DE3211569A1

DE3211569A1 - N-substituierte amidoaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3211569A1
Application number: DE19823211569
Authority: DE
Inventors: Howard Ossining N.Y. Jones; Jerry W. Tuckahoe N.Y. Skiles; John T. Greenwich Conn. Suh; Raymond D. Tarrytown N.Y. Youssefyeh
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: USV Pharmaceutical Corp
Priority date: 1981-03-30
Filing date: 1982-03-29
Publication date: 1982-11-11
Also published as: SE8201854L; IE820753L; IT1151125B; FI821080A0; JPS57176941A; ES8307719A1; CH661931A5; BE892669A; IL65346A0; IE52790B1; DK142482A; ZA821869B; AU559023B2; IN156595B; PH18663A; FR2502614A1; IT8220454A0; NO821037L; FI821080L; ES521491A0

Description

PATENTANWÄLTE

REPRESENrATIVES DEFORE THG
EUROPEAN PATENT OFFICE

'SiUSV PHAREiA-CEUTICAL CORPORATION 1 Scarsdale Road Tuckahoe, New York USA

A. GRUNECKER H. KINKELDEY W. STOCKMAIR K. SCHUMANN

')H REH ίιΑΓ DtPL #4t/S

P. H. JAKOB

CXPL IMG

G. BEZOLD

DH FtER NAT DlPL CHgM

8 MÜNCHEN 22

MAXIMILIANSTRASSE 43

P 17 132

N-substituiörte Amidoaminosäuren und Verfahren zu
ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen mit einer wertvollen pharmazeutischen Aktivität, sie betrifft insbesondere neue N-substituierte Amidoaminosäuren, die eine hypertensive und Angiotensin-umwandelnde Enzyminhibitor-Aktivitöt aufweisen und die folgende Struktur haben:

It

R₅

f⁷

COR_C

worin bedeuten:

R und Rq unabhängig voneinander Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Di(niedrigalkyl)amino-niedrigalkoxy, Hydroxyniedrigalkoxy, Acylamino-niedrigalkoxy, Acyloxy-niedrigalkoxy, Aryloxy, Aryloxyl-niedrigalkoxy, Amino, niederes Alkylamino, Di-niedrigalkylamino, Hydroxyamino oder Aryl-niedrigalkylamino;

R R R R R R_ und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aryl-niedrigalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Hsterocyclisch-niedrigalkyl mit

7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe;

wobei R„ und R^ gemeinsam zusammen mit dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, und R_Q und

AU ο

R_ gemeinsam zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen N-Heterocyclus bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthalt;

R, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, partiell gesättigtes Cycloalkyl und Polycycloalkyl, Cycloalkyl-niedrigalkyl, Aryl, Aryl-niedrigalkyl, Aryl-niedrigalkenyl, Aryl-niedrigalkinyl;

sowie ihre Salze mit Sauren oder Basen, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säure- und Basensalze,

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

β W Φ C β 0 * «(.* t,

·····»· ·»·»» 321 Ί

Bei den Alkylgruppen selbst oder wenn sie als Substituenten vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Zu diesen Gruppen gehören Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl und dgl.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen selbst oder wenn sie als Substituenten vorliegen, enthalten vorzugsweise 2 bis δ Kohlenstoffatome und sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Zu diesen Gruppen gehören Vinyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Äthinyl und dgl.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können Substituenten, wie z.B. Hydroxy, niederes Alkoxy, Thio, niederes Alkylmercapto, Amino, niederes Alkylamino, Di(niedrigalkyl)amino, Halogen und Nitro, tragen.

Zu den Aryl-niedrigalkyl- und Heterocyclisch-niedrigalkyl-

Gruppen gehören Benzyl, Phenäthyl, Naphthy!methyl, Indolyl-25

äthyl, Indanylmethyl, Indanyläthyl und dgl.

Die Cycloalkylgruppen können mono- oder polycyclisch sein und sie können 3 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Zu diesen

Gruppen gehören Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bornyl, Norbornyl, Indanyl und dgl. Diese Gruppen können partiell ungesättigt sein und Substituenten, wie z.B. Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aminoniedrigalkylamino, Di(niedrigalkyl)amino, Thiol, niederes Alkylmercapto, Nitro und Trifluormethyl, tragen.

