CN100343237C - 酰胺衍生物及医药品 - Google Patents

酰胺衍生物及医药品 Download PDF

Info

Publication number
CN100343237C
CN100343237C CNB038201461A CN03820146A CN100343237C CN 100343237 C CN100343237 C CN 100343237C CN B038201461 A CNB038201461 A CN B038201461A CN 03820146 A CN03820146 A CN 03820146A CN 100343237 C CN100343237 C CN 100343237C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
ylmethyl
pyrimidine
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB038201461A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1678590A (zh
Inventor
浅木哲夫
浜本泰介
杉山幸辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30003594&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100343237(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Publication of CN1678590A publication Critical patent/CN1678590A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100343237C publication Critical patent/CN100343237C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及以下的通式[1]表示的酰胺衍生物或其盐，以及以它们为有效成分的医药组合物，通式[1]中，R1表示饱和环状胺基等，R2表示烷基、卤原子、卤代烷基等，R3表示氢、卤原子等，Het2表示吡啶基、嘧啶基等，Het1表示式[6]等基团。本发明化合物作为BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂有用。

Description

酰胺衍生物及医药品
技术领域
本发明涉及酰胺衍生物或其盐，以及以酰胺衍生物或其盐为有效成分的医药组合物。
BCR-ABL酪氨酸激酶(例如，参考非专利文献1)会引起细胞的异常繁殖，而抑制其活性的化合物对于由BCR-ABL酪氨酸激酶的活性引发的疾病，例如，慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病的预防或治疗有用(例如，参考非专利文献2)。
背景技术
众所周知，bcr是存在于第22号染色体的基因，abl是存在于第9号染色体的基团，通过该第22号染色体和第9号染色体的易位形成费城染色体。作为该染色体的基因产物的BCR-ABL是具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，经常会产生增殖信号，引起细胞的异常增殖(例如，参考非专利文献2)。
因此，通过抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性，能够抑制该激酶引发的细胞增殖，作为慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治疗剂有效。作为具有相同作用的药物的Glivec(例如，参考专利文献1)已经上市，但除了它以外还没有具有相同作用机理的上市药物制剂，希望开发出更好的医药品。
近年，有慢性骨髓性白血病的急性变病例和BCR-ABL阳性急性淋巴性白血病的病症服用Glivec后得到缓解的患者中许多人又出现复发的报道(例如，参考非专利文献3)。研究复发患者的白血病细胞后确认，出现E255K等突变体(例如，参考非专利文献4～7)。另外，在给BCR-ABL阳性的急性淋巴性白血病患者服用Glivec的病例中，确认出现了显示以E255K为中心的突变的耐性细胞(例如，参考非专利文献8)。今后如果随着Glivec的使用范围更广而出现耐性的患者增加，则需确立对应于此的治疗方法。
专利文献1：日本专利特开平6-87834号公报
专利文献2：国际公开第02/22597号小册子
非专利文献1：Shtivelman E，等：Nature，1985，315，550-554
非专利文献2：Daley G Q，等：Science，1990，247，824-830
非专利文献3：Druker B J，等：N Engl J Med，2001，344，1038-1042
非专利文献4：Weisberg E，等：Drug Resist Updat，2001，4，22-28
非专利文献5：Gorre M E，等：Science，2001，293，876-880
非专利文献6：Blagosklonny M V：Leukemia，2002，16，570-572
非专利文献7：Hochhaus A，等：Leukemia，2002，16，2190-2196
非专利文献8：Hofmann W-K，等：blood，2002，99，1860-1862
非专利文献9：Deninger W N，等：blood，2000，96，3343-3356
非专利文献10：J.Org.Chem.，1996，61，1133-1135
非专利文献11：J.Org.Chem.，2000，65，1144-1157
非专利文献12：Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.，1950，69，673-699
非专利文献13：J.Med.Chem.，2000，43，1508-1518
非专利文献14：J.Med.Chem.，1975，18，1077-1088
非专利文献15：Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2235-2239
非专利文献16：J.Heterocyclic Chem.，2000，37，1457-1462
非专利文献17：J.Med.Chem.，2000，43(8)，1508-1518
非专利文献18：Khim.Geterotsikl.Soedim.，1981，(7)，958-962
非专利文献19：J.Heterocyclic Chem.，1990，27，579-582
非专利文献20：Arzneim.-Forsch./Drug Res.，1989，39(2)，1196-1201
非专利文献21：J.Org.Chem.，1996，61，7240-7241
发明的揭示
本发明的目的是提供具有良好的BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性的酰胺衍生物或其盐。
本发明者对各种化合物进行了认真探讨后发现，本发明的酰胺衍生物达到了上述目的，完成了本发明。
即，本发明为以下的通式[1]表示的化合物，它是以下的(A)或(B)的任一情况下的酰胺衍生物或其盐(以下称为“本发明化合物”)。
Figure C0382014600091
(A)
R1表示饱和环状胺基(该饱和环状胺基可被1～3个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤原子、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代)、一烷基氨基或二烷基氨基，
R2表示烷基、卤原子、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或氰基，
R3表示氢、卤原子或烷氧基，
Het1表示以下的式[2]～[8]的任一基团，
Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或1，2-二氢哒嗪基(该Het2可被1～3个相同或不同的烷基、卤原子或氨基取代)，
但R1为(i)可被1～3个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤原子、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，(ii)一烷基氨基或(iii)二烷基氨基，Het1为式[6]的基团，Het2为吡嗪基或可被烷基取代的吡啶基的化合物除外；
(B)
R1表示4-甲基哌嗪-1-基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-乙基哌嗪-1-基、4-正丙基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基，
R2表示甲基、卤原子、三氟甲基、甲氧基、甲氧基羰基、硝基、二甲基氨基甲酰基或氰基，
R3表示氢、溴或甲氧基，
Het1表示式[6]的基团，
Het2表示3-吡啶基。
本发明还涉及以上述酰胺衍生物或其盐为有效成分的医药组合物，更具体涉及以上述酰胺衍生物或其盐为有效成分的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。作为具体的疾病治疗剂，可例举慢性骨髓性白血病治疗剂、急性淋巴性白血病治疗剂、急性骨髓性白血病治疗剂。
上述酰胺衍生物或其盐中较好的例子可例举以下的酰胺衍生物或其盐。
通式[1]中，R1为饱和环状胺基(该饱和环状胺基可被1～3个相同或不同的烷基或烷氧基羰基取代)、一烷基氨基或二烷基氨基；R2为烷基、卤原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、硝基、二烷基氨基甲酰基或氰基；R3为氢、卤原子或烷氧基；Het1为式[2]～[8]表示的任一基团；Het2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或1，2-二氢哒嗪基(该Het2可被1～3个相同或不同的卤原子取代)的酰胺衍生物或其盐。
上述酰胺衍生物或其盐中的特别好的例子可例举以下的(1)～(40)的酰胺衍生物或其盐。
(1)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(2)3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(3)3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(4)3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(5)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(6)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(7)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(8)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(9)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(11)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(1，2-二氢哒嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(12)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(13)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(14)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(15)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(16)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(17)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(18)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(19)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(20)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(21)3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(22)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(23)3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(24)3，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(25)3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(26)3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(27)3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(28)3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(29)3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(30)3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(31)3-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(32)3-溴-4-(1-哌啶基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(33)3-溴-4-(4-吗啉基(morpholino)甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(34)3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(35)3-溴-4-(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂(diazepin)-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(36)3-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(37)4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(38)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(39)3-甲氧基羰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(40)3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。
本发明化合物具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性，作为慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治疗剂有用(例如，参考非专利文献9)。
上述(B)的化合物根据现有技术文献(参考专利文献1或2)所记载的内容推测，但在公报中没有具体地揭示。上述(A)的化合物在文献等中完全没有记载。
以下对本发明进行详述。
“饱和环状胺基”是指具有至少1个作为环构成原子的氮原子的饱和环基，可例举可包含1～3个相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和环基。环状胺基的环构成原子为氮原子或硫原子时，氮原子和硫原子可形成氧化物。例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢-1H-1，4-二氮杂基。这些取代基可在任意位置具有结合键。具体来讲，“吡咯烷基”包含1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基所有的基团。
“烷基”是指直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、正壬基、正癸基。特别好的是直链状的碳原子数1～3的烷基。
“卤代烷基”、“烷氧基羰基”、“羟基烷基”、“一烷基氨基”、“二烷基氨基”、“一烷基氨基甲酰基”、“二烷基氨基甲酰基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”及“羟基烷基”中的烷基部分可例举前述烷基。
“卤原子”可例举氟、氯、溴、碘。
“卤代烷基”包含一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基，“卤代烷基”的卤原子部分可例举前述卤原子。“卤代烷基”可例举三氟甲基、2，2，2-三氟乙基。
“酰基”是指碳原子数1～11的酰基，可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基。
“吡啶基”可例举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
“嘧啶基”可例举2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基。
“吡嗪基”可例举2-吡嗪基。
“哒嗪基”可例举3-哒嗪基、4-哒嗪基。
“1，2-二氢哒嗪基”可例举1，2-二氢哒嗪-3-基、1，2-二氢哒嗪-4-基。
本发明化合物可由公知化合物或容易调制的中间体，例如按照以下的方法制得。本发明化合物的制备中，在原料具有对反应有影响的取代基时，一般采用公知方法预先用适当的保护基对原料进行保护后再进行反应。保护基可通过公知的方法在反应后除去。
制法1
式中，R1、R2、R3、Het1、Het2如前所述。
本反应为化合物[9]和化合物[10]的缩合反应，因此缩合反应可通过公知的方法进行。使化合物[10]表示的羧酸或其反应性衍生物和化合物[9]表示的胺反应，能够制得化合物[1]。作为化合物[10]的反应性衍生物，可例举酰卤(例如，酰氯、酰溴)、混合酸酐、酰咪唑(imidazolide)、活性酰胺等常用于酰胺缩合形成反应的化合物。使用羧酸[10]的情况下，采用缩合剂(例如，1，1’-草酰二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮、碘化2-氯-1-甲基吡啶)，在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱)存在或不存在下，于-20～100℃进行反应。所用溶剂只要不会影响到反应即可，无特别限定，可例举四氢呋喃、***等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。此时，也可加入添加剂(1-羟基苯并***，N-羟基琥珀酰亚胺等)。反应时间因原料及缩合剂的种类、反应温度等有所不同，但通常较好为30分钟～24小时。化合物[10]及缩合剂的用量较好为化合物[9]的1～3倍摩尔量。作为化合物[10]的反应性衍生物例如使用酰卤时，使用吡啶、4-甲基吡啶等吡啶系溶剂或与前述相同的碱和溶剂，在-20～100℃进行反应。此外，作为添加物也可加入例如4-二甲基氨基吡啶。反应时间虽然因所用的酰卤的种类和反应温度而有所不同，但通常较好为30分钟～24小时。
作为原料化合物的化合物[9]的Het1为式[6]的基团时，例如可按照与专利文献1记载的方法相同的方法制备化合物[9]。
作为原料化合物的化合物[9]的Het1为式[4]、[5]及[7]的基团时，可按照以下的方法制备化合物[9]。
Figure C0382014600151
式中，Het1、Het2如前所述，R4、R5表示烷基或羟基，R6、R7、R8表示烷基，X1表示卤原子。
步骤1
本反应是使用了化合物[11]、有机硼化合物[12]或有机锡化合物[13]的交叉偶联反应，可采用公知的方法进行。本反应例如在钯催化剂的存在下、在适当的溶剂中于20～200℃进行。一般作为钯催化剂使用四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三邻甲苯基膦)钯等，反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，吡啶、三乙胺等有机胺类或它们的混合溶剂。采用化合物[12]的情况下，必须加入碱(例如，氢氧化钠、碳酸钾、磷酸三钾)。反应时间虽然因所用原料的种类和反应温度而有所不同，但通常较好为1～48小时。
步骤2
本反应是化合物[14]的芳香族硝基转变为氨基的还原反应，因此，作为还原反应可采用公知的方法进行。反应是在酸性条件下使用锌或锡进行处理的方法。此外，作为接触还原法，例如可以铂、拉尼镍、铂-碳(Pt-C)、钯-碳(Pd-C)、钌络合物等为催化剂进行氢化反应。另外，还有采用连二亚硫酸钠等硫化物的方法或在金属催化剂下，以甲酸铵、肼等进行还原的方法。
作为原料化合物的化合物[11]的制备例如采用J.P.Wolfe等的使用了钯催化剂的方法(参考非专利文献10，11)，在Het1为式[4]的基团时，例如使2，4-二氯吡啶(例如，可按照非专利文献12记载的方法制得)和2-甲基-5-硝基苯胺反应而制得。Het1为式[5]的基团时，例如使1-溴-3-碘苯和2-甲基-5-硝基苯胺反应而制得。Het1为式[7]的基团时，例如使2，6-二氯吡嗪和2-甲基-5-硝基苯胺反应而制得。
