JP2010502628A - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼの阻害剤として有用な5−(2−フリル)−1,3−チアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬剤として許容される組成物、および様々な疾患の治療におけるその組成物の使用方法も提供する。
PI3Kは、イノシトール環上の3’−OHの膜脂質ホスファチジルイノシトール(PI)のリン酸化反応において触媒作用をしてPI3−リン酸[PI(3)P,PIP]、PI3,4−二リン酸[PI(3,4)P2,PIP2]およびPI3,4,5−三リン酸[PI(3,4,5)P3,PIP3]を産生する脂質キナーゼのファミリーである。PI(3,4)P2およびPI(3,4,5)P3は、様々な細胞内シグナルタンパクのための動員部位として作用し、次いで情報伝達複合体を形成して細胞外シグナルを原形質膜の細胞質面へ中継する。
本発明の化合物および薬剤として許容されるその組成物はPI3K、特にPI3Kγの阻害剤として有効であることが判明した。これらの化合物は、一般式Iを有する化合物または薬剤として許容されるその塩である。
これらの化合物および薬剤として許容されるその組成物は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、糖尿病、アレルギー性疾患、ぜんそくまたは臓器移植拒絶反応を含む患者の様々な障害を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有用である。
別段の指定のない限り、本明細書では以下の定義が適用されるものとする。本発明のためには、化学元素は、CAS版の元素周期表、およびHandbook of Chemistry and Physics、75th Ed. 1994年によって特定されている。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito: 1999年、および 「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Smith、M.B.およびMarch、J.、eds. John Wiley & Sons、New York: 2001年に記載されている。そのすべての内容を参照により本明細書に組み込む。
が含まれる。独立に出現する2つのR0(またはR+、もしくは本明細書で同様に定義される任意の他の可変部)が、それに各可変部が結合している原子と一緒になっている場合、様々な他の環を形成することができ、上記に詳細に述べた例に限定されるものではないことを理解されよう。
本発明は、式Iの化合物または薬剤として許容されるその塩に関する。
Yは−C(O)−または結合であり、
R1はC1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、R1はJR1の1〜6個の出現で任意選択で置換されており、
各JR1は、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)ORもしくはRから独立に選択されるか、または2つのJR1は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
各Rは、ハロゲン、OH、NO2、NH2、SHもしくはCNの1〜4個の出現で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族またはC3〜4環状脂肪族から独立に選択され、
R2はHまたはC1〜6脂肪族もしくはC3〜6環状脂肪族であり、R2はJR2の1〜4個の出現で任意選択で置換されており、
各JR2は、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)ORもしくはRから独立に選択されるか、または2つのJR2は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
Tは、−SO2NR4−、−CONR4−または−C(O)O−であり、
R4は、H、またはJR4の1〜6個の出現で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくはC3〜7環状脂肪族であり、
各JR4は、ハロゲン、OH、OR’、NO2、NH2、NHR’、NR’2、SH、SR’、CN、5〜6員のアリールもしくはヘテロアリールまたはR’から独立に選択されるか、あるいは2つのJR4はそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
各R’は、ハロゲン、OH、NO2、NH2、SHもしくはCNの1〜6個の出現で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族またはC3〜7環状脂肪族から独立に選択され、
Lは、最大で3個のメチレン単位が、−NH−、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR5−、−NC(=NCN)N、−NHCO−、−NR5CO−、−NHC(O)O−、−NR5C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR5−、−NHSO2−、−NR5SO2−、−NHC(O)NH−、−NR5C(O)NH−、−NHC(O)NR5−、−NR5C(O)NR5、−OC(O)NH−、−OC(O)NR5−、−NHSO2NH−、−NR5SO2NH−、−NHSO2NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−または−SO2−で置き換えられたC1〜6脂肪族であり、LはR6の1〜4個の出現で任意選択で置換されており、
