CH661931A5 - N-substituierte amidoaminosaeuren, deren ester und amide. - Google Patents

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CH661931A5
CH661931A5 CH1886/82A CH188682A CH661931A5 CH 661931 A5 CH661931 A5 CH 661931A5 CH 1886/82 A CH1886/82 A CH 1886/82A CH 188682 A CH188682 A CH 188682A CH 661931 A5 CH661931 A5 CH 661931A5
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CH1886/82A
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Raymond D Youssefyeh
Jerry W Skiles
John T Suh
Howard Jones
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Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen mit einer wertvollen pharmazeutischen Aktivität, nämlich N-substituierte Amidoaminosäuren, deren Ester und Amide die eine hypertensive und Angiotensin-umwandelnde Enzyminhibitor-Aktivität aufweisen und die folgende Struktur haben:
[I]
ROC
CORr worin die Gruppen R und R] bis R9 dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 1 aufweisen, sowie ihre Salze mit Säuren oder Basen, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säure- oder Basensalze.
Bei den Alkylgruppen selbst, oder wenn sie als Substitu-enten vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Zu diesen Gruppen gehören Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl und dergleichen.
Die Alkenyl- und Alkinylgruppen selbst oder wenn sie als Substituenten vorliegen, enthalten vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Zu diesen Gruppen gehören Vinyl, Pro-penyl, Allyl, Isopropenyl, Äthinyl und dergleichen.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können als Substituenten Hydroxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Amino, Niederalkylamino, Di-(niederal-kyl)amino, Halogen und Nitro tragen.
Zu den Arylniederalkyl- und heterocyclisch-niederalkyl-gruppen gehören Benzyl, Phenäthyl, Naphthylmethyl, Indo-lyläthyl, Indanylmethyl, Indanyläthyl und dergleichen.
Die gesättigten oder partiell gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen können mono- oder polycyclisch sein und sie können 3 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Zu diesen Gruppen gehören Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bornyl, Norbornyl, Indanyl und dergleichen. Diese Gruppen können partiell ungesättigt sein und Substituenten, wie Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Aminoniederalkylamino, Di-(niederalkyl)-amino, Mercapto, Niederalkylmercapto, Nitro und Trifluormethyl tragen.
Die Arylgruppen enthalten 6 bis 10 Kohlenstoffatome und zu diesen Gruppen gehören Phenyl und - oder -Naph-thyl und kondensiertes Phenylcycloalkyl, wie Indanyl.
Die Aryl-und Aralkylgruppen können einen oder mehrere Substituenten, wie Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederal-kinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Di-(niederalkyl)-amino, Mercapto, Niederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Mercaptoniederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Methylendioxy, Ureido oder Guanidino tragen.
Bei den Acylgruppen handelt es sich vorzugsweise um Niederalkanoyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und Benzoyl.
Bei der Halogengruppe kann es sich um Fluor, Chlor, Brom und Jod handeln.
Geeignete Säureadditionssalze können aus anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäu-re, Aminobenzoesäure, Nicotinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen hergestellt werden.
Zu geeigneten basischen Salzen gehören die Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium und Calcium, sowie diejenigen von Eisen und Salze von Ammoniak und Aminen sowie quaternäre 5 Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können ein (1) oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und sie können in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Alle diese Formen liegen innerhalb des Rahmens der ìovorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mit Vorteil hergestellt durch eine Amidbildungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
15 R7
I
R6-NH-C-COR9 II
I
r8
20mit einem Acylierungsderivat einer Säure der allgemeinen Formel
Ri R4
I I
25 ROC-C-N-C-COOH III
I I !
R2 R3 R5
unter Bildung der gewünschten Verbindung.
30 Bei einem anderen Verfahren wird ein Dipeptid mit der Struktur
H,N
35
CORo
IV
mit einer a-Ketosäure oder einem Ester mit der Struktur
ROC-C-R,
II O
45
umgesetzt unter Bildung des entsprechenden Imins und das Imin wird reduziert zu einer Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff bedeuten.
Gemäss einer weiteren Variante können die erfindungs-50gemässen neuen Verbindungen hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
ROC.
VI
60
mit einer a-HalogenVerbindung der allgemeinen Formel R7
I
Hal-C-COR9
65 I
Rb unter Abspaltung von Halogenwasserstoff.
VII
661 931
Die obengenannte Kondensationsreaktion zur Bildung von Iminen mit nachfolgender Hydrierung kann zweckmässig in einer einzigen Reaktionszone durchgeführt werden, indem man die a-Ketosäure oder ein Derivat davon mit der reaktionsfähigen Verbindung der Formel (IV) unter Hydrierungsbedingungen mischt. Für praktische Zwecke können die obengenannten Reaktanten über Edelmetallkatalysatoren, wie z.B. Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium und dgl., hydriert werden und die beiden Stufen laufen unter diesen Bedingungen ab unter Bildung des gewünschten Endproduktes.
Wie bei jeder organischen Reaktion können Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton, Tetra-hydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Diäthylacetamid und dgl., verwendet werden. Die Umsetzung wird normalerweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, obgleich auch Temperaturen von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur der Reaktiosnmischung angewendet werden können.
In der obigen Reaktionsfolge haben R bis Rg die oben angegebenen Bedeutungen und Hai steht für Halogen.
R und R9 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2, R5, R7 und Rg bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, R] und R4 bedeuten vorzugsweise niederes Alkyl, R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff und Rg bedeutet vorzugsweise Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl.
Die obengenannten Amidbildungsbedingungen umfassen die Verwendung von bekannten Derivaten der angegebenen Säuren, wie z.B. der Acylhalogenide, der Anhydride, der gemischten Anhydride, der niederen Alkylester, der Carbodi-imide, der Carbonyldiimidazole und dgl. Die Reaktionen werden in organischen Lösungsmitteln, z.B. in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure, Methylenchlorid, Äthylenchlorid und ähnlichen derartigen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Amidbildungsreaktion läuft bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ab. Die Anwendung einer erhöhten Temperatur ist zweckmässig insofern, als sie etwas kürzere Reaktionszeiten erlaubt. Es können Temperaturen innerhalb des Bereiches von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionssystems angewendet werden. Die Amidbildungsreaktion kann ferner zweckmässig in Gegenwart einer Base, wie z.B. tertiären organischen Aminen, wie Trimethylamin, Pyridin, Picolinen und dgl., durchgeführt werden, insbesondere dann, wenn bei der Amidbildungsreaktion Halogenwasserstoff gebildet wird, z.B. bei Verwendung eines Acylhalogenids und einer Aminoverbin-dung. Natürlich kann auch bei solchen Reaktionen, bei denen Halogenwasserstoff gebildet wird, irgendeiner der üblicherweise verwendeten Halogenwasserstoff-Akzeptoren verwendet werden.
