BRPI0812442A2 - formas amorfas estabilizadas de mesilato de imatinib - Google Patents

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BRPI0812442A2
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Elisabete Goncalves
Oskar Kalb
Michael Mutz
Wolfgang Wirth
Jay Parthiban Lakshman
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Novartis Ag
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Abstract

FORMAS AMORFAS ESTABILIZADAS DE MESI-LATO DE IMATINIB. A presente invenção refere-se à forma amorfa estabilizada do sal de adição do ácido metanossulfônico de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-(pirid in-3-iI)-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, a composições farmacêuticas tais como cápsulas ou comprimidos contendo esta forma, ao uso de tal forma em métodos de diagnóstico ou, de preferência, para o tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos, e ao uso de princípios de formulação que estabilizam a forma amorfa de mesilato de lmatinib como um intermediário para a preparação de composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS AMORFAS ESTABILIZADAS DE MESILATO DE IMATINIB".
A presente invenção refere-se à forma amorfa estabilizada do sal de adição do ácido metanossulfônico de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N- [4-metil-3-(4-(piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, a composi- ções farmacêuticas contendo esta forma, ao uso de tal forma em métodos de diagnóstico ou, de preferência, ao tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos, e ao uso de princípios de formulação que estabilizam a forma amorfa de mesilato de Imatinib como um intermediário para a preparação de composições farmacêuticas. Antecedentes da Invenção
É bem conhecido que moléculas podem se organizar para for- mar diferentes polimorfos de cristal. Polimorfos têm a mesma composição, porém exibem diferentes propriedades de estado sólido como, por exemplo, estabilidade ou solubilidade.
A preparação de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4- (piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, também conhecida como lmatinib, e seu uso, especialmente como um agente antitumor, são descritos no Exemplo 21 de US 5.521.184. O composto está exemplificado nestas pu- blicações apenas na forma livre (não como um sal).
Mesilato de 4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-(piridin- 3-il)-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, também conhecido como mesilato de Imatinib ou STI571, assim como a forma de cristal alfa e beta do mesmo estão descritos em US 6.894.051. Mesilato de Imatinib é o ingrediente ativo do fármaco Gleevec® (Glivec®), que é um medicamento aprovado para o tratamento de Leucemia Mieloide Crônica (CML) e tumores estromal gastro- intestinal (GIST), assim como um número de distúrbios proliferativos raros.
Na US 6.894.051, é relatado que a modificação do cristal beta de mesilato de Imatinib é termodinamicamente mais estável do que a forma alfa em temperaturas abaixo de 140°C. Além disso, ambas as formas são termodinamicamente mais estáveis do que a forma amorfa de mesilato de lmatinib. As diferentes estabilidades têm o efeito que a forma amorfa meta- Λ 2
estável de mesilato de Imatinib possui o risco de conversão em uma modifi- cação mais estável, tal como a forma de cristal alfa ou beta.
Foi recentemente descoberto de forma surpreendente que a forma amorfa de mesilato de Imatinib pode ser estabilizada por vários princí- pios de formulação. Por isso, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a princípios de formulação que estabilizam a forma amorfa de me- silato de Imatinib. Mais especificamente, a presente invenção descreve vá- rios princípios de formulação capazes de estabilizar a forma amorfa de mesi- lato de Imatinib, incluindo dispersões sólidas, complexos de ciclodextrina e comoagem com excipientes.
A expressão "que estabiliza mesilato de Imatinib na forma amor- fa", conforme usada aqui, significa especialmente que o mesilato de Imatinib é mantido na forma amorfa após 1 mês de armazenamento a 40°C a 75% de umidade relativa. A expressão "mesilato de Imatinib na forma amorfa" desig- na uma modificação de mesilato de Imatinib, que não mostra quaisquer re- flexos em diaaramas de raios X aue se correlacionem a reflevns nhservaHns para uma modificação cristalina de mesilato de Imatinib, especialmente a forma de cristal alfa ou beta de mesilato de Imatinib.
Comparada às formas cristalinas de mesilato de Imatinib, uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib oferece um número de vantagens, incluindo vantagens econômicas e uma alta taxa de dissolução.
Material cristalino é geralmente obtido através de um processo de cristalização, que constitui uma etapa adicional de fabricação. Em particu- lar, a cristalização completa de um licor-mãe é freqüentemente uma etapa de processo que consome tempo, assim comprometendo a capacidade de produção. Portanto, uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib é uma alternativa atraente para formas cristalinas sob aspectos econômicos.
