CN100548978C - 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的具有通式(I)的化学结构的吡咯烷鎓衍生物；以及它们的制备方法；包含它们的药用组合物及其作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂在治疗中的用途。

Description

作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
本发明涉及新的有疗效的吡咯烷鎓衍生物、制备它们的一些方法以及包含它们的药用组合物。
本发明的新结构化合物为有效的和作用持久的抗毒蕈碱药物。具体地说，这些化合物对M3毒蕈碱性受体显示高亲和性。这种毒蕈碱性受体的亚型存在于腺体和平滑肌中，并且介导副交感神经***对腺体分泌和内脏平滑肌收缩的兴奋作用(Cholinergic Transmission(胆碱能的传导)，H.P.Rang等Pharmacology，第6章，Churchill Livingstone，New York，1995)。
因此，已知M3拮抗剂可用于治疗特征为副交感神经紧张性增加、过度腺体分泌或平滑肌收缩的疾病(R.M.Eglen和S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)：462-469)。
这种疾病的实例为呼吸性疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿道疾病例如尿失禁、尿频、神经原性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道疾病例如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；以及心血管疾病例如迷走神经性窦性心动过缓(Muscarinic ReceptorAgonists and Antagonists(毒蕈碱性受体激动剂和拮抗剂)，Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7章，第10版，McGraw Hill，New York，2001)。
本发明化合物可单独使用或与通常被认为可以有效治疗这些疾病的其它药物联用。例如它们可与β2激动剂、类固醇、抗过敏药物、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂同时、独立或序贯联合给药，用于治疗呼吸性疾病。
本发明的新的吡咯烷鎓衍生物，包括其所有的单一立体异构体和立体异构体的混合物，具有下式(I)的化学结构：
Figure C0381389200061
其中
B为苯基、萘基、5，6，7，8-四氢化萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、或联苯基、或含有一个或多个例如1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；
R1、R2和R3各自独立代表氢或卤原子、或羟基、苯基、-OR5、-SR5、-NR5R6、-NHCOR5、-CONR5R6、-CN、-NO2、-COOR5或-CF3基团、或任选取代的直链或支链低级烷基；
或者R1和R2一起形成芳环或脂环或杂环基；
R5和R6各自独立代表氢原子、任选取代的直链或支链低级烷基，或者一起形成脂环；
n为0-4的整数；
A代表选自以下的基团：-CH2-、-CH＝CR7-、-CR7＝CH-、-CR7R8-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR7-，其中R7和R8各自独立代表氢原子、任选取代的直链或支链低级烷基，或者一起形成脂环；
m为0-8的整数；
R4代表低级烷基；
D代表以下式i)或式ii)的基团：
Figure C0381389200062
其中
R9代表选自以下的基团：苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；
R10代表选自以下的基团：苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基或C3-C7环烷基；
R11代表氢原子或羟基、甲基或-CH2OH基团；
R9和R10代表任选被一个或两个选自以下的取代基取代的环状基团：卤素、任选取代的直链或支链低级烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、-CO2R12或-NR12R13，其中R12和R13相同或不同，选自氢和任选取代的直链或支链低级烷基；
Q代表单键或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-基团；
X-代表药学上可接受的一元酸或多元酸的阴离子；
条件是在其中B为苯基的那些化合物中，R9为未取代的苯基，R10为未取代的苯基或未取代的C3-C7环烷基，R11为氢或羟基，链区-(CH2)n-A-(CH2)m-不为亚甲基、亚乙基或亚丙基中的一种。
本发明的另外的目的是提供制备所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的药用组合物；所述化合物在制备用于治疗通过拮抗M3毒蕈碱性受体使疾病改善的疾病的药物中的用途；以及通过拮抗M3毒蕈碱性受体使疾病改善的治疗方法，所述方法包括给予需要治疗的患者本发明化合物。
在美国专利2,956,062中公开了某些3-吡咯烷醇酯，包括一些不在本发明范围内的吡咯烷鎓衍生物。
在由式(I)代表的本发明季铵化合物中，阴离子(X-)与N原子的正电荷相当。X-可以是各种无机酸的阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子例如甲酸根、乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。优选X-为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、甲酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根。更优选X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根、甲酸根或甲磺酸根，再更优选X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根、甲酸根或甲磺酸根。
本文所用的烷基可以是直链或支链，通常为低级烷基。低级烷基含1-8个、优选1-6个、更优选1-4个碳原子。具体地说，优选由以下基团代表的所述烷基：甲基、乙基、丙基(包括异丙基)、或丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所提及的任选取代的低级烷基包括含1-8个、优选1-6个、更优选1-4个上述碳原子的直链或支链烷基，其可以是未取代的，或在任何位置被一个或多个取代基例如1、2或3个取代基取代。当存在两个或多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。所述取代基通常是卤原子，优选氟原子和羟基或烷氧基。
本文所提及的烷氧基通常为低级烷氧基，也就是含1-8个、优选1-6个、更优选14个碳原子的基团，所述烃链为支链或直链，并任选在任何位置被一个或多个取代基例如1、2或3个取代基取代。当存在两个或多个取代基时，各个取代基可以相同或不同。所述取代基通常为卤原子，最优选氟原子。优选的任选取代的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
除非另有说明，本文所提及的环烷基和脂环基通常含3-8个碳原子，优选3-6个碳原子。3-6个碳原子的环烷基和脂环基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。含3-7个碳原子的环烷基包括3-6个碳原子的环烷基和环庚基。
本文所用的芳环或芳基通常含有5-14个、优选5-10个碳原子。芳基的实例包括苯基和萘基。
本文所提及的杂环基或杂芳基通常为5-10元基团，例如5、6或7元基团，其含一个或多个选自N、S和O的杂原子。通常，存在1、2、3或4个杂原子，优选1或2个杂原子。杂环基或杂芳基可以是单环或两个或多个稠环，其中至少一个环含杂原子。杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、奎宁环基、***基、吡唑基、四唑基和噻吩基。杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、***基和吡唑基。
本文所用的卤原子包括氟、氯、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子。
优选的式(I)化合物为其中B代表苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、联苯基、萘基、5，6，7，8-四氢化萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、咪唑基或苯并噻唑基。最优选B代表苯基、噻吩基或吡咯基。
B可以是未取代的，或在所述环上的任何位置上被一个、两个或三个基团(R1至R3)取代。
在本发明优选的化合物中，R1、R2和R3各自独立代表氢或卤原子、或羟基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羟丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3基团。在最优选的化合物中，R1、R2和R3为氢、氟、氯或羟基。
通常，B可以是未取代的，或者被一个基团取代，例如当B为苯基时，其可在2、3或4位被取代。可代表B的取代苯基的实例为甲苯基，包括邻甲苯基、间甲苯基和对甲苯基、3-氰基苯基、2-羟苯基、3-羟苯基和4-羟苯基以及2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。
优选的式(I)化合物是其中n＝0或1；m为1-6的整数，特别是1、2或3；A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基团的那些化合物。最优选的化合物是其中A为-CH2-、-CH＝CH-或-O-基团的那些化合物。
进一步优选的式(I)化合物是其中吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一个选自以下的基团取代的那些化合物：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、4-苯丁基、3-苯丙基、3-(2-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、2-苄氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基、3-噻吩-2-基丙基、3-苯基氨基丙基、3-(甲苯基氨基)丙基、3-苯硫基丙基、3-邻甲苯氧基丙基、3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基、3-(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)丙基、3-(联苯-4-基氧基)丙基、3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-1-基氧基)丙基、3-(2-氯苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(4-氰基苯氧基)丙基、3-(3-甲氧基苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基、3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基、3-(3-二甲氨基苯氧基)丙基、3-(4-硝基苯氧基)丙基、3-(3-硝基苯氧基)丙基、3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基、3-[4-(3-羟丙基)苯氧基]丙基、3-(2-羟甲基苯氧基)丙基、3-(3-羟甲基苯氧基)丙基、3-(4-羟甲基苯氧基)丙基、3-(2-羟基苯氧基)丙基、3-(4-羟基苯氧基)丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、3-(1-甲基-[1H]-咪唑-2-基硫基)丙基、3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基、3-苄氧基丙基、6-(4-苯基丁氧基)己基、4-苯氧基丁基、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基或4-氧代-4-苯丁基。
最优选的是其中吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一个选自以下的基团取代的那些化合物：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、2-苄氧基乙基、3-邻甲苯氧基丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(甲苯基氨基)丙基、3-苯硫基丙基、4-氧代-4-苯丁基、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基、3-(2-氯苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基。
特别优选的化合物的实例是其中吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一个选自以下的基团取代的那些化合物：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基或3-噻吩-2-基丙基。
进一步优选的式(I)化合物是其中D为式i)基团，并且其中R9为选自以下的基团：苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基或2-呋喃基，更优选苯基、2-噻吩基或2-呋喃基；R10为选自以下的基团：苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基、环己基或环戊基，更优选苯基、2-噻吩基、环己基或环戊基；R11为羟基的那些化合物。
还优选的是其中D为式ii)基团，并且其中Q为单键或氧原子，R11为氢原子或羟基的式(I)的化合物。
式(I)代表的本发明化合物至少有两个手性中心：一个在吡咯烷鎓环的3位碳原子上，另一个在吡咯烷鎓环的N原子上。另外，根据基团D的性质，它们也可在与酯官能团连接的基团的碳原子上具有另一个手性中心。这些手性中心的每一个可具有R构型或S构型。所述单一异构体和异构体的混合物都在本发明的范围内。
因为这些化合物具有一个或多个手性中心，因此可以得到它们的纯异构体或不同对映体或非对映体的混合物。
在本发明中，如果没有指明手性中心的构型，可理解为是指在相应手性中心上所有可能的异构体的混合物。
当表示具有手性中心的化合物的具体构型时，在所述化合物名称中表示如下：
·当在手性中心上的构型已知时，通过用Cahn-Ingold-Prelog命名法，将字母R或S与表明分子手性中心位置的数字相连来表示。
·当所述手性中心具有特定构型但未知时，通过将星号(*)与指定分子手性中心位置的数字相连来表示。
本发明的具体化合物包括：
1)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓三氟乙酸盐
2)溴化3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓
3)溴化3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓
4)溴化3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
5)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
6)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
7)1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸盐
8)1-乙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
9)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡咯-1-基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
10)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-[6-(4-苯基丁氧基)己基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
11)1-(2-苄氧基乙基)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸盐
12)1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸盐
13)3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
14)3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
15)3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
16)1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸盐
17)溴化3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
18)3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
19)1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷三氟乙酸盐
20)3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
21)1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸盐
22)3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸盐
23)3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
24)3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
25)3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐
26)溴化1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓
27)溴化1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)-3-(9H-呫吨-9-基碳基氧基)吡咯烷鎓
28)1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