Bei der Kondensation eines a-Halogensäurederivats der obengenannten Formel (VII) können für die Amidbildung ähnliche Reaktionsbedingungeri, Lösungsmittel und Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet werden.
Es können verschiedene Substituenten an den erfindungsgemässen neuen Verbindungen, beispielsweise solche, wie sie für R8 angegeben worden sind, in den Ausgangsverbindungen enthalten sein oder nach der Bildung der Amidprodukte unter Anwendung bekannter Substitutionsverfahren oder Umwandlungsreaktionen eingeführt werden. So kann die Nitrogruppe in das Endprodukt eingeführt werden durch Nitrierung des aromatischen Ringes und die Nitrogruppe kann in andere Gruppen, beispielsweise eine Aminogruppe durch Reaktion, und in ein Halogen durch Diazotierung der Aminogruppe und Ersatz der Diazogruppe, umgewandelt werden. Mit dem gebildeten Amidprodukt können auch andere Reaktionen durchgeführt werden. Aminogruppen können alkyliert werden unter Bildung von Mono- und Dialkyl-
4
aminogruppen, Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden unter Bildung der entsprechenden Äther. Es können so Substitutions- oder Veränderungsreaktionen angewendet werden zur Erzielung einer Vielzahl von Substitu-senten innerhalb des Moleküls der Endprodukte. Natürlich sollten reaktionsfähige Gruppen, wenn sie vorhanden sind, geschützt werden durch geeignete Blockierungsgruppen während einer der obengenannten Reaktionen, insbesondere der Kondensationsreaktionen zur Bildung der Amidbrückenbin-îodungen.
Die Säure- und Basensalze der erfindungsgemässen neuen Verbindungen können unter Anwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Häufig werden sie in situ während der Herstellung der erfindungsgemässen neuen Antidots aminosäuren gebildet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen liegen offensichtlich in stereoisomeren Formen vor und die erhaltenen Produkte können daher Isomerengemische sein, die in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können. Alternativ 2a kann durch Auswahl von spezifischen Isomeren als Ausgangsverbindungen das bevorzugte Stereoisomere hergestellt werden. Deshalb werden die bevorzugten Formen, in denen jedes asymmetrische Zentrum (chirale Zentrum) in der S-Konfiguration vorliegt, vorzugsweise besser auf dem stereo-25 spezifischen Wege hergestellt als versucht, Isomerengemische in die optischen Antipoden aufzutrennen. Die Verbindungen, in denen die S-Konfiguration an allen asymmetrischen Zentren vorliegt, sind die aktivsten; diejenigen, in denen die R-Konfiguration vorliegt, sind weniger aktiv; und diejeni-30 gen, in denen sowohl R- als auch S-Konfigurationen vorliegen, weisen eine mittlere Aktivität auf.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Falls die Präparationen zu einer Vorstufe des Endproduktes führen, welche eine freie N'-Aminogruppe oder ei-35 ne Schutzgruppe, wie N-Carbobenzyloxy, am N'-Aminoende aufweist, so kann die Schutzgruppe durch einfache Hydrierung entfernt werden. Das Endprodukt der Formel I entsteht aus den Präparationen 1 bis 3 durch Umsetzung einer a-Ke-tosäure oder deren Ester mit dem Amin und Reduktion des 40 erhaltenen Imins, wie in den Beispielen beschrieben.
Präparation 1
A) tert.-Butyl-N-(exo-norbornyl)glycinat
50 g (0,451 Mol) exo-Aminonorbornan wurden in 800 ml 45 Äthanol gelöst und dann wurden 55 g (0,545 Mol) Triäthyl-amin zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 87 g (0,446 Mol) tert.-Butylbromacetat, das in 50 ml Äthanol gelöst war, zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde zweimal in Chloroform extrahiert. Der kombinierte Chloroformextrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 78 g (78%) des gewünschten Produkts in Form eines blassgelben Öls erhielt.
B) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)- N-(e.xo-norbor-nyl)-glycinat
22,4 g (0,1 Mol) tert.-Butyl-N-(exo-norbornyl)glycinat 60und 22,3 g (0,1 Mol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 20,6 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang unter äusserem Kühlen und dann 11/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man zuerst ein farbloses Öl erhielt, das in n-
Hexan/Äther kristallisiert wurde unter Bildung von 33,4 g (77,7%) eines farblosen Feststoffs, F. 93 bis 95 °C,
PHCl
[a] 3 = + 3,07°. Aus dem Filtrat wurde ein zweite
Fraktion in Form eines blassgelben Öls erhalten, das langsam kristallisierte (8 g).
C) N-Carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N'-(exo-norbornyl)glycin
20 g (0,0465 Mol) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-(L-ala-nyl)- N-(exo-norbornyl)glycinat wurden zu 125 ml kalter Trifluoressigsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang unter äusserem Kühlen (Eisbad) und dann 2'/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Bei 30 °C wurde Trifluoressigsäure unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 10,9 g (60%) des gewünschten Produkts in Form eines blassgelben Schaums erhielt,
F. 52 °C, [<x] ^HC13 =-1,62°.
Präparation 2
A) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-(L-phenylalanyl)-N-(exo-norbornyl) -glycinat
18,8 g (0,0836 Mol) tert.-Butyl-N-(exo-norbornyl)glyci-nat und 25 g (0,0836 Mol) N-Carbobenzyloxy-L-phenylala-nin wurden in 600 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 19,0 g (0,0922 Mol) Dicyclohe-xylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben zur Ausfallung von weiterem Dicyclohexylharnstoff. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man 49,7 g des Produkts in Form eines blassgelben Öls erhielt.
B) N-Carbobenzyloxy-(L-phenylalanyl)-N-(exo-norbornyl)-glycin
Zu 9,5 g (0,0188 Mol) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-(L-phenylalanyl)- N-(exo-norbornyl)glycinat wurden 75 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde 15 Minuten lang unter äusserem Kühlen (Eisbad) und dann V/i Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde bei 30 °C unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und 2 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man ein blassgelbes Harz erhielt. Das Produkt kristallisierte in n-Hexan/Äther unter Bildung von 6,0 g (71%) eines farblosen Feststoffs, F. 63,5 °C.
