CN100347169C - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)喹唑啉衍生物，其中m、R1、n、R2和R3分别具有在说明书中限定的含义，本发明还涉及这些衍生物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在制备用作实体肿瘤的遏制和/或治疗中的抗侵入剂的药物中的用途。

Description

喹唑啉衍生物
本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性，因此可以用于治疗人或动物的治疗方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。
目前多种治疗细胞增生性疾病如牛皮癣和癌症的方案均采用了抑制DNA合成的化合物。这些化合物对各种细胞都有毒性，但是它们对于快速分化细胞如肿瘤细胞的毒性作用可能是有益的。开发作用机制不是抑制DNA合成的抗肿瘤药物可以提高作用的选择性。
近年来，人们发现，细胞DNA中的一部分转化为致癌基因后，会使细胞产生致癌性，所述致癌基因被激活后诱导恶性肿瘤细胞的形成(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。数种此类致癌基因产生为生长因子受体的多肽。随后生长因子受体复合体激活导致细胞增殖。人们已知，如，数种致癌基因编码酪氨酸激酶，并且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13)。有待识别的第1组酪氨酸激酶由病毒致癌基因(如pp60v-Src酪氨酸激酶，或者已知为v-Src)和正常细胞中的相应的酪氨酸激酶(如pp60c-Src酪氨酸激酶，或者已知为c-Src)产生。
在激发细胞复制的生物化学信号传递中，这些受体酪氨酸激酶起着重要作用。这些酶为大分子酶，它们跨越细胞膜并具有生长因子(如表皮生长因子EGF)的胞外结合域，并且还具有在蛋白中的酪氨酸磷酸化中用作激酶的胞内部分，所以这些酶能够影响细胞增殖。基于与不同的受体酪氨酸激酶结合的生长因子的家族的不同，人们已知各种类型的受体酪氨酸激酶(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。分类包括下列个类：第I类受体酪氨酸激酶，包括受体酪氨酸激酶的EGF家族，如EGF、TGFα、Neu和erbB受体，第II类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的胰岛素家族，如胰岛素和IGFI受体以及胰岛素相关受体(IRR)，第III类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的血小板类生长因子(PDGF)家族，如PDGFα、PDFEβ和集落刺激因子1(CSF1)受体。
人们还已知，某些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶，它们位于细胞内，并与生物化学信号的传递有关，所述信号如影响肿瘤细胞游动性、扩散和侵入及随后肿瘤转移生长的信号(Ullrich等，Cell，1990，61，203-212，Bolen等，FASEB J.，1992，6，3403-3409，Brickell等，Critical Reviews in Oncogenesis，1992，3，401-406，Bohlen等，Oncogene，1993，8，2025-2031，Courtneidge等，Semin.Cancer Biol.，1994，5，239-246，Lauffenburger等，Cell，1996，84，359-369，Hanks等，BioEssays，1996，19，137-145，Parsons等，Current Opinion in CellBiology，1997，9，187-192，Brown等，Biochimica et Biophysica Acta，1996，1287，121-149和Schlaepfer等，Progress in Biophysics andMolecular Biology.1999，71，435-478)。人们已知各种类型的非受体酪氨酸激酶，包括Src家族(如Src、Lyn和Yes酪氨酸激酶)、Ab1家族(如Ab1和Arg)以及Jak家族(如Jak1和Tyk2)。
人们已知，非受体酪氨酸激酶的Src家族在正常细胞中受到高度调控，并且在无细胞外刺激物存在时处于无活性状态。但是，某些Src家族的成员，如c-Src酪氨酸激酶在普通的人类癌症如胃肠癌(如结肠癌、直肠癌和胃癌)(Cartwright等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，87，558-562和Mao等，Oncogene，1997，15，3083-3090)以及乳腺癌(Muthuswamy等，Oncogene，1995，11，1801-1810)中常常被显著激活(与正常细胞水平相比)。在普通的人类癌症如非小细胞肺癌(NSCLS，包括腺癌和肺鳞状细胞癌(Mazurenko等，European Journal of Cancer，1992，28，372-7)、膀胱癌(Fanning等，Cancer Research，1992，52，1457-62)、食管癌(Jankowski等，Gut，1992，33，1033-8)、***癌、卵巢癌(Wiener等，Clin.Cancer Research，1999，5，2164-70)以及胰腺癌(Lutz等，Biochem.and Biophys.Res.Comm.，1998，243，503-8)中也发现了非受体酪氨酸激酶的Src家族。随着对另外的人肿瘤组织中非受体酪氨酸激酶的Src家族的检测，人们预期该家族的广泛性将被确立。
人们还已知，c-Src非受体酪氨酸激酶的主要作用是通过与多种胞质蛋白(包括如粘着斑激酶和桩蛋白)相互作用来调节粘着斑复合体的装配。此外，c-Src还可以与调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路偶合，所述细胞骨架有助于细胞的游动性。同样，c-Src、c-Yes和c-Fyn非受体酪氨酸激酶在整联蛋白介导的信号通路和依赖钙粘附蛋白的细胞-细胞相连破坏中也起重要作用(Owens等，Molecular Biology of theCell，2000，11，51-64and Klinghoffer等，EMBO Journal，1999，18，2459-2471)。细胞游动性对于局部肿瘤通过扩散而进入血液循环、侵入其他组织并产生肿瘤转移生长是必需的。例如，结肠肿瘤由局部性疾病发展为扩散的侵入性转移疾病与c-Src非受体酪氨酸激酶活性具有一定的关系(Brunton等，Oncogene，1997，14，283-293，Fincham等，EMBOJ，1998，17，81-92和Verbeek等，Exp.Cell Research，1999，248，531-537)。
因此，人们认识到，此类非受体酪氨酸激酶抑制剂应该可以用作肿瘤细胞游动性的选择性抑制剂，也可以用作恶性癌症细胞扩散和侵入的选择性抑制剂，由此可以抑制转移肿瘤的生长。具体而言，此类非受体酪氨酸激酶抑制剂应该可以用作实体肿瘤疾病的遏制和/或治疗中的抗侵入剂。
目前，申请人发现了某些具有令人吃惊的抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物。尽管不希望将本发明公开的化合物限定为仅通过一种单一的生物过程而起药理作用，但是，申请人认为本发明提供的化合物是通过抑制一种或多种非受体酪氨酸激酶-特异性蛋白激酶而起抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞的侵入性和转移游动性的信号传导步骤有关。具体来讲，申请人认为，本发明的化合物是通过抑制Src家族非受体酪氨酸激酶、例如通过抑制一种或多种c-Src、c-Yes和c-Fyn而产生抗肿瘤作用。
人们还已知，c-Src非受体酪氨酸激酶与破骨细胞驱动的骨再吸收的控制有关(Soriano等，Cell，1991，64，693-702；Boyce等，J.Clin.Invest.，1992，90，1622-1627；Yoneda等，J.Clin.Invest.，1993，91，2791-2795和Missbach等，Bone，1999，24，437-49)。因此，c-Src非受体酪氨酸激酶抑制剂可以用于预防和治疗骨疾病，如骨质疏松、佩吉特脓肿、骨和肿瘤转移性疾病诱导的高钙血。
本发明的化合物还可以用于抑制各种非恶性疾病引起的失控的细胞增殖，如炎性疾病(比如类风湿性关节炎和炎性肠疾病)、纤维变性性疾病(如肝硬变和肺纤维化)、肾小球肾炎、多发性硬化、牛皮癣、皮肤过敏反应、血管性疾病(如动脉粥样硬化和再狭窄)、过敏性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病型视网膜病和糖尿病型肾病。
通常来讲，尽管本发明的化合物对其他的酪氨酸激酶如受体酪氨酸激酶(如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶)具有较小的抑制活性，但是它们对非受体酪氨酸激酶Src家族却具有有效的抑制活性，例如它们可以抑制c-Src和/或c-Yes。而且，相对于对VEGF受体酪氨酸激酶的抑制而言，本发明的某些化合物对非受体酪氨酸激酶(如c-Src和/或c-Yes)显示更加显著的抑制活性。此类化合物对非受体酪氨酸激酶(如c-Src和/或c-Yes)具有足够的抑制活性，因此它们对如c-Src和/或c-Yes具有足够的抑制活性，尽管它们对VEGF受体酪氨酸激酶也显示小的抑制活性。
所以，根据本发明的一个方面，本发明提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C0181774000191
其中m为0、1、2或3；
各个R1基团可以相同也可以不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自Q1-X1-的基团，在该式中，X1直接为键或选自：O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2和N(R4)C(R4)2，其中R4为氢或(1-6C)烷基，Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R1)m为(1-3C)亚烷二氧基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***一个选自下列的链分开：O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R5为氢或(1-6C)烷基，或者当***的基团为N(R5)时，R5也可以为(2-6C)烷酰基，
且其中R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-任选在末端CH2＝或HC≡位具有选自下列的取代基：卤代、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自Q2-X2-的基团，在该式中，X2直接为键或选自：CO和N(R6)CO，其中R6为氢或(1-6C)烷基，Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在该CH2或CH3基团的每一个上具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自-X3-Q3的基团：其中X3直接为键或选自：O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO，SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S和N(R7)C(R7)2，其中R7为氢或(1-6C)烷基，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1上的基团中的任一芳基、杂芳基或杂环基任选具有1、2或3个取代基，这些取代基可以相同也可以不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自-X4-R8的基团，在该式中，X4直接为键或选自O和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者选自-X5-Q4的基团，在该式中，X5直接为键或选自：O、N(R10)和CO，其中R10为氢或(1-6C)烷基，Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：卤代、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，
且其中R1上的取代基中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代或硫代取代基；
R2为氢或(1-6C)烷基；
n为0、1、2或3；且
R3为卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自-X6-R11的基团，在该式中，X6直接为键或选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-6C)烷基，R11为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自-X7-Q5的基团，在该式中，X7直接为键或选自：O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(R13)2O、C(R13)2S和N(R13)C(R13)2，其中R13为氢或(1-6C)烷基，Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：卤代、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，Q5中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代或硫代取代基。
在该说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基，也包括(3-7C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而，提到诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链变体，并且提到诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链变体，而提及诸如“环戊基”之类的单独的环烷基时，仅指5元环。将类似的惯例用于其它通用术语上，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基，(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、环丁氨基和环己氨基，二-[(1-6C烷基)]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、N-环丁基-N-甲氨基和N-环己基-N-乙氨基。
应该理解，以上定义的某些式I化合物的异构体由于具有一个或者多个不对称碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何这样的旋光活性或者外消旋形式，它们具有以上提及的活性。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过自旋光活性原料合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文所指的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。
上述通用基团中的适当的基团包括下面列出的那些。
当任一“Q”基团(“Q1-Q5”)为芳基时，即“Q”基团中的芳基适合为，如苯基或萘基，优选苯基。
当任一“Q”基团(“Q1或Q3”)为(3-7C)环烷基时，即“Q”基团中的(3-7C)环烷基适合为，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基，当任一“Q”基团(“Q1或Q3”)为(3-7C)环烯基时，即“Q”基团中的(3-7C)环烯基适合为，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
当任一“Q”基团(“Q1-Q5”)为杂芳基时，即“Q”基团中的杂芳基适合为，如芳族5-或6-元单环，或者为9-或10-元双环，可具有多至5个选自下列的环杂原子：氧、氮和硫，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。
当任一“Q”基团(“Q1-Q5”)为杂环基时，即“Q”基团中的杂环基适合为，如非芳族饱和或部分饱和的3-10元单环或双环，可具有多至5个选自下列的杂原子：氧、氮和硫，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基。具有1个或2个氧代或硫代取代基的此类基团适合为如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二咪唑烷基、或2，6-二氧代哌啶基。
当“Q”基团为杂芳基-(1-6C)烷基时，它适合为如杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。本发明包括相应的适合的“Q”基团，当“Q”基团不是杂芳基-(1-6C)烷基时，还可以存在芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基。
在结构式I中，所述喹唑啉环的2位和5位上均具有氢原子。因此，可以理解，所述R1取代基仅可以位于喹唑啉环的6、7或8位，即2和5位未被取代。还可以理解，结构式I的2，3-亚甲二氧基苯基中存在的R3基团可以位于苯环上，或者位于2，3-亚甲二氧基的亚甲基上。优选，结构式I的2，3-亚甲二氧基苯基中存在的任何R3基团位于所述苯环上。
“R”基团(R1-R13)或R1或R3取代基中的各种基团适合为：
对于卤代，为氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷基：为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
对于(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于(2-6C)链烯基氧基：乙烯氧基和烯丙基氧基；
对于(2-6C)炔基氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；
对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；
对于(1-6C)烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
对于N-(1-6C)烷氨基甲酰基：N-甲氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙氨基甲酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲氨基甲酰基、N-乙基-N-甲氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基：乙酰基和丙酰基；
对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰基氧基；
对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；
对于(1-6C)烷磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；
对于(3-6C)链烯酰基氨基：丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基：N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；
对于(3-6C)炔酰基氨基：丙炔酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基：N-甲基丙炔酰氨基；
对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙基和3-氨基丙基；
对于(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基：甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲氨基丙基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；
对于卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氯乙基，1-氯乙基和3-氯丙基；
对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基，1-羟基乙基和3-羟基丙基；
对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；
对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；且
对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基。
当(R1)m为(1-3C)亚烷二氧基时，其适合为，如亚甲二氧或亚乙二氧基，且所述氧原子占据环的邻位。
如前所述，当R1基团形成Q1-X1-，且X1为如OC(R4)2连接基团时，那么是该OC(R4)2连接基团的碳原子而不是氧原子与喹唑啉环相连，而所述氧原子与Q1相连。同样，当R1取代基中的基团如CH3带有一个式-X3-Q3基团，且X3为如C(R7)2O连接基团时，那么是该C(R7)2O连接基团的碳原子而不是氧原子与CH3相连，而所述氧原子与Q3相连。类似的惯例也适用于式Q2-X2-和-X7-Q5基团的连接。
如前所述，R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子可任选被***一个链基分开，所述链基如O、CON(R5)或C≡C。例如，在2-吗啉代乙氧基的亚乙基链中***C≡C基团，由此得到4-吗啉代丁-2-炔基氧基，并且在3-甲氧基丙氧基的亚乙基链中***如CONH基团，可以得到如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
如前所述，当R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位具有诸如选自下列的取代基时：式Q2-X2-基团，在该式中，X2为如NHCO，且Q2为杂环基-(1-6C)烷基，那么如此形成的适合的R1取代基包括，如N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基(例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基)乙烯基或N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙炔基(例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙炔基)。
如前所述，当R1取代基中的任一CH2或CH3基团在所述CH2或CH3基团上任选具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基时，那么在每个所述的CH2上适合具有1个或2个卤代或(1-6C)烷基取代基，而在所述CH3上适合具有1个、2个或3个此类取代基。
如前所述，当R1取代基中的任一CH2或CH3基团在所述CH2或CH3基团上任选具有前述定义的取代基时，那么如此形成的适合的R1取代基包括，例如羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氧基(如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基(如3-氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的(1-6C)烷氨基-(2-6C)烷氧基(如2-羟基-3-甲氨基丙氧基)、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(如3-二甲氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氨基(如2-羟基-3-哌啶子基丙氨基和2-羟基-3-吗啉代丙氨基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氨基(如3-氨基-2-羟基丙氨基)、羟基-取代的(1-6C)烷氨基-(2-6C)烷氨基(如2-羟基-3-甲氨基丙氨基)、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氨基(如3-二甲氨基2-羟基丙氨基)、羟基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-羟基乙氧基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基)、(1-6C)烷基磺酰基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲基磺酰基乙氧基)以及杂环基-取代的(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基(如2-吗啉代乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-吗啉代丙氨基甲基)。
式I化合物的适合的药学上可接受的盐为，如它们与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，当式I化合物具有足够的酸性时，为这些化合物的如碱金属或碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、或者为它们的铵盐，或者为这些化合物与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
本发明的具体的新化合物包括，如式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除特别指明外，m、R1、R2、n和R3具有前面或者下面第(a)至(k)段中所限定的意义：
(a)m为1或2，各个R1基团可以相同也可以不同，选自：卤代，三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基，或者形成式Q1-X1-的基团，在该式中，X1直接为键或选自：O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO和OC(R4)2，其中R4为氢或(1-6C)烷基，Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被***一个选自下列基团的链分开：O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH＝CH和C≡C，其中R5为氢或(1-6C)烷基，或者当所述***基团为N(R5)时，R5也可以为(2-6C)烷酰基，
且其中R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-基因任选在末端CH2＝或HC≡位具有选自下列的取代基：氨基甲酰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或者形成式Q2-X2的基团，在该式中，X2直接为键或为CO或N(R6)CO，其中R6为氢或(1-6C)烷基，且Q2为杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者形成式-X3-Q3-的基团，在该式中，X3直接为键或选自：O、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO和C(R7)2O，其中R7为氢或(1-6C)烷基，Q3为杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任一芳基、杂芳基和杂环基任选具有1、2或3个取代基，它们可以相同也可以不同，选自：卤代，三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或任选具有1个选自式-X4-R8的取代基，在该式中，X4直接为键或选自：O和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者具有选自式-X5-Q4的基团，在该式中，X5直接为键或选自：O、N(R10)和CO，其中R10为氢或(1-6C)烷基，Q4为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中R1取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
(b)m为1或2，各个R1基团可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙烯酰氨基和丙炔酰氨基，或者形成式Q1-X1-的基团，在该式中，X1直接为键或选自：O、NH、CONH，NHCO和OCH2，Q1为苯基、苄基、环丙基甲基、2-噻吩基、1-咪唑基、1，2，3-***-1-基、1，2，4-***-1-基、2-、3-或4-吡啶基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1，2，3-***基)乙基、3-(1，2，3-***基)丙基、2-(1，2，4-***基)乙基、3-(1，2，4-***基)丙基、2-，3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基)乙基、3-(2-、3-或4-吡啶基)丙基、1-、2-或3-吡咯烷基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、1-、2-或3-吡咯烷基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、3-或4-哌啶基甲基、1-、3-或4-高哌啶基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、4-哌嗪-1-基丁基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪-1-基丙基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***一个选自下列的基团的链分开：O、NH、CONH，NHCO、CH＝CH和C≡C，
且其中R1取代基中的任一CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位具有选自下列的基团：氨基甲酰基、N-甲氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、4-甲氨基丁基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基或4-二甲氨基丁基，或者形成式Q2-X2-的基团，在该式中，X2直接为键或为CO、NHCO或N(Me)CO，Q2为吡啶基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在所述CH2或CH3基团上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、乙酰氧基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基或者形成式-X3-Q3的基团，在该式中，X3直接为键或选自：O、NH、CONH，NHCO和CH2O，Q3为吡啶基、吡啶基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代，哌啶子基，哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，
且其中R1取代基中的任一芳基、杂芳基和杂环基任选具有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、N-甲氨基甲酰基和N，N-二甲氨基甲酰基，或任选具有1个取代基选自：式-X4-R8的基团，在该式中，X4直接为键或选自：O和NH，R8为2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙酰氨基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基或叔丁氧基羰基氨基甲基，和式-X5-Q4的基团，在该式中，X5直接为键或选自：O、NH和CO，Q4为吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些基团中的每一个任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
(c)m为1或2，各个R1基团可以相同也可以不同，位于6和/或7位并选自：羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、环戊基氧基、环己基氧基、苯氧基、苄氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、环丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-***-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-***-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氨基、3-吡咯烷-1-基丙氨基、4-吡咯烷-1-基丁基氨基、吡咯烷-3-基氨基、吡咯烷-2-基甲氨基、2-吡咯烷-2-基乙氨基、3-吡咯烷-2-基丙氨基、2-吗啉代乙氨基、3-吗啉代丙氨基、4-吗啉代丁基氨基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氨基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氨基、2-哌啶子基乙氨基、3-哌啶子基丙氨基、4-哌啶子基丁基氨基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲氨基、2-哌啶-3-基乙氨基、哌啶-4-基甲氨基、2-哌啶-4-基乙氨基、2-高哌啶-1-基乙氨基、3-高哌啶-1-基丙氨基、2-哌嗪-1-基乙氨基、3-哌嗪-1-基丙氨基、4-哌嗪-1-基丁基氨基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基或3-高哌嗪-1-基丙氨基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***一个选自下列的基团的链分开：O、NH、CH＝CH和C≡C，
且当R1为乙烯基或乙炔基时，R1取代基任选在末端CH2＝或HC≡位具有选自下列的取代基：N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基、N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、4-甲氨基丁基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基和4-二甲氨基丁基，或者形成式Q2-X2-的基团，在该式中，X2直接为键或为NHCO或N(Me)CO，Q2为咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、3-咪唑基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基，哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基，哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在所述CH2或CH3基团上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、乙酰氧基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
且其中R1取代基中的任一苯基、咪唑基、***基、吡啶基或杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基和甲氧基和吡咯烷-2-基，R1取代基的哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些取代基中的后8个中的每一个任选具有1或2个可以相同也可以不同的选自下列的取代基：氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
(d)m为1，R1基团位于6位或7位且选自：羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苄氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-(1，2，3-***-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***选自下列基团的链分开：O、NH、CH＝CH和C≡C，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在所述CH2或CH3基团上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基和乙酰氧基，
且其中R1取代基中的任一苯基或杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基和甲氧基，
且其中R1取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
(e)R2为氢；
(f)n为1或2，各个R3基团可以相同也可以不同，位于2，3-亚甲二氧基苯基的5和/或6位，并选自：卤代，三氟甲基、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基；
(g)n为1或2，各个R3基团可以相同也可以不同，位于2，3-亚甲二氧基苯基的5和/或6位，并选自：氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基，异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基，2-丙炔基，甲氧基和乙氧基；
(h)n为1，R3基团位于2，3-亚甲二氧基苯基的5或6位，特别是6位，选自：氯、溴，三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
(i)n为1，R3基团位于2，3-亚甲二氧基苯基的6位并选自：氯、溴和三氟甲基；
(j)n为0；和
(k)m为2，各个R1基团可以相同也可以不同，位于6和/或7位并选自：羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苄氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-***-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-***-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-四氢吡喃-4-基乙氧基、3-四氢吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***选自下列的基团的链分开：O、NH、CH＝CH和C≡C，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在所述CH2或CH3基团上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-异丁基-N-甲氨基、N-烯丙基-N-甲氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基和4-吡啶基氧基，