29)1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
30)1-[3-(3-二甲氨基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
31)1-[3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
32)1-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
33)1-甲基-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
34)1-[3-(4-羟甲基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
35)3-(2-羟基-2，2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓甲酸盐
36)氯化1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓
37)溴化3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓
38)溴化1-甲基-1-(3-邻甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓
39)3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸盐
40)溴化3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓。
本发明化合物异构体的具体混合物包括：
1)溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓
2)溴化(3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓
3)溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓
4)溴化(3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓
5)溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓
6)溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
7)溴化(3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
8)(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
9)(3S)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸盐
10)溴化(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
11)溴化(3S)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
12)溴化(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
13)溴化(3S)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
14)溴化(3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓
15)溴化(3S)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓
16)(3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓甲酸盐
17)(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸盐
18)氯化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷鎓
19)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸盐
20)(3R)-1-(3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸盐
21)(3R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷鎓甲酸盐
22)氯化(3R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓
23)氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓
24)氯化(3R)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓
25)溴化(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓
26)氯化(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)丙基]吡咯烷鎓
27)氯化(3R)-1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓
28)溴化3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓
29)溴化(3R)-1-(2-苄氧基乙基)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓。
本发明化合物的单一异构体包括：
1)溴化(1*，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓(非对映体1)
2)溴化(1*，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓(非对映体2)
3)溴化(1*，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
4)溴化(1*，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
5)溴化(1*，3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
6)溴化(1*，3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
7)溴化(1*，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
8)溴化(1*，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
9)溴化(1*，3S)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
10)溴化(1*，3S)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷(非对映体2)
11)溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非对映体1)
12)溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非对映体2)
13)溴化(1*，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
14)溴化(1*，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
15)氯化(1*，3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体1)
16)氯化(1*，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体1)
17)氯化(1*，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体2)
18)溴化(1*，3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
19)溴化(1*，3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
20)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
21)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
22)溴化(1*，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非对映体1)
23)溴化(1*，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非对映体2)
24)溴化(1*，3S)-1-甲基-1-(3-邻甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非对映体1)
25)溴化(1*，3S)-1-甲基-1-(3-邻甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非对映体2)
26)氯化(1*，3R)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体1)
27)氯化(1*，3R)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体2)
28)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非对映体1)
29)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非对映体2)。
根据另一个实施方案，本发明提供制备式(I)新的吡咯烷鎓衍生物的方法。这些化合物可按以下两个不同的流程制备，如以下以方法(a)和方法(b)说明。
按照方法(a)，式(I)化合物通过使式R4-W烷化剂与式(II)中间体反应制备。
方法a
按照方法(b)，式(I)化合物通过使式(IV)烷化剂与式(III)中间体反应制备。
方法b
在式(I)、(II)、(III)和(IV)中，m、n、A、B、D、R1、R2、R3、R4和X-的定义同上。
在式(IV)和R4-W中，W代表任何合适的离去基团，基团X的定义同以上式(I)化合物。优选W代表基团X。当W代表不为X的基团时，按标准方法，式(I)季铵盐用方法(a)或(b)的产物通过交换反应，用需要的阴离子X-置换阴离子W-来制备。
方法(a)和方法(b)可按已知常规合成的实验流程进行，或用允许几个化合物平行制备的固相萃取方法进行。
式(I)化合物的非对映体可通过常规方法，例如色谱或结晶法分离。
用于方法(a)的式(II)中间体可通过使式(V)化合物与以下方法(c)所示的式(VI)化合物反应制备。
方法c
Figure C0381389200211
在式(II)、(V)和(VI)中，m、n、A、B、D、R1、R2和R3的定义同上。
可通过本领域已知的方法将式(II)吡咯烷醇酯转化为药学上可接受的盐。通常，用无机酸或有机酸例如用草酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或盐酸处理式(II)的酯。
具有一个或多个不对称碳的式(II)吡咯烷醇酯包括所有可能的立体异构体、单一异构体和异构体的混合物。
式(II)化合物的非对映体可通过常规方法例如色谱或结晶法分离。某些式(II)化合物是新的并在本发明的范围内。具体为下列化合物：
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-基酯
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-基酯
用于方法(b)的式(III)化合物可通过使式(V)化合物与方法(d)描述的式(VII)化合物反应制备，说明如下：
方法d
在式(V)、(III)和(VII)化合物中，D和R4同以上描述的式(I)化合物；
式(V)中的L代表离去基团。例如，L可为氯原子、咪唑-1-基或低级烷氧基(例如甲氧基)。
式(V)中间体可通过以下实验部分所示的文献描述的方法制备。
具有一个或多个不对称碳的式(III)吡咯烷醇酯包括所有可能的立体异构体、单一异构体和立体异构体的混合物。可通过常规方法例如色谱或结晶法分离式(III)化合物的非对映体。
方法(c)描述的式(VI)化合物可通过使其中W为卤素或磺酸酯基的式(IV)烷化剂与相应的式(VIII)吡咯烷醇反应制备。方法(e)说明如下：
方法e
Figure C0381389200222
在式(IV)和(VI)中，m、n、A、B、R1、R2、R3和W的定义同上。
某些式(VI)化合物是新的并在本发明范围内。具体为：
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-醇
(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-醇
方法(d)描述的那些不是市售的式(VII)化合物可按以下标准方法合成制备，例如使式(VIII)化合物与相应的烷化剂反应，或使式(VIII)化合物与相应的醛和还原剂反应。具体的实例在实验部分的方法(f)中描述。
可以购得的式(VIII)化合物的实例是吡咯烷-3-醇、(3R)-吡咯烷-3-醇、(3S)-吡咯烷-3-醇。
已按标准方法合成了那些不是市售的式(IV)化合物。例如其中n为0，A为-O-、-S-或-NR7中的一个；其中R7定义同上的化合物可通过以下反应制备：使相应的醇、硫醇或胺衍生物或其钠盐或钾盐与式Y-(CH2)m-W烷化剂反应，其中W的定义同上，Y可为卤原子或磺酸酯基。其它的实例为其中n至少为1的式(IV)化合物，其通过本领域众所周知的方法用相应的式(IX)醇衍生物合成。
Figure C0381389200231
以下的制备实施例用于说明目的，并不意味着对上述实验流程进行任何限制。
方法(a).式(I)化合物的制备
方法(b).式(I)化合物的制备
方法(c).式(II)化合物的制备
方法(d).式(III)化合物的制备
方法(e).式(VI)化合物的制备
方法(f).式(VII)化合物的制备
所得化合物的结构用1H-NMR和MS确证。NMR光谱用Varian300MHz或Bruker DPX-250仪器记录。化学位移以距内标四甲基硅烷百万分之几(δ)表示。化合物的纯度用Waters HPLC仪，反相色谱法测定。旋光度用PERKIN-ELMER 241MC旋光仪测定，分子离子通过Hewlett Packard电喷雾离子化质谱仪产生。半制备HPLC-MS实验在Gilson仪器上进行，该仪器配有二元泵(Gilson活塞泵321)；真空脱气装置(Gilson 864)；针管组分收集器(Gilson液体处理器215)；两种进样模式，分析型和制备型(Gilson 819)；阀门(Gilson Valvemate 7000)；1/1000分流器(经LC Packings较准)；补给泵(Gilson 307)；二极管阵列检测器(Gilson 170)和MS检测器(Thermoquest Finnigan aQa，具有ES和APCI离子化模式的四级质谱分光光度计)。所述HPLC-MS仪用IBMPC控制。
方法(a)
实施例6
溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓的制备
将0.3g(0.00069mol)的2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯(中间体I-3)溶于4ml乙腈和6ml CHCl3中。向所得溶液中加入3.45ml(0.00345mol)1M溴代甲烷的乙腈溶液。在N2气氛下，将该混合物在室温下搅拌24小时后，蒸发溶剂。将***加入到所得残余物中，搅拌该混合物，得到固体物。所述固体用***处理几次，过滤并用***洗涤。标题化合物的收率为0.34g(93.2％)，该标题化合物为两种立体异构体的混合物。
1H-NMR：非对映体的混合物55∶45。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.95-2.20(m，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.94和3.10(s，3H)，3.20-3.45(m，2H)，3.45-3.95(m，4H)，5.52(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.37(m，1H)，7.40-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+：448
实施例9
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)的制备
实施例10
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)的制备
按实施例6描述的方法，1.6g的溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(两种立体异构体的混合物)(实施例8描述的化合物)通过使用2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯(中间体I-2)和1M溴代甲烷的乙腈溶液制备。所生成的化合物用硅胶色谱纯化，用氯仿加异丙醇(50→100％)洗脱液进行梯度洗脱，合并合适的流分并蒸发，得到两种标题化合物。其结构用1H-NMR确证。
非对映体1(第一个洗脱出的非对映体)0.628g(80.1％，以单一异构体计)。
m.p.：86.2-89.6℃。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.0(s，3H)，3.50-3.65(m，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.85-3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.54(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.50-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+：458
(*未确定构型)
非对映体2(第二个洗脱出的非对映体)0.559g(71.3％，以单一异构体计)。
m.p.：87.1-89.0℃。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.05-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.15(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.55-3.80(m，3H)，3.95(m，3H)，5.55(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.05-7.20(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.45-7.50(m，3H).