C) L-Phenylalanyl-N-(exo-norbornyl)-glycin
2,5 g (5,56 mMol) N-Carbobenzyloxy-(L-phenylalanyl)-N- (exo-norbornyl)glycin wurden zu einer gesättigten Lösung von HBr in 20 ml Eisessig, die vorher in einem Eisbad gekühlt worden war, zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde 15 Minuten lang unter äusserem Kühlen und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der gröss-te Teil der Essigsäure wurde abgedampft und zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben, wobei man das Hydrobromid in Form eines gelben Feststoffes erhielt, der abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. Das Salz wurde erneut in Chloroform gelöst und mit Aktivkohle gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Das
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Produkt wurde in Äther kristallisiert, wobei man 1,7 g (75%) blassgelbe Kristalle erhielt.
Präparation 3
5A) Athyl-N-carbobenzyloxy-L-isoleucyl-N'- (exo-norbornyl)-glycinat
7,8 g (39,5 mMol) Äthyl-N-(exo-norbornyl)glycinat und 10 g (39,5 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-isoleucin wurden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lö-îosung wurden 8,3 g (40,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2'/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Äther i5 zugegeben zur Ausfällung eines zweiten Teils Dicyclohexylharnstoff, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man 16,8 g (96%) des gewünschten Produkts in Form eines blassgelben viskosen Öls erhielt.
20Präparation 4
A) N'-(Carbobenzyloxy)isoleucyl-N- (p-tolyl)-glycin-t-butyl-ester
Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4A angegeben durchgeführt. 8,67 g (0,0396 Mol) p-Tolyl-25 glycin-t-butylester wurden in 45 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer Lösung von 9,15 g (0,0396 Mol) N,N-Dicyclohe-xylcarbodiimid in 30 ml Methylenchlorid gemischt und mit einer Lösung von 10 g (0,0377 Mol) Carbobenzyloxyisoleu-cin in 60 ml Methylenchlorid umgesetzt.
30
B) N'-(Carbobenzyloxy)isoleucyl-N- (p-tolyl)glycin
8 g N'-CBZ-Isoleucyl-N-(p-tolyl)glycin-t-butylester wurden in 13,5 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 °C mit 8 ml TFA umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden 35 lang bei Raumtemperatur gerührt und auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7B aufgearbeitet. Die isolierte reine Säure war bei der TLC (Methanol/Äthylacetat = 2:3) ein einzelner Fleck und hatte das erwartete NMR-Spektrum.
40 C) Isoleucyl-N-(p-tolyl)glycin
1 g (0,00024 Mol) N'-CBZ-Isoleucyl-N- (p-tolyl)glycin wurde in 3,5 ml Eisessig gelöst und mit 2,5 ml Bromwasserstoff/Essigsäure umgesetzt. Das Umsetzungsverfahren war das gleiche wie in Beispiel 6C. Das nach dem Gefriertrock-45 nen erhaltene Produkt wurde durch TLC (Methanol), NMR- und Massenspektroskopie charakterisiert.
so Beispiel 1
A) tert.-Butyl-N-(cyclopentyl)glycinat
50,0 g (587 mMol) Cyclopentylamin wurden in 500 ml wasserfreiem Äther gelöst und es wurden 69,3 g (685 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde 55in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 95,4 g (489 mMol) tert.-Butylbromacetat in 150 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger Chlor-60 wasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann mit wässrigem Ammoniumhydroxid bis zu pH 10 basisch gemacht. Das Produkt wurde mehrmals in Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen 65 Extrakte wurden 2 mal mit Wasser, 1 mal mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 56,9 g (58,4%) des gewünschten Produkts in Form eines hellgelben Öls erhielt.
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B) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy- (L-alanyl) -N'- (cyclopen-tyl)-glycinat
16,3 g (81,8 mMol) tert.-Butyl-N-(cyclopentyl)glycin wurden in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 16,9 g (81,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in einer geringen Menge Methylenchlorid, zugegeben. Uber einen Zeitraum von 30 Minuten wurden unter äusserem Kühlen 18,3 g (81,8 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin in 50 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Äther gelöst und stehen gelassen, wobei weiterer Dicyclohexylharnstoff ausfiel, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde n-Hexan zugegeben. Nach dem Kratzen und Kühlen bildeten sich 30 g (91%) Kristalle des gewünschten Produkts, F. 73 bis 74 °C,
[a] ^ (ÄtOH) = -23,044°.
C) N-Carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N'- (cyclopenlyl)-glycin
19,9 g (49,2 mMol) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-(L-ala-
nyl)-N- (cyclopentyl)glycinat wurden in 50 g (492 mMol) Anisol gelöst und dann wurden 111g (974 mMol) Trifluoressigsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum bei 30 °C abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und 4 mal mit Wasser gewaschen. Das saure Produkt wurde mehrmals in eine wässrige Kaliumcarbonatlösung extrahiert und die Schichten wurden getrennt. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden 2 mal mit Äther gewaschen und dann vorsichtig durch Zutropfen von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäu-ert.
Das ausgefallene Produkt wurde mehrmals in Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in Äther aufgelöst und 30 Minuten lang mit Aktivkohle gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man 16,0 g Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde durch HPLC unter Verwendung von Essigsäure/Äthylacetat/-n-Hexan (2:49:49) als Eluierungsmittel aufgetrennt. Das reine Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten (9,9 g, 52,6%), F. 48 bis 54 °C,
[a] g (ÄtOH) = -20,644°.
D) L-Alanyl-N-(cyclopentyl)glycin
8,7 g (25,0 mMol) N-Carbobenzyloxy-(L-alanyl)- N-(cyclopentyl)-glycin wurden in 200 ml Methanol gelöst und es wurde 1 g 10% Pd/C zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm2 (50 psi) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man einen weissen Feststoff erhielt. Dieses Material wurde zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Schicht wurde gefriergetrocknet, wobei man 2,7 g (50,5%) des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Feststoffes erhielt, F. 153
bis 156 °C, [a] ^ (H20) = +11,677°.
6
E) N-( l-Carbäthoxyäthyl)-L-alanyl-N'-cyclopentyl-glycinma-leat
Eine Mischung aus 4,39 g (0,01 Mol) CBZ-L-Alanyl-N-cyclopentylglycin-benzylester, 3,5 g (0,03 Mol) Äthylpyru-s vat, 300 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 50 ml Äthanol wurde bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Dann wurde filtriert, es wurden 1,16 g (0,01 Mol) Maleinsäure zugegeben und zur Trockne eingedampft. Das rohe Öl wurde mit Äthylacetat gewaschen und in Äthanol/ io Äther kristallisiert.