Em geral, formas amorfas de uma substância mostram uma taxa de dissolução mais alta do que formas cristalinas da mesma substância. A- lém disso, uma alta taxa de dissolução pode resultar em soluções supersatu- radas. A taxa de dissolução mais alta, assim como a solução supersaturada potencialmente obtida também podem resultar em melhor biodisponibilidade da forma amorfa de uma substância comparada a uma forma cristalina da mesma. A mesma quantidade de fármaco pode, assim, ser absorvida por um paciente que obtém uma dose inferior de um dado fármaco. Isto diminui o risco de efeitos colaterais locais nos pacientes causados por materiais não- absorvidos e também possui um efeito de economia de custos. Descrição Detalhada da Invenção
A invenção se refere especialmente a princípios de formulação que estabilizam a forma amorfa de mesilato de lmatinib. O princípio da for- mulação de acordo com a presente invenção é especialmente selecionado a partir de dispersões sólidas, complexos de ciclodextrinas e comoagem com excipientes selecionados. Os princípios da formulação descritos aqui podem ser usados como materiais de partida para a fabricação de composições farmacêuticas, tais como comprimidos, suspensões, pós, sachets, cápsulas ou supositórios, compreendendo mesilato de Imatinib amorfo. Dependendo da composição específica usada, estas composições podem, por exemplo,
ser aDlicadas Dor via oral. retal. vaninal nn nnr inalarão
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1. Dispersões Sólidas
As dispersões sólidas da presente invenção compreendem mesi- lato de Imatinib amorfo e pelo menos um excipiente adicional selecionado a partir de derivados de celulose, polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis de vá- rios pesos moleculares, copolímeros em bloco de óxidos de polietile- no/polipropileno/polietileno e polimetacrilatos. Exemplos representativos de derivados de celulose incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipro- pilcelulose (HPC), metilcelulose (MC), ftalato acetato de celulose (CAP), fta- lato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-P), succinato do acetato de hidro- xilpropil metilcelulose (HPMC-AS), carboximetiletilcelulose (CMEC). Outros excipientes adequados em formulações de dispersão sólida incluem, porém não estão limitados a, álcool polivinílico (PVA) e copolímeros do mesmo com PVP ou com outros polímeros, poliacrilatos, uréia, quitosano e glutamato de quitosano, sorbitol ou outros polióis tal como manitol.
Opcionalmente, as dispersões sólidas compreendem adicional- mente pelo menos um tensoativo, tal como dodecil sulfato de sódio (SDS), ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno tal como Tween® 80; sais biliares tal como desoxicolato de sódio; monoésteres de polioxietileno de um ácido graxo saturado tal como Solutol® HS 15; ésteres de ácido de tocoferil polietileno glicol succínico solúveis em água tal como Vitamina E TPGS.
As dispersões sólidas podem conter mesilato de Imatinib amorfo em uma quantidade em peso da composição de cerca de 0,01 % a cerca de 80%; por exemplo, em uma quantidade em peso de cerca de 0,01% a cerca de 80%, 0,1% a cerca de 70%, tal como 1% a 60%, por exemplo, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou 60%. O excipiente polimérico pode estar pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,1% a 99,99% em peso da composi- ção. Quando um tensoativo está presente, ele pode geralmente estar pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 30%, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 20% em peso, por exemplo, 1% a 15% em peso, tal como 5% a 15% em peso da composição.
Em uma modalidade da invenção, o derivado He celulose é sele- cionado a partir de hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e succinato do acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS). A dispersão sólida em tal caso compreende de preferência entre 50 e 90% em peso do derivado de celulose e 10 a 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Se polivinilpirrolidona é empregada como um excipiente adicio- nal na dispersão sólida, a dispersão sólida de preferência compreende entre 50 e 90% em peso de polivinilpirrolidona e 10 a 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Polietilenoglicóis adequados são especialmente Polietilenoglicol 8000 e Polietilenoglicol 6000. A dispersão sólida de preferência compreende entre 50 e 90% em peso de um polietilenoglicol e 10 a 50% em peso de me- silato de Imatinib amorfo. Um copolímero em bloco de óxidos de polietile-
no/polipropileno/polietileno é, em particular, Pluronic F68. A dispersão sólida de preferência compreende entre 50 e 90% em peso de um copolímero em bloco de óxidos de polietileno/polipropileno/polietileno e 10 a 50% em peso de mesilato de Imatiriib amorfo.
Eudragit®L-100-55 e Eudragit®E-100 são polimetacrilatos ade- quados da presente invenção. A dispersão sólida de preferência compreen- de entre 50 e 90% em peso de um polimetacrilato e 10 a 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Opcionalmente, tensoativos podem ser adicionados à dispersão sólida. Em tal caso, tipicamente 1 a 10% em peso, de preferência 2 a 4% em peso, do excipiente mencionado acima são substituídos por um tensoativo.