MS[M-Br]+：458
(*未确定构型)
方法(b)
实施例7
溴化3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓的制备
将0.66g(0.002mol)2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-甲基吡咯烷-3-基酯(中间体I-7)溶于9ml CHCl3和6ml乙腈中。加入1.6ml(3-溴丙氧基)苯(2.15g，0.01mol)，在N2气氛下，将所得混合物在室温下搅拌72小时。蒸发溶剂。将***加入到所得残余物，搅拌该混合物，得到固体物。所述固体用***处理几次，过滤并用***洗涤。标题化合物的收率为0.75g(69.4％)，该标题化合物为四种立体异构体的混合物。
mp：55.3-56.8℃。
1H-NMR：非对映体的混合物56∶44
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.05-2.30(m，3H)，2.60-2.80(m，1H)，2.96and 3.12(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.82(m，4H)，3.85-4.0(m，2H)，4.0-4.10(m，1H)，5.52(m，1H)，6.90-7.01(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)
MS[M-Br]+：458
实施例4
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体1)的制备
实施例5
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体2)的制备
将2g(0.00618mol)2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(中间体I-5)溶于40ml THF中，并加入1.86g(0.00927mol)(2-溴乙氧基)苯。将所得混合物回流81小时，并在室温下搅拌64小时。在此期间，再分批加入2.46g(2-溴乙氧基)苯(0.0122mol)。此后，过滤所得反应混合物，所得固体用THF和***洗涤。该固体(1.5g)用THF在回流温度下处理30分钟，趁热过滤，并用THF和***洗涤，得到0.850g(52.5％，以单一异构体计)非对映体1。
将第一次过滤的母液再回流40小时。过滤生成的固体(非对映体1)，所得溶液用***稀释，得到油状残余物。弃去溶剂，将所述油状残余物溶于CHCl3中。蒸发所得溶液，得到801mg棕色泡沫，其用硅胶色谱纯化，用CHCl3/异丙醇(50∶50)洗脱。合并合适的流分，蒸发，得到0.47g(29％，以单一异构体计)非对映体2。
非对映体1(第一个得到的非对映体)
mp：198.8-199.4℃
1H-NMR，非对映体1，95∶5。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.25(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，3.20(s，3H)，3.60-3.90(m，5H)，3.95-4.05(m，1H)，4.38(m，2H)，5.56(m，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.42(m，2H)，7.45-7.60(m，3H).
MS[M-Br]+：444
(*未确定构型)
非对映体2(第二个非对映体)
m.p.：85.9-87.6℃
1H-NMR：非对映体2，95∶5
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.25(m，1H)，2.65-2.85(m，1H)，3.04(s，3H)，3.62-3.72(m，1H)，3.78-3.90(m，4H)，3.97-4.04(m，1H)，4.45(m，2H)，5.55(m，1H)，6.98-7.03(m，5H)，7.12-7.16(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.50-7.52(m，3H).
MS[M-Br]+：444
(*未确定构型)
实施例11
溴化(1＊，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非对映体1)的制备
实施例12
溴化(1＊，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非对映体2)的制备
将0.7g(0.00226mol)9H-呫吨-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(中间体I-8)溶于15ml THF中，加入0.63g(0.46ml，0.0034mol)(2-溴乙基)苯。将所得混合物回流96小时，并在室温下搅拌72小时。在此期间，再分几批加入1.26g(2-溴乙基)苯(0.92ml，0.0068mol)。此后，过滤所得反应混合物，所得固体用THF和***洗涤。非对映体1的收率为0.301g(53.7％，以单一异构体计)。其结构用1H-NMR确证。
蒸发母液，所得油状残余物(0.450g)用硅胶色谱纯化，用氯仿加异丙醇(25％→85％)洗脱液进行梯度洗脱。合并合适的流分，蒸发，得到0.193g(34.5％，以单一异构体计)非对映体2。
非对映体1(第一个得到的非对映体)
mp：232.3-233.1℃
HPLC：非对映体1，92.5∶7.5
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381389200281
2.0-2.15(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.0(s，3H)，3.0-3.10(m，2H)，3.45-3.75(m，5H)，3.85-3.92(m，1H)，5.30(s，1H)，5.36(m，1H)，7.10-7.50(m，13H).
MS[M-Br]+：414
(*未确定构型)
非对映体2(第二个得到的非对映体)
mp：79.6-81.2℃。
HPLC：非对映体2，98.8∶1.2
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381389200291
2.0-2.10(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.0-3.10(m，2H)，3.17(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.55-3.75(m，3H)，3.85-3.92(m，1H)，5.24(s，1H)，5.38(m，1H)，7.0-7.15(m，4H)，7.25-7.50(m，9H).
MS[M-Br]+：414
(*未确定构型)
实施例29
(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸盐
将0.575g(1.858mmol)9-羟基-9H-芴-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(中间体I-10)和1.018g(5.576mmol)4-氯-1-苯基丁-1-酮的6ml
THF溶液回流20天。此后，弃去THF，所得残余物用THF洗涤以便消除烷化剂。所得的产物(234mg)用制备HPLC-MS纯化，得到65mg(7％)的标题化合物(两种立体异构体的混合物)的甲酸盐。
MS[M-HCOO-]+：456。
HPLC-MS的纯化条件：
柱：对称C18，100A，5μm 19×100mm，Waters。
流动相：A(H2O 0.1％HCOONH
((*)：未确定构型)。
方法(c)
式(V)化合物甲酯，可按所述文献描述的标准酯化方法，用相应的羧酸制备，或按WO 01/04118A2描述的流程、或按以下文献描述的流程制备：FR 2012964；Larsson.L等，Acta Pharm.Suec.(1974)，11(3)，304-308；Nyberg，K.等Acta Chem.Scand.(1970)，24，1590-1596，Cohen；V.I.等J.Pharm.Sciences(1992)，81，326-329；E.Atkinson等J.Med.Chem.(1977)，20(12)，1612-1617。
中间体I-1
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-基酯的制备
将1.33g 2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯(0.0052mol)溶于40ml甲苯中。向该溶液中加入1.08g(0.0052mol)(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-醇(中间体I-15)和0.104g(0.0026mol)NaH(60％矿物油的分散体)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，回流45分钟，然后如果需要，不断除去馏出液，并加入新的甲苯继续回流1.5小时。用2N HCl萃取冷却后的混合物，水层用K2CO3碱化，用CHCl3萃取。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到1.77g油状产物，该产物用硅胶色谱纯化，用氯仿/乙醇/NH4OH(200∶8∶1)洗脱。合并合适的流分，蒸发，得到1.22g油状标题产物(54.7％)。通过形成草酸盐使该产物固化。
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-基酯草酸盐：用草酸(0.216g，0.0024mol)的丙酮/***溶液处理1.03g(0.0024mol)所述游离碱。得到白色固体产物，过滤，用***洗涤。收率为0.91g(73.4％)。
m.p.：134℃
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381389200301
1.80-1.95(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.90-3.25(m，5H)，3.25-3.35(m，1H)，4.16(t，2H)，5.33(m，1H)，6.95-7.0(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.50(m，2H).
MS.[M+1]+：430
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯可通过Nyberg，K.等Acta Chem.Scand.(1970)，24，1590-1596描述的方法制备。
中间体I-2
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯的制备
按在中间体I-1中描述的方法，用2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯和(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-醇(中间体I-16)制备。该油状标题产物的收率为0.85g(49％)。通过形成草酸盐使一部分产物固化。
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯草酸盐：用草酸(0.060g，0.00067mol)的丙酮/***溶液处理0.3g(0.000676mol)所述游离碱。过滤得到的固体，用***洗涤。收率为0.24g(67％)。
m.p.：115.6-117.2℃
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381389200311
1.90-2.05(m，3H)，2.20-2.40(m，1H)，2.90-3.25(m，5H)，3.40-3.50(m，1H)，4.0(t，2H)，5.38(m，1H)，6.90-7.0(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.50(m，2H).
MS[M+1]+：444
中间体I-3
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯的制备
按中间体I-1中描述的方法，用2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯和(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-醇(中间体I-17)制备。该油状标题产物的收率为0.83g(49.1％)。通过形成草酸盐使一部分产物固化。
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯草酸盐：用草酸(0.062g，0.00069mol)的丙酮/***溶液处理0.3g(0.00069mol)所述游离碱。过滤得到的固体，用***洗涤。收率为0.27g(75％)。
m.p.：112.6-114.1℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.05(m，3H)，2.20-2.40(m，1H)，2.70-3.0(m，4H)，3.0-3.30(m，3H)，3.40-3.55(m，1H)，5.37(m，1H)，6.85-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，8-10(宽带，3H).