Beispiel 2
A) Äthyl-N-(5-indanyl)glycinat
Zu einer Lösung von 15,0 g (0,1128 Mol) 5-Aminoindan 15und 11,92 g (0,1184 Mol) Triäthylamin in 200 ml Äthanol wurden 18,83 g (0,1128 Mol) Äthylbromacetat zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, 4 mal mit 20 300 ml Wasser, mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach dem Einengen der flüchtigen Materialien im Vakuum erhielt man ein kristallines Material, das aus Petroläther umkristallisiert wurde, Kp. 30 bis 60 °C, F. 49 °C.
25
B) Äthyl-N-carbobenzoxyl-L-alanyl-N'- (5-indanyl) glycinat Zu einer Lösung von 10,6 g (48,4 mMol) Äthyl-N-(5-in-
danyl)-glycinat und 10,5 g (50,8 mMol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 200 ml CH2C12 wurde bei 0 °C eine Lösung 30 von 11,3 g (50,8 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin in 100 ml CH2C12 zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 10 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 3s Äther gelöst, filtriert, mit einer gesättigten NaHC03-Lösung, 5 mal mit einer 10%igen wässrigen HCl-Lösung, mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet.
Nach dem Einengen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhielt man das Produkt.
40
C) N-Carbobenzoxy-L-alanyl-N'- (5-indanyl) -glycin
Zu einer Lösung von 14,0 g (33,0 mMol) Äthyl-N-carbo- . benzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinat in 150 ml Äthanol wurden 25 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung 45 (49,5 mMol) zugegeben und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Äther und einer gesättigten Natriumbicarbo-natlösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt so und mit gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert. Die kombinierten basischen Extrakte wurden in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die wässrige Lösung wurde gründlich mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgS04 getrocknet 55 und im Vakuum eingeengt.
D) L-Alanyl-N-(5-indanyl)glyein
Eine Lösung von 4,5 g N-Carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycin und 1,0 g 10% Palladium auf Kohle in 6o 250 ml Äthanol wurde 2 Stunden lang bei 1,75 kg/cm2 (25 psi) hydriert und filtriert. Nach dem Einengen der flüchtigen Materialien im Vakuum erhielt man einen Rückstand, der in H20 gelöst und über Celite filtriert wurde. Nach dem Lyophilisieren des Filtrats erhielt man das kristalline Pro-esdukt, F. 119 bis 120 °C.
E) N-(l-Carboxyäthyl)-L-alanyl-N'- (5-indanyl)-glycinpyru-vat
Zu einer Lösung von 3,8 g (9,59 mMol) N-Carbobenz-oxy-L-alanyl-N'- (5-indanyl)glycin und 4,2 g (47,9 mMol) Brenztraubensäure in 200 ml Äthanol wurden 9,5 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 3,5 kg/cm2 (50 psi) hydriert, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in H20 und Äthylacetat gelöst. Die wässrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat, 1 mal mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei man das kristalline Produkt erhielt, F. 140 °C (Zers.)
Beispiel 3
A) N'-(Carbobenzyloxy)-alanyl-N- (p-tolyl)-glycin-t-butyl-ester
20 g (0,0954 Mol) p-Tolyl-glycin-t-butylester wurden in einen mit einem Tropftrichter, einem Kühler (mit Trockenrohr), einem Thermometer und einem Rührstab ausgestatteten 3-Hals-Rundkolben (IL) eingeführt. Der Ester wurde in 250 ml Methylenchlorid gelöst und es wurde eine Lösung von 27 g (0,1311 Mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf 0 °C gebracht (Eisbad). Innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Stunden wurden 33,5 g (0,15 Mol) Carbobenzyloxy-L-alanin in Methylenchlorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut auf 0 °C heruntergekühlt, um die Ausfällung des DCC-Harnstoffs zu vervollständigen, filtriert und das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man eine rohe gelbe dicke Flüssigkeit erhielt. Das Rohprodukt wurde in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und 3 mal mit 1 n HCl und 3 mal mit einer gesättigten Natriumbicar-bonatlösung extrahiert. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wurde eingedampft, wobei man eine sehr dicke gelbe Flüssigkeit erhielt.
B) N'-(Carbobenzyloxy)-alanyl-N- (p-tolyl)glycin
Zu einer Lösung von 9,5 g N'-(Carbobenzyloxy)alanyl-N-(p-tolyl)glycin-t-butylester in 16 ml Methylenchlorid wurden 10 ml TFA bei 0 °C zugetropft. Nach Beendigung der TFA-Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die Mischung wurde 54 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Methylenchlorid im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung wurde 3 mal mit 50 ml-Portionen destilliertem Wasser gewaschen und der Tetrachlorkohlenstoff wurde eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Diäthyläther gelöst und 3 mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Natri-umbicarbonatschichten wurden mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Äther wurde im Vakuum eingedampft unter Bildung der reinen Säure. Die TLC (Methanol/Äthylacetat = 2:3) ergab einen Fleck. Das NMR-Spektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein.
C) Alanyl-N- (p-tolyl)glycinhydrobromid
1,7 g (0,0046 Mol) N'-(Carbobenzyloxy)alanyl-N- (p-to-lyl)glycin wurden in 5 ml Eisessig gelöst und die Lösung wurde auf .0 °C abgekühlt (Eisbad). Zu dieser Lösung wurde eine gesättigte Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (Eisessig, 4,6 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ml Äther verdünnt, wobei man ein halbfestes Hy-drobromidsalz erhielt. Das Salz wurde in 100 ml destillier7 661 931
tem Wasser gelöst und 3 mal mit 50 ml-Portionen Äther gewaschen. Das wasserlösliche Salz ergab bei der TLC (Methanol) und auch mit n-Butanol/Essigsäure/Wasser einen einzigen Fleck. Das feste Salz wurde nach dem Verdampfen 5 des Wassers auf einem Gefriertrockner erhalten. Das Hydro-bromid war hygroskopisch. F. 83 bis 87 °C.
