NO821037L - Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte amidoaminosyrer - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte amidoaminosyrerInfo
- Publication number
- NO821037L NO821037L NO821037A NO821037A NO821037L NO 821037 L NO821037 L NO 821037L NO 821037 A NO821037 A NO 821037A NO 821037 A NO821037 A NO 821037A NO 821037 L NO821037 L NO 821037L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- amino
- carbon atoms
- aryl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 6
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 4
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWSBIOGYWXJAEF-SFVWDYPZSA-N (4s)-4-amino-2-[cyclopentyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]-3-oxopentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C(C(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)C1CCCC1 JWSBIOGYWXJAEF-SFVWDYPZSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTFOHWIEFNJZHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylanilino)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(NCC(O)=O)C=C1 CTFOHWIEFNJZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OETYRQRYGOUTAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)acetate Chemical compound C1=CC=C2CC(NCC(=O)OCC)CC2=C1 OETYRQRYGOUTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDCLWTLFGKJVQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C2CCCC2=C1 IDCLWTLFGKJVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ZMUXBMQOKPPQPM-YGYNJSFOSA-N (2s)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl-[(2s)-2-[(1-ethoxy-5-methyl-1-oxohexan-2-yl)amino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(C)C)N[C@@H](C)C(=O)N([C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZMUXBMQOKPPQPM-YGYNJSFOSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSHXJPFZKBRLFU-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAMPNDOKJPRRH-FVGYRXGTSA-N 2-(N-[(2S)-2-aminopropanoyl]-4-methylanilino)acetic acid hydrobromide Chemical compound Br.C[C@H](N)C(=O)N(CC(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 OTAMPNDOKJPRRH-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZHQRKQJSCQJFY-MNDAUZPPSA-N 2-[2,3-dihydro-1h-inden-1-yl-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1C2=CC=CC=C2CC1)C1=CC=CC=C1 AZHQRKQJSCQJFY-MNDAUZPPSA-N 0.000 description 1
- VKLPBIXOABXPHX-VIFPVBQESA-N 2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)amino]acetic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N(CC(O)=O)C1=CC=C2CCCC2=C1 VKLPBIXOABXPHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QUYPNFXOLDXOFL-VIFPVBQESA-N 2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]-benzylamino]acetic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QUYPNFXOLDXOFL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MXLUWANJOYNLLV-ZETCQYMHSA-N 2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]-cyclopentylamino]acetic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 MXLUWANJOYNLLV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ITKZASWWZHYPKI-APEPYPMRSA-N 2-[[(2s,3s)-1-[carboxymethyl-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(CC(O)=O)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ITKZASWWZHYPKI-APEPYPMRSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical class C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJWUSVUOAIUDGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(cyclopentylamino)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNC1CCCC1 AJWUSVUOAIUDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye kjemiske forbindelser med verdifull farmasøytisk aktivitet. Oppfin-nelsenangår i særdeleshét forbindelser som utviser hyper-tensiv og angiotensin omdannende enzym-inhiberende aktivitet og med generell formel
hvori R og Rg uavhengig er hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkenoxy, di (lavere alkyl)amino-lavere alkoxy, hydroxy-lavere alkoxy, acylamino-lavere alkoxy, acyloxy-lavere alkoxy, aryloxy, aryloxyl-lavere alkoxy, amino, lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, hydroxyamino eller aryl-
lavere alkylamino; R^, R2, R3, R 4. R5, Ry og Rg er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl eller alkynyl inneholdende opp til 20 carbonatomer, aryl eller aryl-lavere alkyl med fra 7 til
12 carbonatomer, heterocyclisk gruppe eller heterocyclisk
gruppe-lavere alkyl med fra 6 til 12 carbonatomer, cycloalkyl eller cycloalkyl-alkyl inneholdende opp til 20 carbonatomer i cycloalkylgruppen; R2 og R^.kan sammen med carbon og nitrogenatomet til hvilke de er bundet, og R^ og R^kan sammen med nitrogenatomet og carbonatomet til hvilke de er bundetrdanne en N-heterocyclisk gruppe inneholdende fra 3 til 5 carbonatomer eller 2 til 4 carbonatomer og et svovelatom; Rg er cycloalkyl, polycycloalkyl, partielt mettet cycloalkyl og polycycloalkyl, cycloalkyl-lavere alkyl, aryl, aryl-lavere alkyl, aryl-lavere alkenyl, aryl-lavere alkynyl; og salter derav med syrer eller baser, spesielt farmasøytisk akseptable syre- og basesalter.
Alkylgruppene i seg selv eller når de er til stede som substituenter, er fortrinnsvis lavere alkylgrupper inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet. Disse grupper innbefatter methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl og lignende.
Alkenyl-og alkynylgruppene kan hver for seg eller
når de er tilstede som substituenter fortrinnsvis inneholde fra 2 til 6 carbonatomer og kan være.rettkjedet eller forgrenet. Disse grupper innbefatter vinyl, propenyl, allyl, isopropenyl, ethynyl og lignende.
Alkyl, alkenyl og alkynylgruppene kan bære substituenter slik som hydroxy, lavere alkoxy, thio, lavere alkylmercapto, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl) amino, halogen og nitro.
Aryl-lavere alkylgruppene og heterocycliskgruppe-lavere alkylgrupper inneholder benzyl, fenethyl, nafthylmethyl, indolylethyl, indanylmethyl, indanylethyl og lignende.
Cycloalkylgruppene kan være mono eller polycycliske og inneholde fra tre til 20 carbonatomer. Disse grupper innbefatter cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bornyl, nor-bornyl, indanyl og lignende. Disse grupper kan være delvis umettet og bære substituenter slik som halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy, amino lavere alkylamino, di(lavere alkyl) amino, thiol, lavere alkylmercapto, nitro og trifluormethyl.
Arylgruppene inneholder fra 6 til 10 carbonatomer
og innbefatter slike grupper som fenyl og a- eller (3-nafthyl og,kondensert fenyl-cycloalkyl slik som indanyl.
Aryl og aralkylgruppene kan bære en eller flere substituenter slik som lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, hydroxy, lavere alkoxy, amino, lavere alkylamino, di (lavere alkyl)-amino, thiol, lavere alkylmercapto, hydroxy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, thio-lavere alkyl, nitro, halogen, trifluormethyl, methylen-dioxy, ureido eller guanidin.
Acylgruppene er fortrinnsvis lavere alkanoyl inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer og benzoyl.
Halogenatomet kan være fluor, klor, brom og jod.
Egnede syreaddisjonssalter kan dannes fra uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer slik som eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, malin-syre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, benzoesyre, hydroxy- benzoesyre, aminobenzoesyre, nicotinsyre, toluensulfonsyre og lignende.
Egnede basiske salter kan innbefatte saltene av
alkali og jordalkali metaller slik som natrium, lithium, kalium, magnesium og calcium, såvel som jern og salter av ammoniakk og aminer, og kvartære ammoniumsalter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde en eller flere asymmetriske carbonatomer og kan eksistere i racemisk og optisk aktive former. Alle disse former betraktes j å være innen oppfinnelsens ramme. v
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved
en amiddannende reaksjon av en forbindelse av formel
med et acetylerende derivat av en syre av formel
under dannelse av denønskede forbindelse.
Alternativt omsettes et dipeptid av formel
med en a-ketosyre eller ester av struktur under dannelse av det tilsvarende imin, hvorpå iminet reduseres under dannelse av en forbindelse av formel I hvori R 2 og R 3 hver er H. Som en ytterligere variant kan de nye forbindelser fremstilles ved omsetning av en forbindelse.av formel med en a-haloforbindelse av formel
ved avspaltning av hydrogenhalogenid.
