MXPA04012845A

MXPA04012845A - Derivado de amida.

Info

Publication number: MXPA04012845A
Application number: MXPA04012845A
Authority: MX
Inventors: Sugiyama Yukiteru
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-02-24
Also published as: EP1533304B1; DE60329918D1; CN1678590A; US20060014742A1; EP1533304A4; RU2005102098A; EP1533304A1; WO2004002963A1; BRPI0312288B1; CA2490907A1; BR0312288A; AU2003246100A1; ES2337995T3; RU2315043C2; CN100343237C; BRPI0312288B8; JPWO2004002963A1; PT1533304E; CA2490907C; JP4552650B2

Abstract

La presente invencion proporciona un derivado de amida representado por la siguiente formula general (1): Ver formula 1. en donde R1 representa un grupo amino ciclico, saturado, R2 representa alquilo, halogeno o haloalquilo, R3 representa hidrogeno o halogeno, Het2 representa piridilo o pirimidinilo, y Het1 representa un grupo de la formula [6] o una sal del mismo y una composicion farmaceutica que comprende el mismo como ingrediente activo. El compuesto de la presente invencion es util como un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL.

Description

(57) ffi: ^ & © — ( i ) (R ' tt, í¾ altar 5 y £¾ ¿r L , R2tt, TA-^/W, ^ D ^ ^% ^ D Tfl^c/ ti: ¿?& L, R 3/á ^n^ ¾¿"^¾ L, H e t 2. ¾ , tf ]} 5? /i , f !) í L, H e t l í ±_ IS <7? ¾ [ 6 ] B C R- A B L ^ p ¾IJ ¿ Ltíl DERIVADO DE AMIDA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un derivado de amida o una sal del mismo y a una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida o una sal del mismo como ingrediente activo. Mientras que la tirosina cinasa BCR-ABL (véase, por ejemplo, el Documento que no es una patente 1) causa el crecimiento aberrante de células, un compuesto el cual inhibe su actividad seria útil para la prevención o tratamiento de enfermedades causadas por la actividad de la tirosina cinasa BCR-ABL, por ejemplo, leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielógena aguda (véase, por ejemplo, el Documento que no es una Patente 2) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION bcr es un gen que existe en el vigésimo segundo cromosoma humano y abl es un gen que existe en el noveno cromosoma humano, y el cromosoma Filadelfia está formado por la translocación del vigésimo segundo cromosoma humano y el noveno cromosoma humano. Se sabe que un producto génico del cromosoma, BCR-ABL, es una proteina que tiene actividad de tirosina cinasa y genera constantemente la señal de crecimiento que causa el crecimiento aberrante de las células REF: 160870 (véase, por ejemplo, el Documento que no es una Patente 2) . Por lo tanto, la inhibición de la actividad de tirosina cinasa BCR-ABL hace que sea posible suprimir el crecimiento celular causado por la cinasa y un compuesto que inhibe la actividad es adecuado para el uso como un agente terapéutico para enfermedades tales como leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielógena aguda. Aunque GlivecMR (véase, por ejemplo, el Documento de Patente 1) ya ha sido colocado en el mercado como un fármaco que tiene la misma acción, otros fármacos que tienen el mismo mecanismo de acción nunca han sido colocados en el mercado y, de esta manera, se ha requerido desarrollar más medicinas excelentes . Se ha reportado recientemente que la recurrencia es reconocida frecuentemente en pacientes en donde la remisión se logra por la administración de - Glivec1® en la leucemia linfoblástica aguda positiva en cuanto a BCR-ABL, además de los ejemplos de crisis blástica de la leucemia mielógena crónica (véase, por ejemplo, el Documento que no es Patente 3) . Como resultado del examen de células de leucemia de los pacientes que sufren de recurrencia de la enfermedad, se reconoce la aparición de una variante, tal como E255K (véase, por ejemplo, los Documentos que no son Patentes 4 a 7) . También en los ejemplos de administración de Glivec10 a los pacientes con leucemia linfoblástica aguda positiva en cuanto BCR-ABL, se reconoce la aparición de células resistentes que inhiben principalmente la variación de E255K (véase,, por ejemplo, él Documento que no es una patente 8). Con un incremento en el uso de Glivec1®, los pacientes resistentes incrementan adicionalmente y, de esta manera, se requiere desarrollar una terapia. Documento de Patente 1: Patente Japonesa no Examinada No. 6-87834 Documento de Patente 2 : Pamphlet of International Publication WO 02/22597 Documento que no es una Patente 1: Shtivelman E y colaboradores: Nature, 1985, 315, 550-554 Documento que no es una Patente 2 : Daley G Q y colaboradores: Science, 1990, 247, 824-830 Documento que no es una Patente 3: Druker B J y colaboradores: N Engl J Med, 2001, 344, 1038-1042 Documento que no es una Patente 4: Weisberg E y colaboradores: Drug Resist Updat, 2001, 4, 22-28 Documento que no es una Patente 5 : Gorre M E y colaboradores: Science, 2001, 293, 876-880 Documento que no es una Patente 6: Blagosklonny M V: Leukemia, 2002, 16, 570-572 . Documento que no es una Patente 7: Hochhaus A y colaboradores: Leukemia, 2002, 16, 2190-2196 Documento que no es una Patente 8 : Hofmann -K y colaboradores: blood, 2002, 99, 1860-1862 Documento que no es una Patente 9: Deninger W N y colaboradores: blood, 2000, 96, 3343-3356 Documento que no es una Patente 10: J. Org. Chem., 1996, 61, 1133-1135 Documento que no es una Patente 11: J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157 Documento que no es una Patente 12: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699 Documento que no es una Patente 13: J. Med. Chem., 2000, 43, 1508-1518 Documento que no es una Patente 14: J. Med. Chem. 1975, 18 1077-1088 Documento que no es una Patente 15: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2235-2239 Documento que no es una Patente 16: J. Heterocyclic Chem., 2000, 37, 1457-1462 5 Documento que no es una Patente 17: J. Med. Chem. , 2000, 43(8), 1508-1518 Documento que no es una Patente 18: Khim. Geterotsikl. Soedim. , 1981, (7), 958-962 Documento que no es una Patente 19: J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 579-582 Documento que no es una Patente 20: Arzneim. -Forsch. /Drug Res . , 1989, 39(2), 1196-1201 Documento que no es una Patente 21: J. Org. Chem., 1996, 6-1, 7240-7241 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de amida que tenga una excelente actividad inhibitoria de la tirosina cinasa BCR-ABL, o una sal del mismo. Los presentes inventores han estudiado intensivamente sobre varios compuestos y han descubierto que el objetivo anterior se alcanza por el derivado de amida de la presente invención y, de esta manera, la presente invención ha sido completada. Esto es, la presente invención se dirige a un derivado de amida, el cual es un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] en cualquiera de los siguientes casos (A) y (B) o una sal del mismo (referido posteriormente como un "compuesto de la presente invención") . m (A) R1 representa un grupo amino cíclico, saturado (el grupo amino cíclico, saturado puede ser sustituido por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo) , monoalquilamino o dialquilamino. R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o ciano. R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi. Hetl representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas [2] a [8] .

Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1, 2-dihidropiridazinilo (Het2 puede ser sustituido por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino) . Se hace una excepción para un compuesto, en donde R1 es (i) pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo, (ii) monoalquilamino o (iii) dialquilamino, Hetl es un grupo de la fórmula [6] y Het2 es pirazinilo o piridilo, el cual puede ser sustituido por alquilo.

(B) R1 representa 4-metilpiperazin-l-ilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-n-propilpiperazin-l-ilo, cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-ilo, morfolino, dimetilamino o dietilamino . R2 representa metilo, halógeno, trifluorometilo, metoxi, metoxicarbonilo, nitro, dimetilcarbamoilo o ciano. R3 representa hidrógeno, bromo o metoxi. Hetl representa un grupo de la fórmula [6] . Het2 representa 3-piridilo. La presente invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende el derivado de amida anterior o una sal de mismo como ingrediente activo y, más particularmente, a un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL que comprende el derivado de amida anterior o una sal del mismo como ingrediente activo. El agente terapéutico especifico para las enfermedades incluye un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica, un agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguada y un agente terapéutico para la leucemia mielógena aguda. Los ejemplos de derivados preferibles entre los derivados de amida anteriores o sales de los mismos incluyen el siguiente derivado de amida o una sal del mismo. Un derivado de amida de la fórmula general [1] en donde R1 es un grupo amino cíclico, saturado (el grupo amino cíclico, saturado puede ser sustituido por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y alcoxicarbonilo) , monoalquilamino o dialquilamino, R2 es alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, dialquilcarbonilo o ciano, R3 es hidrógeno, halógeno o alcoxi, Hetl es cualquiera de los grupos de las fórmulas [2] a [8] y Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1, 2-dihidropiridazinilo (Het2 puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes) o una sal del mismo. Los ejemplos de derivados particularmente preferibles entre los derivados de amida anteriores incluyen los siguientes derivados de amida 1 a 40, o sales de los mismos : (1) 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida (2) 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino) fenil Jbenzamida, (3) 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, ( 4 ) 3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] feniljbenzamida, (5) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino } fenil }benzamida, (6) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil- - { metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (7) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4 (2-pirazinil) irimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (8) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 3- [4- (6 cloropiridin-3-il) irimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (9) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 3- [4- (5 bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil] benzamida, (10) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 3- [4 (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (11) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (1,2 dihidropiridazin-4-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (12) 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4 (3-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (13 ) 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4 (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (14 ) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4 (3-piridil) iridin-2-ilamino] fenil }benzamida, (15) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4 (5-pirimidinil) iridin-2-ilamino] fenil }benzamida, (16) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [2 (3-piridil) piridin) -6-ilamino] feniljbenzamida, (17) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [3 (3-piridil) piridin-5-ilamino] fenil Jbenzamida, (18) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [3 (3-piridil) fenilamino] fenil Jbenzamida, (19) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [2 (3-piridil) pirazin-6-ilamino] feniljbenzamida, (20) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [5 (3-piridil) -1,2, 4-triazin-3-ilamino] feniljbenzamida, (21) 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4 (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (22) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitro-N- { -metil-3- [4 (3-piridil) irimidin-2-ilamino] feniljbenzamida, (23) 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4 (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] feniljbenzamida, (24 ) 3, 5-dibromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3 [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] feniljbenzamida, (25) 3, 5-dimetoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil 3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] feniljbenzamida, (26) 3- (N,N-dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- ( 3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (27) 3-bromo-4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4 (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (28 ) 3-bromo-4- [4- (n-propil) iperazin-l-ilmetil] -N-{ -metil 3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (29) 3-bromo-4- (N, N-dimetilaminometil) -N- { 4-metil-3- [4- (3 piridil) irimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, ( 30 ) 3-bromo-4- (N, N-dietilaminometil) -N- { 4-metil-3- [4- (3 piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (31) 3-bromo-4- (1-pirrolidinilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (3 piridil) irimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (32) 3-bromo-4-(piperidinometil)-N-{4-metil-3-[4-(3 piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (33) 3-bromo-4- (morfolinometil) -N- { 4-metil-3- [4- (3 piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (34) 3-bromo-4- (cis-3, 5-diraetilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4 metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (35) 3-bromo-4- (4-metil-hexahidro-lH-l, 4-diazepin-l-ilmetil) N-{ -metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2~ ilamino] fenil Jbenzamida, (36) 3-bromo-4- (1-piperazinilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5 pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (37 ) 4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil] -3 trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil ) benzamida, (38) 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4 (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (39) 3-metoxicarbonil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, y (40) 3-ciano-4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { -metil-3- [4-(3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida. El compuesto de la presente invención tiene actividad inhibitoria de la tirosina cinasa BCR-ABL y es útil como agente terapéutico para enfermedades tales como leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielógena aguda (véase, por ejemplo, el Documento que no es una Patente 9) . El compuesto de la fórmula anterior [1] en el caso (B) parece ser descrito en los documentos de la técnica anterior (véase, por ejemplo, el Documento de Patente 1 o 2), pero no es descrito específicamente en la publicación. El compuesto de la fórmula anterior [1] en el caso (A) tampoco es descrito en ningún documento. La presente invención ahora será descrita en detalle . Los ejemplos del "grupo amino cíclico, saturado" incluyen un grupo de anillo saturado de 4 a 8 miembros, el cual tiene un grupo de anillo saturado que tiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo que compone el anillo y también puede tener de 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Cuando el átomo que compone el anillo del grupo a ino cíclico es un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, el átomo de nitrógeno o el átomo azufre pueden formar un óxido. Los ejemplos de los mismos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y hexahidro-lH-1, 4-diazepinilo. Estos sustituyentes pueden tener una asistencia de unión en cualquier posición. Específicamente, significa que "pirrolidinilo" incluye la totalidad de 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo . "Alquilo" incluye grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los grupos alquilo de cadena recta que tienen de 1 a 3 átomos de carbono son particularmente preferidos . La porción alquilo de "haloalquilo", "alcoxicarbonilo", "hidroxialquilo", "monoalquilamino", "dialquilamino", "monoalquilcarbamoilo", "dialquilcarbamoilo", "alcoxi", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo" incluye el grupo alquilo mencionado anteriormente . "Halógeno" incluye, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" incluye mono aloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo y la porción de halógeno de "haloalquilo" incluye el átomo de halógeno mencionado anteriormente. "Haloalquilo" incluye, por ejemplo, trifluorometilo y 2, 2, 2-trifluoroetilo. "Acilo" incluye grupos acilo que tienen de 1 a 11 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, benzoilo, l-naftoilo y 2-naftoilo. "Piridilo" incluye, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. "Pirimidinilo" incluye, por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo. "Pirazinilo" incluye, por ejemplo, 2-pirazinilo. "Piridazinilo" incluye, por ejemplo, 3-piridazinilo y 4-piridazinilo . "1, 2-Dihidropiridazinilo" incluye, por ejemplo, 1, 2-dihidropiridazin-3-ilo y 1, 2-dihidropiridazin-4-ilo . El compuesto de la presente invención puede producirse a partir de un compuesto conocido per se o un producto intermedio el cual puede producirse con facilidad, por ejemplo, por medio del siguiente método. En la producción del compuesto de la presente invención, es común que las materias primas se utilicen para la reacción después de la protección con grupos protectores apropiados por medio de los métodos conocidos per se, cuando las materias primas tienen sustituyentes propuestos para no reaccionar. Después de la reacción, los grupos protectores pueden ser removidos por medio de métodos conocidos per se.

Procedimiento 1 en donde R1, R2f R3, Hetl y Het2 son como se definiera anteriormente . Esta reacción es una reacción de condensación del compuesto [9] y el compuesto [11] y, por lo tanto, es conducida por medio de métodos conocidos per se que son utilizados en la reacción de condensación. El compuesto [1] puede producirse mediante la reacción de un ácido carboxilico como el compuesto [10] o un derivado reactivo del mismo con una amina como el compuesto [9] . Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto [10] incluyen aquellos que son utilizados usualmente en la reacción de formación de condensación de amida, por ejemplo, haluro ácido (por ejemplo, cloruro ácido, bromuro ácido, etcétera) , anhídrido ácido mezclado, imidazolida y amida activa. Cuando se utiliza el ácido carboxilico [10], se utiliza un agente de condensación (por ejemplo, 1, 1' -oxalildiimidazol, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, cianofosfonato de dietilo, azida de difenilfosforilo, yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, etcétera) y la reacción se conduce de -20 a 100°C en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, ?,?-dimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, etcétera) . El solvente no está limitado específicamente en cuanto a que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y éter dietilico; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; y mezclas de solventes de los mismos. En este caso, también se pueden adicionar aditivos (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida, etcétera) . El tiempo de reacción varía dependiendo de las clases de la materia prima y el agente de condensación y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. La cantidad del compuesto [10] y el agente de condensación es preferiblemente de 1 a 3 mol por mol del compuesto [9] . Cuando se utiliza un haluro ácido como el derivado reactivo del compuesto [10], la reacción se conduce de -20 a 100 °C utilizando un solvente de piridina, tal como piridina o 4-metilpiridina o la misma base y solvente como aquellos descritos anteriormente. También se puede adicionar 4-dimetilaminopiridina como un aditivo. El tiempo de reacción varia dependiendo de la clase del haluro ácido y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. El compuesto [9] como el compuesto en bruto, en donde Hetl es un grupo de la fórmula [6], se puede preparar de la misma manera como se describiera en el Documento de Patente 1. El compuesto [9] como el compuesto en bruto, en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4], [5] o [7], puede prepararse de la siguiente manera: (Het2)B( 4K 5) - [12] o [11] [14] [9] en donde Hetl y Het2 son- como se definiera anteriormente, R4 y R5 representan alquilo o hidroxi, R6, R7 y R8 representan alquilo y X1 representa halógeno.

Paso 1 Esta reacción es una reacción de acoplamiento cruzado utilizando el compuesto [11] y el compuesto organoborónico [12] o el compuesto organoestánnico [13] y puede conducirse por medio de métodos conocidos per se. Por ejemplo, esta reacción se conduce de 20 a 200 °C en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de paladio. Como el catalizador de paladio, se utiliza usualmente tetracis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis-(trifenilfosfina) paladio y diclorobis (tri-o-tolilfosfina) paladio. El solvente de reacción no está limitado específicamente en cuanto a que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol y etanol; amidas tales como N,N-dimetilformamida y ?,?-dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; aminas orgánicas tales como piridina y trietilamina; y mezclas de solventes de los mismos. Cuando se utiliza el compuesto [12], es esencial la adición de una base (por ejemplo hidróxido de sodio, carbonato de potasio, fosfato de tripotasio, etcétera) . El tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de la materia prima y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 1 a 48 horas.

