搅拌1小时。所形成的混合物进行蒸发，残留物用制备性HPLC提纯。因此获得标题化合物(296mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.44(s，3H)，6.83(d，1H)，7.20(d，1H)，7.62(m，3H)，7.70(t，1H)，8.03(d，2H)，11.17(br s，1H)，12.12(s，1H)； 质谱：M+H+389。
用作起始原料的N-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
将2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(3.43g)，氟化铯(7.55g)和DMSO(40mL)在第一反应烧瓶中的混合物在氮气流中加热至145℃。在第二反应烧瓶中，2-氨基-6-溴吡啶(3.46g)，乙酸钯(II)(360mg)，DMSO(30mL)和二-(2-甲氧基乙基)醚(20mL)的混合物在室温下搅拌10分钟。在混合物用氮气流吹扫的同时，将三叔丁基膦在己烷(9.4mL)中的10％溶液添加进去。通过使用注射泵，将该溶液经过2小时添加到在第一烧瓶中的热反应混合物中。在添加过程中将温度维持在145℃，和在添加完成之后维持另外130分钟。所形成的混合物被冷却和进行蒸发，残留物在水(100mL)中搅拌1小时。水被滗析出来，将残留物溶于乙酸(100mL)中并通过硅石垫片进行过滤，用乙酸和甲醇的1∶1混合物洗涤该垫片。滤液进行蒸发。将乙酸乙酯添加到残留物中，然后混合物进行过滤。滤液进行蒸发，所获得的残留物通过使用二***和THF的越来越大极性的混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得所需的起始原料(667mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.48(s，3H)，6.02(br s，1H)，6.32(d，1H)，6.75(d，1H)，7.41(t，1H)，12.00(br s，1H)； 质谱：M+H+249。
实施例81
N-[4-甲基-5-(6-甲基磺酰基氨基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(249mg)，甲磺酸酐(1.74g)和吡啶(10mL)的混合物升温至80℃加热2分钟。将混合物冷却，然后倾倒在异己烷(400mL)中。上层清液滗析出来，从而与油性残留物分离。将7M氨甲醇溶液(20mL)添加到残留物中，混合物在室温下搅拌1小时。所形成的混合物进行蒸发，残留物通过使用二氯甲烷和甲醇的越来越大极性混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得标题化合物(133mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，3.42(s，3H)，6.78(d，1H)，7.27(d，1H)，7.76(t，1H)，10.67(br s，1H)，12.14(s，1H)； 质谱：M+H+327。
实施例82
N-[4-甲基-5-(4-苯基磺酰基氨基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
N-(2-溴吡啶-4-基)苯磺酰胺(700mg)，2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(384mg)，乙酸钯(II)(41mg)，氟化铯(1.01g)，三-叔丁基膦(在己烷中0.34M溶液，1.06mL)和DMSO(20mL)的混合物用氮气吹扫。所形成的混合物在氮气氛围中被加热至150℃保持5小时。大部分的DMSO被蒸发，残留物用水(40mL)处理。从所形成的胶质中滗析水，前者通过使用在二氯甲烷中2％到5％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得标题化合物，为固体(116mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.44(s，3H)，6.93(d，1H)，7.32(s，1H)，7.60-7.70(m，3H)，7.91(m，2H)，8.29(d，1H)，11.25(s，1H)，12.13(s，1H)；质谱：M+H+389。
用作起始原料的N-(2-溴吡啶-4-基)苯磺酰胺制备如下：
将苯磺酰氯(0.443mL)添加到2-溴-4-氨基吡啶(498mg)和吡啶(10mL)的搅拌混合物中，所形成的混合物在室温下搅拌1小时。吡啶被蒸发出来，残留物被分配在二氯甲烷和柠檬酸水溶液之间。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。残留的固体通过使用在二氯甲烷中2％到4％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得了固体形式的所需起始原料(705mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6)7.12(m，1H)，7.19(m，1H)，7.62-7.73(m，3H)，7.90(m，2H)，8.14(d，1H)，11.45(s，1H)； 质谱：M+H+313。
实施例83
N-[4-甲基-5-(5-苯基磺酰基氨基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将苯磺酰氯(0.062mL)添加到N-[5-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(100mg)和吡啶(1mL)的搅拌混合物中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物进行蒸发，残留物在甲醇中研制。所形成的沉淀被滤出，然后用甲醇，二***洗涤，干燥。因此获得标题化合物(85 mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.47(s，3H)，7.55-7.65(m，5H)，7.80(m，2H)，8.26(m，1H)，10.58(s，1H)，12.05(s，1H)； 质谱：M+H+389。
用作起始原料的N-[5-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
将5-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-羧酸甲酯(J.Med.Chem.，1991，34，1594；5g)溶于THF(75mL)中，混合物被冷却到0℃。滴加氢化铝锂(在THF中1M，19.8mL)，混合物在室温下搅拌1小时。混合物被再次冷却到0℃，小心地添加水(0.75mL)，然后添加2N氢氧化钠水溶液(0.75mL)和水(2.25mL)。所形成的混合物被搅拌30分钟，然后过滤。滤液用硫酸镁干燥，然后蒸发。因此获得5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基甲基吡啶，为固体(2.8g)；1H NMR谱：(DMSOd6)1.47(s，9H)，4.46(d，2H)，5.24(t，1H)，7.33(d，1H)，7.84(m，1H)，8.49(d，1H)，9.44(s，1H)；质谱：M+H+225。
将四溴化碳(3.19g)和二氯甲烷(15mL)慢慢地添加到5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基甲基吡啶(1.8g)，三苯基膦(2.53g)和二氯甲烷(80mL)的已经冷却到0℃的搅拌混合物中。所形成的混合物在0℃下搅拌30分钟。混合物进行蒸发，残留物通过使用二氯甲烷和甲醇的200∶1混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得2-溴甲基-5-叔丁氧基羰基氨基吡啶。
所获得的物质，硫脲(0.61g)和乙醇(100mL)的混合物在室温下搅拌5分钟。混合物进行蒸发。因此获得油形式的S-(5-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-基甲基)异硫脲翁溴化物(2.88g，含有约20％三苯基氧膦)；1HNMR谱：(DMSOd6)1.47(s，9H)，4.49(s，2H)，7.4(d，1H)，7.90(m，1H)，8.59(d，1H)，8.93(br s，2H)，9.51(br s，2H)，9.68(s，1H)； 质 谱：M+H+283。
所获得的物质，乙酸钠(0.5g)和乙酸酐(22mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。添加水(22mL)，混合物在室温下搅拌1小时。所形成的混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。残留物通过使用异己烷和乙酸乙酯的越来越大极性的混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得N，N’-二乙酰基-S-(5-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-基甲基)异硫脲(1.7g，含有约10％三苯基氧膦)；1H NMR谱：(DMSOd6)1.47(s，9H)，2.03(br s，6H)，4.15(s，2H)，7.31(d，1H)，7.8(m，1H)，9.53(d，1H)，9.53(s，1H)，11.02(br s，1H)； 质谱：M+H+366。