Den ovenfor angitte kondensasjonsreaksjon under dannelse av iminer med etterfølgende hydrogenering kan hensiktsmessig utføres i en enkel reaksjonssone ved hensiktsmessig å blande a-ketosyren eller derivatet med den reaktive forbindelse av formel IV under hydrogeneringsbetingelser. For praktiske formål kan de ovenfor angitte reaktanter hydro-generes over en edel metallkatalysator slik som palladium, platina, rhodium, ruthenium og lignende og de to trinn forløper under slike reaksjonsbetingelser at det ønskede sluttprodukt dannes.
Som i enhver organisk reaksjon kan løsningsmidler anvendes slik som methanol, ethanol, propanol, aceton, tetra hydrofuran, dioxan, dimethylformamid, diethylacetamid og lignende. Reaksjonen utføres normalt ved eller nær romtemperatur, selv om temperaturer fra 0°C opp til reaksjonsblan-dingens tilbakeløpstemperatur kan anvendes.
I den ovenfor angitte reaksjonsrekke er R - Rg som tidligere beskrevet og Hal er halogen. Fortrinnsvis er R og Rg hydrogen eller lavere alkyl, R2, R5, R-y og Rg er hydrogen,
R^og R^er lavere alkyl, R3er hydrogen og R^er cycloalkyl, aryl eller aralkyl.
De her angitte amiddannende betingelser innbefatter bruk av kjente derivater av de beskrevne syrer, slik som syrehalogenider, anhydrider, blandede anhydrider, lavere alkylestere, carbodiimider, carbonyldiimidazoler og lignende. Reaksjonene utføres i organiske løsningsmidler slik som acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, eddiksyre, methylenklorid, ethylenklorid og lignende løsningsmidler. Den amid-dannende reaksjon vil forløpe ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Anvendelse av forhøyet temperatur er hensiktsmessig idet dette muliggjør kortere reaksjonstider. Temperaturer varierende fra 0°C opp til reaksjonssystemets tilbakeløpstemperatur kan anvendes. Ytterligere hensiktsmessig kan den amiddannende reaksjon utføres i nærvær av en base slik som tertiære organiske aminer, for eksempel trimethyl-amin, pyridin, picolin og lignende, i særdeleshet hvor hydrogenhalogenid dannes ved den amiddannende reaksjon, for eksempel acylhalogenid og aminoforbindelse. I de reaksjoner hvor hydrogenhalogenidet dannes kan selvsagt en hvilken som helst av de vanlig anvendte hydrogenhalogenidakseptorer også
anvendes.
Ved kondensasjonen av et alfa halosyrederivat av
formel VIII kan lignende reaksjonsbetingelser, løsningsmidler og hydrogenhalogenidakseptorer anvendes som ved amiddannelsen.
Forskjellige substituenter på de nye forbindelser,
for eksempel som definert for Rg kan være til stede i utgangs-forbindelsene eller adderes etter dannelse av amidproduktene etter kjente substitusjonsmetoder eller omdanneIsesreaksjoner. Således kan nitrogruppen adderes til sluttproduktet ved nitrering
av den aromatiske ring, og nitrogruppen kan omdannes til andre grupper slik som amino ved reduksjon, og halo ved diazo-tering av aminogruppen og fortrengning av diazogruppen. Andre reaksjoner kan utføres på det dannede amidprodukt. Amino-grupper kan alkyleres under dannelse av mono- og dialkylamino-grupper, mercapto og hydroxygrupper kan alkyleres under dannelse av tilsvarende ethere. Således kan substitusjons-reaksjoner og andre reaksjoner anvendes for å tilveiebringe et utall substituenter på molekylet i sluttproduktene. Hvor reaktive grupper er til stede må disse selvsagt beskyttes med egnede blokkerende grupper under hvilke som helst av de ovenfor angitte reaksjoner, i særdeleshet kondensasjonsreak-sjoner under dannelse av amidkjedene.
Syre og basesalter av de nye forbindelser kan dannes under anvendelse av standardprosedyre. Ofte dannes disse in situ under fremstilling av de nye amidoaminosyrer.
De nye forbindelser eksisterer selvsagt i stereo-isomere former og de erholdte produkter kan være blandinger av isomerene, som kan oppløses. Alternativt kan den foretrukne stereoisomer fremstilles ved valg av spesifikke isomerer som utgangsforbindelser. De foretrukne former hvor hvert asymmetrisk senter (kiralt senter) er av S-konfigurasjon fremstilles derfor fortrinnsvis ved den stereospesifikke rute i steden for å foreta oppløsning av blandinger av isomerer. Forbindelsene i hvilke S-konfigurasjonen eksisterer ved alle asymmetriske sentra er de mest aktive, de hvori R-konfigurasjonen eksisterer har mindre aktivitet, og de hvori både R- og S-konfigurasjon eksisterer har mellomliggende aktivitet.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
A. Tert- butyl N-( exo- norbornyl) glycinat
50 g (0,451 mol) exo-aminonorboran ble løst i 800 ml ethanol og deretter ble 55 g (0,545 mol) triethylamin tilsatt. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt 87 g (0,446 mol)
tertiær butylbromacetat, som var oppløst i 50 ml ethanol.
Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Ethanolen ble fordampet og vann ble tilsatt til residuuet. Produktet ble ekstrahert to ganger i kloroform.
Det kombinerte kloroformekstrakt ble vasket to ganger med
vann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av produktet som en lys gul olje (78 g, 78%).
B. Tert-butyl N-carbobenxyloxy (L-alanyl)-N-(exo-norbornyl) glycinat
22,4 g (0,1 mol) tert-butyl N-(exo-norbornyl) glycinat og 22,3 g (0,1 mol) N-carbobenzyloxy-L-alanin ble oppløst i 3 00 ml methylenklorid og løsningen ble avkjølt på et isbad.
Til denne løsning ble tilsatt 20,6 g (0,1 mol) dicyclohexylcarbodiimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter med ytre kjøling og deretter i en og en halv time ved romtemperatur. Utfelt dicyclohexylurea ble filtrert og vasket med ether. Filtratet ble fordampet under dannelse først av en farveløs olje som ble krystallisert fra n-hexan/ether under dannelse av et farveløst fast materiale (33,4 g, 77,7%;
sm.p. 93-95°C; [a] £HC13 = +3^7<0>^
Fra filtratet ble det erholdt en andre masse som
en lys gul olje som krystalliserte langsomt (8 g).
C. N- carbobenzyloxy ( L- alanyl)- N-( exo- norbornyl) glycin
20 g (0,0465 mol) tert-butyl N-carbobenzyloxy (L-alanyl)-N-(exo-norbornyl) glycinat ble tilsatt til 125 ml kald trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter med ytre kjøling (isbad) og deretter i to og en halv time ved romtemperatur. Trifluoreddiksyre ble destillert ved 30°C under vakuum. Residuuet ble løst i kloroform, vasket to ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av10,9g (60%) av det ønskede produkt som et lyst gult skum; sm.p. 52°, £<HCl>3"= -1,62°.
Eksempel 2
A. Tert-butyl N-carbobenzyloxy(L-fenylalanyl)-N-(exo-norbornyl-glycinat
18,8 g (0,0836 mol) tert-butyl N-(exo-norbornyl) glycinat og 25 g (0,0836 mol) N-carbobenzyloxy-L-fenylalanin ble løst i 600 ml methylenklorid. Til den resulterende løsning ble tilsatt 19,0 g (0,0922 mol) dicyclohexylcarbodiimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Utfelt dicyclohexylurea ble filtrert og vasket med en liten mengde ether. Filtratet ble konsentrert og ether ble tilsatt til residuuet for å utfelle mer dicyclohexylurea. Dicyclohexylurea ble filtrert fra og filtratet ble fordampet under dannelse av produktet som en lys gul olje (49,7 g) .