- 10 Em uma modalidade preferida da invenção, as composições da
dispersão sólida são preparadas através de extrusão por fusão. 2. Complexos de Ciclodextrina
Os complexos de mesilato de Imatinib - ciclodextrina sendo úteis como princípio da formulação, de acordo com a presente invenção, compre- endem mesilato de Imatinib amorfo, pelo menos uma ciclodextrina, tal como, por exemplo. uma β-ciclodextrina ou uma m-ricloHeYtrina e opcionalmente pelo menos um excipiente adicional. Exemplos de β-ciclodextrinas adequa- das incluem metil-p-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-β- ciclodextrina, glicosil-p-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, sulfo-β- ciclodextrina, sulfo-alquiléteres de β-ciclodextrina, por exemplo, sulfo-C[1-4]- alquil éteres. Exemplos de α-ciclodextrinas incluem glicosil-a-ciclodextrina e maltosil-a-ciclodextrina.
Os complexos de mesilato de Imatinib - ciclodextrina de prefe- rência compreendem entre 10 a 30% em peso de mesilato de Imatinib amor- fo.
Se nenhum excipiente adicional é adicionado, os complexos de mesilato de Imatinib - ciclodextrina de preferência compreendem entre 70 a 90% em peso da ciclodextrina.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a ciclodex- trina é selecionada a partir de β-ciclodextrina e Hidroxipropil^-ciclodextrina.
O pelo menos um excipiente adicional é de preferência selecio- nado a partir de polivinilpirrolidona, por exemplo, PVPK30, derivados de ce- lulose, por exemplo, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou succinato do acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS), e tensoativos, por exemplo, Solutol HS 15 ou Vitamina E TPGS. 3. Comoaqem com Excipientes Em uma modalidade da presente invenção, o princípio da formu-
lação para estabilizar mesilato de Imatinib amorfo é comoagem com excipi- entes selecionados. Em tal modalidade, mesilato de Imatinib amorfo pode ser moído a seco ou moído a úmido com excipientes adicionados.
Para comoagem a seco, o excipiente adicionado pode ser sele- - 10 cionado a partir de polivinilpirrolidona, por exemplo, PVPK30, derivados de celulose, tal como, porém não-limitado a, hidroxipropilcelulose (HPC), hidro- xipropilmetilcelulose (HPMC), succinato do acetato de hidroxipropil- metilcelulose (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropilcelulose (HPMC-P), metil- celulose (MC), polietilenoglicóis, e sílicas e silicatos de metal alcalino- terroso, por exemplo, sílicas fumegadas, sílicas precipitadas, silicatos de cálcio, tal como ZeODharm®600. OU aluminnmpta^ilir.atns Hp mannéejo tal
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como Neusilin US2.
Princípios de formulação obtidos por comoagem a seco, de pre- ferência, compreendem entre 10 a 50%, mais preferivelmente 30 a 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Uma composição de excipiente - mesilato de Imatinib comoída a úmido é obtida a través da comoagem de mesilato de Imatinib amorfo com os outros excipientes em um solvente adequado, de preferência triglicerí- deos de ácido graxo de cadeia média, tais como aqueles conhecidos e co- mercialmente disponíveis sob os nomes comerciais Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5F, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860. Miglyol®812, um óleo de coco fracionado, é especialmente o mais preferido. Os outros excipientes podem ser especialmente um copolímero em bloco de óxidos de polietileno/polipropileno/polietileno, em particular, Pluronic F68 e, opcional- mente, uma pequena quantidade de um tensoativo, por exemplo, dodecil sulfato de sódio (SDS).
Uma composição de excipiente - mesilato de Imatinib comoída a úmido é obtida através da comoagem de mesilato de Imatinib amorfo com os outros excipientes em um solvente adequado. Solventes adequados repre- sentativos incluem, porém não estão limitados a, óleos farmaceuticamente aceitáveis, de preferência com um componente insaturado tal como um óleo vegetal; monoglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média, tal como Imwi- tor® 308 ou Capmul MCM C8; triglicerídeos de ácido graxo de cadeia média tais como aqueles conhecidos e comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®812, Mazol®, Sefsol®860; mono-di-triglicerídeos mistos tal como Maisine®; óleos vegetais etoxilados transesterificados tal como Labrafil® M 2125 CS; triace- tato de glicerol; ésteres de ácido graxo de poliglicerol tal como Plurol Oleique CC497. Os outros excipientes podem ser selecionados a partir de derivados de celulose, tal como hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, polietile- noglicóis, copolímeros em bloco de óxidos de polietile- no/polipropileno/polietileno tal como Pluronic F68, polimetacrilatos, dodecil sulfato de sódio, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polinyi<=>tiieno ta! como Tween® 80, sais biliares tal como desoxicolato de sódio, monoésteres de polioxietileno de um ácido graxo saturado tal como Solutol® HS 15, éste- res de ácido de tocoferil polietileno glicol succínico solúvel em água tal como Vitamina E TPGS. Especialmente, Pluronic F68 e, opcionalmente, uma pe- quena quantidade de um tensoativo, por exemplo, dodecil sulfato de sódio, são exemplos de excipientes que estabilizam a forma amorfa de mesilato de Imatinib após comoagem a úmido.