所获得的物质，乙酸钠(31mg)和乙醇(15mL)的混合物被加热回流2小时。混合物被冷却到室温，沉淀物被滤出，用二***洗涤并干燥。因此获得N-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，为固体(0.7g)；1H NMR谱：(DMSOd6)1.5(s，9H)，2。14(s，3H)，2.5(s，3H)，7.56(d，1H)，7.95(m，1H)，8.59(d，1H)，9.61(s，1H)，12.02(s，1H)； 质谱：M+H+349。
所获得的物质和4M氯化氢溶液在1，4-二烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。混合物进行蒸发，残留物通过添加5M氨甲醇溶液来碱化。所形成的混合物进行蒸发，溶于甲醇水溶液中，加入到Waters‘Isolute SCX’离子交换柱上。该柱最初用甲醇洗脱。产物使用5M氨甲醇溶液洗脱。因此获得N-[5-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，为固体(0.5g)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.42(s，3H)，5.41(s，2H)，6.96(m，1H)，7.29(d，1H)，7.92(d，1H)，11.87(s，1H)； 质谱：M+H+249。
实施例84
N-{5-[5-(4-氰基苯基磺酰基氨基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺
通过使用与在实施例83中所述程序类似的程序，N-[5-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-氰基苯基磺酰氯反应，得到标题化合物；1H NMR谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.48(s，3H)，7.57(m，2H)，7.94(d，2H)，8.07(d，2H)，8.26(m，1H)，10.86(br s，1H)，12.06(s，1H)； 质谱：M+H+414。
实施例85
N-{5-[5-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-2-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺
通过使用与在实施例83中所述程序类似的程序，N-[5-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺与4-甲氧基苯基磺酰氯反应，得到标题化合物；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.47(s，3H)，3.81(s，3H)，7.09(d，2H)，7.55(m，2H)，7.73(d，2H)，8.26(m，1H)，10.42(s，1H)，12.05(s，1H)； 质谱：M+H+419。
实施例86
N-[4-甲基-5-(2-苯基磺酰基氨基嘧啶-5-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将苯磺酰氯(0.192mL)添加到N-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(195mg)和吡啶(10mL)的搅拌混合物中，反应混合物加热回流18小时。添加另外的苯磺酰氯(0.384mL)，混合物加热回流2小时。反应混合物进行蒸发。将7M氨甲醇溶液(10mL)添加到残留物中，混合物在室温下搅拌1小时。所形成的混合物进行蒸发，残留物用制备性HPLC提纯。因此获得标题化合物(55mg)；1H NMR谱：(DMSOd6) 2.13(s，3H)，2.27(s，3H)，7.61(m，3H)，8.02(m，2H)，8.60(s，2H)，12.00(br s，1H)，12.20(s，1H)； 质谱：M+H+390。
用作起始原料的N-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
2-氨基-5-溴嘧啶(1.74g)，2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(1.72g)，氟化铯(3.77g)，乙酸钯(II)(180mg)和DMSO(50mL)的混合物用氮气吹扫。在氮气流中将三叔丁基膦在己烷(4.71mL)中的10％溶液添加进去，所形成的混合物被加热至145℃保持3小时。混合物进行蒸发，残留物在水中搅拌15分钟。所形成的固体被滤出，用水洗涤，干燥，然后通过使用二氯甲烷和乙酸的越来越大极性混合物作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得所需的起始原料(1.25g)；1H NMR谱：(DMSOd6) 2.13(s，3H)，2.27(s，3H)，6.87(s，1H)，8.31(s，2H)，12.1(brs，1H)； 质谱：M+H+250。
实施例87
N-[4-甲基-5-(2-甲基磺酰基氨基嘧啶-5-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将N-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(195mg)，甲磺酸酐(0.65g)和吡啶(20mL)的混合物被加热至100℃保持10分钟。添加另外的甲磺酸酐(0.65g)，升温至100℃加热另外10分钟。将混合物冷却，然后倾倒在异己烷(400mL)中。上层清液滗析出来，从而与油性残留物分离，后者用制备性HPLC提纯。获得标题化合物(37mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6) 2.15(s，3H)，2.33(s，3H)，3.34(s，3H)，8.68(s，2H)，11.53(br s，1H)，12.20(br s，1H)； 质谱：M+H+328。
实施例88
N-[4-甲基-5-(2-苯基磺酰基氨基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将苯磺酰氯(0.115mL)添加到N-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(75mg)和吡啶(5mL)的搅拌混合物中，反应混合物被加热至85℃保持2小时。添加另外的苯磺酰氯(0.115mL)，混合物加热回流10分钟。反应混合物进行蒸发。将7M氨甲醇溶液(10mL)添加到残留物中，混合物在室温下搅拌1小时。所形成的混合物进行蒸发，残留物用制备性HPLC提纯。因此获得标题化合物(22mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.12(s，3H)，2.46(s，3H)，7.58(m，3H)，7.92(m，2H)，8.31(s，1H)，8.41(s，1H)，11.56，(br s，1H)，12.11(s，1H)； 质谱：M+H+390。
用作起始原料的N-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
通过使用与在实施例86的涉及到起始原料的制备的那一部分中所述的程序类似的程序，2-乙酰胺基-4-甲基噻唑与5-氨基-2-溴吡嗪进行反应。因此获得所需的起始原料；1H NMR 谱：(DMSOd6) 2.13(s，3H)，2.43(s，3H)，6.58(s，2H)，7.90(d，1H)，8.16(d，1H)，12.05(br s，1H)；质谱：M+H+250。
实施例89
N-[4-甲基-5-(6-苯基磺酰基氨基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(891mg)，N-(6-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺(1.4g)，乙酸钯(94mg)，氟化铯(2.35g)，三叔丁基膦(在己烷中0.34M，2.4mL)和DMSO(45mL)的混合物用氮气吹扫。所形成的混合物进行搅拌，加热160℃保持3.5小时。大部分的DMSO被蒸发，添加水(50mL)。所形成的固体物被滤出，用水洗涤并在真空下干燥。添加二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物，然后混合物进行过滤。滤液进行蒸发，残留物通过使用在二氯甲烷中3％-5％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得标题化合物，为固体(95mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.20(s，3H)，2.49(s，3H)，7.60-7.70(m，3H)，8.06(m，2H)，8.11(s，1H)，8.47(s，1H)，11.68(s，1H)，12.27(s，1H)；质谱：M+H+390。
用作起始原料的N-(6-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺制备如下：