Die Arylgruppen enthalten 6 bis 10 Kohlenstoffatome und zu diesen Gruppen gehören Phenyl und a~ oder ß-Naphthyl und kondensiertes Phenyl-cycloalkyl, wie Indanyl.

Die Aryl- und Aralkylgruppen können einen oder mehrere Substituenten, wie z.B. niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niede res Alkinyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkyl amino, Di(niedrigalkyl)amino, Thiol, niederes Alkylmercapto, Hydroxy-niedrigalkyl, Amino-niedrigalkyl, Thio-niedrigalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Methylendioxy, Ureido oder Guanidino tragen.

Bei den Acylgruppen handelt es sich vorzugsweise um niederes Alkanoyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und Benzoyl.

Bei der Halogengruppe kann es sich handeln um Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Geeignete Säureadditionssalze können aus anorganischen Säuren, 25

wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Aminobenzoesäure, Nicotinsäure,

Toluolsulfonsäure und dgl., hergestellt werden.

Zu geeigneten basischen Salzen gehören die Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium und Calcium, sowie diejenigen von Eisen und Salze von Ammoniak und Aminen sowie quaternäre Ammoniumsalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein (l) oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und sie können in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Alle diese Formen liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch eine Amidbildungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₆ - NH - C - COR₉

II

■8

mit einem Acylierungsderivat einer Säure der allgemeinen Formel

?1 ^R4

ROC - C - N - C - COOH III

* ι ι

R₂ R₃ R₅

unter Bildung der gewünschten Verbindung.

Bei einem anderen Verfahren wird ein Dipeptid mit der Struktur

CORr

IV

mit einer a-Ketosäure oder einem Ester mit der Struktur

ROC-C- R₁

umgesetzt unter Bildung des entsprechenden Imins und das Imin wird reduziert zu einer Verbindung der Formel (i), worin f?2 und R_ jeweils Wasserstoff bedeuten.

Gemäß einer weiteren Variante können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

I ^" / ^?; ^ VI!

mit einer α-Halogenverbindung der allgemeinen Formel

R-,

VII

Rr

HaI-C- COR₉

unter Abspaltung von Halogenwasserstoff. 25

Die obengenannte Kondensationsreaktion zur Bildung von Iminen mit nachfolgender Hydrierung kann zweckmäßig in einer einzigen Reaktionszone durchgeführt werden, indem man die a-Ketosäure oder ein Derivat davon mit der reaktionsfähigen Verbindung der Formel (IV) unter Hydrierungsbedingungen mischt. Für praktische Zwecke können die obengenannten Reaktanten über Edelmetallkatalysatoren, wie z.B. Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium und dgl., hydriert werden und die beiden Stufen laufen unter diesen Bedingungen ab unter Bildung des gewünschten Endprodukts.

Wie bei jeder organischen Reaktion können Lösungsmittel, wie

z.B. Methanol, Äthanol, Propanoi, Aceton, Tetrahydrofuran, 5

Dioxan, Dimethylformamid, Diäthylacetamid und dgl»,, verwendet werden. Die Umsetzung wird normalerweise bei oder in der Nahe von Raumtemperatur durchgeführt, obgleich auch Temperaturen von 0 C bis zur RUckflußtemperatur der Reaktionsmischung angewendet werden können.

In der obigen Reaktionsfolge haben R bis Rg die oben angege»

benen Bedeutungen und Hai steht für Halogen. 15

R und R₀ bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder niederes Alkyl, R„, R₅, R₇ und Rg bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, R» und R.

bedeuten vorzugsweise niederes Alkyl, R„ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff und R, bedeutet vorzugsweise Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl.

Die obengenannten Amidbildungsbedingungen umfassen die Verwendung von bekannten Derivaten der angegebenen Säuren, wie z»B» der Acylhalogenide, der Anhydride, der gemischten Anhydride/ der niederen Alkylester, der Carbodiimide, der CarbonyldiimidazoIe und dgl. Die Reaktionen werden in organischen .