各R5は、C1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは、同一置換基または異なる置換基上の2つのR5基は、各R5基が結合している原子と一緒になって、3〜8員ヘテロシクリルを形成しており、
各R6は、ハロゲン、OH、OR’、NO2、NH2、NHR’、NR’2、SH、SR’、CNもしくはR’から独立に選択されるか、2つのR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
nは0または1であり、
R3は、H、あるいはC1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり、R3はJR3の1〜6個の出現で任意選択で置換されているか、あるいは、R3およびR4は、R4が結合している窒素と一緒になって、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、ここで、nは0であり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはJR3の1〜6個の出現で任意選択で置換されており、
各JR3は−(U)m−Xから独立に選択され、
Uは、最大で2個のメチレン単位がGUで任意選択で独立に置き換えられたC1〜4脂肪族であり、Uは1〜4個のJUで任意選択で置換されており、
GUは、−NH−、−NR7−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR7−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR7CO−、−NHC(O)O−、−NR7C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR7−、−NHSO2−、−NR7SO2−、−NHC(O)NH−、−NR7C(O)NH−、−NHC(O)NR7−、−NR7C(O)NR7、−OC(O)NH−、−OC(O)NR7−、−NHSO2NH−、−NR7SO2NH−、−NHSO2NR7−、−NR7SO2NR7−、−SO−または−SO2−であり、
R7は、ハロゲン、OH、NO2、NH2、SHもしくはCNの1〜6個の出現で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族またはC3〜7環状脂肪族であり、
mは0または1であり、
各JUは、ハロゲン、OH、OR’、NO2、NH2、NHR’、NR’2、SH、SR’、CNもしくはR’から独立に選択されるか、または、2つのJUは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
Xは、H、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR、またはC1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される基であって、1〜4個のJXで任意選択で置換されているか、あるいは、2つのXはそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、ここで、mが0である場合、XはHではなく、
各JXは、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)ORから独立に選択され、
R9は、H;ハロゲン;OH;NO2;NH2;SH;CN;あるいはC1〜6脂肪族またはC3〜7環状脂肪族から選択される基であって、ハロゲン、OH、NO2、NH2、SHもしくはCNの1〜6個の出現で任意選択で置換されている基である)
一実施形態では、YがC(O)である式IIの化合物である。
薬剤として許容される組成物
他の実施形態では、本発明は、本明細書で記載する式または部類のいずれかの化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、表1の化合物を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、その組成物は追加の治療薬をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、患者におけるPI3K活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
a)緩衝液(その中でPI3Kが活性である)中で、化合物をPI3K、アデノシン三リン酸(ATP)およびホスファチジルイノシトール(PI)と混合して混合物を形成するステップと、
b)その混合物を、前記PI3Kが前記PIをリン酸化するのに十分な温度と時間インキュベートするステップと、
c)
i)停止用緩衝液をステップb)の混合物に加えて停止混合物を形成させるステップと、
ii)そのクエンチさせた混合物をガラス繊維フィルター(GFF)または疎水性膜に移すステップと、
iii)クエンチさせた混合物を洗浄緩衝液で洗浄するステップと、
iv)GFFまたは疎水性膜上のリン酸化PIを測定するステップと
を含む生成したリン酸化PIの量を測定するステップと、
d)前記化合物が前記PI3Kを阻害したかどうかを判定するステップと
を含む。
実施例で提供するすべての文献を参照により本明細書に組み込む。本明細書で用いるすべての略語、記号および慣用的表現は現代の科学文献で用いられているものと一致するものである。例えば、Janet S. Dodd、ed.、The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors、2nd Ed.、Washington、D.C.: American Chemical Society、1997年を参照されたい。その全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明の化合物の調製
N−(5−ブロモ−4−メチルチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