2，6-二氯吡嗪(2g)，苯磺酰胺(2.11g)，碳酸铯(4.6g)和DMA(30mL)的混合物进行搅拌，然后加热到100℃保持4小时。反应混合物被冷却到室温，倾倒在水(125mL)中，然后用柠檬酸水溶液酸化。所形成的固体物被滤出，用水洗涤并干燥。因此获得所需的起始原料(2.84g)；1HNMR谱：(DMSOd6)7.61-7.71(m，3H)，7.98(m，2H)，8.31(s，1H)，8.35(s，1H)，11.99(br s，1H)；质谱：M-H-268。
实施例90
N-[4-甲基-5-(6-苯基磺酰基氨基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(78mg)，N-(6-氯哒嗪-3-基)苯磺酰胺(80mg)，碳酸钾(374mg)，三叔丁基膦溴化钯(I)二聚物(从AlfaAesar(Johnson-Matthey公司)商购；241mg)和DMSO(5mL)的混合物用氮气吹扫。所形成的混合物被升温至150℃加热30分钟。混合物被冷却到室温，过滤，直接由制备性HPLC提纯。因此获得标题化合物，为固体(23mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.46(s，3H)，7.53-7.60(m，3H)，7.78(m，1 H)，7.86-7.88(m，2H)，7.95-7.97(br d，1H)；质谱：M+H+390。
用作起始原料的N-(6-氯哒嗪-3-基)苯磺酰胺制备如下：
将苯磺酰氯(1.67g)添加到6-氨基-3-氯哒嗪(400mg)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中。所形成的溶液进行搅拌，然后加热至50℃保持16小时。混合物被冷却到室温和蒸发。残留物通过使用二氯甲烷作为洗脱剂由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得了所需的起始原料，为白色固体(250mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)7.57-7.66(m，4H)，7.77-7.79(d，1H)，7.90-7.92(d，2H)；质谱：M+H+270。
实施例91
N-[4-甲基-5-(6-氯-5-苯基磺酰基氨基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2-基]乙 酰胺
将六甲基二硅氮烷锂(在THF中1M溶液；0.81mL)添加到N-[5-(5-氨基-6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(77mg)和THF(1.3mL)的已经冷却到0℃的混合物中。反应混合物升至室温，然后在室温下搅拌30分钟。添加苯磺酰氯(0.069mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。将水(2滴)添加到反应混合物中。混合物进行蒸发，残留的固体用制备性HPLC提纯。所获得的物质进一步通过使用在二氯甲烷中0％到20％甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得标题化合物，为固体(2.5mg)；1H NMR谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.40(s，3H)，7.05(s，1H)，7.45(m，3H)，7.80(m，2H)； 质谱：M+H+424。
用作起始原料的N-[5-(5-氨基-6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
将叔丁醇(6mL)，二苯基磷酰基叠氮化物(2.4mL)和三乙胺(1.6mL)依次添加到3，6-二氯哒嗪-4-羧酸(2g)和1，4-二烷(30mL)的搅拌混合物中。所形成的混合物被加热110℃保持4小时。混合物被冷却，蒸发溶剂。残留物被分配在乙酸乙酯和稀的柠檬酸水溶液之间。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发。该残留物通过使用在石油醚中0％到30％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得N-(3，6-二氯哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(4.55g)；1H NMR谱：(DMSOd6)1.50(s，9H)，8.20(s，1H)，9.65(br s，1H)。
将氯化氢在1，4-二烷(60mL)中的4M溶液添加到N-(3，6-二氯哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(4.55g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，然后反应混合物在室温下搅拌一夜。所形成的沉淀被分离出来，然后悬浮在二氯甲烷(20mL)中。混合物通过添加7M氨甲醇溶液来碱化。所形成的混合物进行过滤，滤液蒸发，得到白色固体形式的3，6-二氯哒嗪-4-胺(1.3g)；1H NMR 谱：(DMSOd6)6.85(s，1H)，7.15(br s，2H)。
将3，6-二氯哒嗪-4-胺(683mg)以几个部分添加到氢化钠(在矿物油中60％分散体；230mg)在THF(15mL)中的已经冷却到0℃的悬浮液中。反应混合物经过45分钟升温至室温。混合物被再次冷却到0℃，添加三苯甲基氯(1.25当量)。所形成的混合物被加热至60℃保持1小时。添加水(5mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层进行蒸发，残留物通过使用在二氯甲烷中0％-15％二***的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得固体形式的3，6-二氯-N-三苯甲基哒嗪-4-胺(150mg)； 质谱：M+H+404。
2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(139mg)，3，6-二氯-N-三苯甲基哒嗪-4-胺(300mg)，三叔丁基膦溴化钯(I)二聚物(172mg)，碳酸钾(407mg)和DMSO(3mL)的混合物用氮气吹扫。所形成的混合物进行搅拌，加热140℃保持1小时。混合物被冷却到室温，添加水(3mL)，非均匀的混合物搅拌30分钟。沉淀物被分离出来，用水洗涤，然后通过使用在异己烷中0％到100％乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得固体形式的N-[5-(6-氯-5-三苯甲基氨基哒嗪-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(295mg)； 质谱：M+H+524。
将三氟乙酸(1.5mL)添加到N-[5-(6-氯-5-三苯甲基氨基哒嗪-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(300mg)，甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(4mL)的已经冷却到0℃的搅拌混合物中。所形成的混合物被加热至55℃保持5小时。混合物进行蒸发，残留物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液来碱化至pH8。所形成的固体被分离出来，然后用二***洗涤。将固体溶于二氯甲烷中，添加7M氨甲醇溶液。混合物进行蒸发，得到固体形式的N-[5-(5-氨基-6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺； 质 谱：M+H+282。
实施例92
N-[4-甲基-5-(6-苯基磺酰基氨基哒嗪-4-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将N-[5-(6-氯哒嗪-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(55mg)，苯磺酰胺(49mg)，碳酸铯(101mg)，碘化亚铜(30mg)和DMA(1.5mL)的混合物在微波反应器中在氩气氛下加热至200℃保持3小时。所获得的混合物进行蒸发，残留物通过使用在水(含有1％乙酸)中10％-100％乙腈的溶剂梯度作为洗脱剂，由制备性HPLC在反相硅石上提纯。所获得的物质在二***中研制。因此获得标题化合物，为固体(7.3mg)；1HNMR谱：(DMSOd6+CD3CO2D)2.20(s，3H)，2.43(s，3H)，7.51-7.64(m，3H)，7.75(s，1H)，7.89(d，2H)，8.51(s，1H)； 质谱：M+H+390。
用作起始原料的N-[5-(6-氯哒嗪-4-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺制备如下：
将2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(625mg)，5-碘-2，3-二氢哒嗪-3-酮(1.6g)，乙酸钯(II)(117mg)，三叔丁基膦(0.155mL)，氟化铯(1.82g)和DMSO(10mL)的混合物用氮气吹扫。所形成的混合物被加热至120℃保持23小时。混合物被冷却到室温和蒸发。残留物在水(10mL)中研制。所形成的固体由过滤收集，在真空下干燥。因此获得N-[4-甲基-5-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，它无需进一步提纯就可使用； 质谱：M+H+251。