Lösungsmitteln, z.B. in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, 30

Essigsäure, Methylenchlorid, Äthylenchlorid und ähnlichen

derartigen Lösungsmitteln durchgeführt» Die Amidbildungsreaktion läuft bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ab. Die Anwendung einer erhöhten Temperatur ist zweckmäßig insofern, ° als sie etwas kürzere Reaktionszeiten erlaubt. Es können Temperaturen innerhalb des Bereiches von Oi. C bis zur Rückfluß-

temperatur des Reaktionssystems angewendet werden. Die Amid-

bildungsreaktion kann ferner zweckmäßig in Gegenwart einer g

Base, wie z.B. tertiären organischen Aminen, wie Trimethylamin, Pyridin, Picolinen und dgl., durchgeführt werden, insbesondere dann, wenn bei der Amidbildungsreaktion Halogenwasserstoff gebildet wird, z.B. bei Verwendung eines Acylhalogenids

¹^ und einer Aminoverbindung. Natürlich kann auch bei solchen Reaktionen, bei denen Halogenwasserstoff gebildet wird, irgendeiner der üblicherweise verwendeten Halogenwasserstoff-Akzeptoren verwendet werden.

Bei der Kondensation eines a-Halogensäurederivats der obengenannten Formel (VII ) können für die Amidbildung ähnliche Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet werden.

Es können verschiedene Substituenten an den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, beispielsweise solche, wie sie für Rg angegeben worden sind, in den Ausgangsverbindungen enthalten sein 25

oder nach der Bildung der Amidprodukte unter Anwendung bekannter Substitutionsverfahren oder Umwandlungsreaktionen eingeführt werden. So kann die Nitrogruppe in das Endprodukt eingeführt werden durch Nitrierung des aromatischen Ringes und die

Nitrogruppe kann in andere Gruppen, beispielsweise eine Aminogruppe durch Reduktion, und in ein Halogen durch Diazotierung der Aminogruppe und Ersatz der Diazogruppe, umgewandelt werden. Mit dem gebildeten Amidprodukt können auch andere Reaktionen durchgeführt werden. Aminogruppen können alkyliert werden unter Bildung von Mono- und Dialkylaminogruppen, Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden unter Bildung der ent-

sprechenden Äther. Es können so Substitutions- oder Veränderungsreaktionen angewendet werden zur Erzielung einer Vielzahl von 5

Substituenten innerhalb des Moleküls der Endprodukte. Natürlich sollten reaktionsfähige Gruppen, wenn sie vorhanden sind, geschützt werden durch geeignete Blockierungsgruppen während einer der obengenannten Reaktionen, insbesondere der Kondensationsreaktionen zur Bildung der Amidbrückenbindungen.

Die Säure- und Basensalze der erfindungsgemößen neuen Verbindungen können unter Anwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Häufig werden sie in situ während der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Amidoaminosäuren gebildet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen offensichtlich in stereoisomeren Formen vor und die erhaltenen Produkte können daher Isomerengemische sein, die in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können» Alternativ kann durch Auswahl von spezifischen Isomeren als Ausgangsverbindungen das bevorzugte Stereoisomere hergestellt werden. Deshalb werden die 25

bevorzugten Formen, in denen jedes asymmetrische Zentrum (schirale Zentrum) in der S-Konfiguration vorliegt, vorzugsweise besser auf dem stereospezifischen Wege hergestellt als versucht,

Isomerengemische in die optischen Antipoden aufzutrennen. Die 30

Verbindungen, in denen die S-Konfiguration an allen asymmetrischen Zentren vorliegt, sind die aktivsten; diejenigen, in denen die R-Konfiguration vorliegt, sind weniger aktiv; und diejenigen, in denen sowohl R- als auch S-Konfigurationen vorliegen, weisen eine mittlere Aktivität auf.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