D) N'-(l-Carboäthoxyäthyl)-alanyl-N- (p-tolyljglycin-5-bu-tylester
1C In einer trockenen Hydrierungsflasche wurden 25 g (0,0590 Mol) N'-(Carbobenzyloxy)alanyl-N- (p-tolyl)glycin-t-butylester in 60 ml absolutem Äthanol gelöst. Es wurden 30 ml Eisessig, 13 g (0,1126 Mol) Äthylpyruvat und 4,5 g 10% Palladium/Aktivkohle zugegeben. Diese Mischung 15 wurde über Nacht bei 0,84 kg/cm2 (12 psi) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet durch Zugabe von 5 g Celite und Abfiltrieren von Palladium/Aktivkohle. Äthanol und Essigsäure wurden im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt enthielt, wie die TLC-Überprüfung (Äthylacetat) er-2cgab, zwei Diastereomere des gewünschten Produkts. Die Diastereomeren können durch HPLC (Hexan/Äthylacetat) getrennt werden. Ein Diastereomerengemisch der getrennten Isomeren wurde durch NMR- und Massenspektroskopie charakterisiert.
25
E) N'-(l-Carboäthoxyäthyl)-alanyl-N- (p-tolyl)glycin und sein Calciumsalz
Zu einer Lösung von 2,6 g (0,0066 Mol) N'-(l-Carbo-äthoxyäthyl)-alanyl-N- (p-tolyl)glycin-t-butylester in 26 ml 30 Methylenchlorid wurden 14,4 ml (0,19 Mol) Trifluoressigsäure bei 0 °C (Eisbad) zugetropft. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden das Methylenchlorid und die Trifluor-3sessigsäure im Vakuum abgedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einem IR-120-Harz gereinigt. Das Harz wurde mit Wasser gewaschen und mit 6 n HCl angesäuert. Die Verbindung wurde in 2 ml destilliertem Wasser gelöst und auf eine Kolonne aufgege-40 ben. Die Kolonne wurde mit Wasser gewaschen und mit 5%igem Ammoniak eluiert, wobei man 0,65 g der gewünschten Verbindung erhielt.
0,57 g der freien Säure wurden in 25 ml Wasser gelöst und mit 47,6 mg (0,0009 Mol) Calciumoxid umgesetzt. Das 45nicht-umgesetzte Calciumoxid wurde durch Filtrieren entfernt und die dabei erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man 0,61 g des Calciumsalzes erhielt, F. 165 bis 170 °C.
so Beispiel 4
A) Äthyl-N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N- benzyl-glycinat
Zu einer Lösung von 47,5 g (0,268 Mol) Äthyl-N-benzyl-glycinat und 60,0 g (0,268 Mol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin in 600 ml Methylenchlorid wurde bei 0 °C eine Lösung von 55 55,2 g (0,268 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 600 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 1 Stunde zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 10 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht weiter gerührt. Die Lösung wurde filtriert, mit 60 verdünnter wässriger HCl, H20, gesättigtem NaHC03, einer Kochsalzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum erhielt man das ölige Produkt.
65 B) N-Carbobenzyloxy-L-alanyl-N'-benzyl-glycin
Zu 11,2 g (28,1 mMol) Äthyl-N-carbobenzyloxy-L-ala-nyl-N'-benzylglycinat in 60 ml Äthanol wurden 2,2 g (55,0 mMol) Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung
661931
wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde 2 mal mit Äther gewaschen, in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die saure Lösung wurde gründlich mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man die Carbonsäure erhielt.
C) L-Alanyl-N-benzyl-glycin
Eine Lösung von 6,0 g N-Carbobenzyloxy-L-alanyl-N'-benzylglycin und 2,0 g 10% Palladium auf Kohle in 200 ml Äthanol wurde 4 Stunden lang bei 3,5 kg/cm2 (50 psi) hydriert und filtriert. Nach dem Einengen der flüchtigen Stoffe im Vakuum erhielt man einen Rückstand, der in H20 gelöst und filtriert wurde. Die wässrige Lösung wurde mit 25%igem wässrigem HBr bis auf pH 1 angesäuert. Die Lösung wurde lyophilisiert. Das kristalline Produkt wurde aus Äther/Acetonitril umkristallisiert, F. 84 bis 85 °C.
D) N-(l-Carboxyäthyl)-L-alanyl-N'-benzyl-glycin-pyruvat
Zu einer Lösung von 5,8 g (15,6 mMol) N-Carbobenzyl-
oxy-L-alanyl-N'-benzylglycin und 3,5 g (39,1 mMol) Brenz-traubensäure in 200 ml absolutem Äthanol wurden 0,5 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 3,5 kg/cm2 (50 psi) hydriert. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde in H20 und Äthylacetat gelöst. Die wässrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat und 1 mal mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei man das kristalline Produkt erhielt, F. 105 bis 108 °C.
Beispiel 5
A) Àthyl-N-(2-indanyl)glycinat
50 g (0,295 Mol) 2-Aminoindanhydrochlorid wurden in 11 Acetonitril gelöst und es wurden 65 g (0,644 Mol) Tri-äthylamin zugegeben. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 g (0,297 Mol) Äthylbromacetat in 100 ml Acetonitril zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Produkt in Form eines dunkelgelben Öls erhielt (39,4 g, 62%), das in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Produkt wurde als sein Hydrochloridsalz charakterisiert.
B) Äthyl-N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N'- (2-indanyl)-glyci-nat
39,4 g (0,180 Mol) Äthyl-N-(2-indanyl)glycinat und 40 g (0,179 Mol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin wurden in 600. ml Methylenchlorid gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Es wurden 40 g (0,190 Mol) Di-cyclohexylcarbodiimid portionsweise zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter äusserem Kühlen und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man das Rohprodukt in Form eines dunklen Öls erhielt, das an Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wobei man 70,2 g (92,4%) des reinen Produkts als dunkelgelbes Harz erhielt.
CJ N-Carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N'- (2-indanyl)glycin
40 g (0,0991 Mol) Äthyl-N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N'- (2-indanyl)glycinat wurden zu einer Lösung von 11,1g
(0,198 Mol) Kaliumhydroxid in 500 ml Äthanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wässrige Lö-ssung wurde 3 mal mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und das ausgefallene Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat logetrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 25 g (63,8%) des Produkts als bernsteinfarbenes Harz erhielt. Das Produkt wurde in Form seines Dicyclohexylaminsalzes charakterisiert, F. 180 °C.
isDj N-[ 1-(S)-Athoxycarbonyl-3-phenylpropyl]- L-alanyl-N'-(2-indanyl) -glycin-hydrochlorid
Das in Beispiel 5c erhaltene Produkt wurde wie in Teil B von Beispiel 9 beschrieben behandelt und das erhaltene Produkt sodann wie in den Teilen C und D von Beispiel 9 be-2oschrieben weiterverarbeitet, jedoch Salzsäure anstelle von Maleinsäure verwendet.