Paso 2 Esta reacción es una reacción para reducir un grupo nitro aromático del compuesto [14] en un grupo amino y, por lo tanto, se conduce por medio de métodos conocidos per se que son utilizados en la reacción de reducción. El método incluye, por ejemplo, un método de tratamiento con zinc o estaño bajo condiciones ácidas. De acuerdo con el método de reducción catalítica, por ejemplo, la hidrogenación se puede conducir utilizando platino, níquel Raney, complejo de platino-carbono (Pt-C) , paladio-carbono (Pd-C) o rutenio como el catalizador. Además, un método para utilizar un sulfuro, tal como hidrosulfito de sodio (ditionito de sodio) , y un método para la reducción con formiato de amonio o hidrazina en presencia de un catalizar metálico son ejemplificados. El compuesto [11] como el compuesto en bruto, en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4], puede prepararse mediante la reacción de 2, 4-dicloropiridina (preparada, por ejemplo, por medio de una versión del método descrito en el Documento que no es una Patente 12) con 2-metil-5-nitroanilina utilizando el método de J. P. Wolfe y colaboradores, utilizando un catalizador de paladio (véase los Documentos que no son Patentes 10 y 11) . Cuando Hetl es un grupo de la fórmula [5], por ejemplo, el compuesto puede prepararse mediante la reacción de l-bromo-3-yodobenceno con 2-metil-5-nitroanilina. Cuando Hetl es un grupo de la fórmula [7], por ejemplo, el compuesto puede prepararse mediante la reacción de 2 , 6-dicloropirazina con 2-metil-5-nitroaniliria. El solvente de reacción no está limitado específicamente en cuanto a que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; y mezclas de solventes de los mismos. La reacción se conduce de 70 a 100 °C en presencia de una base. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen tri (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , acetato de paladio (II) y tri (o-tolilfosfina) paladio (0). La cantidad de paladio es preferiblemente de 0.5 a 4% en mol en base al arilo halogenado. Como ligando del catalizar de paladio se puede utilizar, por ejemplo, 1,3-bis (difenilfosfino) propano, 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno y (±) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo [(±)-BINAP]. Los ejemplos de la base incluyen t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. El tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de la materia prima y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 1 a 36 horas. El compuesto [11], en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4] , también puede prepararse mediante la reacción de 2 , 4-dicloropiridina con 2-metil-5-nitroanilina de 20 a 200 °C en un solvente adecuado en presencia o ausencia de una base.

Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, N,N- diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio e hidróxido de potasio. El solvente no está limitado específicamente en cuanto que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, éter dibutílico y 1,4-dioxano; amidas tales como N, -dimetilformamida y Nf N-dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como etilenglicol y 2-metoxietanol; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, sulfóxido de dimetilo; y mezclas de solventes de los mismos. El tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de la materia primara y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 1 a 24 horas . El compuesto [14a] como el compuesto en bruto (compuesto [14] en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4] ) también puede prepararse de la siguiente manera: en donde R4, R5, R6, R7, R8, Het2 y X1 son como se definiera anteriormente y X2 representa halógeno.

Paso 1 Esta reacción es una reacción de acoplamiento cruzado utilizando el compuesto [15] y el compuesto organoborónico [12] o el compuesto organoestánnico [13] y puede conducirse de la misma manera como se describiera anteriormente .

Paso 2 El compuesto [17] se prepara mediante la halogenación del compuesto [16] . Por lo tanto, la reacción se conduce por medio de métodos conocidos per se. La reacción se conduce utilizando oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo con o sin un solvente. El solvente de reacción no está limitado específicamente en cuanto a que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, éter dibutilico y 1, 4-dioxano; amidas tales como N, -dimetilformamida y N, -dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; y mezclas de solventes de los mismos. La reacción se conduce usualmente de la temperatura ambiente a 130°C y el tiempo de reacción es preferiblemente de 20 minutos a 24 horas.

Paso 3 El compuesto [14a] puede prepararse mediante la reacción del compuesto [17] con el compuesto [18] utilizando el método anterior que utiliza un catalizador de paladio (véase, por ejemplo, los Documentos que no son Patentes 10 y 11) . El compuesto [9a] (el compuesto [9] en donde Hetl es un grupo de la fórmula [4] ) puede prepararse mediante la reacción del compuesto [17] con el compuesto [19] utilizando el método anterior que utiliza un catalizador de paladio (véase, por ejemplo, los Documentos que no son Patentes 10 y 11) para proporcionar el compuesto [20] y la desprotección del compuesto [20] . en donde Het2 y X2 son como se definiera anteriormente y R9 representa un grupo protector.

Paso 1 compuesto en bruto [19] puede prepararse mediante la protección de 2, 4-diaminotolueno con un grupo protector adecuado utilizando métodos conocidos per se. Los ejemplos del grupo protector incluyen derivados del tipo acilo tales como benzoilo, acetilo y formilo; y derivados del tipo uretano tales como benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo. El compuesto [20] puede prepararse mediante la reacción del compuesto [17] con el compuesto [19] utilizando el catalizador de paladio anterior.

Paso 2 En la reacción de desprotección del compuesto [20], un grupo protector del tipo acilo es removido mediante la hidrólisis utilizando ácido o álcali, o es removido con agua amoniacal o hidrazina. Los ejemplos del ácido utilizado en la hidrólisis incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ejemplos del solvente de reacción incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; agua; y mezclas de solventes de los mismos . La temperatura de reacción es de 0 a 100 °C y el tiempo de reacción es usualmente de varios minutos a 24 horas. Cuando el grupo protector es un derivado del tipo uretano, el grupo protector puede ser removido mediante la hidrogenación utilizando un catalizador de paladio o puede ser removido con ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, yoduro de trimetililsililo o trifluoruro de boro, aunque dependiendo de la clase del grupo protector. El compuesto en bruto [9], en donde Hetl es un grupo de la fórmula [8], puede prepararse por medio de una versión del método descrito en el ejemplo de referencia 18 descrito posteriormente en este texto. El compuesto [10] como el compuesto en bruto puede prepararse de la siguiente manera: en donde R1, R2 y R3 son como se definiera anteriormente, R10 representa alquilo y X3 representa un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OTs u OMs.

Paso 1 El compuesto [23] puede prepararse mediante la condensación del compuesto [21] (el cual puede prepararse, por ejemplo, por medio de una versión del método descrito en el Documento que no es una Patente 13) con la amina [22] (en donde el grupo saliente X3 representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato o tosilato) . Esta reacción es una reacción de sustitución nucleofilica de un haluro de alquilo y aminas y se conduce por medio de métodos conocidos per se. Esta reacción se conduce en un solvente adecuado utilizando un exceso de amina o en presencia de una base. Los ejemplos de la base preferible incluyen piridina, trietilamina N,N-diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio. El solvente no está limitado específicamente en cuanto a que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano y éter dietilico; amidas tales como N,N-dimetilformamida y ?,?-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como metanol y etanol; agua; y mezclas de solventes de los mismos. La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a 100 °C. El tiempo de reacción varia de pendiendo de la clase de la materia prima y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.

Paso 2 El compuesto [10] puede prepararse mediante la hidrólisis del compuesto [23] . La reacción se conduce usualmente en un solvente adecuado en presencia de un ácido o una base. Los ejemplos del ácido utilizado en la hidrólisis incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ejemplos del solvente de reacción incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano y 1, 4-dioxano; agua; y mezclas de solventes de los mismos. La temperatura de reacción es usualmente de 0 •a 100 °C y el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 24 horas.

Procedimiento 2 en donde R1, R2, R3, Hetl y Het2 son como se definiera anteriormente, X4 representa Cl, Br, l o SR11 y R11 representa alquilo . El compuesto [1] puede prepararse mediante la reacción del compuesto [24] con el compuesto [25] . La reacción se conduce de 20 a 200 °C en un solvente adecuado en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, N, N-diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio e hidróxido de potasio. El solvente no está limitado específicamente en cuanto a que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, éter dibutilico y 1,4-dioxano; amidas tales como N, -dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como etilenglicol y 2-metoxietanol; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; sulfóxido de dimetilo; y mezclas de solventes de los mismos. El tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de la materia prima y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 1 a 24 horas . El compuesto [24] como el compuesto en bruto puede prepararse mediante la condensación de 2, 4-diaminotolueno con el compuesto [10] por medio de una versión del procedimiento 1. El compuesto [25] como el compuesto en bruto puede prepararse utilizando 2 , 6-dibromopiridina cuando Hetl es un grupo de la fórmula [2], 3, 5-dibromopiridina cuando Hetl es un grupo de la fórmula [3] o 2, 4-dicloropirimidina cuando Hetl es un grupo de la fórmula [6] de acuerdo con el procedimiento 4 descrito posteriormente en este texto. Cuando Hetl es un grupo de la fórmula [4], el compuesto [25] también puede prepararse por medio del método descrito en el procedimiento 1 mencionado anteriormente.

Procedimiento 3 en donde R1, R2, R3 y Het2 son como se definiera anteriormente . El compuesto [Ib] (el compuesto [1] en donde Hetl es un grupo de la fórmula [6] ) puede prepararse mediante la reacción del compuesto [26] o su sal de adición de ácido con el compuesto [27]. La reacción se conduce de 20 a 200°C en un solvente adecuado. El solvente no está limitado específicamente en cuanto que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metoxietanol. La cantidad del compuesto [27] es de 1 a 2 mol, y preferiblemente de 1 a 1.2 mol, por mol del compuesto [26], El tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de la materia prima y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 30 minutos a 30 horas. Cuando se utiliza la sal de adición de ácido del compuesto [26] , la reacción se puede conducir mediante la adición de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etcétera) . El compuesto [26] como el compuesto en bruto puede prepararse en la forma de una sal libre o una sal de adición de ácido mediante la reacción del compuesto 24 con cianamida por medio del método descrito en el documento (véase, por ejemplo, el Documento que no es una Patente 14) . El compuesto [27] como el compuesto en bruto puede prepararse, por ejemplo, por medio de una versión del método descrito en el Documento de Patente 1.

Procedimiento 4 en donde R , R , R3r R\ R , R , R , R , Hetl y Het2 son como se definiera anteriormente y X5 representa halógeno. Esta reacción es una reacción de acoplamiento cruzado utilizando el compuesto [28] y el compuesto organoborónico [12] o el compuesto organoestánnico [13] y puede conducirse por medio de métodos conocidos per se. Por ejemplo, esta reacción se conduce de 20 a 200°C en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de paladio.

Como el catalizador de paladio, se utiliza tetracis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis (trifenilfosfina) aladio y diclorobis (tri-o-tolilfosfina) paladio. El solvente de reacción no está limitado específicamente en cuanto a que no esté involucrado en la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol y etanol; amidas tales como N,N-dimetilformamida y ?,?-dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; aminas orgánicas tales como piridina y trletilamina; y mezclas de solventes de los mismos. Cuando se utiliza el compuesto [12], la adición de una base [por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, fosfato de tripotasio, etcétera) es esencial. El tiempo de reacción varía dependiendo de la clase de la materia prima y la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 1 a 48 horas. El compuesto [28] como el compuesto en bruto puede prepararse mediante la reacción del compuesto [24] con 4-hidroxi-2- (metiltio) piridina cuando Hetl es un grupo de la fórmula [4] , o la reacción del compuesto [24] con 4-hidroxi-2- (metiltio) irimidina y el tratamiento del producto de reacción con oxicloruro de fósforo (véase, por ejemplo, el Documento que no es una Patente 15) cuando Hetl es un grupo de la fórmula [6] o la reacción por medio del método descrito en el documento (véase, por ejemplo, el Documento que no es una Patente 16) utilizando el compuesto [24] y .2,4-dicloropirimidina cuando Hetl es un grupo de la fórmula [6] . El compuesto de la presente invención se puede utilizar en la forma de una base libre como una medicina, sin embargo, también se puede utilizar como una sal farmacéuticamente aceptable hecha por medio de métodos conocidos per se. Estas sales incluyen sales de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencen-sulfónico y ácido metano-sulfónico . El clorhidrato del derivado de amida de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, puede obtenerse mediante la disolución del derivado de amida en una solución alcohólica, una solución de acetato de etilo o una solución de éter del cloruro ácido. Como se muestra en los ejemplos de prueba descritos posteriormente en este texto, el compuesto de la presente invención tiene alta actividad inhibitoria de la tirosina cinasa BCR-ABL en comparación con un derivado de pirimidina descrito específicamente en el Documento de Patente 1. Por lo tanto, la medicina de la presente invención es útil como un agente preventivo o terapéutico para enfermedades involucradas con la tirosina cinasa BCR-ABL, por ejemplo, leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielógena aguda. Cuando el compuesto de la presente invención es administrado como una medicina, se puede administrar a mamíferos, inclusive humanos, ya sea por sí mismo o como una composición farmacéutica en la cual el compuesto está contenido en un portador no tóxico e inerte, farmacéuticamente aceptable en la proporción de, por ejemplo, 0.1 a 99.5% o, preferiblemente, 0.5 a 90%. Se utilizan uno o más agentes auxiliares para la formulación, tales como materiales de relleno o un diluyente sólido, semisólido o líquido. Es deseable administrar la composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria. La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía intravenosa, oral, directamente al tejido objetivo, por vía tópica (por ejemplo, por vía transdérmica) o rectal. Es común que se emplee una forma de dosificación adecuada para cualquiera de los modos de administración descritos anteriormente. Es deseable que se administre por vía oral. Es deseable establecer la dosificación del compuesto como un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL o un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica al considerar la condición del paciente, tal como edad, peso corporal y las características y gravedad de la enfermedad y otros factores tales como la ruta de administración; pero usualmente para los adultos, una cantidad en el rango de 0.1 a 1000 mg/persona al día y preferiblemente 1 a 500 mg/persona al día, es generalmente una dosis del compuesto de la presente invención. En algunos casos, las cantidades inferiores a este rango son suficientes y, a la inversa, en otros casos se requieren cantidades mayores. Se puede administrar al dividir la dosificación total en dos o tres dosis al día.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION La presente invención será descrita ahora en mayor detalle por medio de los Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Prueba y Ejemplos de Formulación del compuesto de la presente invención, a los cuales, sin embargo, no está limitada la presente invención.

Ejemplo de Referencia 1 Diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo Paso 1 3-Bromo-4-metilbenzoato de etilo 10.00 g del ácido 3-bromo-4-metilbenzoico se suspendieron en 100 mi de etanol y se adicionaron 2.7 mi de ácido sulfúrico concentrado y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 22 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se mezcló con agua helada, se neutralizó con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio (pH 8) y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 10.99 g del compuesto objetivo como un producto oleoso de color café.

R -1H (CDC13)5: 1.39 (3H, t) , 2.45 (3H, s) , 4.37 (2H, q) , 7.29 (1H, dd) , 7.87 (1H, dd) , 8.20 (1H, d) .

Paso 2 3-Bromo-4- (bromometil) benzoato de etilo Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (J. Med. Chem. , 2000, 43(8), 1508-1518). 10.00 g del 3-bromo-4-metilbenzoato de etilo obtenido en el paso 1 se disolvieron en 125 mi de tetracloruro de carbono y, después de adicionar 6.83 g de N-bromosuccinimida y 80 g de peróxido de benzoilo, la solución se calentó a reflujo bajo la exposición a la luz de una lámpara incandescente (1500 V) durante 8 horas. Después de remover los elementos insolubles mediante la filtración, el producto filtrado se diluyó con 500 mi de diclorometano. La solución se lavó a su vez con agua y una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 13.02 g de un producto crudo como un producto oleoso de color café. RM -^ (CDC13)6: 1.40 (3H, t) , 2.45 (3H, s) , 4.37 (2H, q) , 4.60 (2H, s), 7.52 (1H, d) , 7.96 (1H, dd) , 8.24 (1H, d) .

Paso 3 3-Bromo~4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo 11.40 g del 3-bromo-4- (bromometil) benzoato de etilo obtenido en el paso 2 se disolvieron en 114 mi de tetrahidrofurano anhidro y, después de la adición de 5.3 g de carbonato de potasio, se adicionaron gota a gota 2.86 g de N-metilpiperazina en 10 mi de una solución de tetrahidrofurano durante 10 minutos mientras se agitaba bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 7.53 g del compuesto objetivo como un producto oleoso de color café. RMN-1H (CDC13)6: 1.39 (3H, t) , 2.30 (3H, s) , 2.48 (4H, amplio), 2.57 (4H, amplio), 3.63 (2H, s) , 4.38 (2H, q) , 7.57 (1H, d) , 7.94 (1H, dd) , 8.20 (1H, d) .

Paso 4 Diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico 2.00 g del 3-bromo-4~ ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo obtenido en el paso 3 se disolvieron en 40 mi de metanol y, después de la adición 8.8 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de que el solvente se destiló, el residuo se disolvió en 40 mi de agua. La solución se lavó con 40 mi de éter y la capa acuosa se acidificó (pH 2) con ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo. Después de que se destiló el agua, la operación de adición de 50 mi de tolueno al residuo seguido por la remoción azeotrópica del agua se repitió tres veces para obtener 2.56 g de un producto crudo como un cristal incoloro. RM -^ (D20)8: 3.04 (3H, s) , 3.72 (8H, amplio), 4.66 (2H, s) , 7.74 (1H, d), 8.05 (1H, d) , 8.33 (1H, s) .