MS[M+1]+：434
中间体I-4
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-基酯的制备
按中间体I-1中描述的方法，用2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯和(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-醇(中间体I-18)制备。该标题产物的收率为0.98g(50.5％)。
m.p.：114.3-115.7℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.85-1.95(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，2.62-2.82(m，6H)，2.85-3.0(m，1H)，4.92(宽单峰，1H，OH)，5.35(m，1H)，6.92-7.0(m，2H)，7.15-7.35(m，9H)
MS [M+1]+：414
方法(d)
式(V)衍生物的甲酯的制备方法已在方法(c)中描述过。
中间体I-5
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制备
将1g 2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯(0.0039mol)溶于30ml甲苯中。向所得溶液中加入0.394g(0.0039mol)(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体I-19)和0.078g(0.00195mol)NaH(60％矿物油的分散体)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，回流1小时，然后如果需要，不断除去馏出液，并加入新的甲苯继续回流2小时。用2N HCl萃取所得的冷却后的混合物，水层用少量的乙酸乙酯洗涤，用固体K2CO3碱化，再用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。所得标题化合物的收率为0.73g(58％)(结构用1H-NMR确证)。该产物用硅胶色谱纯化，用氯仿/乙醇/NH4OH(200∶8∶1)洗脱。合并合适的流分，蒸发，得到标题化合物。
m.p.：84℃.
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381389200321
1.62-1.75(m，1H)，2.10-2.32(m，2H)，2.21(s，3H)，2.45-2.55(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，5.18(m，1H)，6.95-7.0(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.32(s，1H，OH)，7.45-7.50(m，2H).
MS[M+1]+：324
中间体I-6
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制备
按中间体I-5中描述的方法，用0.98g(0.00385mol)2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯的30ml甲苯溶液、0.39g(0.00385mol)(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体I-20)和0.108g(0.0027mol)NaH(60％矿物油的分散体)制备。该标题产物的收率为0.31g(25％)。
m.p.：84℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(相当于I-5)
MS[M+1]+：324
中间体I-7
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-甲基吡咯烷-3-基酯的制备
按中间体I-5中描述的方法，用2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯和1-甲基吡咯烷-3-醇(市售)制备。收率为0.96g(30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(相当于I-5)
MS[M+1]+：324
中间体I-8
9H-呫吨-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制备
将2g 9H-呫吨-9-甲酸(0.0088mol)溶于30ml CHCl3(不含乙醇)中。将所得溶液在0℃下冷却，加入1.08ml(0.0123mol)草酰氯和1滴DMF。搅拌该混合物，让其升温至室温。在此温度下1小时后，蒸发溶剂，将所得残余物溶于CHCl3中，再次蒸发。将该过程重复两次。
将所得的固体(2.19g)溶于20ml CHCl3中，再将所得溶液加入到在0-5℃下冷却的0.975g(0.0097mol)(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体I-19)的15ml CHCl3溶液中。让所得反应混合物升温至室温，搅拌过夜。
蒸发溶剂，将所得残余物溶于甲苯中，用2N HCl萃取。水层用K2CO3碱化，然后用CHCl3萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到2.53g(93％)油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381389200341
1.65-1.85(m，1H)，2.05-2.42(m，2H)，2.30(s，3H)，2.45-2.60(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，5.0(s，1H)，5.05-5.20(m，1H)，7.0-7.25(m，4H)，7.25-7.40(m，4H).
MS[M+1]+：310
通过形成草酸盐固化该产物。
9H-呫吨-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯草酸盐：用草酸(0.74g，0.0082mol)的丙酮/***溶液处理2.53g(0.0082mol)所述游离碱。过滤得到的固体，用***洗涤。收率为2.48g(75.8％)。
m.p.：155.0-155.8℃。
MS [M+1]+：310
中间体I-9
9H-呫吨-9-甲酸((3S)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制备
该化合物按中间体I-8中描述的方法，用9H-呫吨-9-甲酸和(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体I-20)制备。9H-呫吨-9-甲酸((3S)-1-甲基吡咯烷-3-基酯草酸盐按中间体I-8草酸盐中描述的方法制备。
B.V.Franko等J.Med.Pharm.Chem.，(1960)，2(5)，523-540描述了9H-呫吨-9-甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯(硫酸盐)。
中间体I-10
9-羟基-9H-芴-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制备
将0.980g(0.0041mol)9-羟基-9H-芴-9-甲酸甲酯溶于30ml甲苯中。向所得溶液中加入0.412g(0.0041mol)(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体I-19)和催化量的Na(0)，用Dean-Stark***将所得混合物回流24小时。将反应混合物冷却，用2N HCl萃取。水层用K2CO3碱化，用AcOEt(3×100ml)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，用氯仿加异丙醇(0％→20％)洗脱。合并合适的流分，蒸发，得到0.390g(31％)油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381389200351
7.65(d，2H)，7.51(d，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，5.11(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.26-2.17(m，3H)，2.07-1.93(m，1H)，1.99(s，3H)，1.57-1.45(m，1H).
MS[M+1]+：310
按标准的酯化方法，用9-羟基-9H-芴-9-甲酸制备9-羟基-9H-芴-9-甲酸甲酯。
中间体I-11
2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制备
将5.0g(0.021mol)2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸甲酯溶于150ml无水甲苯中。向该溶液中加入2.12g(0.021mol)(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体I-19)和500mg(0.021mol)NaH，用Dean-Stark***回流所得混合物24小时。将该反应混合物冷却，用2N HCl萃取。水层用K2CO3碱化，用AcOEt(3×100ml)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，用氯仿加异丙醇(0％→10％)洗脱。合并合适的流分，蒸发，得到1.37g(21％)油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：7.38(s，1H)，6.37-6.30(m，2H)，5.30-5.22(m，1H)，2.87-2.58(m，3H)，2.50-2.10(m，3H)，2.36和2.32(s，3H)，1.93-1.62(m，4H)，1.38-1.07(m，7H).
MS[M+1]+：308
2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸甲酯可按WO 01/04118A2中描述的方法制备。
中间体I-12
2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸1-乙基吡咯烷-3-基酯的制备
将1g(0.0042mol)2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸甲酯溶于12ml EtOH中并加入6ml 2N NaOH溶液。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。之后，蒸发EtOH，所得残余物用10％HCl酸化。水溶液用AcOEt(2×100ml)萃取。合并有机层，干燥，蒸发，得到残余物(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸)，使用时无需再纯化。将所得的酸溶于无水DMF(12ml)中，并加入0.817g(0.005mol)1，1′-羰基二咪唑。将所得混合物在室温下搅拌1小时。之后，向1-乙基吡咯烷-3-醇(0.531g，0.0046mol)的5ml无水DMF溶液中加入1-乙基吡咯烷-3-醇的钠盐(通过加入NaH(0.11g，0.0046mol)制备)。在室温下搅拌15小时后，反应混合物用水处理，水相用Et2O(2×100ml)萃取。合并有机层。用水洗涤，干燥。除去溶剂后，所得的产物用硅胶色谱纯化，用氯仿加异丙醇(5％→15％)洗脱。该标题产物的收率为460mg(34％，相对于原料甲酯)。
1H-NMR(CDCl3)：1.05-1.45(m，10H)，1.60-2.10(m，4H)，2.10-2.35(m，2H)，2.40-2.75(m，5H)，2.85-3.0(m，1H)，3.76(bs，OH，1H)，5.27(m，1H)，6.30-6.40(m，2H)，7.39(s，1H).
MS[M+1]+：322
2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸甲酯可按WO 01/04118A2中描述的方法制备。
1-乙基吡咯烷-3-醇为市售品。
中间体I-13
(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯
将0.545g(0.0025mol)(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸溶于8ml无水DMF中。向所得溶液加入0.481g(0.003mol)1，1′-羰基二咪唑，将所得混合物在室温下搅拌1小时。之后，将所得的混合物加入到(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中间体I-19，0.531g，0.0046mol)和NaH(0.065g，0.0027mol)的3ml无水DMF的悬浮液中。在室温下搅拌26小时后，用水处理反应混合物，用Et2O萃取两次。合并有机层，用水洗涤，干燥。所得残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：CHCl3加异丙醇0％→10％)纯化，得到450mg(60％)油状标题产物。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381389200362
7.60-7.56(m，2H)，7.29-7.15(m，3H)，5.19-5.11(m，1H)，3.77(bs，OH，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.79-2.16(m，5H)，2.26(s，3H)，1.85-1.72(m，1H)，1.61-1.18(m，8H).
MS[M+1]+：304
(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸在M.Mitsuya等：Bioorg.Med. Chem.，(1999)，7，2555-2567中有描述。
中间体I-14
(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸1-乙基吡咯烷-3-基酯
将0.655g(0.00297mol)(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸溶于8ml无水DMF中。向所得溶液中加入0.580g(0.0036mol)1，1’-羰基二咪唑，将该混合物在室温下搅拌1小时。之后，将所得的混合物加入到(在0℃下冷却的)1-乙基吡咯烷-3-醇(0.390ml g，0.0033mol)和NaH(0.078g，0.0033mol)的4ml无水DMF的悬浮液中。在室温下搅拌15小时后，用水处理反应混合物，用Et2O萃取三次。合并有机层，用水洗涤，干燥。所得残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：CHCl3加异丙醇0％→5％)纯化，得到610mg(65％)油状标题产物。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381389200371
1.05-1.15(m，3H)，1.25-1.95(m，10H)，2.10-2.35(m，1H)，2.40-3.0(m，6H)，3.79(bs，1H，OH)，5.23(m，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.65-7.67(m，2H).