分析結果
以下の表3は、本発明の特定の化合物について電気スプレイで測定した質量+プロトン(M+H)および保持時間(RT)として報告した1H−NMRデータ(NMR)および液体クロマトグラフ質量スペクトルデータを例示する。ここで、表3の化合物番号は表1および表2で示した化合物に対応する(NMR欄のうちの空欄は、結果が得られなかったことを示す)。
96ウェルポリスチレンプレート[Corning,Costar 製品番号3696]の各ウェルに、137μMのホスファチジルイノシトール(4,5)ビスホスフェートジC8[PI(4,5)P2;Echelon Biosciences、カタログ番号P−4508]を含む28.5μlのキナーゼ緩衝液[50mMのHEPES(pH7.4)、5mMのDTT、5mMのMgCl2および50mMのNaCl]および158nMのPI3Kγと一緒に、1.5μlの本発明の化合物(様々な濃度で)を加えた。混合した後、80μMのATPを含む30μlのキナーゼ緩衝液を加えて反応を開始させた。アッセイでの最終基質濃度は50mMのHEPES(pH7.4)、5mMのDTT、5mMのMgCl2、50mMのNaCl、40μMのATP(200μCi/μモルATP)、65μMのPI(4,5)P2および75nMのPI3Kγであった。室温(25℃)で20分後、150mMのEDTAおよび1.5M硫酸アンモニウムを含む30μlのキナーゼ緩衝液で反応を停止させた。
96ウェルポリスチレンプレート[Corning Costar製品番号3795]の各ウェルに、61μLの反応ミックス[55mMのHEPES pH7.5、11mMのMgCl2、27mMのNaCl、5.5mMのDTT、0.11mg/mL BSA、51μMホスファチジルイノシトール(4,5)ビスホスフェートジC16(PI(4,5)P2;Avanti Polar Lipids、カタログ番号840046P)および18nMのPI3Kγ]を加えた。別個に、100%DMSOでの本発明の化合物の2.5倍連続希釈物を10個作製した。最後の2個のウェルは阻害剤非含有対照(酵素+化合物非含有、および酵素非含有対照+化合物非含有)のために取っておいた。1μLの化合物またはDMSOだけを12チャネルハンドピペットで加え、室温(25℃)で10分間インキュベートした。反応を開始するために、5μLのATPミックス[49mMのHEPES pH7.5および1340μMの33P−ATPを加え、25℃で30分インキュベートした。反応液の最終濃度は50mMのHEPES7.5、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、5mMのDTT、0.1mg/mLのBSA、46μMのPI(4,5)P2、16.6nMのPI3Kγおよび100μMのATPであった。最終阻害剤濃度は10μM〜1nMの範囲であった。
Claims (78)
- 式Iの化合物または薬剤として許容されるその塩
Yは−C(O)−または結合であり、
R1は、最大で3個のメチレン単位が、−NH−、−NR11−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)NR11−、NC(=N−CN)N、−NHCO−、−NR11CO−、−NHC(O)O−、−NR11C(O)O−、−SO2NH−、SO2NR11−、−NHSO2−、−NR11SO2−、−NHC(O)NH−、−NR11C(O)NH−、−NHC(O)NR11−、−NR11C(O)NR11、−OC(O)NH−、−OC(O)NR11−、−NHSO2NH−、−NR11SO2NH−、−NHSO2NR11−、−NR11SO2NR11−、−SO−もしくは−SO2−で置き換えられたC1〜6脂肪族;C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族;C6〜10単環式もしくは二環式アリール;5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール;または5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、R1はJR1の1〜6個の出現で任意選択で置換されており、
各R11は、C1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは、同一置換基または異なる置換基上の2つのR11基は、各R11基が結合している原子と一緒になって、3〜8員ヘテロシクリルを形成しており、
各JR1は、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)ORもしくはRから独立に選択されるか、または2つのJR1は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
各Rは、ハロゲン、OH、NO2、NH2、SHもしくはCNの1〜4個の出現で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族またはC3〜4環状脂肪族から独立に選択され、
R2は、H、C1〜6脂肪族、C3〜6環状脂肪族、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)ORまたはRであり、該C1〜6脂肪族またはC3〜6環状脂肪族はJR2の1〜4個の出現で任意選択で置換されており、
各JR2は、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)ORもしくはRから独立に選択されるか、または2つのJR2は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
Tは、−SO2NR4−、−CONR4−または−C(O)O−であり、
R4は、H、またはJR4の1〜6個の出現で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくはC3〜7環状脂肪族であり、