Paso 5 Diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo 1.50 g del diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico obtenido el paso 4 se suspendieron en 6.3 mi de cloruro de tionilo, seguido por la agitación con calentamiento durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió con aire y el cristal depositado se colectó mediante la filtración y luego se lavó con éter dietilico para obtener 1.34 g de un producto crudo como un cristal incoloro. Punto de fusión: 229-231°C (con descomposición) RMN^H (D20)6: 3.05 (3H, s) , 3.83 (8H, amplio), 4.71 (2H, s) , 7.76 (1H, d), 8.07 (1H, dd) , 8.37 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 2 Diclorhidrato de cloruro de 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo Un cristal de color amarillo pálido se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó el ácido 3~yodo-4-metilbenzoico en lugar del ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en el paso 1. Punto de fusión: 218-220 °C (con descomposición) RMN-½ (D20)5: 3.09 (3H, s), 3.86 (8H, amplio), 4.71 (2H, s) , 7.77 (lHf d), 8.13 (1H, dd) , 8.66 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 3 Diclorhidrato de cloruro de 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo Un cristal incoloro se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó el ácido 3-yodo-4-metilbenzoico en lugar del ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en el paso 1. Punto de fusión: 245-247 °C (con descomposición) RMN-^ (D20)5: 3.07 (3H, s) , 3.84 (8H, amplio), 4.71 (2H, s) , 7.79 (1H, d) , 8.06 (1H, dd) , 8.21 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 4 Diclorhidrato de cloruro de 3-fluoro-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo Un cristal incoloro se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó el ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico en lugar del ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en el paso 1. Punto de fusión: 242-244 °C (con descomposición) RM -^ (D20)6: 3.01 (3H, s) , 3.63 (4H, amplio), 3.84 (4H, amplio), 4.63 (2H, s) , 7.68 (1H, t) , 7.89 (2H, t) .

Ejemplo de Referencia 5 Diclorhidrato de cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo Un cristal de color café pálido se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó el ácido 4-metil-3-trifluorobenzoico en lugar del ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en el paso 1. Punto de fusión: 214-216°C (con descomposición) RMN-^ (D20)5: 3.02 (3H, s) , 3.81 (8H, amplio), 4.70 (2H, s) , 7.91 (1H, d) , 8.32 (1H, d) , 8.44 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 6 4-Metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] anilina Paso 1 3- (Dimetilamino) -1- (5-pirimidinil) -2-propen-l-ona Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834). 6.01 g del dimetilacetal de N, -dimetilformamida se adicionaron a 1.54 g de 5-acetilpirimidina (Khim. Geterotsikl, Soedim, . 1981, (7) , 958-962) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas.

Después de que la solución de reacción se enfrió con aire, se adicionó una pequeña cantidad de éter diisopropilico y el cristal depositado se colectó mediante la filtración para obtener 1.52 g del compuesto objetivo como un cristal de color café rojizo. Punto de fusión: 133-135°C R N-^ (CDC13)6: 2.98 (3H, s) , 3.22 (3H, s) , 5.62 (1H, d) , 7.89 (1H, d), 9.17 (2H, s) , 9.27 (1H, s) .

Paso 2 1- (2-Metil-5-nitrofenil) guanidina A 135 g del nitrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) se adicionaron directamente 21 g de hidróxido de sodio en 1.0 L de una solución acuosa, fría, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. El cristal se filtró, se lavó suficientemente con agua y luego se secó con aire a presión a 60 °C para obtener 102 g del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 135-142 °C RMN-^ (DMSO-d6)6: 2.16 (3H, s) , 5.31 (4H, amplio), 7.31 (1H, d) , 7.48 (1H, d), 7.59 (1H, dd) .

Paso 3 1-Metil-4-nitro-2- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] enceno A 1.51 g de la 3- (dimetilamino) -1- (5-pirimidinil) - 2-propen-l-ona obtenida en el paso 1 se adicionaron 1.66 g de la 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina obtenida en el paso 2, seguido por la agitación a 120 °C durante 2 horas. ? la solución de reacción solidificada se adicionó 2-propanol y el cristal se colectó mediante la filtración y luego se lavó a su vez con 2-propanol y éter dietilico para obtener 1.95 g del compuesto objetivo como un cristal de color café pálido. Punto de fusión: 200-203°C RMN-½ (D SO-d6)6: 2.43 (3H, s) , 7.53 (1H, d) , 7.65 (1H, d) , 7.91 (1H, dd) , 8.68 (1H, d) , 8.77 (1H, d) , 9.33 (2H, s) , 9.47 (2H, s) . Paso 4 4-Metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] anilina Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada ( okai) No. 6-87834) . 1.95 g del 1-metil-4-nitro-2- [4- (5-pirimidinil) irimidin-2-ilamino] benceno obtenido en el paso 3 se suspendieron en 300 mi de metanol y, después de la adición de 0.50 g de paladio al 10%-carbono, la mezcla se hidrógeno a 30 °C bajo 4 atmósferas durante 18 horas. El catalizador se removió mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0.60 g del compuesto objetivo como un producto amorfo de color amarillo. RMN-^H (CDC13)8: 2.25 (3H, s) , 3.64 (2H, amplio), 6.43 (1H, d) , 6.99 (1H, s), 7.01 (1H, d) , 7.14 (1H, dd) , 7.52 (1H, s) , 8.54 (1H, dd) , 9.32 (1H, s) , 9.35 (2H, s) .

Ejemplo de Referencia 7 4-Metil-3- [4- (2-pirazinil) pirimidin-2-ilarnino] anilina Paso 1 3- (Dimetilamino) -1- (2-pirazinil) -2-propen-l-ona Este compuesto se preparó por medio una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834). A 5.00 g de 2-acetilpirazina se adicionaron 5.37 g de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y la mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas. La solución de reacción se enfrió con aire y el cristal depositado se disolvió en acetato de etilo y luego se concentró bajo presión reducida. Después de adicionar una pequeña cantidad de éter dietilico, el cristal depositado se colectó mediante la filtración y luego se lavó a su vez con éter dietilico y éter diisopropilico para obtener 5.20 g del compuesto objetivo como un cristal de color café. R N-^ (CDC13)5: 3.01 (3H, s) , 3.21 (3H, s) , 6.36 (1H, d) , 7.95 (1H, d), 8.61 (2H, m) , 9.33 (1H, s) .

Paso 2 l-Metil-4-nitro-2- [4- (2-pirazinil) pirimidin-2-ilamino) benceno Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834). 2.00 g de la 3- (dimetilamino) -1- (2-pirazinil) -2-propen-l-ona obtenida en el paso 1 y 2.90 g de nitrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) se suspendieron en 23 mi de 2-propanol y, después de la adición de 0.50 g de hidróxido de sodio, la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. Después del enfriamiento con aire de la solución de reacción, el cristal depositado se colectó mediante la filtración para obtener 3.25 g de un cristal crudo. El cristal crudo se disolvió en cloroforrao-metanol (2:1) y los elementos insoluoles se removieron mediante la filtración y luego el producto filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 1.93 g del compuesto objetivo como un cristal de color ocroso. Punto de fusión: 207-210°C R -^ (DMS0-d6)6: 2.44 (3H, s) , 7.53 (1H, d) , 7.74 (1H, d) , 7.91 (1H, dd) , 8.71 (1H, d) , 8.81 (3H, m) , 9.34 (1H, s) , 9.47 (1H, s) .

Paso 3 4-Metil-3- [4- (2-pirazinil) pirimidin-2-ilamino] anilina Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834). 1.00 g del 1-metil-4-nitro-2- [4- (2-pirazinil) pirimidin-2-ilamino] benceno obtenido en el paso 2 se suspendió en 50 mi de metanol y, después de la adición de 100 mg de paladio al 10%-carbono, la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 3 atmósferas durante 14 horas y luego se hidrogenó bajo 3.4 atmósferas durante 4 horas. El catalizador se removió mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0.49 g del compuesto objetivo como un producto amorfo de color amarillo. RM -^ (CDC13)6: 2.27 (3H, s) , 3.69 (2H, .amplio), 6.43 (1H, dd) , 7.00 (1H, s), 7.02 (1H, d) , 7.60 (1H, d) , 7.70 (1H, d) , 8.58 (1H, d), 8.67 (2H, m) , 9.60 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 8 3- [4- ( 6-Cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina Paso 1 5-Acetil-2-cloropiridina 1.84 g de cloruro de magnesio molido se suspendieron en 20 mi de tolueno y 9.4 mi de trietilamina y se adicionaron a su vez 4.46 g de malonato de dietilo. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se adicionaron gota a gota 4.84 g de cloruro de 6-cloronicotinoilo en 10 mi de una suspensión de tolueno durante 20 minutos, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la neutralización con 60 mi de ácido clorhídrico 1 N, la capa acuosa se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter dietílico y las capas orgánicas se combinaron y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Al cristal crudo resultante se adicionó sulfóxido de dimetilo-agua (25 ml-l mi) , seguido por la agitación con calentamiento de 150 a 160 °C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió con aire y se adicionó agua y luego el cristal depositado se colectó mediante la filtración. El cristal depositado se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó a su vez con agua y una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El cristal crudo, resultante se lavó con éter diisopropilico y luego se colectó mediante la filtración para obtener 2.74 g del compuesto objetivo como un cristal semitranslúcido. Punto de fusión: 101-102°C RMN-aH (CDC13)6: 2.64 (3H, d) , 7.45 (1H, d) , 8.20 (1H, dt) , 8.94 (1H, d) .

Paso 2 1- ( 6-Cloropiridin-3-il) -3- (dimetilamino) -2-propen-l-ona Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834). A 2.68 g de la 5-acetil-2-cloropiridina obtenida en el paso 1 se adicionaron 2.26 g de dimetilacetal de N, -dimetilformamida y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Después del enfriamiento con aire, la solución de reacción se purificó directamente por medio la cromatografía en columna de gel de silice. El cristal crudo, resultante se lavó con éter dietilico y luego se colectó mediante la filtración para obtener 1.87 g del compuesto objetivo como un cristal amarillo. Punto de fusión: 122-123°C RM -^ (CDC13)6: 2.96 (3H, s) , 3.19 (3H, s) , 5.62 (1H, d) , 7.37 (1H, d), 7.85 (1H, d) , 8.16 (1H, dd) , 8.85 (1H, d) .

Paso 3 2- [4- (6-Cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilaminoJ -l-metil-4-nitrobenceno A 1.83 g de la 1- ( 6-cloropiridin-3-il) -3-(dimetilamino) -2-propen-l-ona obtenida el paso 2 y 1.69 g de la 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina obtenida el paso 2 del ejemplo de referencia 6, se adicionaron 18 mi de 2-propanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió con aire, el cristal depositado se colectó mediante la filtración y se lavó con éter dietilico. El cristal crudo, resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0.91 g del compuesto objetivo como un sólido de amarillo pálido. Punto de fusión: 210-212 °C RMN-XH (DMSO-d6)6: 2.42 (3H, s) , 7.52 (1H, d) , 7.59 (1H, d) , 7.70 (1H, d) , 7.90 (1H, dd) , 8.53 (1H, dd) , 8.64 (1H, d) , 8.75 (1H, d) , 9.15 (1H, d) , 9.29 (1H, s) .

Paso 4 3- [4- (6-Cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina A 842 mg del 2- [4- (6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno obtenido el paso 3 se adicionaron 6 mi de ácido clorhídrico concentrado y se adicionó una solución de 2.78 g de dihidrato de cloruro de estaño (II) en 4 mi de ácido clorhídrico concentrado mientras que se agitaba con calentamiento a 55°C. La mezcla se calentó gradualmente hasta 100°C y se agitó adicionalmente con calentamiento a 100°C durante 15 minutos. La solución de reacción se enfrió con aire y se adicionó agua y luego se volvió alcalina con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. Después de la adición de cloroformo y la agitación durante un tiempo, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo y las capas orgánicas se combinaron y, después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un producto crudo. El producto crudo se cristalizó por la adición de éter dietílico y el cristal se colectó mediante la filtración para obtener 680 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 117-118 °C RMN-^ (CDC13)8: 2.25 (3H, s) , 3.63 (2H, amplio), 6.42 (1H, dd) , 6.95 (1H, s), 7.00 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 7.45 (1H, d) , 7.54 (1H, s), 8.31 (1H, dd) , 8.50 (1H, d) , 9.03 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 9 3- [4- (5-Bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina Paso 1 Cloruro de 5-bromonicotinoilo ? 5.00 g de ácido 5-bromonicotinico se adicionaron 74 mi de cloruro de tionilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el cristal se lavó con éter diisopropilico y se colectó mediante la filtración para obtener 4.09 g del compuesto objetivo como un cristal incoloro. Punto de fusión: 72-74 °C RMN-^ (CDC13)5: 8.51 (1H, t) , 8.96 (1H, d) , 9.21 (1H, d) .

Paso 2 3-Acetil-5-bromopiridina 1.24 g de cloruro de magnesio molido suspendieron en 13 mi de tolueno y 6.2 mi de trietilamina se adicionaron su vez 2.93 g de malonato de dietilo. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas, una suspensión de 4.08 g del cloruro de 5-bromonicotinoilo obtenido el paso 1 en 10 nal de tolueno se adicionó gota a gota durante 15 minutos, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la neutralización con 40 mi de ácido clorhídrico 1 N, la capa acuosa se separó. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y las capas orgánicas se combinaron y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Al producto oleoso, resultante se adicionó sulfóxido de dimetilo-agua (17 ml-0.7 mi) seguido por la agitación con calentamiento de 150 a 160 °C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió con aire y se adicionó agua y luego el cristal depositado se colectó mediante la filtración. El cristal depositado se disolvió en acetato de etilo, se lavó a su vez con agua y una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se adicionaron 0.60 g de carbón activado (Kyoryoku Shirasagi MOIWY433) y, después del reposo durante 10 minutos, el carbón activado se removió mediante la filtración, el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0.89 g del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido.

Punto de fusión: 87-89.5°C RMN-1!! (CDC13) : 2.65 (3H, s) , 8.37 (1H, t) , 8.86 (1H,. d) , 9.07 (1H, d) .

Paso 3 1- (5-Bromopiridin-3-il) -3- (dimetilamino) -2-propen-l-ona Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) . A 859 mg de la 3-acetil-5-bromopiridina obtenida en el paso 2 se adicionaron 563 mg de dimetilacetal de N, N-dimetilformamida y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Después del enfriamiento con aire, la solución de reacción se purificó directamente mediante la cromatografía en columna de gel de sílice. El cristal crudo, resultante se lavó con éter dietílico y luego se colectó, mediante la filtración para obtener 860 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo. Punto de fusión: 131-131.5°C RMN-^ (CDC13)6: 2.98 (3H, s) , 3.21 (3H, s) , 5.63 (1H, d) , 7.87 (1H, d) , 8.33 (1H, t) , 8.73 (1H, d) , 8.98 (1H, d) . Paso 4 2- [4- (5-Bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno A 833 mg de la 1- (5-bromopiridin-3-il) -3- (dimetilamino) -2-propen-l-ona obtenida en el paso 3 y 634 mg de la 1- (2-metil-5-nitrofenil) guanidina obtenida en el paso 2 del ejemplo de referencia 6 se adicionaron 7 mi de 2-propanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. Después de que la solución de reacción se secó con aire, el cristal depositado se colectó mediante la filtración y se lavó con éter dietilico para obtener 823 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 206-208 °C RMN-^ (DMSO-d6)5: 2.43 (3H, s) , 7.52 (1H, d) , 7.66 (1H, d) , 7.90 (1H, dd) , 8.66 (1H, d) , 8.74 (1H, d) , 8.80 (1H, d) , 8.86 (1H, d) , 9.31 (2H, s) .

Paso 5 3- [4- (5-Bromopiridin-3-il) irimidin-2-ilamino] -4-metilanilina A 807 mg del 2- [4- ( 5-bromopiridin-3-il) -pirimidin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno obtenido en el paso 4 se adicionaron 5 mi de ácido clorhídrico concentrado y una solución de 2.36 g de dihidrato de cloruro de estaño (II) en 3.5 mi de ácido clorhídrico concentrado se adicionó mientras se agitaba con calentamiento a 55 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta 100°C y se agitó adicionalmente con calentamiento a 100°C durante 15 minutos. La solución de reacción se enfrió con aire y se adicionó agua y luego se volvió alcalina con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. Después de la adición de cloroformo y la agitación durante un tiempo, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo y las capas orgánicas se combinaron y, después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener un producto crudo. El producto crudo se cristalizó mediante la adición de éter dietílico-acetato de etilo y el cristal se colectó mediante la filtración para obtener 528 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo. Punto de fusión: 129.5-130°C RM -^ (CDC13)6: 2.26 (3H, s) , 3.64 (2H, amplio), 6.44 (1H, dd) , 6.99 (1H, s) , 7.01 (1H, d) , 7.13 (1H, d) , 7.59 (1H, d) , 8.53 (2H, m) , 8.78 (1H, s) , 9.15 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 10 3- [4- (1, 2-Dihidropiridazin-4-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina Paso 1 4-Acetilpiridazina A 3.55 g de una sal potásica de éster monoetílico de ácido malónico y 2.21 g de cloruro de magnesio se adicionaron 12 mi de N, N-dimetilformamida y la mezcla se agitó con calentamiento a 60 °C durante 4 horas (solución reacción 1) . Por separado, una solución de reacción (solución de reacción 2) ' se preparó mediante la agitación de 2.07 g de ácido 4-piridazincarboxílico (J. Heterocyclic Chem. , 1990, 27, 579-582) y 2.95 g de 1, 1' -carbonilbis-lH-imidazol en 12 mi de N, -dimetilformamida a temperatura ambiente durante 4 horas y la solución de reacción se adicionó a la solución de reacción 1, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 26 horas. A la solución de reacción se adicionó éter dietilico y la mezcla se neutralizó con 50 mi de ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente cuatro veces con éter dietilico. Las capas orgánicas se combinaron y, después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. Al producto oleoso, resultante se adicionó sulfóxido de dimetilo-agua (5 ml-0.4 mi), seguido por la agitación con calentamiento de 150 a 160°C durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice. El cristal crudo, resultante se lavó con éter diisopropílico y luego se colectó mediante la filtración para obtener 429 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 66.5-67.5°C RM -^ (CDC13)5: 2.70 (3H, s) , 7.87 (1H, dd) , 9.49 (1H, dd) , 9.62 (1H, t) .