反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等烃类或它们的混合溶剂。反应在碱存在下，在70～100℃的温度下进行。作为钯催化剂可例举三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、三(邻甲苯基膦)钯(0)等。通常所用的钯的量对应于卤化芳基较好为0.5～4摩尔％。钯催化剂的配位体例如可使用1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联二萘[(±)-BINAP]等。此外，所用的碱可例举叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等。反应时间虽因所用原料的种类和反应温度有所不同，但通常较好为1～36小时。
此外，化合物[11]在Het1为式[4]的基团的情况下，例如可在适当的溶剂中，在碱存在或不存在下，使2，4-二氯吡啶和2-甲基-5-硝基苯胺于20～200℃进行反应而制得。所用碱可例举吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾等。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、二丁醚、1，4-二烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯、甲苯等烃类，乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，二甲亚砜或它们的混合溶剂。反应时间虽因所用原料的种类和反应温度而有所不同，但通常较好为1～24小时。
作为原料化合物的化合物[14a](Het1为式[4]的基团的化合物[14])例如也可按照以下的方法制备。
Figure C0382014600171
式中，R4、R5、R6、R7、R8、Het2、X1如前所述，X2表示卤原子。
步骤1
本反应是使用了化合物[15]和有机硼化合物[12]或有机锡化合物[13]的交叉偶联反应，可按照前述方法进行。
步骤2
通过化合物[16]的卤化制备化合物[17]。因此，作为卤化反应可采用公知的方法进行。反应通常使用磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、五溴化磷等，根据需要在适当的溶剂中进行。反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、二丁醚、1，4-二烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。反应温度通常为室温～130℃，反应时间以20分钟～24小时为宜。
步骤3
采用前述使用了钯催化剂的方法(例如，参考非专利文献10、11)，使化合物[17]和化合物[18]反应可制得化合物[14a]。
采用前述使用了钯催化剂的方法(例如，参考非专利文献10、11)，使化合物[17]和化合物[19]反应，形成化合物[20]，再使化合物[20]进行脱保护反应可制得化合物[9a](Het1为式[4]的基团时的化合物[9])。
Figure C0382014600172
式中，Het2、X2如前所述，R9表示保护基。
步骤1
采用公知方法用适当的保护基对2，4-二氨基甲苯进行保护可制得原料化合物[19]。作为保护基可例举苯甲酰基、乙酰基、甲酰基等酰基衍生物或苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等尿烷型衍生物等。采用前述钯催化剂使化合物[17]和化合物[19]反应可制得化合物[20]。
步骤2
作为化合物[20]的脱保护反应，例如为酰基型保护基时，通过酸或碱的水解、氨水、肼等可除去保护基。用于水解的酸可例举盐酸、硫酸等无机酸，作为碱可例举氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。反应溶剂可例举甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、1，4-二烷等醚类，水或它们的混合溶剂。反应温度为0～100℃，反应时间通常为数分钟～24小时。此外，保护基为尿烷型衍生物时，虽因所用保护基的种类而不同，但可通过钯催化剂等的氢解，盐酸、三氟乙酸、碘化三甲基甲硅烷、三氟化硼等的脱保护而除去保护基。
原料化合物[9]的Het1为式[8]的基团时，例如可按照后述的参考例18记载的方法制备原料化合物[9]。
作为原料化合物的化合物[10]可按照以下的方法制备。
Figure C0382014600181
式中，R1、R2、R3如前所述，R10表示烷基，X3表示Cl、Br、I、OTs、OMs等离去基团。
步骤1
通过化合物[21](例如，可按照非专利文献13记载的方法制备)和胺[22]的缩合反应可制备化合物[23](式中，离去基团X3表示卤原子、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等离去基团)。本反应是卤代烷和胺类的亲核取代反应，采用公知方法进行。本反应在适当的溶剂中，采用过量的胺或在碱存在下进行。所用的较好的碱可例举吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠等。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、***等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，甲醇、乙醇等醇类，水或它们的混合溶剂。反应温度通常为0℃～100℃，反应时间因所用原料的种类和反应温度而异，但通常以30分钟～24小时为宜。
步骤2
通过化合物[23]的水解可制备化合物[10]。反应通常在酸或碱存在下、在适当的溶剂中进行。用于水解的酸可例举盐酸、硫酸等无机酸，作为碱可例举氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。反应溶剂可例举甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、1，4-二烷等醚类，水或它们的混合溶剂。反应温度为0～100℃，反应时间通常为30分钟～24小时。
制法2
Figure C0382014600191
式中，R1、R2、R3、Het1、Het2如前所述，X4表示Cl、Br、I、SR11，R11表示烷基。
使化合物[24]和化合物[25]反应，可制备化合物[1]。反应在适当的溶剂中、在碱存在或不存在下、于20～200℃进行。所用碱可例举吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾等。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、二丁醚、1，4-二烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯、甲苯等烃类，乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，二甲亚砜或它们的混合溶剂。反应时间虽因所用原料的种类和反应温度而有所不同，但通常以1～24小时为宜。
例如按照制法1使2，4-二氨基甲苯和化合物[10]缩合可制得作为原料化合物的化合物[24]。
作为原料化合物的化合物[25]的Het1为式[2]的基团时，例如采用2，6-二溴吡啶，Het1为式[3]的基团时，例如采用3，5-二溴吡啶，Het1为式[6]的基团时，例如采用2，4-二氯嘧啶，按照后述的制法4可制备化合物[25]。此外，Het1为式[4]的基团时，按照前述制法1记载的方法可制备化合物[25]。
制法3
式中，R1、R2、R3、Het2如前所述。
使化合物[26]或该化合物的酸加成盐与化合物[27]反应可制得化合物[1b](Het1为式[6]的基团的化合物[1])。反应在适当的溶剂中、于20～200℃进行。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇等醇类。化合物[27]的用量为化合物[26]的1～2倍摩尔量，较好为1～1.2倍摩尔量，反应时间虽因所用原料的种类和反应温度而有所不同，通常以30分钟～30小时为宜。采用化合物[26]的酸加成盐时，可添加适当的碱(例如，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾)进行反应。
按照文献记载的方法(例如，参考非专利文献14)，使化合物[24]和氨腈反应，能够以游离或酸加成盐的形式制得作为原料化合物的化合物[26]。
例如，按照专利文献1记载的方法能够制得作为原料化合物的化合物[27]。
制法4
Figure C0382014600202
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Het1、Het2如前所述，X5表示卤原子。
本反应是使用了化合物[28]和有机硼化合物[12]或有机锡化合物[13]的交叉偶联反应，可采用公知的方法进行。本反应例如在钯催化剂存在下、在适当的溶剂中、于20～200℃进行。一般钯催化剂可采用四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三邻甲苯基膦)钯等，反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，吡啶、三乙胺等有机胺类或它们的混合溶剂。采用化合物[12]的情况下，必须加入碱(例如，氢氧化钠、碳酸钾、磷酸三钾)。反应时间虽然因所用原料的种类和反应温度而有所不同，但通常较好为1～48小时。
Het1为式[4]的基团时，例如使化合物[24]和4-羟基-2-(甲硫基)吡啶反应，Het1为式[6]的基团时，例如使化合物[24]和4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶反应，然后用磷酰氯进行处理(例如，参考非专利文献15)可制得作为原料化合物的化合物[28]；或Het1为式[6]的基团时，例如采用化合物[24]和2，4-二氯嘧啶按照文献(例如，参考非专利文献16)记载的方法也可制得化合物[28]。
本发明化合物可以游离碱的形式作为医药品使用，也可采用公知的方法以药学允许的盐的形式使用。该盐可例举与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐等。
例如，将酰胺衍生物溶于氯化氢的醇溶液、乙酸乙酯溶液或醚溶液可获得本发明的酰胺衍生物的盐酸盐。
如其后的试验例所示，本发明化合物与专利文献1所具体揭示的嘧啶衍生物相比，其对BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性更高。因此，本发明的医药品作为与BCR-ABL酪氨酸激酶有关的疾病，例如慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等的预防或治疗剂有用。
本发明化合物作为医药品给药时，可将本发明化合物直接给包括人在内的哺乳动物服用，或者以本发明化合物在医药品允许的无毒且无活性的载体中的含量例如为0.1～99.5％、较好为0.5～90％的医药组合物的形式给药。
作为载体可使用固形、半固形或液体稀释剂、填充剂及其它处方用助剂的1种以上。医药组合物最好以给药单位形式给药。本发明的医药组合物可静脉内给药、口服给药、组织内给药、局部给药(经皮给药等)或经直肠给药。当然可以适合于这些给药方法的剂型给药，但特别理想的是口服给药。
BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂或慢性骨髓性白血病治疗剂的用量最好考虑病症的性质和程度、年龄、体重等患者的状态、给药途径等来设定。通常成人1天给予本发明化合物的有效成分量为0.1～1000mg/人，较好为1～500mg/人。
有时用量低于上述范围即可，但有时要高于上述用量范围才行。此外，可1天分2～3次给药。
实施发明的最佳方式
以下，揭示参考例、实施例、试验例及制剂例，对本发明进行更详细地说明，但本发明不仅限于此。
参考例1
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
步骤1
3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯
使10.00g的3-溴-4-甲基苯甲酸悬浮于100ml乙醇中，加入浓硫酸2.7ml，加热回流22小时。减压蒸除溶剂后，在残渣中加入冰水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和(pH8)后，用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂，获得呈褐色油状物的目的化合物10.99g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t)，2.45(3H，s)，4.37(2H，q)，7.29(1H，dd)，7.87(1H，dd)，8.20(1H，d)
步骤2
3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯
本化合物按照文献(J.Med.Chem.，2000，43(8)，1508-1518)记载的方法制备。将10.00g在步骤1获得的3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯溶于125ml的四氯化碳中，再加入6.83g的N-溴琥珀酰亚胺和80mg的过氧化苯甲酰，用白炽灯(1500W)照射下加热回流8小时。滤去不溶物后，滤液用500ml的二氯甲烷稀释。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂，获得呈褐色油状物的粗生成物13.02g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t)，2.45(3H，s)，4.37(2H，q)，4.60(2H，s)，7.52(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.24(1H，d)
步骤3
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯
将11.40g在步骤2获得的3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯溶于114ml的无水四氢呋喃中，添加碳酸钾5.3g后，在氩气的气氛中于室温边搅拌边用10分钟的时间滴加2.86g的N-甲基哌嗪的四氢呋喃溶液10ml。室温下搅拌4小时后，滤去不溶物，减压下蒸除滤液的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄褐色油状物的目的化合物7.53g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t)，2.30(3H，s)，2.48(4H，br)，2.57(4H，br)，3.63(2H，s)，4.38(2H，q)，7.57(1H，d)，7.94(1H，dd)，8.20(1H，d)
步骤4
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐
将2.00g在步骤3获得的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯溶于40ml的甲醇，添加8.8ml的1N氢氧化钠水溶液，加热回流1小时。减压蒸除溶剂后，在残留物中加水40ml使其溶解。用40ml***洗涤后，在冰冷却下用1N盐酸使水层变为酸性(pH2)。减压蒸除水后，在残留物中加入50ml甲苯，共沸除去水，将此操作重复3次，获得呈无色结晶的粗生成物2.56g。
1H-NMR(D2O)δ：3.04(3H，s)，3.72(8H，br)，4.66(2H，s)，7.74(1H，d)，8.05(1H，d)，8.33(1H，s)
步骤5
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
将1.50g在步骤4获得的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐悬浮于6.3ml亚硫酰二氯，加热搅拌24小时。将反应液放冷后，滤取析出的结晶，用***洗涤，获得呈无水结晶的粗生成物1.34g。
熔点：229～231℃(分解)
1H-NMR(D2O)δ：3.05(3H，s)，3.83(8H，br)，4.71(2H，s)，7.76(1H，d)，8.07(1H，dd)，8.37(1H，s)
参考例2
3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
采用与参考例1同样的方法，用3-碘-4-甲基苯甲酸替代步骤1的3-溴-4-甲基苯甲酸进行制造。
微黄色结晶熔点218～220℃(分解)
1H-NMR(D2O)δ：3.09(3H，s)，3.86(8H，br)，4.71(2H，s)，7.77(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.66(1H，d)
参考例3
3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
采用与参考例1同样的方法，用3-氯-4-甲基苯甲酸替代步骤1的3-溴-4-甲基苯甲酸进行制造。
无色结晶熔点245～247℃(分解)
1H-NMR(D2O)δ：3.07(3H，s)，3.84(8H，br)，4.71(2H，s)，7.79(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.21(1H，s)
参考例4
3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
采用与参考例1同样的方法，用3-氟-4-甲基苯甲酸替代步骤1的3-溴-4-甲基苯甲酸进行制造。
无色结晶熔点242～244℃(分解)
1H-NMR(D2O)δ：3.01(3H，s)，3.63(4H，br)，3.84(4H，br)，4.63(2H，s)，7.68(1H，t)，7.89(2H，t)
参考例5
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐
采用与参考例1同样的方法，用4-甲基-3-三氟苯甲酸替代步骤1的3-溴-4-甲基苯甲酸进行制造。
微褐色结晶熔点214～216℃(分解)
1H-NMR(D2O)δ：3.02(3H，s)，3.81(8H，br)，4.70(2H，s)，7.91(1H，d)，8.32(1H，d)，8.44(1H，s)
参考例6
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺
步骤1
3-(二甲基氨基)-1-(5-嘧啶基)-2-丙烯-1-酮
本化合物按照文献(日本专利特开平6-87834号公报)记载的方法制备。在1.54g的5-乙酰基嘧啶(Khim.Geterotsikl.Soedim.，1981，(7)，958-962)中添加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(N，N-dimethylformamide dimethyl acetal)6.01g，加热回流15小时。反应液自然冷却后，加入少量的二异丙醚，滤取析出的结晶，获得呈红褐色结晶的目的化合物1.52g。
熔点133～135℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.98(3H，s)，3.22(3H，s)，5.62(1H，d)，7.89(1H，d)，9.17(2H，s)，9.27(1H，s)
步骤2
1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍
在135g的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐(日本专利特开平6-87834号公报)中直接添加21g氢氧化钠的冷却水溶液1.0L，室温下搅拌10分钟。过滤结晶充分洗涤后，于60℃通风干燥，获得呈淡黄色结晶的目的化合物102g。
熔点135～142℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.16(3H，s)，5.31(4H，br)，7.31(1H，d)，7.48(1H，d)，7.59(1H，dd)
步骤3
1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯
在1.51g的步骤1获得的3-(二甲基氨基)-1-(5-嘧啶基)-2-丙烯-1-酮中添加1.66g的步骤2获得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍，于120℃搅拌2小时。在固化的反应液中加入2-丙醇，滤取结晶，依次用2-丙醇和***洗涤后，获得呈淡褐色结晶的目的化合物1.95g。
熔点200～203℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.43(3H，s)，7.53(1H，d)，7.65(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.68(1H，d)，8.77(1H，d)，9.33(2H，s)，9.47(2H，s)
步骤4
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺
本化合物按照文献(日本特开平6-87834号公报)记载的方法制备。将1.95g步骤3获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯悬浮于300ml甲醇，添加0.50g的10％钯碳催化剂，在4atm下加温至30℃，再用18小时加氢。然后，滤去催化剂，减压下蒸除滤液的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色非晶态的目的化合物0.60g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，3.64(2H，br)，6.43(1H，d)，6.99(1H，s)，7.01(1H，d)，7.14(1H，dd)，7.52(1H，s)，8.54(1H，dd)，9.32(1H，s)，9.35(2H，s)
参考例7
4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺
步骤1
3-(二甲基氨基)-1-(2-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮
本化合物按照文献(日本专利特开平6-87834号公报)记载的方法制得。在5.00g的2-乙酰基吡嗪中加入5.37g的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，进行19小时的加热回流。反应液自然冷却后，将析出的结晶溶于乙酸乙酯，减压浓缩。加入少量的***，滤取析出的结晶，依次用***及二异丙醚洗涤后，获得呈茶色结晶的目的化合物5.20g。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.01(3H，s)，3.21(3H，s)，6.36(1H，d)，7.95(1H，d)，8.61(2H，m)，9.33(1H，s)
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯
本化合物按照文献(日本专利特开平6-87834号公报)记载的方法制得。将2.00g步骤1获得的3-(二甲基氨基)-1-(2-吡嗪基)-2-丙烯-1-酮及2.90g的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐(日本专利特开平6-87834号公报)悬浮于23ml的2-丙醇，再添加0.50g的氢氧化钠，加热回流20小时。反应液自然冷却后，滤取析出的结晶，获得3.25g的粗结晶。将其溶于氯仿-甲醇(2∶1)后，滤去不溶物，减压浓缩滤液，获得呈土黄色结晶的目的化合物1.93g。
熔点207～210℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.44(3H，s)，7.53(1H，d)，7.74(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.71(1H，d)，8.81(3H，m)，9.34(1H，s)，9.47(1H，s)
步骤3
4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺
本化合物按照文献(日本专利特开平6-87834号公报)记载的方法制得。将1.00g步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯悬浮于50ml甲醇，添加100mg的10％钯碳，室温下、3atm下进行14小时的加氢处理，3.4atm下再进行4小时的加氢处理。滤去催化剂，减压下蒸除滤液的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色非晶态的目的化合物0.49g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(3H，s)，3.69(2H，br)，6.43(1H，dd)，7.00(1H，s)，7.02(1H，d)，7.60(1H，d)，7.70(1H，d)，8.58(1H，d)，8.67(2H，m)，9.60(1H，s)
参考例8
3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺
步骤1
5-乙酰基-2-氯吡啶
将1.84g粉碎的氯化镁悬浮于20ml甲苯，依次添加9.4ml三乙胺和4.46g丙二酸二乙酯。室温下搅拌1.5小时后，用20分钟滴下6-氯烟酰氯4.84g的甲苯悬浮液10ml，室温下再搅拌2小时。然后，加入1N盐酸60ml中和后，分离水层。水层用***萃取，合并有机层，减压下蒸除溶剂。在所得粗结晶中添加二甲亚砜-水(25ml-1ml)，于150～160℃加热搅拌2小时。反应液自然冷却后加水，滤取析出的结晶。将其溶于乙酸乙酯后，用水及饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤，再用无水硫酸镁干燥。用二异丙醚对所得粗结晶进行洗涤并滤取，获得呈乳白色结晶的目的化合物2.74g。
熔点101～102℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.64(3H，d)，7.45(1H，d)，8.20(1H，dt)，8.94(1H，d)
步骤2
1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮
本化合物按照文献(日本专利特开平6-87834号公报)记载的方法制得。在2.68g的步骤1获得的5-乙酰基-2-氯吡啶中添加2.26g的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，加热回流12小时。自然冷却后，直接用硅胶柱色谱法对反应液进行精制。用***对所得粗结晶进行洗涤并滤取，获得呈黄色结晶的目的化合物1.87g。
熔点122～123℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96(3H，s)，3.19(3H，s)，5.62(1H，d)，7.37(1H，d)，7.85(1H，d)，8.16(1H，dd)，8.85(1H，d)
步骤3
2-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯
在1.83g的步骤2获得的1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮及1.69g的参考例6的步骤2获得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍中加入18ml的2-丙醇，加热回流16小时。反应液自然冷却后，滤取析出的结晶，用***洗涤。所得粗结晶用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色结晶的目的化合物0.91g。
熔点210～212℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42(3H，s)，7.52(1H，d)，7.59(1H，d)，7.70(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.53(1H，dd)，8.64(1H，d)，8.75(1H，d)，9.15(1H，d)，9.29(1H，s)
步骤4
3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺
在842mg的步骤3获得的2-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯中加入6ml浓盐酸，于55℃加热搅拌的同时添加氯化锡(II)二水合物2.78g的浓盐酸溶液4ml。慢慢升温至100℃，然后在100℃加热搅拌15分钟。反应液自然冷却后加水，用10％氢氧化钠水溶液使其呈碱性。然后，加入氯仿搅拌片刻，滤去不溶物后分离水层。水层用氯仿萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得粗生成物。接着，加入***结晶化，滤取，获得呈淡黄色结晶的目的化合物680mg。
熔点117～118℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，3.63(2H，br)，6.42(1H，dd)，6.95(1H，s)，7.00(1H，d)，7.10(1H，d)，7.45(1H，d)，7.54(1H，s)，8.31(1H，dd)，8.50(1H，d)，9.03(1H，d)
参考例9
3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺
步骤1
5-溴烟酰氯
5-溴烟酸5.00g中添加亚硫酰二氯74ml，加热回流6小时。减压蒸除溶剂后，结晶用二异丙醚洗涤并滤取，获得作为无色结晶的目的化合物4.09g。
熔点72～74℃
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(1H，t)，8.96(1H，d)，9.21(1H，d)
步骤2
3-乙酰基-5-溴吡啶
将1.24g粉碎的氯化镁悬浮于13ml甲苯，依次添加6.2ml三乙胺和2.93g丙二酸二乙酯。室温下搅拌1.5小时后，用15分钟滴加步骤1获得的5-溴烟酰氯4.08g的甲苯悬浮液10ml，于室温下再搅拌2小时。加入1N盐酸40ml中和后分离水层。用***对水层进行萃取后，合并有机层，减压下蒸除溶剂。在所得油状物中添加二甲亚砜-水(17ml-0.7ml)，于150～160℃加热搅拌2小时。反应液自然冷却后加水，滤取析出的结晶。将结晶溶于乙酸乙酯后，用水及饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤，再用无水硫酸镁干燥。然后，加入活性碳(强力白鹭MOIWY433)0.60g，放置10分钟后，滤去活性碳，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈微黄色结晶的目的化合物0.89g。
熔点87～89.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65(3H，s)，8.37(1H，t)，8.86(1H，d)，9.07(1H，d)
步骤3
1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮
本化合物按照文献(日本专利特开平6-87834号公报)记载的方法制备。在859mg的3-乙酰基-5-溴吡啶(步骤2)中添加563mg的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，加热回流1小时。自然冷却后，直接用硅胶柱色谱法对反应液进行精制。所得粗结晶用***洗涤后滤取，获得呈黄色结晶的目的化合物860mg。
熔点131～131.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.98(3H，s)，3.21(3H，s)，5.63(1H，d)，7.87(1H，d)，8.33(1H，t)，8.73(1H，d)，8.98(1H，d)
步骤4
2-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯
在833mg的步骤3获得的1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮及634mg的参考例6的步骤2获得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍中添加7ml的2-丙醇，加热回流17小时。反应液自然冷却后，滤取析出的结晶，用***洗涤，获得呈淡黄色结晶的目的化合物823mg。
熔点206～208℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.43(3H，s)，7.52(1H，d)，7.66(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.66(1H，d)，8.74(1H，d)，8.80(1H，d)，8.86(1H，d)，9.31(2H，s)
步骤5
3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺
在807mg步骤4获得的2-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯中添加5ml浓盐酸，于55℃加热搅拌的同时添加二氯化锡二水合物2.36g的浓盐酸溶液3.5ml。慢慢升温至100℃，在100℃再加热搅拌15分钟。反应液自然冷却后加水，用10％氢氧化钠水溶液使其呈碱性。然后，加氯仿搅拌片刻，滤去不溶物后分离水层。水层再用氯仿萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得粗生成物。接着，加入***-乙酸乙酯，结晶化并滤取，获得呈黄色结晶的目的化合物528mg。
熔点129.5～130℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，3.64(2H，br)，6.44(1H，dd)，6.99(1H，s)，7.01(1H，d)，7.13(1H，d)，7.59(1H，d)，8.53(2H，m)，8.78(1H，s)，9.15(1H，s)
参考例10
3-[4-(1，2-二氢哒嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺
步骤1
4-乙酰基哒嗪
在3.55g丙二酸一乙酯钾盐及2.21g氯化镁中添加12ml的N，N-二甲基甲酰胺，于60℃加热搅拌4小时(反应液1)。另外，室温下在12ml的N，N-二甲基甲酰胺中对4-哒嗪羧酸(J.Heterocyclic Chem.，1990，27，579-582)2.07g及1，1’-羰基双-1H-咪唑2.95g搅拌4小时而调制出反应液(反应液2)，将该反应液2加入以上调制的反应液1中，室温下搅拌26小时。然后，在反应液中加入***，再加入1N盐酸50ml中和。分离水层，水层用***再萃取4次。合并有机层，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。在所得油状物中加入二甲亚砜-水(5ml-0.4ml)，于150～160℃加热搅拌2小时。减压蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法精制。所得粗结晶用二异丙醚洗涤后滤取，获得呈淡黄色结晶的目的化合物429mg。
熔点66.5～67.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.70(3H，s)，7.87(1H，dd)，9.49(1H，dd)，9.62(1H，t)
步骤2
3-(二甲基氨基)-1-(4-哒嗪基)-2-丙烯-1-酮
本化合物按照文献(日本专利特开平6-87834号公报)记载的方法制备。在410mg步骤1获得的4-乙酰基哒嗪中加入440mg的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，加热回流1小时。自然冷却后，直接用硅胶柱色谱法对反应液进行精制。所得粗结晶用***洗涤并滤取，获得呈橙色结晶的目的化合物341mg。
熔点136～138℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.01(3H，s)，3.24(3H，s)，5.66(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.92(1H，d)，9.32(1H，dd)，9.55(1H，t)
步骤3
1-甲基-4-硝基-2-[4-(4-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯
在327mg的步骤2获得的3-(二甲基氨基)-1-(4-哒嗪基)-2-丙烯-1-酮及359mg的参考例6的步骤2获得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍中加入4ml的2-丙醇，加热回流22小时。反应液自然冷却后，滤取析出的结晶，结晶依次用2-丙醇及***洗涤后，获得呈淡黄色结晶的目的化合物437mg。
熔点243～245℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.43(3H，s)，7.53(1H，d)，7.73(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.29(1H，dd)，8.73(2H，m)，9.44(2H，m)，9.88(1H，s)
步骤4
3-[4-(1，2-二氢哒嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺
在413mg的步骤3获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(4-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯中添加3ml浓盐酸，于55℃加热搅拌的同时添加二氯化锡二水合物1.51g的浓盐酸溶液2ml。慢慢升温至100℃，在100℃再加热搅拌25分钟。反应液自然冷却后加水，用10％氢氧化钠水溶液使其呈碱性。然后，加氯仿搅拌片刻，滤去不溶物后分离水层。水层再用氯仿萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色非晶态的标题化合物38mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，s)，4.96(2H，s)，6.37(1H，dd)，6.58(1H，dd)，6.73(1H，t)，6.79(1H，s)，6.80(1H，d)，6.97(1H，d)，7.41(1H，t)，7.70(1H，d)，8.27(1H，d)
参考例11
4-甲基-3-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺
步骤1
3-(二甲基氨基)-1-(3-哒嗪基)-2-丙烯-1-酮
本化合物按照文献(日本专利特开平6-87834号公报)记载的方法制备。在762mg的3-乙酰基哒嗪(Arzneim.-Forsch./Drug Res.，1989，39(2)，1196-1201)中加入818mg的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，加热回流1.5小时。自然冷却后，直接用硅胶柱色谱法对反应液进行精制。所得粗结晶用二异丙醚洗涤并滤取，获得呈黄褐色结晶的目的化合物945mg。
熔点102～105℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.04(3H，s)，3.22(3H，s)，6.69(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.27(1H，dd)，9.24(1H，dd)
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯
于120℃，对800mg步骤1获得的3-(二甲基氨基)-1-(3-哒嗪基)-2-丙烯-1-酮及876mg的参考例6的步骤2获得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍加热搅拌3小时。在固化的反应液中加入2-丙醇结晶化，结晶依次用2-丙醇及***洗涤后，获得呈茶褐色结晶的目的化合物1.21g。
熔点275～277℃
1H-NMR(CF3COOD)δ：2.45(3H，s)，7.56(1H，br)，8.18(3H，br)，8.57(1H，br)，8.75(2H，br)，9.18(1H，br)，9.79(1H，br)
步骤3
4-甲基-3-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺
将754mg的步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯悬浮于40ml甲醇，再加入4.21g连二亚硫酸钠及3.05g碳酸氢钠，加热回流5小时。反应液自然冷却后滤去不溶物，减压下蒸除溶剂。在残渣中加入水和氯仿分离水层，水层再用氯仿萃取3次，合并有机层，用水及饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥，然后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色油状物的目的化合物247mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，3.65(2H，br)，6.44(1H，dd)，6.95(1H，br)，7.02(1H，d)，7.54(1H，d)，7.63(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.50(1H，dd)，8.62(1H，d)，9.27(1H，dd)
参考例12
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺
步骤1
2-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯
本化合物按照文献(J.Org.Chem.，1996，61，7240-7241.)记载的方法制备。在2，4-二氯吡啶(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.，1950，69，673-699.)2.00g、2-甲基-5-硝基苯胺2.26g、乙酸钯(II)121mg、(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联二萘[(±)-BINAP]336mg及碳酸铯6.16g中加入120ml甲苯，在氩气气氛中，于70℃加热搅拌23小时。滤去不溶物后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得2.11g粗生成物。用***洗涤后获得呈黄色结晶的目的化合物1.22g。
熔点130～133℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(3H，s)，6.40(1H，br)，6.74(1H，d)，6.85(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.57(1H，d)
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯
在经过脱气处理的四氢呋喃-水(1∶1)20ml中依次添加步骤1获得的2-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯264mg、二乙基(3-吡啶基)硼烷162mg、碳酸钾470mg及四(三苯基膦)钯(0)173mg，在氩气的气氛中，于80℃加热搅拌44小时。反应液用乙酸乙酯稀释后分离水层，水层用乙酸乙酯再萃取3次。合并有机层，用水及饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得247mg粗生成物。然后，加入氯仿-甲醇结晶化并滤取，获得作为橙色结晶的目的化合物143mg。