MS [M+1]+：318
(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸在M.Mitsuya等：Bioorg.Med. Chem.，(1999).7，2555-2567中有描述。
1-乙基吡咯烷-3-醇为市售品。
方法(e)
中间体I-15
(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-醇的制备
将0.5g(0.0057mol)(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)溶于15ml乙腈中。向所得溶液中加入1.32g(0.0065mol)(2-溴乙氧基)苯、0.095g(0.00057mol)KI和1.57g(0.0114mol)K2CO3。将所得混合物在室温下搅拌72小时。过滤所得固体，蒸发溶剂至干。将CHCl3加入到所得残余物中，将所得的溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到1.43g油状产物。该产物用硅胶色谱纯化，用氯仿/甲醇/NH4OH(90∶10∶1)洗脱。该标题化合物的收率为1.08g(91.5％)。
MS[M+1]+：208
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80(m，1H)，2.20(m，1H)，2.40(m，1H)，2.65(m，1H)，2.75-3.10(m，4H)，4.10(t，2H)，4.35(m，1H)，6.95(m，3H)，7.30(m，2H)。
(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-醇在WO 9625417A1中有描述。
中间体I-16
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-醇的制备
按中间体I-15的方法，用(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)和(3-溴丙氧基)苯制备。该标题化合物的收率为2.26g(71.3％)。
MS[M+1]+：222
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75(m，1H)，2.0(m，2H)，2.10-2.40(m，2H)，2.50(m，1H)，2.60-2.80(m，3H)，2.90(m，1H)，4.0(t，2H)，4.35(m，1H)，6.90(m，3H)，7.30(m，2H)。
中间体I-17
(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-醇的制备
按中间体I-15的方法，用(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)和2-(3-溴丙基)噻吩制备。该标题化合物的收率为1.02g(85％)。
MS[M+1]+：212
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-2.0(m，3H)，2.10-2.35(m，2H)，2.40-2.60(m，3H)，2.70(m，1H)，2.80-3.0(m，3H)，4.35(m，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.10(m，1H)。
中间体I-18
(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-醇的制备
按中间体I-15的方法，用(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)和(2-溴乙基)苯制备。该标题化合物的收率为0.91g(83.5％)。
MS[M+1]+：192
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.85(m，1H)，2.10-2.40(m，2H)，2.55(m，1H)，2.65-2.90(m，5H)，2.90-3.05(m，1H)，4.35(m，1H)，7.10-7.40(m，5H)。
1-苯乙基吡咯烷-3-醇在Zhu，Y-Q等Yao Hsueh Hsueh Pao(1981)，16(3)，199-210中有描述。
方法(f)
中间体I-19
(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的制备
将15g(0.172mol)(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)溶于240ml MeOH中。将所得溶液冷却至10-15℃，在1小时内，少量、分批、轮流加入甲醛(124.5ml 36％甲醛的水溶液，用125ml MeOH稀释)和NaBH4(16.27g，0.43mol)，保持在10-15℃温度。20分钟之后，让该混合物升温至室温，将反应继续进行1小时。所得反应混合物用2N HCl酸化，搅拌20分钟，用固体NaHCO3中和。蒸发MeOH和大部分的水，所得残余物用少量水稀释，用固体K2CO3碱化，并用CHCl3彻底萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥。蒸发CHCl3，得到油状产物，该产物用Kugelrohr减压(0.2-0.3mbar，炉温50-60℃)蒸馏纯化，得到14.91g(85.6％)标题产物。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381389200391
1.60-1.80(m，1H)，2.10-2.40(m，5H)，2.40-2.70(m，2H)，2.75-2.95(m，1H)，4.20-4.40(m，1H)，4.40-4.50(bs，1H，OH)。
用1.5g(2R，3R)-酒石酸的MeOH/***溶液处理1g该物质样品，得到2.3g酒石酸盐[α]D＝+10.6°(c＝1，H2O)1。
1[α]22 D＝+11.1°(c＝9.57，H2O)，Sleevi等J.Med.Chem.，(1991)，Vol 34，n°4，1314-1328)。
中间体I-20
(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇的制备
按中间体I-19的方法，用2g(3S)-吡咯烷-3-醇(市售)制备。浅黄色油状物的收率为1.65g(71.1％)，其无需通过蒸馏纯化。
该物料用2.5g(2S，3S)-酒石酸的MeOH/***溶液处理，得到3.65g酒石酸盐[α]D＝-11.3°(c＝1，H2O)2。
2[α]22 D＝-11.5°(c＝1，H2O)，Sleevi等J.Med.Chem.，(1991)，第34卷，n°4，1314-1328)。
包含至少一种式(I)吡咯烷鎓衍生物活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物也包括在本发明范围内。优选所述组合物配制成适合口服给药的剂型。
与活性化合物混合，形成本发明的组合物的药学上可接受的载体或稀释剂本身是众所周知的，此外，具体使用的赋形剂尤其取决于所述组合物预期的给药方法。
优选本发明的组合物适合于口服。这样，口服给药用组合物可采用片剂、薄膜衣片剂、液体吸入剂、粉末吸入剂和吸入气雾剂剂型；所有剂型都含有一种或多种本发明化合物；所述制剂可按本领域众所周知的方法制备。
可用于所述组合物制剂的稀释剂包括那些可与所述活性成分配伍的液体和固体稀释剂，和(如果需要)着色剂或矫味剂。片剂或薄膜衣片剂可合宜地含有1-500mg，优选含5-300mg活性成分。吸入组合物可含有1μg至1,000μg，优选含10μg至800μg活性成分。在人的治疗中，式(I)化合物的剂量取决于需要的效果和疗程；成人的片剂剂量通常每天为3mg至300mg，吸入组合物的剂量每天为10μg至800μg。
药理作用
获得的人毒蕈碱性受体结合和豚鼠支气管痉挛试验的结果如下。
人毒蕈碱性受体研究
按Waelbroeck等(1990)，Mol.Pharmacol.，38：267-273的方法进行[3H]-NMS与人毒蕈碱性受体结合试验。在25℃下进行测定。使用由表达人M3毒蕈碱性受体基因的稳定转染的中国仓鼠卵巢K1细胞(CHO)制备的膜制剂。
为测定IC50，将膜制剂悬浮于DPBS中，使所述M3亚型的终浓度为89μg/ml。将所得膜悬浮液与含氚化合物一起保温60分钟。保温结束后，过滤分离膜组分，测定结合放射性。通过加入10-4M阿托品测定非特异性结合。至少测定6种浓度，每种浓度测定两次作出每条置换曲线。
我们的结果表明，本发明化合物对M3毒蕈碱性受体、优选对人毒蕈碱性受体有高结合亲和性，因此，优选的本发明化合物的IC50小于35nM。最优选的化合物例如以下实施例1-8描述的化合物的IC50小于20nM。
豚鼠支气管痉挛试验
研究按H.Konzett和F.(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.195：71-74进行。将待测药物的水溶液雾化，然后使麻醉下换气的雄豚鼠(Dunkin-Hartley)吸入该药物。在给药前后，测定支气管对静脉注射乙酰胆碱攻击的反应，几个时间点的肺循环阻力变化值以支气管痉挛的抑制百分率表示。
本发明化合物具有高的抑制乙酰胆碱引起的支气管痉挛反应的效能，并且作用持久。
根据上述结果，本领域普通技术人员可以容易地理解，本发明化合物具有优异的M3抗毒蕈碱活性，因此可用于治疗与M3毒蕈碱性受体有关的疾病，包括呼吸性疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿道疾病例如尿失禁、尿频、神经原性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道疾病例如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；以及心血管疾病例如迷走神经性窦性心动过缓。
本发明还提供式(I)化合物或含有式(I)化合物的药学上可接受的组合物，它们用于治疗性治疗人或动物体的方法中，具体地说，用于治疗呼吸性疾病、泌尿道疾病或胃肠道疾病的方法中。
本发明还提供式(I)化合物或含有式(I)化合物的药学上可接受的组合物在制备用于治疗呼吸性疾病、泌尿道疾病或胃肠道疾病的药物中的用途。
式(I)化合物和含有式(I)化合物的药用组合物还可用于治疗呼吸性疾病、泌尿道疾病或胃肠道疾病的方法中，所述方法包括给予有需要这种治疗的人或动物患者有效量的无毒式(I)化合物或含有式(I)化合物的药用组合物。
式(I)化合物和含有式(I)化合物的药用组合物还可用于与有效治疗这些疾病的其它药物联合给药。例如与β2激动剂、类固醇、抗过敏药物、磷酸二酯酶IC抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)抑制剂一起同时、独立或序贯给药，用于治疗呼吸性疾病。
本发明可用以下的实施例进一步说明。这些实施例仅用于说明，不应认为其是对本发明的限制。
实施例1
3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓三氟乙酸盐
按方法(b)，用中间体I-7制得为四种立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的收率为90mg(30％)。
MS[M-CF3COO]+：428
实施例2
溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓
按方法(a)，用中间体I-4制得为两种立体异构体的混合物的标题化合物。最后一步的收率为0.31g(84.7％)。
m.p.：143.7-158.6℃
HPLC：非对映体的混合物44∶56。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.30(m，1H)，2.65-2.85(m，1H)，3.02-3.15(m，2H)，3.05和3.23(s，3H)，3.40-3.85(m，5H)，3.90-4.05(m，1H)，5.57(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.0-7.05(m，1H)，7.05-7.22(m，2H)，7.25-7.42(m，5H)，7.42-7.60(m，3H)
MS[M-Br]+：428
实施例3
溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓
按方法(a)，用中间体I-1制得为两种立体异构体的混合物的标题化合物。最后一步的收率为0.47g(81.6％)。
m.p.：54.9-65.3℃。
1H-NMR：非对映体的混合物50∶50。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.25(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，3.05和3.21(s，3H)，3.64-4.10(m，6H)，4.40和4.46(m，2H)，5.56(m，1H)，6.97-7.04(m，5H)，7.13-7.17(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.48-7.54(m，3H)
MS[M-Br]+：444
实施例4(在方法(b)中描述)
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-5制得为单一异构体的标题化合物。最后一步的收率为0.85g(52.5％，以单一异构体计)。
m.p.：198.8-199.4℃。
1H-NMR：非对映体1，95∶5
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.25(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，3.20(s，3H)，3.60-3.90(m，5H)，3.95-4.05(m，1H)，4.38(m，2H)，5.56(m，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.42(m，2H)，7.45-7.60(m，3H).