所获得的物质(500mg)和磷酰氯(0.91mL)的混合物被加热至60℃保持20分钟。混合物被冷却到室温，添加二氯甲烷。添加冷却了的饱和碳酸氢钠水溶液，来中和混合物(pH 7.5)。所形成的固体物被分离出来，用乙醇洗涤，然后在真空下在50℃下干燥。固体通过使用在二氯甲烷中0％到5甲醇的溶剂梯度作为洗脱剂，由柱色谱法在硅石上提纯。因此获得所需的起始原料(127mg)；1H NMR 谱：(DMSOd6)2.18(s，6H)，7.94(s，1H)，9.37(s，1H)。
附加的药理学分析
PI3K分析技术
为了评价化合物抑制PI3K酶尤其PI3Kγ的能力，建立了新型的PI3K分析技术。通过使用来自磷酸肌醇(GRP1)一般受体的血小板-白细胞C激酶底物同源性(pleckstrin homology)(PH)结构域作为探针分子来检测PI3K酶反应产物磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯(PtdIns(3，4，5)P3)。因此，在GRP1PH和PtdIns(3，4，5)P3之间形成复合物，并且如果类脂被生物素酰化和PH结构域用谷胱甘肽转移酶(GST)标记，则复合物能够使用AlphaSereen(PerkinElmer)技术来检测。由在GRP1 PH-GST和PtdIns(3，4，5)P3-生物素之间的复合物所产生的信号能够通过非生物素酰化的PtdIns(3，4，5)P3的引入来淬灭，因此形成了由PI3K酶活性测量PtdIns(3，4，5)P3的产生的一种分析方法的基础。
生物素酰化的磷酸肌醇/PH结构域复合物的检测
生物素酰化的PtdIns(3，4，5)P3通过使用AlphaScreen技术来检测。检测是在384孔的微板中，在50mM Hepes，pH 7.4，50mM NaCl和0.1％BSA中进行。该生物素酰化的短链(diC8)磷酸肌醇和GRP1PH-GST分别以15nM和3.75nM添加。给体和受体AlphaScreen珠粒(Perkin Elmer)是以5μg/ml添加到50μl的最终容积。板在黑暗中培养5小时，以确保结合是完全的，然后使用标准设置，在AlphaQuest AD仪器(Perkin Elmer)上读数。
GRP1 PH结构域(氨基酸263到380)从小鼠脑cDNA库(Stratagene)中PCR克隆，在E.coli(大肠杆菌)中表达，然后使用标准规程来提纯。类脂来自Echelon Research Laboratories，Salt Lake City，Utah或CellSignals Inc.，Lexington，KY，USA。
PI3激酶分析
该分析使用PI(3，4，5)P3的AlphaScreen基检测法(Gray等人，Anal.Biochem.，2003，313，234-245)以测定试验化合物抑制PI(4，5)P2的重组体PI3K的磷酸化的能力。
编码人PI3K催化和调节亚单元的DNA片段通过使用标准的分子生物学和PCR克隆技术从cDNA库分离。所选择的DNA片段用来产生杆状病毒表达载体。尤其，p110α，p110β和p110δ型Ia人PI3K p110异构形式(isoforms)(对于p110α、p110β和p110δ分别的EMBL入藏号No HSU79143，S67334，Y10055)中的每一种的全长DNA被亚克隆到pDEST10媒介体(Invitrogen Limited，Fountain Drive，Paisley，UK)中。该媒介体是含有6-His抗原决定部位标记物的Fastbac1的Gateway改进版本。全长人p85α调节亚单元(EMBL入藏No.HSP13KIN)也被亚克隆到含有6-His抗原决定部位标记物的pFastBac1媒介体中。类型Iap110构造用p85α调节亚单元进行共表达。人P13Kγ的残基2-1102被***在pFastBAC HTb媒介体的BamH1和Not1克隆位点之间，以便在巴库洛(baculo)病毒感染的Sf9昆虫细胞中进行His(6)标记(N-末端)的、全长的PI3Kγ的表达。在使用标准杆状病毒表达技术在杆状病毒体系中表达之后，表达的蛋白质通过使用标准His抗原决定部位标记物提纯技术来提纯。
标准酶反应是在50mM Hepes，pH 7.4，50mM NaCl，5mMMgCl2，5mM DTT和含有40μM ATP、40μM diC8 PtdIns(4，5)P2和2-20ng的类型1 PI3K的总体积20μl的0.05％CHAPS中进行的。该反应通过添加10μl的EDTA/diC6 PtdIns(3，4，5)P3-生物素，然后添加20μl的GRP1 PH-GST/AlphaScreen珠粒(两者均在50mM Hepes，pH7.4，50mM NaCl和0.1％BSA中)来停止。最终浓度是50mM EDTA，15nM生物素酰化的diC6PtdIns(3，4，5)P3，3.75nM GRP1 PH-GST和5μg/ml的AlphaScreen珠粒。将抑制剂添加到干燥孔内的0.5μl的100％DMSO中，达到在分析中的2.5％的最终DMSO浓度。对照孔含有2.5％DMSO，但不含试验化合物。试验化合物对PI3K的抑制作用以IC50值表示。
通常，本发明化合物作为类型Ia和类型Ib PI3K酶抑制剂都具有活性。例如，本发明化合物具有在＜0.1μM-40μM范围内的相对p110γ的IC50。此外，本发明化合物具有在＜0.1μM-4.5μM范围内的相对p110α类型Ia人PI3K的IC50。对于p110β型Ia人PI3K和对于p110δ型Ia人PI3K也观察到抑制效果。
下表显示了对于选择的化合物，对p110γ型Ib人PI3K和对p110α、p110β和p110δ型Ia人PI3K的IC50数值：
  实施例No.     IC50(μM)
    p110γ     p110α     p110β     p110δ
    7     0.22     0.42     0.74     0.15
    8     0.40     0.57     1.89     0.20
31 0.16 0.05 0.25 0.01
    46     0.12     0.28     0.63     0.20
    56     0.26     0.23     0.12     ＜0.10

Claims (21)

1.通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，
Figure A2005800461360002C1
其中，
环A是含有至少一个氮原子的6元杂芳环，前提条件是环A不是吡啶-4-基和不是嘧啶-4-基；
R1是氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NR4R5，或-R6-R7；
前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢；
R4是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基或被选自羟基或苄氧基中的一个或多个基团取代的C2-C6烷基，或R4是-CH2-R8；
R5是H，或C1-C6烷基；
R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-，-N(R9)-SO2-N(R10)-或-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14取代的C1-C6烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R8是C3-C7环烷基，苯基或含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5元或6元杂芳环，其中每一个可任选地被一个或多个基团取代，该基团选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，C1-C6烷基磺酰基，C2-C6链烷酰基氨基，C1-C6烷氧基羰基，苯基，吡啶基或被选自羟基，氨基，C1-C6烷基氨基或二(C1-C6烷基)氨基中的一个或多个基团取代的C2-C6烷氧基；
R14是C3-C7环烷基，苯基，苄基，苯氧基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1个或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合的5或6元杂环烷基环，每一个均任选地被独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-C(＝O)-NH2，-NO2，卤素，-OCF3，-C(＝O)-CF3，C1-C6烷基羰基，C2-C6链烷酰基氨基，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的一个或多个基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个均任选地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成5或6元饱和环，该环任选地含有选自O或N的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基取代；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选地和独立地被选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基中的一个或多个基团取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成5或6元饱和环，该环任选地含有独立地选自O或N中的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基取代；