A) tert . -Buty1-N-(exo-norbornyl)glycinat

50 g (0,451 Mol) exo-Arainonorbornan wurden in 800 ml Äthanol gelöst und dann wurden 55 g (0,545 Mol) Triäthylamin zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 87 g (0,446 Mol) tert.-Butylbromacetat, das in 50 ml Äthanol gelöst war, zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde zweimal in Chloroform extrahiert. Der kombinierte Chloroformextrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,

filtriert und eingedampft, wobei man 78 g (78 %) des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

B) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N-(exo-norbornyl)-glycinat '

22,4 g (0,1 Mol) tert.-Butyl-N-(exo-norbornyl)glycinat und 22,3 g (0,1 Mol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 20,6 g (θ,1 Mol) Dicyclobexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang unter äußerem Kühlen und dann 1 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff p. wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man zuerst ein farbloses öl erhielt, das in η-Hexan/Äther kristallisiert wurde unter Bildung von 33,4 g

(77,7 %) eines farblosen Feststoffs, F. 93 bis 95°C,

PHC* 1 ο

[a] 3 = +3,07 . Aus dem Filtrat wurde eine zweite Fraktion in Form eines blaßgelben Öls erhalten, das langsam kristallisierte (8 g).

C) N-Carbobenzyloxy-CL^lanylJ-N-^isxo-nprbornyl^alycin 20 g (0,0465 Mol) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-CUalanyl)-N-(exo-norbornyl)glycinat wurden zu 125 ml kalter Trifluoressigsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang unter äußerem Kühlen (Eisbad) und dann 2 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Bei 30 C wurde Trifluoressigsäure unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 10,9 g (60 %) des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Schaums erhielt, F. 52°C, [a]£^HC13 = -1,62°.

Beispiel 2

A) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxyHL-phenylalanyl^N-Cexo-·

norbornyl)-alycinat

18,8 g (0,0836 Mol) tert.-Butyl-N-(exo-norbornyl)glycinat und 25 g (0,0836 Mol) N-Carbobenzyloxy-L-phenylalanin wurden in 600 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 19,0 g (0,0922 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben zur Ausfällung von weiterem Dieyelohexyl harnstoff. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das

Filtrat wurde eingedampft, wobei man 49,7 g des Produkts in

Form eines blaßgelben Öls erhielt.
5

Β) N-Carbobenzyloxy-(L-phenylalanyl)-N-(exo-norbornyl)glycin Zu 9,5 g (0,0188 Mol) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy~(L-phenylalanyl)-N-(exo-norbornyl)glycinat wurden 75 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde 15 Minuten lang unter äußerem Kühlen (Eisbad) und dann 1 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde bei 30 C unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und 2 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man ein blaßgelbes Harz erhielt. Das Produkt kristallisierte in n-Hexan/Xther unter Bildung von 6,0 g (71 %) eines farblosen Feststoffs, F. 63,5 C.

C) L-Phenylalqnyl-N~(exo-norbornyl)-glycin 2,5 g (5,56 mMol) N-Carbobenzyloxy-(L-phenylalanyl)-N-(exo-

norbomyl)glycin wurden zu einer gesättigten Lösung von HBr 25

in 20 ml Eisessig, die vorher in einem Eisbad gekühlt worden war, zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde 15 Minuten lang unter äußerem Kühlen und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der größte Teil der Essigsäure

wurde abgedampft und zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben, wobei man das Hydrobromid in Form eines gelben Feststoffes erhielt, der abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. Das Salz wurde erneut in Chloroform gelöst und mit Aktivkohle gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Das Produkt wurde in Äther kristallisiert, wobei man 1,7 g (75 %) blaßgelbe Kristalle erhielt.

YS

Beispiel 3

A) tert.-Butyl-N-(cyclopentyl)alycinat 50,0 g (587 mMol) Cyclopentylamin wurden in 500 ml wasserfreiem Äther gelöst und es wurden 69,3 g (685 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung w rde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 95,4 g (489 mMol) tert.-Butylbromacetat in 150 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann mit wäßrigem Ammoniumhydroxid bis zu pH 10 basisch gemacht. Das Produkt wurde mehrmals in Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden 2 mal mit

Wasser, 1 mal mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 56,9 g (58,4 %) des gewünschten Produkts in Form eines hellgelben Öls erhielt.