各JR4は、ハロゲン、OH、OR’、NO2、NH2、NHR’、NR’2、SH、SR’、CN、5〜6員のアリールもしくはヘテロアリールまたはR’から独立に選択されるか、あるいは2つのJR4はそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
各R’は、ハロゲン、OH、NO2、NH2、SHもしくはCNの1〜6個の出現で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族またはC3〜7環状脂肪族から独立に選択され、
bは0または1であり、
Lは、最大で3個のメチレン単位が、−NH−、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR5−、−NC(=NCN)N、−NHCO−、−NR5CO−、−NHC(O)O−、−NR5C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR5−、−NHSO2−、−NR5SO2−、−NHC(O)NH−、−NR5C(O)NH−、−NHC(O)NR5−、−NR5C(O)NR5、−OC(O)NH−、−OC(O)NR5−、−NHSO2NH−、−NR5SO2NH−、−NHSO2NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−または−SO2−で置き換えられたC1〜6脂肪族であり、LはR6の1〜4個の出現で任意選択で置換されており、
各R5は、C1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから独立に選択されるか、あるいは、同一置換基または異なる置換基上の2つのR5基は、各R5が結合している原子と一緒になって、3〜8員ヘテロシクリルを形成しており、
各R6は、ハロゲン、OH、OR’、NO2、NH2、NHR’、NR’2、SH、SR’、CNもしくはR’から独立に選択されるか、2つのR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
nは0または1であり、
R3は、H、あるいはC1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり、R3はJR3の1〜6個の出現で任意選択で置換されているか、あるいは、R3およびR4は、R4が結合している窒素と一緒になって、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、ここで、nは0であり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはJR3の1〜6個の出現で任意選択で置換されており、
各JR3は−(U)m−Xから独立に選択され、
Uは、最大で2個のメチレン単位がGUで任意選択で独立に置き換えられたC1〜4脂肪族であり、Uは1〜4個のJUで任意選択で置換されており、
GUは、−NH−、−NR7−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR7−、−NC(=N−CN)N−、−NHCO−、−NR7CO−、−NHC(O)O−、−NR7C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR7−、−NHSO2−、−NR7SO2−、−NHC(O)NH−、−NR7C(O)NH−、−NHC(O)NR7−、−NR7C(O)NR7、−OC(O)NH−、−OC(O)NR7−、−NHSO2NH−、−NR7SO2NH−、−NHSO2NR7−、−NR7SO2NR7−、−SO−または−SO2−であり、
R7は、ハロゲン、OH、NO2、NH2、SHもしくはCNの1〜6個の出現で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族またはC3〜7環状脂肪族であり、
mは0または1であり、
各JUは、ハロゲン、OH、OR’、NO2、NH2、NHR’、NR’2、SH、SR’、CNもしくはR’から独立に選択されるか、または、2つのJUは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、
Xは、H、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)OR、またはC1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される基であって、該基は、1〜4個のJXで任意選択で置換されているか、あるいは、2つのXはそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはC=Oを形成しており、ここで、mが0である場合、XはHではなく、
各JXは、ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、NHR、NR2、SH、SR、CN、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)OH、C(O)OR、NHC(O)H、NHC(O)R、NRC(O)H、NRC(O)R、NHC(O)OH、NHC(O)OR、NRC(O)OH、NRC(O)ORから独立に選択され、
R9は、H;ハロゲン;OH;NO2;NH2;SH;CN;あるいはC1〜6脂肪族またはC3〜7環状脂肪族から選択される基であって、該基は、ハロゲン、OH、NO2、NH2、SHもしくはCNの1〜6個の出現で任意選択で置換されている基である)。 - R1が、JR1の1〜6個の出現で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R1が、JR1の1〜3個の出現で任意選択で置換されたC1〜3脂肪族である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1がC1〜3脂肪族である、請求項4に記載の化合物またはその塩。
