JP4699347B2 - 改質されたレチノイド化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2003年1月17日に出願された仮特許出願番号60/440,683に基づき、そしてその優先権を主張するものである。
本発明は、レチノイド、そして更に特別にはレチノイドの毒性を減少する方法及び減少された毒性を有する改質されたレチノイドを指向する。
本発明は、全トランスレチノイン酸のような生物学的に活性なレチノイド化合物のin vivoの活性を調整及び調節するための方法を提供する。更に具体的には、本発明は、in vivoにおける生物学的活性の、好ましい、そして高度に好都合な型、即ち、細胞増殖、細胞分化及び形態形成に関連する更に緩やかな開始及び更に延長された期間の活性を示す、改質されたレチノイド化合物を提供する。このような好都合な特性の結果として、これらの化合物は、出発又は母体レチノイドと比較して、最小の又は少なくとも実質的に減少された毒性を示し、そして従って、異常な細胞増殖又は細胞分化によって特徴付けられる増殖性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、角化上皮症、座瘡及び乾癬のような、レチノイド化合物が有効であることが示されている全ての疾病及び疾患の治療及び予防のための、医薬的に受容可能な賦形剤を含有する医薬組成物中に組込むことができる新規な治療剤である。これらは、更に皮膚癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、及び白血病のような腫瘍性疾病の治療、並びに皺、十分な皮膚の堅固さの欠如、十分な皮膚の水分補給の欠如、及び不十分な皮脂の分泌のような皮膚の症状の治療に対しても特に有用であるはずである。
本発明は、遊離カルボキシル基を有するレチノイドの毒性を最小化又は減少する方法を指向し、カルボキシル基を、好ましくはアルコールである高度に立体的に妨害された化合物でエステル化する工程を含んでなる。得られたレチノイドエステルは、出発又は母体レチノイドよりはるかに少ない毒性を与える。この方法は、減少された毒性のレチノイドエステル類似体を提供し、これは、最小の副作用で、そしてはるかに大きい治療領域で、経口的に投与することができる。
レチノイドエステル化合物の調製は、普通の一般的方法によって、即ちレチノイドのその対応する塩化物又は酸無水物への転換、それに続くアルコールとの反応によって達成することができる。方法は、収束性合成の概念の適用であり、これは、各種のエステルの調製のための有効に適用されている。
このように、エーテル中の全トランスレチノイン酸1に、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、tert−ブタノール及び触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、そして反応混合物を24時間室温で撹拌して、レチノイン酸のtert−ブチルエステルを得た(スキーム1)。全トランスレチノイン酸のtert−ブチルエステル2は、更に中間体の酸塩化物からも得られた。中間体の酸塩化物は、塩化オキサリル又は塩化チオニルの使用によって得ることができた。このように、レチノイン酸を、等モル量の塩化オキサリルと0℃で処理して、酸塩化物を得て、そしてin situで等モル量のピリジン及びt−ブチルアルコールと室温の暗所で4-5時間反応させる(スキーム2)。
(スキーム2)
全トランスレチノイン酸tert−ブチルエステル2の調製: 全トランスレチノイン酸(100mg、0.33ミリモル)の無水のエーテル中の溶液に、塩化オキサリル(42.3mg、0.333ミリモル)を0℃で加え、そしてこの温度で30分間撹拌し、そしてピリジン(28.7mg、0.363ミリモル)、2−メチル−2−プロパノール(26.8mg、0.363ミリモル)を加え、そして室温の暗所で撹拌し、この時間の後、反応は、TLCによって示されたように完結した。次いで反応混合物を水でクエンチし、そしてエーテル(3×10ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×5ml)、そして再び水(3×5ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。濃厚な残留物をヘキサン中に再溶解し、そしてシリカのSep−Pakカートリッジ(2g)にかけた。ヘキサン/酢酸エチル(9.7:0.3)で溶出して、レチノイン酸のブチルエステルを得た。最後の精製は、ヘキサン/イソプロパノール(90:10)の溶媒系を使用するHPLC(10mm×25cmのZorbax−Silカラム、4mL/分)によって達成した。純粋な全トランスレチノイルブチラート2(98mg、82.6%)を、13mLのRvで、濃厚な油状物として溶出した。