熔点170～173℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(3H，s)，6.49(1H，br)，6.99(1H，s)，7.07(1H，dd)，7.41(2H，m)，7.87(2H，m)，8.37(1H，d)，8.68(1H，dd)，8.69(1H，s)，8.86(1H，d)
步骤3
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺
在126mg的步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯中加入1ml浓盐酸，于60℃加热搅拌的同时添加二氯化锡二水合物465mg的浓盐酸溶液1ml。慢慢升温至100℃，然后在100℃加热搅拌40分钟。反应液自然冷却后加水，用10％氢氧化钠水溶液使其呈碱性。然后，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。所得粗结晶用少量氯仿洗涤后滤取，获得呈微黄色结晶的目的化合物93mg。
熔点183～186℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，3.60(2H，br)，6.37(1H，br)，6.47(1H，dd)，6.82(1H，s)，6.88(1H，d)，6.91(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.83(1H，dt)，8.26(1H，d)，8.64(1H，dd)，8.81(1H，d)
参考例13
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺
步骤1
1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯
按照与参考例12(步骤2)同样的方法，采用二羟基(5-嘧啶基)硼烷替代二乙基(3-吡啶基)硼烷进行制备。通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗结晶用***进行洗涤。
黄色结晶熔点230～232℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42(3H，s)，7.31(1H，dd)，7.47(2H，m)，7.80(1H，dd)，8.33(1H，d)，8.61(1H，s)，8.94(1H，d)，9.19(2H，s)，9.30(1H，s)
步骤2
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺
将163mg步骤1获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯溶于32ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)中，添加98mg的10％钯碳。然后，添加284mg甲酸铵，在90℃的浴温下加热回流40分钟。滤去催化剂，减压下蒸除滤液的溶剂。在残渣中加水和乙酸乙酯并分离水层，水层用乙酸乙酯再进行萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈微黄色结晶的目的化合物149mg。
熔点179～180℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.19(3H，s)，3，62(2H，br)，6.39(1H，br)，6.49(1H，dd)，6.76(1H，s)，6.83(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.06(1H，d)，8.31(1H，d)，8.90(2H，s)，9.25(1H，s)
参考例14
4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯胺
步骤1
2-溴-6-(3-吡啶基)吡啶
本化合物按照文献(Chem.Pharm.Bull.，1985，33(11)，4755-4763.)记载的方法制备。在40ml四氢呋喃中依次加入1.76g二乙基(3-吡啶基)硼烷、2，6-二溴吡啶5.92g、溴化四正丁基铵1.99g、四(三苯基膦)钯(0)692mg及粉碎的氢氧化钾1.87g，在氩气的气氛中加热回流3小时。自然冷却后，用乙酸乙酯稀释反应液，滤去不溶物。减压下蒸除滤液的溶剂后，在残渣中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分离水层。有机层用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈微黄色结晶的目的化合物1.26g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.51(2H，m)，7.62-7.75(2H，m)，8.34(1H，dt)，8.67(1H，dd)，9.17(1H，d)
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯
本化合物按照文献(J.Org.Chem.，2000，65，1144-1157)记载的方法制备。在940mg步骤1获得的2-溴-6-(3-吡啶基)吡啶、730mg的2-甲基-5-硝基苯胺、37mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、75mg的(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联二萘[(±)-BINAP]及1.82g碳酸铯中添加甲苯12ml，在氩气的气氛中，于110℃加热搅拌24小时。自然冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，滤去不溶物。减压下蒸除滤液的溶剂后，在残渣中加入***结晶化并滤取，再用乙酸乙酯-***洗涤，获得作为黄色结晶的目的化合物646mg。
熔点148～150℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，6.53(1H，br)，6.80(1H，d)，7.35(2H，d)，7.44(1H，dd)，7.69(1H，m)，7.83(1H，dd)，8.44(1H，dt)，8.65(1H，dd)，9.09(1H，d)，9.20(1H，d)
步骤3
4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯胺
将500mg步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯溶于10ml乙醇，添加1.05g的锌(粉末)、430mg氯化铵及0.46ml乙酸，于80℃加热搅拌30分钟。滤去催化剂，减压下蒸除滤液的溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离水层，水层用乙酸乙酯再萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂，获得呈微黄色非晶态的目的化合物114mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，3.40(2H，br)，6.37(1H，br)，6.45(1H，dd)，6.68(1H，d)，6.91(1H，d)，7.03(1H，d)，7.16(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.56(1H，t)，8.29(1H，dt)，8.62(1H，dt)，9.19(1H，d)
参考例15
4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯胺
步骤1
3-溴-5-(3-吡啶基)吡啶
按照与参考例14(步骤1)同样的方法，用3，5-二溴吡啶替代2，6-二溴吡啶进行制备。
无色结晶
1H-NMR(CDCl3)δ：7.44(1H，m)，7.88(1H，m)，8.04(1H，t)，8.68-8.77(3H，m)，8.84(1H，dd)
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯
本化合物按照文献(J.Org.Chem.，1996，61，7240-7241)记载的方法制备。在25mg的(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联二萘[(±)-BINAP]中添加甲苯2ml，在氩气的气氛中，于80℃加热搅拌，使(±)-BINAP溶解。溶液自然冷却至室温，加入乙酸钯(II)6mg搅拌1分钟后，添加620mg步骤1获得的3-溴-5-(3-吡啶基)吡啶及482mg的2-甲基-5-硝基苯胺、碳酸铯1.20g、甲苯2ml(共计4ml)，在氩气气氛中，于80℃加热搅拌18小时，再在100℃加热搅拌24小时。自然冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，滤去不溶物。减压下蒸除滤液的溶剂后，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色结晶的目的化合物108mg。
熔点195～198℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(3H，s)，5.76(1H，br)，7.39(1H，br)，7.42(1H，ddd)，7.54(1H，dd)，7.83(1H，dd)，7.88(1H，m)，8.09(1H，d)，8.43(1H，d)，8.50(1H，d)，8.67(1H，dd)，8.83(1H，d)
步骤3
4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯胺
按照与参考例12(步骤3)同样的方法，用步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯替代1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯进行制备。但减压浓缩获得的残留物不进行以上的精制处理。
微褐色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：2.16(3H，s)，3.34(2H，br)，5.78(1H，br)，6.40(1H，dd)，6.61(1H，d)，7.01(1H，d)，7.33-7.40(2H，m)，7.81(1H，dt)，8.28(1H，d)，8.30(1H，d)，8.61(1H，dd)，8.78(1H，d)
参考例16
4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯胺
步骤1
2-(3-溴苯基氨基)-1-甲基-4-硝基苯
本化合物按照文献(J.Org.Chem.，2000，65，1144-1157.)记载的方法制备。在1-溴-3-碘苯1.00g、2-甲基-5-硝基苯胺591mg、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)32mg、(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联二萘[(±)-BINAP]66mg及碳酸铯1.61g中添加甲苯14ml，在氩气的气氛中，于100℃加热搅拌36小时。自然冷却后，滤去不溶物，减压下蒸除滤液的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈橙色结晶的目的化合物256mg。
熔点114～116℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34(3H，s)，5.52(1H，br)，6.99(1H，m)，7.14-7.21(3H，m)，7.33(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.02(1H，d)
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯
按照与参考例12(步骤2)同样的方法，用步骤1获得的2-(3-溴苯基氨基)-1-甲基-4-硝基苯替代2-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯进行制备。在通过硅胶柱色谱法精制获得的粗生成物中加入乙酸乙酯结晶化。
黄色结晶熔点162～165℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s)，7.17(1H，d)，7.30(1H，d)，7.40-7.70(5H，m)，7.93-7.95(2H，m)，8.02(1H，d)，8.57(1H，d)，8.85(1H，s)
步骤3
4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯胺
按照与参考例12(步骤3)同样的方法，用步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯替代1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯进行制备。但减压浓缩获得的残留物不进行以上的精制处理。
微黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17(3H，s)，3.50(2H，br)，5.48(1H，br)，6.33(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.97-7.15(4H，m)，7.31-7.39(2H，m)，7.85(1H，dt)，8.57(1H，dd)，8.82(1H，d)
参考例17
4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯胺
步骤1
2-[(2-氯)吡嗪-6-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯
按照与参考例12(步骤1)同样的方法，用2，6-二氯吡嗪替代2，4-二氯吡啶进行制备。
黄色结晶
1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，6.44(1H，s)，7.43(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.09(2H，d)，8.58(1H，d)
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯
在经过脱气处理的四氢呋喃-水(1∶1)64ml中依次添加步骤1获得的2-[(2-氯)吡嗪-6-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯790mg、二羟基(3-吡啶基)硼烷406mg、碳酸钾1.41g及四(三苯基膦)钯(0)520mg，在氩气的气氛中，于100℃的浴温下加热回流3小时。追加四氢呋喃-水(1∶1)32ml后，再加热回流3小时，室温下静置一晚。滤取析出的不溶物后，用甲醇萃取洗涤，减压下蒸除滤液的溶剂。在残留物中加入***并搅拌，滤取结晶后用甲醇洗涤，获得非晶态的目的化合物270mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.45(3H，s)，7.51(1H，d)，7.55(1H，d)，7.85(1H，dd)，8.45(1H，d)，8.50(1H，s)，8.65(1H，d)，8.74(1H，s)，9.04(1H，s)，9.20(1H，d)，9.29(1H，s)
步骤3
4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯胺
将107mg的步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯溶于10ml甲醇(部分未溶解而悬浮)，添加16mg的10％钯碳。再添加221mg甲酸铵，在50℃的浴温下加热搅拌15小时。滤去催化剂，减压下蒸除滤液的溶剂。在残渣中加入水和乙酸乙酯，分离水层，水层用乙酸乙酯再次萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂，获得目的化合物95mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，s)，6.39(1H，s)，6.48(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.06(1H，d)，7.43(1H，ddd)，8.10(1H，s)，8.28(1H，ddd)，8.43(1H，s)，8.68(1H，dd)，9.23(1H，dd)
参考例18
4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯胺
步骤1
3-甲硫基-5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪
首先，按照文献(Heterocycles，1990，31(12)，2163-2172.)记载的方法，制备(3-吡啶基)乙二醛溴酸盐。将5.00g的3-(溴乙酰基)吡啶溴酸盐(J.Heterocyclic.Chem.，1969，6(6)，891-900.)悬浮于30ml甲醇，冰冷搅拌下，添加吡啶N-氧化物(pyridine N-oxide)3.40g，撤去冰浴，室温下搅拌26小时。不对该化合物进行分离而直接用于其后的反应。然后，按照文献(J.Med.Chem.，1979，22(6)，671-677.)记载的方法，制备3-甲硫基-5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪。冰冷搅拌下，在上述反应液中加入S-甲基氨基硫脲碘酸盐(Heterocycles，1979，12(6)，745-749)4.18g及碳酸氢钠1.51g，再加入6ml水，使温度慢慢回复至室温，室温下搅拌57小时。在反应液中加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取2次，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得粗生成物1.37g。用热二异丙醚进行洗涤，获得呈淡黄绿色结晶的目的化合物1.13g。
熔点98～102℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.75(3H，s)，7.52(1H，ddd)，8.48(1H，ddd)，8.84(1H，dd)，9.37(1H，t)，9.43(1H，s)
步骤2
3-甲基亚磺酰基-5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪
将3.00g步骤1获得的3-甲硫基-5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪溶于50ml二氯甲烷，冰冷搅拌下添加5.76g的70％间氯过苯甲酸。冰冷下搅拌20分钟后，使温度回复至室温，添加硫酸镁1.5g及NH-硅胶(Chromatorex NH-DM1020，富士Silysia制)10g。室温下搅拌10分钟后，滤去不溶物，减压下蒸除滤液的溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.65g的粗生成物。用2-丙醇-***进行洗涤，获得呈淡褐色结晶的目的化合物1.07g。
熔点150～152℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17(3H，s)，7.58(1H，dd)，8.67(1H，dd)，8.97(1H，dd)，9.47(1H，d)，9.85(1H，s)
步骤3
N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺
将3.00g的N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺(Can.J.Chem.，1984，62，1292-1296)悬浮于100ml乙醇中，添加600mg的10％钯碳，室温及4atm下用3小时加氢。滤去催化剂，减压下蒸除滤液的溶剂，获得2.50g的粗生成物。用二异丙醚热洗涤，获得呈淡绿色结晶的目的化合物。
熔点136～139℃
1H-NMR(D2O)δ：2.00(3H，s)，3.38(3H，s)，4.84(2H，br)，6.29(1H，dd)，6.67(1H，d)，6.80(1H，d)，9.01(1H，br)
步骤4
4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯胺
将671mg的步骤3获得的N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺溶于40ml四氢呋喃，冰冷搅拌下添加180mg的60％氢化钠。冰冷下搅拌5分钟后，使温度回复至室温再搅拌30分钟，添加900mg步骤2获得的3-甲基亚磺酰基-5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪。室温下搅拌3.5小时后，在反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取2次，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得作为中间体的4-甲基-3-{N-乙酰基-N-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基]氨基}苯胺733mg。将上述化合物溶于10ml甲醇中，添加2.0ml的1N氢氧化钠水溶液，室温下搅拌45分钟。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄褐色非晶态的目的化合物478mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(3H，s)，3.5-3.9(2H，br)，6.46(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.38(1H，br)，7.44-7.51(2H，m)，8.38(1H，dt)，8.79(1H，dd)，9.19(1H，s)，9.32(1H，d)