4. Métodos de Uso da Forma Amorfa Estabilizada de Mesilato de
Imatinib
Formas amorfas estabilizadas de mesilato de Imatinib possuem valiosas propriedades farmacológicas e podem, por exemplo, ser usadas como um agente antitumor ou como um agente para tratar restenose.
A presente invenção se refere especialmente a uma forma amor- fa estabilizada de mesilato de Imatinib no tratamento de uma das doenças mencionadas aqui ou na preparação de um agente farmacológico para o tratamento das mesmas. A atividade antiproliferativa, especialmente antitumor, do sal de adição do ácido metanossulfônico de um composto da fórmula I in vivo é, por exemplo, descrita para o tratamento de tumores abi dependentes em Nature Med. 2, 561-6(1996).
A invenção também se refere a um método para o tratamento de
animais de sangue quente que sofrem das referidas doenças, especialmente leucemia, em que uma quantidade de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib, que é eficaz contra a doença em questão, especial- mente uma quantidade com eficácia antiproliferativa, é administrada a ani-
mais de sangue quente em necessidade de tal tratamento. A invenção se refere adicionalmente ao uso de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib para a preparação de composições farmacêuticas para uso no tratamento do animal ou corpo do animal, especialmente para o tratamento de tumores, tais como gliomas ou tumores da próstata.
Em modalidades preferidas, a presente invenção se refere ao
uso de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib no tratamento de um dos distúrbios listados abaixo:
1. GIST;
2. Leucemia mieloide crônica avançada;
3. Leucemia mieloide crônica recém-diagnosticada;
4. Leucemia mieloide crônica positiva-cromossomo Philadelphia
pediátrico;
5. Leucemia linfocítica aguda positiva-cromossomo Philadelphia
(ALL);
6. Glioblastoma multiforme, de preferência em combinação com
hidroxiureia;
7. Dermatofibrossarcoma protuberans (DFSP);
8. Síndrome hipereosinofílica (HES);
9. Leucemia mielomonocítica crônica (CMML); e
10. Fibrose pulmonar idiopática.
Dependendo da espécie, idade, condição individual, modo de administração e do quadro clínico, doses eficazes, por exemplo, doses diá- rias de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib1 que corres- pondem a cerca de 100 - 2000 mg, de preferência 200 - 1000 mg, especi- almente 250 - 800 mg de mesilato de Imatinib, são administradas a animais de sangue quente de cerca de 70 kg de peso corporal. De preferência, do- ses diárias de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib, que correspondem a cerca de 400 mg ou 600 mg de mesilato de Imatinib, são oralmente administradas uma vez ao dia, de preferência junto com uma re- feição e um grande copo de água (cerca de 200 mL). Doses diárias de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib, que correspondem a cer- ca de 800 mg de mesilato de Imatinib, são de preferência administradas na forma de doses de 400 mg duas vezes ao dia junto com comida.
Em uma modalidade, o princípio da formulação é proporcionado na forma de uma cápsula, que é uma cápsula de gelatina dura contendo uma combinação em pó seca. O invólucro da cápsula de preferência contém gelatina e dióxido de titânio, assim como óxido de ferro vermelho. A propor- ção em peso do enchimento da cápsula para invólucro da cápsula é de pre- ferência entre cerca de 100:25 e 100:50, mais preferivelmente entre 100:30 a 100:40.
Em outra modalidade, o princípio da formulação é proporcionado na forma de uma suspensão que compreende uma formulação de mesilato de Imatinib amorfa estabilizada obtida através da comoagem do mesilato de Imatinib amorfo com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável em um solvente adequado.
Em conseqüência, a presente invenção proporciona: (a) uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib;
(b) composição farmacêutica que compreende um princípio de formulação que estabiliza a forma amorfa de mesilato de Imatinib e mesilato de Imatinib amorfo, opcionalmente junto com pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, especialmente em que o princípio da formulação
é selecionado a partir de dispersões sólidas, complexos de ciclodextrina e comoagem com excipientes selecionados;
(c) uma cápsula compreendendo um princípio de formulação que estabiliza a forma amorfa de mesilato de Imatinib e mesilato de Imatinib a - morfo, opcionalmente junto com pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável, que contém entre uma quantidade de mesilato de Imatinib amorfo estabilizado que corresponde a 50 mg e 200 mg de mesilato de Ima- tinib e, opcionalmente, em que o invólucro contém gelatina e / ou em que o invólucro contém dióxido de titânio e / ou em que o invólucro contém óxido de ferro vermelho. Em tal cápsula, a proporção em peso do abastecimento da cápsula para o invólucro da cápsula é entre cerca de 100:25 e 100:50, especialmente entre 100:30 e 100:40.