(スキーム1)
全トランスレチノイン酸(100mg、0.33ミリモル)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(74.2mg、0.36ミリモル)、2−メチル−2−プロパノール(26.68mg、0.36ミリモル)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.12mg、0.001ミリモル)の無水のエーテル(5ml)中の溶液を、室温の暗所(光から保護)で24時間アルゴン下で撹拌した。形成されたN,N−ジシクロヘキシル尿素を濾過し、そして濾液を水(3×10ml)、5%酢酸溶液(3×5ml)、そして再び水(3×5ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。固体の残留物をヘキサン中に再溶解し、そしてシリカのSep−Pakカートリッジ(2g)にかけた。ヘキサン(10ml)で溶出して、少量の極性の小さい化合物を得た;更にヘキサン/酢酸エチル(9.7:0.3)で溶出して、レチノイン酸のブチルエステルを得た。最後の精製を、ヘキサン/イソプロパノール(90:10)溶媒系を使用するHPLC(10mm×25cmのZorbax−Silカラム、4mL/分)によって達成した。純粋な全トランスレチノイルブチラート2(22mg、18.5%)を、R、13mLで濃厚な油状物として溶出した。
(スキーム3)
全トランスレチノイン酸(100mg、0.33ミリモル)、カルボニルジイミダゾール(58.3mg、0.36ミリモル)の無水のエーテル(5ml)中の溶液を、室温の暗所(光から保護)で2時間アルゴン下で撹拌した。次いで形成されたイミダゾールを2−メチル−2−プロパノール(26.68mg、0.36ミリモル)と反応させ、そして24時間室温の暗所で撹拌した。反応混合物を、水(3×10ml)、5%酢酸溶液(3×5ml)、そして再び水(3×5ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。固体の残留物をヘキサン中に再溶解し、そしてシリカのSep−Pakカートリッジ(2g)にかけた。ヘキサン(10ml)で溶出して、少量の極性の小さい化合物を得た;更にヘキサン/酢酸エチル(9.7:0.3)で溶出して、レチノイン酸のブチルエステルを得た。最後の精製を、ヘキサン/イソプロパノール(90:10)溶媒系を使用するHPLC(10mm×25cmのZorbax−Silカラム、4Ml/分)によって達成した。純粋な全トランスレチノイルブチラート2(18mg、15.1%)を、R、13Mlで濃厚な油状物として溶出した。
(スキーム4)
(スキーム5)
a.実験
第1の試験は、エステル化された化合物を経口的に投与した場合、ビタミンA欠損ラットの正常な成長を回復することができるか否かを決定することであった。この研究のために、Sprague−Dawleyの離乳したラットを、Harlan(Indianapolis,IN)から入手した。これらに、以前に記載されている(Suda et al.,1970,J.Nutr.100:1049−152)精製されたビタミンA欠損規定食を、ビタミンD、E及びKで補充して(White et al.,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:13459−13464)給餌した。ラットが成長を停止し、そして体重を喪失し始めた時点で、これらに、Wesson油中に溶解した示された一日当りの投与量を投与した。対照には単独のWesson油を与えた(ベヒクルグループ)。5日間の研究期間にわたる体重の変化を、ANOVAによって分析し、全体のP値が0.05より小さい場合、四回の事後試験を使用する対の比較確率のマトリックスを続いて行った。事後比較試験は:Turkey HDS多重比較、Sheffe試験、Fisherの最小有意差試験及びBonferroni補正試験を含んでいた。結果は、二つより多い事後分析がP<0.05となる場合のみ有意であると考えた。