MS[M-Br]+：444
(*未确定构型)
实施例5(在方法(b)中描述)
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-5制得为单一异构体的标题化合物。最后一步的收率为0.47g(29％，以单一异构体计)。
m.p.：85.9-87.6℃
1H-NMR：非对映体2，95∶5
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.25(m，1H)，2.65-2.85(m，1H)，3.04(s，3H)，3.62-3.72(m，1H)，3.78-3.90(m，4H)，3.97-4.04(m，1H)，4.45(m，2H)，5.55(m，1H)，6.98-7.03(m，5H)，7.12-7.16(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.50-7.52(m，3H).
MS[M-Br]+：444
(*未确定构型)
实施例6(在方法(a)中描述)
溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓
按方法(a)，用中间体I-3制得为两种立体异构体的混合物的标题化合物。最后一步的收率为0.34g(93.2％)。
1H-NMR：非对映体的混合物55∶45
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.95-2.20(m，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.94和3.10(s，3H)，3.20-3.45(m，2H)，3.45-3.95(m，4H)，5.52(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.37(m，1H)，7.40-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+：448
实施例7(在方法(b)中描述)
溴化3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
按方法(b)，用中间体I-7制得为四种立体异构体的混合物的标题化合物。最后一步的收率为0.75g(69.4％)。
m.p.：55.3-56.8℃。
1H-NMR，非对映体的混合物56∶44
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.05-2.30(m，3H)，2.60-2.80(m，1H)，2.96和3.12(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.82(m，4H)，3.85-4.0(m，2H)，4.0-4.10(m，1H)，5.52(m，1H)，6.90-7.01(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)
MS[M-Br]+：458
实施例8
溴化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓
按方法(a)，用中间体I-2制得为两种立体异构体的混合物的标题化合物。最后一步的收率为0.21g(70％)。
HPLC：非对映体的混合物59∶41
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381389200451
2.05-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.0和3.15(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.85(m，4H)，3.85-4.0(m，2H)，4.0-4.10(m，1H)，5.55(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+：458
实施例9(在方法(a)中描述)
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(a)，用中间体I-2制得为单一立体异构体的标题化合物。
最后一步的收率为0.628g(80.1％，以单一异构体计)。
m.p.：86.2-89.6℃。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.0(s，3H)，3.50-3.65(m，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.85-3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.54(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.50-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+：458
(*未确定构型)
实施例10(在方法(a)中描述)
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(a)，用中间体I-2制得为单一立体异构体的标题化合物。最后一步的收率为0.559g(71.3％，以单一异构体计)。
m.p.：87.1-89.0℃。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381389200461
2.05-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.15(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.55-3.80(m，3H)，3.95(m，3H)，5.55(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.05-7.20(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.45-7.50(m，3H).
MS[M-Br]+：458
(*未确定构型)
实施例11(在方法(b)中描述)
溴化(1＊，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-8制得为单一立体异构体的标题化合物。最后一步的收率为0.301g(53.7％，以单一异构体计)。
mp：232.3-233.1℃
HPLC：非对映体1，92.5∶7.5
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.0-2.15(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.0(s，3H)，3.0-3.10(m，2H)，3.45-3.75(m，5H)，3.85-3.92(m，1H)，5.30(s，1H)，5.36(m，1H)，7.10-7.50(m，13H).
MS[M-Br]+：414
(*未确定构型)
实施例12(在方法(b)中描述)
溴化(1＊，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-8制得为单一立体异构体的标题化合物。最后一步的收率为0.193g(34.5％，以单一异构体计)。
mp：79.6-81.2℃。
HPLC：非对映体2，98.8∶1.2
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381389200471
2.0-2.10(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.0-3.10(m，2H)，3.17(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.55-3.75(m，3H)，3.85-3.92(m，1H)，5.24(s，1H)，5.38(m，1H)，7.0-7.15(m，4H)，7.25-7.50(m，9H).
MS[M-Br]+：414
(*未确定构型)
实施例13
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-5制得为单一立体异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为2小时。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CH2Cl2加异丙醇30％→80％)，得到358mg(44.2％)标题化合物(第一个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.60-7.50(m，5H)，7.44-7.34(m，3H)，7.16-7.12(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.91(d，1H)，6.57-6.45(m，1H)，5.55(m，1H)，4.24(d，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.74-3.64(m，3H)，2.97(s，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.23-2.12(m，1H).
MS[M-Br]+：440
(*未确定构型)
实施例14
溴化(1＊，3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-5制得为单一立体异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为2小时。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CH2Cl2加异丙醇30％→80％)，得到160mg(19.8％)标题化合物(第二个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.58-7.49(m，5H)，7.45-7.36(m，3H)，7.18(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.80(d，1H)，6.51-6.39(m，1H)，5.56(m，1H)，4.05(d，2H)，3.93-3.72(m，3H)，3.64-3.53(m，1H)，3.13(s，3H)，2.80-2.71(m，1H)，2.24-2.13(m，1H).
MS[M-Br]+：440
(*未确定构型)
实施例15
氯化(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷鎓
按方法(b)，用中间体I-5制得为两种立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为7天。
在回流温度下，用THF洗涤几次以便纯化所得产物，得到120mg(8％)的标题化合物(两种立体异构体的混合物)。
HPLC：非对映体的混合物38∶62
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.06-7.98(m，2H)，7.60(s，OH，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.02-6.95(m，2H)，5.51(m，1H)，4.02-3.00(m，8H)，3.15和3.00(s，3H)，2.78-2.65(m，1H)，2.23-1.96(m，3H).
MS[M-Cl]+：476。
实施例16
氯化(1＊，3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-5制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为13天。用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→90％)，得到187mg(25％)标题化合物(唯一洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.10-8.04(m，2H)，7.55-7.51(m，3H)，7.38(t，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，5.53(m，1H)，3.95-3.70(m，3H)，3.65-3.35(m，3H)，3.16(m，2H)，2.99(s，3H)，2.79-2.64(m，1H)，2.22-2.02(m，3H).
MS[M-Cl]+：488
(*未确定构型)
实施例17
氯化(1＊，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-6制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为11天。用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→85％)，得到309mg(41.5％)标题化合物(第一个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.54-7.51(m，3H)，7.17-7.11(m，4H)，7.03-δ.93(m，4H)，5.53(m，1H)，4.02(t，2H)，3.95-3.38(m，6H)，298(s，3H)，2.80-2.67(m，1H)，2.24-2.12(m，3H).
MS[M-Cl]+：476。
(*未确定构型)
实施例18
氯化(1＊，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-6制得为单一异构体的标题化合物。最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为11天。用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→85％)，得到62mg(8.5％)标题化合物(第二个洗脱的非对映体)。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.49-7.47(m，3H)，7.19-7.10(m，4H)，6.99-6.92(m，4H)，5.54(m，1H)，3.98-3.88(m，3H)，3.75-3.61(m，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.14(s，3H)，2.79-2.64(m，1H)，2.23-2.06(m，3H).
MS[M-Cl]+：476。
(*未确定构型)
实施例19
溴化(1＊，3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-6制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为8天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→60％)，得到250mg(31.2％)标题化合物(第一个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.46-7.44(m，3H)，7.29-7.13(m，5H)，7.10-7.05(m，2H)，6.96-6.92(m，2H)，5.45(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.71-3.31(m，5H)，2.87(s，3H)，2.71-2.58(m，1H)，2.54(t，2H)，2.13-1.90(m，3H).
MS[M-Br]+：442
(*未确定构型)
实施例20
溴化(1＊，3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-6制得为单一异构体的标题化合物。最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为8天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→60％)，得到169mg(20.8％)标题化合物(第二个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.54-7.51(m，2H)，7.50(s，OH，1H)，7.36-7.22(m，5H)，7.16(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.03-6.98(m，2H)，5.53(m，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.73-3.24(m，5H)，3.09(s，3H)，2.77-2.62(m，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.18-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，2H).
MS[M-Br]+：442
(*未确定构型)
实施例21
溴化(3R)-1-(2-苄氧基乙基)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立体异构体的混合物1)
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为5天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→50％)，得到169mg(53.0％)标题化合物(第一个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.62(m，1H)，7.37-7.32(m，5H)，6.43-6.39(m，2H)，6.01(s，OH，1H)，5.43(m，1H)，4.54(m，2H)，3.94-3.20(m，8H)，3.10-3.05(d，3H)，2.76-2.62(m，1H)，2.24-1.90(m，2H)，1.74-1.57(m，3H)，1.37-1.11(m，7H).