R3是苯基或苄基，各任选地被选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
或R3是含有氮和任选地含有独立地选自O、S或N中的一个或多个其它杂原子的5或6元杂芳环，该环任选地被一个或多个下列基团取代：(i)卤素或任选地被羧基，C1-C6烷氧基羰基，-NR21R22或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷氧基，-NR21R22，任选地被羧基取代的C3-C8环烷基，或(iii)任选地被C1-C6烷基取代的含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环；
或R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24，-(C＝O)-(NH)q-CH2-CH2-R24或-(C＝O)-NH2；
p和q各自独立地是0或1；
或R3是氢或C1-C6烷基；
R21是氢或C1-C6烷基；
R22是任选地被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子和任选地被C1-C6烷基取代的5或6元杂环；
R23是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，各自任选地被选自下列基团中的一个或多个基团取代：卤素，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基，腈，羧基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6烷基取代的苯基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选地被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代，或被含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环所取代，
或R23是含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代和任选地被选自卤素，羟基，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选地被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9，R10，R11，R12和R13是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基；
前提条件是不包括以下化合物：
2-氨基-4-甲基-5-吡啶-2-基噻唑，
2-甲基氨基-4-甲基-5-吡啶-2-基噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑，
2-氨基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑，
2-甲基氨基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑，
2-苯胺基-4-甲基-5-吡啶-3-基噻唑和
2-吡啶-2-基氨基-4-甲基-5-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑。
2.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中：环A是吡啶，吡啶基氮位于在通式(I)中所示的相对于将环A连接到噻唑环上的键而言的间位上。
3.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中：R2是-R6-R7，R6是-NH-SO2-，并且R7具在权利要求1中定义的任一含义。
4.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中：R1是卤素。
5.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中：R3是-(C＝O)-(NH)p-R23或-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24，或-(C＝O)-NH2，其中p和q独立地是0或1，R23和R24中的每一个具有在权利要求1中定义的任一含意。
6.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中：R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，其中p等于零，且R23是C1-C6烷基。
7.通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，
Figure A2005800461360005C1
其中：
环A是含有至少一个氮原子的6元杂芳环；
R1是氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C6烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合的5或6元杂环烷基环，各自任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选地含有独立地选自O或N的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R3是苯基或苄基，各任选被选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
或R3是含有氮和任选地含独立地选自O、S或N中的一个或多个其它杂原子的5或6元杂芳环，该环任选被一个或多个下列基团取代：(i)卤素或任选被羧基，C1-C6烷氧基羰基，-NR21R22或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷氧基，-NR21R22，任选被羧基取代的C3-C8环烷基，或(iii)任选被C1-C6烷基取代的含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环；
或R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24或-(C＝O)-NH2；
p和q各自独立地是0或1；
R21是氢或C1-C6烷基；
R22是任选被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子和任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环；
R23是任选被选自卤素，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基，腈，羧基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6烷基取代的苯基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代，或被含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环所取代，
或R23是含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
8.根据权利要求1的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中通式(I)被通式(Ia)替代
Figure A2005800461360007C1
其中，
R1是氢，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NR4R5，或-R6-R7；
前提条件是R1和R2中的至少一个不是氢；
R4是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基或-CH2-R8，R5是H，或C1-C6烷基；