Beispiel 6
N-(l-Carboxyäthyl)-L-valyl-N'- benzyl-glycinpyruvat 25 Zu einer Lösung von 17,2 g (44,6 mMol) N-Carbobenz-oxy-L-valyl-N'-benzylglycin und 19,6 g (0,223 Mol) Brenztraubensäure in 400 ml absolutem Äthanol wurden 1,5 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 3,5 kg/cm2 (50 psi) hydriert. Nach dem so Filtrieren und Einengen im Vakuum erhielt man ein öliges Produkt, das wie in Beispiel 7D gereinigt wurde.
Beispiel 7
N-(l-Carboxyäthyl)-L-alanyl-N'- (4-methylbenzyl)-glycin-^pyruvat
Zu einer Lösung von 5,8 g (15,1 mMol) N-Carbobenz-oxy-L-alanyl-N-(4-methylbenzyl)glycin und 3,3 g (37,8 mMol) Brenztraubensäure in 200 ml absolutem Äthanol wurden 0,5 g 10%) Palladium auf Kohle zugegeben. Die 40 Mischung wurde 4 Stunden lang bei 2,1 kg/cm2 (30 psi) hydriert und filtriert. Nach dem Einengen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhielt man ein öliges Produkt, das wie in Beispiel 7D gereinigt wurde.
45
Beispiel 8
A). tert.-Butyl-N- ($-phenyläthyl)glycinathydrochlorid
800 ml Acetonitril wurden zu 50 g (0,413 Mol) ß-Phenyl-äthylamin zugegeben, danach wurden 100 ml Wasser und so 75 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben. Zu der dabei erhaltenen gerührten Lösung wurden 82 g (0,421 Mol) tert.-Butylbromacetat in 150 ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceto-55 nitrii wurde auf einem Rotationsverdampfer eingedampft und dann wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und das Produkt wurde mehrmals in Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, fil-6o triert und eingedampft, wobei man das Rohprodukt in Form eines dunkelgelben Öls erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Chromatographie (Chloroform) weiter gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden eingeengt und das Hydrochlorid wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in «sÄther hergestellt, wobei man 62 g (55%) tert.-Butyl-N-(ß-phenyläthyl)glycinathydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffes erhielt, F. 143 °C, Massenspektren (CI): 143,8 (30,84%); 133,8 (40,93%); 104,8 (38,33%); 87,8 (100%).
B) tert.-Butyl-N-[1 -(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-N- ($-phenyläthyl)-glycinat
Zu dem rohen N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpro-pyl]-(S)-alanyl-N- carboxyanhydrid, das aus 5 g der entsprechenden (SS)-Säure in Methylenchlorid hergestellt worden war, wurden 5 g (21,3 mMol) tert.-Butyl-N- (ß-phenyläthyl-)glycinat zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel über Silicagel chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingeengt, wobei man 6,2 g (69,7%) reines tert.-Butyl-N-[l-(S)-äthoxycarbonyl-3-phe-nylpropyl]- (S)-alanyl-N-(ß-pheny]äthyl)glyrinat in Form eines blassgelben Öls erhielt; Massenspektren (CI): 497 (m+1, 52%); 350 (100%)
C) N-[ l-(S)-À thoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S) -alanyl-N'-( $-phenäthyl)glycinhydrochlorid
Zu 2 g (4,03 mMol) tert.-Butyl-N-[l-(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-N'- (ß-phenäthyl)glycinat wurde p-Dioxan zugegeben, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war (75 ml). Die dabei erhaltene Lösung wurde 3 Stunden lang bei 45 °C gerührt und dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei man 1,62 g (84,2%) N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-ala-nyl-N'- (ß-phenäthyl)glycinhydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers erhielt, F. 72 °C, [a] CHC13 = +10,95 °C,
Massenspektren (CI): 423 (m+l-H20,100%).
Analyse für C25H32N205HC1V2 H2Ö ber.: C 61,78 H 7,05 N5,77 gef.: 61,37 6,71
5,15%.
Beispiel 9
A) t-Butyl-N-carbobenzoxy-L-alanyl-N'- (5-indanyl)glycinat Zu einer Lösung von 24,5 g (99,1 mMol) t-Butyl-N-(5-in-
danyl)-glycinat und 20,4 g (99,1 mMol) Dicyclohexylcarbo-diimid in 130 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 22,1 g (99,1 mMol) N-Carbobenzoxy-L-alanin in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 18 Stunden lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verdünnt, filtriert, mit wässriger Säure, wässrigem NaOH gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach der Entfernung der flüchtigen Stoffe im Vakuum und nach der Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10% Äthylacetat in Hexan als Eluierungsmittel erhielt man das ölige Produkt.
B) t-Butyl-L-alanyl-N- (5-indanyl) glycinat
Zu einer Lösung von 7,35 g (16,3 mMol) t-Butyl-N-car-bobenzoxy-L-alanyl-N'- (5-mdanyl)glycinat und 3,09 g (48,9 mMol) Ammoniumformiat in 110 ml Methanol wurden 2,70 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mi661 931
schung wurde 10 Minuten lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid gründlich extra-5hiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das kristalline Produkt erhielt.
C) t-Butyl-N-(l-(S)-äthoxycarbonyl-3-phenvlpropylJ- L-ala-ionyl-N'- (5-indanyl)glycinat
Eine Lösung von 4,80 g (15,09 mMol) t-Butyl-L-alanyl-N- (5-indanyl)glycinat, 15,50 g (75,47 mMol) Äthyl-4-phe-nyl-2-oxobutyrat und 30 g gepulverten 3A-Molekularsieben in 100 ml absolutem Äthanol wurde 60 Minuten lang geisrührt, dann wurden innerhalb eines Zeitraums von 90 Minuten 1,05 g (16,6 mMol) Natriumcyanoborhydrid in 15 ml absolutem Äthanol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 18 Stunden lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach der Chromatographie des Rück-2cstandes an Silicagel unter Verwendung von 20% Äthylacetat in Hexanen als Eluierungsmittel erhielt man das gewünschte Diastereomere in Form eines Öls.