MS[M-Br]+：442
实施例22
溴化(3R)-1-(2-苄氧基乙基)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立体异构体的混合物2)
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为5天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→50％)，得到125mg(40.0％)标题化合物(第二个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物2。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.58(s，1H)，7.35(m，5H)，6.39(m，2H)，6.00(s，OH，1H)，5.44(m，1H)，4.55(m，2H)，3.91-3.20(m，8H)，3.20-3.04(m，3H)，2.65(m，1H)，2.23-1.86(m，2H)，1.65(m，3H)，1.38-1.06(m，7H).
MS[M-Br]+：442。
实施例23
溴化(1＊，3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-13制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为63小时。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CH2Cl2加异丙醇10％→30％)，得到248mg(36.6％)标题化合物(第一个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.59(d，2H)，7.38-7.28(m，5H)，6.98-6.91(m，3H)，5.85(s，OH，1H)，5.38(m，1H)，4.04(t，2H)，3.91-3.51(m，6H)，3.05(s，3H)，2.98-2.84(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.25-2.07(m，3H)，1.59-1.16(m，8H).
MS[M-Br]+：438
(*未确定构型)
实施例24
溴化(1＊，3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-13制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为63小时。用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CH2C12加异丙醇10％→30％)，得到428mg(62.4％)标题化合物(第二个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.57(d，2H)，7.36-7.18(m，5H)，7.00-6.94(m，3H)，5.84(s，OH，1H)，5.40(m，1H)，4.05-3.42(m，8H)，3.13(s，3H)，2.92-2.83(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.20-2.08(m，3H)，1.57-1.13(m，8H).
MS[M-Br]+：438
(*未确定构型)
实施例25
溴化(1＊，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-8制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为13天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇20％→40％)，得到219mg(29.7％)标题化合物(第一个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.47(d，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.21-7.13(m，4H)，6.82(d，1H)，6.63(d，1H)，6.37(dd，1H)，5.96(s，2H)，5.34(m，1H)，5.29(s，1H)，3.97-3.50(m，8H)，2.95(s，3H)，2.67-2.57(m，1H)，2.18-2.00(m，3H).
MS[M-Br]+：488
(*未确定构型)
实施例26
溴化(1＊，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-8制得为单一异构体的标题化合物。最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为13天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇20％→40％)，得到443mg(60.3％)标题化合物(第二个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.45-7.31(m，4H)，7.18-7.09(m，4H)，6.86(d，1H)，6.69(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.97(s，2H)，5.35(m，1H)，5.25(s，1H)，3.99-3.82(m，3H)，3.66-3.40(m，5H)，3.11(s，3H)，2.66-2.58(m，1H)，2.12-1.99(m，3H).
MS[M-Br]+：488
(*未确定构型)
实施例27
溴化(1＊，3S)-1-甲基-1-(3-邻甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-9制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为4天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→40％)，得到461mg(37.8％)标题化合物(第一个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.48-7.34(m，4H)，7.22-7.12(m，6H)，6.93-6.81(m，2H)，5.35(m，1H)，5.29(s，1H)，4.02(t，2H)，3.85-3.69(m，3H)，3.59-3.51(m，3H)，2.96(s，3H)，2.69-2.58(m，1H)，2.24-2.02(m，3H)，2.16(s，3H).
MS[M-Br]+：458
(*未确定构型)
实施例28
溴化(1＊，3S)-1-甲基-1-(3-邻甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫吨-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-9制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为4天。用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→40％)，得到704mg(59.2％)标题化合物(第二个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.44-7.41(m，2H)，7.34-7.24(m，2H)，7.21-7.07(m，6H)，6.99(d，1H)，6.89(t，1H)，5.37(m，1H)，5.25(s，1H)，4.01(t，2H)，3.94-3.85(m，1H)，3.69-3.63(m，3H)，3.48-3.41(m，2H)，3.13(s，3H)，2.71-2.56(m，1H)，2.19(s，3H)，2.19-2.00(m，3H).
MS[M-Br]+：458
(*未确定构型)
实施例29(在方法(b)中描述)
(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸盐
将0.575g(1.858mmol)9-羟基-9H-芴-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(中间体I-10)和1.018g(5.576mmol)4-氯-1-苯基丁-1-酮的6mlTHF溶液回流20天。此后，弃去THF，所得残余物用THF洗涤，以便消除烷化剂。所得的产物(234mg)用制备HPLC-MS纯化，得到65mg(7％)标题化合物(两种立体异构体的混合物)的甲酸盐。
MS[M-HCOO]+：456。
HPLC-MS的纯化条件：柱：对称C18，100A，5μm 19×100mm，Waters。
流动相：A(H2O 0.1％HCOONH4，pH＝3)；B(AcN 0.1％HCOONH4，pH＝3)
实施例30
氯化(3R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓(立体异构体的混合物1)
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为27天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇5％→50％)，得到130mg(27％)标题产物(第一个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.62(s，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.74(d，2H)，6.64(t，1H)，6.42-6.39(m，2H)，6.00(s，OH，1H)，5.43(m，1H)，3.90-3.30(m，6H)，3.05-3.01(双单峰，3H)，2.88(s，3H)，2.73-2.59(m，1H)，2.25-1.85(m，4H)，1.73-1.57(m，3H)，1.37-1.06(m，7H).
MS[M-Cl]+：455
实施例31
氯化(3R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓(立体异构体的混合物2)
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为27天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇5％→50％)，得到125mg(26％)标题产物(第二个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物2
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.60(s，1H)，7.22-7.16(m，2H)，6.75(d，2H)，6.64(t，1H)，6.41(m，2H)，6.07(m，OH，1H)，5.44(m，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.75-3.32(m，5H)，3.10(s，3H)，2.90(s，3H)，2.72-2.60(m，1H)，2.25-1.85(m，4H)，1.73-1.57(m，3H)，1.37-1.02(m，7H).
MS[M-Cl]+：455
实施例32
氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2- 羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立体异构体的混合物1)
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为26天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→70％)，得到46mg(9.13％)标题产物(第一个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.70(d，1H)，7.60(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，6.39(m，2H)，5.99(s，OH，1H)，5.43(m，1H)，4.02(t，2H)，3.90-3.65(m，2H)，3.65-3.20(m，4H)，3.03-3.00(双单峰，3H)，2.75-2.55(m，1H)，2.25-1.90(m，4H)，1.80-1.50(m，3H)，1.40-1.01(m，7H).
MS[M-Cl]+：499
实施例33
氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2- 羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立体异构体的混合物2)
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为26天。用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→70％)，得到167mg(32.37％)标题产物(第二个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物2
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.69(d，1H)，7.60(m，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.27-7.20(m，1H)，6.39(m，2H)，6.01(s，OH 1H)，5.42(m，1H)，4.02(m，2H)，3.90-3.65(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，3.04-3.00(双单峰，3H)，2.75-2.55(m，1H)，2.25-1.85(m，4H)，1.73-1.56(m，3H)，1.35-1.01(m，7H).
MS[M-Cl]+：499
实施例34
氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立体异构体的混合物3)
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为26天。用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇10％→70％)，得到220mg(41.5％)标题产物(第三个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物3
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.71(d，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.25(t，1H)，6.41(m，2H)，6.07-6.04(双单峰，OH，1H)，5.43(m，1H)，4.03(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.69-3.30(m，5H)，3.08(s，3H)，2.64(m，1H)，2.25-1.90(m，4H)，1.72-1.56(m，3H)，1.40-1.D2(m，7H).
MS[M-Cl]+：499
实施例35
溴化3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓(立体异构体的混合物1)
按方法(b)，用中间体I-12制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为14天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇5％→15％)，得到153mg(29.2％)标题产物(第一个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.63(s，1H)，7.40-7.32(m.4H)，7.25-7.20(m，1H)，6.43-6.38(m，2H)，5.99(s，OH，1H)，5.41(m，1H)，3.87-3.18(m，6H)，3.04(m，2H)，2.66-2.54(m，1H)，2.25-1.90(m，4H)，1.73-1.58(m，3H)，1.36-1.05(m，10H).
MS[M-Brl]+：472
实施例36
溴化3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓(立体异构体的混合物2)
按方法(b)，用中间体I-12制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为14天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇5％→15％)，得到226mg(43.8％)标题产物(第二个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物2
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.61(s，1H)，7.41-7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.40(m，2H)，6.02-6.00(双单峰，OH，1H)，5.42(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.69-3.26(m，5H)，3.04(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.25-1.85(m，4H)，1.73-1.56(m，3H)，1.43-1.02(m，10H).
MS[M-Brl]+：472
实施例37
氯化(1＊，3R)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-13制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为4天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇5％→20％)，得到81mg(27.7％)标题产物(第一个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.61-7.58(m，6H)，7.42-7.24(m，6H)，7.02(d，2H)，5.82(s，OH，1H)，5.39(m，1H)，4.12-4.08(m，2H)，3.91-3.55(m，6H)，3.07(s，3H)，2.95-2.65(m，2H)，2.27-2.09(m，3H)，1.61-1.17(m，8H).
MS[M-Cl]+：514
(*未确定构型)
实施例38
氯化(1＊，3R)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-13制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为4天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇5％→20％)，得到111mg(38.3％)标题产物(第二个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.64-7.55(m，6H)，7.42(t，2H)，7.33-7.19(m，4H)，7.04(d，2H)，5.81(s，OH，1H)，5.40(m，1H)，4.10-4.06(m，2H)，3.90(dd，1H)，3.80-3.50(m，5H)，3.13(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.24-2.08(m，3H)，1.64-1.10(m，8H).