ß) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-iL-alanyl^N-^yclopentyl)-qlycinat .. _η

16,3 g (81,8 mMol) tert.-Butyl-N-(cyclopentyl)glycin wurden in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 16,9 g (81,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in einer geringen Menge Methylenchlorid, zugegeben, über einen Zeitraum von 30 Minuten wurden Q₅ unter äußerem Kühlen 18,3 g (81,8 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin in 50 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene

Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Äther gelöst und stehen gelassen, wobei weiterer Dicyclohexylharnstoff ausfiel, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde η-Hexan zugegeben. Nach dem Kratzen und Kühlen bildeten sich 30 g (91 %) Kristalle des gewünschten Produkts, F. 73 bis 7A⁰C, [alp¹ (ÄtOH) = -23,044°.

C) N-Carbobenzyloxy--(L-alanyl)-N-(cy _i clopentyl)-qlycin 19,9 g (49,2 mMol) tert.-Butyl-N-carbobenzyloxy-(L~alanyl)-N-(cyclopentyl)glycinat wurden in 50 g (492 mMol) Anisol gelöst und dann wurden 111 g (974 mMol) Trifluoressigsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsüure wurde unter Vakuum bei 30 C abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und 4 mal mit Wasser gewaschen. Das saure Produkt wurde mehrmals in eine wäßrige Kaliumcarbonatlösung extrahiert und die Schichten

wurden getrennt. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden 25

2 mal mit Äther gewaschen und dann vorsichtig durch Zutropfen von konzentrierter Chlorwasserstoffsöure auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde mehrmals in Äther extrahiert.

Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-

trocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde wieder in Äther aufgelöst und 30 Minuten lang mit Aktivkohle gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man 16,0 g Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde durch HPLC unter Verwendung von Essigsäure/Äthylacetat/-n-Hexan (2:49:49) als Eluierungsmittel aufgetrennt. Das reine Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten

15-

(9,9 g, 52,6 JO, F. 48 bis 54°C, [a:]^¹ (XtOH) = -20,644°.

D) L-Alanyl-N-(cyclopentyl)g|lycin

8,7 g (25,0 tnMol) N-Carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N~(cyclopentyl)~ glycin wurden in 200 ml Methanol gelöst und es wurde 1 g 10 % Pd/ς zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm (50 psi) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Gelite filtriert, der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man einen weißen Feststoff erhielt.

Dieses Material wurde zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Schicht wurde gefriergetrocknet, wobei man 2,7 g (50,5 %) des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Feststoffes erhielt, F. 153 bis 156°C, [a]^¹ (H₃O) = +11,677°.

E) _N-(l-'Carbathoxyäthyl)-L-alanyl-N'»»cyclopentyl-glycinmaleat Eine Mischung aus 4,39 g (0,01 Mol) CBZ-l-Alanyl-N-cyclopentylglycin-benzylester, 3,5 g (0,03 Mol) Xthylpyruvat, 300 mg

10 % Palladium auf Aktivkohle in 50 ml Äthanol wurde bis zum 25

Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Dann wurde filtriert, es wurden 1,16 g (0,01 Mol) Maleinsäure zugegeben und zur Trockne eingedampft. Das rohe Öl wurde mit Äthylacetat

gewaschen und in Äthanol/Xther kristallisiert. 30

Beispiel 4

A) Äthyl-N-carbobenzyloxy--L-isoleucy_3L~N~(exo~norbornyl)glycinat 7,8 g (39,5 tnMol) Äthyl-N-(exo-norbornyl)glycinat und 10 g (39,5 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-isoleucin wurden in 250 ml

φ ♦ · *

« ο m ·

Methylenchlorid gelöst. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 8,3 g (40,3 tnMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Äther zugegeben zur Ausfällung eines zweiten Teils Dicyclohexylharnstoff, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man 16,8 g (96 %) des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben viskosen Öls erhielt.