Paso 2 3- (Dimetilamino) -1- (4-piridazinil) -2-propen-l-ona Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) . A 410 mg de la 4-acetilpiridazina obtenida en el paso 1 se adicionaron 440 mg de dimetilacetal de N, -dimetilformamida y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Después del enfriamiento con aire, la solución de reacción se purificó directamente mediante la cromatografía en columna de gel de sílice. El cristal crudo, resultante se lavó con éter dietílico y luego se colectó mediante la filtración para obtener 341 mg del compuesto objetivo como un cristal de color anaranjado. Punto de fusión: 136-138 °C RMN-^ (CDC13)5: 3.01 (3H, s) , 3.24 (3H, s) , 5.66 (1H, d) , 7.85 (1H, dd) , 7.92 (1H, d) , 9.32 (1H, dd) , 9.55 (1H, t) .

Paso 3 l- etil-4-nitro-2- [4- ( 4-piridazinil) irimidin-2-ilamino] benceno A 327 mg de la 3- (dimetilamino) -1- (4-piridazinil) -2-propen-l-ona obtenida en el paso 2 y 359 mg de la l-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina obtenida en el paso 2 del ejemplo de referencia 6 se adicionaron 4 mi de 2-propanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 22 horas. La solución de reacción se enfrió con aire y el cristal depositado se colectó mediante la filtración y luego se lavó a su vez con 2-propanol y éter dietilico para obtener 437 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 243-245 °C RM ^H (DMSO-d6)6: 2.43 (3H, s) , 7.53 (1H, d) , 7.73 (1H, d) , 7.93 (1H, dd) , 8.29 (1H, dd) , 8.73 (2H, m) , 9.44 (2H, m) , 9.88 (1H, s).

Paso 4 3- [4- (1, 2-Dihidropiridazin-4-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina A 413 mg del l-metil-4-nitro-2- [4- (4-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] benceno obtenido en el paso 3 se adicionaron 3 mi de ácido clorhídrico concentrado y una solución de 1.51 g de dihidrato de cloruro de estaño (II) en 2 mi de ácido clorhídrico concentrado se adicionó mientras se agitaba con calentamiento a 55°C. La mezcla se calentó gradualmente hasta 100 °C y se agitó adicionalmente con calentamiento a 100°C durante 25 minutos. La solución de reacción se enfrió con aire y, después de la adición de agua, la solución se volvió alcalina con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. Después de la adición de cloroformo y la agitación durante algún tiempo, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo y las capas orgánicas se combinaron y, después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 38 mg del compuesto objetivo como un producto amorfo de color amarillo pálido. RM -^ (CDC13)5: 2.24 (3H, s) , 4.96 (2H, s) , 6.37 (1H, dd) , 6.58 (1H, dd) , 6.73 (1H, t) , 6.79 (1H, s) , 6.80 (1H, d) , 6.97 (1H, d) , 7.41 (1H, t) , 7.70 (1H, d) , 8.27 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 11 4-Metil-3- [4- (3-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] anilina Paso 1 3- (Dimetilamino) -1- (3-piridazinil) -2-propen-l-ona Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) . A 762 mg de 3-acetilpiridazina (Arzneim.-Forsch. /Drug Res., 1989, 39(2), 1196-1201) se adicionaron 818 mg de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después del enfriamiento con aire, la solución de reacción se purificó directamente mediante la cromatografía en columna de gel de sílice. El cristal crudo, resultante se lavó con éter diisopropílico y luego se colectó mediante la filtración para obtener 945 mg del compuesto objetivo como un cristal de color café amarillento. Punto de fusión: 102-105°C RMN-½ (CDC13)6: 3.04 (3H, s) , 3.22 (3H, s) , 6.69 (1H, d) , 7.61 (1H, dd) , 7.99 (1H, d) , 8.27 (1H, dd) , 9.24 (1H, dd) .

Paso 2 l-Metil-4-nitro-2- [4- (3-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] benceno 800 mg de la 3- (dimetilamino) -1- (3-piridazinil) -2-propen-l-ona obtenida en el paso 1 y 876 mg de la l-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina obtenida en el paso 2 del ejemplo de referencia 6 se agitaron con calentamiento a 120 °C durante 3 horas. La solución de reacción, solidificada se cristalizó mediante la adición de 2-propanol y luego se lavó a su vez con 2-propanol y éter dietílico para obtener 1.21 g del compuesto objetivo como un cristal de color café oscuro. Punto de fusión: 275-277°C RMN-^-H (CF3COOD)5: 2.45 (3H, s), 7.56 (1H, amplio), 8.18 (3H, amplio), 8.57 (1H, amplio), 8.75 (2H, amplio), 9.18 (1H, amplio), 9.79 (1H, amplio).

Paso 3 4-Metil-3- [4- (3-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] anilina 754 m del l-metil-4-nitro-2- [4- (3-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] benceno obtenido en el paso 2 se suspendieron en 40 mi de metanol y se adicionaron 4.21 g de hidrosulfito de sodio (ditionito de sodio) y 3.05 g de carbonato ácido de sodio y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió con aire, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron agua y cloroformo para separar la capa acuosa y luego la capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron a su vez con agua y solución salina saturada y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 247 mg del compuesto objetivo como un producto oleoso de color amarillo. RMN-XH (CDC13)6: 2.26 (3H, s), 3.65 (2H, amplio), 6.44 (1H, dd) , 6.95 (1H, amplio), 7.02 (1H, d) , 7.54 (1H, d) , 7.63 (1H, dd) , 8.02 (1H, d) , 8.50 (1H, dd) , 8.62 (1H, d) , 9.27 (1H, dd) .

Ejemplo de Referencia 12 4-Metil-3- [4- (3-piridil) piridin-2-ilamino] anilina Paso 1 2- [ (4-Cloro) piridin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (J. Org. Chem. , 1996, 61, 7240-7241). A 2.00 g de 2, -dicloropiridina (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699), 2.26 g de 2-metil-5-nitroanilina, 121 mg de acetato de paladio (II) , 336 mg de (±) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo [ (+) -BINAP] y 6.16 g de carbonato de cesio se adicionaron 120 mi de tolueno y luego la mezcla se agitó con calentamiento a 70°C durante 23 horas bajo una atmósfera de argón. Después de que los elementos insolubles se removieron mediante la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2.11 g de un producto crudo. El producto crudo se lavó con éter dietílico para obtener 1.22 g del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo. Punto de fusión: 130-133°C RMN-XH (CDC13)5: 2.38 (3H, s) , 6.40 (1H, amplio), 6.74 (1H, d) , 6.85 (1H, dd), 7.38 (1H, d) , 7.90 (1H, dd) , 8.15 (1H, d) , 8.57 (1H, d) .

Paso 2 l-Metil-4-nitro-2- [4- (3-piridil) iridin-2-ilamino] benceno A 20 mi de tetrahidrofurano desaireado-agua (1:1) se adicionaron a su vez 264 mg del 2- [ ( -cloro) piridin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno obtenido en el paso 1, 162 mg de dietil ( 3-piridil) borano, 470 mg de carbonato de potasio y 173 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y la mezcla se agitó con calentamiento a 80 °C durante 44 horas bajo una atmósfera de argón. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo para separar la capa acuosa y luego la capa acuosa se extrajo adicionalmente tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron a su vez con agua y solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 247 mg de un producto crudo. El producto crudo se cristalizó por medio la adición de cloroformo-metanol y luego se colectó mediante la filtración para obtener 143 mg del compuesto objetivo como un cristal de color anaranjado. Punto de fusión: 170-173°C RMN-1!! (CDC13)8: 2.43 (3H, s) , 6.49 (1H, amplio), 6.99 (1H, s), 7.07 (1H, dd) , 7.41 (2H, m) , 7.87 (2H, m) , 8.37 (1H, d) , 8.68 (1H, dd) , 8.69 (1H, s) , 8.86 (1H, d) .

Paso 3 4-Metil-3- [4- (3-piridil) iridin-2-ilamino] anilina A 126 · mg del l-metil-4-nitro-2- [4- (3-piridil) piridin-2-ilamino] enceno obtenido en el paso 2 se adicionó 1 mi de ácido clorhídrico concentrado y una solución de 465 mg de dihidrato de cloruro de estaño (II) en 1 mi de ácido clorhídrico concentrado se adicionó mientras que se agitaba con calentamiento a 60 °C. La mezcla se calentó gradualmente hasta 100°C y se agitó adicionalmente con calentamiento a 100 °C durante 40 minutos. Después de que la solución de reacción se enfrió con aire, se adicionó agua y la solución se volvió alcalina con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. La solución se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El cristal crudo, resultante se lavó con una pequeña cantidad de cloroformo y luego se colectó mediante la filtración para obtener 93 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 183-186°C RMN-^H (CDC13)6: 2.19 (3H, s) , 3.60 (2H, amplio), 6.37 (1H, amplio), 6.47 (1H, dd) , 6.82 (1H, s) , 6.88 (1H, d) , 6.91 (1H, dd) , 7.04 (1H, d), 7.37 (1H, dd) , 7.83 (1H, dt) , 8.26 (1H, d) , 8.64 (1H, dd) , 8.81 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 13 4-Metil-3- [4- (5-pirimidinil) piridin-2-ilamino] anilina Paso 1 l-Metil-4-nitro-2- [4- (5-pirimidinil) iridin-2-ilamino] benceno El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 12 (paso 2), excepto que se utilizó el dihidroxi (5-pirimidinil) orano en lugar del dietil (3-piridil)borano. El cristal crudo obtenido mediante la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice se lavó con éter dietílico. Cristal de color amarillo Punto de fusión: 230-232°C RMN-^ (DMSO-d6)6: 2.42 (3H, s) , 7.31 (1H, dd) , 7.47 (2H, 7.80 (1H, dd) , 8.33 (1H, d) , 8.61 (1H, s) , 8.94 (1H, d) , 9.19 (2H, s) , 9.30 (1H, s) .

Paso 2 4-Metil-3- [4- (5-pirimidinil) piridin-2-ilamino] anilina 163 mg del l-metil-4-nitro-2- [4- (5-pirimidinil) piridin-2-ilamino] benceno obtenido en el paso 1 se disolvieron en 32 mi de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se adicionaron 98 mg de paladio al 10%-carbono. Además, se adicionaron 284 mg de formiato de amonio y la mezcla se calentó a reflujo a temperatura de baño de 90 °C durante 40 minutos. El catalizador se removió mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron agua y acetato de etilo para separar la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 149 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 179-180°C RMN-XH (DMSO-d6)5: 2.19 (3H, s) , 3.62 (2H, amplio), 6.39 (1H, amplio), 6.49 (1H, dd) , 6.76 (1H, s) , 6.83 (1H, d) , 6.90 (1H, dd) , 7.06 (1H, d) , 8.31 (1H, d) , 8.90 (2H, s) , 9.25 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 14 4-Metil-3- [2- (3-piridil) piridin-6-ilamino] anilina Paso 1 2-Bromo-6- (3-piridil) piridina Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Chem. Pharm. Bull., 1985, 33 (11), 4755-4763). ? 40 mi de tetrahidrofurano se adicionaron a su vez 1.76 g de dietil (3-piridil) borano, 5.92 g de 2, 6-dibromopiridina, 1.99 g de bromuro de tetra-n-butilamonio, 692 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y 1.87 g de hidróxido de potasio molido y la mezcla se calentó a reflujo durante tres horas bajo una atmósfera de argón. Después del enfriamiento con aire, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y los elementos insolubles se removieron mediante la filtración. El solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida y se adicionaron acetato de etilo y solución salina saturada al residuo para separar la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1.26 g del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. RMN-XH (CDC13)6: 7.34-7.51 (2H, m) , 7.62-7.75 (2H, m) , 8.34 (1H, dt), 8.67 (1H, dd) , 9.17 (1H, d) .

Paso 2 l-Metil-4-nitro-2- [2- (3-piridil) iridin-6-ilamino] benceno Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (J. Org. Chem. , 2000, 65, 1144-1157). A 940 mg de la 2-bromo-6- (3-piridil) piridina obtenida en el paso 1, 730 mg de 2-metil-5-nitroanilina, 37 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 75 mg de (±)-2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo [ (±) -BINAP] y 1.82 g de carbonato de cesio se adicionaron 12 mi de tolueno y la mezcla se agitó con calentamiento a 110 °C durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. Después del enfriamiento con aire, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y los elementos insolubles se removieron mediante la filtración. El solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida y el residuo se cristalizó mediante la adición de éter dietilico. El cristal resultante se colectó mediante la filtración y luego se lavó con acetato de etilo-éter dietilico para obtener 646 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo. Punto de fusión: 148-150°C RMN-^H (CDC13)6: 2.42 (3H, s) , 6.53 (1H, amplio), 6.80 (1H, d) , 7.35 (2H, d), 7.44 (1H, dd) , .69 (1H, m) , 7.83 (1H, dd) , 8.44 (1H, dt), 8.65 (1H, dd) , 9.09 (1H, d] , 9.20 (1H, d) .

Paso 3 4-Metil-3- [2- (3-piridil) piridin-6-ilamino] anilina 500 mg de l-metil-4-nitro-2- [2- (3-piridil) piridin-6-ilamino] benceno obtenido en el paso 2 se disolvieron en 10 mi de etanol y se adicionaron 1.05 g de zinc (polvo), 430 mg de cloruro de amonio y 0.46 mi de ácido acético y luego la mezcla se agitó con calentamiento a 80 °C durante 30 minutos. El catalizador se removió mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron acetato de etilo y una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio para separar la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo adicionalmente tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 114 mg del compuesto objetivo como un producto amorfo de color amarillo pálido. RMN-1.! (CDC13 ) 5 : 2.19 (3H, s) , 3.40 (2H, amplio), 6.37 (1H, amplio), 6.45 (1H, dd) , 6.68 (1H, d) , 6.91 (1H, d) , 7.03 (1H, d) , 7.16 (1H, d), 7.38 (1H, dd) , 7.56 (1H, t) , 8.29 (1H, dt) , 8.62 (1H, dt) , 9.19 (1H, d) .

Ejemplo de referencia 15 4-Metil-3- [3- (3-piridil) piridin-5-ilamino] anilina Paso 1 3-Bromo-5- (3-piridil) piridina El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 14 (paso 1) , excepto que se utilizó la 3, 5-dibromopiridina en lugar de la 2,6-dibromopiridina . Cristal incoloro RMN-1!! (CDC13 ) 5 : 7.44 (1H, m) , 7.88 (1H, m) , 8.04 (1H, t) , 8.68-8.77 (3H, m) , 8.84 (1H, dd) .

Paso 2 l-Metil-4-nitro-2- [3- (3-piridil)piridin-5-ilamino] benceno Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (J. Org. Chem. , 1996, 61, 7240-7241). A 25 mg de (±) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo [ (±) -BINAP] , se adicionaron 2 mi de tolueno y el (+)-BINAP se disolvió mediante la agitación con calentamiento a 80°C bajo una atmósfera de argón. La solución se enfrió con aire una vez a temperatura ambiente y se adicionaron 6 mg de acetato de paladio (II) y, mientras que se agitaba durante un minuto, se adicionaron 620 mg de la 3-bromo-5- (3-piridil) -piridina obtenida en el paso 1, 482 mg de 2-metil-5-nitroanilina, 1.20 g de carbonato de cesio y 2 mi (total 4 mi) de tolueno, seguido por la agitación con calentamiento a 80°C durante 18 horas y el calentamiento adicional a 100°C durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. Después del enfriamiento con aire, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y los elementos insolubles se removieron mediante la filtración. El solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 108 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo. Punto de fusión: 195-198°C RMN^H (CDC13)6: 2.41 (3H, s) , 5.76 (1H, amplio), 7.39 (1H, amplio), 7.42 (1H, ddd) , 7.54 (1H, dd) , 7.83 ( 1H, dd) , 7.88 (1H, m) , 8.09 (1H, d) , 8.43 (1H, d) , 8.50 (1H, d) , 8.67 (1H, dd) , 8.83 (1H, d) .

Paso 3 4-Metil-3- [3- (3-piridil) piridin-5-ilamino] anilina El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 12 (paso 3), excepto que se utilizó el l-metil-4-nitro-2- [3- (3-piridil) piridin-5-ilamino] benceno obtenido en el paso 2 en lugar del l-metil-4-nitro-2- [4- (3-piridil) piridin-2-ilamino] benceno. El residuo obtenido mediante la concentración bajo presión reducida no se purificó adicionalmente . Producto oleoso de color café pálido RMN-XH (CDC13)6: 2.16 (3H, s) , 3.34 (2H, amplio), 5.78 (1H, amplio), 6.40 (1H, dd) , 6.61 (1H, d) , 7.01 (1H, d) , 7.33-7.40 (2H, m) , 7.81 (1H, dt) , 8.28 (1H, d) , 8.30 (1H, d) , 8.61 (1H, dd) , 8.78 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 16 4-Metil-3- [3- (3-piridil) fenilamino] anilina Paso 1 2- ( 3-Bromofenilamino) -l-metil-4-nitrobenceno Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (J. Org. Chem. , 2000, 65, 1144-1157). A 1.00 g de l-bromo-3-yodobenceno, 591 mg de 2-metil-5-nitroanilina, 32 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 66 mg de (±) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo [(±)-BINAP] y 1.61 g de carbonato de cesio se adicionaron 14 mi de tolueno y la mezcla se agitó con calentamiento a 100 °C durante 36 horas bajo una atmósfera de argón. Después del enfriamiento con aire, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 256 mg del compuesto objetivo como un cristal de color anaranjado. Punto de fusión: 114-116°C RM -1!! (CDC13)6: 2.34 (3H, s) , 5.52 (1H, amplio), 6.99 (1H, m) , 7.14-7.21 (3H, m) , 7.33 (1H, d) , 7.77 (1H, dd) , 8.02 (1H, d) .