(d) um comprimido compreendendo um princípio de formulação
que estabiliza a forma amorfa de mesilato de Imatinib e mesilato de Imatinib amorfo, opcionalmente junto com pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável, em particular compreendendo uma quantidade de mesilato de Imatinib amorfo estabilizado que corresponde a 100 mg, 400 mg ou 800
mg de mesilato de Imatínib;
(e) uma suspensão que compreende uma formulação comnírip g úmido que estabiliza a forma amorfa de mesilato de Imatinib e mesilato de Imatinib amorfo, opcionalmente junto com pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável, em um solvente adequado, em particular compreen-
dendo uma quantidade de mesilato de Imatinib amorfo estabilizado que cor- responde a 100 mg, 400 mg ou 800 mg de mesilato de Imatinib;
(f) o uso de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imati- nib para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doen- ça selecionada a partir de GIST inoperável, metastático, leucemia mieloide
crônica avançada, leucemia mieloide crônica recém-diagnosticada, leucemia mieloide crônica positiva-cromossomo Philadelphia pediátrico, leucemia Iin- focítica aguda positiva-cromossomo leucemia (ALLoblastoma multiforme, dermatofibrossarcoma protuberans (DFSP), síndrome hipereosinofílica (HES) e leucemia mielomonocítica crônica (CMML);
(g) um método para tratar uma doença selecionada a partir de
GIST inoperável, metastático, leucemia mieloide crônica avançada, leucemia mieloide crônica recém diagnosticada, leucemia mieloide crônica positiva- cromossomo Philadelphia pediátrico, leucemia linfocítica aguda positiva- cromossomo Philadelphia (ALL)1 glioblastoma multiforme, dermatofibrossar- coma protuberans (DFSP), síndrome hipereosinofílica (HES) e leucemia mie- lomonocítica crônica (CMML) em um animal de sangue quente em necessi- dade do mesmo compreendendo administrar ao animal uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib em uma quantidade que é terapeutica- mente eficaz contra a respectiva doença; e
(h) o uso de um princípio de formulação que estabiliza a forma amorfa de mesilato de Imatinib como um intermediário para a preparação de - 10 uma composição farmacêutica compreendendo a forma amorfa de mesilato de Imatinib.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção sem limitar o escopo da mesma. Os exemplos listados abaixo descrevem formulações onde ne- nhum fármaco cristalino é detectado após 1 mês de armazenamento 40°C / 75% de umidade relativa (UR). Exemplo 1
Este Exemplo lista composições de dispersão sólida representa- tivas de mesilato de Imatinib amorfo (Tabela 1) e descreve o preparo de uma dispersão sólida de acordo com a invenção. Mesilato de Imatinib (forma de cristal beta) é formulado como uma dispersão sólida usando tecnologia de triagem de alto desempenho (HTS), conforme a seguir. Uma quantidade de mesilato de Imatinib é primeiro dissolvida em um solvente adequado (95% de etanol ou acetona:etanol:água (50:40:10) para proporcionar uma solução estoque (25 mg/mL). Um volume adequado desta solução (40 a 200 pL) é então dispensado em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades HTS Crissy Platform para distribuir a quantidade desejada de mesilato de Imatinib (1 a 5 mg) para cada cavidade. O solvente é então evaporado até a secura. A quantidade de cada excipiente é dissolvida ou suspensa em um solvente adequado (95% de etanol ou acetona:etanol:água (50:40:10)) para propor- cionar uma solução estoque (25 mg/mL). Um volume adequado da solução estoque de excipiente (40 a 360 pL) é então é então adicionado a cada cavi- dade contendo uma quantidade de mesilato de Imatinib. Os conteúdos de cada cavidade são misturados e o solvente é evaporado até a secura. A pla- ca de 96 cavidades mapeada usando difração em pó de raios X (XRPD) pa- ra monitorar a presença de mesilato de Imatinib cristalino antes e depois do armazenamento por 1 mês a 40°C / 75% de UR. Tabela 1 - Composições de dispersão sólida representativas de mesilato de