B. N- carbobenzyloxy( L- fenylalanyl)- N-( exo- norbornyl)- glycin Til 9,5 g (0,0188 mol) tert-butyl N-carbobenzyloxy (L-fenylalanyl)-N-(exo-norbornyl) glycinat ble tilsatt 75 ml trifluoreddiksyre. Den resulterende løsning ble omrørt i 15 minutter med ytre kjøling (isbad) og deretter i en og en halv time ved romtemperatur. Trifluoreddiksyre ble fordampet ved 30°C under vakuum. Residuuet ble løst i kloroform og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av en lys gul gummi.'Produktet krystalliserte fra n-hexan/ether under dannelse av et farveløst fast materiale (6,0 g, 71%) smeltepunkt 63,5°C.
C. L- fenylalanyl- N-( exo- norbornyl) glycin
2,5 g (5,56 mmol) N-carbobenzyloxy (L-fenylalanyl)-N-(exo-norbornyl) glycin.ble tilsatt til en mettet løsning av HBr i 20 ml eddiksyre, som var blitt avkjølt på et isbad.
Den resulterende løsning ble lagret i 15 minutter med ytre kjøling og deretter i en time ved romtemperatur. Mesteparten av eddiksyren ble fordampet og ether ble tilsatt til residuuet under dannelse av hydrobromidet som et gult fast materiale som ble filtrert og vasket med ether. Saltet ble oppløst på nytt i kloroform og omrørt med kull. Kullet ble filtrert fra og filtratet ble fordampet. Produktet ble krystallisert fra ether under dannelse av lyse gule krystaller (1,7 g, 75%).
Eksempel 3
A. Tert- butyl N-( cyclopentyl)- glycinat
50,0 g (587 mmol) cyclopentylamin ble løst i 500 ml vannfri ether og 69,3 g (685 mmol) triethylamin ble tilsatt. Den resulterende løsning ble avkjølt på et isbad hvorpå 95,4 g (489 mmol) tertiær butylbromacetat i 150 ml ether ble langsomt tilsatt i løpet av tre timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 1 med vandig saltsyre og lagene ble fraskilt.
Det vandige lag ble vasket med ethylacetat og ble deretter gjort basisk til pH 10 med vandig ammoniumhydroxyd. Produktet ble ekstrahert flere ganger med methylen klorid, og det kombinerte organiske ekstrakt ble vasket to ganger med vann,
en gang med saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av det ønskede produkt som en svakt gul olje (56,9 g, 58,4%).
B. Tert-butyl N-carbobenzyloxy (L-alanyl)-N-(cyclopentyl)-glycinat
16,3 g (81,8 mmol) tert-butyl N-(cyclopentyl) glycin ble løst i 500 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad hvoretter 16,9 g (81,8 mmol) dicyclohexylcarbodiimid løst i en liten mengde methylenklorid ble tilsatt.
18,3 g (81,8 mmol) N-carbobenzyloxy-L-alanin i 50 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter med ytre kjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Utfelt dicyclohexylurea ble filtrert og vasket med en liten mengde methylenklorid. Filtratet ble
fordampet og residuuet ble løst i ether og fikk stå for å utfelle mer dicyclohexylurea, som ble filtrert fra. Filtratet ble fordampet og residuuet tilsatt n-hexan. Ved skraping, og avkjøling ble det dannet farveløse krystaller av det ønskede produkt (30 g, 91%); sm.p. 73-74°, [a] ^1(EtOH) = -23.044°.
C. N- carbobenzyloxy( L- alanyl)- N-( cyclopentyl)- glycin
19,9 g (49,2 mmol) tert-butyl N-carbobenzyloxy (L-alanyl)-N-(cyclopentyl)-glycinat ble løst i 50 g (492 mmol) anisol, hvorpå 111 g (974 mmol) trifluoreddiksyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i tre timer ved romtemperatur. Trifluoreddiksyren ble fordampet ved 3 0°C under vakuum. Residuuet ble løst i ether og vasket fire ganger med vann.
Det sure produkt ble ekstrahert flere ganger i vandig kalium-carbonat og lagene ble fraskilt. De kombinerte vandige ekstrakter ble vasket to ganger med ether og ble deretter surgjort forsiktig til pH 1 ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt ble ekstrahert flere ganger i ether. Etheren ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuuet ble oppløst på nytt i ether og ble omrørt med kull i 3 0 minutter. Kullet ble filtrert fra og filtratet fordampet under dannelse
av 16,0 g urent produkt. Det urene produkt ble renset ved HPLC under anvendelse av eddiksyre/ethylacetat/n-hexan (2:49:49) som elueringsmiddel. Det rene produkt ble erholdt som et farveløst fast materiale (9,9 g,52,6%); sm.p. 48-54°; [a] ^ (EtOH) = -20,644°.
D. L- alanyl- N-( cyclopentyl)- glycin
8,7 g (25,0 mmol) N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(cyclopentyl)glycin ble løst i 200 ml methanol og 1 g 10%-ig Pd/C ble tilsatt. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved et begynnelsestrykk på 3,5 kg/cm 2 over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite, filterkaken ble vasket med methanol og filtratet ble fordampet til tørrhet ander dannelse av et hvitt fast materiale. Dette materiale ble delt mellom vann og ether. Det vandige lag ble frysetørket
under dannelse av detønskede produkt som et farveløst fast materiale (2,7 g, 50,5%); sm.p. 153-156°; W ^<1>(H20 = +11,677°.
É. N-(1-carbethoxyethyl) -L-alanyl -N'-cyclopentyl glycin maleat
En blanding av 4,39 g (0,01 mol) CBZ-L-alanyl-N-cyclopentyl glycin benzylester, 3,5g (0,03 mol) ethylpyruvat,
300 mg 10%-ig palladium på carbon i 50 ml ethanol ble hydrogenert inntil hydrogenopptaket var stanset.
Produktet ble filtrert, 1,16 g (0,01 mol) maleinsyre ble tilsatt og blandingen ble fordampet til tørrhet. Den urene olje ble vasket med ethylacetat og krystallisert fra ethanol-ether.
Eksempel 4
A. Ethyl N-carbobenzylloxy-L-isoleucyl-N-(exo-norbornyl) glycinat
7,8 g (39,5 mmol) ethyl N-(exo-norbornyl) glycinat
og 10 g (39,5 mmol) N-carbobenzyloxy-L-isoleucin ble løst i 250 ml methylenklorid. Til den resulterende løsning ble tilsatt 8,3 g (40,3 mmol) dicyclohexylcarbodiimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to og en halv time ved romtemperatur. Utfelt dicyclohexylurea ble filtrert og vasket med ether. Filtratet ble konsentrert og ether ble tilsatt til residuuet
for å utfelle en andre masse dicyclohexylurea som ble filtrert. Filtratet ble fordampet under dannelse av 16,8 g (96%) av det ønskede produkt som en lys gul viskøs olje.
Eksempel 5
A. Ethyl N-( 5- indanyl)- glycinat
Til en løsning av 15,0 g (0,1128 mol) 5- aminoindan
og 11,92 g (0,1184 mol) triethylamin i 200 ml ethanol ble dråpevis tilsatt 18,83 g (0,1128 mol) ethylbromacetat. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer og ble konsentrert i vakuum. Residuuet ble løst i ether, ble vasket med H20 (4 x 300 ml), saltvann
og ble tørket (MgSO^). Konsentrering av de flyktige bestanddeler i vakuum gav et krystallinsk materiale som ble omkrystallisert fra petroleumether; kokepunkt 30-60°C, smeltepunkt 4 9°C.