Paso 2 l-Metil-4-nitro-2- [3- (3-piridil) fenilamino] benceno El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 12 (paso 2), excepto que se utilizó el 2- (3-bromofenilamino) -l-metil-4-nitrobenceno obtenido en el paso 1 en lugar del 2- [ ( 4-cloro) iridin-2-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno . El producto crudo obtenido, purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo.

Cristal de color amarillo. Punto de fusión: 162-165°C RMN-1!, (DMSO-d6) 5 : 2.36 (3H, s) , 7.17 (1H, d) , 7.30 (1H, d) , 7.40-7.70 (5H, m) , 7.93-7.95 (2H, m) , 8.02 (1H, d) , 8.57 (1H, d) , 8.85 (1H, S) .

Paso 3 4-Metil-3- [3- (3-piridil) fenilamino] anilina El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 12 (paso 3) , excepto que se utilizó el l-metil-4-nitro-2- [3- (3-piridil) fenilamino] benceno obtenido en el paso 2 en lugar del l-metil-4-nitro-2- [4- (3-piridil)piridin-2-ilamino] benceno. El residuo obtenido mediante la concentración bajo presión reducida no se purificó adicionalmente. Producto oleoso de color amarillo pálido RM -^ (CDC13 ) 5: 2.17 (3H, s) , 3.50 (2H, amplio), 5.48 (1H, amplio), 6.33 (1H, dd) , 6.64 (1H, d) , 6.97-7.15 (4H, m) , 7.31-7.39 (2H, m) , 7.85 (1H, dt) , 8.57 (1H, dd) , 8.82 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 17 4-Metil-3- [2- (3-piridil) pirazin-6-ilamino] anilina Paso 1 2- [ (2-Cloro) pirazin-6-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 12 (paso 1), excepto que se utilizó la 2, 6-dicloropirazina en lugar de la 2,4-dicloropiridina . Cristal de color amarillo RM ^H (CDC13)6: 2.42 (3H, s ) , 6.44 (1H, s), 7.43 (1H, d) , 7.97 (1H, dd) , 8.09 (2H, d) , 8.58 (1H, d) .

Paso 2 l-Metil-4-nitro-2- [2- (3-piridil) pirazin-6-ilamino] enceno A 64 mi de tetrahidrofurano desaireado-agua (1:1), 790 mg de 2- [ (2-cloro) pirazin-6-ilamino] -l-metil-4-nitrobenceno obtenido en el paso 1 se adicionaron a su vez 406 mg de dihidroxi (3-piridil) borano, 1.41 g de carbonato de potasio y 520 mg de tetracis (trifenilfosfina) aladio (0) y la mezcla se calentó a reflujo a una temperatura de baño de 100 °C durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. Se adicionaron 32 mi de tetrahidrofurano-agua (1:1) y la mezcla se calentó a reflujo adicionalmente durante 3 horas y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Los elementos insolubles depositados se colectaron mediante la filtración y se extrajeron y se lavaron con metanol y luego el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. Al residuo se adicionó éter dietilico y, después de la agitación, el cristal se colectó mediante la filtración y luego se lavó con metanol para obtener 270 mg del compuesto objetivo como un producto amorfo. RMN-XH (DMSO-d6)5: 2.45 (3H, s) , 7.51 (1H, d) , 7.55 (1H, d) , 7.85 (1H, dd) , 8.45 (1H, d) , 8.50 (1H, s) , 8.65 (1H, d) , 8.74 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.20 (1H, d) , 9.29 (1H, s) .

Paso 3 4-Metil-3- [2- (3-piridil) pirazin-6-ilamino] anilina 107 mg del l-metil-4-nitro-2- [2- (3-piridil) pirazin-6-ilamino] benceno obtenido en el paso 2 se disolvieron en 10 mi de metanol (la porción no se disolvió ni se suspendió) y se adicionaron 16 mg de paladio al 10%-carbono. Además, se adicionaron 221 mg de formiato de amonio, seguido por la agitación con calentamiento en una temperatura de baño de 50 °C durante 15 horas. El catalizador se removió mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron agua y acetato de etilo para separar la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 95 mg del compuesto objetivo. RMN-^H (CDC13)6: 2.22 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.48 (1H, dd) , 6.99 (1H, d), 7.06 (1H, d) , 7.43 (1H, ddd) , 8.10 (1H, s) , 8.28 (1H, ddd), 8.43 (1H, s) , 6.68 (1H, dd) , 9.23 (1H, dd) .

Ejemplo de Referencia 18 4-Metil-3- [5- (3-piridil) -1,2, 4-triazin-3-ilamino] anilina Paso 1 3-Metiltio-5- (3-piridil) -1,2, -triazina Primero, el bromhidrato de (3-piridil) glioxal se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Heterocycles, 1990, 31(12), 2163-2172). 5.00 g de bromhidrato de 3- (bromoacetil) piridina (J. Heterocyclic . Chem., 1969, 6(6), 891-900) se suspendieron en 30 mi de metano1 y se adicionaron 3.40 g de N-óxido de piridina bajo agitación enfriada con hielo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 26 horas después de remover un baño de hielo. Este compuesto se utilizó para la reacción subsecuente sin ser aislado. Luego, la 3-metiltio-5- (3-piridil) -1, 2, 4-triazina se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (J. Med. Chem. 1979, 22(6), 671-677). A la solución anterior, se adicionaron 4.18 g de yodhidrato de S-metiltiosemicarbazida (Heterocycles, 1979, 12(6), 745-749) y 1.51 g de carbonato ácido de sodio bajo agitación enfriada con hielo y se adicionaron 6 mi de agua y, después que la temperatura regresó lentamente a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 57 horas. La solución de reacción se volvió alcalina mediante la adición de una solución saturada, acuosa, fria de carbonato ácido de sodio, se extrajo dos veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1.37 g de un producto crudo. El producto crudo se lavó con éter diisopropílico caliente para obtener 1.13 g del compuesto objetivo como un cristal de color verde amarillento, pálido. Punto de fusión: 98-102°C RM ^H (CDC13)6: 2.75 (3H, S) , 7.52 (1H, ddd) , 8.48 (1H, ddd), 8.84 (1H, dd) , 9.37 (1H, t) , 9.43 (1H, s) .

Paso 2 3-Metilsulfinil-5- (3-piridil) -1,2, -triazina 3.00 g de la 3-metiltio-5- (3-piridil) -1, 2, 4-triazina obtenida en el paso 1 se disolvieron en 50 mi de diclorometano y se adicionaron - 5.76 g de ácido m-cloroperbenzoico al 70% bajo agitación enfriada con hielo. Después de la agitación bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos, la temperatura se regresó a la temperatura ambiente y se adicionaron 1.5 g de sulfato de magnesio y 10 g de NH-Gel de Sílice (Cromatorex NH-DM1020m fabricado por Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1.65 g de un producto crudo. El producto crudo se lavó con éter 2-propanol-dietílico para obtener 1.07 g del compuesto objetivo como un cristal de color café pálido. Punto de fusión: 150-152 °C RM -^ (CDC13)6: 3.17 (3H, s) , 7.58 (1H, dd) , 8.67 (1H, dd) , 8.97 (1H, dd) , 9.47 (1H, d) , 9.85 (1H, s) .

Paso 3 N- (5-Amino-2-metilfenil) acetamida 3.00 g de N- (2-metil-5-nitrofenil) acetamida (Can. J. Chem., 1984, 62, 1292-1296) se suspendieron en 100 mi de etanol y se adicionaron 600 mg de paladio al 10%-carbono y luego la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 4 atmósferas durante 3 horas. El catalizador se removió mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida para obtener 2.50 g de un producto crudo. El producto crudo se lavó con éter diisopropílico caliente para obtener 2.37 g del compuesto objetivo como un cristal de color verde pálido. Punto de fusión: 136-139°C RMN-XH (D30)5: 2.00 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 4.84 (2H, amplio), 6.29 (1H, dd) , 6.67 (1H, d) , 6.80 (1H, d) , 9.01 (1H, amplio).

Paso 4 4-Metil-3- [5- (3-piridil) -1, 2, 4-triazin-3-ilamino] anilina 671 mg de la N- (5-amino-2-metilfenil) acetamida obtenida en el paso 3 se disolvieron en 40 mi de tetrañidrofurano y se adicionaron 180 mg de hidruro de sodio al 60% bajo agitación enfriada con hielo. Después de la agitación bajo enfriamiento con hielo durante 5 minutos, la temperatura se regresó a la temperatura ambiente, seguido por la agitación durante 30 minutos y se adicionaron 900 mg de 3-metilsulfinil-5- (3-piridil) -1, 2, 4-triazina obtenida en el paso 2. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas, la solución de reacción se mezcló con agua helada, se extrajo dos veces con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 733 mg de 4-metil-3-{N-acetil-N- [5- (3-piridil) -1, 2, -triazin-3-il] amino} anilina como un producto intermedio. El compuesto anterior se disolvió en 10 mi de metanol y 2.0 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de reacción se mezcló con agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 478 mg del compuesto objetivo como un producto amorfo de color café amarillento. RMN-1H (CDC13)5: 2.27 (3H, s) , 3.5-3.9 (2H, amplio), 6.46 (1H, dd) , 7.02 (1H, d) , 7.38 (1H, amplio), 7.44-7.51 (2H, m) , 8.38 (1H, dt), 8.79 (1H, dd) , 9.19 (1H, s) , 9.32 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 19 Diclorhidrato de cloruro de 3-metil-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo Paso 1 1- (4-Metoxi-2-metilbenzoil) -4-metilpiperazina A 3.32 g de ácido 4-metoxi-2-metilbenzoico, 5.75 g de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y 4.05 g de 1-hidroxibenzotriazol se adicionaron 10 mi de N, -dimetilformamida. Bajo agitación a temperatura ambiente, se adicionaron gota a gota a su vez una solución de 2.00 g de N-metilpiperazina en 10 mi de N, N-dimetilformamida y una solución de 1.52 g de trietilamina en 10 mi de N,N-dimetilformamida, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se destiló el solvente bajo presión reducida, una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio se adicionó al residuo y la solución se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4.25 g del compuesto objetivo como un producto oleoso de color amarillo pálido. RMN-1H (CDC13)5: 2.30 (3H, s) , 2.30 (2H, amplio), 2.31 (3H, s), 2.47 (2H, amplio), 3.27 (2H, amplio), 3.80 (3H, s) , 3.80 (2H, amplio), 6.73 (1H, d) , 6.75 (1H, s) , 7.09 (1H, dd) .

Paso 2 1- (4-Hidroxi-2-metilbenzoil) -4-metilpiperazina 4.89 g de la 1- (4-metoxi-2-metilbenzoil) -4-metilpierazina obtenida en el paso 1 se disolvieron en 150 mi de diclorometano y se adicionó gota a gota una solución de 9.87 g de tribromuro de boro en 100 mi de diclorometano bajo agitación enfriada con hielo. Después de la agitación bajo enfriamiento con hielo durante una hora, la temperatura se regresó a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó adicionalmente durante 15 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo y se volvió alcalina mediante la adición de 50 mi de agua y 150 mi de una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y luego los elementos insolubles se removieron mediante la filtración. El producto filtrado se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2.20 g del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 167-168 °C RMN-1!! (CDC13)5: 2.18 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.32 (2H, amplio), 2.50 (2H, amplio), 3.30 (2H, amplio), 3.83 (2H, amplio), 4.17 (1H, amplio), 6.52 (1H, s) , 6.54 (1H, d) , 6.94 (1H, d) .

Paso 3 3-Metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenol 1.96 g de la 1- ( 4-hidroxi-2-metilbenozoil) -4-metilpiperazina obtenida en el paso 2 se disolvieron en 35 mi de tetrahidrofurano y se adicionaron 0.317 g de hidruro de litio-aluminio en varias porciones bajo agitación enfriada con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se enfrió con hielo nuevamente y se adicionaron 0.317 g de hidruro de litio-aluminio en varias porciones bajo agitación enfriada con hielo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo y se adicionó tetrahidrofurano anhidro y, después de la descomposición del hidruro de litio-aluminio, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración. El solvente en el producto filtrado se destiló y el residuo se cristalizó mediante la adición de acetona para obtener 1.10 g del compuesto objetivo como un cristal incoloro.

Punto de fusión: 174-176°C RM -^ (CDC13)5: 2.28 (3H, s) , 2.29 (3H, s), 2.51 (8H, amplio), 3.39 (2H, s), 6.50 (1H, dd) , 6.54 (1H, d) , 7.03 (1H, d) .

Paso 4 Trifluorometanosulfonato de 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo 660 mg del 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenol obtenido en el paso 3 se disolvieron en 6.6 mi de piridina y se adicionaron 1.86 g de ácido trifluorometanosulfónico anhidro bajo agitación enfriada con hielo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se mezcló con agua helada, se extrajo tres veces con acetato de etilo y luego se lavó con agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 535 mg del compuesto objetivo como un producto oleoso de color amarillo pálido. RMN^H (CDC13)5: 2.31 (3H, s) , 2.38 (3H, s), 2.47 (8H, amplio), 3.45 (2H, s), 7.04 (1H, d) , 7.06 (1H, s) , 7.35 (1H, d) .

Paso 5 3-Metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de metilo 705 mg del trifluorometanosulfonato de 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo obtenido en el paso 4 se disolvieron en una mezcla de solvente de 8.40 mi de sulfóxido de dimetilo, 4.96 mi de metanol, 2.68 mi de 1, 2-dicloroetano y 0.76 mi de trietilamina y luego se adicionaron 62.8 mg de 1,3-bis (difenilfosfino) propano y 34.2 mg de acetato de paladio (II) . Bajo agitación a temperatura ambiente, un gas de monóxido de carbono se burbujeó en la solución de reacción durante 5 minutos y la solución se calentó a reflujo adicionalmente durante una hora mientras que se burbujeaba el gas de monóxido de carbono. Después del enfriamiento con aire, se adicionaron agua y acetato de etilo a la solución de reacción y los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y luego el producto filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 392 mg del compuesto objetivo como un producto oleoso de color amarillo pálido. R N^H (CDC13)6: 2.29 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 2.46 (8H, amplio), 3.49 (2H, s) , 3.90 (3H, s) , 7.36 (1H, d) , 7.81 (1H, d) , 7.83 (1H, s) . Paso 6 Diclorhidrato del ácido 3-metil-4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 4), excepto que se utilizó el 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de metilo obtenido en el paso 5 en lugar del 3-bromo-4- (4- metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo. Cristal incoloro.

Paso 7 Diclorhidrato de cloruro de 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) -benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 5) , excepto que se utilizó el diclorhidrato del ácido 3-metil-4- ( 4- metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico obtenido en el paso 6 en lugar del diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (4- metilpiperazin-l-ilmetil ) benzoico . Cristal incoloro.

Ejemplo de Referencia 20 Diclorhidrato de cloruro de 4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3- nitrobenzoilo • Paso 1 4- (Bromometil) -3-nitrobenzoato de etilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 1) , excepto que se utilizó el ácido 4- (bromometil) -3-nitrobenzoico en lugar del ácido 3-bromo-4-metilbenzoico . Producto oleoso de color amarillo RMN-aH (CDC13)5: 1.43 (3H, t) , 4.48 (2H, g) , 4.85 (2H, s) , 7.67 (1H, d), 8.26 (1H, dd) , 8.67 (1H, d) .

Paso 2 4- (4-Metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitrobenzoato de etilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 3) , excepto que se utilizó el 4- (bromometil) -3-nitrobenzoato de etilo obtenido en el paso 1 en lugar del 3-bromo-4- (bromometil) benzoato de etilo . Cristal incoloro Punto de fusión: 92-94 °C R N-XH (CDC13)5: 1.42 (3H, t) , 2.28 (3H, s) , 2.33-2.54 (8H, amplio), 3.83 (2H, s) , 4.42 (2H, q) , 7.71 (1H, d) , 8.19 (1H, dd) , 8.45 (1H, d) .

Paso 3 Diclorhidrato del ácido 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitrobenzoico El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 4) , excepto que se utilizó el 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitrobenzoato de etilo obtenido en el paso 2 en lugar del 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo. Cristal de color café pálido Punto de fusión: 180°C [con descomposición) RMN-XH (D20)6: 2.88 (3H, s) , 3.30-3.90 (8H, amplio), 4.58 (2H, s), 7.72 (1H, d) , 8.24 (1H, dd) , 8.66 (1H, d) .

Paso 4 Diclorhidrato de cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitrobenzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 5) , excepto que se utilizó el diclorhidrato del ácido 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitrobenzoico obtenido en el paso 3 en lugar del diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico. Cristal de color café pálido Punto de fusión: 190°C (con descomposición) RMN-1!! (D20)5: 2.99 (3H, s) , 3.25-4.00 (8H, amplio), 4.66 (2H, s), 7.75 (1H, d) , 8.28 (1H, d) , 8.72 (1H, amplio) .