且其中R1取代基中的任一苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡啶基或杂环基任选具有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、甲氧基、甲氧基甲基和吗啉代甲基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列取代基N-取代：甲基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些取代基中的后8个中的每一个任选具有1或2个可以相同也可以不同的选自下列的取代基：氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基。
本发明优选的化合物为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：m为1或2，各个R1基团可以相同也可以不同，位于6和/或7位并选自：羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***选自下列基团的链分开：O、NH、CH＝CH和C≡C，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在所述CH2或CH3基团上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基和乙酰氧基；
且其中R1取代基中的任一杂芳基或杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、N-甲氨基甲酰基和N，N-二甲氨基甲酰基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些取代基中的后8个中的每一个任选具有1或2个可以相同也可以不同的选自下列的取代基：氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
R2为氢；
n为0或1，R3基团如果存在的话，则位于2，3-亚甲二氧基苯基的5或6位，并选自：氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基和乙氧基。
本发明还优选的化合物为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：m为2，各个R1基团可以相同也可以不同，位于6和/或7位并选自：羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苄氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-***-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-***-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-四氢吡喃-4-基乙氧基、3-四氢吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***下列基团的链分开：O、NH、CH＝CH和C≡C，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在所述CH2或CH3基团上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-异丁基-N-甲氨基、N-烯丙基-N-甲氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基和4-吡啶基氧基，
且其中R1取代基中的任一苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡啶基或杂环基任选具有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、甲氧基、甲氧基甲基和吗啉代甲基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：甲基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些取代基中的后8个中的每一个任选具有1或2个可以相同也可以不同的选自下列的取代基：氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
R2为氢；
n为0或1，R3基团如果存在的话，则位于2，3-亚甲二氧基苯基的6位并选自：氯、溴和三氟甲基。
本发明还优选的化合物为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：m为2，所述第一个R1基团位于6位并选自：羟基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，第二个R1基团位于7位并选自：2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、4-二乙基氨基丁氧基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二异丙氨基丙氧基、4-二异丙氨基丁氧基、2-(N-异丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-异丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基和3-甲基磺酰基丙氧基，
且其中与两个碳原子相连的所述第二个R1基团中的任一CH2基任选在所述CH2基团上具有羟基或乙酰氧基，
且其中所述第二个R1基团中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
R2为氢；和
n为0或1，R3基团位于2，3-亚甲二氧基苯基的5或6位，并选自：氟、氯、三氟甲基、氰基，甲基、乙基、乙炔基、甲氧基和乙氧基。
本发明还优选的化合物为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：m为2，第一个R1基团为6-甲氧基，而所述第二个R1基团位于7位并选自：2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、4-二乙基氨基丁氧基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二异丙氨基丙氧基、4-二异丙氨基丁氧基、2-(N-异丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-异丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-(N-异丁基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-异丁基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-异丁基-N-甲氨基)丁氧基、2-(N-烯丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-烯丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-烯丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、N-氰基甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、N-氰基甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、4-高哌啶-1-基丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-四氢吡喃-4-基乙氧基、3-四氢吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-(2-吡啶基氧基)乙氧基、3-(2-吡啶基氧基)丙氧基、2-(3-吡啶基氧基)乙氧基、3-(3-吡啶基氧基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-(4-吡啶基氧基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基和4-吡啶基甲氧基，
且其中与两个碳原子相连的所述第二个R1基团中的任一CH2基团任选在所述CH2基团上具有羟基，
且其中所述第二个R1基团中的任一杂芳基任选具有1或2个取代基选自：氯、氰基、羟基和甲基，且所述第二个R1基团中的任一杂环基任选具有1或2个取代基选自：羟基、甲基和氧代；
R2为氢；
n为0或1，R3基团位于2，3-亚甲二氧基苯基的6位，并选自氯和溴。
本发明还优选的化合物为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：m为2，所述第一个R1基团为6-甲氧基，而第二个R1基团位于7位并选自：2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；
R2为氢；和
n为0或1，R3基团位于2，3-亚甲二氧基苯基的6位并选自氯和溴。
本发明还优选的化合物为式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，其中：m为2，第一个R1基团为6-甲氧基，而所述第二个R1基团位于7位并选自：3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、3-哌啶子基丙氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基和2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基，
且其中与两个碳原子相连的所述第二个R1基团中的任一CH2基团任选在所述CH2基团上具有羟基；
R2为氢；和
n为0。
本发明特别优选的化合物为如式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，选自：
1. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，
2. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉，
3. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，
4. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，
5. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，
6. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
7. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
8. 7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉，
9. 7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉，
10. 7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉，和
11. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉。
本发明特别优选的化合物为如式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，选自：
1. 4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]6-甲氧基喹唑啉，
2. 4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，
3. 4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
4. 4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
5. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，
6. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-吡啶基氧基)乙氧基]喹唑啉，
7. 6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉，
8. 4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-氰基吡啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和
9. 4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。
可以根据已知的用于制备化学相关的化合物的任何适用的方法制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。在用于制备式I的喹唑啉衍生物时，这些方法构成了本发明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的变通方法来说明这些方法，除特别指明外，在这些方法中采用的符合m、R1、R2、n和R3具有前面所限定的意义。必要的原料可以采用有机化学标准方法获得。结合下面的代表性方法的变通方法以及提供的实施例，申请人对此类原料的制备也进行了描述。或者，也可以采用与所述方法类似的方法获得所需的原料，这些方法是有机化学领域的技术人员知识范围内的。
(a)使式II的喹唑啉：
Figure C0181774000451
在式II中，L为可置换基团，m和R1具有前述所限定的意义，但是在必要时对官能团进行保护，与式III的苯胺反应：
其中R2、n和R3具有前述所限定的意义，但是在必要时对官能团进行保护，此后通过常规方法脱除存在的保护基团。
该方法方便在适当的酸或适当的碱的存在下进行。适当的酸为如无机酸，诸如氯化氢或溴化氢。适当的碱为如有机胺，诸如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者为如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾；或者为如碱金属氢化物，诸如氢化钠。
适当的可置换基团L为，如卤代、烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，诸如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。该反应分别在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述溶剂或稀释剂为如醇或酯，诸如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；酯如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷；芳族溶剂如甲苯，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应分别在温度如10-250℃、优选在40-120℃范围内进行。
通常来讲，可以通过在非质子溶剂如异丙醇存在下、最好在酸如在***中的氯化氢气体存在下并且在温度如25-150℃、优选在反应溶剂的回流温度下或回流温度附近，使式II的喹唑啉与式III苯胺反应。
由该方法中获得的式I的喹唑啉衍生物可以为游离碱形式，也可以为与式H-L的酸的盐的形式，在式H-L中，L具有前面所限定的意义。当需要由所述盐形式获得游离碱形式时，可以将该盐用适当的碱如有机胺(诸如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者用如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)处理来获得。
一般而言，保护基团可以选自文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于保护待保护的官能团的任何基团，并可以采用常规方法引入保护基团。根据文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于脱除待脱除的保护基团的任何方便的方法来脱除保护基团，对此类方法进行选择，原则是该方法可以脱除所述保护基团而同时对所涉及的分子中的其他基团的影响最小。
为方便起见，在下面给出具体的保护基团的示例，其中“低级”(如在低级烷基中)代表最好具有1-4个碳原子的基团。可以理解这些示例并非一一列举。同样，在下面给出的脱除保护基团的方法的具体示例也并非一一列举。当然，可以理解，没有具体提及的保护基团的使用方法及其脱除方法也包括在本发明范围内。
羧基保护基团可以为形成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者为形成酯的硅烷醇的残基，所述醇和硅烷醇最好具有1-20个碳原子。羧基保护基团的示例包括直链和支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基团的方法包括，如酸、碱、金属或酶催化的裂解反应。
羟基保护基团的示例包括低级烷基(如叔-丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(如苄基)。
氨基保护基团的示例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚苄基。
脱除羟基和氨基保护基团的适当的方法包括如酸、碱、金属或酶催化的基团的水解反应(如2-硝基苄氧基羰基的水解反应)，基团如苄基的氢化反应以及基团如2-硝基苄氧基羰基的光解反应。
关于反应条件以及试剂的指南，读者可参见Advanced OrganicChemistry，第4版，由J.March编辑，由John Wiley & Sons于1992出版，而关于保护基团的指南，则可参见Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，由T.Green等编辑，由John Wiley & Son出版。
式II的喹唑啉原料可以采用常规方法获得。例如，使式IV的3，4-二氢喹唑啉-4-酮：
Figure C0181774000481
在式IV中，m和R1具有前面所限定的意义，但是需要时，对官能团进行保护，与卤化剂如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物反应，此后，采用常规方法脱除存在的保护基团。
需要时，通过在适当的碱如碳酸钾和适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下与五氟苯酚反应，使如此形成的4-氯喹唑啉转化为4-五氟苯氧基喹唑啉。
根据实施例中说明的常规方法，可以获得式III的2，3-亚甲二氧基苯胺原料。
(b)制备其中至少一个R1基团为Q1-X1-的式I化合物时，在该式中，Q1为芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基或任选取代的烷基，X1为氧原子，使下式V的喹唑啉化合物：
Figure C0181774000482
其中m、R1、R2、n和R3具有前面所限定的意义，但是需要时对官能团进行保护，最好在适当的脱水剂存在下与适当醇偶合，需要时对醇中的官能团进行保护，此后通过常规方法脱除存在的保护基团。
适当的脱水剂为如碳二亚胺试剂，诸如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者为偶氮化合物(如二乙基或偶氮二羧酸二-叔-丁酯)和膦(三苯膦)的混合物。该反应最好在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下、在温度如10-150℃(优选在室温下或者在室温附近)进行，所述惰性溶剂或稀释剂为如卤化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
上述反应最好在适当的惰性溶剂或稀释剂存在下、在温度如10-150℃(优选在室温下或者在室温附近)进行，所述惰性溶剂或稀释剂为如卤化溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
(c)制备其中R1为氨基取代的(1-6C)烷氧基(如2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-二甲氨基丙氧基)的式I化合物时，使其中R1为卤代取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物与杂环基化合物或适当的胺反应。
该反应最好在前述定义的适当的惰性稀释剂或载体存在下、于温度10-150℃(优选在室温下或者在室温附近)进行。
(d)制备其中R1为羟基的式I化合物时，使其中R1为(1-6C)烷氧基或芳基甲氧基的式I的喹唑啉衍生物裂解。
所述裂解反应最好通过用于此类转化的多种方法之一进行。其中R1为(1-6C)烷氧基的式I化合物的裂解反应可以通过下列方式进行，例如，通过用碱金属(1-6C)烷基硫化物(如乙硫醇钠)处理或者用碱金属二芳基磷化物(如二苯基磷化锂)处理所述喹唑啉衍生物。另外，所述裂解反应也可以以下列方式方便地进行，例如，用硼或铝三卤化物(如三溴化硼)处理喹唑啉衍生物。其中R1为芳基甲氧基的式I化合物的裂解反应可以以下列方式进行，例如在适当的金属催化剂(如钯)存在下使喹唑啉衍生物氢化或者使该衍生物与有机酸或无机酸(如三氟乙酸)反应。此类反应最好在前述定义的适当的惰性溶剂或稀释剂存在下、于如10-150℃(优选在室温下或者在室温附近)进行。
(e)制备其中R1基团含有伯氨基或仲氨基的式I化合物时，使其中R1基团含有保护的伯氨基或仲氨基的相应的式I化合物裂解。
氨基的适当的保护基团为如在前面有关氨基中公开的任一保护基团。脱除此类氨基保护基团的适当的方法也已经在前面公开。具体而言，适当的保护基团为低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)，该基团可以在常规反应条件下裂解，例如在酸催化条件下进行水解，如在三氟乙酸存在下。
(f)制备其中R1基团含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷氨基或取代的(1-6C)烷氨基的式I化合物时，使其中R1基团含有适当的羟基或伯氨基或仲氨基的式I的喹唑啉衍生物烷基化，所述烷基化反应最好在前面定义的适当的碱存在下进行。
适当的烷基化试剂为，如本领域已知的用于使羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基、用于使氨基烷基化为烷氨基或取代的烷氨基的任一试剂，还可以为如烷基卤化物或取代的烷基卤化物(如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，或者为取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物)，烷基化反应最好在前述定义的适当的碱存在下、在前述定义的适当的惰性溶剂或稀释剂中并且在如10-140℃(最好在室温下或在室温附近)进行。
制备其中R1含有(1-6C)烷氨基或取代的(1-6C)烷氨基的式I化合物时，可以采用还原氨化反应。例如，在制备其中R1含有N-甲基的式I化合物时，可以使含有N-H基团的相应的化合物与甲醛在适当的还原剂存在下反应。适当的还原剂为，如氢化物还原剂(诸如碱金属铝氢化物，像氢化锂铝)，或者优选采用碱金属硼氢化物(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)。该反应最好在适当的惰性溶剂或稀释剂中进行，如果采用较强的还原剂如氢化锂铝的话，则采用如四氢呋喃和***；如果采用较弱的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠的话，则采用如二氯甲烷或非质子溶剂如甲醇和乙醇。该反应在温度如10-80℃(优选室温下或室温附近)进行。
(g)制备其中R1为氨基-羟基-二取代的(1-6C)烷氧基(如2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基或3-[N-烯丙基-N-甲氨基]-2-羟基丙氧基)的式I化合物时，使其中R1基团含有环氧取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物与杂环基化合物或适当的胺反应。
该反应最好在前述定义的适当的惰性稀释剂或载体存在下、在温度10-150℃(优选室温下或室温附近)进行。
(h)制备其中R1基团含有羟基的式I化合物时，使其中R1基团含有保护的羟基的相应的式I化合物裂解。
适当的羟基保护基团为如前述公开的任一保护基团。裂解此类羟基保护基团的适当方法也已经在前面公开。具体而言，适当的保护基团为烷酰基，如乙酰基，在常规反应条件下可以脱除该类保护基团，如在碱催化条件下，例如在氨存在下。
当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐(如酸加成盐)时，可以采用常规方法通过如使所述喹唑啉衍生物与适当的酸反应获得此类盐。
生物测定
下面的测定方法可以用于检测本发明的化合物作为c-Src酪氨酸激酶抑制剂、作为体外c-Src转染的成纤维细胞增殖的抑制剂、作为体外A549人肺肿瘤细胞迁移抑制剂以及作为A549组织异种移植物在裸鼠生长的体内抑制剂的效能。
(a)体外酶测定
采用常规的Elisa测定法，评价受试化合物抑制c-Src激酶使含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。
将底物溶液[100μl，20μg/ml多氨基酸Poly(Glu，Tyr)4∶1(SigmaCatalogue No.P0275)的磷酸盐缓冲液(PBS)溶液，含有0.2mg/ml叠氮化钠]加至多个Nunc 96孔免疫测定板(Catalogue No.439454)的各孔中，密封所述板并于4℃放置16小时。弃去过量的底物溶液，将各份牛血清白蛋白(BSA，150μl5％的PBS溶液)转移至底物包被的各个测定孔中，于室温下孵育1小时以阻断非特异性结合。依次用含有0.05％v/vTween20的PBS(PBST)和Hepes pH7.4缓冲液(50mM，300μl/孔)洗涤测定板的各孔，然后吸干。
将受试化合物溶于二甲基亚砜中，用蒸馏水稀释为系列稀释液(100μM-0.001μM)。向洗涤的测定板的各孔中加入各种受试化合物稀释液(25μl)。“完全”对照孔中含有稀释的DMSO，而不含有受试化合物。向所有受试孔中加入含有腺苷-5’-三磷酸(ATP，40μM)的氯化镁水溶液(80mM，25μl)，“空白”对照孔中含有氯化镁溶液，而不含有ATP。
在用前即刻，以1∶10000用酶稀释液稀释活性人c-Src激酶(在Sf9昆虫细胞中表达的重组酶，得自Upstate Biotechnology Inc.product 14-117)，所述酶稀释液含有100mM Hepes pH7.4缓冲液、0.2mM原钒酸钠、2mM二硫苏糖醇和0.02％BSA。向各孔中加入新稀释的酶(50μl)启动反应，将测定板于室温孵育20分钟。弃去各孔中的上清液，用PBST洗涤各孔两次。以1∶6000用含有0.5％w/v BSA的PBST稀释鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.product 05-321，100μl)，然后加至各孔中。将各测定板于室温下孵育1小时。弃去上清液，用PBST洗涤各孔四次。以1∶500用含有0.5％w/vBSA的PBST稀释辣根过氧化物酶(HRP)-结合的绵羊抗-小鼠Ig抗体(AmershamCatalogue No.NXA931，100μl)，然后加至各孔中。将各测定板于室温下孵育1小时。弃去上清液，用PBST洗涤各孔四次。
将PCSB胶囊(Sigma Catalogue No.P4922)溶于蒸馏水(100ml)中，得到含有0.03％过硼酸钠的磷酸盐-柠檬酸盐pH5的缓冲液(50mM)。将该缓冲液(50ml)与50mg/片的2，2’-连氮双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS，Boehringer Catalogue No.1204 521)混和。向各孔中加入得到的溶液(100μl)。然后将板于室温下孵育20-60分钟，直至采用读板分光光度计于405nm下测定“完全”对照孔的光密度值为大约1.0为止。“空白”(无ATP)和“完全”(无化合物)对照值用来测定给出50％酶活性抑制的测试化合物的稀释范围。
(b)体外c-Src转染的NIH3T3(c-src3T3)成纤维细胞增殖测定
该测定检测受试化合物抑制National Institute of Health(NIH)小鼠3T3成纤维细胞增殖的能力，所述成纤维细胞已用人c-Src的活化突变型(Y530F)稳定转染。
采用与Shalloway等在Cell，1987，49，65-73中所述类似的方法，用人c-Src的活化突变型(Y530F)转染NIH 3T3细胞。一般是将产生的c-Src 3T3细胞以每孔1.5×104个细胞接种于96孔组织培养液处理的清澈的测定培养板(Costar)的含有测定培养液各孔中，所述测定培养液包括Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM，Sigma)+0.5％胎牛血清(FCS)、2mM谷胺酰胺、100单位/ml青霉素和0.1mg/ml链霉素在0.9％氯化钠水溶液中的溶液。将测定板于37℃下、在湿化(7.5％CO2∶95％空气)培养箱中孵育过夜。
将受试化合物溶于DMSO中，制备为10mM储备液。用前述的DMEM培养液稀释各份储备液并加至各适当的孔中。进行系列稀释以得到一定浓度范围的受试化合物。在各测定板中设有不含有受试化合物的对照孔。将测定板于37℃下、在湿化(7.5％CO2∶95％空气)培养箱中孵育过夜。
以1∶100用含有0.5％FCS的DMEM培养液稀释BrdU标记的试剂(Boehringer Mannheim Catalogue No.647229)，取20μl加至各孔中，使终浓度为10μM。将各板于37℃孵育2小时。弃去培养液。向各孔中加入变性溶液(FixDenat溶液，Boehringer Mannheim Catalogue No.647229；50μl)，将各板置于室温下的平板振荡器上45分钟。弃去上清液，用PBS(200μl/每孔)洗涤各孔。以1∶100用含有1％BSA和0.025％干脱脂奶粉(Marvel(注册商标)，Premier Beverages，Stafford，GB)的PBS稀释抗-BrdU-过氧化物酶溶液(Boehringer Mannheim Catalogue No.647229)，向各孔中加入得到的溶液(100μl)。将各板置于室温下的平板振荡器上90分钟。用PBS充分洗涤各孔5次以确保去除未结合的抗体轭合物。吸干各板，向各孔中加入四甲基联苯胺底物溶液(BoehringerMannheim Catalogue No.647229，100μl)。在平板振荡器上轻轻振摇平板，同时在10-20分钟内产生颜色。于690nm处测定各孔的吸收值。计算各受试化合物在受试浓度范围内对细胞增殖的抑制程度并由此计算抗增殖的IC50值，
(c)体外微滴迁移测定
该测定检测受试化合物抑制粘着哺乳动物细胞系如人肿瘤细胞系A549迁移的能力。
将含有10％FCS、1％L-谷胺酰胺和0.3％琼脂糖(Difco CatalogueNo.0142-01)的RPMI培养液(Sigma)在水浴上温热至37℃。对2％琼脂水溶液进行高压灭菌并于42℃储存。在用前即刻，向RPMI培养液(10ml)中加入1.5ml琼脂溶液。将A549细胞(保藏号ATCC CCL185)以2×107个细胞/ml的浓度悬浮于培养液中，于37℃保存。
用滴管取2μl细胞/琼脂糖混合物转移至多个96孔平底未经组织培养液处理的微量测定板(Bibby Sterilin Catalogue No.642000)各孔中央。将各板快速置于冰上以加速含有琼脂糖的液滴的胶凝。随后将冷却至4℃的培养液(90μl)转移至各孔中，小心加入不要干扰微滴。根据上述用RPMI培养液稀释10mM受试化合物的DMSO储备液。向各孔中加入稀释的受试化合物(10μl)，并注意不要干扰微滴。将各板于37℃、湿化(7.5％CO2∶95％空气)培养箱中孵育约48小时。
目测评价迁移，与琼脂液滴边缘的距离为迁移的距离。通过将平均迁移与受试化合物的浓度作图来计算迁移抑制的IC50。
(d)体内A549异种移植生长测定
该试验检测化合物抑制A549人癌生长的能力，所述癌在无胸腺裸鼠中(Alderley Park nu/nu系)作为肿瘤生长。通过皮下在各受试小鼠的左肋注射在matrigel(Beckton Dickinson Catalogue No.40234)中的约5×106个A549细胞，使肿瘤生长约14天。采用游标卡尺每周测量肿瘤两次并且计算理论体积。选择动物，使对照组和治疗组的平均肿瘤体积约相等。将受试化合物制备为1％聚山梨醇酯溶媒的球磨悬浮液，每日经口给予约28天。评价化合物对肿瘤生长的作用。
尽管式I化合物的药理性质随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上试验(a)、(b)、(c)和(d)中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性：
测定(a)：-在例如0.001-10μM范围内的IC50
测定(b)：-在例如0.01-20μM范围内的IC50
测定(c)：-在例如0.01-25μM范围内具有活性
测定(d)：-在例如1-200mg/kg/天的剂量范围内具有活性
在本发明受试化合物的有效剂量下，在测定(d)中没有观察到生理上不能接受的毒性。因此，当以此后限定的剂量给予前述定义的式I化合物或药学上可接受的盐时，预期不会产生麻烦的毒性作用。
按照本发明的另一方面，本发明提供药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明的组合物可以为适用于口服给药的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部给药的形式(如霜剂、膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细粉或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细粉剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内给药，或者为用于直肠给药的栓剂)。
可以采用本领域各种的常规药用赋形剂经常规方法来制备本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可以含有如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必需根据所治疗的宿主以及具体的给药途径进行调整。例如，用于人口服给药的制剂通常含有如0.5mg-0.5g活性组分(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg)，并且该制剂中还含有适量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5％-98％。
当然，根据医学领域公知的原则，当用于治疗或预防时，式I化合物的用量应该根据动物(即患者)的疾病的性质和严重程度、动物的年龄和性别以及给药途径而进行变化。
在将式I化合物用于治疗或预防时，一般是以这样的方式给药，即如日剂量范围为0.1mg/kg-75mg/kg体重，必要时可分数次给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。基于该原则，当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。
根据本发明的再一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在人或动物治疗方法中的用途。
如上所述，人们已知c-Src非受体酪氨酸激酶的主要作用是调节细胞的游动性，该种游动性对于局部肿瘤通过扩散而进入血液循环、侵入其他组织并产生肿瘤转移生长是必需的。申请人还发现，本发明的喹唑啉衍生物具有有效的抗肿瘤活性，并认为这些活性是由于对一种或多种非受体酪氨酸蛋白激酶-特异性蛋白激酶如c-Src激酶的抑制作用所致，所述特异性激酶与导致转移肿瘤细胞侵入和迁移性的信号传导步骤有关。
因此，本发明的喹唑啉衍生物可以用作抗肿瘤药，特别是可以作为哺乳动物癌细胞游动性、扩散和侵入的选择性抑制剂，从而可以抑制转移性肿瘤的生长。具体而言，本发明的喹唑啉衍生物可以在遏制和/或治疗实体肿瘤疾病时用作抗侵入剂。具体来讲，预期本发明的化合物可以用于预防或治疗那些对一种或多种的多(multiple)非受体酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感的肿瘤，所述激酶与导致转移肿瘤细胞侵入和迁移性的信号传导步骤有关。而且，预期本发明的化合物还可以用于预防或治疗这样一些肿瘤，即这些肿瘤是单独或在部分上由对酶c-Src的抑制作用所介导的，也就是说，本发明的化合物可以在需要此类治疗的温血动物中对c-Src酶产生抑制作用。具体而言，预期本发明的化合物可以有效遏制或治疗实体肿瘤疾病。
所以，根据本发明的一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在实体肿瘤疾病的遏制和/或治疗中用作抗侵入剂的药物生产中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此类治疗的温血动物如人中通过遏制和/或治疗实体肿瘤疾病产生抗侵入作用的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在预防或治疗温血动物如人的实体肿瘤疾病的药物生产中的用途。
根据本发明的另外一个方面，本发明提供预防或治疗需要此类治疗的温血动物如人实体肿瘤疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的还一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在预防或治疗这样的肿瘤的药物生产中的用途，即这些肿瘤对非受体酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感，所述激酶与导致转移肿瘤细胞侵入和迁移性的信号传导步骤有关。
根据本发明该方面的另外一个特征，本发明提供预防或治疗对非受体酪氨酸激酶(如c-Src激酶)受到抑制敏感的肿瘤的方法，所述激酶与导致转移肿瘤细胞侵入和迁移性的信号传导步骤有关，该方法包括给予所述动物治疗有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在生产用于抑制c-Src激酶的药物中的用途。
根据本发明该的另外一个特征，本发明提供抑制c-Src激酶的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
前述定义的抗侵入作用可以单独使用作为单一治疗方法，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：