Imatinib amorfo preparadas através do método de evaporação de solvente
Mesilato de Excipiente
Imatinib (% Tipo de Excipiente (% em Composição solvente
em peso) peso)
Derivados de celulose
hidroxipropilcelulose (HPC) 90 95% de Etanol 50 HPC 50 95% de Etanol hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 90 Acetona:etanol:água (50:40:10) 50 HPMC 50 Acetona:etanol:água (50:40:10) succinato de acetato hidro- xiDroDilmfitiiçelülose (HPMC-AS) ΛΛ 35% cie Eíanoi 50 HPMC-AS 50 95% de Etanol Polivinilpirrolidona Polivinilpirrolidona (PVPK30) 90 95% de Etanol 50 PVPK30 50 95% Etanol Polietilenoglicóis Polietilenoglicol 6000 (PEG6000) 90 95% de Etanol 50 PEG6000 50 95% de Etanol Polietilenoglicol 8000 (PEG8000) 90 Acetona:etanol:água (50:40:10) 50 PEG8000 50 95% de Etanol
Copolímeros em bloco de óxidos de polietileno/polipropileno/polietileno
10
Pluronic F68
90 95% de Etanol Continuação (Tabela 1)
Pluronic F68
50
Pluronic F68
70 50
95% de Etanol
Acetona:etanol:água (50:40:10)
Polimetacrilatos
10 30 10 30
Eudragit®E-100 Eudragit®E-100 Eudragit®L-100-55 Eudragit®L-100-55
90 70 90 70
95% de Etanol 95% de Etanol 95% de Etanol 95% de Etanol
Composições compreendendo polímeros de cada classe e um tensoativo
HPC / vitamina E TPGS 48 /2 95% de Etanol HPC/Solutol HS 15 48 /2 95% de Etanol HPMC / vitamina E TPGS 48 /2 95% de Etanol HPMC/Solutol HS 15 48 /2 95% de Etanol HPMC-AS / vitamina E TPGS 48 /2 95% de Etanol Ί Π ( W rírívlC-ÁS / SoiUtol HS 15 48 /2 95% de Etanol PVPK30 / vitamina E TPGS 48 /2 95% de Etanol PVPK30 / Solutol HS 15 48 /2 95% de Etanol PEG6000 / vitamina E TPGS 48 /2 95% de Etanol PEG8000 / vitamina E TPGS 48 /2 95% de Etanol Pluronic F68 / vitamina E TPGS 48 /2 95% de Etanol Pluronic F68 / Solutol HS 15 48 /2 95% de Etanol Eudragit®E-100 / vitamina E TPGS 48 /2 95% de Etanol Eudragit®E-100 / Solutol HS 15 48 /2 95% de Etanol Eudragit®L-100-55 / vitami- na E TPGS 48 12 95% de Etanol Eudragit®L-100-55 / Solutol HS 15 48 /2 95% de Etanol Exemplo 2
Este Exemplo lista composições representativas de complexos de mesilato de Imatinib - ciclodextrina (Tabela 2) e ilustra a preparação da composição de acordo com a invenção. Os complexos de mesilato de Imati- nib - ciclodextrina são preparados usando tecnologia HTS seguindo as ins- truções descritas no Exemplo 1 com pequenas modificações, como a seguir. Uma quantidade de mesilato de Imatinib, de cada ciclodextrina, e de cada excipiente adicional é dissolvida em 95% de etanol para produzir soluções estoque individuais de cada componente. Então, um volume adequado de solução estoque de mesilato de Imatinib é adicionado a cada cavidade, se- guido pela evaporação até secura, para produzir a quantidade desejada de mesilato de Imatinib em cada cavidade. Um volume adequado de solução estoque de ciclodextrina (β-ciclodextrina ou hidroxipropil-3-ciclodextrina) e solução estoque de excipiente adicional (se presente na formulação) é adi- cionado a cada cavidade, seguido por evaporação até secura. A placa de 96 cavidades é mapeada usando XRPD para monitorar a presença de mesilato de imatinib cristalino antes e depois do armazenamento por 1 mês a 40°C / 75% de UR.