参考例19
3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
步骤1
1-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪
在3.32g的4-甲氧基-2-甲基苯甲酸、5.75g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及4.05g的1-羟基苯并***中加入10ml的N，N-二甲基甲酰胺。室温搅拌下，依次滴加2.00g的N-甲基哌嗪的N，N-二甲基甲酰胺溶液10ml及1.52g的三乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液10ml，室温下搅拌15小时。减压下蒸除溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色油状物的目的化合物4.25g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(3H，s)，2.30(2H，br)，2.31(3H，s)，2.47(2H，br)，3.27(2H，br)，3.80(3H，s)，3.80(2H，br)，6.73(1H，d)，6.75(1H，s)，7.09(1H，dd)
步骤2
1-(4-羟基-2-甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪
将4.89g步骤1获得的1-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪溶于150ml二氯甲烷中，冰冷搅拌下滴加9.87g的三溴化硼的二氯甲烷溶液100ml。冰冷下搅拌1小时后，使温度回复至室温，再搅拌15小时。用冰冷却反应液，加入50ml水和150ml饱和碳酸氢钠水溶液，使其呈碱性后，滤去不溶物。用氯仿萃取滤液，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色结晶的目的化合物2.20g。
熔点167～168℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.32(3H，s)，2.32(2H，br)，2.50(2H，br)，3.30(2H，br)，3.83(2H，br)，4.17(1H，br)，6.52(1H，s)，6.54(1H，d)，6.94(1H，d)
步骤3
3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酚
将1.96g步骤2获得的1-(4-羟基-2-甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪溶于35ml四氢呋喃中，冰冷搅拌下每次少量添加0.317g的氢化铝锂。室温下搅拌4小时后，再次冰冷，在冰冷搅拌下每次少量添加0.317g的氢化铝锂，室温下搅拌15小时。用冰冷却反应液后加入含水四氢呋喃以分解氢化铝锂后，滤去不溶物。蒸除滤液的溶剂，在残留物中加入丙酮使其结晶。获得1.10g呈无色结晶的目的化合物。
熔点174～176℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，2.51(8H，br)，3.39(2H，s)，6.50(1H，dd)，6.54(1H，d)，7.03(1H，d)
步骤4
三氟甲磺酸3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酯
将660mg步骤3获得的3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酚溶于6.6ml吡啶中，冰冷搅拌下添加1.86g三氟甲磺酸酐，室温下搅拌12小时。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取3次后用水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色油状物的目的化合物535mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，s)，2.38(3H，s)，2.47(8H，br)，3.45(2H，s)，7.04(1H，d)，7.06(1H，s)，7.35(1H，d)
步骤5
3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯
将705mg步骤4获得的三氟甲磺酸3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯酯溶于8.40ml二甲亚砜、4.96ml甲醇、1，2-二氯乙烷2.68ml及0.76ml的三乙胺的混合溶剂中，添加1，3-双(二苯基膦基)丙烷62.8mg及乙酸钯(II)34.2mg。室温搅拌下，用5分钟向反应液中吹入一氧化碳气体后，在使一氧化碳冒泡的同时加热回流1小时。自然冷却后，在反应液中加入水及乙酸乙酯，滤去不溶物后，用乙酸乙酯萃取滤液。用水洗涤后用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色油状物的目的化合物392mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.39(3H，s)，2.46(8H，br)，3.49(2H，s)，3.90(3H，s)，7.36(1H，d)，7.81(1H，d)，7.83(1H，s)
步骤6
3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐
按照与参考例1(步骤4)同样的方法，用步骤5获得的3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯进行制备。
无色结晶
步骤7
3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1(步骤5)同样的方法，用步骤6的3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐进行制备。
无色结晶
参考例20
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酰氯二盐酸盐
步骤1
4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸乙酯
按照与参考例1(步骤1)同样的方法，用4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸替代3-溴-4-甲基苯甲酸进行制备。
黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t)，4.48(2H，q)，4.85(2H，s)，7.67(1H，d)，8.26(1H，dd)，8.67(1H，d)
步骤2
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酸乙酯
按照与参考例1(步骤3)同样的方法，用步骤1获得的4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸乙酯替代3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯进行制备。
黄色结晶熔点92～94℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t)，2.28(3H，s)，2.33-2.54(8H，br)，3.83(2H，s)，4.42(2H，q)，7.71(1H，d)，8.19(1H，dd)，8.45(1H，d)
步骤3
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酸二盐酸盐
按照与参考例1(步骤4)同样的方法，用步骤2获得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酸乙酯替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯进行制备。
微褐色结晶熔点180℃(分解)
1H-NMR(D2O)δ：2.88(3H，s)，3.30-3.90(8H，br)，4.58(2H，s)，7.72(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.66(1H，d)
步骤4
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1(步骤5)同样的方法，用步骤3获得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酸二盐酸盐替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐进行制备。
微褐色结晶熔点190℃(分解)
1H-NMR(D2O)δ：2.99(3H，s)，3.25-4.00(8H，br)，4.66(2H，s)，7.75(1H，d)，8.28(1H，d)，8.72(1H，br)
参考例21
3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1(步骤2～5)同样的方法，用3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯替代步骤2的3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯进行制备。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：2.88(3H，s)，3.54(8H，br)，3.80(3H，s)，4.41(2H，s)，7.39(1H，d)，7.52(2H，m)
参考例22
3，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1(步骤2～5)同样的方法，用3，5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯替代步骤2的3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯进行制备。
淡橙色结晶
1H-NMR(D2O)δ：2.89(3H，s)，3.73(8H，br)，4.73(2H，s)，8.19(2H，s)
参考例23
3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1同样的方法，用3，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸替代步骤1的3-溴-4-甲基苯甲酸进行制备。
淡黄色结晶
1H-NMR(D2O)δ：2.92(3H，s)，3.58(8H，br)，3.82(6H，s)，4.44(2H，s)，7.20(2H，s)
参考例24
3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
步骤1
3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-甲基苯甲酸乙酯
本化合物按照文献(Org.Lett.，2002，4，2849-2851.)记载的方法进行制备。将1.00g的3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯(参考例2的中间体)溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)23mg。室温搅拌下，添加643μl的磷酰氯，在氩气的气氛下，于120℃加热搅拌12小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得作为褐色油状物的目的化合物338mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t)，2.35(3H，s)，2.84(3H，s)，3.15(3H，s)，4.36(2H，q)，7.29(1H，d)，7.87(1H，d)，7.95(1H，dd)
步骤2
4-(溴甲基)-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯甲酸乙酯
按照与参考例1(步骤2)同样的方法，用步骤1获得的3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-甲基苯甲酸乙酯替代3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯进行制备。
黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t)，2.91(3H，s)，3.18(3H，s)，4.36(2H，q)，4.60(2H，s)，7.51(1H，d)，7.88(1H，d)，7.98(1H，dd)
步骤3
3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯
按照与参考例1(步骤3)同样的方法，用步骤2获得的4-(溴甲基)-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯甲酸乙酯替代3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯进行制备。
褐色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t)，2.28(3H，s)，2.46(8H，br)，2.86(3H，s)，3.13(3H，s)，3.58(2H，br)，4.37(2H，q)，7.45(1H，d)，7.86(1H，d)，7.97(1H，dd)
步骤4
3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐
按照与参考例1(步骤4)同样的方法，用步骤3获得的3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯进行制备。
淡黄色非晶态物质
1H-NMR(D2O)δ：2.83(3H，s)，2.87(3H，s)，3.02(3H，s)，3.44(8H，br)，4.28(2H，s)，7.63(1H，d)，7.97(1H，d)，8.05(1H，dd)
步骤5
3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1(步骤5)同样的方法，用步骤4获得的3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐进行制备。
淡橙色结晶
1H-NMR(D2O)δ：2.83(3H，s)，2.87(3H，s)，3.03(3H，s)，3.47(8H，br)，4.29(2H，s)7.64(1H，d)，7.99(1H，d)，8.06(1H，dd)
参考例25
3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1同样的方法，用N-乙基哌嗪替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
微褐色结晶
1H-NMR(D2O)δ：1.33(3H，t)，3.34(2H，q)，3.67(8H，br)，4.73(2H，s)，7.73(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.32(1H，d)
参考例26
3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1同样的方法，用N-(正丙基)哌嗪替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：0.95(3H，t)，1.75(2H，m)，3.23(2H，m)，3.79(8H，br)，4.73(2H，s)，7.73(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.35(1H，d)
参考例27
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1同样的方法，用二甲胺替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：2.80(6H，d)，4.41(2H，s)，7.53(1H，d)，7.88(1H，dd)，8.16(1H，d)
参考例28
3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1同样的方法，用二乙胺替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：1.34(6H，t)，3.29(4H，q)，4.52(2H，s)，7.65(1H，d)，7.99(1H，dd)，8.26(1H，d)
参考例29
3-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1同样的方法，用吡咯烷替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
淡褐色结晶
1H-NMR(D2O)δ：1.95(4H，m)，3.16(2H，m)，3.46(2H，m)，4.47(2H，s)，7.54(1H，d)，7.88(1H，d)，8.17(1H，s)
参考例30
3-溴-4-(1-哌啶基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1同样的方法，用哌啶替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：1.69(6H，m)，3.14(2H，t)，3.53(2H，d)，4.50(2H，s)，7.66(1H，d)，8.00(1H，d)，8.29(1H，s)
参考例31
3-溴-4-(4-吗啉基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐
按照与参考例1同样的方法，用吗啉替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
粉红色结晶
1H-NMR(D2O)δ：3.39(4H，m)，3.69(2H，m)，3.99(2H，m)，4.51(2H，s)，7.60(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.22(1H，s)
参考例32
3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐
按照与参考例1(步骤1～4)同样的方法，用顺-2，6-二甲基哌嗪替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：1.25(6H，d)，3.11(2H，t)，3.62(4H，m)，4.53(2H，s)，4.73(2H，s)，7.59(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.20(1H，d)
参考例33
3-溴-4-(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐
按照与参考例1(步骤1～4)同样的方法，用4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂替代步骤3的N-甲基哌嗪进行制备。
黄色结晶
1H-NMR(D2O)δ：2.23(2H，br)，2.88(3H，s)，3.57(4H，br)，3.74(4H，s)，4.58(2H，s)，7.61(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.17(1H，d)
参考例34
3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸
步骤1
3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸乙酯
将1.00g的3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(参考例1的中间体)溶于10ml无水四氢呋喃中，添加碳酸钾473mg后，在氩气的气氛中，于室温边搅拌边滴加467mg的N-(叔丁氧基羰基)哌嗪。室温下搅拌20小时后滤去不溶物，减压下蒸除滤液的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得作为淡黄色油状物的目的化合物918mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t)，1.46(9H，s)，2.47(4H，t)，3.45(4H，m)，3.63(2H，s)，4.38(2H，q)，7.58(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.21(1H，d)
步骤2
3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸
将步骤1获得的898mg的3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸乙酯溶于5ml甲醇中，添加3.2ml的1N氢氧化钠水溶液，室温下搅拌3小时后，慢慢滴加3.2ml的1N盐酸进行中和。滤取析出的结晶，水洗后减压干燥，获得呈无色结晶的目的化合物796mg。
熔点204～205℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(9H，s)，2.40(4H，t)，3.36(4H，m)，3.61(2H，s)，7.63(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.07(1H，d)
参考例35
4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
按照与参考例34同样的方法，用4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(参考例5的中间体)替代步骤1的3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸乙酯进行制备。