R6是-N(R9)-SO2-，-SO2-N(R10)-，-N(R11)-C(＝O)-，-N(R12)-C(＝O)-N(R13)-或-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C6烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R8是苯基或含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，两者中的每一个任选被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或羟基中的基团所取代；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合的5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选地含有独立地选自O或N的其它杂原子和任选地被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R3是苯基或苄基，各任选被选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；
或R3是含有氮和任选地含有独立地选自O、S或N中的一个或多个其它杂原子的5或6元杂芳环，该环任选被一个或多个下列基团取代：(i)卤素或任选被羧基，C1-C6烷氧基羰基，-NR21R22或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环取代的C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷氧基，-NR21R22，任选被羧基取代的C3-C8环烷基，或(iii)任选被C1-C6烷基取代的含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂环；
或R3是-(C＝O)-(NH)p-R23，-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24或-(C＝O)-NH2；
p和q各自独立地是0或1；
R21是氢或C1-C6烷基；
R22是任选被羟基，C1-C6烷氧基，二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子和任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环；
R23是任选被选自卤素，羟基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷氧基羰基，腈，羧基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，任选被羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被羟基取代的C3-C8环烷基，或任选被羟基或C1-C6烷基取代的苯基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳族环，各自任选被选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或多个基团所取代，或被含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环所取代，
或R23是含有至少一个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9，R10，R11，R12和R13是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
9.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中通式(I)被通式(Ia)替代：
Figure A2005800461360010C1
其中R1是氢或卤素；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-；
R7是R14或C1-C6烷基或C2-C8烷氧基烷基；
或R7是被选自卤素或羟基中的一个或多个基团取代的C1-C6烷基，
或R7是被R14或苯氧基取代的C1-C4烷基，
或R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，含有1-3个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，含有1-4个独立地选自O、S或N中的杂原子的9或10元二环杂芳环，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的苯基稠合的5或6元杂环烷基环，各自任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，-NO2，卤素，-O-CH2-CH2-CN，C1-C6烷基磺酰基，或-NR19R20中的基团取代；
R15独立地是H，C3-C6环烷基或任选被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
或R15是苯基，含有1-4个独立选自O、S和N中的杂原子的5或6元杂芳环，或苄基，每一个任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基中的一个或多个基团取代；
R16独立地是H，或C1-C6烷基；或
R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子的和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R17和R18独立地是苯基，或含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，其中R17和R18中的一个或两个可以任选和独立地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的基团所取代；
X是键，-CH2-NH-C(＝O)-，或O；
R19和R20独立地是H或C1-C6烷基，
或R19和R20与它们所键接到的氮原子一起形成任选含有选自O或N中的其它杂原子和任选被C1-C6烷基取代的6元饱和环；
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-R23或-(C＝O)-(NH)q-CH2-R24；
q是0或1；
R23是C1-C6烷基或C2-C6烷氧基-烷基，
或R23是苯基，苄基，或含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，各自任选地被选自卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个基团，或被含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元饱和杂环取代；
或R23是含有至少一个选自O、S或N中的杂原子的5或6元杂芳环，该环被苯基取代；
R24是苄氧基或含有1-3个独立地选自O、S和N中的杂原子的5至7元杂芳环，两者中的任一个任选被选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个基团取代；和
R9是H，C1-C6烷基，或C1-C6烷基羰基。
10.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中通式(I)被通式(Ib)替代：
Figure A2005800461360012C1
其中R1是H，氟，氯，甲基，乙基或甲氧基；
R7是R14或甲基，乙基或丙基，或R7是被R14取代的甲基，或R7是被NR15R16取代的丙基，或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，2-噻吩基，3-噻吩基，4-咪唑基，3-吡啶基，5-唑基，5-噻唑基，4-异唑基，4-异噻唑基，4-吡唑基，苯并-2，1，3-二唑-4-基或2，1，3-苯并噻二唑-4-基，各自任选被独立地选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基，氟，氯，三氟甲氧基，乙酰基，乙酰胺基，2-氰基乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，二甲基氨基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基中的一个、两个或三个基团所取代；
R15独立地是H，环戊基，甲基，乙基，新戊基，3-甲基丁基，环戊基甲基或环己基甲基，或R15是苯基或苄基，各自任选被选自氟，氯，甲基，甲氧基或羟基中的一个或两个基团所取代，以及R16独立地是H或甲基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基；
R17是苯基，2-噻吩基或3-吡啶基，X是键或O，以及R18是苯基，2-吡啶基或4-嘧啶基，各自任选被选自氯，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基中的一个或两个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2或-(C＝O)-(NH)p-R23，p是0或1，R23是甲基或乙基。
11.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中通式(I)被通式(Ib)替代：
Figure A2005800461360013C1
其中R1是氟，氯，甲基或甲氧基；