B. Ethyl N- carbobenzoxy- L- alanyl- N-( 5- indanyl)- glycinat
Til en løsning av 10,6 g (48,4 mmol) ethyl N-(5-indanyl)-glycinat og 10,5 g (50,8 mmol) N, N'-dicyclohexylcarbodiimid i 200 ml CH2C12ved 0°C, ble dråpevis tilsatt en løsning av 11,3 g (50,8 mmol) N-carbobenzyloxy-L-alanin i 100 ml CH2C12. Etter at tilsetningen var fullført ble løsningen omrørt i ti minutter, ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuuet ble løst i ether, ble filtrert, vasket med mettet NaHC03, 10%-ig vandig HC1 (5x), saltvann og ble tørket over (MgSO^). Konsentrering av de flyktige bestanddeler i vakuum gav produktet.
C. N- carbobenzoxy- L- alanyl- N-( 5- indanyl)- glycin
Til en løsning av 14,0 g (33,0 mmol) ethyl N-carbobenzoxy-L-alanyl-N- ( 5-indanyl) -glycinat i 150 ml ethanol ble tilsatt 25 ml av en 2N vandig natriumhydroxydløsning (49,5 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. De flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk, og residuuet ble løst i ether og mettet natriumbicarbonat. Det organiske lag ble fraskilt og ekstrahert med mettet natriumbicarbonat. De kombinerte basiske ekstrakter ble avkjølt på et isbad og ble surgjort med konsentrert HC1. Den vandige løsning ble ekstrahert grundig med CH2C12. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum.
D. L- alanyl- N-( 5- indanyl)- glycin
En løsning av 4,5 g N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)-glycin og 1,0 g 10%-ig palladium på carbon i 250 ml ethanol ble hydrogenert ved 1,75 kg/cm 2 i to timer og ble deretter filtrert. Konsentrering av de flyktige bestanddeler i vakuum gav et residuum som ble løst i vann og filtrert over celite. Lyophilisering av filtratet gav det krystallinske materiale med smeltepunkt 119-120°C.
E. N-( 1- carboxyethyl)- L- alanyl- N-( 5- indanyl)- glycinpyruvat
Til en løsning av 3,8 g (9,59 mmol) N-carbobenzoxy-L-alanyl-N- (5-indanyl)-glycin og 4,2 g (47,9 mmol) pyruvsyre
i 200 ml ethanol ble tilsatt 9,5 g 10%-ig palladium på carbon. Blandingen ble hydrogenert .ved 3,5 kg/cm 2 i fire timer, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuuet ble løst i f^O
og ethylacetat. Det vandige lag ble vasket to ganger med ethylacetat, en gang med ether og ble lyophilisert under dannelse av det krystallinske produkt med smeltepunkt 140°C (spaltning).
Eksempel 6
A. N'-( carbobenzyloxy)- alanyl- N-( p- tolyl)- glycin t- butylester
20 g (0,0954 mol) p-tolyl-glycin t-butylester ble tatt opp i en enliters trehals rundkolbe utstyrt med en dråpetrakt, kondensator (tørkerør), termometer og rører. Esteren ble løst i 250 ml methylenklorid, og til dette ble tilsatt en løsning av 27 g (0,1311 mol) N,N-dicyclohexylcarbociimid i 100 ml methylenklorid. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble brakt til 0°C (isbad). 33,5 g (0,15 mol) carbobenzyloxy-L-alanin i methylenklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av
en og en halv time. Etter endt tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarming til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble igjen kjølt ned til 0°C
for fullstendig å utfelle DCC urea, ble filtrert hvorpå filtratet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper under dannelse av en uren lys tykk væske. Det urene produkt ble oppløst i 400 ml vannfri diethylether og ble ekstrahert med 3x1N HC1 og 3 ganger natriumbikarbonat (mettet). Etherløsningen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og etheren ble fordampet under dannelse av en meget tykk gul væske.
B. N' -( carbobenzyloxy)- alanyl- N-( p- tolyl)- glycin
Til en løsning av 9,5 g N'-(carbobenzyloxy)-alanyl-N-(p-tolyl)-glycin t-butylester i 16 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt 10 ml TFA ved 0°C. Ved en fullførelse av TFA tilsetningen ble temperaturen på reaksjonsblandingen hevet til romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 54 timer. Etter endt omsetning ble methylenklorid fordampet i vakuum og residuuet ble løst i 100 ml carbontetraklorid. Denne løsning ble vasket tre ganger med destillert vann (50 ml's porsjoner) og carbontetraklorid, og ble fordampet. Det resulterende residuum ble løst i 150 ml diethylether og ble ekstrahert tre ganger med natriumbicarbonat (mettet). De kombinerte natriumbicarbonatlag ble surgjort med 10%-ig saltsyre til pH 4-5 og ble ekstrahert med diethylether. Ether ble fordampet i vakuum under dannelse av den rene syre. TLC (methanol-ethylacetat, 2:3) gav "en flekk. NMR spekteret var i overensstemmelse med den angitte struktur.
C. Alanyl- N-( p- tolyl)- glycinhydrobromid
1,7 g (0,0046 mol) N1 -(carbobenzyloxy)-alanyl-N-(p-tolyl)-glycin ble løst i 5 ml iseddik og løsningen ble avkjølt til 0°C (isbad) Til denne løsning ble tilsatt en mettet løsning av hydrogenbromid i iseddik (4,6 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og
ble omrørt i ytterligere en halv time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml ether under dannelse av et halvfast hydrobromidsalt. Saltet ble løst i 100 ml destillert vann og ble vasket tre ganger med 50 ml porsjoner av ether. Det vannløselige salt gav en enkel flekk ved TLC (methanol) og også n-butanol-eddiksyre-vann. Det faste salt ble erholdt etter fordampning av vannet på en frysetørker. Hydrobromidet var hygroskopisk, med smeltepunkt 83-87°C.
D. N '-(1-carboethoxyethyl) -alanyl-N- (p-tolyl) -glycin t- butylester
I en tørr hydrogeneringsflaske ble 25 g (0,059 0 mol) av N'-(carbobenzyloxy)-alanyl-N-(p-tolyl)glycin t-butylester løst i 60 ml absolutt ethanol. Til denne løsning ble tilsatt 30 ml iseddik, 13 g (0,1126 mol) ethylpyruvat og 4,5 g 10%-ig palladium/carbon. Hydrogenering over natten av denne blanding ble foretatt under et trykk på 0,77 kg/cm 2. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved tilsetning av 5 g celite og palladium/carbonet ble filtrert. Ethanol og eddiksyre ble fjernet i vakuum. Det urene produkt ble undersøkt ved TLC (ethylacetat) og ble funnet å inneholde to diastereomerer av produktet. Diastereomerene kunne separeres ved HPLC (hexan-ethylacetat). En blanding av diastereomerer av de separerte isomerer blekarakterisert vedNMR og massespektroskopi.
E. N<1->(1-carboethoxyethyl)-alanyl-N-(p-tolyl)-glycin og dets calciumsalt
Til en løsning av 2,6 g. (0,0066 mol) N'-(1-carbo-ethoxyethyl)-alanyl-N-(p-tolyl)-glycin t-butylester i 26 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt 14,4 ml (0,19 mol) trifluoreddiksyre ved 0°C (isbad). Temperaturen fikk anta romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer. Etter endt reaksjon ble methylenklorid og trifluoreddiksyre fordampet i vakuum. Det således erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi på IR-120 harpiks. Harpiksen ble vasket med vann og surgjort med 6NHC1. Forbindelsen ble løst i 2 riil destillert vann og fylt på kolonnen. Kolonnen ble vasket med vann og eluert med 5% ammoniakk under dannelse av 0,65gav den ønskede forbindelse. 0,57 g av den fri syre ble løst i 25 ml vann og ble omsatt med 47,6 mg (0,0009 mol) calciumoxyd. Et hvert uomsatt calciumoxyd ble fjernet ved filtrering, og den resulterende løsning ble frysetørket under dannelse av 0,61 g av calciumsaltet med smeltepunkt 165-170°C.