无色结晶熔点126～134℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.55(4H，br)，3.54(4H，br)，3.84(2H，s)，8.05(1H，d)，8.25(1H，d)，8.37(1H，s)
实施例1
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
将0.74g的4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号公报)溶于27ml无水吡啶，添加920mg的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例1)，室温下搅拌14小时。在反应液中加入冰水和饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得粗生成物1.48g。加入氯仿-***(1∶1)结晶化，滤取，获得作为无色结晶的目的化合物1.05g。
熔点202～203℃(分解)
元素分析值(C29H30BrN7O·0.9H2O)
计算值(％)C：59.17 H：5.44 N：16.65
实测值(％)C：59.16 H：5.21 N：16.64
实施例2
3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例1同样的方法，用3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例2)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，反应时间为24小时，用甲醇对所得结晶进行重结晶。
无色结晶熔点199～200℃(分解)
元素分析值(C29H30IN7O)
计算值(％)C：56.23 H：4.88 N：15.83
实测值(％)C：56.13 H：4.94 N：15.80
实施例3
3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例1同样的方法，用3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例3)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，反应在室温下进行24小时。
无色结晶熔点193～194℃(分解)
元素分析值(C29H30ClN7O·0.6H2O)
计算值(％)C：64.64 H：5.84 N：18.20
实测值(％)C：64.62 H：5.60 N：18.23
实施例4
3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例1同样的方法，用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例4)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，反应在室温下进行22小时，用氯仿-***(1∶1)洗涤通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗结晶。
无色结晶熔点197～199℃(分解)
元素分析值(C29H30FN7O·0.3H2O)
计算值(％)C：67.37 H：5.97 N：18.96
实测值(％)C：67.36 H：5.96 N：18.93
实施例5
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例1同样的方法，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例5)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，反应在室温下进行22小时，所得结晶用***洗涤。
无色结晶熔点182～183℃(分解)
元素分析值(C30H30F3N7O·0.3H2O)
计算值(％)C：63.55 H：5.44 N：17.29
实测值(％)C：63.43 H：5.37 N：17.29
实施例6
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例1同样的方法，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例5)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐，用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例6)替代4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺进行制备。但是，反应在室温下进行20小时，用***洗涤通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗结晶。
淡黄色结晶熔点231～233℃(分解)
元素分析值(C29H29F3N8O·0.2H2O)
计算值(％)C：61.52 H：5.23 N：19.79
实测值(％)C：61.37 H：5.24 N：19.81
实施例7
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例1同样的方法，用4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例7)替代4-甲基-3-[4-(3-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺进行制备。但是，反应在室温下进行18小时。
微黄色结晶熔点213～214℃(分解)
元素分析值(C28H29BrN8O)
计算值(％)C：58.64 H：5.10 N：19.54
实测值(％)C：58.41 H：5.11 N：19.24
实施例8
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
将629mg的3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(参考例8)悬浮于7ml乙腈，依次添加24mg的4-二甲基氨基吡啶及1.15ml的N，N-二异丙基-N-乙胺。冰冷搅拌下，分5次添加979mg的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例1)，撤去冰浴，室温下搅拌1小时。在反应液中加水，用氯仿萃取，再用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制。所得粗结晶依次用乙酸乙酯及***洗涤后滤取，获得呈淡黄色结晶的目的化合物939mg。
熔点219～222℃(分解)
元素分析值(C29H29BrClN7O)
计算值(％)C：57.39 H：4.82 N：16.15
实测值(％)C：57.07 H：4.75 N：16.09
实施例9
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(参考例9)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，用乙酸乙酯-***对通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗结晶进行重结晶。
微黄色结晶熔点194～195℃(分解)
元素分析值(C29H29Br2N7O·0.3H2O)
计算值(％)C：53.03 H：4.54 N：14.93
实测值(％)C：53.07 H：4.53 N：14.70
实施例10
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(参考例9)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例5)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，添加二异丙醚-乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
微黄色结晶熔点171～173℃(分解)
元素分析值(C30H29BrF3N7O·0.7H2O)
计算值(％)C：55.17 H：4.69 N：15.01
实测值(％)C：55.16 H：4.57 N：14.94
实施例11
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(1，2-二氢哒嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用3-[4-(1，2-二氢哒嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(参考例10)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，萃取采用乙酸乙酯进行，用二异丙醚对通过硅胶柱色谱法精制而获得的残留物进行洗涤。
淡黄色非晶态物质
元素分析值(C28H31BrN8O·0.8{(CH3)2CH}2O)
计算值(％)C：59.94 H：6.47 N：17.05
实测值(％)C：59.51 H：6.30 N：16.80
实施例12
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例11)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，用乙酸乙酯-氯仿对通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗结晶进行洗涤。
淡黄色结晶熔点185～187℃(分解)
元素分析值(C28H29BrN8O·0.1H2O)
计算值(％)C：58.28 H：5.13 N：19.42
实测值(％)C：58.24 H：5.00 N：19.48
实施例13
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
将150mg的4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例6)溶于4ml的N，N-二甲基甲酰胺，依次加入255mg的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(参考例1)及109mg的三乙胺。室温下对悬浮液进行搅拌的同时，依次添加106mg的氰基膦酸二乙酯及55mg的三乙胺，室温下搅拌3小时。减压蒸除溶剂后，在残渣中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。对萃取液水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得240mg的粗生成物。将该粗生成物溶于氯仿-甲醇，加入2-丙醇减压浓缩。滤取析出的结晶，用2-丙醇和***依次洗涤后，获得呈微黄色结晶的目的化合物147mg。
熔点238～240℃(分解)
元素分析值(C28H29BrN8O·0.1H2O)
计算值(％)C：58.46 H：5.12 N：19.48
实测值(％)C：58.21 H：5.02 N：19.30
实施例14
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(参考例12)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，用乙酸乙酯-氯仿-甲醇对通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗结晶进行洗涤。
微黄色结晶熔点244～245℃(分解)
元素分析值(C30H31BrN6O·0.6H2O)
计算值(％)C：61.88 H：5.57 N：14.43
实测值(％)C：61.71 H：5.49 N：14.13
实施例15
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(参考例13)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，用乙酸乙酯-***对通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗结晶进行洗涤。
微黄色结晶熔点244～246℃(分解)
元素分析值(C29H30BrN7O·0.2H2O·0.2CH3COOC2H5)
计算值(％)C：60.28 H：5.43 N：16.51
实测值(％)C：60.12 H：5.40 N：16.28
实施例16
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯胺(参考例14)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，不对通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗结晶进行上述的洗涤处理。
微黄色非晶态物质
元素分析值(C30H31BrN6O·1.5H2O)
计算值(％)C：60.20 H：5.73 N：14.04
实测值(％)C：60.39 H：5.55 N：13.00
FAB-MS(Pos.)m/z 571、(Neg.)m/z 569
实施例17
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯胺(参考例15)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，萃取采用乙酸乙酯进行，加入乙酸乙酯-***使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
微黄色结晶熔点139～141℃
元素分析值(C30H31BrN6O·1.2H2O)
计算值(％)C：60.75 H：5.68 N：14.17
实测值(％)C：60.96 H：5.62 N：13.98
实施例18
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯胺(参考例16)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，萃取采用乙酸乙酯进行，加入乙酸乙酯-己烷使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
微褐色结晶熔点174～175℃
元素分析值(C31H32BrN5O)
计算值(％)C：65.26 H：5.65 N：12.28
实测值(％)C：65.12 H：5.73 N：12.19
实施例19
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯胺(参考例17)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，萃取采用乙酸乙酯进行，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的非晶态物质结晶化。
黄色结晶熔点192～193℃
元素分析值(C29H30BrN7O·0.25H2O)
计算值(％)C：60.37 H：5.33 N：16.99
实测值(％)C：60.58 H：5.35 N：16.76
实施例20
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯胺(参考例18)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺进行制备。但是，加入2-丙醇使通过硅胶柱色谱法精制而获得的非晶态物质结晶化。
黄色结晶熔点219～221℃
元素分析值(C28H29BrN8O·1.2H2O·0.1CH3CH(OH)CH3)
计算值(％)C：56.55 H：5.40 N：18.64
实测值(％)C：56.58 H：5.00 N：18.27
实施例21
3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例19)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
淡黄色结晶熔点192～193℃
元素分析值(C30H33N7O)
计算值(％)C：70.98 H：6.55 N：19.31
实测值(％)C：70.79 H：6.67 N：19.39
实施例22
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例20)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，萃取用乙酸乙酯进行，加入乙酸乙酯-***使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
淡黄色结晶熔点184～186℃
元素分析值(C29H30N8O3·0.7H2O)
计算值(％)C：63.19 H：5.74 N：20.33
实测值(％)C：63.38 H：5.57 N：20.00
实施例23
3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例21)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化，用***进行洗涤。
淡黄色结晶熔点171～172℃(分解)
元素分析值(C30H33N7O2·0.6H2O)
计算值(％)C：67.42 H：6.45 N：18.35
实测值(％)C：67.23 H：6.36 N：18.19
实施例24
3，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例22)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化，用***进行洗涤。
淡黄色结晶熔点227～229℃
元素分析值(C29H29Br2N7O·0.1H2O·0.35CH3CO2C2H5)
计算值(％)C：53.38 H：4.72 N：14.33
实测值(％)C：53.02 H：4.74 N：14.09
实施例25
3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例23)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
黄色结晶熔点201～214℃(分解)
元素分析值(C31H35N7O3·0.5H2O)
计算值(％)C：66.17 H：6.45 N：17.43
实测值(％)C：65.91 H：6.42 N：17.42
实施例26
3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例1同样的方法，用3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例24)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
橙色结晶熔点210～214℃(分解)
元素分析值(C32H36N8O2·0.6H2O)
计算值(％)C：66.79 H：6.52 N：19.47
实测值(％)C：66.41 H：6.17 N：19.36
实施例27
3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例25)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
淡黄色结晶熔点202～203℃
元素分析值(C30H32BrN7O·0.25H2O)
计算值(％)C：60.97 H：5.54 N：16.59
实测值(％)C：60.96 H：5.54 N：16.32
实施例28
3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酰氯二盐酸盐(参考例26)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
淡黄色结晶熔点204～205℃
元素分析值(C31H34BrN7O·0.4H2O)
计算值(％)C：61.26 H：5.77 N：16.13
实测值(％)C：61.48 H：5.66 N：15.79
实施例29
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例27)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
无色结晶熔点154～155℃
元素分析值(C26H25BrN6O)
计算值(％)C：60.35 H：4.87 N：16.24
实测值(％)C：60.20 H：4.97 N：16.13
实施例30
3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例28)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
淡黄色结晶熔点172～173℃
元素分析值(C28H29BrN6O)
计算值(％)C：61.65 H：5.36 N：15.41
实测值(％)C：61.35 H：5.36 N：15.35
实施例31
3-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例29)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
淡黄色结晶熔点195～196℃
元素分析值(C28H29BrN6O)
计算值(％)C：61.88 H：5.01 N：15.46
实测值(％)C：61.68 H：5.12 N：15.11
实施例32
3-溴-4-(1-哌啶基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(1-哌啶基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例30)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
淡黄色结晶熔点158～159℃