(i)其他抗侵入剂(如金属蛋白酶抑制剂(像马立马司他)和鸟激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；
(ii)在医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嘧啶类化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶***糖苷和羟基脲，或者为如在欧洲专利申请号562734中公开的优选的抗代谢物中的一种，如(2S)-2-{o-氟-p-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基}-4-(四唑-5-基)丁酸}；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗裂剂(如长春花生物碱，像长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛和长春瑞滨，以及taxoids，像紫杉醇和泰索帝)；和拓扑酶抑制剂(如表鬼臼毒类，像依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑特肯和喜树碱)；
(iii)细胞抑制剂，如抗***类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；
(iv)生长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGFR酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP358774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板类生长因子家族的抑制剂以及肝细胞生长因子家族的抑制剂；和
(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子的化合物，例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的化合物以及那些通过其他机制起作用的化合物(如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和制管张素)。
通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。联合产品可以在前述公开的剂量范围内使用本发明的化合物，其他药用活性组分也在其批准的用量范围内。
根据本发明的一个方面，本发明提供药用产品，该产品包括前述定义的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的前述定义的其他抗肿瘤药。
尽管式I化合物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制c-Src的作用。因此，这些化合物还可以用作新的生物试验开发和新药理药物研究中的标准品。
在下面的实施例中，对本发明进行进一步说明，在一般情况下，在这些实施例中：
(i)除特别指明外，所有操作是在室温(即在17-25℃)下、在惰性气体(如氩气)环境中进行；
(ii)采用旋转蒸发在真空中进行蒸发，过滤去除残留固体后进行处理步骤；
(iii)柱层析(快速法)和中压液相层析(MPLC)采用获自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行，或者高压液相层析(HPLC)采用C18反相硅胶进行，如采用Dynamax C-1860制备性反相柱；
(iv)产量(或产率)，如果给出的话，也并不是可获得的最大值；
(v)一般而言，式I终产物均具有令人满意的微量分析结果，它们的结构经核磁共振(NMR)和/或质谱技术验证；采用Platform分光光度计获得快速原子轰击(FAB)质谱数据，并且如果合适的话，可以收集阳离子数据或阴离子数据；NMR化学位移值以δ值表示[质子核磁共振采用Jeol JNM EX400分光光度计于400MHz下测定，或者采用VarianGemini2000分光光度计于300MHz下测定，或者采用Bruker AM300分光光度计于300MHz下测定]；并在说明化学位移时，采用了下列缩写：s代表单峰；d代表双峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；br代表宽峰；
(vi)一般情况下，没有对中间体进行完全鉴定，采用薄层层析、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析测定纯度；
(vii)熔点未经校正，采用Mettler SP62自动熔点测定装置或者采用油浴装置测定熔点；使式I的终产物从常规有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、***或己烷或者它们的混合物中结晶，然后再测定它们的熔点；
(viii)采用下列缩写：
DMF代表N，N-二甲基甲酰胺
DMSO代表二甲基亚砜
THF代表四氢呋喃
实施例1
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(0.1g)、2，3-亚甲二氧基苯胺(0.048g)、戊-2-醇(5ml)和氯化氢的异丙醇溶液(6M，4滴)的混合物搅拌并加热至100℃5小时。将产生的混合物冷却至室温，过滤分离沉淀，用戊-2-醇洗涤并真空干燥。由此得到目标化合物(0.138g)，为二盐酸盐；NMR光谱：(DMSOd6和CF3COOD)2.35(m，2H)，2.5(m，2H)，3.15(m，2H)，3.3(m，2H)，3.55(d，2H)，3.8(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+439；元素分析：实测值：C，52.8；H，5.56；N，10.68；C23H26N4O52HCl0.5H2O计算值：C，53.08；H，5.62；N，10.77％。
根据下面的方法制备用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉：
将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.，1977，20，146-149；10g)、(3-二甲氨基-2-氮杂亚丙-2-烯-1-亚基(azaprop-2-en-1-ylidene))二甲基氯化铵(Gold氏试剂，7.4g)和二氧杂环己烷(100ml)的混合物搅拌并加热至回流24小时。加入乙酸钠(3.02g)和乙酸(1.65ml)，将反应混合物再搅拌3小时。蒸发混合物并向残留物中加入水。过滤收集产生的固体，用水洗涤并干燥。使该物质从乙酸中结晶，得到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g)。
重复该反应，将7-苄氧基-6-甲氧基3，4-二氢喹唑啉-4-酮(35g)、亚硫酰氯(440ml)和DMF(1.75ml)的混合物加热至回流4小时。真空蒸发亚硫酰氯，残留物与甲苯共沸三次。将残留物溶于N-甲基吡咯烷-2-酮(250ml)中，得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉溶液。
将苯酚(29.05g)溶于N-甲基吡咯烷-2-酮(210ml)中，在冷却下逐份加入氢化钠(60％的矿物油悬浮液；11.025g)。于室温下，将产生的混合物搅拌3小时。用N-甲基吡咯烷-2-酮(180ml)稀释得到的粘的悬浮液，搅拌过夜。加入上述的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉溶液，搅拌得到的悬浮液并加热至100℃2.5小时。冷却混合物至室温，倾至水(1.5L)中，同时剧烈搅拌。过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。将如此获得的物质溶于二氯甲烷中，用盐水洗涤溶液，通过相分离纸过滤。真空蒸发溶液，用***研磨残留物。由此得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(87.8g)；NMR光谱：(CDCl3)4.09(s，3H)，5.34(s，2H)，7.42(m，12H)，7.63(s，1H)。
将如此获得的物质的一部分(36.95g)和三氟乙酸(420ml)的混合物加热至回流3小时。冷却反应混合物并真空蒸发。在水中机械搅拌残留物，加入饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，搅拌过夜。倾去水，将残留的固体悬浮于丙酮中。搅拌后，过滤收集白色固体，用丙酮洗涤并干燥，得到7-羟基-6-甲氧基4-苯氧基喹唑啉(26.61g)；NMR光谱：(DMSOd6)3.97(s，3H)，7.22(s，1H)，7.3(m，3H)，7.47(t，2H)，7.56(s，1H)，8.47(s，1H)，10.7(s，1H)。
将7-羟基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(25.27g)、3-吗啉代丙基氯(18.48g)、碳酸钾(39.1g)和DMF(750ml)的混合物搅拌并加热至90℃3小时。将混合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液，残留物用乙酸乙酯研磨，由此得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(31.4g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.97(m，2H)，2.39(t，4H)，2.47(t，2H)，3.58(t，4H)，3.95(s，3H)，4.23(t，2H)，7.31(m，3H)，7.36(s，1H)，7.49(t，2H)，7.55(s，1H)，8.52(s，1H)。
将如此获得的物质和6N盐酸水溶液(800ml)的混合物搅拌并加热至回流1.5小时。倾出反应混合物并浓缩至250ml。加入饱和的碳酸氢钠水溶液碱化混合物至pH为9，用二氯甲烷萃取(4×400ml)。合并的萃取物通过相分离纸过滤并蒸发滤液。用乙酸乙酯研磨产生的固体，得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(23.9g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.91(m，2H)，2.34(t，4H)，2.42(t，2H)，3.56(t，4H)，3.85(s，3H)，4.12(t，2H)，7.11(s，1H)，7.42(s，1H)，7.96(s，1H)，12.01(s，1H)。
将如此得到的物质、亚硫酰氯(210ml)和DMF(1.8ml)的混合物加热至回流1.5小时。真空蒸发除去亚硫酰氯，残留物与甲苯共沸三次。将残留物溶于水中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至pH为8。用二氯甲烷萃取(4×400ml)水层。用水和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶液，得到的固体，用乙酸乙酯研磨后，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(17.39g)；NMR光谱：(CDCl3)2.1-2.16(m，2H)，2.48(br s，4H)，2.57(t，2H)，3.73(t，4H)，4.05(s，3H)，4.29(t，2H)，7.36(s，1H)，7.39(s，1H)，8.86(s，1H)。
采用下面的方法得到用作试剂的3-吗啉代丙基氯：
将吗啉(52.2ml)、1-溴-3-氯丙烷(30ml)和甲苯(180ml)的混合物加热至70℃3小时。过滤去除固体，真空蒸发滤液。从又沉淀的固体中倾出产生的油状物，真空蒸馏纯化油状物，得到3-吗啉代丙基氯(37.91g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.85(m，2H)，2.3(t，4H)，2.38(t，2H)，3.53(t，4H)，3.65(t，2H)。
根据下面的方法制备用作原料的2，3-亚甲二氧基苯胺：
将2，3-二羟基苯甲酸(5g)、甲醇(50ml)和浓硫酸(10滴)的混合物搅拌并加热至60℃24小时。蒸发混合物，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并蒸发，得到2，3-二羟基苯甲酸甲酯(2.19g)；NMR光谱：(CDCl3)3.95(s，3H)，5.7(s，1H)，6.8(t，1H)，7.15(d，H)，7.35(d，H)。
重复前述反应，然后于室温下，将2，3-二羟基苯甲酸甲酯(2.8g)、氟化钾(4.8g)和DMF(45ml)的混合物搅拌30分钟。加入二溴甲烷(1.28ml)，将混合物加热至120℃3小时。将该混合物冷却至室温，然后倾至水中，用***萃取。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经柱层析纯化，用9∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混和液作为洗脱剂。由此得到2，3-亚甲二氧基苯甲酸甲酯(2.3g)，为固体。NMR光谱：(CDCl3)3.95(s，3H)，6.1(s，2H)，6.85(t，1H)，7.0(d，1H)，7.45(d，1H)。
于室温下，将如此得到的物质、2N氢氧化钾水溶液(15.5ml)和甲醇(40ml)的混合物搅拌2小时。浓缩溶液至约原体积的四分之一，在冰浴上冷却。加入2N盐酸水溶液酸化混合物至pH为3.5。过滤收集产生的沉淀，依次用水和***洗涤。由此得到2，3-亚甲二氧基苯甲酸(1.87g)；NMR光谱：(DMSOd6)6.1(s，1H)，6.9(t，1H)，7.15(d，1H)，7.3(d，1H)，13.0(br s，1H)。
如此获得的物质悬浮于无水二氧杂环己烷(30ml)和无水二苯基磷酰基叠氮化物(2.45ml)中，加入三乙胺(1.6ml)和叔-丁醇(9ml)。将混合物加热至回流5小时。使混合物冷却至室温，蒸发浓缩，用乙酸乙酯稀释。依次用5％柠檬酸水溶液、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留物经柱层析纯化，用19∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混和液作为洗脱剂。由此得到叔-丁基2，3-亚甲二氧基苯基氨基甲酸酯(1.98g)，为固体。NMR光谱：(CDCl3)1.55(s，9H)，5.95(s，2H)，6.4(br s，1H)，6.55(d，1H)，6.8(t，1H)，7.45(d，1H)。
将5N盐酸水溶液(30ml)加至2，3-亚甲二氧基苯基氨基甲酸叔-丁基酯(1.9g)的乙醇(38ml)溶液中，于室温下，将反应混合物搅拌20小时。蒸发乙醇，用***洗涤残留的水相，加入固体氢氧化钾中和至pH为7。过滤产生的混合物，用***萃取水相。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。由此得到2，3-亚甲二氧基苯胺(1.0g)，为油状物；NMR光谱：(CDCl3)3.0(br s，2H)，5.9(s，2H)，6.3(m，2H)，7.25(t，1H)。
实施例2
采用与实施例1所述类似的方法，使适当的4-氯喹唑啉与适当的2，3-亚甲二氧基苯胺反应，得到表I中所示的化合物。除另有指明外，表I中所示的化合物均为二盐酸盐。
表I
 化合物编号&注释   R1   R2
  [1]   3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基   氢
  [2]   3-吡咯烷-1-基丙氧基   氢
  [3]   3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基   氢
  [4]   3-哌啶子基丙氧基   氢
  [5]   N-甲基哌啶-4-基甲氧基   氢
  [6]   2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基   氢
  [7]   甲氧基   氢
  [8]   苄氧基   氢
  [9]   3-吡咯烷-1-基丙氧基   6-氯
  [10]   3-吗啉代丙氧基   6-氯
  [11]   3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基   6-氯
  [12]   N-甲基哌啶-4-基甲氧基   6-氯
  [13]   苄氧基   6-氯
  [14]   3-吗啉代丙氧基   6-溴
  [15]   3-甲基磺酰基丙氧基   6-溴
  [16]   3-吗啉代丙氧基   5-甲氧基
  [17]   2-乙酰氧基-3-吗啉代丙氧基   氢
  [18]   2-乙酰氧基-3-吡咯烷-1-基丙氧基   氢
  [19]   2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基   氢
  [20]   2-乙酰氧基-3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基   氢
  [21]   2-乙酰氧基-3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基   氢
  [22]   3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基   5-甲氧基
  [23]   2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基   氢
  [24]   哌啶-4-基甲氧基   氢
  [25]   2-哌啶-4-基乙氧基   氢
  [26]   N-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基   氢
注释
[1]该产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3COOD)2.35(m，2H)，3.45(t，2H)，3.75(br s，4H)，3.85(br s，4H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+487。
根据下面的方法制备用作原料的4-氯-7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]6-甲氧基喹唑啉：
将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.3g)、亚硫酰氯(440ml)和DMF(1.75ml)的混合物加热至回流4小时。真空蒸发亚硫酰氯，使残留物与甲苯共沸三次，得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
将如此获得的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉、碳酸钾(50g)和4-氯-2-氟苯酚(8.8ml)和DMF(500ml)的混合物搅拌并加热至100℃5小时。冷却混合物至室温，将其倾至水(2L)中，于室温下搅拌数分钟。分离得到的固体，用水洗涤。将固体溶于二氯甲烷中，过滤溶液并用脱色活性炭处理。过滤并蒸发产生的溶液，得到固体，用***研磨，由此得到7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(23.2g)；NMR光谱：(DMSOd6)3.98(s，3H)，5.34(s，2H)，7.42(m，9H)，7.69(m，1H)，8.55(s，1H)。
将如此获得的物质和三氟乙酸(15ml)的混合物加热至回流3小时。冷却反应混合物，加入甲苯，蒸发混合物。用***和丙酮依次研磨残留物。分离得到的沉淀并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉三氟乙酸盐(21.8g)，不经进一步纯化使用。
3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙-1-醇(4.2g)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(11.7g)依次加至4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(5.0g)、三丁基膦(11.1ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物中。于室温下，将产生的混合物搅拌过夜，用***(300ml)稀释混合物，过滤除去沉淀蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作为洗脱剂。用乙酸乙酯研磨如此获得的物质并干燥，得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]6-甲氧基喹唑啉(5.4g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.86(m，2H)，2.65(t，2H)，2.92(m，4H)，3.08(m，4H)，3.97(s，3H)，4.26(t，2H)，7.4(m，1H)，7.42(s，1H)，7.56(m，2H)，7.68(m，1H)，8.54(s，1H)。
将如此获得的物质的一部分(3.5g)和2N盐酸水溶液(56ml)的混合物搅拌并加热至95℃2小时。冷却反应混合物至室温，用固体碳酸氢钠处理，得到稠的膏状物，用水稀释并过滤。将固体转移至烧瓶中，与甲苯共沸两次，得到干燥固体。该固体经硅胶柱层析纯化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作为洗脱剂。由此得到7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.26g)，为白色固体；质谱：M+H+368。
重复前述反应后，将7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.2g)、亚硫酰氯(45ml)和DMF(0.1ml)的混合物加热至回流、2.5小时。用甲苯稀释残留物并真空蒸发。将残留物溶于水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至pH为8。用二氯甲烷萃取混合物，用水和盐水依次洗涤有机层。通过相分离纸过滤有机溶液并蒸发，得到橙色固体，经硅胶柱层析纯化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作为洗脱剂。得到的固体用***研磨并干燥后，得到4-氯-7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(2.27g)；质谱：M+H+386。
根据下面的方法制备用作中间体的3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙-1-醇：
将3-氨基丙-1-醇(0.65ml)和二乙烯基砜(1g)的混合物加热至110℃45分钟。将混合物冷却至室温，经硅胶柱层析纯化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作为洗脱剂。由此得到3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙-1-醇(0.8g)；NMR光谱：(CDCl3)1.7-1.8(m，2H)，2.73(t，2H)，3.06(br s，8H)，3.25(s，1H)，3.78(t，2H)；质谱：M+H+194。
[2]所述产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3COOD)1.8(m，2H)，2.05(m，2H)，2.3(m，2H)，3.05(m，2H)，3.35(t，2H)，3.6(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+423。
根据下面的方法制备用作原料的4-氯-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉：
将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(8.4g)、3-(吡咯烷-1-基)丙基氯(J.Amer.Chem.Soc.，1955，77，2272；14.75g)、碳酸钾(13.8g)、碘化钾(1.66g)和DMF(150ml)的混合物搅拌并加热至100℃3小时。冷却混合物至室温、过滤并蒸发滤液。将残留物溶于乙醇(75ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(75ml)，将混合物加热至90℃2小时。蒸发浓缩混合物，加入浓盐酸水溶液酸化。将产生的混合物用***洗涤，然后经Diaion(Mitsubishi的商标)HP20SS树脂柱层析纯化，用水、然后用甲醇(0-25％)的稀盐酸溶液(pH2.2)梯度洗脱。蒸发去除甲醇，冷冻干燥水性残留物，得到3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酸盐酸盐(12.2g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.2(m，2H)，3.15(t，2H)，3.3(t，2H)，3.5(d，2H)，3.7(t，2H)，3.82(s，3H)，4.05(d，2H)，4.15(t，2H)，7.07(d，1H)，7.48(s，1H)，7.59(d，1H)。
将如此获得的物质溶于三氟乙酸(40ml)中并将其冷却至0℃。缓慢加入发烟硝酸(2.4ml)。去除冷却浴，于室温下搅拌反应混合物1小时。蒸发混合物，向残留物中加入冰和水的混合物。蒸发混合物。将固体残留物溶于稀盐酸(pH 2.2)中，经Diaion HP20SS树脂柱层析纯化，采用甲醇(0-50％)的水混和液梯度洗脱。蒸发浓缩流分得到沉淀，收集该沉淀并经五氧化二磷在真空下干燥。由此获得5-甲氧基-2-硝基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酸盐酸盐(12.1g，90％)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.3(t，2H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，7.35(s，1H)，7.62(s，1H)。
将如此得到的物质的一部分(9.63g)、亚硫酰氯(20ml)和DMF(0.05ml)的混合物加热至45℃1.5小时。加入甲苯(x2)蒸发去除过量的亚硫酰氯。将产生的固体悬浮于THF(250ml)和二氯甲烷(100ml)中，向混合物中鼓入氨30分钟。于室温下，将产生的混合物再搅拌1.5小时。蒸发去除挥发物，将残留物溶于水中，经Diaion HP20SS树脂柱层析纯化，用甲醇(0-5％)的水混和液洗脱。从含有产物的组分中蒸发去除溶剂。将残留物溶于尽可能少量的甲醇中，用***稀释溶液。过滤收集产生的沉淀，用***洗涤，真空干燥，得到5-甲氧基-2-硝基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酰胺(7.23g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.85-1.95(m，2H)，2-2.1(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.31(t，2H)，3.62(t，2H)，3.93(s，3H)，4.2(t，2H)，7.16(s，1H)，7.6(s，1H)。
将如此得到的物质的一部分(1.5g)、浓盐酸水溶液(5ml)和甲醇(20ml)的混合物加热至50℃，得到溶液。逐份加入铁粉(1.3g)，将反应混合物加热至回流1小时。冷却混合物至室温。通过硅藻土过滤除去不溶性物质，蒸发滤液。残留物经Diaion HP20SS树脂柱层析纯化，用水和稀盐酸水溶液(pH2)依次洗脱。蒸发浓缩含有产物的组分，过滤收集产生的沉淀，在真空下经五氧化二磷干燥。由此获得2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐(1.44g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.9(br s，2H)，2.05(br s，2H)，2.2(br s，2H)，3.05(br s，2H)，3.3(t，2H)，3.61(br s，2H)，3.8(s，3H)，4.11(t，2H)，7.05(s，1H)，7.53(s，1H)。
重复前述反应，将2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐(5.92g)、Gold氏试剂(3.5g)和二氧杂环己烷(50ml)的混合物加热至回流5小时。加入乙酸(0.7ml)和乙酸钠(1.33g)，再将反应混合物加热至回流5小时。冷却混合物至室温并蒸发。将残留物溶于水，加入2N氢氧化钠水溶液调节pH为8，经Diaion HP20SS树脂柱层析纯化，用甲醇(0-50％)的水混和液梯度洗脱。蒸发浓缩含有产物的组分，然后冷冻干燥，得到6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.55g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，3.05(m，2H)，3.34(t，2H)，3.6-3.7(brs，2H)，3.94(s，3H)，4.27(t，2H)，7.31(s，1H)，7.55(s，1H)，9.02(s，1H)。
将如此得到的物质的一部分(1.7g)、亚硫酰氯(25ml)和DMF(0.2ml)的混合物于回流下加热3小时。与甲苯(x2)共沸去除过量的亚硫酰氯。将残留物悬浮于***中，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥有机相，蒸发后得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(1.94g)；NMR光谱：(CDCl3)1.8(brs，4H)，2.17(m，2H)，2.6(brs，4H)，2.7(t，2H)，4.05(s，3H)，4.3(t，2H)，7.35(s，1H)，7.38(s，1H)，8.86(s，1H)。
[3]所述产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3COOD)2.35(m，2H)，2.9(s，3H)，3.3-4.0(br s，10H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.35(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+452。
根据下面的方法制备用作原料的4-氯-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉：
将3-溴丙醇(20ml)、N-甲基哌嗪(29ml)、碳酸钾(83g)和乙醇(200ml)的混合物搅拌并加热至回流20小时。冷却混合物至室温，并过滤。蒸发滤液，用***研磨残留物。过滤产生的混合物，蒸发滤液。于约60-70℃、约0.2mmHg下蒸馏纯化残留物，得到1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(17g)；NMR光谱：(CDCl3)1.72(m，2H)，2.3(s，3H)，2.2-2.8(m，8H)，2.6(t，2H)，3.8(t，2H)，5.3(brs，1H)。
将4-甲苯磺酰氯(3.2g)加至搅拌的1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪(2.4g)，三乙胺(4.6ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中，于室温下，搅拌得到的混合物2小时。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤溶液，通过相分离纸过滤。蒸发有机滤液，得到3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基4-甲苯磺酸酯，为油状物，放置后结晶(3.7g)；质谱：M+H+313。
于90℃，将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉的三氟乙酸盐(3.2g)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基4-甲苯磺酸酯(3.0g)、碳酸钾(6.1g)和DMF(60ml)的混合物搅拌5小时。将产生的混合物冷却至室温，倾至水(700ml)中，用乙酸乙酯萃取(5次)，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤合并的萃取物。经硫酸镁干燥乙酸乙酯溶液并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用100∶8∶1的二氯甲烷、甲醇和浓氢氧化铵溶液(0.88g/ml)混和液作为洗脱剂。用***研磨得到的物质。由此获得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(1.64g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.95(m，2H)，2.14(s，3H)，2.35(m，8H)，2.44(t，2H)，3.96(s，3H)，4.22(t，2H)，7.38(s，1H)，7.4(m，1H)，7.54(m，2H)，7.68(m，1H)，8.55(s，1H)。
重复前述反应，将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(2.6g)和2N盐酸水溶液(45ml)的混合物搅拌并加热至95℃2小时。冷却混合物至室温，加入固体碳酸氢钠碱化。蒸发混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，用50∶8∶1的二氯甲烷、甲醇和浓氢氧化铵溶液(0.88g/ml)混和液作为洗脱剂。由此获得6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.8g，)；质谱：M+H+333。
重复前述反应，将6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.15g)、亚硫酰氯(25ml)和DMF(0.18ml)的混合物搅拌并加热至回流2小时。真空蒸发亚硫酰氯，残留物与甲苯共沸两次，将残留物溶于水中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(4次)。依次用水和盐水洗涤合并的萃取物，通过相分离纸过滤。真空蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，用100∶8∶1的二氯甲烷、甲醇和浓氢氧化铵溶液(0.88g/ml)混和液作为洗脱剂。用丙酮研磨得到的固体，过滤并干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(1.2g)；质谱：M+H+351。
[4]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3COOD)1.4(m，1H)，1.7-1.9(m，5H)，2.35(m，2H)，2.95(m，2H)，3.25(m，2H)，3.55(m，2H)，4.05(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+437。
根据下面的方法制备用作原料的4-氯-7-(3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉：
在20分钟内，将氢化钠(60％矿物油悬浮液，1.44g)逐份加至7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 97/22596，实施例1；8.46g)的DMF(70ml)溶液中。于室温下搅拌1.5小时。滴加新戊酸氯甲酯(5.65g)，于室温下搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，将其倾至冰和含有2N盐酸水溶液(4ml)的混合物(400ml)中。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物用***和石油醚的混合物研磨(b.p.60-80℃)，收集得到的固体并真空干燥。由此获得7-苄氧基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.11(s，9H)，3.89(s，3H)，5.3(s，2H)，5.9(s，2H)，7.27(s，1H)，7.35(m，1H)，7.47(t，2H)，7.49(d，2H)，7.51(s，1H)，8.34(s，1H)。
将如此得到的物质的一部分(7g)、10％披钯炭催化剂(0.7g)、DMF(50ml)、甲醇(50ml)、乙酸(0.7ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物在氢气环境中搅拌40分钟。过滤除去催化剂，蒸发溶剂。用***研磨残留物，收集得到的固体并真空干燥。由此获得7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.36g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.1(s，9H)，3.89(s，3H)，5.89(s，2H)，7.0(s，1H)，7.48(s，1H)，8.5(s，1H)。
将偶氮二羧酸二乙酯(3.9ml)滴加至搅拌的7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5g)、3-溴丙醇(2.21ml)、三苯基膦(6.42g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中，将其于室温下搅拌2小时。蒸发混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混和液作为洗脱剂，由此得到7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.12(s，9H)，2.32(t，2H)，3.7(t，2H)，3.9(s，3H)，4.25(t，2H)，5.9(s，2H)，7.2(s，1H)，7.61(s，1H)，8.36(s，1H)。
将如此获得的物质的一部分(2.89g)和哌啶(10ml)的混合物搅拌并加热至100℃1小时。蒸发混合物，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的氯化铵水溶液之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。由此获得6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.4g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.15(s，9H)，1.35-1.5(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，1.8-1.9(d，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.95(t，2H)，3.25(t，2H)，3.55(d，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，5.94(s，2H)，7.24(s，1H)，7.56(s，1H)，8.36(s，1H)。