Eksempel 7
A. Ethyl N- carbobenzyloxy- L- alanyl- N- benzyl- glycinat
Til en løsning av 47,5 g (0,268 mol) ethyl N-benzyl-glycinat og 60,0 g (0268 mol) N-carbobenzyloxy-L-alanin i 600 ml methylenklorid ved 0°C, ble dråpevis tilsatt en løsning av 55,2 g (0,268 mol) N, N'-dicyclohexylcarbodiimid i 600 ml mehylenklorid i løpet av en time. Etter at tilsetningen var fullført ble løsningen omrørt i ti minutter,
ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Løsningen ble filtrert, vasket med fortynnet vandig HC1,
H20, mettet NaHCO-j, saltvann, ble tørket (MgSO^) . Konsentrering av løsningen i vakuum gav det oljeaktige produkt..
B. N- carbobenzyloxy- L- alanyl- N- benzyl- glycin
Til 11,2 g (28,1 mmol) ethyl N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycinat i 60 ml ethanol ble tilsatt 2,2 g
(55,0 mmol) natriumhydroxyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og det gjenværende residuum ble løst i vann. Den vandige løsning ble vasket to ganger med ether, ble avkjølt på et isbad og surgjort med konsentrert HC1. Den surgjorte løsning ble ekstrahert grundig med ether. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum under dannelse av carboxylsyren.
C. L- alanyl- N- benzyl- glycin
En løsning av 6,0 g N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycin og 2,0 g 10%-ig palladium på carbon i 200 ml ethanol ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i fire timer og ble filtrert. Konsentrering av de flyktige bestanddeler i vakuum gav et residuum som ble oppløst i H20 og filtrert. Den vandige løsning ble surgjort med 25%-ig vandig HBr inntil pH lik 1 ble erholdt. Løsningen ble lyophilisert. Det krystallinske produkt ble omkrystallisert fra ether/acetonitril (smeltepunkt 84-85°C).
D. N-( 1 - carboxyethyl)- L- alanyl- N- benzyl- glycinpyruvat
Til en løsning av 5,8 g (15,6 mmol) N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzyl-glycin og 3,5 g (39,1 mmol) pyruvsyre i
200 ml absolutt ethanol ble tilsatt 0,5 g 10%-ig palladium på carbon. Blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i fire timer.
Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum ved romtemperatur. Residuuet ble løst i J^O og ethylacetat. Det vandige lag ble vasket to ganger med ethylacetat og en gang med ether, og ble lyophilisert under dannelse av det krystallinske produkt med smeltepunkt 105-108°C.
Eksempel 8
A. Ethyl N-( 2- indanyl) glycinat
50 g (0,295 mol) 2-aminoindan hydroklorid ble løst
i en liter acetonitril og 65 g (0,644 mol) triethylamin ble tilsatt. Til den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt 50 g (0,297 mol) ethylbromacetat i 100 ml acetonitril. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Acetonitril ble fordampet og residuuet ble løst i kloroform. Kloroformen ble vasket to ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet under dannelse av et produkt som en lys brunfarvet olje (39,4 g; 62%) som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning. Produktet blekarakterisertsom dets hydrokloridsalt.
B. Ethyl N- carbobenzyloxy ( L- alanyl)- N-( 2- indanyl) glycinat
39,4 g (0,180 mol) ethyl N-(2-indanyl) glycinat og 40 g (0,179 mol) N-carbobenzyloxy-L-alanin ble løst i 600 ml methylenklorid, og den resulterende løsning ble avkjølt på isbad. 40 g (0,190 mol) dicyclohexylcarbodiimid ble porsjons-vis tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter under ytre avkjøling og deretter over natten ved romtemperatur. Utfelt dicyclohexylurea ble filtrert og vasket med en liten mengde ether. Filtratet ble fordampet under dannelse av det urene produkt som en mørk olje som ble kromatografert på silicagel under anvendelse av ether som elueringsmiddel, under dannelse av det rene produkt som en lys gul gummi (70,2 g, 92,4%).
C. N- carbobenzyloxy-( L- alanyl)- N-( 2- indanyl) glycin
40 g (0,0991 mol) ethyl N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(2-indanyl) glycinat ble tilsatt til en løsning av 11,1 g (0,198 mol) kaliumhydroxyd i 500 ml ethanol.
Den resulterende blanding ble omrørt i tre timer
ved romtemperatur. Ethanol ble fordampet og residuuet ble løst i vann. Den vandige løsning ble vasket tre ganger med ether. Den vandige løsning ble surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre og det utfelte produkt ble ekstrahert flere ganger i kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av produktet som en lys brun gummi (25 g, 63,8%). Produktet blekarakterisertsom dets dicyclohexylaminsalt med smeltepunkt 180°C.
Eksempel 9
A. N<1->(carbobenzyloxy)-isoleucyl-N-(p-tolyl)-glycin t-butylester;
Reaksjonen ble utført på lignende måte som beskrevet
i eksempel 6 A. 8,67 g (0,0396 mol) p-tolyl-glycin t-butylester ble løst i 45 ml methylenklorid, ble blandet med en løsning av 9,15 g (0,0396 mol) N, N-dicyclohexylcarbodiimid i 30 ml methylenklorid og ble omsatt med en løsning av 10 g (0,0377 mol) carbobenzyloxyisoleucin i 60 ml methylenklorid.
B. N'-( carbobenzyloxy)- isoleucyl- N-( p- tolyl) glycin
8 g N'-CBZ-isoleucyl-N-(p-tolyl)-glycin t-butylester ble løst i 13,5 ml methylenklorid og ble omsatt med 8 ml TFA ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 7 B.
Den rene isolerte syre var en enkel flekk på TLC (methanol-ethylacetat, 2:3) og hadde det forventede NMR spekter.
C. Isoleucyl- N-( p- tolyl) glycin
1 g (0,00024 mol) N'-CBZ-isoleucyl-N-(p-tolyl)-
glycin ble løst i 3,5 ml iseddik og omsatt med 2,5 ml hydrogen-
bromid/eddiksyre. Reaksjonsprosedyren er som beskrevet i eksempel 6 C. Det erholdte produkt etter frysetørring blekarakterisert vedTLC (methanol), NMR og massespektroskopi.
Eksempel 10
N-( 1- carboxyethyl)- L- valyl- N- benzyl- glycinpyruvat
Til en løsning av 17,2 g (44,6 mmol) N-carbobenzoxy-L-valyl-N-benzylglycin og 19,6 g (0,223 mol) pyruvsyre i 400 ml absolutt ethanol ble tilsatt 1,5 g 10%-ig palladium på carbon. Blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i fire timer. Filtrering og konsentrering i vakuum gav et oljeaktig
produkt som ble renset som beskrevet i eksempel 7 D.
Eksempel 11
N-( 1- carboxyethyl)- L- alanyl- N-( 4- methylbenzyl)- glycinpyruvat
Til en løsning av 5,8 g (15,1 mmol) N-carbobenzoxy-L-alanyl-N- (4-methylbenzyl)-glycin og 3,3 g (37,8 mmol) pyruvsyre i 200 ml absolutt ethanol ble tilsatt 0,5 g 10%-ig palladium på carbon. Blandingen ble hydrogenert ved 2,1 kg/cm<2>i fire timer og ble filtrert. Konsentrering av de flyktige bestanddeler i vakuum gav et oljeaktig produkt som ble renset som beskrevet i eksempel 7 D.
Eksempel 12
A. Tert- butyl N-( 3- fenylethyl) glycinathydroklorid
800 ml acetonitril ble tilsatt til 50 g (0,413 mol) f}-fenetylamin, etterfulgt av tilsetning av 100 ml vann og 75 ml konsentrert ammoniumhydroxyd. Til den resulterende omrørte løsning ble 82 g (0,421 mol) tertiærbutylbromacetat i 150 ml acetonitril dråpevis tilsatt ved romtemperatur.
Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Acetonitrilet ble fordampet på en rotasjonsfordamper hvoretter vann ble tilsatt til residuuet, og produktet ble ekstrahert flere ganger i methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket to ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet under dannelse av det urene produkt som en lys brun olje. Det urene produkt ble renset ytterligere ved silicagelkromatografi (kloroform). De ønskede fraksjoner ble konsentrert og hydro-kloridet ble fremstilt med vannfri hydrogenklorid i ether under dannelse av tertiærbutyl(N- 3-fenylethyl) glycinathydroklorid som et farveløst fast materiale (62 g, 55%); Sm.p. 143°; massespektrum (CI): 143,8 (30,84%) ;- 133f8 (40,93%); 104,8 (38,33%; 87,8 (100%).
B. Tert-butyl N- [1-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylJ -(S)-alanyl- N-( 3 - fenylethyl) glycinat
Til urent N- |l-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-(S)-alanyl-N-carboxyanhydrid som var blitt fremstilt fra 5 g av den tilsvarende (SS)-syre i methylenklorid ble tilsatt 5,1 g (21,3 mmol) tertiærbutyl N-( 3-fenylethyl) glycinat. Den resulterende løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet og residuuet ble kromatografert over silicagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert under dannelse av rent tertiær butyl N- £l -(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-(S)-alanyl-N-( 3-fenylethyl) glycinat (6,2 g 69,7%) som en lys gul olje; massespektrum (CI): 497 (m+1, 52%); 350 (100%) .
C. N-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl] -(S)-alanyl-N-
( 3 ~ f enethyl) glycin hydroklorid
Til 2 g (4,03 mmol) tertiærbutyl N-[i -(S)-ethoxycar-bonyl-3-fenylpropylj-(S)-alanyl-N-(3 -fenethyl) glycinat ble tilsatt p-dioxan som var blitt mettet med 75 ml vannfri hydrogenklorid. Den resulterende løsning ble omrørt i tre timer ved 4 5°C, hvorpå løsningsmiddelet ble fordampet under dannelse av N-[.1 - (S)-ethoxycarbonyl-3-f enylpropyl] - (S) - alanyl-N-(3 -fenethyl)glycinhydroklorid som et farveløst pulver (1,62 g, 84,2%); Sm.p. 72°; [a] D CHC1J,= '- + 10,95°; massespektrum (CI): 423 (m+1 - H20, 100%.
Analyse beregnet for C25H3 2N2°5"HC1" *H2° : C'61 '78; H/7'05'" N, 5,77
Eksempel 13
A. t- butyl N- carbobenzoxy- L- alanyl- N-( 5- indanyl) glycinat
Til en løsning av 24,5 g (99,1 mmol) t-butyl N-(5-indanyl)glycinat og 20,4 g (99,1 mmol) dicyclohexylcarbodiimid i 130 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 22,1 g (99,1 mmol) N-carbobenzoxy-L-alanin i 150 ml methylenklorid.. Etter at tilsetningen var fullført ble løsningen omrørt i 18 timer, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuuet ble fortynnet med ether, ble filtrert, vasket med vandig syre, vandig NaOH og ble tørket (MgSO^). Fjerning av de flyktige bestanddeler i vakuum og kromatografi på silicagel under anvendelse av 10% ethylacetat i hexan som elueringsmiddel gav det oljeaktig produkt.
B. t- butyl L- alanyl- N-( 5- indanyl) glycinat
Til en løsning av 7,3 5 g (16,3 mmol) t-butyl N-carbobenzoxy-L-alanyl-N- (5-indanyl) -glycinat og 3,09 g (48,9 mmol) ammoniumformiat med 110 ml methanol ble tilsatt 2,70 g 10%-ig palladium på carbon. Blandingen ble omrørt i ti minutter, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuuet ble delt mellom ether og vann. Det vandige lag ble mettet med natriumklorid og ble ekstrahert grundig med methylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket . (MgS04) og konsentrert i vakuum under dannelse av det krystallinske produkt.
C. t-butyl N-(1 -(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-N- ( 5- indanyl) glycinat
En løsning av 4,80 g (15,09 mmol) t-butyl L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinat, 15,50 g (75,47 mmol) ethyl 4-fenyl-2-oxobutyrat og 30 g pulverformet 3A molekylsiler i 100 ml absolutt ethanol ble omrørt i 60 minutter, ved hvilket tids-punkt 1,05 g (16,6 mmol) natriumcyanborhydrid i 15 ml absolutt ethanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 90 minutter. Etter at tilsetningen var fullført ble løsningen omrørt i
18 timer, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografi av residuuet på silicagel under anvendelse av 20% ethylacetat i hexan som elueringsmiddel gav denønskede diastereo-mer som en olje.
D. N-(1-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-N-(5-indanyl)- glycin maleatsalt
Til 2,30 g t-butyl N-(1 -(S)-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propyl-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinat i 8 ml eddiksyre ved 0°C og under nitrogen ble tilsatt 5 ml 3,5 N HBr i eddiksyre. Løsningen ble holdt kald i 10 minutter, ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 20 minutter. Løsningen ble konsentrert i vakuum ved 35°C. Residuuet ble løst i 1:1 ethanol-vann, ble avkjølt med et isbad og nøytralisert med vandig NaOH. Løsningen ble overført til 50 g av en Dowex 50x2-100 kolonne og ble først eluert med 1:1 ethanol-vann og 3% pyridin i vann. Produktrike fraksjoner ble lyophilisert. Residuuet (1,340 g) ble løst i 5 ml acetonitril og 0,3439 g maleinsyre i 10 ml acetonitril ble tilsatt. Løsningen ble konsentrert i vakuum. Residuuet ble krystallisert fra ethylacetat med hexan. Triturering av det faste materiale med ether og hexan gav det krystallinske salt, smeltepunkt 64°C (mykner).
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i de foregående eksempler ble følgende ytterligere forbindelser fremstilt: N-[l -(S) -ethoxycarbonyl-2-fenylethyl] alanyl-N-(1-indanyl) glycin
N-[l-(S)-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl] valyl-N-(p-bromfenyl)-glycin
N-[l- (S) -ethoxycarbonyl-3-f enylpropyl] isoleucyl-N-£ (2-klor-5-methoxy)fenyl]-glycin
N-[i-(S)-ethoxycarbonyl-3-methylthiopropyl]alanyl-N-(3-cyan-fenyl)-glycin
N-[l -ethoxycarbonyl-4-methylpentyl] alanyl-N- (3 , 4-dimethoxybenzyl) alanin
N-r [i - (S) -ethoxycarbonyl-3-f enylpropyl]alanyl-N- ( 3 , 5-dimethyl-fenyl)glycin
N-[i-(S)-ethoxycarbonyl-2-(3-indolyl)ethylj valyl-N-(m-tolyl) glycin
N- [i-(S)-ethoxycarbonylethyl](p-klorfenylalanyl)-N-(m-trifluor-methylfenyl)glycin N- £l-ethoxycarbonyl-3-methylbutyl alanyl-N-(m-methoxyf enyl) glycin N- [i -ethoxycarbonylhexyl]fenylalanyl-N-(p-isopropylfenyl)glycin N-(1,3-dicarboxypropyl)isoleucyl-N- [(3,4-dimethoxyf enethyl)] glycin
N- [i - (S) -ethoxycarbonyl-3-f enylpropyl] isoleucyl-N-J^p- (n-butyl-fenyl)] -glycin
N-[i - (S)-ethoxycarbonylethyl] methionyl-N-(4-t-butylf enyl) alanin
N- [i - (S) -carboxyethyl] valyl-N- (3-methylthiofenyl) alanin N- 1-(S)-carboxy-3-fen<y>l<p>rop<y>l]alan<y>l-N-(a-nafthyl)glycin N-[i-(S)-ethoxycarbonyl-2-fenylethyl]fenylalanyl-N-(2-klor-benzyl)glycin N- 1,3-diethoxycarbonylpropyl]alanyl-N-(p-nitrofenyl)glycin N- 1-(S)-carboxy-3-methylbutyl]alanyl-N-(3,4-dihydroxy-fenethyl)glycin
N- [i-(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]alanyl-N-(o-carboxy fenyl)glycin
N-[i-(S)-carboxy-2-fenylethylj valyl-N-(m-bifenyl)glycin
Forbindelsene fremstilt.ifølge oppfinnelsen har
vist seg å ha kraftig aktivitet (i størrelsesorden I5Qpå
0,1 til 10,0 mikromol) ved inhibering av det angiotensin-omdannende enzym (ACEI aktivitet) når disse ble testet ved den metode som er beskrevet i Science 196, 441-4 (1977).. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også utvist
en 1,-q på 1 til 10 mg/kg P.O. ved inhibering av infusert angiotensin I i rotter. Som sådanne vil disse kunne være anvendbare ved behandling av hypertensjon.