R7是苯基，3-甲苯基，4-甲苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基-1H-咪唑-4-基，1，2-二甲基咪唑-4-基，1，2-二甲基咪唑-5-基，2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基，2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基，3，5-二甲基异唑-4-基，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基或3-吡啶基；和
R3是乙酰基。
12.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中通式(I)被通式(Ia)替代：
Figure A2005800461360013C2
其中R1是H，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-SO2-N(R10)-，R10是H，甲基，乙基或乙酰基；
R7是R14或甲基，乙基或丙基，
或R7是2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，3-氯丙基，2-羟乙基或3-羟丙基，
或R7是被R14取代的甲基，
或R7是被NR15R16取代的甲基，乙基或丙基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，苯氧基，环丙基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基或***基，各自任选被独立地选自下列这些中的一个、两个或三个基团所取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基，氟，氯，三氟甲氧基，乙酰基，丙酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，2-氰基乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R15独立地是H，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或R15是苯基或苄基，各自任选被选自氟，氯，甲基，甲氧基或羟基中的一个或两个基团所取代，和R16独立地是H或甲基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R17是苯基，2-噻吩基，2-吡啶基或3-吡啶基，X是键或O，R18是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基或4-嘧啶基，各R18环任选被选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基中的一个或两个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-(NH)p-R23，或-(C＝O)-(NH)-CH2-R24，p是0或1，R23是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-羟乙基或1-羟甲基丙基，或R23是苯基，苄基，2-呋喃基或3-吡啶基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代，和
R24是2-呋喃基，2-噻吩基或4-异唑基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代。
13.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，
其中环A是吡嗪-2-基或哒嗪-4-基；
R1是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2是-R6-R7；
R6是-N(R9)-SO2-，R9是H，甲基，乙基或乙酰基；
R7是R14或甲基，乙基或丙基，
或R7是2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，3-氯丙基，2-羟乙基或3-羟丙基，
或R7是被R14取代的甲基，
或R7是被NR15R16取代的甲基，乙基或丙基，
或R7是-R17-X-R18；
R14是苯基，苄基，苯氧基，环丙基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基或***基，各自任选被独立地选自下列这些中的一个、两个或三个基团所取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，氰基，硝基，氟，氯，三氟甲氧基，乙酰基，丙酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，2-氰基乙氧基，甲基磺酰基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R15独立地是H，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，3-甲基丁基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或R15是苯基或苄基，各自任选被选自氟，氯，甲基，甲氧基或羟基中的一个或两个基团所取代，和R16独立地是H或甲基，或R15和R16与它们所键接到的氮原子一起形成吡咯烷-1-基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或4-乙酰基哌嗪-1-基；
R17是苯基，2-噻吩基，2-吡啶基或3-吡啶基，X是键或O，和R18是苯基，2-吡啶基，3-吡啶基或4-嘧啶基，各R18环任选被选自氟，氯，氰基，甲基，甲氧基或甲硫基中的一个或两个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-(NH)p-R23，或-(C＝O)-(NH)-CH2-R24，p是0或1，R23是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-羟乙基或1-羟甲基丙基，或R23是苯基，苄基，2-呋喃基或3-吡啶基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代，和
R24是2-呋喃基，2-噻吩基或4-异唑基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代。
14.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其中通式(I)被通式(Ia)替代：
其中R1是H，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R2是NR4R5；
R4是-CH2-R8；
R5是H，甲基或乙基；
R8是环丙基，苯基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，唑基，噻唑基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，二唑基，噻二唑基或***基，各自任选被独立地选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，羟基，甲基磺酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苯基，3-吡啶基，2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，2-甲基氨基乙氧基，3-甲基氨基丙氧基，2-二甲基氨基乙氧基，3-二甲基氨基丙氧基，2-二乙基氨基乙氧基或3-二乙基氨基丙氧基中的一个、两个或三个基团所取代；和
R3是-(C＝O)-NH2，-(C＝O)-(NH)p-R23，或-(C＝O)-(NH)-CH2-R24，p是0或1，R23是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-甲基丙基，2-羟乙基或1-羟甲基丙基，或R23是苯基，苄基，2-呋喃基或3-吡啶基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代，和
R24是2-呋喃基，2-噻吩基或4-异唑基，各自任选被选自氟，氯，甲基或甲氧基中的一个或两个基团所取代。
15.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物，它选自：