Ejemplo de Referencia 21 Diclorhidrato de cloruro de 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoil El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (pasos 2 a 5), excepto que se utilizó el 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo en lugar del 3-bromo-4-metilbenzoato de etilo en el paso 2. Cristal incoloro RM ^H (D20) 6 : 2.88 (3H, s) , 3.54 (8H, amplio), 3.80 (3H, s) , 4.41 (2H, s), 7.39 (1H, d) , 7.52 (2H, m) .

Ejemplo de Referencia 22 Diclorhidrato de cloruro de 3, 5-dibromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (pasos 2 a 5) , excepto que se utilizó el 3, 5-tiibromo-4-metilbenzoato de metilo en lugar del 3-bromo-4-metilbenzoato de etilo en el paso 2. Cristal de color anaranjado pálido RMN-^H (020)d: 2.89 (3H, s) , 3.73 (8H, amplio), 4.73 (2H, s) , 8.19 (2H, s) .

Ejemplo de Referencia 23 Diclorhidrato de cloruro de 3, 5-dimetoxi-4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó el ácido 3 5-dimetoxi-4-metilbenzoico en lugar del ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en el paso 1. Cristal de color amarillo pálido RMN-^ (D20)5: 2.92 (3H, s) , 3.58 (8H, amplio), 3.82 (6H, s) , 4.44 (2H, s), 7.20 (2H, s) .

Ejemplo de Referencia 24 Diclorhidrato de cloruro de 3- (N,N-dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)benzoilo Paso 1 3- (N, -Dimetilcarbamoil) -4-metilbenzoato de etilo Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Org. Lett., 2002, 4, 2849-2851). 1.00 g de 3-yodo-4-metilbenzoato de etilo (producto intermedio del ejemplo de referencia 2) se disolvió en 30 mi de N, N-dimetilformamida y se adicionaron 23 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0). Bajo agitación a temperatura ambiente, se adicionaron 643 µ? de oxicloruro de fósforo, seguido por la agitación con calentamiento a 120°C durante 12 horas bajo una atmósfera de argón. La solución de reacción se mezcló con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 338 mg del compuesto objetivo como un producto oleoso de color café. RMN-^ (CDC13)6: 1.38 (3H, t) , 2.35 (3H, s), 2.84 (3H, s) , 3.15 (3H, s), 4.36 (2H, q) , 7.29 (1H, d) , 7.87 (1H, d) , 7.95 (1H, dd) .

Paso 2 4- (Bromometil) -3- (N, N-dimetilcarbamoil) benzoato de etilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 2) , excepto que se utilizó el 3- (N, -dimetilcarbamoil) -4-metilbenzoato de etilo obtenido en el paso 1 en lugar del 3-bromo-4-metilbenzoato de etilo. Producto oleoso de color amarillo RMN-1H (CDC13 ) 6 : 1.38 (3H, t) , 2.91 (3H, s) , 3.18 (3H, s) , 4.36 (2H, q) , 4.60 (2H, s) , 7.51 (1H, d) , 7.88 (1H, d) , 7.98 (1H, dd) .

Paso 3 3- (N,N-Dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 3) , excepto que se utilizó el 4- (bromometil) -3- (N, -dimetilcarbamoil) benzoato de etilo obtenido en el paso 2 en lugar del 3-bromo-4- (bromometil) benzoato de etilo. Producto oleoso de color café RMN-¾ (CDC13 ) 6 : 1.39 (3H, t) , 2.28 (3H, s) , 2.46 (8H, amplio), 2.86 (3H, s) , 3.13 (3H, s) , 3.58 (2H, amplio), 4.37 (2H, q) , 7.45 (1H, d) , 7.86 (1H, d) , 7.97 (1H, dd) .

Paso 4 Diclorhidrato del ácido 3- (N,Tf-dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 4), excepto que se utilizó el 3- (N, -dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo obtenido en el paso 3 en lugar del 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoato de etilo. Producto amorfo de color amarillo pálido RMN-½ (D20)5: 2.83 (3H, s) , 2.87 (3H, s) , 3.02 (3H, s) , 3.44 (8H, amplio), 4.28 (2H, s) , 7.63 (1H, d) , 7.97 (1H, d) , 8.05 (1H, dd) .

Paso 5 Diclorhidrato de cloruro de 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (paso 5) , excepto que se utilizó el diclorhidrato del ácido 3- (N, N-dimetilcarbamoil) - 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico obtenido en el paso 4 en lugar del diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico .

Cristal de color anaranjado RMN-^-H (D20)8: 2.83 (3H, s) , 2.87 (3H, s), 3.03 (3H, s), .3.47 (8H, amplio), 4.29 (2H, s), 7.64 (1H, d) , 7.99 (1H, d) , 8.06 (1H, dd) .

Ejemplo de Referencia 25 Diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó la N-etilpiperazina en lugar de la N-metilpiperazina en el paso 3. Cristal de color café pálido. RM -^ (D20)8: 1.33 (3H, t) , 3.34 (2H, q) , 3.67 (8H, amplio), 4.73 (2H, s), 7.73 (1H, d) , 8.03 (1H, dd) , 8.32 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 26 Diclorhidrato de cloruro 3-bromo-4- [4- (n-propil) piperazin-1-ilmetil] benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó la N- (n-propil) iperazina en lugar de la N-metilpiperazina en el paso 3. Cristal incoloro R N-1!! (D20)5: 0.95 (3Hr t) , 1.75 (2H, m) , 3.23 (2H, m) , 3.79 (8H, amplio), 4.73 (2H, s) , 7.73 (1H, d) , 8.05 (1H, dd) , 8.35 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 27 Diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (N, N-dimetilaminometil) benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó la dimetilamina en lugar de la N-metilpiperazina en el paso 3. Cristal incoloro RM -^ (D20)5: 2.80 (6H, d) , 4.41 (2H, s) , 7.53 (1H, d) , 7.88 (1H, dd) , 8.16 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 28 Diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (N, -dietilaminometil) benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó la dietilamina en lugar de la-N-metilpiperazina en el paso 3.

Cristal incoloro RM -^ (D20)5: 1.34 (6H, t) , 3.29 (4H, q) , 4.52 (2H, s) , 7.65 (1H, d) , 7.99 (1H, dd) , 8.26 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 29 Diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (1-pirrolidinilmetil) enzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó la pirrolidina en lugar de la N-metilpiperazina en el paso 3. Cristal de color café RM -^ (D20)6: 1.95 (4H, m) , 3.16 (2H, m) , 3.46 (2H, m) , 4.47 (2H, s), 7.54 (1H, d) , 7.88 (1H, d) , 8.17 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 30 Diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (piperidinometil) benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó la piperidina en lugar de la N-metilpiperazina en el paso 3. Cristal incoloro RMN-^ (D20)6: 1.69 (6H, m) , 3.14 (2H, t) , 3.53 (2H, d) , 4.50 (2H, s), 7.66 (1H, d) , 8.00 (1H, d) , 8.29 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 31 Diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (morfolinometil) benzoilo El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1, excepto que se utilizó la morfolina en lugar de la N-metilpiperazina en el paso 3. Cristal de color rosa RMN-1H (D20)5: 3.39 (4H, m) , 3.69 (2H, m) , 3.99 (2H, m) , 4.51 (2H, s), 7.60 (1H, d) , 7.92 (1H, dd) , 8.22 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 32 Diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (cis-3, 5-dimetilpiperazin-1-ilmetil) benzoico El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (pasos 1 a 4), excepto que se utilizó la cis-2, 6-dimetilpiperazina en lugar de la N-metilpiperazina en el paso 3. Cristal incoloro RMN-1!! (D20)5: 1.25 (6H, d) , 3.11 (2H, t) , 3.62 (4H, m) , 4.53 (2H, s), 4.73 (2H, s) , 7.59, (1H, d) , 7.90 (1H, dd) , 8.20 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 33 Diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (4-metil-hexahidro-lH-l, 4-diazepin-l-ilmetil) benzoico El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 (pasos 1 a 4) , excepto que se utilizó la 4-metil-hexahidro-lH-l, 4-diazepina en lugar de la N-metilpiperazina en el paso 3. Cristal de color amarillo RMN-^H (D20)6: 2.23 (2H, amplio), 2.88 (3H, s) , 3.57 (4H, amplio), 3.74 (4H, s) , 4.58 (2H, s).., 7.61 (1H, d) , 7.90. (1H, dd) , 8.17 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 34 Acido 3-bromo-4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil] -benzoico Paso 1 3-Bromo-4- [4- (t-butoxicarbonil) iperazin-l-ilmetil] benzoato de etilo 1.00 g de 3-bromo-4- (bromometil) benzoato de etilo (producto intermedio del ejemplo de referencia 1) se disolvió en 10 mi de tetrahidrofurano anhidro y, después de adicionar 473 mg de carbonato de potasio, se adicionaron gota a gota 467 mg de N- (t-butoxicarbonil) piperazina mientras que se agitaba a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 20 horas, los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 918 mg del compuesto objetivo como un producto oleoso de color amarillo pálido . RMN-½ (CDC13)5: 1.40 (3H, t) , 1.46 (9H, s), 2.47 (4H, t) , 3.45 (4H, m) , 3.63 (2H, s), 4.38 (2H, q) , 7.58 (1H, d) , 7.96 i (1H, dd) , 8.21 (1H, d) .

Paso 2 Acido 3-bromo-4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil] -benzoico 898 mg de 3-bromo-4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil]benzoato de etilo obtenido en el paso 1 se disolvieron en 5 mi de metanol y se adicionaron 3.2 mi de una solución acuosa de idróxido de sodio 1N. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se neutralizó mediante la adición lentamente de 3.2 mi de ácido clorhídrico 1N. El cristal depositado se colectó mediante la filtración, se lavó con agua y luego se secó bajo presión reducida para obtener 796 mg del compuesto objetivo como un cristal incoloro. Punto de fusión: 204-205°C (con descomposición) RMN-1H (DMSO-d6)S: 1.40 (9H, s) , 2.40 (4Hf t) , 3.36 (4H, m) , 3.61 (2H, s), 7.63 (1H, d) , 7.92 (1H, dd) , 8.07 (1H, d) .

Ejemplo de Referencia 35 Acido 4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico El compuesto objetivo se preparó de la misma manera como en el ejemplo de referencia 34, excepto que se utilizó el 4- (bromometil) -3-trifluorometilbenzoato de etilo (producto intermedio del ejemplo de referencia 5) en lugar del 3-bromo-4- (bromometil) benzoato de etilo en el paso 1. Cristal incoloro Punto de fusión: 126-134 °C RMN-^ (CDC13)5: 1.47 (9H, s) , 2.55 (4H, amplio), 3.54 (4H, amplio), 3.84 (2H, s) , 8.05 (1H, d) , 8.25 (1H, d) , 8.37 (1H, s) .

Ejemplo 1 3-Bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida 0.74 g de 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) se disolvió en 27 mi de piridina anhidra y se adicionaron 920 mg de diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) benzoilo (ejemplo de referencia 1), seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de reacción se mezcló con agua helada y una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1.48 g del producto crudo.