于室温下，将如此获得的物质和7N氨的甲醇溶液(50ml)的混合物搅拌16小时。蒸发混合物，残留物用***研磨，分离得到的固体，用***和1∶1***与二氯甲烷的混和液洗涤并真空干燥。由此获得6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.65g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.3-1.4(m，2H)，1.4-1.55(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.35(brs，4H)，2.4(t，2H)，3.9(s，3H)，4.15(t，2H)，7.11(s，1H)，7.44(s，1H)，7.9(s，1H)。
将如此得到的物质、硫酰氯(15ml)和DMF(1.5ml)的混合物加热至回流3小时。蒸发混合物。加入甲苯，再次蒸发混合物。使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间(加入6N氢氧化钠水溶液调节pH为10)。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发由此得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(1.2g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.9-2.05(m，2H)，2.4(brs，4H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.29(t，2H)，7.41(s，1H)，7.46(s，1H)，8.9(s，1H)。
[5]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3COOD)1.6(m，2H)，2.05(m，2H)，2.15(m，1H)，2.75(s，3H)，3.05(m，2H)，3.5(m，2H)，4.0(s，3H)，4.15(d，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+M+423。
根据下面的方法制备用作原料的4-氯-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉：
将二碳酸二叔丁酯(41.7g)的乙酸乙酯溶液(75ml)滴加至搅拌的哌啶-4-甲酸乙酯(30g)的乙酸乙酯溶液(150ml)中，该溶液已经被在冰浴上冷却至0-5℃。于室温下，将产生的混合物搅拌48小时。将混合物倾至水(300ml)中。分离有机层，依次用水(200ml)、0.1N盐酸水溶液(200ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯(48g)；NMR光谱：(CDCl3)1.25(t，3H)，1.45(s，9H)，1.55-1.7(m，2H)，1.8-2.0(d，2H)，2.35-2.5(m，1H)，2.7-2.95(t，2H)，3.9-4.1(br s，2H)，4.15(q，2H)。
将如此获得的物质的THF(180ml)溶液在0℃冷却，滴加氢化锂铝(1M的THF溶液；133ml)。于0℃搅拌混合物2小时。依次加入水(30ml)和2N氢氧化钠水溶液(10ml)，搅拌混合物15分钟。通过硅藻土过滤产生的混合物，用乙酸乙酯洗涤固体。依次用水和盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-羟基甲基哌啶(36.3g)；NMR光谱：(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)，1.35-1.55(m，10H)，1.6-1.8(m，2H)，2.6-2.8(t，2H)，3.4-3.6(t，2H)，4.0-4.2(br s，2H)。
将1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(42.4g)加至N-叔-丁氧基羰基-4-羟基甲基哌啶(52.5g)的叔-丁基甲基醚溶液(525ml)中，于室温下，搅拌混合物15分钟。然后将混合物在冰浴上冷却至5℃。用2小时滴加4-甲苯磺酰氯(62.8g)的叔-丁基甲基醚溶液(525ml)，同时将温度保持在约0℃。使产生的混合物温热至室温并搅拌1小时。加入石油醚(b.p.60-80℃，1L)，过滤去除沉淀。蒸发滤液得到固体残留物，将其溶于***中。依次用0.5N盐酸水溶液、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶(76.7g)；NMR光谱：(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)，1.45(s，9H)，1.65(d，2H)，1.75-1.9(m，2H)，2.45(s，3H)，2.55-2.75(m，2H)，3.85(d，1H)，4.0-4.2(br s，2H)，7.35(d，2H)，7.8(d，2H)。
将如此获得的物质的一部分(40g)加至4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯(19.6g)和碳酸钾(28g)的DMF悬浮液(200ml)中，搅拌产生的混合物并加热至95℃2.5小时。冷却混合物至室温，使其分配于水和乙酸乙酯与***的混合物之间。依次用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。使产生的油状物从石油醚(b.p.60-80℃)中重结晶，于5℃放置悬浮液过夜。过滤收集产生的固体，用石油醚洗涤并真空干燥。由此获得4-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(35g)，m.p.81-83℃；NMR光谱：(CDCl3)1.2-1.35(m，2H)，1.4(t，3H)，1.48(s，9H)，1.8-1.9(d，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.75(t，2H)，3.9(d，2H)，3.95(s，3H)，4.05-4.25(brs，2H)，4.35(q，2H)，6.85(d，1H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)。
如此获得的物质溶于甲酸(35ml)中，加入甲醛(12M，37％的水溶液，35ml)，将混合物搅拌并加热至95℃3小时。蒸发产生的混合物。将残留物溶于二氯甲烷中，加入氯化氢(3M的***溶液；40ml)。用***稀释混合物，并研磨混合物至形成固体。收集固体，用***洗涤并于50℃、真空下干燥过夜，由此得到3-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.29(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.95(d，2H)，2.0-2.15(br s，1H)，2.72(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.35-3.5(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.9-4.05(br s，2H)，4.3(q，2H)，7.1(d，1H)，7.48(s，1H)，7.6(d，1H)。
将如此获得的物质溶于二氯甲烷(75ml)中，在冰浴上将溶液冷却至0-5℃。加入三氟乙酸(37.5ml)，随后用15分钟滴加发烟硝酸(24M；7.42ml)的二氯甲烷溶液(15ml)。使产生的溶液温热至室温并搅拌2小时。蒸发挥发性物质。将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，在冰浴上将溶液冷却至0-5℃。加入***，收集产生的沉淀，并于50℃、真空下干燥。将固体溶于二氯甲烷(500ml)中，加入氯化氢(3M的***溶液；30ml)，随后加入***(500ml).收集得到的固体并于50℃、真空下干燥，由此得到5-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(28.4g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.3(t，3H)，1.45-1.65(m，2H)，1.75-2.1(m，3H)，2.75(s，3H)，2.9-3.05(m，2H)，3.4-3.5(d，2H)，3.95(s，3H)，4.05(d，2H)，4.3(q，2H)，7.32(s，1H)，7.66(s，1H)。
将如此得到的物质的一部分(3.89g)、10％活性炭钯(50％wet，0.389g)和甲醇(80ml)的混合物于1.8个氢气压力下搅拌至停止吸收氢气。过滤混合物，蒸发滤液.将残留物溶于水(30ml)中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至pH为10。用1∶1的乙酸乙酯和***混和液稀释混合物，分离有机层。再用1∶1的乙酸乙酯和***混和液萃取水层，合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物用石油醚(b.p.60-80℃)和***的混合物研磨。分离如此产生的固体，用石油醚洗涤并于60℃、真空下干燥，由此得到2-氨基-5-甲氧基4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(2.58g)，m.p.111-112℃；NMR光谱：(CDCl3)1.35(t，3H)，1.4-1.5(m，2H)，1.85(m，3H)，1.95(t，2H)，2.29(s，3H)，2.9(d，2H)，3.8(s，3H)，3.85(d，2H)，4.3(q，2H)，5.55(brs，2H)，6.13(s，1H)，7.33(s，1H)。
于115℃，将2-氨基-5-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(16.1g)、甲脒乙酸盐(5.2g)和2-甲氧基乙醇(160ml)的混合物搅拌并加热2小时。在4小时内，每30分钟逐份加入甲脒乙酸盐(10.4g)，在最后一次加入后继续加热30分钟。蒸发产生的混合物。在二氯甲烷(50ml)和乙醇(100ml)的混和液中搅拌固体残留物。过滤收集沉淀，浓缩滤液至终体积为100ml。冷却产生的悬浮液至5℃。收集产生的固体，用冷乙醇和***洗涤，并于60℃、真空下干燥，由此得到6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(12.7g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)，1.75(d，2H)，1.9(t，1H)，1.9(s，3H)，2.16(s，2H)，2.8(d，2H)，3.9(s，3H)，4.0(d，2H)，7.11(s，1H)，7.44(s，1H)，7.97(s，1H)。
将如此得到的物质的一部分(2.8g)、亚硫酰氯(28ml)和DMF(0.28ml)混合物加热至回流1小时。蒸发混合物，用***研磨沉淀。分离得到的固体，用***洗涤。然后将固体溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤溶液。依次用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(2.9g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)，1.75-1.9(m，4H)，2.0(t，1H)，2.25(s，3H)，2.85(d，2H)，4.02(s，3H)，4.12(d，2H)，7.41(s，1H)，7.46(s，1H)，8.9(s，1H)。
[6]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3COOD)2.9(s，3H)，3.5-3.95(br s，14H)，4.05(s，3H)，4.4(br s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+482。
根据下面的方法制备用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉：
将偶氮二羧酸二异丙酯(5.78ml)滴加至搅拌的7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6.0g)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(2.5ml)、三苯基膦(7.7g)和二氯甲烷(150ml)的混和液中，于室温下，将反应混合物搅拌小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，采用4∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混和液作为洗脱剂，由此得到7-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基)3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6.32g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.15(s，9H)，3.8(m，4H)，3.85(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(m，2H)，5.9(s，2H)，7.25(s，1H)，7.5(s，1H)，8.4(s，1H)，质谱：M+H+413。
将如此得到的物质的一部分(4.0g)和N-甲基哌嗪(60ml)的混合物搅拌并加热至80℃5小时。蒸发混合物，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的氯化铵水溶液之间。经硫酸镁干燥有机相并蒸发，由此得到6-甲氧基-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-同(3.91g)；质谱：M+H+477。
于室温下，将如此得到的物质、2N氢氧化钠水溶液(7.95ml)和甲醇(20ml)的混合物搅拌2小时。加入2N盐酸水溶液调节溶液至pH为10。蒸发混合物，残留物用二氯甲烷研磨。过滤产生的混合物并蒸发滤液。用***和甲醇混和液研磨残留物，由此得到6-甲氧基-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.24g)；质谱：M+H+363。
将如此得到的物质、亚硫酰氯(22ml)和DMF(0.2ml)的混合物搅拌并加热至80℃1.5小时。蒸发混合物，加入甲苯，再次蒸发混合物。向残留物中加入二氯甲烷和水，将产生的混合物冷却至0℃，随后加入固体碳酸氢钠和2N氢氧化钠水溶液调节pH为12。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。产生的黄色固体用戊烷和***的混合物研磨，由此得到4-氯-6-甲氧基-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉(1.19g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2-2.45(br s，8H)，2.5(t，2H)，3.6(t，2H)，3.85(t，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，7.45(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H)，质谱：M+H+381。
[7]用作原料的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉在欧洲专利申请号0566226(实施例1)中述及。获得的产物为一盐酸盐，并具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6)4.0(s，6H)，6.05(s，2H)，6.95(m，3H)，7.35(s，1H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)；质谱：M+H+326。
[8]用异丙醇代替戊-2-醇作为反应溶剂，并将反应混合物加热至80℃30分钟。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)4.0(s，3H)，5.35(s，2H)，6.1(s，2H)，6.95(m，3H)，7.45(m，4H)，7.55(d，2H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+402。
[9]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.55(d，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M-H-455和457。
根据下面的方法制备用作原料的6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺：
用1.7小时，将硫酰氯(72.5ml)滴加至搅拌的苯并间二氧杂环戊烯(100g)，三氯化铝(0.43g)和二苯硫(0.55ml)的混合物中。一旦反应开始并产生二氧化硫，则在水浴上将反应混合物冷却至约22℃。加入完成后，于室温下将反应混合物搅拌45分钟。真空对反应混合物进行脱气并过滤，于Vigreux蒸馏柱中、大气压下蒸馏滤液。由此得到5-氯1，3-苯并间二氧杂环戊烯；b.p.185-187℃；NMR光谱：(CDCl3)6.0(s，2H)；6.7(d，1H)；6.75-6.9(m，2H)。
将二异丙基胺e(4.92ml)和THF(100ml)的混合物冷却至-78℃，滴加n-丁基锂(2.5M的己烷溶液，14ml)。于-78℃搅拌该混合物15分钟。滴加5-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(3.73ml)，于-78℃搅拌该反应混合物30分钟。向反应混合物鼓入干燥的二氧化碳气体30分钟。使产生的反应混合物温热至室温，再搅拌1小时。加入水，蒸发有机溶剂。加入2N盐酸水溶液调节残留物的pH为2。分离产生的固体，依次用水和***洗涤。由此得到5-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸(5.4g)；NMR光谱：(DMSOd6)6.15(s，2H)，7.0(m，2H)，13.7(brs，1H)。
将如此获得的物质的一部分(1g)溶于1，4-二氧杂环己烷(15ml)和无水叔-丁醇(4ml)中，依次加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.12ml)和三乙胺(0.73ml)。将产生的混合物搅拌并加热至100℃4小时。蒸发混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和5％柠檬酸水溶液之间。依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用9∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混和液作为洗脱剂，由此得到5-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸叔丁基酯(1.1g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.45(s，9H)，6.1(s，2H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，8.75(s，1H)。
于室温下，将如此得到的物质(1.1g)、三氟乙酸(6ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺(0.642g)；NMR光谱：(DMSOd6)5.15(s，2H)，6.0(s，2H)，6.25(d，1H)，6.75(d，1H)。
[10]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+473和475。
[11]所述反应经硅胶柱层析纯化，采用4∶1的二氯甲烷和甲醇混和液作为洗脱剂，将如此获得的物质溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中。加入6M氯化氢的***溶液。分离如此得到的二盐酸盐并干燥，得到下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.65(m，2H)，2.9(s，3H)，3.35-3.55(br m，6H)，3.7-3.9(br m，4H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+486和488。
[12]所述反应经硅胶柱层析纯化，采用9∶8∶2的二氯甲烷、甲醇和饱和的甲醇制氨溶液作为洗脱剂。将如此获得的物质溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，加入6M氯化氢的***溶液。分离如此得到的二盐酸盐，得到下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和K2CO3)1.55(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，1H)，2.5(m，5H)，3.15(m，2H)，3.95(s，3H)，4.05(m，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.9(s，1H)，8.35(d，1H)，9.55(s，1H)；质谱：M-H-455和457。
[13]采用下列的标准反应方法的变通方法：
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3g)、5-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺(1.88g)、6M氯化氢的异丙醇(0.166ml)和异丙醇(60ml)的混合物搅拌并加热至80℃3小时。将反应混合物冷却至室温，分离固体，用异丙醇和***洗涤，由此得到为二盐酸盐的所需产物(4.18g)；NMR光谱：(DMSOd6)4.0(s，3H)，5.35(s，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(m，4H)，7.55(d，2H)，8.25(s，1H)，8.8(s，1H)。
[14]所述反应产物经硅胶柱层析纯化，采用极性增加的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液作为洗脱剂。得到为游离碱的产物，具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(t，2H)，3.55(d，2H)，3.7(t，2H)，4.0(s，3H)，4.05(m，2H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+517和519。
采用与上述注释[9]中所述的制备6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺类似的方法，由5-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(Aldrich Chemical Company)制备用作原料的6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺。由此依次获得下列物质：
5-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)6.15(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)；质谱：[M-H]-243；
5-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸叔丁基酯；NMR光谱：(DMSOd6)1.45(s，9H)，6.1(s，2H)，6.80(d，1H)，7.1(d，1H)，8.70(s，1H)；和
6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺；NMR光谱：(DMSOd6)5.05(s，2H)，6.0(s，2H)，6.25(d，1H)，6.9(d，1H)；质谱：M+H+216和218。
[15]所述反应产物经硅胶柱层析纯化，采用极性增加的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液作为洗脱剂。得到为游离碱的产物，具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.35(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+510和512；元素分析：实测值：C，47.44；H，4.24；N，7.92；C20H20BrN3O6S计算值：C，47.07；H，3.95；N，8.23％。
用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹唑啉在国际专利申请WO 00/47212(实施例50)中述及。
[16]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.55(m，2H)，3.75(s，3H)，3.8(m，2H)，4.0(br s，5H)，4.35(m，2H)，6.05(s，2H)，6.55(s，1H)，6.75(s，1H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+469；元素分析：实测值：C，51.59；H，6.01；N，9.46；C24H28N4O62.1HCl0.8H20计算值：C，51.52；H，5.71；N，10.01％。
采用与注释[9]所述制备6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺类似的方法，由4-溴-6-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(J.Org.Chem.，1985，50，5077)制备用作原料的5-甲氧基-2，3-亚甲二氧基苯胺。如此依次得到下列物质：
6-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸；NMR光谱：(DMSOd6)3.75(s，3H)，6.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.85(s，1H)，13.0(brs，1H)；
6-甲氧基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基氨基甲酸叔丁基酯；NMR光谱：(DMSOd6)1.45(s，9H)，3.7(s，3H)，5.95(s，2H)，6.4(s，1H)，6.55(br s，1H)，8.85(br s，1H)；质谱：M+Na+290；和
5-甲氧基-2，3-亚甲二氧基苯胺；NMR光谱：(DMSOd6)3.6(s，3H)，4.95(br s，2H)，5.85(s，2H)，5.9(s，1H)；质谱：M+H+168。
[17]所述产物具有下列鉴定数据：质谱：M+H+497。
根据下面的方法制备用作原料的7-(2-乙酰氧基-3-吗啉代丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：
将7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(40g)、2，3-环氧丙基溴(16.8ml)、碳酸钾(36g)和DMF(400ml)的混合物搅拌并加热至70℃1.5小时。将混合物倾至冰水混合物(1.5L)中，分离产生的沉淀，依次用水和***洗涤并在真空下经五氧化二磷干燥，由此得到7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(46.7g)。
将如此得到的物质的一部分(8g)、吗啉(5.8ml)和氯仿(120ml)的混合物加热至回流16小时。蒸发混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混和液作为洗脱剂，由此得到7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，为泡沫状物(8.2g)；NMR光谱：(CDCl3)1.2(s，9H)，2.5(m，2H)，2.6(m，2H)，2.7(m，2H)，3.5(br s，1H)，3.75(m，4H)，3.95(s，3H)，4.15(m，2H)，4.25(m，1H)，5.95(s，2H)，7.15(s，1H)，7.65(s，1H)，8.2(s，1H)。
于室温下，将如此获得的物质和饱和的甲醇制氨溶液的混合物搅拌24小时。蒸发混合物，用***和19∶1的***与二氯甲烷的混合物洗涤得到的固体，由此得到7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6.34g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.4(m，6H)，3.55(m，4H)，3.85(s，3H)，4.0(m，2H)，4.15(m，1H)，4.95(brs，1H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，7.95(s，1H)。
于室温下，将如此得到的物质的一部分(5.2g)、乙酸酐(20ml)和吡啶(1ml)的混合物搅拌30分钟。将产生的混合物倾至冰水混合物中，搅拌30分钟。然后在冰浴上冷却混合物，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为9。用二氯甲烷萃取混合物，用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用93∶7的二氯甲烷和甲醇混和液作为洗脱剂，由此得到为固体的7-(2-乙酰氧基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.4(m，4H)，2.6(m，2H)，3.55(m，4H)，3.85(s，3H)，4.35(m，2H)，5.25(m，1H)，7.2(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)；质谱：M+H+378。
将如此得到的物质、亚硫酰氯(60ml)和DMF(0.5ml)的混合物加热至回流1小时。蒸发混合物，加入甲苯，蒸发混合物。向残留物中加入冰和水的混合物，加入饱和的碳酸氢钠水溶液碱化混合物至pH为8.5。用二氯甲烷萃取混合物。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用97∶3的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到7-(2-乙酰氧基-3-吗啉代丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉，为泡沫状物(4.56g)；NMR光谱：(CDCl3)2.1(s，3H)，2.55(m，4H)，2.7(d，2H)，3.7(m，4H)，4.05(s，3H)，4.35(m，1H)，4.45(m，1H)，5.45(m，1H)，7.4(d，2H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+396和398。
[18]所述产物具有下列鉴定数据：质谱：M+H+481。
根据下面的方法制备用作原料的7-(2-乙酰氧基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：
采用与前面关于原料制备的注释[17]部分的第二段类似的方法，使7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与吡咯烷反应。由此得到7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
并使如此获得的物质进行前面关于原料制备的注释[17]部分的第三至五段类似反应顺序。由此得到7-(2-乙酰氧基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；NMR光谱：(CDCl3和CD3CO2D)2.05(s，4H)，2.15(s，3H)，3.45(br s，4H)，3.65(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(d，2H)，5.65(m，1H)，7.4(s，1H)，7.55(s，1H)，8.9(s，1H)。
[19]所述产物具有下列鉴定数据：质谱：M+H+495。
根据下面的方法制备用作原料的7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：
采用与前面关于原料制备的注释[17]部分的第二段类似的方法，使7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与哌啶反应。由此得到7-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
并使如此获得的物质进行前面关于原料制备的注释[17]部分的第三至五段类似反应顺序。由此得到7-(2-乙酰氧基-3-哌啶子基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；NMR光谱：(CDCl3和CD3CO2D)1.6(m，2H)，1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，3.2(br s，4H)，3.5(m，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，5.7(m，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H)。
[20]所述产物具有下列鉴定数据：质谱：M+H+535。
根据下列方法制备用作原料的7-[2-乙酰氧基-3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：
采用与前面关于原料制备的注释[17]部分的第二段类似的方法，使7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与1-氰基甲基哌嗪反应。由此得到7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基]-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
并使如此获得的物质进行前面关于原料制备的注释[17]部分的第三至五段类似反应顺序。由此得到7-[2-乙酰氧基-3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；NMR光谱：(CDCl3)2.1(s，3H)，2.65(br s，10H)，3.5(s，2H)，4.05(s，3H)，4.4(m，2H)，5.45(m，1H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+434和436。
根据下面的方法制备用作原料的1-氰基甲基哌嗪：
于室温下，将1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪(5g)、2-氯乙腈(1.9ml)、碳酸钾(4g)和DMF(20ml)的混合物搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸镁干燥有机相并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用***作为洗脱剂。由此获得1-叔-丁氧基羰基)-4-氰基甲基哌嗪，为固体(5.7g)；NMR光谱：(CDCl3)1.45(s，9H)，2.5(m，4H)，3.45(m，4H)，3.55(s，2H)。
于室温下，将如此得到的物质、三氟乙酸(20ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物搅拌4小时。蒸发混合物，加入甲苯，再次蒸发混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，采用9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂。由此得到1-氰基甲基哌嗪三氟乙酸盐，将其用固体碳酸氢钠的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇混合物处理，得到游离碱(2.9g)；NMR光谱：(CDCl3和DMSOd6)2.7(m，4H)，3.2(m，4H)，3.6(s，2H)，6.2(br s，1H)。
[21]所述产物具有下列鉴定数据：质谱：M+H+483。
根据下列方法制备用作原料的7-[2-乙酰氧基-3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：
采用与前面关于原料制备的注释[17]部分的第二段类似的方法，使7-(2，3-环氧丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与N-异丙基-N-甲基胺反应。由此得到7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。
并使如此获得的物质进行前面关于原料制备的注释[17]部分的第三至五段类似反应顺序。由此得到7-[2-乙酰氧基-3-异丙基-N-甲基氨基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；NMR光谱：(CDCl3)1.0(d，6H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.6(m，1H)，2.75(m，1H)，2.85(m，1H)，4.05(s，3H)，4.35(m，1H)，4.45(m，1H)，5.35(m，1H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，8.85(s，1H)。
[22]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.3(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.8(s，3H)，3.05(m，2H)，3.5(m，2H)，3.75(s，3H)，4.05(s，3H)，4.1(m，2H)，6.05(s，2H)，6.55(s，1H)，6.7(s，1H)，7.45(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)。
[23]采用异丙醇代替戊-2-醇作为反应溶剂，并将反应混合物加热至80℃1.5小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发。用1N氢氧化钠水溶液(2ml)稀释残留物和二氯甲烷(5ml)的混合物，用二氯甲烷萃取。蒸发有机相，残留物经硅胶柱层析纯化，采用9∶10∶1的二氯甲烷，乙酸乙酯和饱和的甲醇制氨溶液作为洗脱剂。将如此获得的物质溶于***中，加入6M氯化氢的异丙醇溶液。分离如此得到的二盐酸盐并干燥，产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.4-1.5(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，2.0(d，2H)，2.75(s，3H)，2.95(m，2H)，3.45(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.38(s，1H)，8.12(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+437。