Tabela 2 - Composições representativas de complexos de mesilato de Ima- tinib - ciclodextrina
Mesilato de Imatinib (% em peso)
β- ciclo- dextrina (% em peso)
Hidroxipropil-beta- ciclodextrina (% em peso)
Excipientes adi- cionais
Excipi- ente adicio- nal (% em pe- so)
10 30 10 30 10
90 70 45 25 45
0 0 0 0 0
PVPK30 PVPK30 HPMC
45 25 45 Continuação (Tabela 2)
25 0 HPMC 25
0 90 - -
0 70 - -
0 45 HPMC 45
0 25 HPMC 25
0 80 VitaminaETPGS 10
30_0_60_VitaminaETPGS 10
Exemplo 3
Este Exemplo lista composições representativas de excipiente - mesilato de Imatinib comoídas a seco (Tabela 3) e ilustra a preparação da composição de acordo com a invenção. Mesilato de Imatinib (forma amorfa) é comoído com excipientes no estado seco, conforme a seguir. Uma combi- nação (quantidade total de 2,5 g) de mesilato de Imatinib e excipiente é mis- turada com contas de zircônia (5 g, 3 mm de diâmetro) por 10 min em um misturador turbula de bancada antes do início do experimento de moagem. IJma quantidade adequada da combinação de mesilato de Imatinib /excipiente / esferas de zircônia (3,75 g) é então transferida para o recipiente de moagem de um moinho de vibração, e moída por 2 horas à temperatura ambiente e 1000 rpm. O pó final é analisado por XRPD antes e depois do armazenamento por 1 mês a 40°C / 75% de UR. Tabela 3 - Composições representativas de excipientes - mesilato de Imati- nib comoídas a seco
Mesilato de Imatinib Excipiente
Tipo de excipiente (% em (% em peso)_peso)
HPMC 70 PVPK30 70 50 PVPK30 50 _30_Silicato de cálcio precipitado (Zeopharm®600) 70
Exemplo 4
Este Exemplo ilustra uma composição de excipiente - mesilato de Imatinib comoída a úmido e ilustra a preparação da composição de acor- do com a invenção. Mesilato de Imatinib (forma amorfa) é comoído com ex- cipientes em óleo de coco fracionado (Miglyoil 812®), conforme a seguir. Os excipientes a seguir são adicionados a um recipiente de vidro contendo 80 g de Miglyoil 812®:
1,92 g de Pluronic F-68 0,08 g de dodecil sulfato de sódio (SDS)
A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente com um misturador de hélice convencional até que uma suspensão homogênea dos excipientes seja obtida. Subseqüentemente, 2 g de mesilato de Imatinib são adicionados à suspensão, seguido por agitação até que uma dispersão ho- mogênea seja obtida. A suspensão resultante é então transferida para o re- cipiente de vidro de um DYNO-MILL e 170 g de esferas de vidro (0,75 - 1 mm) são adicionados. A moagem é processada por 6 h sob as condições de operação a seguir: velocidade do agitador 3200 rpm, camisa de resfriamento com água. O produto comoído final é analisado por XRPD antes e depois do armazenamento por 1 mês a 40°C / 75% de UR. Exemplo 5
Este Exemplo lista composições de dispersão sólida representa- tivas de mesilato de Imatinib amorfo (tabela 4) preparadas através de extru- são por fusão, e ilustra a preparação da composição de acordo com a inven- ção.
Mesilato de Imatinib (forma amorfa) é misturado com excipientes conforme a seguir. Uma mistura compreendendo 50% em peso de mesilato de Imatinib e 50% em peso de excipiente (listado na Tabela 4) é preparada em um almofariz e pilão antes de iniciar o experimento de extrusão. A mistu- ra é então transferida para o recipiente de extrusão de um miniextrusor de laboratório Haake, e processada por χ horas a 165°C e 170°C por Eudragit L100-55 e PVPK30, respectivamente. O extrusado final é transformado em pó usando um almofariz e pilão e analisado por XRPD e DSC antes e depois do armazenamento por 1 mês e 4 meses a 40°C / 75% de UR. Tabela 4 - Composições de dispersão sólida representativas de mesilato de Imatinib preparadas através de extrusão por fusão Mesilato de Imatinib de Excipiente (%
(% em peso)_____em peso)
50 PVPK30 50 _50_Eudragit L100-55 50

Claims (17)

1. Forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib.
2. Composição farmacêutica compreendendo um princípio de formulação que estabiliza a forma amorfa de mesilato de Imatinib e mesilato de imatinib amorfo, opcionalmente junto com pelo menos um veículo farma- ceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, em que o princípio da formulação é selecionado a partir de dispersões sóli- das, complexos de ciclodextrina e comoagem com excipientes selecionados.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, em que o princípio da formulação é uma dispersão sólida.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, em que o princípio da formulação é um complexo de ciclodextrina.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, que é uma cápsula.
7. Cápsula, como definida na reivindicação 6, aue contém pntre uma quantidade de mesilato de Imatinib amorfo estabilizado que correspon- de a 50 mg e 200 mg de mesilato de Imatinib.
8. Cápsula, de acordo com a reivindicação 7, em que o invólucro contém gelatina.
9. Cápsula, de acordo com a reivindicação 7, em que o invólucro contém dióxido de titânio.
10. Cápsula, de acordo com a reivindicação 7, em que o invólu- cro contém óxido de ferro vermelho.
11. Cápsula, de acordo com a reivindicação 7, em que a propor- ção em peso do enchimento da cápsula para invólucro da cápsula é entre cerca de 100:25 e 100:50.