離乳したオスのラットを、Harlan Companyから入手し、そして個別に吊下げ金網籠に入れ、そして前に記載したビタミンA欠損規定食(Suda et al.,1970)を給餌した。概略70日の年齢で、ラットは成長の横這いを示し始め、そして体重の喪失を示し始めた。この時点で、これらを、次の研究のために使用した:これらに、0.1mlのWesson油(ベヒクル)又はベヒクル中に溶解された示された投与量のatRA、或いはベヒクル中に溶解された示された投与量の誘導体の一つのいずれかを与えた。体重を毎日記録し、そして累積体重増加又は減少としてグラフに示すように研究期間にわたってプロットした。日量83ピコモル(25μg/日)のatRAは、体重を失い続けるベヒクル対照と比較して、ビタミンD欠損ラットの正常な成長を生じるために必要な殆んど最小量である(図1)。同一のモル投与量(83ピコモル又は29.75μg/日)のt−ブチル誘導体は、5日間の試験期間にわたるatRAのそれと変わらない成長反応を示したが、しかしベヒクル油のグループと有意に異なっていた(P<0.01)。投与量を50μg/日のatRA又は59.5μg/日のt−ブチル誘導体に増加した場合、予期したように、成長反応は同一であった。従って、t−ブチル−RAは、効力及び有効性においてatRAと同等であり、そしてビタミンA欠損ラットの成長に必要な量を十分に満足することができる。図3は、これらの結果の要約を与える。
本出願人は、次に、atRA誘導体と比較したt−ブチル誘導体の急性の毒性を、二つの独立した方法で試験した。これらの実験において、体重が概略250−300グラムの正常なオスのラットを使用した。これらを籠に個別に入れ、そしてPurina研究用固形飼料、並びに水を自由に与えた。図5に示した第1の研究において、t−ブチル誘導体及びatRA誘導体間の比較は、1ミリモル/kg/日(357mg/kg/日)で投与した場合、t−ブチル−RAが体重喪失を起こさなかったことを例示する。これは、極端に大きい投与量であり、そしてビタミンA欠損ラットの生理学的成長反応を支持するために必要なt−ブチル誘導体の量の、少なくとも3,600倍である。他方、等モル量(300mg/kg/日)のatRAは、有意な体重減少(P<0.001)及びビタミンA毒性の兆候を生じた。実験を繰返した場合、本出願人等は、300mg/kgのatRAが、t−ブチル−RA及びベヒクルグループと比較して、重度の体重喪失を起こすことを再び見出した(図6、P≦0.001)。他方、ベヒクル対照及び1ミリモル/kg/日で与えられたt−ブチル誘導体は、正常な成長となった。もう一つの毒性の兆候は、図7に例示したような精巣重量である。ベヒクル及びt−ブチル誘導体の精巣重量は、同様であり、このエステルが顕性の毒性を起こさないことを証明し、一方精巣の重量の抑制が、1ミリモル/kg/日(300mg/kg/日)で与えたatRAで観察された。
この実験において、19匹のメスのラットをSprague Dawleyから入手し、そして籠中に個別に入れ、そしてプリナ固形飼料、並びに水を自由に与えた。概略2週間の動物施設に対する順化後、メスを6:00から午後9:00間同一規定食で飼育した正常なオスと共に置いた。翌朝、メスを、受精を示す膣栓について検査した。次いで、膣垢を***について検査し、そして陽性であることが示された場合、妊娠したラットを研究に配置した。12.3日の胎児日に、朝の9:00ないし10:00間に、ラットは、経口的に油中の大量瞬時投与量として与えられる、次の処置を受けた。4匹のラットのグループは、ベヒクルを投与され;4匹は0.1ミリモル/kg(30mg/kg)の油ベヒクル中のatRAを投与され;もう一つのグループは、等モル量(35.7mg/kg)のt−ブチル−RAを投与され;そして最後のグループは、10倍高い投与量(357mg/kg)のt−ブチル−RAを投与された。胎児を、18.5日目に帝王切開によって取出し、そして秤量し、並びに口蓋裂について検査した。全ての胎児は、概略正常な体重を有し、そしていずれのグループでも口蓋裂は観察されなかった。胎児を95%エタノール中に固定し、そしてサブセットを、骨格異常を決定するための染色のために、それぞれの同腹仔から無作為に選択した。0.1ミリモル/kgの投与量で観察された唯一の異常は、atRAで処置されたグループの顕著に短縮された尺骨であった(図8)。この研究の結果は、t−ブチル−RAが、atRAより催奇形性でないことを示す。t−ブチル−RA誘導体は、非常に高い(1ミリモル/kg)、即ち、同様な百分率の骨格異常が観察されたatRA(0.1ミリモル/kg)の10倍の投与量で与えられた場合、催奇形性である。従って、本出願人等は、t−ブチル誘導体が、atRAより概略10倍催奇形性ではないと推定する。