El producto crudo se cristalizó mediante la adición de cloroformo-éter dietilico (1:1) y el cristal se colectó mediante la filtración para obtener 1.05 g del compuesto objetivo como un cristal incoloro. Punto de fusión: 202-203°C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H3oBrN70' 0.9H20) Calculado (%) : C, 59.17; H, 5.44; N, 16.65 Encontrado (%) : C, 59.16; H, 5.21; N, 16.64 Ejemplo 2 3-Yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (e emplo de referencia 2) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo y que la reacción se condujo a temperatura ambiente durante 24 horas y el cristal resultante se recristalizó de metanol. Cristal incoloro Punto de fusión: 199-200 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H30IN7O) Calculado (%) : C, 56.23; H, 4.88; N, 15.83 Encontrado (%) : C, 56.13; H, 4.94; N, 15.80 Ejemplo 3 3-Cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilaraino] feniljbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 3) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) enzoilo y que la reacción se condujo a temperatura ambiente durante 24 horas. Cristal incoloro Punto de fusión: 193-194 °C (con descomposición) Análisis elemental (para ?29?30???7?· 0.6H20) Calculado (%) : C, 64.64; H, 5.84; N, 18.20 Encontrado (%) : C, 64.62; H, 5.60; N, 18.23 Ejemplo 4 3-Fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { -metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 4) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo, y que la reacción se condujo a temperatura ambiente durante 22 horas y el cristal crudo obtenido mediante la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice se lavó con cloroformo-éter dietílico (1:1). Cristal incoloro Punto de fusión: 197-199°C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H30FN7O 0.3H20) Calculado (%) : C, 67.37; H, 5.97; N, 18.96 Encontrado (%) : C, 67.36; H, 5.96; N, 18.93 Ejemplo 5 4- ( 4-Metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3-[4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] feniljbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 5) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo, y que la reacción se condujo a temperatura ambiente durante 22 horas y el cristal resultante se lavó con éter dietílico. Cristal incoloro Punto de fusión: 182-183°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH3oF3N700.3H20) Calculado (%) : C, 63.55; H, 5.44; N, 17.29 Encontrado (%) : C, 63.43; H, 5.37; N, 17.29 Ej emplo 6 4- ( -Metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3-[4- (5-pirimidinil) pirimídin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 5) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo y se utilizó la 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) irimidin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 6) en lugar de la 4-metil-3- [4- (3-piridinil) pirimidin-2-ilamino] anilina, y que la reacción se condujo a temperatura ambiente durante 20 horas y el cristal crudo obtenido mediante la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice se lavó con éter dietílico. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 231-233 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H29F3N80' 0.2H20) Calculado (%) : C, 61.52; H, 5.23; N, 19.79 Encontrado (%) : C, 61.37; H, 5.24; N, 19.81 Ejemplo 7 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { -metil-3- [4- (2-pirazinil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (2-pirazinil) pirimidin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 7) en lugar de la 4-metil-3- [4- (3-piridinil) pirimidin-2-ilamino] anilina, y que la reacción se condujo a temperatura ambiente durante 18 horas. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 213-21 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C28H29BrN80) Calculado (%) : C, 58.64; H, 5.10; N, 19.54 Encontrado (%) : C, 58.41; H, 5.11; N, 19.24 Ejemplo 8 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- {3— [4— ( 6— cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida 629 mg de 3- [ 4- ( 6-cloropiridin-3-il ) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina (ejemplo de referencia 8) se suspendieron en 7 mi de acetonitrilo y luego se adicionaron a su vez 24 mg de 4-dimetilaminopiridina y 1.15 mi de N, -diisopropil-N-etilamina . Bajo agitación enfriada con hielo, se adicionaron 979 mg de diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 1) en cinco porciones, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante una hora después de remover el baño de hielo. La solución de reacción se mezcló con agua, se extrajo con cloroformo y luego se secó sobre sulfato magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice. El cristal crudo resultante se lavó a su vez con acetato de etilo y éter dietílico y el cristal se colectó mediante la filtración para obtener 939 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 219-222 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H29BrClN70) Calculado (%) : C, 57.39; H, 4.82; N, 16.15 Encontrado (%) : C, 57.07; H, 4.75; N, 16.09 Ejemplo 9 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil) benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 3- [4- (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina (ejemplo de referencia 9) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) -4-metilanilina, y que el cristal crudo obtenido mediante la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice se recristalizó de acetato de etilo-éter dietílico. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 194-195°C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H29Br2N70' 0.3H20) Calculado (%) : C, 53.03; H, 4.54; N, 14.93 Encontrado (%) : C, 53.07; H, 4.53; N, 14.70 Ejemplo 10 4- (4-Metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 3- [4- (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino-4-metilfenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 3- [4- (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina (ejemplo de referencia 9) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometilbenzoilo (ejemplo de referencia 5) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de éter diisopropílico-acetato de etilo. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 171-173°C (con descomposición) Análisis elemental (para C30I.29BrF3N7OO.7H2O) Calculado (%) : C, 55.17; H, 4.69; N, 15.01 Encontrado (%) : C, 55.16; H, 4.57; N, 14.94 Ej emplo 11 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (1,2-dihidropiridazin-4-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 3- [4- (1,2-dihidropiridazin-4-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina (ejemplo de referencia 10) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina, y que la extracción se condujo con acetato de etilo y el residuo obtenido mediante la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice se lavó con éter diisopropílico. Producto amorfo de color amarillo pálido Análisis elemental (para C28H3iBrN80- 0.8 { (CH3) 2CH}20) Calculado (%) : C, 59.94; H, 6.47; N, 17.05 Encontrado (%) : C, 59.51; H, 6.30; N, 16.80 Ejemplo 12 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4- (3-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 11) en lugar de la 3- [4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina, y que el cristal crudo obtenido mediante la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice se lavó con acetato de etilo-cloroformo . Cristal de color -amarillo pálido Punto de fusión: 185-18 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C28H29BrNgO 0.1H20) Calculado (%) : C, 58.28; H, 5.13; N, 19.42 Encontrado (%) : C, 58.24; H, 5.00; N, 19.48 Ejemplo 13 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida 150 mg de 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 6) se disolvieron en 4 mi de ?,?-dimetilformamida, y luego se adicionaron a su vez 255 mg de diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoico (ejemplo de referencia 1) y 109 mg de trietilamina . Mientras que se agitada la suspensión a temperatura ambiente, se adicionaron a su vez 106 mg de cianofosfonato de dietilo y 55 mg de trietilamina, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas . Después el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se mezcló con agua y una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y luego se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 240 mg de un producto crudo. El producto crudo se disolvió en cloroformo-metanol y se adicionó 2-propanol seguido por la concentración bajo presión reducida. El cristal depositado se colectó mediante la filtración y se lavó a su vez con 2-propanol y éter dietílico para obtener 147 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 238-240°C (con descomposición) Análisis elemental (para C28H29Br 80- 0.1H20) Calculado (%) : C, 58.46; H, 5.12; N, 19.48 Encontrado (%) : C, 58.21; H, 5.02; N, 19.30 Ejemplo 14 3-Bromo-4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4- (3-piridil) piridin-2-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) piridin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 12) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il) irimidin-2-ilamino] -4-metilanilina, y que el cristal crudo obtenido mediante la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice se lavó con acetato de etilo-cloroformo-metanol. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 244-245 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH3iBrN60 ¦ 0.6¾0) Calculado (%) : C, 61.88; H, 5.57; N, 14.43 Encontrado (%) : C, 61.71; H, 5.49; N, 14.13 Ejemplo 15 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) piridin-2-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) piridin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 13) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina, y que el cristal crudo obtenido mediante la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice se lavó con acetato de etilo-éter dietilico. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 244-246°C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H30BrN7O- 0.2H20 ¦ 0.2CH3COOC2H5) Calculado (%) : C, 60.28; H, 5.43; N, 16.51 Encontrado (%) : C, 60.12; H, 5.40; N, 16.28 Ejemplo 16 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [2- (3-piridil) piridin-6-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [2- (3-piridil) piridin-6-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 14) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina, y que el producto crudo purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice no se lavó adicionalmente. Producto amorfo de color amarillo pálido Análisis elemental (para C3oH3iBr 60* 1.5H20) Calculado (%) : C, 60.20; H, 5.73; N, 14.04 Encontrado (%) : C, 60.39; H, 5.55; N, 13.00 FAB-EM(Pos.) m/z 571, (Neg.) m/z 569 Ejemplo 17 3-Bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [3- (3-piridil) piridin-5-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [3- (3-piridil) iridin-5-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 15) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina, y la extracción se condujo con acetato de etilo y el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo-éter dietílico. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 139-141°C Análisis elemental (para C3oH3iBrN60- 1.2H20) Calculado (%) : C, 60.75; H, 5.68; N, 14.17 Encontrado (%) : C, 60.96; H, 5.62; N, 13.98 Ejemplo 18 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [3- (3-piridil) fenilamino] fenil Jbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [3- (3-piridil) fenilamino] anilina (ejemplo de referencia 16) en lugar de la 3- [4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina, y que la extracción se condujo con acetato de etilo y el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo-hexano . Cristal de color café pálido Punto de fusión: 174-175°C Análisis elemental (para C3iH32Br 50) Calculado (%) : C, 65.26; H, 5.65; N, 12.28 Encontrado (%) : C, 65.12; H, 5.73; N, 12.19 Ejemplo 19 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [2- (3-piridil) pirazin-6-ilamino] fenilJbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [2- (3-piridil) pirazin-6-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 17) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il)pirimídin-2-ilamino] -4-metilanilina, y que la extracción se condujo con acetato de etilo y el producto amorfo purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color amarillo Punto de fusión: 192-193°C Análisis elemental (para C29H3oBrN70- 0.25¾0) Calculado (%) : C, 60.37; H, 5.33; N, 16.99 Encontrado (%) : Cf 60.58; H, 5.35; N, 16.76 Ejemplo 20 3-Bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [5- (3-piridil) -1, 2, 4-triazin-3-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [5- (3-piridil) -1, 2, 4-triazin-3-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 18) en lugar de la 3- [4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) -4-metilanilina, y que el producto amorfo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de 2-propanol . Cristal de color amarillo Punto de fusión: 219-221 °C Análisis elemental (para C28H29Br 80 · 1.2¾0· 0.1CH3CH (OH) CH3.) Calculado (%) : C, 56.55; H, 5.40; N, 18.64 Encontrado (%) : C, 56.58; H, 5.00; N, 18.27 Ejemplo 21 3-Metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar del cloruro de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] - 4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 19) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 192-193°C Análisis elemental (para C3oH33N70) Calculado (%) : C, 70.98; H, 6.55; N, 19.31 Encontrado (%) : C, 70.79; H, 6.67; N, 19.39 Ejemplo 22 4- (4- etilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitro-N- { 4-metil-3- [4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3- [4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitrobenzoilo (ejemplo de referencia 20) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)benzoilo, y que la extracción se condujo con acetato de etilo y el producto oleoso se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo-éter dietílico. Punto de fusión: 184-186°C Análisis elemental (para C29H30 8O3 · 0.7H20) Calculado (%) : C, 63.19; H, 5.74; N, 20.33 Encontrado (%) : C, 63.38; H, 5.57; N, 20.00 Ejemplo 23 3-Metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- (4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3-[4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-metoxi-4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 21) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) enzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo y luego se lavó con éter dietílico. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 171-172°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH33 702- 0.6H20) Calculado (%) : C, 67.42; H, 6.45; N, 18.35 Encontrado (%): C, 67.23; H, 6.36; N, 18.19 Ejemplo 24 3, 5-Dibromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3, 5-dibromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 22) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) enzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo y luego se lavó con éter dietílico. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 227-229°C Análisis elemental (para C29H29Br2 70 · 0.1¾0· 0.35CH3CO2C2H5 ) Calculado (%) : C, 53.38; H, 4.72; N, 14.33 Encontrado (%) : C, 53.02; H, 4.74; N, 14.09 Ejemplo 25 3, 5-Dimetoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3- [4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3, 5-dimetoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 23) en lugar del diclorhidrato de cloruro 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color amarillo Punto de fusión: 201-214 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C3iH35 703' 0.5¾0) Calculado (%) : C, 66.17, H, 6.45; N, 17.43 Encontrado (%) : C, 65.91; H, 6.42; N 17.42 Ejemplo 26 3- (N,N-Dimetilcarbamoil) -4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3- (N, N-dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -benzoilo (ejemplo de referencia 24) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color anaranjado Punto de fusión: 210-214 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C32H36N8O2 · 0.6H20) Calculado (%) : C, 66.79; H, 6.52; N, 19.47 Encontrado (%) : C, 66.41; H, 6.17; N, 19.36 Ejemplo 27 3-Bromo-4- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) -N- { -metil-3- [4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenillbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- ( 3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokal) No. 6-87834) en lugar de la 3-[4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- ( 4-etilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo (ejemplo de referencia 25) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 202-203°C Análisis elemental (para C3oH32BrN70 ¦ 0.25H20) Calculado (%) : C, 60.97; H, 5.54; N, 16.59 Encontrado (%) : C, 60.96; H, 5.54; N, 16.32 Ejemplo 28 3-Bromo-4- [4- (n-propil)piperazin-l-ilmetil] -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil)pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3-[4- ( 6~cloropirídin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- [4- (n-propil)piperazin-l-ilmetil]benzoilo (ejemplo de referencia 26) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 204-205°C Análisis elemental (para C3iH34BrN70- 0.4H20) Calculado (%) : C, 61.26; H, 5.77; N, 16.13 Encontrado (%) : C, 61.48; H, 5.66; N, 15.79 Ejemplo 29 3-Bromo-4- (N, -dimetilaminometil) -N- { 4-metil-3- [4- (3-piridil ) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (N,N-dimetilaminometil) benzoilo (ejemplo de referencia 27) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de silice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal incoloro Punto de fusión: 154-155°C Análisis elemental (para C26H25BrN60) Calculado (%) : C, 60.35; H, 4.87; N, 16.24 Encontrado (%) : C, 60.20; H, 4.97; N, 16.13 Ejemplo 30 3-Bromo-4- (N, -dietilaminometil) -N- { -metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamíno] fenil Jbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3- [4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (N, N-dietilaminometil) benzoilo (ejemplo de referencia 28) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-1-ilmetil) benzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de silice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 172-173°C Análisis elemental (para C28H29BrN50) Calculado (%) : C, 61.65; H, 5.36; N,15.41 Encontrado (%) : C, 61.35; H, 5.36; N, 15.35 Ejemplo 31 3-Bromo-4- (1-pirrolidinilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3- [4- (6-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato' de cloruro de 3-bromo-4- (1-pirrolidinilmetil) enzoilo (ejemplo de referencia 29) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 195-196°C Análisis elemental (para C28H27BrNsO) Calculado (%) : C, 61.88; H, 5.01; N, 15.46 Encontrado (%) : C, 61.68; H, 5.12; N, 15.11 Ej emplo 32 3-Bromo-4- (piperidinometil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) en lugar de la 3-[4- (6-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4-(piperidinometil) benzoilo (ejemplo de referencia 30) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 158-159°C Análisis elemental (para C29H29BrN60) Calculado (%) : C, 62.48; H, 5.24; N, 15.07 Encontrado (%) : C, 62.23; H, 5.25; N, 14.83 Ejemplo 33 3-Bromo-4- (morfolinometil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) -pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 8, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (3- piridil) irimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada ( okai) No. ß-87834) en lugar de la 3- [4- ( 6-cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilanilina y se utilizó el diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (morfolinometil) benzoilo (ejemplo de referencia 31) en lugar del diclorhidrato de cloruro de 3-bromo-4- (4-raetilpiperazin- l-ilmetil) benzoilo, y que el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. " Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 179-180°C Análisis elemental (para C2gH29Br 602) Calculado (%): C, 60.11; H, 4.86; N, 15.02 Encontrado (%) : C, 59.94; H, 4.93; N, 14.96 Ejemplo 34 3-Bromo-4- (cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Synthesis, 1982, 288-291). A 356 mg de 4-metil-3- [4- (3- piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina (Publicación de Patente Japonesa no Examinada (Kokai) No. 6-87834) y se adicionaron a su vez 770 mg de diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (cis- 3, 5-dimetilpiperazin-l-ilmetil) benzoico (ejemplo de referencia 32), 7 mi de diclorometano y 715 µ? de trietilamina. Bajo agitación a temperatura ambiente, se adicionaron 446 mg de N-fenilfosforamidoclorhidrato de fenilo (Synthesis, 1982, 288-291), seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se mezcló con agua y luego se extrajo dos veces con cloroformo. El extracto se lavó con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó a su vez mediante la cromatografía en columna de gel de sílice y la cromatografía en columna de NH-gel de sílice y el producto oleoso resultante se cristalizó de acetato de etilo. El cristal se lavó con éter dietílico para obtener 259 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 204-205°C Análisis elemental (para C3oH32Br 70) Calculado (%) : C, 61.43; H, 5.50; N, 16.72 Encontrado (%) : C, 61.19; H, 5.48; N, 16.49 Ejemplo 35 3-Bromo-4- (4-metil-hexahidro-lH-l, 4-diazepin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 34, excepto que se utilizó el diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (4-metil-hexahidro-lH-l, -diazepin-l-ilmetil) benzoico (ejemplo de referencia 33) en lugar del diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (cis-3, 5- dimetilpiperazin-1-ilmetil) benzoico. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 156-157 °C Análisis elemental (para C3oH32BrN70) Calculado (%) : C, 61.43; H, 5.50; N, 16.72 Encontrado (%) : C, 61.13; H, 5.43; N, 16.39 Ejemplo 36 3-Bromo-4- (1-piperazinilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida Primero, la 3-bromo-4- [4- (t-butoxicarbonil) iperazin-l-ilmetil] -N-{ 4-metil-3- [4- (5-piridimidinil) piridimidin-2-ilamino] fenil }benzamida se preparó por medio de una versión del método descrito en el documento (Synthesis, 1982, 288-291) . De la misma manera como en el ejemplo 34, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 6) en lugar de la 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina y se utilizó el ácido 3-bromo-4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil]benzoico (ejemplo de referencia 34) en lugar del diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-ilmetil) benzoico y que la extracción se condujo con acetato de etilo .y el extracto se purificó solo mediante la cromatografía en columna de gel de sílice y luego se utilizó para la reacción subsecuente sin ser purificada adicionalmente . Luego, se preparó la 3-bromo-4- (1-piperazinilmetil) -N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida. A 187 mg del producto crudo de reacción anterior se adicionaron 1.5 mi de ácido trifluoroacético, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de reacción se volvió alcalina mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de NH-gel de sílice y se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo. El cristal se lavó con acetato de etilo caliente para obtener 49 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido . Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 225-228 °C (con descomposición) Análisis elemental (para C27H27BrN80 · 0.3H20) Calculado (%) : C, 57.41; H, 4.92; N, 19.84 Encontrado (%) : C, 57.53; H, 5.11; N, 18.92 FAB-EM (Pos.) m/z 559 Ejemplo 37 4- [ - (t-Butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 34, excepto que se utilizó la 4-metil-3- [ 4-( 5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] anilina (ejemplo de referencia 6) en lugar de la 4-metil-3- [ - ( 3-piridil) pirimidin-2-ilamino] anilina y se utilizó el ácido 4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 35) en lugar del diclorhidrato del ácido 3-bromo-4- (cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-ilmetil) benzoico, y que la extracción se condujo con acetato de etilo y el producto oleoso purificado mediante la cromatografía en columna de gel de sílice se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo y luego se lavó a su vez con etanol y éter dietilico. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 188-191°C RM -^ (CDC13)5: 1.47 (9H, s), 2.36 (3H, s) , 2.43 (4H, t) , 3.45 (4H, t), 3.71 (2H, s) , 7.09 (1H, amplio), 7.18 (1H, d) , 7.23 (2H, s), 7.95 (1H, d) , 8.05 (2H, d) , 8.14 (1H, s) , 8.56 (1H, d) , 8.65 (1H, amplio), 9.30 (1H, s) , 9.42 (2H, s) .

Ejemplo 38 4- (1-Piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida A 1.00 g de 4- [4- (t-butoxicarbonil)piperazin-l-ilmetil] -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenilj enzamida (ejemplo 37) se adicionaron 8 mi de ácido trifluoroacético, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se volvió alcalina mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y se adicionó diclorometano . El cristal depositado se colectó mediante la filtración para obtener 530 mg de un cristal crudo. El producto filtrado se extrajo dos veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 370 mg de un cristal crudo. Se combinaron 900 mg de ambos cristales crudos, se purificaron mediante la cromatografía en columna de NH-gel de sílice y luego se cristalizaron mediante la adición de isopropanol. El cristal se lavó a su vez con acetato de etilo y éter dietílico para obtener 258 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 208-211°C Análisis elemental (para C28H27F3 80) Calculado (%) : C, 61.31; H, 4.96; N, 20.43 Encontrado (%) : C, 61.03; H, 5.01; N, 20.33 Ejemplo 39 3-Metoxicarbonil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3-[4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenil}benzamida 100 mg de 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida (ejemplo 2), 1 mg de diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) y 20 mg de carbonato ácido de sodio se suspendieron en 5 mi de metanol anhidro y la suspensión se calentó a reflujo en una temperatura de baño de 80 °C durante 2 horas mientras que se burbujeaba un gas de monóxido de carbono en la solución de reacción. Después del enfriamiento con aire, se adicionaron agua y acetato de etilo a la solución de reacción y los elementos insolubles se removieron mediante la filtración y luego el producto filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo-éter dietílico para obtener 64 mg del compuesto objetivo como un cristal incoloro. Punto de fusión: 159-161°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3iH33 703 · 0.2H20) Calculado- (%) : C, 67.06; H, 6.06; N, 17.66 Encontrado (%) : C, 66.77; H, 6.03; N, 17.68 Ejemplo 40 3-Ciano-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida 200 mg de 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida (ejemplo 2), 35 mg de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y 45 mg de cianuro de zinc al 60% se suspendieron en 2 mi de N, N-dimetilformamida anhidra, seguido por la agitación con calentamiento a 80°C durante 24 horas. Después del secado con aire, la solución de reacción se mezcló con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo dos veces con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó mediante la adición de etanol para obtener 34 mg del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 191-193°C (con descomposición) Análisis elemental (para C3oH3oN80- 0.5H20) Calculado (%) : C, 68.29; H, 5.92; N, 21.24 Encontrado (%) : C, 68.05; H, 5.99; N, 21.12 Ejemplo 41 Clorhidrato de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] feniljbenzaruida 5.00 g de 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil } -benzamida (ejemplo 13) se suspendieron en 250 mi de una solución acuosa de etanol al 50% y se adicionaron 9.24 mi de ácido clorhídrico 1N, seguido por la agitación con calentamiento en un baño caliente a 80°C pa-ra obtener una solución homogénea. La solución de reacción se filtró con calentamiento y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió con calentamiento en 30 mi de etanol y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante una día. El cristal depositado se colectó mediante la filtración y se lavó con etanol para obtener 5.13 g del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido .

Punto de fusión: 184-186°C (con descomposición) Análisis elemental (para C2eH29BrN80- 1.0HC1- 2.0H2O) Calculado (%) : C, 52.06; H, 5.31; N, 17.35 Encontrado (%) : C, 51.72; H, 5.17; N, 17.21 Ejemplo 42 Clorhidrato de 4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 41, excepto que se utilizó la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida (ejemplo 6) en lugar de la 3-bromo~4- ( -metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}-benzamida . Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 244-246°C (con descomposición) Análisis elemental (para C29H29F3N8O-l.OHCl-O. 8 H2O ) Calculado (%) : C, 56.78; H, 5.19; N, 18.27 Encontrado (%) : C, 56.80; H, 4.96; N, 18.49 Ejemplo 43 Clorhidrato de 4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- {3- [4- (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil) enzamida Este compuesto se preparó de la misma manera como en el ejemplo 41, excepto que se utilizó la 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 3- [4- (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil }benzamida (Ejemplo 10) en lugar de la 3-bromo-4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) irimidin-2-ilamino] fenil}benzamida. Cristal de color amarillo pálido Punto de fusión: 184-187°C Análisis elemental (para C30H29BrF3N7O-l.OHCl-l. OH2O ) Calculado (%) : C, 51.85; H, 4.64; N, 14.11 Encontrado (%) : C, 51.78; H, 4.74; N, 13.92 Ejemplo 44 etanosulfonato de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida 7.00 g de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 4-metil-3- [4- ( 5-pirimidinil) pirimidin- 2- ilamino] fenil } benzamida (ejemplo 6) se suspendieron en 70 mi de metanol y se adicionó gota a gota una solución 1.20 g de ácido metanosulfónico en 3 mi de metanol, seguido por la agitación con calentamiento en un baño de aceite a 50°C durante 10 minutos. La solución de reacción se mezcló con 700 mg de carbón activado (Kyoryoku Shirasagi MOI Y433) y luego se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró con calentamiento y el solvente en el producto filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió con calentamiento en 10 mi de metanol y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. .Como resultado, la solución de reacción completa se solidificó. La solución se cristalizó mediante la adición de isopropanol para obtener 7.20 g del compuesto objetivo como un cristal de color amarillo pálido. Punto de fusión: 171-173 °C Análisis elemental (para C29H29F3N8C" 1.0CH3SO3H- 1.0H2O) Calculado (%) : C, 53.25; H, 5.21; N, 16.56 Encontrado (%) : C, 53.04; H, 5.39; N, 16.74 Ejemplo de Prueba 1 Efecto inhibitorio del crecimiento celular Las células K562 y las células U937 (adquiridas de American Type Culture Collection) se cultivaron en un medio RPMI-1640 (fabricado por Sigma) que contenia suero bovino fetal al 10% (v/v) (FCS) (fabricado por Sigma) (RPMI-1640/FCS) . Las células K562 y las células Ü937 se sembraron en una densidad de 5000 células/100 µ?/pocillo, respectivamente. La placa se incubó en una incubadora de C02 durante toda la noche. Un fármaco de prueba se preparó con sulfóxido de dimetilo (DMSO) (fabricado por Nacalai Tesque) en la concentración 1000 veces mayor que la concentración de prueba (0, 0.00001 a 1 µ ) . La solución resultante se diluyó 500 veces en un medio RPMI-1640/FCS y luego se adicionaron 100 µ? del diluyente en un pocilio. La placa se incubó en una incubadora de C02. Después de 72 horas, se adicionaron 20 µ? del equipo de conteo celular-8 (5 mmol/1 de WST-8, 0.2 mmol/1 de 1-Metoxi PMS, 150 mmol/1 de NaCl) (fabricado por Dojindo) a cada pocilio. Después de la reacción para el desarrollo de color en una incubadora de C02 durante 3 horas, una absorbancia de formazan, generada por la reducción de WST-8, se determinó a 450 nm utilizando un contador de múltiple nivel ARVOsx (fabricado por Wallac) . El valor IC50 (en µ?) se calculó a partir de la siguiente fórmula: proporción de inhibición del crecimiento celular = 100 - (absorbancia de pocilios con fármaco / absorbancia de pocilios con DMSO al 0.1%) x 100 Después de la transformación del tipo log-logit, la concentración que proporcionó una proporción de inhibición de crecimiento celular de 50% definida en IC50, se calculó por medio del método mínimo cuadrático. Los resultados se muestran en la tabla 1. Como fármaco de control se utilizó la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida (véase el Documento de Patente 1) .

Tabla 1: Efecto inhibitorio del crecimiento celular Fármacos de prueba células K562 células U937 Relación (células (valor IC50: µ?) (valor IC50: µ?) U937/células K562) Ejemplo 1 0.0022 4.80 2181.8 Ejemplo 2 0.0023 3.34 1452.2 Ejemplo 3 0.0046 5.01 1089.1 Ejemplo 4 0.033 12.40 375.8 Ejemplo 5 0.0008 3.99 4987.5 Ejemplo 6 0.0005 5.39 10780.0 Ejemplo 7 0.0054 6.51 1205.6 Ejemplo 9 0.0017 1.86 1094.1 Ejemplo 10 0.0014 3.27 2335.7 Ejemplo 13 0.0012 6.20 5166.7 Ejemplo 14 0.003 >10 >3333.3 Ejemplo 15 0.0048 9.1 1895.8 Ejemplo 19 0.060 2.40 40.0 Ejemplo 20 0.015 1.82 121.3 Ejemplo 21 0.0053 >10 >1886.8 Ejemplo 22 0.0032 6.56 2050.0 Ejemplo 23 0.0094 >10 >1063.8 Ejemplo 24 0.0015 7.29 4860.0 Ejemplo 25 0.03 17 566.7 Ejemplo 27 0.00049 7.16 14612.2 Ejemplo 28 0.00065 6.97 10723.1 Ejemplo 29 0.017 >10 >588.2 Ejemplo 30 0.022 >10 >454.5 Ejemplo 35 0.0075 5.22 696.0 Ejemplo 36 0.0041 - - Ejemplo 38 0.00093 - - Ejemplo 39 0.035 >10 >285.7 Ejemplo 40 0.0054 4.2 777.8 control químico 0.13 17.8 136.9 Como es aparente a partir de los resultados mostrados en la Tabla- 1, los compuestos de la presente invención tienen un excelente efecto inhibitorio para la tirosina cinasa BCR-ABL. Las células K562 utilizadas en el ejemplo de prueba 1 fueron células positivas en cuanto a BCR-ABL, las cuales hablan sido colectadas del derrame pleural en un paciente de leucemia mielógena crónica tardía quien se había sujetado a la transformación aguda. Las células U937 fueron células malignas negativas en cuanto a BCR-ABL que habían sido colectadas de un paciente de linfoma histiocítico. Como es aparente a partir de la relación inhibitoria del crecimiento celular (células U937/células K562), los compuestos de la presente invención son fármacos que tienen una seguridad más alta que un fármaco de control. Además, los compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibitorio del crecimiento celular varios cientos de veces más fuerte en comparación con un fármaco de control y por lo tanto se puede esperar que exhiban un efecto inhibitorio del crecimiento celular adecuado no solo sobre las cinasas imitantes previamente conocidas, sino también las cinasas mutantes que se encontrarían en el futuro. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son muy útiles como agentes terapéuticos para enfermedades tales como leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielógena aguda.

Ejemplo de Prueba 2 Efecto inhibitorio de la auto-fosforilación sobre BCR-ABL mutante (E255K) Las células 293T (adquiridas de ATCC) se cultivaron en un Medio Eagle Modificado de Dulbecco (fabricado por Sigma) que contenía FCS al 10% (DMEM/FCS) . Las células se sembraron en una cantidad de 5 mi en un disco o caja de 6 cm revestido con Poly-L-Lisin para proporcionar 1.2 x 106 células/pocilio. El disco se incubó en una incubadora de C02 durante toda la noche. Utilizando un reactivo de LipofectamineMR (fabricado por Invitrogen) , 2 µg del vector de expresión del gen bcr-abl mutante por E255K se transfectaron en la célula. 16 horas después de la transfección, 5 µ? de un fármaco de prueba preparado con DMSO (fabricado por Nacalai tesque) para proporcionar una concentración 1000 veces más alta, se adicionaron a cada pocilio. El disco se incubó en una incubadora de C02 durante 2 horas. Después del tratamiento con tripsina, las células se colectaron en un tubo de centrífuga de 15 mi. El tubo se centrifugó a 1000 rpm a temperatura ambiente durante un minuto. Después de la remoción del medio, se adicionaron 50 µ? de una solución de lisis de células. Las células se sujetaron a la citólisis con una mezcladora. El tubo se dejó reposar a 4°C durante 15 minutos y se transfirió a un tubo de 1.5 mi. El tubo se centrifugó a 12,000 rpm a 4°C durante 15 minutos. El lisado de células se colectó en otro tubo de 1.5 mi. La concentración de proteína se midió de acuerdo con el método BCA. Las muestras del lisado de células que contenían 5 µ? de proteína se analizaron por medio de acrilamida SDS-PAGE. Después de la electroforesis, la proteína se transfirió en un filtro de nilón (Hybond-P™1) con un método en húmedo a 4°C durante toda la noche. El filtro de nilón se hizo reaccionar en 10 mi de PBS/T een-20MR al 0.1% que contenía 0.2 g/ml de anticuerpo de cinasa anti-fosforilación (PY99) (fabricado por Toyobo) a temperatura ambiente durante 1 hora. El filtro de nilón se lavó con PBS tres veces y luego se hizo reaccionar con 10 mi de PBS/Tween-20MR al 0.1% que contenía 0.4 ng/ml de IgG anti-ratón conjugado con AP (fabricado por Cell Sígnaling) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que el filtro de nilón se lavó con PBS cuatro veces, la auto-fosforilación de BCR-ABL p210 se detectó con un reactivo de desarrollo de color de fosfatasa alcalina. Los resultados se muestran como sigue: +++: inhibición de la fosforilación casi perfectamente; ++: alrededor de la mitad de inhibición; +: inhibición durante una semana; y -: sin inhibición. Como fármaco de control se utilizó la 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida (véase el Documento de Patente 1) .

Tabla 2: Efecto inhibitorio de la auto-fosforilación sobre BCR-ABL mutante por E255K Fármacos de prueba 0.1 µ? 0.3 µ? 1 µ 3 µ? 10 µ Ejemplo 1 - - + ++ +++ Ejemplo 2 + ++ +++ Ejemplo 3 - + +++ Ejemplo 4 - - + Ejemplo 5 +++ +++ +++ Ejemplo 6 - + +++ +++ +++ Ejemplo 7 - ++ +++ Ejemplo 9 + ++ +++ Ejemplo 10 - - ++ +++ +++ Ejemplo 13 - + ++ +++ +++ Control químico - - - - - Como es aparente a partir de los resultados mostrados en la tabla 2, los compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibitorio de la auto-fosforilación sobre la tirosina cinasa BCR-ABL imitante por E255K. De esta manera, es posible inhibir el crecimiento celular causado por la cinasa mutante. Particularmente, un fármaco de control no tuvo efecto inhibitorio y, por lo tanto, es aparente que este efecto es característico de los compuestos de la presente invención. Además, los compuestos de la presente invención también tienen un fuerte efecto inhibitorio de la auto-fosforilación sobre la tirosina cinasa BCR-ABL mutante por E255 , sobre la cual no existe un efecto inhibitorio de la auto-fosforilación con algunos fármacos de control y, por lo tanto, se puede esperar que éstos exhiban un efecto inhibitorio adecuado de la auto-fosforilación sobre las cinasas mutantes que se encontrarían en el futuro. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son muy útiles como agentes terapéuticos para enfermedades tales como la leucemia mielógena crónica, leucemia línfoblástica aguda y leucemia mielógena aguda.

Ejemplo de Formulación 1 Tableta (tableta oral) Formulación/tableta (en 80 mg) Compuesto del Ejemplo 1 5.0 mg Almidón de Maíz 46.6 mg Celulosa cristalina 24.0 mg Metilcelulosa 4.0 mg Estearato de magnesio 0.4 mg El polvo mezclado de esta composición se comprime por medio de un método convencional y se moldea para hacer tabletas orales.

Ejemplo de Formulación 2 Tableta (tableta oral) Formulación/tableta (en 80 mg) Compuesto del Ejemplo 2 5.0 mg Almidón de Maíz 46.6 mg Celulosa cristalina 24.0 mg Metilcelulosa 4.0 mg Estearato de magnesio 0.4 mg El polvo mezclado de esta composición se comprime por medio de un método convencional y se moldea para hacer tabletas orales.

APLICABIL1DAD INDUSTRIAL Como se describiera anteriormente, puesto que el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene una excelente actividad inhibitoria de la tirosina cinasa BCR-ABL, una composición farmacéutica que comprenda el compuesto de la presente invención como ingrediente activo es útil como un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL, un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica, un agente terapéutico para la leucemia mielógena aguda y un agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda para mamíferos, inclusive humanos.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

143 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. ün derivado de amida, caracterizado porque es un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] en cualquiera de los siguientes casos (A) y (B) , o una sal del mismo . R1 representa un grupo amino cíclico, saturado (el grupo amino cíclico, saturado puede ser sustituido por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo) , monoalquilamino o dialquilamino, R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, 144 acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoilo, monoalguilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o ciano, R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi, Hetl representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas [2] a [8] , [5] [6] [7] [8] Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1, 2-dihidropiridazinilo (Het2 puede ser sustituido por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino) , Se hace una excepción para un compuesto, en donde R1 es (i) pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, 145 hidroxialquiio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo, . (ii) monoalquilamino o (iii) dialquilamino, Hetl es un grupo de la fórmula [6] y Het2 es pirazinilo o piridilo, el cual puede ser sustituido por alquilo, (B) R1 representa 4-metilpiperazin-l-ilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-n-propilpiperazin-l-ilo, cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-ilo, morfolino, dimetilamino o dietilamino, R2 representa metilo, halógeno, trifluorometilo, metoxi, metoxicarbonilo, nitro, dimetilcarbamoilo o ciano, R3 representa hidrógeno, bromo o metoxi, Hetl representa un grupo de la fórmula [6], Het2 representa 3-piridilo. 2. El derivado de amida de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, caracterizado porque R1 es un grupo amino cíclico, saturado (el grupo amino cíclico, saturado puede ser sustituido por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y alcoxicarbonxlo) , monoalquilamino o dialquilamino, R2 es alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, dialquilcarbonilo o ciano, R3 es hidrógeno, halógeno o alcoxi, Hetl es cualquiera de los grupos de las fórmulas 146

[2] a [8] y Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1, 2-dihidropiridazinilo (Het2 puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes) . 3. El derivado de amida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuestos (a) a (am) , o una sal del mismo: (a) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3-[4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida (b) 3-yodo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4-(3-piridil) pirimidin-2-ilamino) fenil }benzamida, (c) 3-cloro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4-(3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (d) 3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4-(3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (e) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino} fenil }benzamida, (f) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenillbenzamida, (g) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { -metil-3- [4- (2-pirazinil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (h) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (6- 147 cloropiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (i) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (5 bromopiridin-3-il) irimidin-2-ilamino] -4-metilfenil] benzamida, (j ) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-trifluorometil-N- { 3- [4 (5-bromopiridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (k) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{3- [4- (1, 2 dihidropiridazin-4-il) pirimidin-2-ilamino] -4-metilfenil}benzamida, (1) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4 (3-piridazinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (m) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4 (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (n) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4 (3-piridil) piridin-2-ilamino] fenil}benzamida, (ñ) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { -metil-3- [4 (5-pirimidinil) piridin-2-ilamino] fenil} enzamida, (o) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [2 (3-piridil) piridin) -6-ilamino] fenil Jbenzamida, (p) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { -metil-3- [3 (3-piridil) iridin-5-ilamino] fenil}benzamida, (q) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- { -metil-3- [3 (3-piridil) fenilamino] fenil Jbenzamida, 148 (r) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [2· (3-piridil) irazin-6-ilamino] fenil}benzamida, (s) 3-bromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [5 (3-piridil) -1,2, 4-triazin-3-ilamino] fenil }benzamida, (t) 3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4 (3-piridil) pirimidin-2-llamino] fenil}benzamida, (u) 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -3-nitro-N-{ 4-metil-3- [4 (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] feniljbenzamida, (v) 3-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4 (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (w) 3, 5-dibromo-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3 [ 4- ( 3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (x) 3, 5-dimetoxi-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3-[4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (y) 3- ( , -dimetilcarbamoil) -4- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) N- { 4-metil-3- [4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (z) 3-bromo-4- ( 4-etilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3 piridil) irimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (aa) 3-bromo-4- [4- (n-propil) iperazin-l-ilmetil] -N- { 4-metil 3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (ab) 3-bromo-4- (N, N-dimetilaminometil) -N- { 4-metil-3- [4- (3 piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (ac) 3-bromo-4- (N, -dietilaminometil) -N-{ -metil-3- [4- (3 piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, 149 (ad) 3-bromo-4- (1-pirrolidinilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (ae) 3-bromo-4- (piperidinometil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimldin-2-ilamino] fenil }benzamida, (af) 3-bromo-4- (morfolinometil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (ag) 3-bromo-4- (cis-3, 5-dimetilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (ah) 3-bromo-4- (4-metil-hexahidro-lH-l, 4-diazepin-l-ilmetil) -N-{4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil Jbenzamida, (ai) 3-bromo-4- (1-piperazinilmetil) -N- { 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida, (a ) 4- [4- (t-butoxicarbonil) iperazin-l-ilmetil] -3-txifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) pirimidin-2-ilamino] fenil) benzamida, (ak) 4- (1-piperazinilmetil) -3-trifluorometil-N-{ 4-metil-3- [4- (5-pirimidinil) irimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, (al) 3-metoxicarbonil-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ 4-metil-3- [4- (3-piridil) pirimidin-2-ilamino] fenil }benzamida, y (am) 3-ciano-4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N-{ -metil-3- [4- (3-piridil) irimidin-2-ilamino] fenil}benzamida. 4. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo 150 como ingrediente activo. 5. Un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL, caracterizado porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo como ingrediente activo. 6. Un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica, caracterizado porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo como ingrediente activo. 7. Un agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda, caracterizado porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo como ingrediente activo. 8. Un agente terapéutico para la leucemia mielógena aguda, caracterizado porque comprende el derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo como ingrediente activo.