Beispiel 5

A) Äthyl-N-(5-indanyl)glycinat

_nr. Zu einer Lösung von 15,0 g (0,1128 Mol) 5-Aminoindan und 11,92 g (0,1184 Mol) Triäthylamin in 200 ml Äthanol wurden 18,83 g (0,1128 Mol) Äthylbromacetat zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Dar Rückstand wurde in Äther

gelöst, 4 mal mit 300 ml Wasser, mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach dem Einengen der flüchtigen Materialien im Vakuum erhielt man ein kristallines Material, das aus Petroläther umkristallisiert wurde, Kp. 30

bis 60°C, F. 49°C.

B) Äthyl-N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)qlycinat

Zu einer Lösung von 10,6 g (48,4 mMol) Äthyl-N-(5-indanyl)-glycinat und 10,5 g (50,8 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml CH-Cl₂ wurde bei 0°C eine Lösung von 11,3 g (50,8 mMol)

•^:" " " " " ""3 21 Ί56

N-Carbobenzyloxy-L-alanin in 100 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 10 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand wurde in Äther gelöst, filtriert, mit einer gesättigten NaHC0_-Lösung, 5 mal mit einer 10 Tagen wäßrigen HCl-Lösumg, mit einer Kochsalzlösung gewaschen und Über MgSO^ getrocknet. Nach dem Einengen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhielt man das Produkt.

C) N-Ca rbpbenzoxy-L-alany1-N-(5-indany1)-alyeiη Zu einer Lösung von 14,0 g (33,0 mMol) Äthyl-N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinat in 150 ml Äthanol wurden 25 ml einer wäßrigen 2 η Natriumhydroxidlösung (49,5 mMol) zugege-

ben und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur 20

gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Äther und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert. 25

Die kombinierten basischen Extrakte wurden in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde gründlich mit G-LCl« extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und im Vakuum

. .

eingeengt.

D) L-Alanyl-N-(5-indanyl)glycin

Eine Lösung von 4,5 g N-Carbobenzoxy-L~alanyl-N-(5-indanyl)~ glycin und 1,0 g 10 % Palladium auf Kohle in 250 ml Äthanol

2
wurde 2 Stunden lang bei 1,75 kg/cm (25 psi) hydriert und

3 2 1 Ί

filtriert. Nach dem Einengen der flüchtigen Materialien im Vakuum erhielt man einen Rückstand, der in FLO gelöst und über Gelite filtriert wurde. Nach dem Lyophilisieren des Filtrats erhielt man das kristalline Produkt, F. 119 bis 120°C.

E) N~(i-Carboxyäthyl)~L-alanyl-N-(5-indanyl)~alycinpyruv_iat Zu einer Lösung von 3,8 g (9,59 mtiol) N-Carbobenzoxy-L-alanyl~ N-(5~indanyl)glycin und 4,2 g (47,9 mMol) Brenztraubensäure in 200 ml Äthanol wurden 9,5 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben.

2 Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 3,5 kg/cm (50 psi) hydriert, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in FLO und Äthylacetat gelöst. Die wäßrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat, 1 mal mit Äther gewaschen und lyophili~ siert, wobei man das kristalline Produkt erhielt, F. 140 C

Beispiel 6

A) N^t-(Carbobenzyloxy)-alanyl-N-(p-tplyl)~glycin-t-butylester 20 g (0,0954 Mol) p-ToIy1-glycin-t-buty!ester wurden in einen mit einem Tropftrichter, einem Kühler (mit Trockenrohr), einem Thermometer und einem Rührstab ausgestatteten 3-Hals-Rundkolben (IL) eingeführt. Der Ester wurde in 250 ml Methylenchlorid gelöst und es wurde eine Lösung von 27 g (0,1311 Mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf 0 C gebracht (Eisbad). Innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Stunden wurden 33,5 g (θ,15 Mol) Cärbobenzyloxy-L-alanin in Methylenchlorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reak-

tionsmischung wurde erneut auf O C heruntergekühlt,, um die Ausfällung des DCC-Harnstoffs zu vervollständigen, filtriert und das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man eine rohe gelbe dicke Flüssigkeit erhielt» Das Rohprodukt wurde in 400 ml wasserfreiem Diethylether gelöst und 3 mal mit 1 η HCl und 3 mal mit einer gesättigten Natriurabicarbonatlösung extrahiert. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wurde eingedampft, wobei man eine sehr dicke gelbe Flüssigkeit erhielt«