元素分析值(C29H29BrN6O)
计算值(％)C：62.48 H：5.24 N：15.07
实测值(％)C：62.23 H：5.25 N：14.83
实施例33
3-溴-4-(4-吗啉基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例8同样的方法，用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)替代3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺，用3-溴-4-(4-吗啉基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例31)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行制备。但是，加入乙酸乙酯使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化。
淡黄色结晶熔点179～180℃
元素分析值(C28H29BrN6O2)
计算值(％)C：60.11 H：4.86 N：15.02
实测值(％)C：59.94 H：4.93 N：14.96
实施例34
3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照文献(Sythesis，1982，288-291.)记载的方法制备。在356mg的4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(日本专利特开平6-87834号)及770mg的3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(参考例32)中依次添加7ml二氯甲烷和715μl三乙胺。室温搅拌下，添加446mg的N-苯基磷酰胺酰氯苯酯(phenyl N-phenylphosphoramidochloridate，Sythesis，1982，288-291.)，室温下搅拌2小时。在反应液中加水，用氯仿萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物依次用硅胶柱色谱法及NH-硅胶柱色谱法精制，用乙酸乙酯使所得油状物结晶化。用***洗涤，获得呈淡黄色结晶的目的化合物259mg。
熔点204～205℃
元素分析值(C30H32BrN7O)
计算值(％)C：61.43 H：5.50 N：16.72
实测值(％)C：61.19 H：5.48 N：16.49
实施例35
3-溴-4-(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例34同样的方法，用3-溴-4-(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐(参考例33)替代3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐进行制备。
淡黄色结晶熔点156～157℃
元素分析值(C30H32BrN7O)
计算值(％)C：61.43 H：5.50 N：16.72
实测值(％)C：61.13 H：5.43 N：16.39
实施例36
3-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
首先，按照文献(Synthesis，1982，288-291.)记载的方法，制备3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。按照与实施例34同样的方法，用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例6)替代4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺，用3-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酸(参考例34)替代3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐进行制备。但是，萃取采用乙酸乙酯进行，精制仅实施硅胶柱色谱法的精制，不进行更多的精制处理而用于反应。然后，制备3-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。在上述反应粗生成物187mg中添加1.5ml的三氟乙酸，室温下搅拌2小时。在反应液中添加10％氢氧化钠水溶液使其呈碱性，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用NH-硅胶柱色谱法精制，加入乙酸乙酯使其结晶化。用热乙酸乙酯进行洗涤，获得呈淡黄色结晶的目的化合物49mg。
淡黄色结晶熔点225～228℃(分解)
元素分析值(C27H27BrN8O·0.3H2O)
计算值(％)C：57.41 H：4.92 N：19.84
实测值(％)C：57.53 H：5.11 N：18.92
FAB-MS(Pos.)m/z 559
实施例37
4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
本化合物按照与实施例34同样的方法，用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例6)替代4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺，用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(参考例35)替代3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸二盐酸盐进行制备。但是，萃取采用乙酸乙酯进行，加入乙醇使通过硅胶柱色谱法精制而获得的油状物结晶化，依次用乙醇和***洗涤。
淡黄色结晶熔点188～191℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.36(3H，s)，2.43(4H，t)，3.45(4H，t)，3.71(2H，s)，7.09(1H，br)，7.18(1H，d)，7.23(2H，s)，7.95(1H，d)，8.05(2H，d)，8.14(1H，s)，8.56(1H，d)，8.65(1H，br)，9.30(1H，s)，9.42(2H，s)
实施例38
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
在1.00g的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例37)中加入8ml的三氟乙酸，室温下搅拌2小时。在反应液中加入10％氢氧化钠水溶液使其呈碱性，加入二氯甲烷。滤取析出的结晶，获得530mg的粗结晶。另一方面，用二氯甲烷对滤液进行2次萃取，用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂，获得370mg的粗结晶。合并两次的粗结晶900mg，用NH-硅胶柱色谱法精制，加入异丙醇使其结晶化。依次用乙酸乙酯和***洗涤，获得呈淡黄色结晶的目的化合物258mg。
淡黄色结晶熔点208～211℃
元素分析值(C28H27F3N8O)
计算值(％)C：61.31 H：4.96 N：20.43
实测值(％)C：61.03 H：5.01 N：20.33
实施例39
3-甲氧基羰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
将100mg的3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例2)、1mg的二氯双(三苯基膦)钯(II)及20mg碳酸氢钠悬浮于5ml无水甲醇中，在反应液中吹入一氧化碳气体的同时，在80℃的浴温下加热回流2小时。自然冷却后，在反应液中加水及乙酸乙酯，滤去不溶物后，用乙酸乙酯萃取滤液。用水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，再加入乙酸乙酯-***结晶化，获得呈无色结晶的目的化合物64mg。
熔点159～161℃(分解)
元素分析值(C31H33N7O3·0.2H2O)
计算值(％)C：67.06 H：6.06 N：17.66
实测值(％)C：66.77 H：6.03 N：17.68
实施例40
3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
将200mg的3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例2)、35mg的四(三苯基膦)钯(0)及45mg的60％氰化锌悬浮于2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，于80℃加热搅拌24小时。自然冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取2次。用硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，再加入乙醇结晶化，获得呈淡黄色结晶的目的化合物34mg。
熔点191～193℃(分解)
元素分析值(C30H30N8O·0.5H2O)
计算值(％)C：68.29 H：5.92 N：21.24
实测值(％)C：68.05 H：5.99 N：21.12
实施例41
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
将5.00g的3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例13)悬浮于250ml的50％乙醇水溶液中，添加9.24ml的1N盐酸后，在80℃的温浴中加热搅拌，形成均一的溶液。趁热过滤反应液，减压下蒸除滤液的溶剂。将残留物溶于30ml乙醇中，加热溶解，室温下静置1天。滤出析出的结晶，用乙醇洗涤，获得呈淡黄色结晶的目的化合物5.13g。
熔点184～186℃(分解)
元素分析值(C28H29BrN8O·1.0HCl·2.0H2O)
计算值(％)C：52.06 H：5.31 N：17.35
实测值(％)C：51.72 H：5.17 N：17.21
实施例42
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
本化合物按照与实施例41同样的方法，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例6)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺进行制备。
微黄色结晶熔点244～246℃(分解)
元素分析值(C29H29F3N8O·1.0HCl·0.8H2O)
计算值(％)C：56.78 H：5.19 N：18.27
实测值(％)C：56.80 H：4.96 N：18.49
实施例43
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺盐酸盐
本化合物按照与实施例41同样的方法，用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺(实施例10)替代3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺进行制备。
微黄色结晶熔点184～187℃
元素分析值(C30H29BrF3N7O·1.0HCl·1.0H2O)
计算值(％)C：51.85 H：4.64 N：14.11
实测值(％)C：51.78 H：4.74 N：13.92
实施例44
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺甲磺酸盐
将7.00g的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例6)悬浮于70ml甲醇，滴加1.20g甲磺酸的甲醇溶液3ml后，于50℃的油浴中加热搅拌10分钟。在反应液中添加700mg活性碳(强力白鹭MOIWY433)，再加热回流30分钟。趁热过滤反应液，减压下蒸除滤液的溶剂。将残留物加热溶于10ml甲醇，室温下静置10分钟后，使所有反应液固化。加入异丙醇结晶化，获得呈淡黄色结晶的目的化合物7.20g。
熔点171～173℃
元素分析值(C29H29F3N8O·1.0CH3SO3H·1.0H2O)
计算值(％)C：53.25 H：5.21 N：16.56
实测值(％)C：53.04 H：5.39 N：16.74
试验例1
细胞增殖抑制作用
将在含10％(v/v)胎牛血清(FCS)(Sigma公司制)的RPMI-1640培养基(Sigma公司制)(RPMI-1640/FCS)中进行继代培养的对数增殖期的K562细胞(AmericanType Culture Collection公司制)和U937细胞(American Type Culture Collection公司制)用RPMI-1640/FCS培养基各接种100μl于96孔板(costar公司制)中，使细胞分别达到5000个/孔和4000个/孔，将该板在CO2培养箱内培养一晚。在二甲亚砜(DMSO)(nacalai tesque公司制)中将被验药物调制为试验浓度(0，0.00001～1μM)的1000倍浓度，用RPMI-1640/FCS培养基稀释500倍后，各添加100μl，在CO2培养箱内培养。72小时后，各添加20μl作为存活细胞数的测定试剂的细胞计数盒-8(Cell counting Kit-8)(5mmol/l WST-8，0.2mmol/l1-甲氧基PMS，150mmol/l NaCl)(Dojindo公司制)。在CO2培养箱内进行3小时的显色反应后，用多水平计数器ARVO sx(Wallac公司制)对WST-8经细胞内脱氢酶还原而生成的甲
Figure C0382014600681
(formazan)的450nm吸光度进行测定。
将在含0.1％的DMSO的RPMI-1640/FCS培养基中、在CO2培养箱内培养72小时后的细胞的接种部位的吸光度作为细胞增殖抑制作用0％，将未接种细胞的部位的吸光度作为100％，换算成log(抑制率/(100-抑制率))，对log conc值画出曲线，算出IC50值(μM)。其结果示于表1。
作为对照药物，采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(参考专利文献1)。
                     表1细胞增殖抑制作用
  被验药物  K562细胞(IC50值：μM)  U937细胞(IC50值：μM)    比值(U937细胞/K562细胞)
  实施例1     0.0022     4.80     2181.8
  实施例2     0.0023     3.34     1452.2
  实施例3     0.0046     5.01     1089.1
  实施例4     0.033     12.40     375.8
  实施例5     0.0008     3.99     4987.5
  实施例6     0.0005     5.39     10780.0
  实施例7     0.0054     6.51     1205.6
  实施例9     0.0017     1.86     1094.1
  实施例10     0.0014     3.27     2335.7
  实施例13     0.0012     6.20     5166.7
  实施例14     0.003     ＞10     ＞3333.3
  实施例15     0.0048     9.1     1895.8
  实施例19     0.060     2.40     40.0
  实施例20     0.015     1.82     121.3
  实施例21     0.0053     ＞10     ＞1886.8
  实施例22     0.0032     6.56     2050.3
  实施例23     0.0094     ＞10     ＞1063.8
  实施例24     0.0015     7.29     4860.0
  实施例25     0.03     17     566.7
  实施例27     0.00049     7.16     14612.2
  实施例28     0.00065     6.97     10723.1
  实施例29     0.017     ＞10     ＞588.2
  实施例30     0.022     ＞10     ＞454.5
  实施例35   0.0075   5.22   696.0
  实施例36   0.0041   -   -
  实施例38   0.00093   -   -
  实施例39   0.035   ＞10   ＞285.7
  实施例40   0.0054   4.2   777.8
  对照药物   0.13   17.8   136.9
如上述表1所示，明确本发明化合物对BCR-ABL酪氨酸激酶具有良好的抑制活性。此外，用于试验例1的K562细胞是从发生急性变的末期慢性骨髓性白血病患者的胸水采集的BCR-ABL阳性细胞，U937细胞是从网状肉瘤患者的胸水采集的恶性BCR-ABL阴性细胞。从对这两种细胞的细胞增殖抑制率的比值(U937细胞/K562细胞)看，与对照药物相比，也可明确本发明化合物是安全性很高的药物。
此外，本发明化合物与对照药物相比，由于显示出强数倍～数百倍的细胞增殖抑制作用，因此不仅对目前已知的变异型激酶，即使对于今后出现的变异型激酶，也能够期待其显示足够的细胞增殖抑制作用，作为慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治疗剂非常有用。
试验例2
对于变异型(E255K)BCR-ABL自身磷酸化的抑制作用
将在含10％的FCS的Dulbecco’s Modified Eagle Medium培养基(Sigma公司制)(DMEM/FCS)中进行继代培养的293T细胞(用SV40Large T抗原对HEK293细胞(ATCC公司制)进行转化而获得的细胞)每穴5ml接种于覆盖了聚-L-赖氨酸的6cm的平皿中，使浓度为1.2×106细胞/穴，将其在CO2培养箱中培养一晚。然后，用脂质转染胺试剂(Invitrogen公司制)，将2μg的变异型bcr-abl基因表达载体导入细胞内。在基因导入16小时后，每穴添加5μl用DMSO(nacalaitesque公司制)将浓度调整为1000倍的被验药物，再在CO2培养箱中培养2小时。用胰蛋白酶处理后，将细胞回收入15ml的离心管中，室温下以1000rpm进行1分钟的离心。吸去培养基后，加入50μl的细胞溶解液，用混合器搅拌使细胞溶解。于4℃静置15分钟后，将反应液移入1.5ml的试管中，于4℃以12000rpm进行15分钟的离心。将上清液回收入另一1.5ml的试管中，用BCA法测定蛋白浓度。在2-15％梯度凝胶上加样使每一泳道达到5μg后，进行SDS-PAGE聚丙烯酰胺电泳。电泳后，用湿法于4℃经过一晚使蛋白质转移至尼龙滤膜(Hybond-P)上。使尼龙滤膜在含0.2μg/ml的抗磷酸化酪氨酸抗体(PY99)(东洋纺制)、0.1％吐温-20的10ml的PBS中于室温进行1小时的反应。用PBS对尼龙滤膜洗涤3次后，室温下在含0.4μg/ml的Anti-mouse IgGAP-linked(Cell Signaling公司制)、0.1％吐温-20的10ml的PBS中反应1小时。用PBS对尼龙滤膜洗涤4次后，用碱性磷酸酯酶显色试剂检测p210 BCR-ABL的自身磷酸化。
几乎完全抑制磷酸化的状态以(+++)、抑制一半程度的状态以(++)、抑制程度较弱的状态以(+)、未显现抑制作用的状态以(-)示于表2。
作为对照药物，采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(参考专利文献1)。
           表2对于变异型BCR-ABL自身磷酸化的抑制作用
  被验药物   0.1μM   0.3μM   1μM   3μM   10μM
  实施例1   -   -   +   ++   +++
  实施例2   +   ++   +++
  实施例3   -   +   +++
  实施例4   -   -   +
  实施例5   +++   +++   +++
  实施例6   -   +   +++   +++   +++
  实施例7   -   ++   +++
  实施例9   +   ++   +++
  实施例10   -   -   ++   +++   +++
  实施例13   -   +   ++   +++   +++
  对照药物   -   -   -   -   -
如上述表2所示，确认本发明化合物对于E255K变异型BCR-ABL酪氨酸激酶具有自身磷酸化抑制作用。因此，能够抑制由该变异型激酶引发的细胞增殖。特别是由于对照药物完全未显现抑制作用，因此目前该作用对于本发明化合物来讲具有特征性。
此外，由于本发明化合物对于采用对照药物未显现自身磷酸化抑制作用的E255K变异型BCR-ABL酪氨酸激酶具有很强的自身磷酸化抑制作用，因此，对于今后出现的变异型激酶，也可期待对其具有足够的自身磷酸化抑制作用，作为慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治疗剂非常有用。
制剂例1
片剂(内服片剂)
处方1片80mg中
         实施例1的化合物   5.0mg
         玉米淀粉          46.6mg
         结晶纤维素        24.0mg
         甲基纤维素        4.0mg
         硬脂酸镁          0.4mg
按照常规方法对上述比例的混合粉末压片成形，获得内服片剂。
制剂例2
片剂(内服片剂)
处方1片80mg中
         实施例2的化合物    5.0mg
         玉米淀粉           46.6mg
         结晶纤维素         24.0mg
         甲基纤维素         4.0mg
         硬脂酸镁           0.4mg
按照常规方法对上述比例的混合粉末压片成形，获得内服片剂。
产业上利用的可能性