- R1が、CH3、CH2CH3またはシクロプロピルである、請求項5に記載の化合物またはその塩。
- R2がC1〜3脂肪族であり、R2がJR2の1〜3個の出現で任意選択で置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2がC1〜3脂肪族である、請求項7に記載の化合物またはその塩。
- R2がCH3である、請求項8に記載の化合物またはその塩。
- R4が、H、またはJR4の1個の出現で任意選択で置換されたC1〜3脂肪族である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R4が、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CHCH2、シクロプロピルまたはCH2フェニルである、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R4がHまたはCH3である、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- R3およびR4が、R4が結合している窒素と一緒になって、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成しており、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールがJR3の1〜6個の出現で任意選択で置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3およびR4によって形成される前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、5〜6員の単環式ヘテロシクリルまたは9〜10員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、前記単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールが1〜3個のヘテロ原子を含み、かつJR3の1〜3個の出現で任意選択で置換されている、請求項15に記載の化合物またはその塩。
- 前記単環式もしくは二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールが1〜2個のヘテロ原子を含み、かつJR3の1〜2個の出現で任意選択で置換されている、請求項16に記載の化合物またはその塩。
- JR3が、出現毎に、ハロゲン;OH;OR;CN;NH2;NHR;NR2;C(O)NH2;C(O)NHR;C(O)NR2;NHCOR;C(O)OR;C(O)OH;オキソ;ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、SHもしくはCNで任意選択で置換された(CH2)0〜3フェニル;またはハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、SHもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から選択される請求項15から18のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3が、H、あるいは、C1〜6脂肪族、C3〜10単環式もしくは二環式環状脂肪族、C6〜10単環式もしくは二環式アリール、5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり、ここで、R3はJR3の1〜6個の出現で任意選択で置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- nが1であり、LがR’の1〜2個の出現で任意選択で置換されたC1〜3脂肪族である、請求項20に記載の化合物またはその塩。
- Lが、C1〜2脂肪族で置換された−CH2−またはCHであり、該C1〜2脂肪族がハロゲン、OH、NO2、NH2、SHまたはCNの1〜2個の出現で任意選択で置換されている、請求項21に記載の化合物またはその塩。
- Lが−CH2−である、請求項22に記載の化合物またはその塩。
- nが0である、請求項20に記載の化合物またはその塩。
- R3が、C1〜4脂肪族、C3〜6単環式環状脂肪族、フェニル、5〜6員の単環式ヘテロアリールまたは5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、ここで、R3はJR3の1〜4個の出現で任意選択で置換されている、請求項20から24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3が、C1〜4脂肪族、C3〜6単環式環状脂肪族、フェニル、5〜6員の単環式ヘテロアリールまたは5〜6員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで、R3はJR3の1〜4個の出現で任意選択で置換されている、請求項25に記載の化合物またはその塩。
- JR3が、出現毎に、ハロゲン;OH;OR;CN;NH2;NHR;NR2;C(O)NH2;C(O)NHR;C(O)NR2;NHCOR;C(O)OR;C(O)OH;オキソ;ハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、SHもしくはCNで任意選択で置換された(CH2)0〜3フェニル;またはハロゲン、OH、OR、NO2、NH2、SHもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から選択される、請求項20から26のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R8が、H、シクロプロピル、またはハロゲンもしくはOの1〜3個の出現で任意選択で置換されたC1〜3脂肪族から選択される、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R8が、H、ハロゲン、メチルまたはエチルから選択される、請求項28に記載の化合物またはその塩。