B) N.'.-.( C,^a r bo be η zy Ip xy) -a la ny!,rilr-Cg^toly^l )_r g 1 yci η Zu einer Lösung von 9,5 g N'-(Carbobenzyloxy)alanyl-N-(ptolyl)glycin-t-butylester in 16 ml Methylenchlorid wurden TO ml TFA bei O C zugetropft. Nach Beendigung der TFA-Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur an-

steigen gelassen und die Mischung wurde 54 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Hethylenchlorid im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung wurde 3 mal mit 50 ml« . ·

Portionen destilliertem Wasser gewaschen und der Tetrachlorkohlenstoff wurde eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Diäthyläther gelöst und 3 mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten

Natriumbicarbonatschichten wurden mit 10 ^iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Äther wurde im Vakuum eingedampft unter Bildung der reinen Säure. Die TLC (Methanol/Xthylacetat = 2ϊ3) ergab einen Fleck. Das NMR-Spektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein.

2Θ

C) Alanyl-N-(p'-tolyl)glycinhydrobroniid

1/7 g (0,0046 Mol) N'-(Carbobenzyloxy)alanyl-N-(p-tolyl)glycin wurden in 5 ml Eisessig gelöst und die Lösung wurde auf 0⁰C abgekühlt (Eisbad). Zu dieser Lösung wurde eine gesättigte Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (Eisessig, 4,6 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ml Äther verdünnt, wobei man ein halbfestes Hydrobromidsalz erhielt. Das Salz wurde in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und 3 mal mit 50 ml-Portionen Äther gewaschen. Das wasserlösliche Salz ergab bei der TLC (Methanol) und auch mit n-Butanol/Essigsäure/-Wasser einen einzigen Fleck. Das feste Salz wurde nach dem Verdampfen des Wassers auf einem Gefriertrockner erhalten. Das Hydrobromid war hygroskopisch, F. 83 bis 8/ C.

D) N'-O-Ckirboäthoxyä^hyO-alanyl-N-tp-tolyl^lycin-t-butylester ^__-

In einer trockenen Hydrierungsflasche wurden 25 g (0,0590 Mol) N'-(Carbobenzyloxy)alanyl-N-(p-tolyl)glycin-t-butylester in 60 ml absolutem Äthanol gelöst. Es wurden 30 ml Eisessig, 13g (0,1126 Mol) Äthylpyruvat und 4,5 g 10 % Palladium/Aktivkohle zugegeben. Diese Mischung wurde über Nacht bei 0,84 kg/cm (12 psi) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet durch Zugabe von 5 g Celite und Abfiltrieren von Palladium/-Aktivkohle. Äthanol und Essigsäure wurden im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt enthielt, wie die TLC-Uberprüfung (Äthylacetat) ergab, zwei Diastereomere des gewünschten Produkts,. Die Diastereomeren können durch HPLC (Hexan/Äthylacetat) getrennt werden. Ein Diasteromerengemisch der getrennten Isomeren wurde

ψ ο H fy β ·

-η -

durch NMR- und Massenspektroskopie charakterisiert.

E) N^l-(i-Carboäthoxyäthyl)-alanyl-N~(p-tolyl)glycin und sein Calciumsalz __^^_rw.^_>T,_H^_M ^_v

Zu einer Lösung von 2,6 g (Ο,ΟΟόό Mol) N'-(]-Carboäthoxyäthyl)~ alanyl-N-(p-tolyl)glycin-t~butylester in 26 ml Methylenchlorid -^q wurden 14,4 ml (0,19 Mol) Tfifluoressigsäure bei 0 C (Eisbad) zugetropft. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden das Methylenchlorid

und die Trifluoressigsäure im Vakuum abgedampft. Das dabei 15

erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einem IR-120-Harz gereinigt. Das Harz wurde mit Wasser gewaschen und mit 6 η HCl angesäuert. Die Verbindung wurde in 2 ml destilliertem Wasser gelöst und auf eine Kolonne aufgegeben. Die

Kolonne wurde mit Wasser gewaschen und mit 5 tigern Ammoniak eluiert, wobei man 0,65 g der gewünschten Verbindung erhielt.