Forbindelsene kan administreres oralt eller parente-ralt ved behandling av hypertensjon. Egnede doseringsformer innbefatter"tabletter, kapsler, eliksirer og injiserbare løsninger.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R og Rg uavhengig er hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkenoxy, di(lavere alkyl)amino-lavere alkoxy, hydroxy-lavere alkoxy, acylamino-lavere alkoxy, acyloxy-lavere alkoxy, aryloxy, aryloxyl-lavere alkoxy, amino, lavere alkylamino, dilaverealkylamino, hydroxy-amino, eller aryl-lavere alkylamino, R^ , R2 , R3 , R^ , R^ , Ry og Rg er uavhengig alkyl med fra 1 til 20 carbonatomer, alkenyl med fra 2 til 20 carbonatomer, alkynyl med fra 2 til 20 carbonatomer, aryl-lavere alkyl med fra 6 til 12 carbonatomer eller heterocyclisk gruppe-lavere alkyl med fra 7 til 12 carbonatomer, Rg er cycloalkyl, polycycloalkyl, partielt mettet cycloalkyl og polycycloalkyl, cyckoalkyl-lavere alkyl med fra 3 til 20 carbonatomer, aryl med fra 6 til 10 carbonatomer, aryl-lavere alkyl, aryl-lavere alkenyl eller aryl-lavere alkynyl, og R2 og R^ kan sammen med carbon og nitrogenatomet til hvilke de er bundet og R^ og R,, kan sammen med nitrogen og carbonatomet til hvilket de er bundet danne en N-heterocyclisk gruppe inneholdende fra 3 til 5 carbonatomer eller 2 til 4 carbonatomer og et svovelatom; og hvori angitte alkyl, alkenyl og alkynylgrupper kan være substituert med hydroxy, lavere alkoxy, thio, lavere alkylmercapto, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl) amino, halogen og nitrogrupper; hvilke cycloalkylgrupper innbefatter mono og polycycliske, fullstendig mettede og partielt umettede cycloalkylgrupper såvel som slike grupper substituert med halogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy, amino lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, thiol, lavere alkylmercapto, nitro eller trifluormethyl; og arylgruppene kan være substituert med hydroxy, lavere alkoxy, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, thiol, lavere alkylmercapto, hydroxy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, thio-lavere alkyl, nitro, halogen, trifluormethyl, methylendioxy, ureid eller guanidin; og salter derav med syrer eller baser, spesielt farmasøytisk akseptable syre og basesalter, karakterisert ved ata) en aminoforbindelse av formel II
omsettes under amid-dannende betingelser med et acylerende derivat av en syre av formel III
eller
b) det tilsvarende imin reduseres, eller
c) en forbindelse av formel VI omsettes med en haloforbindelse av formel VII
for å eliminere hydrogenhalogenid, og
at den erholdte forbindelse eventuelt underkastes substi-tusjons eller omdannelsesreaksjoner for å innføre de forskjellige substituenter på den erholdte forbindelse; og eventuelt at en erholdt forbindelse omdannes til salter derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter med syrer og baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R og Rg er uavhengig hydroxy eller lavere alkoxy, R^ og R2 er hydrogen eller lavere alkyl, aryl-lavere alkyl med fra 7 til 12 carbonatomer, eller heterocyclisk gruppe-lavere alkyl med fra 6 til 12 carbonatomer, R3 , R4 ,
R^ , R^ og Rg er hydrogen eller lavere alkyl, Rg er cycloalkyl, polycycloalkyl, partielt mettet cycloalkyl og polycycloalkyl, cycloalkyl-lavere alkyl med fra 3 til 20 carbonatomer, aryl eller aryl-lavere alkyl, og hvor arylgruppen inneholder fra 6 til 10 carbonatomer, hvori arylgruppene kan være substituert med lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, hydroxy, lavere alkoxy, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, thiol, lavere alkylmercapto, hydroxy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, thio-lavere alkyl, nitro, halogen, trifluormethyl, methylendioxy, ureid og guanidin og salter derav, spesielt farmasøytisk akseptable syre og basesalter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ er lavere alkyl 'eller aryl-lavere alkyl, R^ er lavere alkyl og R2 , R^ , R^ , Ry og Rg er hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R og Rg er hydroxy.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R er ethoxy og Rg er hydroxy.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R^ og R4 er methyl.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R^ er fenethyl og R 4 er methyl.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Rg er benzyl.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Rg er p-tolyl.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Rg er indanyl.
11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Rg er 2-indanyl.
12. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Rg er 5-indanyl.
13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Rg er cycloalkyl med fra 3 til 10 carbonatomer.
14. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Rg er cyclopentyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/248,172 US4820729A (en) | 1981-03-30 | 1981-03-30 | N-substituted-amido-amino acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821037L true NO821037L (no) | 1982-10-01 |
Family
ID=22938008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821037A NO821037L (no) | 1981-03-30 | 1982-03-29 | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte amidoaminosyrer |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820729A (no) |
| JP (1) | JPS57176941A (no) |
| KR (1) | KR830008999A (no) |
| AU (1) | AU559023B2 (no) |
| BE (1) | BE892669A (no) |
| CH (1) | CH661931A5 (no) |
| DE (1) | DE3211569A1 (no) |
| DK (1) | DK142482A (no) |
| ES (2) | ES511408A0 (no) |
| FI (1) | FI821080L (no) |
| FR (1) | FR2502614B1 (no) |
| GB (1) | GB2095682B (no) |
| HK (1) | HK25386A (no) |
| IE (1) | IE52790B1 (no) |
| IL (1) | IL65346A0 (no) |
| IN (1) | IN156595B (no) |
| IT (1) | IT1151125B (no) |
| MX (1) | MX7222E (no) |
| MY (1) | MY8600419A (no) |
| NL (1) | NL8201326A (no) |
| NO (1) | NO821037L (no) |
| NZ (1) | NZ200164A (no) |
| PH (1) | PH18663A (no) |
| SE (1) | SE8201854L (no) |
| SG (1) | SG93585G (no) |
| ZA (1) | ZA821869B (no) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
| US4766110A (en) * | 1981-08-21 | 1988-08-23 | Ryan James W | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GR78413B (no) * | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
| US4555502A (en) * | 1982-09-30 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
| US4686295A (en) * | 1982-03-10 | 1987-08-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-carboxy anhydride intermediates |
| US4555503A (en) * | 1982-05-05 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents |
| US4617291A (en) * | 1982-05-14 | 1986-10-14 | Mead Johnson & Company | Angiotensin-converting enzyme inhibiting dipeptide derivatives |
| AU560285B2 (en) * | 1982-07-19 | 1987-04-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclyl carbonyl sulphonamides |
| US4487716A (en) * | 1982-08-23 | 1984-12-11 | American Home Products Corporation | N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-dipeptides |
| US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4482544A (en) * | 1982-11-29 | 1984-11-13 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US4496541A (en) * | 1983-01-12 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| US4596791A (en) * | 1983-03-16 | 1986-06-24 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
| US4666906A (en) * | 1983-03-16 | 1987-05-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| GB8311286D0 (en) * | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DK100788A (da) * | 1987-03-04 | 1988-09-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af indanderivater |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| GB8910550D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted amides |
| US5389610A (en) * | 1989-11-21 | 1995-02-14 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| US5232920A (en) * | 1990-12-21 | 1993-08-03 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)amides |
| EP1383799A4 (en) * | 2001-04-10 | 2008-08-06 | Transtech Pharma Inc | PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2799670A (en) * | 1954-04-13 | 1957-07-16 | Laufer Louis | Method of preparing cysteinylglycine |
| US3607859A (en) * | 1968-06-12 | 1971-09-21 | Monsanto Co | Furylacryloylgly-clycyl-l-leucinamide and relateo peptides and use thereof in spectrophotometric assay for neutral protease |
| US3799918A (en) * | 1972-04-26 | 1974-03-26 | Searle & Co | Alkyl esters of alpha-aspartyl alpha-alkyl aliphatic amino acid dipeptides |
| US4076705A (en) * | 1974-08-06 | 1978-02-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Dipeptide derivatives and their production |
| US4116768A (en) * | 1975-04-29 | 1978-09-26 | (Zaidanhojin) Sagami Chemical Research Center | Process for producing a peptide |
| US4086136A (en) * | 1975-10-23 | 1978-04-25 | (Zaidanhojin) Sagami Chemical Research Center | Process for producing a peptide using a serine or thiol proteinase |
| CH626872A5 (no) * | 1976-06-21 | 1981-12-15 | Hoffmann La Roche | |
| CH627735A5 (de) * | 1976-06-25 | 1982-01-29 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von dipeptidderivaten. |
| DE2857828C2 (no) * | 1977-01-27 | 1990-06-07 | Toyo Soda Mfg. Co., Ltd., Shinnanyo, Yamaguchi, Jp | |
| US4183910A (en) * | 1978-04-20 | 1980-01-15 | Levine Bernard B | Method for testing to predict and/or diagnose allergy to penicillins, and compounds and compositions for use in such tests |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4256761A (en) * | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| US4238392A (en) * | 1979-10-29 | 1980-12-09 | Pfizer Inc. | Purification of L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| AU556932B2 (en) * | 1981-03-30 | 1986-11-27 | Usv Pharmaceutical Corp. | Dipetide with heterocyclic groiup |
-
1981
- 1981-03-30 US US06/248,172 patent/US4820729A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-19 GB GB8208150A patent/GB2095682B/en not_active Expired
- 1982-03-19 ZA ZA821869A patent/ZA821869B/xx unknown
- 1982-03-19 IN IN309/CAL/82A patent/IN156595B/en unknown
- 1982-03-22 AU AU81791/82A patent/AU559023B2/en not_active Ceased
- 1982-03-23 SE SE8201854A patent/SE8201854L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-03-24 PH PH27051A patent/PH18663A/en unknown
- 1982-03-25 MX MX829994U patent/MX7222E/es unknown
- 1982-03-25 IL IL65346A patent/IL65346A0/xx unknown
- 1982-03-26 FR FR8205207A patent/FR2502614B1/fr not_active Expired
- 1982-03-26 CH CH1886/82A patent/CH661931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 FI FI821080A patent/FI821080L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-29 DE DE19823211569 patent/DE3211569A1/de not_active Withdrawn
- 1982-03-29 NO NO821037A patent/NO821037L/no unknown
- 1982-03-29 IT IT20454/82A patent/IT1151125B/it active
- 1982-03-29 BE BE0/207690A patent/BE892669A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ES ES511408A patent/ES511408A0/es active Granted
- 1982-03-29 DK DK142482A patent/DK142482A/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 NZ NZ200164A patent/NZ200164A/en unknown
- 1982-03-30 NL NL8201326A patent/NL8201326A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 JP JP57050266A patent/JPS57176941A/ja active Pending
- 1982-03-30 IE IE753/82A patent/IE52790B1/en unknown
- 1982-03-30 KR KR1019820001388A patent/KR830008999A/ko unknown
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521491A patent/ES8405364A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-12-06 SG SG935/85A patent/SG93585G/en unknown
-
1986
- 1986-04-10 HK HK253/86A patent/HK25386A/xx unknown
- 1986-12-30 MY MY419/86A patent/MY8600419A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8201854L (sv) | 1982-10-01 |
| IE820753L (en) | 1982-09-30 |
| IT1151125B (it) | 1986-12-17 |
| FI821080A0 (fi) | 1982-03-26 |
| JPS57176941A (en) | 1982-10-30 |
| ES8307719A1 (es) | 1983-08-01 |
| CH661931A5 (de) | 1987-08-31 |
| BE892669A (fr) | 1982-09-29 |
| IL65346A0 (en) | 1982-05-31 |
| IE52790B1 (en) | 1988-03-02 |
| DK142482A (da) | 1982-10-01 |
| ZA821869B (en) | 1983-01-26 |
| AU559023B2 (en) | 1987-02-19 |
| IN156595B (no) | 1985-09-14 |
| PH18663A (en) | 1985-08-29 |
| FR2502614A1 (fr) | 1982-10-01 |
| IT8220454A0 (it) | 1982-03-29 |
| FI821080L (fi) | 1982-10-01 |
| ES521491A0 (es) | 1984-06-16 |
| GB2095682A (en) | 1982-10-06 |
| MY8600419A (en) | 1986-12-31 |
| AU8179182A (en) | 1982-10-07 |
| NL8201326A (nl) | 1982-10-18 |
| SG93585G (en) | 1986-07-25 |
| GB2095682B (en) | 1985-04-24 |
| FR2502614B1 (fr) | 1988-01-29 |
| MX7222E (es) | 1988-01-18 |
| NZ200164A (en) | 1985-08-16 |
| ES8405364A1 (es) | 1984-06-16 |
| DE3211569A1 (de) | 1982-11-11 |
| US4820729A (en) | 1989-04-11 |
| KR830008999A (ko) | 1983-12-16 |
| ES511408A0 (es) | 1983-08-01 |
| HK25386A (en) | 1986-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO821037L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte amidoaminosyrer | |
| EP0054862B1 (en) | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase | |
| FI81087C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. | |
| KR850000303B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법 | |
| CA1124725A (en) | Alkanoyl-thio-acyl derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| DK164917B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicyklisk substituerede dipeptidderivater og deres farmaceutisk acceptable salte | |
| RU2152953C1 (ru) | Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами | |
| KR890001146B1 (ko) | 아미도-아미노산 및 그의 제조 방법 | |
| HU209311B (en) | Process for the preparation of novel analogs of peptidase substrates | |
| EP0061768B1 (en) | N-amido substituted dipeptides | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| NO841024L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye forbindelser med virkning mot hypertensjon | |
| EP0058567B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| EP0159396B1 (en) | Carboxyalkyl peptide derivatives | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| HU185230B (en) | Process for producing pharmacologically active encephaline analogous peptides | |
| CA1247085A (en) | Process for preparing n-carboxyalkylproline- containing tripeptides | |
| PL211506B1 (pl) | Sposób otrzymywania związków kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-alanilo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i ich zastosowanie w syntezie perindoprilu oraz związek przejściowy | |
| US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
| CA1064942A (en) | Pyroglutamy compounds having antidepressive activity and process for their manufacture | |
| GB1587809A (en) | Synthesis of peptides | |
| US4595675A (en) | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity | |
| KR890002173B1 (ko) | 치환된 디펩티드 및 이의 제조방법 | |
| JPH0379339B2 (no) |