25D) N-(l-(S)-Àthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)- L-alanyl-N'-( 5-indanyl) -glycinmaleatsalz
Zu 2,30 g t-Butyl-N-(l-(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpro-pyl-L-alanyl-N'- (5-indanyl)glycinat in 8 ml Essigsäure wurden bei 0 °C unter N2 5 ml 3,5 n HBr in Essigsäure zugege-30 ben. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gekühlt, auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum bei 35 °C eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol/Wasser (1:1) gelöst, mit einem Eisbad gekühlt und mit wässrigem NaOH neutralisiert. Die Lösung 35 wurde auf eine Dowex 50 x 2-100 (50 g)-Kolonne aufgegeben und zuerst mit Äthanol/Wasser (1:1) und 3% Pyridin in Wasser eluiert. Die an Produkt reichen Fraktionen wurden lyophilisiert. Der Rückstand (1,340 g) wurde in 5 ml Acetonitril gelöst und es wurden 0,3439 g Maleinsäure in 10 ml 40 Acetonitril zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat mit Hexanen kristallisiert. Beim Verreiben des Feststoffes mit Äther und Hexanen erhielt man das Kristalline Salz, F. 64 C (Erweichung).
45
Beispiele 10 bis 31 Nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:
so
O H3C O O
II I II II
R-O-C-CH-NH-C—C-N-CHv-C O R9 SS I I II "
Bei-spiel Name
R?
10
tert.-Butyl-N'-[l-t-butoxycarbonylmethyl]-
H
alanyl-N- cyclopentylglycinat
11
N'-[l-Methoxycarbonyl-2-phenäthyl]-ala-
Phenyl-
nyl-N-cyclopentylglycin methyl
12
N'-[l-t-Butoxycarbonylmethyl]-alanyl-N-
H
cyclopentylglycin
Ré
r r9
Schmelz
punkt t-Butoxy t-Butoxy
Öl
Methoxy
Hydroxy
103°
t-Butoxy
Hydroxy
113°
661931
10
13
N'-[l-Äthoxycarbonylmethyl]-alanyl-N-cy-
H
Cyclopentyl
Äthoxy
Hydroxy
107°
clopentylglycin
14
N'-[ 1 -Äthoxycarbonyläthyl]-alanyl-N-cyclo-
Methyl
Cyclopentyl
Äthoxy
Hydroxy
Öl
pentylglycin
15
N'-[l-Carboxyäthyl]-alanyl-N-cyclopentyl-
Methyl
Cyclopentyl
Hydroxy
Hydroxy
Öl
glycin
16
N'-[l-Carboxy-2-phenäthyl]-alanyl-N-cyclo-
Phenyl
Cyclopentyl
Hydroxy
Hydroxy
Öl
pentylglycin methyl
17
N'-[l-Carboxymethyl]-alanyl-N-cyclopen-
H
Cyclopentyl
Hydroxy
Hydroxy
108°
tylglycin
18
N'-[l-Methoxycarbonyläthyl]-alanyl-N-(p-
Methyl p-Chlorphen-
Methoxy
Benzyloxy
Öl
chlorphenäthyl)-glycin
äthyl
19
Benzyl-N'-[l-methoxycarbonylmethyl]-ala-
H
Phenäthyl
Methoxy
Benzyloxy
Öl
nyl-N-phenäthylglycinat
20
t-Butyl-N'-[l-äthoxycarbonyläthyl]-alanyl-
Methyl p-Methyl-
Äthoxy t-Butoxy
Öl
N-(p-tolyl)-glycinat
phenyl
21
N'-[l-Carboxyäthyl]-alanyl-N-benzylglycin
Methyl
Phenylmethyl
Hydroxy
Hydroxy
95°
22
Calcium-N'-[l-carboxyäthyl]-alanyl-N-(p-
Methyl p-Methyl-
Hydroxy*
Hydroxy*
,165°
tolyl)-glycinat
phenyl
Äthoxy
23
N'-[l-(S)-Äthoxycarbonyläthyl]-S-alanyl-N-
Methyl
Cyclopentyl
Hydroxy
60-67'
cyclopentylglycin
24
N'-[l-Carboxyäthyl]-alanyl-N-(5-indanyl)-
Methyl
5-Indanyl
Hydroxy
Hydroxy
140
glycin
25
N'-[l-Carboxyäthyl]-alanyl-N-norbornyl-
Methyl
Norbornyl
Hydroxy
Hydroxy
80°
glycin
26
N'-[l-Carboxyäthyl]-alanyl-N-benzylglycin
Methyl
Phenylmethyl
Hydroxy
Hydroxy
113°
27
N'-[l-Carboxyäthyl]-alanyI-N-tolylinethyl-
Methyl p-Methylphe-
Hydroxy
Hydroxy
105°
glycin
nylmethyl
Äthoxy
28
N'-[l-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-ala-
Phenäthyl
2-Indanyl
Hydroxy
181°
nyl-N-2-indanylglycin
29
N'-[l-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-ala-
Phenäthyl
5-Indanyl
Äthoxy
Hydroxy
58,5°
nyl-N-5-indanylglycin
30
N'-[l-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-ala-
Phenäthyl
Phenyäthyl
Äthoxy
Hydroxy
72°
nyl-N-phenäthylglycin
Äthoxy
31
N'-[l-Athoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-ala-
Phenäthyl
Benzyl
Hydroxy
94,8°
nyl-N-benzylglycin
40
Ferner wurden nach den in den obigen Beispielen beschriebene Verfahren folgende Verbindungen hergestellt:
N-[l -(S)-Äthoxycarbonyl-2-phenyläthyl]alanyl- N'-(l -in-danyl)-glycin;
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-methylbutyl]valyl-N'-(p-bromphenyl)-glycin;
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]isoleucyl- N'- 4J
N-[l-(S)-Carboxyäthyl)valyl-N'-(3-methylthiophenyl)ala-
nm;
[(2-chlor-5-methoxy)phenyl]-glycin;
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-methylthiopropyl]alanyl-N'-(3-cyanop_henyl]-glycin;
N-[l-ÄthoxycarbonyI-4-methyIpentyl]alanyl-N'- (3,4-di-methoxybenzyl)-alanin;
N-[l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl]alanyl-N'-(a-naphthyl-)glycin;
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-2-phenyläthyl]phenylalanyl-N'-(2-chlorbenzyl)glycin;
N-[l-(S)-Carboxy-3-methylbutyl]alanyl- N'-(3,4-dihy-
droxyphenäthyl)glycin;
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]alanyl-N'-(o-carboxyphenyl)glycin;
N-[l-(S)-Carboxy-2-phenyläthyl]vaIyl- N'-(m-biphe-50 nyl)glycin.