- R8がHである、請求項29に記載の化合物またはその塩。
- R9が、H、OH、ハロゲン、シクロプロピル、またはハロゲンもしくはOHの1〜3個の出現で任意選択で置換されたC1〜3脂肪族から選択される、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R9が、H、OH、ハロゲン、メチルまたはエチルから選択される、請求項31に記載の化合物またはその塩。
- R9がHまたはメチルである、請求項32に記載の化合物またはその塩。
- R9がHである、請求項33に記載の化合物またはその塩。
- 表1から選択される請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
- 表2から選択される請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
- 請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物および薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
- 化学療法薬、抗増殖剤、ぜんそくを治療するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、循環器疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または血液疾患を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項37に記載の組成物。
- 生物学的試料においてホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項37もしくは38に記載の組成物と接触させることを含む方法。
- 患者のPI3Kキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項37もしくは38に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、糖尿病、アレルギー性疾患、ぜんそくまたは臓器移植拒絶反応から選択される疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減する必要のある患者において、該疾患または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減する方法であって、該患者に請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項37もしくは38に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記疾患または状態が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、涙腺/耳下腺症候群、慢性閉塞性肺疾患、膵臓炎、心筋梗塞、糖尿病、多発性硬化症または癌から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記患者に、化学療法薬、抗増殖剤;ぜんそくを治療するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、循環器疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、血液疾患を治療するための薬剤またはその任意の組合せから選択される追加の治療薬を投与するさらなるステップを含み、該記追加の治療薬が治療される疾患に適している、請求項41に記載の方法。
- ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングする方法であって、
a)緩衝液中で、該化合物をPI3K、アデノシン三リン酸(ATP)およびホスファチジルイノシトール(PI)と混合して混合物を形成するステップであって、PI3Kは、該緩衝液中で活性である、ステップと、
b)該混合物を、該PI3Kが該PIをリン酸化するのに十分な温度と時間インキュベートするステップと、
c)生成したリン酸化PIの量を測定するステップであって、
i)停止用緩衝液をステップb)の混合物に加えて停止混合物を形成させるステップと、
ii)クエンチさせた混合物をガラス繊維フィルター(GFF)または疎水性膜に移すステップと、
iii)該クエンチさせた混合物を洗浄緩衝液で洗浄するステップと、
iv)該GFFまたは疎水性膜上のリン酸化PIを測定するステップ
を含む、ステップと、
d)該化合物が該PI3Kを阻害したかどうかを判定するステップと
を含む、方法。 - a’)緩衝液中で、PI3K、アデノシン三リン酸(ATP)およびホスファチジルイノシトール(PI)を混合して陰性対照混合物を形成するステップであって、PI3Kは、該緩衝液中で活性である、ステップと、
b’)該混合物を、該PI3Kが該PIをリン酸化するのに十分な温度と時間インキュベートするステップと、
c’)生成したリン酸化PIの量を測定するステップであって、
i)停止用緩衝液をステップb’)の混合物に加えて停止混合物を形成させるステップと、
ii)クエンチさせた混合物をガラス繊維フィルター(GFF)または疎水性膜に移すステップと、
iii)該クエンチさせた混合物を洗浄緩衝液で洗浄するステップと、
iv)該GFFまたは疎水性膜上のリン酸化PIを測定するステップと
を含む、ステップと