12. Cápsula, de acordo com a reivindicação 7, em que a propor- ção em peso do enchimento da cápsula para invólucro da cápsula é entre 100:30 e 100:40.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, que é um comprimido.
14. Comprimido, como definido na reivindicação 13, que com- preende uma quantidade de mesilato de Imatinib amorfo estabilizado que corresponde a 100 mg, 400 mg ou 800 mg de mesilato de Imatinib.
15. Uso de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imati- nib, como definida na reivindicação 1, para a preparação de um medicamen- to para o tratamento de uma doença selecionada a partir de GIST inoperá- vel, metastático, leucemia mieloide crônica avançada, leucemia mieloide crônica recém-diagnosticada, leucemia mieloide crônica positiva- cromossomo Philadelphia pediátrico, leucemia linfocítica aguda positiva- cromossomo Philadelphia (ALL), glioblastoma multiforme, dermatofibrossar- coma protuberans (DFSP), síndrome hipereosinofílica (HES) e leucemia mie- lomonocítica crônica (CMML).
16. Método de tratar uma doença selecionada a partir de GIST inoperável, metastático, leucemia mieloide crônica avançada, leucemia mie- Ioide crônica recém-diagnosticada, leucemia mieloide crônica positiva- cromossomo Philadelphia pediátrico, leucemia linfocítica aguda positiva- cromossomo Philadelphia (ALL), glioblastoma multiforme, dermatofibrossar- coma protuberans (DFSP), síndrome hipereosinofílica (HES) e leucemia mie- lomonocítica crônica (CMML) em um animal de sangue quente em necessi- dade do mesmo, compreendendo administrar ao animal uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib como definida na reivindicação 1 em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz contra a respectiva doença.
17. Uso de um princípio de formulação que estabiliza a forma amorfa de mesilato de Imatinib como um intermediário para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a forma amorfa de mesilato de Imatinib.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010540465A (ja) * 2007-09-25 2010-12-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 安定なイマチニブ組成物
CZ20098A3 (cs) * 2009-01-13 2010-07-21 Zentiva, K.S. Lékové formy inhibitoru tyrosinových kináz
CZ2009570A3 (cs) 2009-08-26 2011-03-09 Zentiva, K. S. Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem
WO2012080703A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising imatinib
MX2014006201A (es) 2011-11-24 2014-12-05 Imuneks Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A S Formas de dosificaciones solidas de imatinib reconstituidas justo antes de usarse.
KR101386697B1 (ko) 2012-06-18 2014-04-18 아주대학교산학협력단 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물
US9439903B2 (en) 2012-10-25 2016-09-13 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous imatinib mesylate
CN103784411B (zh) * 2012-11-01 2016-03-23 齐鲁制药(海南)有限公司 一种盐酸厄洛替尼药用组合物及其制备方法
WO2015017728A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
WO2015110949A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Novartis Ag Imatinib as cholesterol decreasing agent
WO2019158421A1 (en) * 2018-02-13 2019-08-22 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of brigatinib
CN109044977A (zh) * 2018-10-26 2018-12-21 武汉工程大学 一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂
JP2023500315A (ja) * 2019-11-01 2023-01-05 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 キナゾリン誘導体またはその塩を含む医薬組成物
AU2022205940A1 (en) * 2021-01-06 2023-07-20 Inaya Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulation

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
RU2173172C2 (ru) * 1997-05-05 2001-09-10 Сайдекс Инк. Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
EP1027886B1 (en) * 1999-02-10 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical solid dispersions
RU2288921C2 (ru) * 2000-12-19 2006-12-10 Калифорниа Инститьют оф Текнолоджи Композиции, содержащие комплексы включения
KR20040023593A (ko) * 2001-04-26 2004-03-18 메이지 세이카 가부시키가이샤 비결정질 세프디토렌 피복실 조성물 및 그 제조방법
PE20040291A1 (es) * 2002-03-22 2004-07-02 Novartis Ag COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
WO2004106326A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-09 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of imatinib mesylate
KR101370580B1 (ko) * 2004-06-08 2014-03-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 약학 조성물
US7329495B2 (en) * 2004-06-09 2008-02-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Mutations in KIT confer imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors
FR2873693B1 (fr) * 2004-07-29 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101048140B (zh) * 2004-08-27 2013-06-19 拜尔保健公司 用于治疗癌症的药物组合物
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
EP1885338A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
KR20080017067A (ko) * 2005-06-03 2008-02-25 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 이마티닙 메실레이트 제제
US8067421B2 (en) * 2006-04-27 2011-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
EP2068835A2 (en) * 2006-09-01 2009-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
EP2120877A2 (en) * 2007-03-12 2009-11-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Imatinib mesylate
US20080234286A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Chemagis Ltd. Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor

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