N-{5-[6-氯-5-(苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2，5-二甲氧基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2-甲氧基-4-甲基苯基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(1，2-二甲基咪唑-4-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(1，2-二甲基咪唑-5-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(5-氯-1，2-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰基氨基)-6-氟吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰基氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[5-(2-乙酰氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰基氨基)-6-氯吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和
N-{5-[6-氯-5-(3，5-二甲基异唑-4-基磺酰基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
和它们的药物学上可接受的盐。
16.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物，它选自：
N-{5-[6-氯-5-(N-甲基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(N-环丙基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(N-环丙基甲基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(N-苯基氨基磺酰基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-(5-{6-氯-5-[N-(4-氟苯基)氨磺酰]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺和
N-(5-{6-氯-5-[N-(4-甲苯基)氨基磺酰基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
和它们的药物学上可接受的盐。
17.根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物，它选自：
N-[5-(5-苄基氨基-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(4-氟苄基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-[6-氯-5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基甲基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和
N-(5-[6-氯-5-(3，5-二甲基异唑-4-基甲基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
和它们的药物学上可接受的盐。
18.制备如以上所定义的通式(I)的化合物的方法，它包括：
(A)通式(II)的化合物
Figure A2005800461360018C1
其中R3如在权利要求1所定义，L表示合适的离去基团，与通式(III)的有机硼化合物之间的反应
Figure A2005800461360018C2
其中L1和L2中的每一种，它们可以相同或不同，是合适的配体和环A，R1和R2如权利要求1中所定义；
(B)对于其中R2是R6-R7，和R6是-SO2N(R10)-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(IV)的化合物，
Figure A2005800461360019C1
其中环A、R1和R3如权利要求1中所定义，L是离去基团，与通式R7-NH-R10的化合物之间的反应，其中R7和R10如权利要求1中所定义；
(C)对于其中R2是R6-R7，和R6是-N(R9)SO2-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(V)的化合物，
Figure A2005800461360019C2
其中环A，R1，R3和R9如权利要求1中所定义，与通式R7SO2L的磺酸的反应活性衍生物之间的反应，其中R7如权利要求1中所定义，L是离去基团；
(D)对于其中R2是R6-R7，和R7是被NR15R16取代的C1-C6烷基的通式(I)的那些化合物的制备，通式(IV)的化合物，
Figure A2005800461360019C3
其中环A、R1、R3和R6如权利要求1中所定义，R7a是被离去基团取代的C1-C6，与通式HNR15R16的胺之间的反应，其中R15和R16如权利要求1中所定义；
(E)对于其中R2是R6-R7和R6是-N(R11)-C(＝O)-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(VII)的化合物，
Figure A2005800461360020C1
其中环A、R1、R3和R11如权利要求1中所定义，与通式R7CO2H的羧酸的反应活性衍生物之间的反应，其中R7如权利要求1中所定义；
(F)通式(VIII)的化合物
Figure A2005800461360020C2
其中环A、R1和R2如在权利要求1中所定义，L是离去基团，与通式(IX)的硫脲化合物之间的反应
Figure A2005800461360020C3
其中R3是如在权利要求1中所定义；
(G)对于其中R3是-(C＝O)-(NH)-R23的通式(I)的那些化合物的制备，光气或它的化学等同物与通式(X)的2-氨基噻唑之间，
Figure A2005800461360021C1
其中环A、R1和R2如权利要求1中所定义，和与通式HNR23的胺之间的偶联反应，其中R23如权利要求1中所定义；
(H)对于其中R3是-(C＝O)-R23的通式(I)的那些化合物的制备，通式(X)的2-氨基噻唑
Figure A2005800461360021C2
其中环A、R1和R2如在权利要求1中所定义，用通式R23CO2H的羧酸的反应活性衍生物酰化，其中R23是如在权利要求1中所定义；
(I)对于其中R2是NR4R5和R4是-CH2-R8的通式(I)的那些化合物的制备，通式(XI)的化合物
Figure A2005800461360021C3
其中环A、R1、R3和R5如在权利要求1中所定义，与通式R8CHO的醛之间的反应，其中R8如在权利要求1中所定义；
(J)对于其中R2是R6-R7，和R6是-N(R12)-C(＝O)-NH-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(XII)的化合物，
Figure A2005800461360022C1
其中环A、R1，R3和R12如在权利要求1中所定义，与通式R7NCO的异氰酸酯之间的反应，其中R7如在权利要求1中所定义；
(K)通式(XIII)的化合物
Figure A2005800461360022C2
其中R3如在权利要求1中所定义，与通式(XIV)的杂芳基化合物之间的反应
Figure A2005800461360022C3
其中L是合适的离去基团，环A、R1和R2如在权利要求1中所定义；
(L)对于其中R3是-(C＝O)-NH2或-(C＝O)-(NH)-R23的通式(I)的那些化合物的制备，通式(X)的2-氨基噻唑
其中环A、R1和R2如权利要求1中所定义，与通式PG-NCO的异氰酸酯之间的反应，其中PG是保护基团，或与通式R23NCO的异氰酸酯之间的反应，其中R23如权利要求1中所定义；
(M)对于其中R2是R6-R7，和R6是-SO2-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(XV)的化合物，
其中环A、R1和R3如权利要求1中所定义，L是合适的离去基团，与通式R7-SO2H的亚磺酸之间的反应，其中R7如在权利要求1中所定义；或
(N)对于其中R2是R6-R7，和R6是-N(R9)-SO2-的通式(I)的那些化合物的制备，通式(XV)的化合物，
Figure A2005800461360023C2
其中环A、R1和R3如权利要求1中所定义，L是合适的离去基团，与通式R7-SO2NH(R9)的磺酰胺之间的反应，其中R7和R9如在权利要求1中所定义；
和在工艺步骤(A)到(N)的任一个之后，任选进行下列附加步骤：
(i)所获得的化合物转化成通式(I)的本发明的另一化合物；和
(ii)形成式(I)化合物的药物学上可接受的盐。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1的通式(I)的噻唑衍生物或其药物学上可接受的盐连同药物学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
20.根据权利要求1的通式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于提供PI3K酶抑制效果和/或mTOR激酶抑制效果。
21.治疗由PI3K酶和/或mTOR激酶媒介的疾病或症状的方法，它包括对需要该治疗的患者施用有效量的根据权利要求1的通式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐。
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