用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉在国际专利申请WO 00/47212(实施例241)中述及。
[24]将7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉用作适当的4-氯喹唑啉，用异丙醇代替戊-2-醇作为反应溶剂，加入6M氯化氢的异丙醇溶液(0.02ml)，将反应混合物加热至80℃1小时。得到的产物为一盐酸盐，并具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.5-1.65(m，2H)，2.0(d，2H)，2.15-2.3(m，1H)，2.95(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，4.02(s，3H)，4.1(d，2H)，6.07(s，2H)，7.0(s，3H)，7.4(s，1H)，8.25(s，1H)，8.65(m，1H)，8.8(s，1H)，8.95(m，1H)；质谱：M+H+409。
根据下面的方法制备用作原料的7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：
在20分钟内，将氢化钠(60％矿物油悬浮液，1.44g)逐份加至7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO97/22596，实施例1；8.46g)的DMF(70ml)溶液中。于室温下，搅拌得到的混合物1.5小时。滴加新戊酸氯甲基酯(5.65g)，于室温下，将混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，并将其倾至含有2N盐酸水溶液(4ml)的冰和水混合物(400ml)中。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物用***和石油醚(b.p.60-80℃)的混合物研磨，收集得到的固体并真空干燥。由此获得7-苄氧基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.11(s，9H)，3.89(s，3H)，5.3(s，2H)，5.9(s，2H)，7.27(s，1H)，7.35(m，1H)，7.47(t，2H)，7.49(d，2H)，7.51(s，1H)，8.34(s，1H)。
在氢气压下，将如此得到的物质的一部分(7g)、10％披钯炭催化剂(0.7g)、DMF(50ml)、甲醇(50ml)、乙酸(0.7ml)和乙酸乙酯(250ml)的混合物搅拌40分钟。过滤除去催化剂，蒸发溶剂。用***研磨残留物，收集得到的固体并真空干燥。由此获得7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4.36g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.1(s，9H)，3.89(s，3H)，5.89(s，2H)，7.0(s，1H)，7.48(s，1H)，8.5(s，1H)。
7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(4g)、N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶(10g)、碳酸钾(7g)的DMF(50ml)混合物，将产生的混合物搅拌并加热至95℃2.5小时。冷却混合物至室温，使其分配于水与乙酸乙酯和***的混合物之间。依次用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。使产生的油状物从石油醚(b.p.60-80℃)中结晶，将悬浮液于5℃放置过夜。过滤收集产生的固体，用石油醚洗涤并真空干燥。由此获得7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，该物质可不经进一步纯化直接使用。
于室温下，将7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(6g)和饱和的甲醇制氨溶液(100ml)的混合物搅拌16小时。蒸发产生的混合物，残留物用***研磨。分离得到的固体，用49∶1的***和二氯甲烷混合物洗涤并真空干燥。由此获得7-(-N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.3g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.12-1.3(m，2H)，1.42(s，9H)，1.8(d，2H)，2.02(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，3.9(s，3H)，4.02(m，4H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)。
将如此得到的物质的一部分(0.2g)、四氯化碳(0.15ml)、三苯基膦(0.25g)和1，2-二氯乙烷(10ml)的混合物搅拌并加热至70℃2小时。蒸发混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用5∶4∶1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(0.07g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)，1.45(s，9H)，1.8(d，2H)，2.08(m，1H)，2.7-2.9(m，2H)，4.02(m，5H)，4.12(d，2H)，7.42(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+408。
根据下面的方法制备用作原料的N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶：
将二碳酸二叔丁酯(41.7g)的乙酸乙酯(75ml)溶液滴加至搅拌的哌啶-4-甲酸乙酯(30g)的乙酸乙酯(150ml)溶液中，该溶液已经在冰浴上冷却至0-5℃。于室温下，将产生的混合物搅拌48小时。将混合物倾至水(300ml)中.分离有机层，依次用水(200ml)、0.1N盐酸水溶液(200ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯(48g)；NMR光谱：(CDCl3)1.25(t，3H)，1.45(s，9H)，1.55-1.7(m，2H)，1.8-2.0(d，2H)，2.35-2.5(m，1H)，2.7-2.95(t，2H)，3.9-4.1(br s，2H)，4.15(q，2H)。
于0℃，冷却如此获得的物质的THF(180ml)溶液，滴加氢化锂铝(1M的THF溶液；133ml)。于0℃，搅拌该混合物2小时。依次加入水(30ml)和2N氢氧化钠水溶液(10ml)，将混合物搅拌15分钟。通过硅藻土过滤产生的混合物，用乙酸乙酯洗涤固体。依次用水和盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-羟基甲基哌啶(36.3g)；NMR光谱：(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)，1.35-1.55(m，10H)，1.6-1.8(m，2H)，2.6-2.8(t，2H)，3.4-3.6(t，2H)，4.0-4.2(br s，2H)。
将1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(42.4g)加至N-叔-丁氧基羰基-4-羟基甲基哌啶(52.5g)的叔-丁基甲基醚(525ml)溶液中，于室温下搅拌混合物15分钟。然后在冰浴上将混合物冷却至5℃，用2小时滴加4-甲苯磺酰氯(62.8g)的叔-丁基甲基醚(525ml)溶液，同时将反应温度保持在约0℃。使将产生的混合物温热至室温，搅拌1小时。加入石油醚(b.p.60-80℃，1L)，过滤除去沉淀。蒸发滤液，得到固体残留物，将其溶于***中。依次用0.5N盐酸水溶液、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶(76.7g)；NMR光谱：(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)，1.45(s，9H)，1.65(d，2H)，1.75-1.9(m，2H)，2.45(s，3H)，2.55-2.75(m，2H)，3.85(d，1H)，4.0-4.2(brs，2H)，7.35(d，2H)，7.8(d，2H)。
[25]采用7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉作为适当的4-氯喹唑啉，用异丙醇代替戊-2-醇作为反应溶剂，加入6M氯化氢的异丙醇(0.02ml)，将反应混合物加热至80℃1小时。如此获得的产物为一盐酸盐，该产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.4-1.55(m，2H)，1.9(brs，2H)，1.95(d，2H)，2.95(m，2H)，3.4(d，2H)，4.1(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.0(s，3H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+423。
根据下面方法，获得用作原料的7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉：
将7-羟基-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2
g)、N-叔-丁氧基羰基-4-[2-(4-甲苯磺酰基氧基)乙基]哌啶(2.84g)、碳酸钾(1.8g)和DMF(20ml)的混合物搅拌并加热至95℃2.5小时。将产生的混合物冷却至室温，倾至冰和水的混合物中。用二氯甲烷萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.0-1.15(m，2H)，1.15(s，9H)，1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.92(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，4.2(m，2H)，5.92(s，2H)，7.2(s，1H)，7.5(s，1H)，8.3(s，1H)。
于室温下，将7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2g)和饱和的甲醇制氨溶液(30ml)的混合物搅拌16小时。蒸发产生的混合物，残留物用***研磨。分离获得的固体，用49∶1的***和二氯甲烷混合物洗涤并真空干燥。由此获得7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.3g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.0-1.15(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.9(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，4.18(m，2H)，7.15(s，1H)，7.45(s，1H)，8.0(s，1H)；质谱：M+H+404。
采用与上述注释[24]部分最后一段关于7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的制备中类似的方法，使7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(0.2g)与四氯化碳和三苯基膦反应，得到7-[2-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(0.03g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.0-1.2(m，2H)，1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，5H)，2.6-2.8(m，2H)，3.92(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(m，2H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H)。
采用与上述注释[24]关于部分最后一段N-叔-丁氧基羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶的制备中类似的方法，通过使4-甲苯磺酰氯与N-叔-丁氧基羰基-4-(2-羟基乙基)哌啶(国际专利申请WO 00/47212，实施例126)反应，制备用作原料的N-叔-丁氧基羰基-4-[2-(4-甲苯磺酰基氧基)乙基]哌啶。
[26]用异丙醇代替戊-2-醇作为反应溶剂，加入6M氯化氢的异丙醇溶液，并将反应混合物加热至80℃3小时。蒸发反应混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用极性逐渐增加的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，将如此获得的物质溶于***中，加入3M氯化氢的***溶液。分离沉淀并干燥。如此得到的产物为一盐酸盐，该产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.7-1.9(m，2H)，2.15(d，2H)，2.37(m，1H)，3.1-3.35(m，6H)，3.6-3.7(m，6H)，3.8(m，4H)，4.05(s，3H)，4.2(br s，2H)，6.1(s，2H)，7.02(s，3H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+522。
根据下面的方法制备用作原料的4-氯-6-甲氧基-7-[N-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基]喹唑啉：
于室温下，将7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(12g)、三氟乙酸(25ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物搅拌1.5小时。蒸发混合物，使残留物分配于二氯甲烷和稀碳酸氢钠水溶液之间。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物用***和戊烷的混合物研磨。分离得到的固体并真空干燥。由此获得6-甲氧基-7-哌啶-4-基甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(9.1g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.15(s，9H)，1.2-1.35(m，2H)，1.78(d，2H)，1.95(m，1H)，2.6(m，2H)，3.05(d，2H)，3.9(s，3H)，4.0(d，2H)，5.92(s，2H)，7.14(s，1H)，7.5(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱：M+H+404。
将如此得到的物质的一部分(1g)、2-吗啉代乙基氯盐酸盐(0.55g)、碘化钾(0.21g)、碳酸氢钠(0.625g)和甲醇(23ml)的混合物搅拌并加热至回流2.5小时。蒸发混合物，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用9∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，残留物用***和戊烷的混合物研磨。分离得到的固体并真空干燥。由此获得6-甲氧基-7-[N-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基]-3-新戊酰氧基甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(0.42g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.15(s，9H)，1.25-1.4(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.4(m，8H)，2.95(brs，2H)，3.58(m，4H)，3.9(s，3H)，4.01(d，2H)，5.9(s，2H)，7.18(s，1H)，7.5(s，1H)，8.38(s，1H)；质谱：M+H+517。
于室温下，将如此获得的物质和饱和的甲醇制氨溶液(10ml)的混合物搅拌16小时。蒸发混合物，残留物用4∶1的***和二氯甲烷的混合物研磨.分离得到的固体。用***洗涤并真空干燥。由此获得6-甲氧基-7-[N-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(0.29g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)，1.7-1.85(m，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.4(d，8H)，2.92(br s，2H)，3.55(m，4H)，3.88(s，3H)，3.98(d，2H)，7.1(s，1H)，7.45(s，1H)，7.98(s，1H)；质谱：M+H+403。
将如此得到的物质、亚硫酰氯(5ml)和DMF(0.05ml)的混合物加热至回流1.5小时。蒸发混合物，加入甲苯，再次蒸发混合物。使残留物分配于二氯甲烷和冷的2N氢氧化钠水溶液之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到4-氯-6-甲氧基-7-[N-(2-吗啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基]喹唑啉(0.115g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，1.98(m，2H)，2.4(d，8H)，2.92(d，2H)，3.55(m，4H)，4.02(s，3H)，4.1(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(s，1H)，8.88(s，1H)；质谱：M+H+421和423。
实施例3
7-羟基-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉
于室温下，将7-苄氧基-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉盐酸盐(21g)、甲酸铵(30.2g)/10％披钯炭催化剂(4.8g)/水(26ml)和DMF(350ml)的混合物搅拌2小时。过滤混合物，蒸发滤液。残留油状物用***研磨。用水研磨得到的固体，过滤收集，用水和***洗涤并在真空下经五氧化二磷干燥。如此获得的物质经硅胶柱层析纯化，用9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到目标化合物(15g)；NMR光谱：(DMSOd6)3.95(s，3H)，6.0(s，2H)，6.85(m，2H)，6.95(d，1H)，7.05(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.3(s，1H)；质谱：M+H+312。
实施例4
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉
将7-苄氧基-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉二盐酸盐(3.3g)和三氟乙酸(60ml)的混合物加热至回流4小时。蒸发混合物，用水和甲醇稀释，加入饱和的碳酸钠水溶液碱化混合物至pH为7.5。蒸发甲醇，分离得到的固体，用水洗涤。由此得到目标化合物，为固体(2.5g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)3.95(s，3H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(m，2H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，9.85(br s，1H)，10.7(br s，1H)；质谱：M+H+346和348。
实施例5
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-甲基磺酰基丙氧基)喹唑啉一盐酸盐
将偶氮二羧酸二乙酯(0.101ml)滴加至搅拌的7-羟基-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.1g)、3-甲基磺酰基丙-1-醇(0.057g)、三苯基膦(0.168g)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，于室温下，搅拌该反应混合物。数分钟后，再加入三苯基膦(0.084g)和3-甲基磺酰基丙-1-醇(0.022g)，随后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.050ml)。再经数分钟后，再加入相同量的上述试剂。蒸发反应混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用10∶6∶1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇混合液作为洗脱剂，如此获得的物质用6M氯化氢的***溶液研磨。由此得到目标化合物(0.108g)，为白色固体；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.35(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.3(s，1H)，8.1(s，1H)，8.15(s，1H)；质谱：M+H+432。
根据下面的方法获得用作原料的3-甲基磺酰基丙-1-醇：
将3-氯过氧基苯甲酸(67％，25g)逐份加至搅拌的3-甲硫基丙-1-醇(5ml)和二氯甲烷的混合物中，于室温下搅拌产生的混合物1小时。过滤产生的混合物，蒸发滤液。残留物经氧化铝柱层析纯化，用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混和液作为洗脱剂，得到所需的原料，为油状物(4.18g)；NMR光谱：(CDCl3)2.1(m，2H)，2.96(s，3H)，3.2(t，2H)，3.8(t，2H)；质谱：M+H+139。
实施例6
6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉一盐酸盐
采用与实施例1所述类似的方法，使4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(US专利号5,747,498；0.1g)与2，3-亚甲二氧基苯胺(0.048g)反应，得到目标化合物(0.121g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)3.5(s，6H)，3.8(m，4H)，4.35(m，4H)，6.05(s，2H)，6.95(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+414。
实施例7
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉
将偶氮二羧酸二乙酯(0.182ml)滴加至搅拌的4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(0.2g)、N-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.086g)、三苯基膦(0.303g)和二氯甲烷(3ml)的混合物中，于室温下，搅拌反应混合物15分钟。蒸发反应混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用45∶4∶1的二氯甲烷、甲醇和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此得到目标化合物(0.033g)，为白色固体；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，3.8(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(m，2H)，6.2(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，8.2(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱：M-H-441和443。
实施例8
采用与实施例7所述类似的方法，使适当的7-羟基喹唑啉与适当的醇反应，得到表II中所示的化合物。除另外指明外，表II中所示的化合物均是以游离碱形式获得。
表II
Figure C0181774000951
 化合物编号&注释   R1   R2
  [1]   3-二异丙氨基丙氧基   氢
  [2]   3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基   6-氯
  [3]   3-哌啶子基丙氧基   6-氯
  [4]   3-甲基磺酰基丙氧基   6-氯
  [5]   3-二异丙氨基丙氧基   6-氯
  [61   2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基   氢
  [7]   2-哌啶子基乙氧基   6-氯
  [8]   2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基   6-氯
  [9]   2-吡咯-1-基乙氧基   6-氯
  [10]   2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基   6-氯
  [11]   2-(4-吡啶基氧基)乙氧基   6-氯
  [12]   3-(4-吡啶基氧基)丙氧基   6-氯
  [13]   3-(4-吡啶基氧基)丙氧基   氢
  [14]   3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)丙氧基   氢
  [15]   3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)丙氧基   6-氯
  [16]   3-(2-吡啶基氧基)丙氧基   氢
  [17]   3-(2-吡啶基氧基)丙氧基   6-氯
  [18]   2-(6-氯吡啶-2-基氧基)乙氧基   氢
  [19]   2-(6-氯吡啶-2-基氧基)乙氧基   6-氯
  [20]   2-氰基吡啶-4-基甲氧基   6-氯
  [21]   2-氰基吡啶-4-基甲氧基   氢
  [22]   2-(N-叔-丁氧基羰基-4-羟基哌啶-4-基)乙氧基   氢
  [23]   2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)乙氧基   氢
  [24]   2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)乙氧基   6-氯
  [25]   乙氧基   氢
  [26]   3-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙氧基   6-氯
  [27]   3-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙氧基   氢
  [28]   2-(4-吡啶基氧基)乙氧基   氢
  [29]   N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基   6-氯
  [30]   3-(顺式-4-氰基甲基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基   氢
  [31]   3-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基   氢
  [32]   3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基   6-氯
  [33]   3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]丙氧基   6-氯
  [34]   3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基   6-氯
注释[1]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.3(m，12H)，2.25(m，2H)，3.4(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+453。
根据Tet.Lett.，1994，35，761中所述方法，制备用作原料的3-二异丙氨基丙-1-醇。
[2]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.5(m，2H)，3.65(m，4H)，3.85(m，4H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+521和523。
[3]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.85(m，2H)，2.3(m，2H)，2.95(m，2H)，3.3(m，2H)，3.55(m，2H)，4.05(s，3H)，4.3(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱：M+H+471和473。
[4]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.35(m，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+466和468。
[5]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)0.95(d，12H)，1.85(m，2H)，2.6(m，2H)，3.0(m，2H)，3.95(s，3H)，4.15(m，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.45(s，1H)；质谱：M-H-485和487。
[6]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.9(s，3H)，3.3-3.9(br s，8H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.6(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+438；元素分析：实测值：C，61.75；H，6.24；N，15.6；C23H27N5O40.5H2O计算值：C，61.87；H，6.32；N，15.68％。
根据下面的方法制备用作原料的1-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪：
将2-溴乙醇(2.36g)、N-甲基哌嗪(1.26g)、碳酸钾(5.0g)和乙醇(150ml)的混合物搅拌并加热至回流18小时。冷却混合物至室温，并过滤。蒸发滤液，残留物用二氯甲烷和丙酮的混合物研磨。过滤产生的混合物并蒸发滤液，得到为油状物的所需原料(0.87g)；NMR光谱：(CDCl3)2.18(s，3H)，2.3-2.7(br m，8H)，2.56(t，2H)，3.61(t，2H)。
[7]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.85(m，2H)，3.1(m，2H)，3.6(m，2H)，3.7(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱：M+H+455和457。
[8]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.9(s，3H)，3.3-3.9(br s，8H)，3.75(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.5(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+472和474。
[9]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)4.05(s，3H)，4.4(m，2H)，4.5(m，2H)，6.05(d，2H)，6.15(s，2H)，6.9(d，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+439和441。
采用与J.C.S.Chem.Comm.，1974，931所述类似的方法，制备用作原料的2-吡咯-1-基乙醇。
[10]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.95(m，2H)，2.25(t，2H)，3.5(t，2H)，3.65(t，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.45(s，1H)；质谱：M+H+457和459。
[11]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)3.95(s，3H)，4.5(m，4H)，6.05(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(m，3H)，7.25(s，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，8.4(d，2H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+467和469。
根据J.Chem.Soc.Perkin II，1987，1867中公开的方法，制备用作原料的4-(2-羟基乙氧基)吡啶。
[12]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)2.3(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(m，4H)，6.05(s，2H)，6.95(d，1H)，7.0(d，2H)，7.05(d，1H)，7.25(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，8.4(d，2H)，9.45(s，1H)；质谱：M+H+481和483。
根据下面的方法制备用作原料的4-(3-羟基丙氧基)吡啶：
将氢氧化钠(6.66g)加至4-氯吡啶盐酸盐(10g)、1，3-丙二醇(24ml)和DMSO(100ml)的混合物中，将混合物搅拌并加热至100℃20小时。真空下蒸发DMSO(约80ml)浓缩化合物，用冰-水稀释残留混合物，用乙酸乙酯萃取(4x)。经硫酸镁干燥合并的有机相并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用12∶7∶1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱剂，由此得到4-(3-羟基丙氧基)吡啶(3.13g)，为油状物；NMR光谱：(CDCl3)2.05(m，2H)，3.0(br s，1H)，3.85(m，2H)，4.15(t，2H)，6.75(d，2H)，8.35(d，2H)；质谱：M+H+154。
[13]采用DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)2.3(m，2H)，3.95(s，3H)，4.3(m，4H)，6.05(s，2H)，6.85(m，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，2H)，7.2(s，1H)，7.8(s，1H)，8.35(s，1H)，8.4(d，2H)，9.5(s，1H)；质谱：M-H-445。
[14]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)2.25(m，2H)，2.4(s，3H)，3.95(s，3H)，4.3(t，2H)，4.45(t，2H)，6.1(s，2H)，6.65(d，1H)，6.85(m，3H)，6.95(d，1H)，7.2(s，1H)，7.6(t，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+461。
根据下面的方法制备用作原料的2-(3-羟基丙氧基)-6-甲基吡啶：
将氢氧化钠(3g)加至6-氯-2-甲基吡啶(3.3ml)、1，3-丙二醇(11ml)和DMSO(35ml)的混合物中，将混合物搅拌并加热至100℃20小时。将混合物冷却至室温，用冰-水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)，经硫酸镁干燥合并的有机相并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用4∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，由此得到2-(3-羟基丙氧基)-6-甲基吡啶(3.5g)，为油状物；NMR光谱：(CDCl3)1.95(m，2H)，2.45(s，3H)，3.7(m，2H)，4.1(brs，1H)，4.5(t，2H)，6.55(d，1H)，6.75(d，1H)，7.45(t，1H)。
[15]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)2.25(m，2H)，2.4(s，3H)，3.95(s，3H)，4.3(t，2H)，4.45(t，2H)，6.1(s，2H)，6.65(d，1H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)，7.25(s，1H)，7.6(t，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+495和497。
[16]用DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)2.2(m，2H)，3.95(s，3H)，4.1(t，2H)，4.2(t，2H)，6.05(s，2H)，6.2(t，1H)，6.4(d，1H)，6.9(m，2H)，6.95(d，1H)，7.15(s，1H)，7.4(m，1H)，7.7(d，1H)，7.85(s，1H)，8.4(s，1H)，9.6(s，1H)；质谱：M+H+447。
采用与前述注释[14]所述类似的方法，使2-氯吡啶与1，3-丙二醇反应，制备用作原料的2-(3-羟基丙氧基)吡啶。