を含む陰性対照をさらに含む、請求項44に記載の方法。 - ステップd)が、ステップc)で生成されるリン酸化PIの量と、ステップc’)で生成されるリン酸化PIの量を比較することによって実施される方法であって、前記化合物の非存在下で生成されるリン酸化PIの量と比べた該化合物の存在下で生成されるリン酸化PIの量の減少が、該化合物がPI3Kの阻害剤であることを示す、請求項45に記載の方法。
- a”)緩衝液中で、既知のPI3K阻害剤を、PI3K、アデノシン三リン酸(ATP)およびホスファチジルイノシトール(PI)と混合して、陽性対照混合物を形成するテップであって、PI3Kは、該緩衝液中で活性である、ステップと、
b”)該混合物を、該既知のPI3K阻害剤の非存在下で、該PI3Kが該PIをリン酸化するのに十分な温度と時間インキュベートするステップと、
c”)生成したリン酸化PIの量を測定するステップであって、
i)停止用緩衝液をステップb”)の混合物に加えて停止混合物を形成させるステップと、
ii)クエンチさせた混合物をガラス繊維フィルター(GFF)または疎水性膜に移すステップと、
iii)該クエンチさせた混合物を洗浄緩衝液で洗浄するステップと、
iv)該GFFまたは疎水性膜上のリン酸化PIを測定するステップと
を含む、ステップと
を含む陽性対照をさらに含む、請求項44に記載の方法。 - 前記化合物によるPI3Kの阻害を、前記既知の阻害剤によるPI3Kの阻害と比較する、請求項47に記載の方法。
- 前記PI3KがPI3Kγである、請求項44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PI3Kγが10〜100nMの最終濃度である、請求項49に記載の方法。
- 前記PIがリン酸化されていないPI、PI4−ホスフェート[PI(4)P]またはPI4,5−ビスホスフェート[PI(4,5)P2]である、請求項44から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PIがPI(4,5)P2である、請求項51に記載の方法。
- 前記PI(4,5)P2がPI(4,5)P2ジC8〜C16である、請求項52に記載の方法。
- 前記PI(4,5)P2ジC8〜C16がPI(4,5)P2ジC8またはPI(4,5)P2ジC16である、請求項53に記載の方法。
- 前記PI(4,5)P2ジC8またはPI(4,5)P2ジC16が20〜100μMの最終濃度である、請求項54に記載の方法。
- 前記緩衝液が、7.0〜8.0のpHでマグネシウム塩、NaClおよび還元剤を含む、請求項44から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マグネシウム塩がMgCl2である、請求項56に記載の方法。
- 前記還元剤がジチオスレイトール(DTT)または2−メルカプトエタノールである、請求項57に記載の方法。
- 前記還元剤がDTTである、請求項58に記載の方法。
- 前記緩衝液が7.3〜7.7のpHである、請求項59に記載の方法。
- 前記緩衝液が7.4〜7.6のpHである、請求項60に記載の方法。
- 前記緩衝液がHEPESを含む、請求項59または60に記載の方法。
- 前記緩衝液が、40〜100mMのHEPES(pH7.4〜7.6)、2〜7mMのDTT、2〜20mMのMgCl2、および20〜100mMのNaClを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記緩衝液が、40〜60mMのHEPES(pH7.4〜7.5)、5〜6mMのDTTおよび25〜60mMのNaClを含む、請求項63に記載の方法。
- 前記ATPが20〜200μMの最終濃度である、請求項44から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ATPが40〜100μMの最終濃度である、請求項65に記載の方法。
- ステップb)が、18〜37℃で10分間〜6時間実施される、請求項44から66のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)が、18〜30℃で10分間〜1時間実施される、請求項67に記載の方法。
- ステップb)が、20〜27℃で15〜30分間実施される、請求項68に記載の方法。
- ステップc)がPIの標識リン酸を測定することによって実施され、該標識リン酸がγ−標識ATPから移動される、請求項44から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標識リン酸が、放射活性のあるγ−標識ATPから移動された放射能標識リン酸である請求項70に記載の方法。
- 前記ATPが[γ−33P]−ATPまたは[γ−32P]−ATPである、請求項71に記載の方法。
- 前記GFFを用いる場合、前記停止用緩衝液がトリクロロ酢酸(TCA)/水混合液である、請求項44から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記停止用緩衝液が5〜20%のTCA/水の最終濃度であり、前記洗浄用緩衝液が5〜10%のTCA/水の最終濃度である、請求項73に記載の方法。
- 前記疎水性膜を用いる場合、前記停止用緩衝液が硫酸アンモニウムを含む、請求項74に記載の方法。
- 前記停止用緩衝液および前記洗浄用緩衝液が0.3〜0.7Mの最終濃度の硫酸アンモニウムを含み、前記疎水性膜が0.45μmのポリビニリデンフルオリド(PVDF)膜である、請求項75に記載の方法。
- 前記停止用緩衝液および前記洗浄用緩衝液が0.5Mの最終濃度の硫酸アンモニウムを含む、請求項76に記載の方法。
- 6ウェル、12ウェル、24ウェル、48ウェル、96ウェルまたは384ウェルのプレートで実施される、請求項44から77のいずれか一項に記載の方法。
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