MS[M-Cl]+：514
(*未确定构型)
实施例39
溴化(1＊，3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非对映体1)
按方法(b)，用中间体I-13制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为5天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇0％→30％)，得到93mg(30.6％)标题产物(第一个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体1(未发现非对映体2)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.58(d，2H)，7.34(t，2H)，7.28-7.23(m，1H)，6.94(d，1H)，6.67-6.61(m，2H)，5.81(s，OH，1H)，5.37(m，1H)，3.97(t，2H)，3.85(dd，1H)，3.79-3.30(m，5H)，3.04(s，3H)，2.90(m，1H)，2.67-2.62(m，5H)，2.16(m，3H)，1.70-1.23(m，12H).
MS[M-Br]+：492
(*未确定构型)
实施例40
溴化(1＊，3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非对映体2)
按方法(b)，用中间体I-13制得为单一异构体的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为5天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇0％→30％)，得到163mg(54.4％)标题产物(第二个洗脱出的非对映体)。
1H-NMR：非对映体2(未发现非对映体1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.55(d，2H)，7.29(t，2H)，7.23-7.19(m，1H)，6.96(d，1H)，6.68-6.63(m，2H)，5.80(s，OH，1H)，5.39(m，1H)，3.97(t，2H)，3.89(dd，1H)，3.78-3.30(m，5H)，3.11(s，3H)，2.87(m，1H)，2.68-2.63(m，3H)，2.19-2.06(m，3H)，1.70-1.03(m，12H).
MS[M-Br]+：492
(*未确定构型)
实施例41
溴化3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓(立体异构体的混合物1)
按方法(b)，用中间体I-14制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为19天。
用柱色谱纯化(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇0％→20％)，得到202mg(24.1％)标题产物(第一个洗脱出的非对映体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.58(m，2H)，7.39-7.24(m，3H)，6.86(s，4H)，5.84(s，OH，1H)，5.38(m，1H)，3.95(t，2H)，3.92-3.80(m，1H)，3.69(s，3H)，3.69-3.27(m，7H)，2.91(m，1H)，2.60(m，1H)，2.07(m，3H)，1.59-1.11(m，11H).
MS[M-Br]+：482
实施例42
溴化3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓(立体异构体的混合物2)
按方法(b)，用中间体I-14制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为19天。用柱色谱(硅胶，洗脱液：CHCl3加异丙醇0％→20％)纯化，得到384mg(46.9％)标题产物(第二个洗脱出的立体异构体的混合物)。
1H-NMR：立体异构体的混合物2
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.57(d，2H)，7.35-7.20(m，3H)，6.88(s，4H)，5.86(s，OH，1H)，5.39(m，1H)，3.98-3.84(m，3H)，3.69(s，3H)，3.74-3.30(m，7H)，2.88(m，1H)，2.59(m，1H)，2.13-1.96(m，3H)，1.56-1.12(m，11H).
MS[M-Br]+：482
实施例43
(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸盐
按方法(b)，用中间体I-5制得为两种立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为24天。此后，弃去THF，所得残余物用THF洗涤，以便消除烷化剂。所得的产物(88mg)用制备HPLC-MS(用在实施例29描述的条件)纯化，得到30.1mg标题化合物(为两种立体异构体的混合物)。
MS[M-HCOO-]+：488
实施例44
(3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓甲酸盐
按方法(b)，用中间体I-6制得为两种立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为19天。此后，蒸发THF，将一部分所得的残余物用制备HPLC-MS(用在实施例29描述的条件)纯化，得到5.0mg标题化合物(为两种立体异构体的混合物)。
MS[M-HCOO-]+：474
实施例45
(3R)-1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸盐
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为25天。此后，蒸发THF，将一部分所得的残余物用制备HPLC-MS(用实施例29描述的条件)纯化，得到65.6mg标题化合物(为立体异构体的混合物)。
MS[M-HCOO-]+：467
实施例46
(3R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷鎓甲酸盐
按方法(b)，用中间体I-11制得为立体异构体的混合物的标题化合物。
最后一步的反应时间(条件：THF，回流温度)为25天。此后，蒸发THF，将一部分所得的残余物用制备HPLC-MS(用实施例29描述的条件)纯化，得到13.9mg标题化合物(为立体异构体的混合物)。
MS[M-HCOO-]+：492
以下实施例用于说明本发明的药用组合物及其制备方法。
实施例47
药用组合物的制备：片剂
配方：
本发明化合物    5.0mg
乳糖            113.6mg
微晶纤维素      28.4mg
轻质二氧化硅    1.5mg
硬脂酸镁        1.5mg
将15g本发明化合物与340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素用混合机混合。用滚轴压紧机将所得混合物压制成型，制得薄片状压制物料。用锤式粉碎机将所述薄片状压制物料研磨成粉，使所得粉状物料通过20目筛过筛。将一份4.5g轻质二氧化硅和4.5g硬脂酸镁加入到已过筛的物料中，并混合。所得混合产物用配备直径7.5mm冲模/冲头***制片机处理，从而得到3,000粒每粒片重为150mg的片剂。
实施例48
药用组合物的制备：包衣片剂
配方：
本发明化合物        5.0mg
乳糖                95.2mg
玉米淀粉            40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮K25   7.5mg
硬脂酸镁            1.5mg
羟丙基纤维素        2.3mg
聚乙二醇6000        0.4mg
二氧化钛            1.1mg
纯化滑石粉          0.7mg
将15g本发明化合物与285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉用流化床制粒机混合。另取22.5g聚乙烯吡咯烷酮，使其溶于127.5g水中，制成粘合溶液。将所述粘合溶液用流化床制粒机向以上混合物中喷洒，制得颗粒。将一份4.5g的硬脂酸镁加入到所得的颗粒中，并混合。所得混合物用配备直径6.5mm冲模/冲头双凹***制片机处理，从而得到3,000粒每粒片重为150mg的素片。
另外，将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g纯化滑石粉悬浮于72.6g水中制备包衣液。用HighCoated包衣机，用包衣液给以上制备的3,000粒素片包衣，制得薄膜包衣片，片重为154.5mg。
实施例49
药用组合物的制备：液体吸入剂
配方：
本发明化合物    400μg
生理盐水        1ml
将一份40mg本发明化合物溶于90ml生理盐水中，用相同的盐水溶液将所得溶液调至总体积100ml，按每份1ml的量，将制得溶液分装于各个1ml容量的安瓿中，然后在115℃下灭菌30分钟，制得液体吸入剂。
实施例50
药用组合物的制备：粉末吸入剂
配方：
本发明化合物    200μg
乳糖            4,000μg
将一份20g本发明化合物均匀地与400g乳糖均匀混合，将每份200mg的所得混合物装入专用于生产粉末吸入剂的粉末吸入器中。
实施例51
药用组合物的制备：吸入气雾剂
配方：
本发明化合物                      200μg
脱水(无水)乙醇USP                 8,400μg
1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)     46,810μg
通过将0.0480g本发明化合物溶于2.0160g  醇中，制备所述活性成分的浓缩液。将该浓缩液加入到合适的灌装设备中。将活性成分浓缩液分装到气雾剂容器中，向所述容器顶端空间充入氮气或HFC-134A蒸汽(所充入成分不得含有超过1ppm氧)，用阀密封。然后将11.2344g HFC-134A抛射剂加压充入所述密封的容器中。

Claims (12)

1.一种下式(I)的化合物；
Figure C038138920002C1
其中
B为未取代的苯基、噻吩基或吡咯基；
n为0或1的整数；
A代表选自-CH2-、-CH＝CH-和-O-的基团；
m为1-6的整数；
R4代表C1-C8烷基；和
R9代表选自苯基、2-呋喃基和2-噻吩基的基团；
R10代表选自苯基、2-噻吩基、环己基和环戊基的基团；
X-代表药学上可接受的一元酸或多元酸的阴离子；
条件是对于其中B为苯基、R9为未取代的苯基、R10为未取代的苯基或未取代的环己基或环戊基的化合物，所述连接基-(CH2)n-A-(CH2)m-不为亚乙基或亚丙基。
2.权利要求1的化合物，其中所述吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一个选自以下的基团取代：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯丙基、3-噻吩-2-基丙基和2-苄氧基乙基。
3.权利要求2的化合物，其中所述吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一个选自以下的基团取代：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯丙基和3-噻吩-2-基丙基。
4.权利要求1的化合物，其中X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
5.权利要求1的化合物，所述化合物为单一异构体。
6.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式R4-W的烷化剂与下式(II)中间体反应，
Figure C038138920003C1
其中B、m、n、A、R4、R9和R10的定义同权利要求1，W为任何合适的离去基团。
7.权利要求6的方法，其中所述式(II)化合物通过以下反应制得：使下式(V)化合物
Figure C038138920003C2
其中L为离去基团，与下式(VI)的化合物反应，
Figure C038138920003C3
其中B、m、n、A、R9和R10的定义同权利要求1。
8.一种式(II)的化合物，所述化合物为下列化合物之一：
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-基酯；
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯；
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯；
和
2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-基酯。
9.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括使下式(IV)的烷化剂
Figure C038138920004C1
其中B、m、n和A的定义同权利要求1，W代表任何合适的离去基团，与下式(III)的中间体反应，
Figure C038138920004C2
其中R4、R9和R10的定义同权利要求1。
10.一种药用组合物，所述药用组合物包含与药学上可接受的载体或稀释剂相混合的权利要求1-5中任一项的化合物。
11.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗通过拮抗M3毒蕈碱性受体改善的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述疾病为呼吸性疾病、泌尿疾病或胃肠道疾病。
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