[17]DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)2.2(m，2H)，3.95(s，3H)，4.1(t，2H)，4.2(t，2H)，6.1(s，2H)，6.2(t，1H)，6.4(d，1H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.4(m，1H)，7.65(d，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+481和483。
[18]DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂。所述反应产物经硅胶柱层析纯化(Isolute SCX柱)，采用18∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，如此获得的产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6)3.95(s，3H)，4.5(m，2H)，4.65(m，2H)，6.05(s，2H)，6.9(m，4H)，7.15(d，1H)，7.25(s，1H)，7.8(m，2H)，8.4(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+467和469。
根据下面的方法制备用作原料的6-氯-2-(2-羟基乙氧基)吡啶：
将氢化钠(50％的矿物油悬浮液；0.48g)逐份加至搅拌的2-四氢吡喃-2-基氧基乙醇(1.36ml)和DMF(5ml)混合物中，于室温下，将混合物搅拌30分钟，然后加热至80℃15分钟。将混合物冷却至室温。加入2，6-二氯吡啶(1.48g)，将产生的混合物加热至80℃16小时。冷却混合物至室温，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用二氯甲烷作为洗脱剂，由此得到2-氯-6-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)吡啶(2g)，为油状物；NMR光谱：(CDCl3)1.4-1.9(m，6H)，3.5(m，1H)，3.75(m，1H)，3.85(m，1H)，4.05(m，1H)，4.5(m，2H)，4.7(m，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.5(t，1H)。
将如此得到的物质、乙酸(20ml)、水(4ml)和THF(8ml)的混合物搅拌并加热至80℃5小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，采用3∶2的石油醚(b.p.40-60℃)和***混合液作为洗脱剂，由此得到6-氯2-(2-羟基乙氧基)吡啶(0.98g)，为油状物；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.5(br s，1H)，3.9(m，2H)，4.45(m，2H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.5(t，1H)；质谱：M+H+174和176。
[19]所述反应产物经硅胶柱层析纯化(Isolute SCX柱)，采用18∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂。如此获得的产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6)4.05(s，3H)，4.5(m，2H)，4.65(m，2H)，6.1(s，2H)，6.9(t，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.3(s，1H)，7.8(t，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(br s，1H)；质谱：M+H+501和503。
[20]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)4.05(s，3H)，5.55(s，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，7.85(d，1H)，8.14(s，1H)，8.18(s，1H)，8.85(d，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+462和464。
根据下面的方法制备用作原料的2-氰基-4-羟基甲基吡啶：
采用与J.Het.Chem.，1993，30，631所述类似的方法，将4-羟基甲基吡啶转化为4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-2-甲腈。
于室温下，将如此得到的物质(3.37g)、叔-丁基氟化铵(1M的THF溶液；24ml)和THF(20ml)的混合物搅拌1小时。蒸发混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用极性增加的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，由此得到2-氰基-4-羟基甲基吡啶，为固体(1.37g)；NMR光谱：(CDCl3)2.25(br s，1H)，4.85(s，2H)，7.55(d，1H)，7.75(s，1H)，8.7(d，1H)。
[21]DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)4.0(s，3H)，5.45(s，2H)，6.0(s，2H)，6.85-7.0(m，3H)，7.3(s，1H)，7.85(d，1H)，7.9(s，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，8.8(d，1H)；质谱：M+H+428。
[22]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(CDCl3)1.45(s，9H)，1.6(m，4H)，2.1(m，2H)，3.2(s，1H)，3.25(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，6.05(s，2H)，6.7(d，1H)，6.9(t，1H)，7.0(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25(s，1H)，7.75(d，1H)，8.7(s，1H)；质谱：M+H+539。
根据下面的方法制备用作原料的N-叔-丁氧基羰基-4-羟基-4-(2-羟基乙基)哌啶：
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(5g)、溴代乙酸乙酯(4.17ml)、锌粉(2.46g)和THF(40ml)的混合物搅拌并加热至回流使其反应。一旦反应开始，则需不时地将混合物浸至冰浴中来控制反应混合物的温度。2小时后，蒸发反应混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用6∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，由此得到4-乙氧基羰基甲基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，为油状物(6.5g)；NMR光谱：(CDCl3)1.3(t，3H)，1.45(s，9H)，1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，2.5(s，2H)，3.2(m，2H)，3.6(s，1H)，3.85(br s，2H)，4.2(m，2H)。
将如此获得的物质的THF(30ml)溶液加至搅拌的氢化锂铝(0.86g)的THF(45ml)悬浮液中，该悬浮液已经在冰浴上冷却至0℃。加入完毕后，将反应混合物加热至回流2小时。冷却混合物至0℃，加入浓(40％)氢氧化钠水溶液。过滤混合物，部分蒸发浓缩滤液，用二氯甲烷萃取残留物，经硫酸镁干燥萃取物并蒸发，由此得到N-叔-丁氧基羰基-4-羟基-4-(2-羟基乙基)哌啶，为油状物；NMR光谱：(CDCl3)1.45(s，9H)，1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，1.75(m，2H)，2.2(br s，1H)，2.9(s，1H)，3.2(m，2H)，3.75(m，2H)，3.95(m，2H)。
[23]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.5(m，2H)，1.65(m，2H)，2.0(m，2H)，3.65(m，4H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.05(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.05(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+440。
根据下面的方法制备用作原料的4-羟基-4-(2-羟基乙基)四氢吡喃：
采用与前述注释[22]有关将4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯转化为N-叔-丁氧基羰基-4-羟基-4-(2-羟基乙基)哌啶部分所述类似的方法，使四氢吡喃-4-酮与溴代乙酸乙酯反应，得到2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯；NMR光谱：(CDCl3)1.3(t，3H)，1.65(m，4H)，2.5(s，2H)，4.6(s，1H)，3.75(m，2H)，3.85(m，2H)，4.2(q，2H)；该产物经还原后，得到4-羟基-4-(2-羟基乙基)四氢吡喃；NMR光谱：(CDCl3)1.7(m，4H)，1.8(m，2H)，2.25(br s，1H)，2.9(br s，1H)，3.8(m，4H)，3.95(m，2H)。
[24]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.5(m，2H)，1.65(m，2H)，2.0(m，2H)，3.6(m，4H)，4.0(m，5H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+474和476。
[25]氯仿代替二氯甲烷作为反应溶剂。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)1.45(t，3H)，3.95(s，3H)，4.2(q，2H)，6.05(s，2H)，6.9(m，2H)，6.95(d，1H)，7.15(s，1H)，7.8(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+340。
[26]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(s，9H)，2.05(m，2H)，2.45(m，4H)，2.6(m，2H)，3.35(m，4H)，3.95(s，3H)，4.2(m，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)；质谱：M+H+572和574。
采用与欧洲专利申请号0388309中所述类似的方法，如下制备用作原料的1-(叔-丁氧基羰基)-4-(3-羟基丙基)哌嗪：
将3-溴丙醇(25ml)、1-(叔-丁氧基羰基)哌嗪(29ml)、碳酸钾(83g)和乙醇(200ml)的混合物搅拌并加热至回流20小时。冷却混合物至室温，并过滤。蒸发滤液，用***研磨残留物，过滤产生的混合物，蒸发滤液。残留物经蒸馏纯化，得到所需的原料，为油状物。
[27]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)1.4(s，9H)，1.95(m，2H)，2.35(m，4H)，2.45-2.6(m，6H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，6.05(s，2H)，\6.8-7.0(m，3H)，7.2(s，1H)，7.8(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+538。
[28]用6M氯化氢的***溶液处理游离碱形式的所述反应产物，得到二盐酸盐，该盐产物具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)4.0(s，3H)，4.68(br s，2H)，4.9(br s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(2s，2H)，7.5(s，1H)，7.7(d，2H)，8.2(s，1H)，8.85(d，2H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+433。
[29]DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂。所述产物具有下列鉴定数据：质谱：M+H+543和545。
[30]采用DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂，于室温下，搅拌反应混合物16小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.12(s，3H)，1.13(s，3H)，2.3(m，2H)，2.8(m，4H)，3.3(m，2H)，3.65(d，2H)，4.0(s，3H)，4.05(s，2H)，4.35(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+505。
根据下面的方法制备用作原料的顺式-3，5-二甲基-4-氰基甲基-1-(3-羟基丙基)哌嗪：
将顺式-2，6-二甲基哌嗪(4.3g)、3-溴丙醇(5.2g)、碳酸钾(15.6g)和乙腈(30ml)的混合物搅拌并加热至80℃2.5小时。过滤混合物并蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，采用21∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此得到顺式-3，5-二甲基-1-(3-羟基丙基)哌嗪(5.84g)。
将如此得到的物质的一部分(2.5g)、三苯甲基氯(4.25g)、4-二甲氨基吡啶(0.018g)、三乙胺(2.2ml)和DMF(40ml)的混合物搅拌并加热至40℃5小时。蒸发混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发，得到顺式-3，5-二甲基-1-(3-三苯甲氧基丙基)哌嗪，为泡沫状物(5g)；NMR光谱：(DMSOd6和CD3CO2D)1.18(s，3H)，1.2(s，3H)，1.7(m，2H)，1.95(m，2H)，2.45(m，2H)，2.9(m，2H)，3.05(t，2H)，3.15(m，2H)，7.2-7.5(m，15H)。
将如此得到的物质、2-溴乙腈(0.925ml)、碳酸钾(5g)、三-n-丁基碘化铵(0.44g)和DMF(12ml)的混合物搅拌并加热至40℃6小时。过滤混合物并蒸发滤液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得的物质经硅胶柱层析纯化，用17∶3的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到顺式-3，5-二甲基-4-氰基甲基1-(3-三苯甲氧基丙基)哌嗪(2.7g)，为胶状物。
于室温下，将顺式-3，5-二甲基-4-氰基甲基-1-(3-三苯甲基氧基丙基)哌嗪(3g)、1N盐酸水溶液(20ml)和甲醇(100ml)的混合物搅拌17小时。蒸发溶剂，加入饱和的碳酸钠水溶液碱化残留水溶液至pH为11。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤有机相，干燥并蒸发。如此获得的物质经硅胶柱层析纯化，用9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到顺式-3，5-二甲基-4-氰基甲基1-(3-羟基丙基)哌嗪，为胶状物(0.4g)；NMR光谱：(CDCl3)1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，1.75(m，2H)，1.9(t，2H)，2.55(t，2H)，2.7(m，2H)，2.95(d，2H)，3.75(s，2H)，3.8(t，2H)。
[31]于室温下，将反应混合物搅拌5小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.28(s，3H)，1.3(s，3H)，2.35(m，2H)，3.05(t，2H)，3.4(m，2H)，3.65(m，2H)，3.9(d，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+466。
[32]于室温下，将反应混合物搅拌1小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4(t，2H)，3.6-3.9(m，4H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+550。
根据下面的方法制备用作原料的1-(3-羟基丙基)-4-甲磺酰基哌嗪：
将甲磺酰氯(0.966ml)滴加至搅拌的1-苄基哌嗪(2g)、三乙胺(1.74ml)和二氯甲烷(30ml)混合物中，该混合物已经被冷却至0℃。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。使混合物分配于二氯甲烷和水之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用7∶3的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，由此得到1-苄基-4-甲磺酰基哌嗪(2.5g)，为固体；NMR光谱：(CDCl3)2.6(m，4H)，2.8(s，3H)，3.3(m，4H)，3.55(s，2H)，7.3(m，5H)；质谱：M+H+255。
将如此得到的物质、环己烷(30ml)、活性炭-氧化钯催化剂(20％；0.5g)和乙醇(70ml)的混合物搅拌并加热至80℃4小时。
过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到1-甲磺酰基哌嗪(1.58g)，为固体；NMR光谱：(CDCl3)2.8(s，3H)，3.0(m，4H)，3.2(m，4H)；质谱：M+H+165。
将如此得到的物质、3-溴丙醇(1.13ml)、碳酸钾(1.73g)和乙腈(10ml)的混合物搅拌并加热至40℃4小时，然后加热至70℃2小时。过滤除去过量的碳酸钾，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，采用极性逐渐增加的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到1-(3-羟基丙基)-4-甲磺酰基哌嗪(1.95g)，为固体；NMR光谱：(CDCl3)1.8(m，2H)，2.6-2.7(m，6H)，2.8(s，3H)，3.3(m，4H)，3.8(t，2H)，4.5(br s，1H)；质谱：M+H+223。
[33]于室温下，将反应混合物搅拌5小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，2.95(t，2H)，3.2(t，2H)，3.4(t，2H)，2.9-3.7(br m，8H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.2(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+525。
根据下面的方法制备用作原料的3-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]丙腈：
将丙烯腈(0.827ml)加至1-苄基哌嗪(2g)，二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)的混合物中，于室温下，将得到的混合物搅拌24小时。蒸发混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用97∶3的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙腈(2.63g)，为液体；NMR光谱：(CDCl3)2.5(m，10H)，2.7(t，2H)，3.55(s，2H)，7.3(m，5H)；质谱：M+H+230。
根据前述注释[32]关于原料制备部分的后两段所述的方法，对上述获得的物质进行处理，由此得到3-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]丙腈，为液体(1.36g)；NMR光谱：(CDCl3)1.7(m，2H)，2.3-2.7(m，14H)，3.8(t，2H)；质谱：M+H+198。
[34]于室温下，将反应混合物搅拌5小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)0.95(d，6H)，2.05(t，2H)，2.45(m，4H)，2.6(m，2H)，2.85(m，1H)，3.5(m，4H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，6.05(s，2H)，6.9(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)；质谱：M+H+542和544。
根据下面的方法制备用作原料的1-(3-羟基丙基)-4-异丁酰基哌嗪：
将异丁酰氯(1.3ml)滴加至搅拌并冷却至0℃的1-苄基哌嗪(2g)、三乙胺(1.74ml)和二氯甲烷(30ml)混合物中。使反应混合物温热至室温，搅拌1小时。使混合物分配于二氯甲烷和水之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用3∶2的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，由此得到1-苄基-4-异丁酰基哌嗪(2.6g)，为油状物；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.15(d，6H)，2.45(m，4H)，2.8(m，1H)，3.5(m，4H)，3.65(m，2H)，7.3(m，5H)；质谱：M+H+247。
根据前述注释[32]关于原料制备部分的后两段所述的方法，对上述获得的物质进行处理，由此得到1-(3-羟基丙基)-4-异丁酰基哌嗪，为液体(1.7g)；NMR光谱：(CDCl3)1.1(d，6H)，1.7(m，2H)，2.45(m，4H)，2.6(t，2H)，2.75(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，2H)，3.8(t，2H)，4.7(br s，1H)；质谱：M+H+215。
实施例9
7-(2-高哌啶-1-基乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉
将7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(0.48g)高哌啶(0.322ml)、碘化钠(0.002g)、DMF(5ml)和乙腈(6ml)的混合物搅拌并加热至45℃5小时。蒸发混合物，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用19∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，用***研磨如此获得的物质，得到目标化合物，为固体(0.4g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.65(m，4H)，1.9(m，4H)，3.35(m，2H)，3.55(m，2H)，3.7(m，2H)，4.0(s，3H)，4.6(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+437。
根据下面的方法制备用作原料的7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉：
将1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(6g)加至搅拌并加热至40℃的7-羟基4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(3g)、2-溴乙醇(1ml)、三丁基膦(5.9ml)和氯仿(300ml)混合物中。将混合物加热至40℃10分钟，然后于室温下搅拌2小时。蒸发混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用11∶9的二氯甲烷和乙腈混合液作为洗脱剂，由此得到7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.8g)；NMR光谱：(DMSOd6)3.9(t，2H)，3.95(s，3H)，4.55(t，2H)，6.05(s，2H)，6.9(m，3H)，7.2(s，1H)，7.9(s，1H)，8.4(s，1H)，9.65(br s，1H)。
实施例10
采用与实施例9所述类似的方法，使适当的7-卤代烷氧基喹唑啉与适当的胺反应，得到表III中所示的化合物。除另外指明外，表III中所示的化合物均为游离碱形式。
表III
Figure C0181774001091
 化合物编号&注释   R1   R2
  [1]   2-吡咯烷-1-基乙氧基   氢
  [2]   2-哌啶子基乙氧基   氢
  [3]   3-高哌嗪-1-基丙氧基   氢
  [4]   3-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基   6-氯
  [5]   3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基   6-氯
  [6]   3-[N，N-二-(2-羟基乙基)氨基]丙氧基   6-氯
注释
[1]将7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉用作原料，DMF用作单一反应溶剂，使反应混合物温热至27℃4小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，3.75(m，2H)，4.0(s，3H)，4.55(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(d，1H)；质谱：M-H-407。
[2]将7-(2-溴乙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉用作原料，DMF用作单一反应溶剂，使反应混合物温热至30℃3.5小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.9(m，2H)，3.1(t，2H)，3.6(m，2H)，3.65(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+423。
[3]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.6(m，4H)，1.8(m，4H)，2.3(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.45(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+451。
根据下面的方法制备用作原料的7-(3-氯丙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉：
加热7-羟基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(2g)和DMF(40ml)的混合物至原料完全溶解。冷却溶液至室温，依次加入3-氯丙基溴(0.826ml)、四丁基碘化铵(0.237g)和碳酸铯(4.2g)。于室温下，将产生的混合物搅拌20小时。加入水，用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用24∶1的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到7-(3-氯丙氧基)-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.8g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+388和390。
[4]将乙腈用作单一反应溶剂，使反应混合物温热至60℃5小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.29(s，3H)，1.31(s，3H)，2.35(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，3.65(m，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M-H-498和500。
根据下面的方法制备用作原料的7-(3-溴丙氧基)-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉：
将1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.725g)加至搅拌的4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(0.5g)、3-溴丙醇(0.234ml)、三丁基膦(0.715ml)、二氯甲烷(50ml)和THF(20ml)混合物中，于室温下，将反应混合物搅拌1小时。再加入三丁基膦(0.357ml)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.362g)，将反应混合物再搅拌2小时。蒸发产生的混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用7∶3的二氯甲烷和乙腈混合液作为洗脱剂，由此得到7-(3-溴丙氧基)-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，为固体(0.3g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.35(m，2H)，3.7(t，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+466。
[5]将反应混合物加热至回流16小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)1.4(m，2H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.0(m，2H)，2.4(t，2H)，2.75(m，2H)，3.5(m，1H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，4.55(s，1H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+487。
根据下面的方法制备用作原料的4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉：
于室温下，将4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.5g)，3-氯丙基溴(0.54ml)、碳酸钾(1.5g)和DMF(20ml)的混合物搅拌16小时。使混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。用***研磨残留物，分离得到的固体，用***洗涤并真空干燥。由此获得4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.34g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.25(m，2H)，3.85(t，2H)，3.95(t，3H)，4.3(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，9.5(brs，1H)。
[6]采用4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉作为原料，将反应混合物加热至回流16小时。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6)1.9(m，2H)，2.7(m，2H)，3.35-3.5(m，8H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.5(s，1H)；质谱：M+H+491。
实施例11
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉二盐酸盐
于室温下，将7-[3-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(0.286g)、三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(6ml)的混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。用6M氯化氢的***溶液研磨如此获得的物质，由此得到目标化合物(0.205g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.2-3.9(m，10H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.12(s，2H)，7.0(s，1H)，7.1(s，1H)，7.38(s，1H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+472和474
实施例12
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉
于室温下，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(0.19g)、2-氯乙腈(0.038ml)、碘化钾(0.020g)、碳酸钾(0.139g)和DMF(2.5ml)的混合物搅拌16小时。使反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经硅胶柱层析纯化，采用93∶7的二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到目标化合物(0.13g)，为固体；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，3.05(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.65(m，2H)，3.9(s，2H)，4.05(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：[M-H]-509和511；C25H27ClN6O40.2H2O元素分析：实测值：C，58.41；H，5.62；N，15.93；计算值：C，58.35；H，5.37；N，16.33％。
实施例13
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉二盐酸盐
采用与实施例11所述类似的方法，使7-[3-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉与三氟乙酸反应，得到目标化合物；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3-2.4(m，2H)，3.2-3.95(m，10H)，4.05(s，3H)，4.38(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(s，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+438。
实施例14
7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉
采用与实施例12所述类似的方法，使6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉与2-氯乙腈反应，得到目标化合物，为固体；NMR光谱：(DMSOd6)2.1(m，2H)，2.45-2.7(m，11H)，3.5(s，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.0(s，2H)，6.7(d，1H)，6.9(t，1H)，7.0(m，2H)，7.75(d，1H)，8.7(s，1H)；质谱：M+H+477。
实施例15
4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉
将六甲基二硅烷基胺化钠(Sodium hexamethyldisilazane)(1M的THF溶液；0.626ml)加至6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺(0.135g)的DMF(2ml)溶液中，于室温下，搅拌该混合物30分钟。加入4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(0.1g)的DMF(3.5ml)溶液，于室温下，搅拌产生的混合物3小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用80∶17∶3的二氯甲烷、甲醇和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此得到目标化合物，为固体(0.045g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.85(m，2H)，2.3(m，2H)，2.95(m，2H)，3.25(m，2H)，3.55(m，2H)，4.05(s，3H)，4.3(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+515和517；C24H27BrN4O4元素分析：实测值：C，55.74；H，5.30；N，10.76；计算值：C，55.93；H，5.28；N，10.87％。
实施例16
4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉
采用与实施例15所述类似的方法，使4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉与6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺反应，得到目标化合物，为固体；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.3(m，2H)，2.95(s，3H)，3.2-3.9(br s，8H)，3.4(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+530和532；C24H28BrN5O4元素分析：实测值：C，54.25；H，5.54；N，12.8；计算值：C，54.35；H，5.32；N，13.2％。
实施例17
7-[2-(4-羟基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉
于室温下，将7-[2-(N-叔-丁氧基羰基-4-羟基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.067g)、三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物搅拌1小时。蒸发溶液，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。由此得到目标化合物(0.015g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.75(m，4H)，2.05(t，2H)，3.1(m，4H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.1(s，2H)，6.95(m，3H)，7.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+439。
实施例18
7-[2-(4-羟基-N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉
将7-[2-(4-羟基哌啶-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.065g)、甲醛(40％水溶液；0.2ml)和甲酸(2ml)的混合物搅拌并加热至100℃1.5小时。加入2N氢氧化钠水溶液碱化混合物至pH为9.5，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，采用80∶17∶3的二氯甲烷、甲醇和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此得到目标化合物，为固体(0.021g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.8(m，4H)，2.05(m，2H)，2.8(s，3H)，3.15(m，2H)，3.3(m，2H)，4(s，3H)，4.35(m，2H)，6.05(s，2H)，6.95(m，3H)，7.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H)；质谱：M+H+453。
实施例19
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉二盐酸盐
采用与实施例11所述类似的方法，使7-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉与三氟乙酸反应。用6M氯化氢的***溶液研磨如此获得的物质，由此得到目标化合物；NMR光谱：(DMSOd6)1.5-1.65(m，2H)，2.0(d，2H)，2.2(m，1H)，2.95(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.02(s，3H)，4.12(d，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.42(s，1H)，8.22(s，1H)，8.8(s，1H)；质谱：M+H+443和445。
实施例20
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(N-氰基甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉
采用与实施例12所述类似的方法，使4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉与2-氯乙腈反应，得到目标化合物，为固体；NMR光谱：(DMSOd6)1.65(m，2H)，2.1(m，2H)，2.2(m，1H)，3.15(m，2H)，3.6(m，2H)，4.05(s，3H)，4.15(m，2H)，4.55(s，2H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M-H-480和482；
实施例21
7-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉二盐酸盐
于室温下，将7-(2-乙酰氧基-3-吗啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉二盐酸盐(0.104g)和饱和的甲醇制氨溶液(3ml)的混合物搅拌16小时。蒸发混合物，残留物经硅胶柱层析纯化(得自International Sorbent Technology Limited的Isolute氨处理的硅胶，catalogue reference 9470-0100)，用19∶1的二氯甲烷和甲醇的混和液作为洗脱剂。
将如此获得的物质溶于二氯甲烷(3ml)中，在搅拌下加入6M氯化氢的异丙醇溶液(0.3ml)。加入***(10ml)，分离产生的沉淀，用***洗涤并真空干燥。由此得到目标化合物(0.095g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)3.15-3.45(m，4H)，3.54(d，2H)，3.74-3.91(d，2H)，3.97(d，2H)，4.02(s，3H)，4.24(d，2H)，4.49-4.58(m，1H)，6.08(s，2H)，6.96-7.04(m，3H)，7.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.88(s，1H)；质谱：M+H+455。
实施例22
采用与实施例21所述类似的方法，裂解适当的7-(2-乙酰氧基丙氧基)喹唑啉，得到表IV中所示的化合物。除另外指明外，表IV中所示的化合物均为二盐酸盐。
表IV
Figure C0181774001171
 化合物编号&注释   R1   R2
  [1]   2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基   氢
  [2]   2-羟基-3-哌啶子基丙氧基   氢
  [3]   3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基   氢
  [4]   2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基   氢
注释
[1]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.85-1.98(m，2H)，1.99-2.1(m，2H)，3.07-3.2(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.57-3.68(m，2H)，4.02(s，3H)，4.22(d，2H)，4.34-4.43(m，1H)，6.08(s，2H)，6.94-7.04(m，3H)，7.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.87(s，1H)；质谱：M+H+439。
[2]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.36-1.51(m，1H)，1.65-1.78(m，2H)，1.79-1.92(m，3H)，2.93-3.11(m，2H)，3.2-3.74(m，2H)，3.54(t，2H)，4.02(s，3H)，4.24(d，2H)，4.46-4.54(m，1H)，6.08(s，2H)，6.95-7.03(m，3H)，7.44(s，1H)，8.2(s，1H)，8.88(s，1H)；质谱：M+H+453。
[3]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.54-3.12(m，4H)，3.13-3.48(m，3H)，3.55-3.73(m，2H)，3.89(s，3H)，4.03(s，3H)，4.22-4.3(m，2H)，4.46-4.59(m，1H)，6.08(s，2H)，7.95-7.03(m，3H)，7.49(s，1H)，8.27(s，1H)，8.87(s，1H)；质谱：M+H+493。
[4]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.2-1.36(m，6H)，2.78(d，3H)，3.04-3.71(m，3H)，4.03(s，3H)，4.24(d，2H)，4.41-4.55(m，1H)，6.05(s，2H)，5.88-6.06(m，3H)，7.48(d，1H)，8.36(s，1H)，8.82(s，1H)，9.5-10.1(m，1H)，11.65(s，1H)；质谱：M+H+441。
实施例23
7-[(2R)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉二盐酸盐
将吡咯烷(0.016ml)、7-[(2R)-2，3-环氧丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.03g)、氯仿(0.5ml)和乙醇(0.5ml)的混合物搅拌并加热至40℃7小时。蒸发混合物，将残留物溶于二氯甲烷(4ml)中。加入聚苯乙烯异氰酸树脂(根据J.Amer.Chem.Soc.，1997，119，4882中所述方法制备；用量：1mmol/g；0.3g)，于室温下，振摇混合物1.5小时。滤出树脂，用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液，如此获得的粗品产物经硅胶柱层析纯化，采用极性逐渐增加的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，将如此获得的物质溶于9∶1的二氯甲烷和甲醇(3ml)的混和液中，加入2.2M氯化氢的***溶液(1ml)。分离沉淀并真空干燥。由此得到目标化合物(0.026g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.85-2.15(m，4H)，3.06-3.25(m，2H)，3.31-3.47(m，2H)，3.6-3.74(m，2H)，4.04(s，3H)，4.8(d，2H)，4.38-4.46(m，1H)，6.1(s，2H)，6.94-7.05(m，3H)，7.49(s，1H)，8.27(s，1H)，8.88(s，1H)；质谱：M+H+439。
根据下面的方法制备用作原料的7-[(2R)-2，3-环氧丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉：
将(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(3.2g)加至7-羟基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(4g)、碳酸钾(8.8g)和DMF(80ml)的混合物中，于室温下，搅拌混合物16小时。分离产生的沉淀，蒸发滤液，得到第一批反应产物。用乙酸乙酯和5％氢氧化铵水溶液的混合物研磨。滤出混合物，用水和盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥并蒸发，又得到一批反应产物。合并两批产物，经硅胶柱层析纯化，采用12∶7∶1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇混合液作为洗脱剂，由此得到7-[(2R)-2，3-环氧丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉，为固体(3.11g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(s，3H)，4.1(m，1H)，4.65(m，1H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.35(s，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H)。
实施例24
采用与实施例22所述类似的方法，使7-[(2R)-2，3-环氧丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉与适当的胺反应，得到表V中所示的化合物。除另外指明外，表V中所示的化合物均为二盐酸盐。
表V
Figure C0181774001191
 化合物编号&注释   R1   R2
  [1]   (2R)-2-羟基-3-哌啶子基丙氧基   氢
  [2]   (2R)-3-高哌啶-1-基-2-羟基丙氧基   氢
  [3]   (2R)-2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基   氢
  [4]   (2R)-2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲氨基)丙氧基   氢
  [5]   3-[(2S)-2-N，N-二甲氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-(2R)-2-羟基丙氧基   氢
  [6]   (2R)-3-(N-烯丙基-N-环戊基氨基)-2-羟基丙氧基   氢
  [7]   (2R)-3-(N-烯丙基-N-甲氨基)-2-羟基丙氧基   氢
  [8]   (2R)-2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基   6-氯
  [9]   (2R)-2-羟基-3-哌啶子基丙氧基   6-氯
  [10]   (2R)-3-高哌啶-1-基-2-羟基丙氧基   6-氯
  [11]   (2R)-2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基   6-氯
  [12]   (2R)-2-羟基-3-(N-异丁基-N-甲氨基)丙氧基   6-氯
  [13]   3-[(2S)-2-(N，N-二甲氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-(2R)-2-羟基丙氧基   6-氯
  [14]   (2R)-3-(N-烯丙基-N-甲氨基)-2-羟基丙氧基   6-氯
注释
[1]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.35-1.5(m，1H)，1.65-1.94(m，5H)，2.93-3.13(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.49-3.61(m，2H)，4.03(s，3H)，4.24(d，2H)，4.47-4.57(m，1H)，6.08(s，2H)，6.94-7.05(m，3H)，7.47(s，1H)，8.24(s，1H)，8.88(s，1H)；质谱：M-H-451。
[2]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.55-1.75(m，4H)，1.76-1.96(m，4H)，3.2-3.34(m，3H)，3.38-3.57(m，3H)，4.03(s，3H)，4.24(d，2H)，4.42-4.52(m，1H)，6.09(s，2H)，6.94-7.04(m，3H)，7.45(s，1H)，8.21(s，1H)，8.88(s，1H)；质谱：M+H+467。
[3]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.21-1.39(m，6H)，2.81(s，3H)，3.08-3.77(m，3H)，4.02(s，3H)，4.26(d，2H)，4.39-4.53(m，1H)，6.08(s，2H)，6.92-7.05(m，3H)，7.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.83(s，1H)；质谱：M-H-439。
[4]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)0.91-1.1(m，6H)，2.05-2.22(s，1H)，2.91(br s，3H)，2.92-3.04(m，1H)，3.08-3.48(m，3H)，4.03(s，3H)，4.17-4.34(m，2H)，4.45-4.59(m，1H)，6.08(s，2H)，6.92-7.06(m，3H)，7.49(s，1H)，8.28(brs，1H)，8.87(s，1H)；质谱：M+H+455。
[5]胺原料为N，N-二甲基-L-脯氨酰胺(prolinamide)。所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.78-2.0(m，2H)，2.09-2.2(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.95(s，3H)，3.02(m，3H)，3.23-3.36(m，2H)，3.51(m，1H)，3.86-3.96(m，1H)，4.03(s，3H)，4.16-4.3(m，2H)，4.39-4.48(m，1H)，4.85(m，1H)，6.09(s，2H)，6.93-7.06(m，3H)，7.44(s，1H)，8.23(s，1H)，8.88(s，1H)；质谱：M+H+510。
[6]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.5-2.16(m，8H)，3.25-3.44(m，2H)，3.65-4.02(m，2H)，3.92(d，1H)，4.03(s，3H)，4.19-4.33(m，2H)，4.42-4.57(m，1H)，5.55-5.73(m，2H)，6.02-6.17(m，3H)，6.96-7.03(m，3H)，7.41(s，1H)，8.18(s，1H)，8.89(s，1H)；质谱：M+H+493。
[7]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.86(br s，3H)，3.19-3.46(m，2H)，3.76-3.98(m，2H)，4.03(s，3H)，4.25(d，2H)，4.42-4.53(m，1H)，5.52-5.65(m，2H)，5.94-6.06(m，1H)，6.08(s，2H)，6.94-7.05(m，3H)，7.43(brs，1H)，8.18(s，1H)，8.89(s，1H)；质谱：M-H-437。
[8]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.8.-1.99(m，2H)，2.0-2.11(m，2H)，3.08-3.22(m，2H)，3.33-3.46(m，2H)，3.59-3.71(m，2H)，4.03(s，3H)，4.25(d，2H)，4.36-4.45(m，1H)，6.16(d，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.49(s，1H)，8.24(s，1H)，8.91(s，1H)；质谱：M-H-471和473。
采用与实施例23关于原料制备中所述类似的方法，通过使4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸酯反应，制备用作原料的4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[(2R)-2，3-环氧基丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉。如此获得的物质具有下列鉴定数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.85(m，1H)，2.95(t，1H)，3.45(m，1H)，4.05(s，3H)，4.65(m，1H)，6.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M-H-400和402。
[9]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.31-1.52(m，1H)，1.65-1.97(m，5H)，2.9-3.13(m，2H)，3.19-3.42(m，2H)，3.47-3.61(m，2H)，4.03(s，3H)，4.26(d，2H)，4.45-4.59(m，1H)，6.16(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.49(s，1H)，8.24(s，1H)，8.91(s，1H)；质谱：M-H-485和487。
[10]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.52-1.76(m，4H)，1.77-2.02(m，4H)，3.15-3.34(m，3H)，3.36-3.59(m，3H)，4.03(s，3H)，4.26(d，2H)，4.42-4.57(m，1H)，6.52(s，2H)，7.06(d，1H)，7.16(d，1H)，7.53(s，1H)，8.29(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M-H-499和501。
[11]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.2-1.4(m，6H)，2.81(s，3H)，3.07-3.74(m，3H)，4.04(s，3H)，4.27(d，2H)，4.4-4.54(m，1H)，6.16(m，2H)，7.07(d，1H)，7.15(d，1H)，7.51(br s，1H)，8.28(brs，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M-H-473和475。
[12]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)0.91-1.13(m，6H)，2.06-2.22(m，1H)，2.91(s，3H)，2.92-3.04(m，1H)，3.06-3.47(m，3H)，4.04(s，3H)，4.26(d，2H)，4.44-4.61(m，1H)，6.16(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.51(s，1H)，8.28(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M-H-487和489。
[13]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.77-2.01(m，2H)，2.08-2.22(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.95(s，3H)，3.01(s，3H)，3.22-3.56(m，2H)，3.51(m，1H)，3.85-3.96(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17-4.3(m，2H)，4.39-4.49(m，1H)，4.84(t，1H)，6.16(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.91(s，1H)；质谱：M-H-542和544。
[14]所述产物具有下列鉴定数据：NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.83(brs，3H)，3.16-3.44(m，2H)，3.73-4.0(m，2H)，4.03(s，3H)，4.26(d，2H)，4.42-4.55(m，1H)，5.51-5.64(m，2H)，5.91-6.02(m，1H)，6.16(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.50(brs，1H)，8.27(brs，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M-H-471和473。
实施例25
4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉二盐酸盐
采用与实施例1所述类似的方法，但是用异丙醇代替戊-2-醇作为反应溶剂，将反应混合物加热至80℃3.5小时，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(0.15g)与2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基胺(0.092g)反应。如此获得的沉淀经硅胶柱层析纯化，采用19∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，将如此获得的物质溶于二氯甲烷中，加入6M氯化氢***溶液，分离形成的二盐酸盐并干燥，得到目标化合物(0.045g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.35(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.55(d，2H)，3.8(t，2H)，3.9(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，7.35(m，2H)，7.45(m，2H)，8.3(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱：M+H+475。
实施例26
6-甲氧基-7-[2-(5-甲基-2-吗啉代甲基咪唑-1-基)乙氧基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉
将偶氮二甲酸二叔-丁基酯(0.063g)滴加至搅拌的7-羟基-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉(0.055g)、1-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-吗啉代甲基咪唑(0.046g)、三苯基膦(0.072g)和二氯甲烷(1ml)的混合物中。于室温下，将反应混合物搅拌2小时。分离产生的沉淀，用二氯甲烷洗涤并真空干燥，得到目标化合物(0.052g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)2.55(s，3H)，3.1(brs，4H)，3.8(brs，4H)，4.05(s，3H)，4.6(s，2H)，4.9(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.3(s，1H)，7.6(s，1H)，8.12(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+519。
根据下面的方法制备用作原料的1-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-吗啉代甲基咪唑：
将4-甲基-1-三苯甲基咪唑(J.Heterocyclic Chem.，1982，19，253；32.5g)、溴代乙酸甲酯(11.4ml)和丙酮(500ml)的混合物加热至回流2小时。蒸发去除溶剂，将残留物溶于甲醇(100ml)，加热至回流45分钟。蒸发混合物，用***研磨残留物，分离的产生沉淀，于室温下在***(200ml)和饱和的甲醇制氨溶液(20ml)的混合物中搅拌1小时。过滤混合物，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，采用49∶1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂，由此得到2-(5-甲基咪唑-1-基)乙酸甲酯(6g)；NMR光谱：(CDCl3)2.16(s，3H)，3.78(s，3H)，4.61(s，3H)，6.8(s，1H)，7.42(s，1H)。
将如此获得的物质的一部分(1.7g)的***(20ml)溶液滴加至搅拌并冷却至0℃的氢化锂铝(0.76g)的***(70ml)悬浮液中。于室温下，将产生的混合物搅拌1小时。冷却混合物至0℃，依次滴加6N氢氧化钠水溶液(0.8ml)和水(2.4ml)。于室温下，搅拌混合物30分钟，然后蒸发。将残留物溶于二氯甲烷，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1-(2-羟基乙基)-5-甲基咪唑(1.1g)；NMR光谱：(CDCl3)2.17(s，3H)，3.81(t，2H)，3.92(t，2H)，6.6(s，1H)，7.24(s，1H)。
叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(9.05g)加至搅拌并冷却至0℃的1-(2-羟基乙基)-5-甲基咪唑(6.4g)、咪唑(7.5g)和二氯甲烷(30ml)混合物中，于室温下，搅拌反应混合物4小时。将混合物倾至水中，用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)-5-甲基咪唑(11.7g)；NMR光谱：(CDCl3)-0.04(s，6H)，0.85(s，6H)，2.2(s，3H)，3.8(m，2H)，3.94(m，2H)，6.75(s，1H)，7.43(s，1H)。
如此获得的物质溶于THF(400ml)中，于-60℃冷却溶液。滴加n-丁基锂(2.5M的己烷溶液，40ml)，于-50℃搅拌混合物1小时。将混合物冷却至-60℃，滴加DMF(12.5ml)。使产生的混合物温热至室温，搅拌2小时。加入***(500ml)，将反应混合物倾至饱和的氯化铵水溶液中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。如此获得的物质经硅胶柱层析纯化，用极性逐渐增加的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此得到1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)-2-甲酰基-5-甲基咪唑(11g)；NMR光谱：(CDCl3)-0.1(s，6H)，0.79(s，9H)，2.32(s，3H)，3.91(t，2H)，4.4(t，2H)，7.07(s，1H)，9.71(s，1H)。
将如此获得的物质的一部分(0.79g)溶于二氯甲烷(24ml)中，加入吗啉(0.263ml)和乙酸(0.175ml)。逐份加入硼氢化钠三乙酸盐(0.8g)，于室温下，搅拌混合物16小时。蒸发混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用49∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此得到1-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)-5-甲基-2-吗啉代甲基咪唑(0.5g)；NMR光谱：(CDCl3)0(s，6H)，0.82(s，9H)，2.25(s，3H)，2.45(m，4H)，3.6(s，2H)，3.68(m，4H)，3.85(t，2H)，4.1(t，2H)，6.7(s，1H)。
于室温下，将如此得到的物质、12N盐酸水溶液(0.26ml)和甲醇(10ml)的混合物搅拌5小时。蒸发混合物，残留物用戊烷研磨，分离得到的固体并真空干燥。于室温下，在二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液的混合物中搅拌该固体1小时。过滤混合物，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，采用19∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂。由此获得1-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-吗啉代甲基咪唑(0.25g)；NMR光谱：(CDCl3)2.2(s，3H)，2.6(br s，4H)，3.58(s，2H)，3.7(m，4H)，3.85(t，2H)，4.1(t，2H)，6.5-6.9(br s，1H)，6.65(s，1H)。
实施例27
采用与实施例26所述类似的方法，但是将反应混合物于室温下搅拌16小时，使适当的7-羟基喹唑啉与适当的醇反应，得到表VI中所示的化合物。当反应完成后，蒸发反应混合物，残留物经硅胶柱层析纯化，采用极性逐渐增加的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂。将层析后得到的产物溶于***中，加入6.3M氯化氢的异丙醇溶液。分离产生的二盐酸盐，用***洗涤并真空干燥。除另外指明外，表VI中所示的化合物均为二盐酸盐。
表VI
Figure C0181774001261
 编号&注释   R1   R2
  [1]   2-[2-(N，N-二甲氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]乙氧基   氢
  [2]   2-[2-(N-甲氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]乙氧基   氢
  [3]   2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)乙氧基   氢
  [4]   2-(2-哌啶子基羰基吡咯烷-1-基)乙氧基   氢
  [5]   2-(2-吗啉代羰基吡咯烷-1-基)乙氧基   氢
  [6]   2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷-1-基]乙氧基   氢
  [7]   2-[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-1-基]乙氧基   氢
  [8]   2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基   氢
  [9]   2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)乙氧基   氢
  [10]   3-吡啶基甲氧基   氢
  [11]   4-吡啶基甲氧基   氢
注释
[1]层析纯化后得到游离碱，具有下列数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.8-1.95(m，3H)，2.05-2.2(m，1H)，2.7(s，3H)，3.0(s，3H)，3.35(m，1H)，3.8-3.9(m，2H)，4.02(s，3H)，4.5(m，2H)，4.8(m，2H)，6.06(s，2H)，6.96(s，3H)，7.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+480。
根据下面的方法制备用作原料的(2S)-1-(2-羟基乙基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺：
于室温下，将1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(10.75g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.6g)、二甲胺盐酸盐(5.33g)、4-二甲氨基吡啶(6.1g)和二氯甲烷(200ml)的混合物搅拌4小时。将混合物倾至水中。分离有机层，依次用1N硫酸氢钾水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1-(叔丁氧基羰基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺(11.2g)；NMR光谱：(CDCl3)1.4和1.5(2s，9H)，1.8-1.9(m，2H)，1.95-2.2(m，2H)，3.0和3.1(2d，6H)，3.35-3.6(m，2H)，4.55和4.7(2m，1H)。
于室温下，将如此获得的物质的一部分(0.24g)和三氟乙酸(3ml)混合物搅拌2小时。蒸发混合物，用***研磨残留物。加入稍微过量的2M氯化氢***溶液，分离沉淀并于真空下干燥，得到N，N-二甲基-L-脯氨酰胺盐酸盐(0.25g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.7-2.0(m，3H)，2.3-2.5(m，1H)，2.95(s，3H)，3.05(s，3H)，3.1-3.4(m，2H)，4.6(m，1H)。
将N，N-二甲基-L-脯氨酰胺盐酸盐(6.3g)、2-溴乙醇(3.8ml)、碳酸钾(14g)和乙腈(70ml)的混合物搅拌并加热至回流16小时。过滤混合物，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，采用24∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此获得(2S)-1-(2-羟基乙基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(3.4g)；NMR光谱：(CDCl3)1.6(m，1H)，1.6-2.0(m，4H)，2.1-2.3(m，2H)，2.4(m，1H)，2.9(m，1H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，3.25-3.4(m，2H)，3.75(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(br s，1H)；质谱：M+H+187。
[2]将(2S)-1-(2-羟基乙基)-N-甲基脯氨酰胺用作原料。得到的二盐酸盐具有下列数据；质谱：M+H+466。
根据下面的方法，获得用作原料的(2S)-1-(2-羟基乙基)-N-甲基脯氨酰胺：
于室温下，将1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(5.4g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(5.3g)、甲胺盐酸盐(2.2g)、4-二甲氨基吡啶(3g)和二氯甲烷(50ml)的混合物搅拌16小时。将产生的混合物倾至水中，分离有机层，依次用1M硫酸氢钾水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，由此得到1-叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-脯氨酰胺(5.6g)；质谱：M+H+229。
于室温下，将如此获得的物质的一部分(4.4g)和三氟乙酸(10ml)的混合物搅拌2小时。蒸发混合物，用***研磨残留物，分离得到的固体，用***洗涤并真空干燥。由此获得N-甲基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐(3.7g)；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.85-2.05(m，3H)，2.2-2.3(m，1H)，2.73(s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，4.2(m，1H)。
将如此得到的物质的一部分(2.5g)、2-溴乙醇(2.15ml)、碳酸钾(5.5g)和乙腈(20ml)的混合物搅拌并加热至回流18小时。冷却混合物至室温，过滤并蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化，采用49∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此获得(2S)-1-(2-羟基乙基)-N-甲基脯氨酰胺(0.5g)；NMR光谱：(CDCl3)1.6-2.0(m，4H)，2.1-2.3(m，1H)，2.3-2.45(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.85(d，3H)，2.8-2.9(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)；质谱：M+H+173。