如上所述，本发明化合物是对BCR-ABL酪氨酸激酶具有良好的抑制活性的化合物，所以以本发明化合物为有效成分的医药组合物作为对包括人在内的哺乳动物的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、慢性骨髓性白血病治疗剂、急性骨髓性白血病治疗剂、急性淋巴性白血病治疗剂有用。

Claims (8)

1.酰胺衍生物或其盐，其特征在于，为以下的通式[1]表示的化合物，为以下的(A)或(B)中的任一项所述的酰胺衍生物或其盐，
Figure C038201460002C1
(A)
R1表示可被1～3个相同或不同的烷基或烷氧基羰基取代的哌嗪基或六氢-1H-1，4-二氮杂基，
R2表示烷基、卤原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基或氰基，
R3表示氢、卤原子或烷氧基，
Het1表示以下的式[2]～[4]和[6]～[8]的任一基团，
Figure C038201460002C2
Het2表示可被1～3个相同或不同的卤原子取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，
但R1为(i)可被1～3个相同或不同的烷基或烷氧基羰基取代的哌嗪基，Het1为式[6]的基团，Het2为吡嗪基除外；
(B)
R1表示4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-正丙基哌嗪-1-基或顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基，
R2表示甲基、卤原子、三氟甲基、甲氧基、甲氧基羰基或氰基，
R3表示氢、溴或甲氧基，
Het1表示式[6]的基团，
Het2表示3-吡啶基。
2.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其特征还在于，通式[1]中，R1表示可被1～3个相同或不同的烷基或烷氧基羰基取代的哌嗪基或六氢-1H-1，4-二氮杂基，
R2表示烷基、卤原子、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基或氰基，
R3表示氢、卤原子或烷氧基，
Het1表示式[2]～[4]和[6]～[8]的任一基团，
Het2表示可被1～3个相同或不同的卤原子取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基。
3.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其特征还在于，酰胺衍生物为选自以下的(1)～(34)的化合物的化合物，
(1)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(2)3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(3)3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(4)3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(5)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(6)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(7)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(8)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(9)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(11)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(12)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(13)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(14)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(15)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(16)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(17)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(18)3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(19)3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(20)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(21)3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(23)3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(24)3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(25)3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(26)3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(27)3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(28)3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(29)3-溴-4-(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(30)3-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(31)4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(32)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(33)3-甲氧基羰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(34)3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。
4.医药组合物，其特征在于，以权利要求1～3中的任一项所述的酰胺衍生物或其盐为有效成分。
5.BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于，以权利要求1～3中的任一项所述的酰胺衍生物或其盐为有效成分。
6.慢性骨髓性白血病治疗剂，其特征在于，以权利要求1～3中的任一项所述的酰胺衍生物或其盐为有效成分。
7.急性淋巴性白血病治疗剂，其特征在于，以权利要求1～3中的任一项所述的酰胺衍生物或其盐为有效成分。
8.急性骨髓性白血病治疗剂，其特征在于，以权利要求1～3中的任一项所述的酰胺衍生物或其盐为有效成分。
CNB038201461A 2002-06-28 2003-06-27 酰胺衍生物及医药品 Expired - Lifetime CN100343237C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP189269/2002 2002-06-28
JP2002189269 2002-06-28
JP2002305146 2002-10-18
JP305146/2002 2002-10-18
JP377937/2002 2002-12-26
JP2002377937 2002-12-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1678590A CN1678590A (zh) 2005-10-05
CN100343237C true CN100343237C (zh) 2007-10-17

Family

ID=30003594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038201461A Expired - Lifetime CN100343237C (zh) 2002-06-28 2003-06-27 酰胺衍生物及医药品

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7494997B2 (zh)
EP (1) EP1533304B1 (zh)
JP (1) JP4552650B2 (zh)
CN (1) CN100343237C (zh)
AT (1) ATE447560T1 (zh)
AU (1) AU2003246100A1 (zh)
BR (1) BRPI0312288B8 (zh)
CA (1) CA2490907C (zh)
DE (1) DE60329918D1 (zh)
DK (1) DK1533304T3 (zh)
ES (1) ES2337995T3 (zh)
MX (1) MXPA04012845A (zh)
PT (1) PT1533304E (zh)
RU (1) RU2315043C2 (zh)
WO (1) WO2004002963A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110724139A (zh) * 2017-01-20 2020-01-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7375175B2 (en) 2002-08-19 2008-05-20 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Dispersions containing living radicals
JP4699347B2 (ja) * 2003-01-17 2011-06-08 ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション 改質されたレチノイド化合物及びその使用
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
EP1635835B1 (en) * 2003-06-13 2010-01-06 Novartis AG 2-aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors
EP1661904A1 (en) * 2003-08-22 2006-05-31 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel azalide and azalactam derivatives and process for the production of the same
KR100848067B1 (ko) * 2003-12-25 2008-07-23 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 및 의약
AP2470A (en) 2004-09-09 2012-09-17 Natco Pharma Ltd Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
GB0512091D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Novartis Ag Organic compounds
KR100674813B1 (ko) * 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
EA200900799A1 (ru) * 2006-12-22 2009-12-30 Новартис Аг Гетероарилгетероарильные соединения как ингибиторы cdk, предназначенные для лечения рака, воспаления и борьбы с вирусными инфекциями
WO2008153959A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel heterocycle compounds and uses thereof
JP5559043B2 (ja) 2007-06-07 2014-07-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規ヘテロ環化合物およびその使用
EP2203436A1 (en) * 2007-09-17 2010-07-07 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
EP2274303B1 (en) * 2008-03-31 2012-08-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
BRPI1013366A2 (pt) 2009-03-06 2016-03-29 Novartis Ag uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento de distúrbios mediados pela quinase contendo zíper de leucina e quinase contendo motivo alfa estéril (zak).
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
JP5948246B2 (ja) 2009-10-23 2016-07-06 ノバルティス アーゲー Ｂｃｒ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ｄｄｒ１、ｄｄｒ２またはｐｄｇｆ−ｒのキナーゼ活性によって仲介される増殖性障害およびその他の病態の治療方法
JO3634B1 (ar) 2009-11-17 2020-08-27 Novartis Ag طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r
US9315481B2 (en) * 2012-03-14 2016-04-19 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating leukemia
CN104918919A (zh) 2012-11-21 2015-09-16 Ptc医疗公司 取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂
US10370371B2 (en) 2013-08-30 2019-08-06 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine Bmi-1 inhibitors
EP3071553A4 (en) 2013-11-21 2017-08-02 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
WO2015076801A1 (en) * 2013-11-21 2015-05-28 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted triazine bmi-1 inhibitors
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US11091462B2 (en) 2017-01-20 2021-08-17 Shenzhen Targetrx, Inc. (Hetero)arylamide compound for inhibiting protein kinase activity
SG11202109678RA (en) * 2019-03-05 2021-10-28 Hongyi & Ass Llc Compounds for treating neurodegenerative diseases and cancers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999003854A1 (en) * 1997-07-18 1999-01-28 Novartis Ag Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
WO2002022597A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-21 Novartis Ag N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW225528B (zh) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999003854A1 (en) * 1997-07-18 1999-01-28 Novartis Ag Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
WO2002022597A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-21 Novartis Ag N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110724139A (zh) * 2017-01-20 2020-01-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物
CN110724139B (zh) * 2017-01-20 2021-05-18 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
BR0312288A (pt) 2005-04-12
BRPI0312288B1 (pt) 2019-01-02
CN1678590A (zh) 2005-10-05
US20060014742A1 (en) 2006-01-19
JPWO2004002963A1 (ja) 2005-10-27
DK1533304T3 (da) 2010-03-22
CA2490907C (en) 2010-08-24
WO2004002963A1 (ja) 2004-01-08
EP1533304A4 (en) 2006-10-18
US7494997B2 (en) 2009-02-24
BRPI0312288B8 (pt) 2021-05-25
RU2315043C2 (ru) 2008-01-20
EP1533304B1 (en) 2009-11-04
CA2490907A1 (en) 2004-01-08
RU2005102098A (ru) 2005-09-20
MXPA04012845A (es) 2005-02-24
DE60329918D1 (de) 2009-12-17
ATE447560T1 (de) 2009-11-15
ES2337995T3 (es) 2010-05-03
AU2003246100A1 (en) 2004-01-19
PT1533304E (pt) 2010-02-08
EP1533304A1 (en) 2005-05-25
JP4552650B2 (ja) 2010-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100343237C (zh) 酰胺衍生物及医药品
CN1247568C (zh) 可作为香草素受体拮抗剂用于治疗疼痛的脲类化合物
CN1117077C (zh) 用作nos抑制剂的6－苯基吡啶基－2－胺衍生物
CN1229349C (zh) 吡啶－3－羧酸衍生物
CN1146551C (zh) 取代的二氮杂环庚烷化合物、含有其的药物组合物及用途
CN1151136C (zh) 缩合哒嗪系化合物
CN1301973C (zh) 杂环衍生物及医药品
CN1198613C (zh) 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物
CN1898208A (zh) 酰胺衍生物及医药品
CN1142910C (zh) 酰胺化合物
CN101035781A (zh) 2－吗啉基－4－嘧啶酮化合物
CN1805748A (zh) 作为raf激酶抑制剂的2－氨基嘧啶衍生物
CN1642552A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的4－(n－苯氨基)－喹唑啉/喹啉
CN101044135A (zh) 喹啉衍生物
CN1281604C (zh) 取代吡唑化合物
CN1432015A (zh) 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
CN1087086A (zh) 噻唑基乙烯基苯基衍生物
CN1607951A (zh) 作为神经肽y拮抗剂的喹啉衍生物
CN101048397A (zh) 作为τ蛋白激酶1抑制剂的6－（吡啶基）－4－嘧啶酮衍生物
CN1627945A (zh) 作为npy拮抗剂的喹啉衍生物
CN1303374A (zh) 取代的吲哚满酮,其制法及其作为药物组合物的用途
CN1960727A (zh) 用作组胺－3受体的配体的萘衍生物
CN1161344C (zh) 6,7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐以及它们的制备方法
CN101068786A (zh) 作为h3拮抗剂的3－取代的吡啶衍生物
CN101080392A (zh) 作为抗肥胖药剂的哌嗪基吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20071017