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]alanyl- N'-(3,5- "" Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine star-dimethylphenyl)glycin; ke Aktivität (in der Grössenordnung von I50 von 0,1 bis 10,0
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-2-(3-indolyl)äthyl]valyl- N'-(m- Mikromol) auf in Bezug auf die Inhibierung des Angiotensin tolyl)-glycin; umwandelnden Enzyms (ACEI-Aktivität), wenn sie nach
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyläthyl](p-chlorphenylalanyl)- N'- 55 dem in «Science», 196,441-444 (1977), beschriebenen Ver-(m-trifluonnethylphenyl)glycin; fahren getestet werden. Die erfindungsgemässen Verbindun-
N-[l-Äthoxycarbonyl-3-methylbutyl]alanyl- N'-(m-meth- gen weisen auch eine I50 von etwa 1 bis 10 mg/kg p.o. auf in oxyphenyl)-glycin; Bezug auf die Inhibierung des infudierten Angiotensins I bei
N-[l-Äthoxycarbonylhexyl]phenylalanyl- N'-(p-isopro- Ratten. Sie sind daher als solche sehr wertvoll für die Be-pylphenyl)-glycin; 60 handlung der Hypertension.
N-(l,3-Dicarboxypropyl)isoleucyl-N'-[(3,4-dimethoxy- Die erfindungsgemässen Verbindungen können für die phenyläthyl)|-glycin; Behandlung der Hypertension oral oder parenteral verab-
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]isoleucyl- N'- reicht werden und der Fachmann auf diesem Gebiet ist ohne [p-(n-butyl-phenyl)]-glycin; weiteres in der Lage, die zu verabreichende Menge zu be-
N-[l-(S)-Äthoxycarbonyläthyl]methionyl- N'-(4-t-butyl- 65 stimmen Zu geeigneten Dosierungsformen gehören Tablet-phenyl)-alanin; ten, Kapseln, Elixiere und injizierbare Präparate.
C

Claims (11)

  1. 661931
    PATENTANSPRÜCHE 1. N-substituierte Amidoaminosäuren, deren Ester und Amiden gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I:
    worin bedeuten:
    R und R9 unabhängig voneinander Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenoxy, Di-(niederalkyl)-aminoniederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy, Acylaminoniederalkoxy, Acyloxy-niederalkoxy, Aryloxy, Arylniederalkoxy, Amino, Nieder-alkylamino, Di-niederalkylamino, Hydroxyamino oder Arylniederalkylamino,
    Rb R2, R3, R4, R5, R7 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylniederalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Heterocyclylniederalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe,
    R6 Cycloalkyl, Polycycloalkyl, partiell gesättigter mono-oder kondensierter polycyclischer Kohlenwasserstoffrest, Cycloalkyl-niederalkyl mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl-niederalkyl, Arylnie-deralkenyl oder Arylniederalkinyl und wobei
    R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, und
    R3 und R5 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen N-Heterocyclus bilden können, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthält, und wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-gruppen substituiert sein können durch Hydroxy-, Niederalkoxy-, Mercapto-Niederalkylmercapto-, Amino-, Nieder-alkylamino-, Di-(niederalkyl)-amino-, Halogen- und Nitro-gruppen; wobei die gesättigten oder partiell gesättigten, cy-clischen Kohlenwasserstoffreste unsubstituiert oder substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Aminoniederalkylamino, Di-(niederalkyl)-amino), Mercapto, Niederalkylmercapto, Nitro oder Trifluormethyl; und die Arylgruppen substituiert sein können durch Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Di-(niederalkyl)-amino, Mercapto, Niederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Ami-noniederalkyl, Mercaptoniederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Methylendioxy, Ureido oder Guanidino, sowie ihre Salze mit Säuren und Basen.
  2. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1 der Formel I, in welcher R, Rt, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs und R9 dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 1 aufweisen, unter der Bedingung, dass, wenn R2, R3, R4, R7 und Rg Wasserstoff, R9 Hydroxy, R Hydroxy oder Niederalkoxy, R5 Wasserstoff oder Niederalkyl und Rt Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl bedeuten, R6 kein unsubstituierter 2-Indanylrest ist.
  3. 3. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2 der Formel I, in welcher R und R9 unabhängig voneinander Hydroxy oder Niederalkoxy, Rj und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, Arylniederalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Hete-rocyclus-Niederalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, R3, r4, R5, R7 und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl und Rg dasselbe wie in Patentanspruch 1 bedeuten, sowie ihre Salze,
    insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säure- und Basensalze.
  4. 4. Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Niederalkyl oder Arylnie-
    sderalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, R4 Niederalkyl und R2, R3, R5, R7 und Rg Wasserstoff bedeuten.
  5. 5. Verbindung nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Athoxy, R9 Hydroxy, R, und R4 Methyl bedeuten.
    10 6. Verbindung nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Athoxy, R9 Hydroxy, R] Phenyläthyl und R4 Methyl bedeuten.
  6. 7. Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Benzyl ist. 15 8. Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R6 p-Tolyl ist.
  7. 9. Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Indanyl ist.
  8. 10. Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, 20dadurch gekennzeichnet, dass R6 Cycloalkyl mit 3 bis 10
    Kohlenstoffatomen ist.
  9. 11. N-(l-Carbäthoxyäthyl)-L-alanyl-N'-cyclopentylgly-cinmaleat;
    N-( 1 -Carboxyäthyl)-L-alanyl-N'-(5-indanyl)-glycinpyruvat; 25N-(l-Carboäthoxyäthyl)-alanyl-N'-(p-tolyl)-glycin und sein t-Butylester;
    N-(l-Carboxyäthyl)-L-alanyl-N'-benzyl-glycinpyruvat; N-(l-Carboxyäthyl)-L-valyl-N'-benzyl-glycinpyruvat; N-(l -Carboxyäthyl)-L-alanyl-N'-(4-methylbenzyl)-glycinpy-3C ruvat;
    N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-N'-(ß-phenyäthyl)-glycinhydrochlorid;
    tert.-Butyl-N-[l-(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(L)-ala-nyl-N'-(5-indanyl)-glycmat als Verbindungen nach Patentanspruch 1.
  10. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    40 R7
    I
    R6-NH-C-COR9 [II] .
    r8
    45
    mit einem an der Carboxygruppe funktionell abgewandelten Derivat einer Säure der Formel III
    ROC C N C COOH
    in welcher R, R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 dieselbe Bedeutung wie im Patentanspruch 1 aufweisen, unter amidbil-denden Bedingungen umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorhandene reaktionsfähige Gruppen intermediär schützt 60 und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
  11. 13. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das acylierende Derivat einer Säure der Formel III N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-65N- carbonsäureanhydrid ist.
    3
    661 931
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