本発明は、更に異常な細胞増殖又は細胞分化によって特徴付けられる増殖性皮膚疾患(例えば、皮膚炎、湿疹、角化上皮症、座瘡及び乾癬)のようなレチノイド化合物が有効であることが示されている、全ての疾病及び疾患の治療及び予防に有用である化合物も提供し、そしてこれらは、皮膚癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、及び白血病のような腫瘍性疾病、並びに皺、十分な皮膚の堅固さの欠如、十分な皮膚の水分補給の欠如、及び不十分な皮脂の分泌のような皮膚の症状の治療に対しても特に有用さを提供するはずである。
を有する第1の構造及び以下の式:
を有する第2の構造からなる群から選択される高度に立体的に妨害された官能基である。
いずれもの高度に立体的に妨害された基又は化合物を、それがin vivoで母体レチノイドに加水分解し、そしてレチノイドの毒性を減少する限りにおいて、置換基R1として使用することができる。
atRAの三つの立体的に妨害されたアルコールのエステル、即ち、以下の式:
上記の改質されたレチノイド化合物は、これを必要とする患者に、個別に、改質されたレチノイド化合物の組合せで、又は他の活性な医薬剤との組合せで、医薬的に受容可能な賦形剤を伴って医薬組成物中で投与することができる。公知であるように、改質されたレチノイド化合物は、先に記述した疾病及び疾患を治療及び/又は予防するために医薬的に有効な量で医薬組成物中に存在することができる。例えば、局所製剤において、改質されたレチノイド化合物は、約0.01mg/gmないし約100mg/組成物gmの量で存在することができる。然しながら、改質されたレチノイド化合物は、局所的、経皮的、経口的又は非経口的に投与することができ、そして典型的な経口投与量は、約0.5mg/日ないし約5g/日である。組成物中のそれぞれの化合物の比率は、対処する特定の疾病の状態及び所望される活性の程度に依存する。全ての場合において、化合物の有効な量を使用しなければならない。実際上、より高い投与量は、疾病状態の治療的処置が所望する結果である場合に使用され、一方より低い投与量が予防的目的のために一般的に使用され、いずれもの与えられた事例において投与される具体的な投与量は、投与される具体的な化合物、治療される疾病、患者の症状、及び当業者にとって公知であるような薬物の活性又は患者の反応を調整することができる他の関係する医学的事実によって調節されるものであることは理解されることである。一般的に、当技術において公知であるように、単一の日量又は分割された日量のいずれかを使用することができる。
非経口投与のために適した製剤は、都合よくは、活性成分の滅菌油性又は水性の製剤を含んでなり、これは、好ましくは受容者の血液と等張である。
Claims (6)
- 皮膚癌、白血病、大腸癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、及び肺癌からなる群から選択される癌、または皮膚炎、湿疹及び角化上皮症からなる群から選択される皮膚疾患、または皮膚の堅固さ、皺、皮膚の水分補給の欠如及び不十分な皮脂の分泌からなる群から選択される皮膚の症状、または座瘡、または乾癬を治療するための医薬組成物であって、請求項1または2に記載のレチノイドエステルを、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含んでなる医薬組成物。
- 組成物のグラム当り約0.01mgないし約100mgの前記レチノイドエステルを有する、請求項3に記載の組成物。
- 前記レチノイドエステルが、経口的、非経口的、経皮的又は局所的に投与されるように製剤化される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記レチノイドエステルが、一日当り約5mgないし約5gの投与量で投与されるように製剤化される、請求項3に記載の医薬組成物。
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