[3]将(2S)-1-(2-羟基乙基)脯氨酰胺用作原料。得到的二盐酸盐具有下列数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.75-2.02(m，2H)，2.03-2.19(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，3.3-3.43(m，1H)，3.7-3.91(m，3H)，4.03(s，3H)，4.28-4.43(m，1H)，4.45-4.65(m，2H)，6.08(s，2H)，6.94-7.04(m，3H)，7.42(s，1H)，8.21(s，1H)，8.88(s，1H)；质谱：M+H+452。
采用与前述注释[2]中所述类似的方法，使L-脯氨酰胺与2-溴乙醇反应，制备原料(2S)-1-(2-羟基乙基)脯氨酰胺，由此得到所需的原料；NMR光谱：(CDCl3)1.6-2.0(m，4H)，2.1-2.25(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，5.6(br s，1H)，7.4(br s，1H)；质谱：M+H+159。
[4]将(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-哌啶子基羰基吡咯烷用作原料。得到的二盐酸盐具有下列数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.28-1.75(m，7H)，1.76-1.99(m，2H)，2.02-2.25(m，1H)，3.02-3.19(m，1H)，3.22-3.5(m，3H)，3.53-3.65(m，1H)，3.68-3.9(m，3H)，4.04(s，3H)，4.44-4.63(m，2H)，4.74-4.89(m，1H)，6.36(s，2H)，6.91-7.07(m，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.89(s，1H)；质谱：M+H+520。
根据下面的方法制备用作原料的(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-哌啶子基羰基吡咯烷：
采用与前述注释[2]所述类似的方法，使1-叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸与哌啶反应，得到(2S)-1-(叔-丁氧基羰基)-2-哌啶子基羰基吡咯烷，使其去保护并与2-溴乙醇反应，由此得到所需的原料；NMR光谱：(CDCl3)1.5-1.9(m，10H)，1.9-2.0(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.7(m，6H)，4.3(brs，1H)；质谱：M+H+227。
[5]将(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-吗啉代羰基吡咯烷用作原料。得到的二盐酸盐具有下列数据；MR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.3-1.5(m，2H)，1.8-2.0(m，3H)，2.15(m，2H)，3.2(m，1H)，3.3-3.9(m，8H)，4.05(s，3H)，4.55(m，2H)，4.8(m，1H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+522。
根据下面的方法制备用作原料的(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-吗啉代羰基吡咯烷：
采用与前述注释[2]所述类似的方法，使1-叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酸与吗啉反应，得到(2S)-1-叔-丁氧基羰基)-2-吗啉代羰基吡咯烷，使其去保护并与2-溴乙醇反应，由此得到所需的原料；NMR光谱：(CDCl3)1.7-2.0(m，4H)，2.1-2.2(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.4-3.8(m，10H)；质谱：M+H+229。
[6]将(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷用作原料。层析纯化后得到游离碱，该游离碱具有下列数据；MR光谱：(CDCl3)1.41-1.49(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，2.09-2.2(m，1H)，2.28(s，3H)，2.29-2.36(m，2H)，2.37-2.48(m，2H)，2.49-2.57(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.35-3.42(m，1H)，3.56-3.77(m，3H)，4.01(s，3H)，4.25-4.38(m，2H)，6.03(s，2H)，6.4-6.45(m，1H)，6.69(d，1H)，6.91(m，1H)，7.04(s，1H)，7.24(s，1H)，7.52(d，1H)；质谱：M+H+535。
根据下面的方法制备用作原料的(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷：
采用与前述注释[2]所述类似的方法，使1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸与1-甲基哌嗪反应，得到(2S)-1-叔-丁氧基羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)吡咯烷，使其去保护并与2-溴乙醇反应，由此得到所需的原料；NMR光谱：(CDCl3)1.7-2.05(m，4H)，2.1-2.25(m，1H)，2.32(s，3H)，2.35-2.5(m，4H)，2.6-2.7(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.3-3.7(m，8H)，4.15(br s，1H)；质谱：M+H+242。
[7]将(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷用作原料。得到的二盐酸盐具有下列数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.29-1.52(m，2H)，1.55-2.03(m，5H)，2.07-2.23(m，1H)，2.93-3.08(m，1H)，3.18-3.45(m，3H)，3.46-3.59(m，1H)，3.72-3.93(m，3H)，4.03(s，3H)，4.43-4.71(m，3H)，6.09(s，2H)，7.94-7.06(m，3H)，7.39(s，1H)，8.2(s，1H)，8.89(s，1H)；质谱：M-H-504。
根据下面的方法制备用作原料的(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷：
采用与前述注释[2]所述类似的方法，使1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸与吡咯烷反应，得到(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷，使其去保护并与2-溴乙醇反应，由此得到所需的原料；NMR光谱：(CDCl3)1.7-2.05(m，8H)，2.1-2.3(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.55-2.7(m，1H)，2.8-2.9(m，1H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.7(m，5H)，4.1(br s，1H)；质谱：M+H+213。
[8](2R)-1-(2-羟基乙基)-2-甲基吡咯烷用作原料，所示二盐酸盐具有下列数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.45(d，3H)，1.6-1.7(m，1H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，1H)，3.35(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，4.05(s，3H)，4.6(br s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(s，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+423。
根据下面的方法，制备用作原料的(2R)-1-(2-羟基乙基)-2-甲基吡咯烷：
将(2R)-2-甲基吡咯烷(0.853g)、2-溴乙醇(1.1ml)、碳酸钾(2.8g)和乙腈(10ml)的混合物搅拌并加热至回流18小时。过滤混合物并蒸发滤液。产生残留物经硅胶柱层析纯化，采用49∶1的二氯甲烷和饱和的甲醇制氨溶液混合液作为洗脱剂，由此获得(2R)-1-(2-羟基乙基)-2-甲基吡咯烷(0.35g)；NMR光谱：(CDCl3)1.1(d，3H)，1.3-1.5(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，1.95(m，1H)，2.15(m，1H)，2.28(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5-3.8(m，2H)；质谱：M+H+130。
[9]将(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-甲氧基甲基吡咯烷用作原料。得到的二盐酸盐具有下列数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)1.4-1.5(m，1H)，1.65-1.8(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.0-2.12(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，3.35(s，3H)，3.7(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，4.05(s，3H)，4.6(m，2H)，6.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H+453。
根据下面的方法，制备用作原料的(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-甲氧基甲基吡咯烷：
采用与前述注释[8]所述类似的方法，使(2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷与2-溴乙醇反应，得到(2S)-1-(2-羟基乙基)-2-甲氧基甲基吡咯烷；NMR光谱：(CDCl3)1.5-1.65(m，1H)，1.65-1.8(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.17(m，1H)，3.3(t，1H)，3.35(t，1H)，3.37(s，3H)，3.5-3.7(m，2H)。
[10]所示二盐酸盐具有下列数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)4.05(s，3H)，5.6(s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(s，3H)，7.6(s，1H)，8.2(m，1H)，8.3(s，1H)，8.8(d，1H)，8.9(s，1H)，9.05(d，1H)，9.2(s，1H)；质谱：M+H+403。
[11]所示二盐酸盐具有下列数据；NMR光谱：(DMSOd6和CF3CO2D)4.1(s，3H)，5.75(s，2H)，6.1(s，2H)，7.0(s，3H)，7.5(s，1H)，8.2(d，2H)，8.3(s，1H)，8.9(s，1H)，9.05(d，2H)；质谱：M+H+403。
实施例28
药用组合物
下面说明用于人类治疗或预防的本发明的代表性药用剂型，这些剂型与本文中定义相同(所述活性组分由“化合物X”代表)
(a)片剂I.............................................mg/片
化合物X..............................................100
乳糖Ph.Eur...........................................182.75
交联羧甲基纤维素钠...................................12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊).................................2.25
硬脂酸镁.............................................3.0
(b)片剂II............................................mg/片
化合物X..............................................50
乳糖Ph.Eur...........................................223.75
交联羧甲基纤维素钠...................................6.0
玉米淀粉.............................................15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊).............................2.25
硬脂酸镁.............................................3.0
(c)片剂III...........................................mg/片
化合物X..............................................1.0
乳糖Ph.Eur...........................................93.25
交联羧甲基纤维素钠...................................4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊).................................0.75
硬脂酸镁.............................................1.0
(d)胶囊..............................................mg/胶囊
化合物X..............................................10
乳糖Ph.Eur...........................................488.5
镁...................................................1.5
(e)注射剂I...........................................(50mg/ml)
化合物X.........................................5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液..................................15.0％v/v
0.1M盐酸(调节pH为7.6)
聚乙二醇400.....................................4.5％w/v
注射用水至100％
(f)注射剂II.....................................(10mg/ml)
化合物X.........................................1.0％w/v
磷酸钠BP........................................3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液................................15.0％v/v
注射用水至100％
(g)注射剂III....................................(1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X.........................................0.1％w/v
磷酸钠BP........................................2.26％w/v
柠檬酸..........................................0.38％w/v
聚乙二醇400.....................................3.5％w/v
注射用水至100％
(h)气雾剂I......................................mg/ml
化合物X.........................................10.0
脱水山梨醇三油酸酯..............................13.5
三氯氟甲烷......................................910.0
二氯二氟甲烷....................................490.0
(i)气雾剂II.....................................mg/ml
化合物X.........................................0.2
脱水山梨醇三油酸酯..............................0.27
三氯氟甲烷......................................70.0
二氯二氟甲烷....................................280.0
二氯四氟乙烷....................................1094.0
(j)气雾剂III....................................mg/ml
化合物X.........................................2.5
脱水山梨醇三油酸酯..............................3.38
三氯氟甲烷......................................67.5
二氯二氟甲烷....................................1086.0
二氯四氟乙烷....................................191.6
(k)气雾剂IV.....................................mg/ml
化合物X.........................................2.5
大豆卵磷脂......................................2.7
三氯氟甲烷......................................67.5
二氯二氟甲烷....................................1086.0
二氯四氟乙烷....................................191.6
(1)膏剂.........................................ml
化合物X.........................................40mg
乙醇............................................300μl
水..............................................300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮.........................50μl
丙二醇..........................................至1ml
注释
可以通过制药领域公知的常规方法制备上述制剂。通过采用常规的方法，可以对片剂(a)-(c)进行肠包衣，例如得到乙酸纤维素苯邻二甲酸盐包衣。在气雾剂(h)-(k)中，可以采用标准计量气雾剂分配器，悬浮剂脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用另外的悬浮剂如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇油酸酯或油酸代替。

Claims (15)

1.式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C018177400002C1
其中m为0、1、2或3；
各个R1基团可以相同也可以不同，选自：卤代、三氟甲基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(2-6C)烷酰基氨基或者选自Q1-X1-的基团，在该式中，X1为O，Q1为芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***链的O或N(R5)分开，其中R5为氢、(1-6C)烷基或  (2-6C)烷酰基，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在该CH2或CH3基团的每一个上具有一个或多个卤代或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基(2-6C)烷酰基氨基或者选自-X3-Q3的基团：其中X3为O，Q3为杂芳基，
且其中R1的取代基中的任一芳基、杂芳基或杂环基任选具有1、2或3个取代基，这些取代基可以相同也可以不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者选自-X4-R8的基团，在该式中，X4为直接键，R8为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自-X5-Q4的基团，在该式中，X5为直接键或CO，Q4为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：卤代、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，
且其中R1的取代基中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代取代基；
且其中R1基团中的任一芳基为苯基，R1基团中的任一杂芳基选自吡咯基、咪唑基、***基和吡啶基，和R1基团中的任一杂环基选自环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；
R2为氢；
n为0、1或2；且
R3为卤代、三氟甲基、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(1-6C)烷氧基。
2.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各个R2、n和R3具有权利要求1中限定的意义，m为1或2，各个R1基团可以相同也可以不同，选自：卤代，三氟甲基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(2-6C)烷酰基氨基，或者选自Q1-X1-的基团，在该式中，X1为O，Q1为芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***链的O或N(R5)分开，其中R5为氢或(1-6C)烷基，或者当***的基团为N(R5)时，R5也可以为(2-6C)烷酰基，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在该CH2或CH3基团的每一个上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者下式的基团：-X3-Q3其中X3为O，Q3为杂芳基，
且其中R1的取代基中的任一芳基、杂芳基和杂环基任选具有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：卤代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或任选具有1个选自-X4-R8基团的取代基，在该式中，X4为直接键，R8为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自-X5-Q4的基团，在该式中，X5为直接键或CO，Q4为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：卤代、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中R1的取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基。
3.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各个R2、n和R3具有权利要求1中限定的意义，
m为2，两个R1基团位于6和7位，各个R1基团可以相同也可以不同，选自：羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苄氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-***-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-***-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-四氢吡喃-4-基乙氧基、3-四氢吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***链的O或NH分开，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在该CH2或CH3基团的每一个上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-异丁基-N-甲氨基、N-烯丙基-N-甲氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基和4-吡啶基氧基，
且其中R1的取代基中的任一苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡啶基或杂环基任选具有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、甲氧基、甲氧基甲基和吗啉代甲基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列的基团N-取代：2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些取代基中的后8个中的每一个任选具有1或2个相同或不同的选自下列的取代基：氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1的取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基。
4.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中m、R1和R2中的每一个均具有权利要求1中所限定的意义，
n为1或2，R3基团可以相同也可以不同，位于2，3-亚甲二氧基苯基的5和/或6位并选自：卤代，三氟甲基、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基。
5.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中m、R1和R2中的每一个均具有权利要求1中所限定的意义，n为0。
6.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：m为1或2，各个R1基团可以相同也可以不同，位于6和/或7位并选自：羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、2-咪唑-1-基乙氧基、2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***链的O或NH分开，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在该CH2或CH3基团的每一个上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基和乙酰氧基；
且其中R1的取代基中的任一杂芳基或杂环基任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、N-甲氨基甲酰基和N，N-二甲氨基甲酰基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些取代基中的后8个中的每一个任选具有1或2个可以相同也可以不同的选自下列的取代基：氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1的取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
R2为氢；
n为0或1，R3基团，如果存在的话，则位于2，3-亚甲二氧基苯基的5或6位，并选自：氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基和乙氧基。
7.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
m为2，各个R1基团可以相同也可以不同，位于6和/或7位并选自：羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苄氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-***-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-***-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-***-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-四氢吡喃-4-基乙氧基、3-四氢吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中R1取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被***链的O或NH分开，
且其中R1取代基中的任一CH2或CH3基团任选在该CH2或CH3基团的每一个上具有选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-异丁基-N-甲氨基、N-烯丙基-N-甲氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基和4-吡啶基氧基，
且其中R1的取代基中的任一苯基、吡咯基、咪唑基、***基、吡啶基或杂环基任选具有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同也可以不同，选自：氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、甲氧基、甲氧基甲基和吗啉代甲基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，这些取代基中的后8个中的每一个任选具有1或2个可以相同也可以不同的选自下列的取代基：氟、氯、甲基和甲氧基，
且其中R1的取代基中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
R2为氢；n为0或1，R3基团如果存在的话，则位于2，3-亚甲二氧基苯基的6位并选自：氯、溴和三氟甲基。
8.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
m为2，所述第一个R1基团位于6位并选自：羟基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，而第二个R1基团位于7位并选自：2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、4-二乙基氨基丁氧基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二异丙氨基丙氧基、4-二异丙氨基丁氧基、2-(N-异丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-异丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基和3-甲基磺酰基丙氧基，
且其中与两个碳原子相连的所述第二个R1基团中的任一CH2基团任选在所述CH2基团上具有羟基或乙酰氧基，
且其中第二个R1基团中的任一杂环基任选具有1或2个氧代取代基；
R2为氢；
n为0或n为1且R3基团于2，3-亚甲二氧基苯基的5或6位，并选自：氟、氯、三氟甲基、氰基，甲基、乙基、乙炔基、甲氧基和乙氧基。
9.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
m为2，第一个R1基团为6-甲氧基，而第二个R1基团位于7位并选自：2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、4-二乙基氨基丁氧基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二异丙氨基丙氧基、4-二异丙氨基丁氧基、2-(N-异丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-异丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-(N-异丁基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-异丁基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-异丁基-N-甲氨基)丁氧基、2-(N-烯丙基-N-甲氨基)乙氧基、3-(N-烯丙基-N-甲氨基)丙氧基、4-(N-烯丙基-N-甲氨基)丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、N-甲基哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、N-氰基甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、N-氰基甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、4-高哌啶-1-基丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-四氢吡喃-4-基乙氧基、3-四氢吡喃-4-基丙氧基、2-吡咯-1-基乙氧基、3-吡咯-1-基丙氧基、2-(2-吡啶基氧基)乙氧基、3-(2-吡啶基氧基)丙氧基、2-(3-吡啶基氧基)乙氧基、3-(3-吡啶基氧基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-(4-吡啶基氧基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基和4-吡啶基甲氧基，
且其中与两个碳原子相连的所述第二个R1基团中的任一CH2基团任选在所述CH2基团上具有羟基，
且其中所述第二个R1基团中的任一杂芳基任选具有1或2个取代基选自：氯、氰基、羟基和甲基，
且所述第二个R1基团中的任一杂环基任选具有1或2个选自下列的取代基：羟基、甲基和氧代；
R2为氢；
n为0或n为1且R3基团位于2，3-亚甲二氧基苯基的6位并选自氯和溴。
10.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：m为2，所述第一个R1基团为6-甲氧基，而所述第二个R1基团位于7位并选自：2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；
R2为氢；
n为0或n为1且R3基团位于2，3-亚甲二氧基苯基的6位并选自氯和溴。
11.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
m为2，第一个R1基团为6-甲氧基，而所述第二个R1基团位于7位并选自：3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、3-哌啶子基丙氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基和2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基，
且其中与两个碳原子相连的所述第二个R1基团的任一CH2基团任选在所述CH2基团上具有羟基；
R2为氢；
n为0。
12.根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，选自：
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
7-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-喹唑啉，
7-[2-羟基-3-(N-异丙基-N-甲氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉，
7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氧基]-6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}喹唑啉，
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
4-(6-溴-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-吡啶基氧基)乙氧基]喹唑啉，
6-甲氧基-4-(2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(3-吡啶基甲氧基)喹唑啉，
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-(2-氰基吡啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和
4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。
13.根据权利要求1-12任一项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐。
14.药物组合物，该组合物包括权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
15.权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用作实体肿瘤的遏制和/或治疗的抗侵入剂的药物中的用途。
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