0,57 g der freien Säure wurden in 25 ml Wasser gelöst und mit ²^ 47,6 mg (0,0009 Mol) Calciumoxid umgesetzt» Das nicht-umgesetzte Calciumoxid wurde durch Filtrieren entfernt und die dabei erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man 0,61 g des Calciumsalzes erhielt, F. 165 bis 170 C. 30

Beispiel 7

A) Ä'thyl-N-cqrbpbenzyloxv-L-alanyl-N-benzyl-qlycinot Zu einer Lösung von 47,5 g (0,268 Mol) Äthyi-N-benzyl-glycinat und 60,0 g (0,268 Mol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin in 600 ml

III ί » « *·

-22

Methylenchlorid wurde bei 0 C eine Lösung von 55,2 g (0,268 Mol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 600 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 1 Stunde zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung TO Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und Über Nacht weiter gerührt. Die Lösung wurde filtriert, mit verdünnter wäßriger HCl, H₂O, gesättigtem NaHCO₃, einer Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum erhielt man das ölige Produkt.

B) N-Carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzyl-glycin

Zu 11,2 g (28,1 mMol) Äthyl-N-carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycinat in 60 ml Äthanol wurden 2,2 g (55,0 mMol) Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt

2Q und der verbleibende Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wößrige Lösung wurde 2 mal mit Äther gewaschen, in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die saure Lösung wurde gründlich mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO/ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man die Carbonsäure erhielt.

C) L-AIa ny1-N-be ηzy1-qlye i η

Eine Lösung von 6,0 g N-Carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycin

und 2,0 g 10 % Palladium auf Kohle in 200 ml Äthanol wurde 4 Stunden lang bei 3,5 kg/cm (50 psi) hydriert und filtriert. Nach dem Einengen der flüchtigen Stoffe im Vakuum erhielt man einen Rückstand, der in H^O gelöst und filtriert wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit 25 tigern wäßrigem HBr bis auf pH 1 angesäuert. Die Lösung wurde lyophilisiert. Das kristalline

9* »V PW₉-WVX Mt

OvO ft « « ··

Produkt wurde aus Äther/Acetonitrü umkristallisiert, F. 84 bis 85°C.

D) N-(I-CarboXyHtHyI)-L-Olanyl-N-benzyl-glycin-pyruvat Zu einer Lösung von 5,8 g (15,6 mMol) N-Carbobenzyloxy-L-alanyl-N-benzylglycin und 3,5 g (39,1 mMol) Brenztraubensäure in 200 ml absolutem Äthanol wurden 0,5 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei

ο
3,5 kg/cm (50 psi) hydriert. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde in H«0 und Äthylacetat gelöst. Die wäßrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat und 1 mal mit Äther gewaschen und lyophili siert, wobei man das kristalline Produkt erhielt, F. 105 bis 108⁰C.

Beispiel 8

A) Äthyl-N-(2-indanyl)a.lycinat

50 g (0,295 Mol) 2-Aminoindanhydrochlorid wurden in 1 1 Aceto-

nitril gelöst und es wurden 65 g (0,644 Mol) Triethylamin zugegeben. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 g (0,297 Mol) Äthylbromacetat in 100 ml Acetonitril zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Produkt in Form eines dunkelgelben Öls erhielt (39,4 g, 62 %), das in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Produkt wurde als ©in Hydrochloridsalz charakterisiert.

. « «II

• ♦ · ♦ »

Β) Äthyl-N-carbobenzyloxy-(L-alanyl)-N--(2«-indanyl)cilyciriat 39,4 g (0,180 Mol) Äthyl-N-(2-indanyl)glycinat und 40 g (0,179 Mol) N-Carbobenzyloxy-L-alanin wurden in 600 ml Methylenchlorid gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Es wurden 40 g (0,190 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter äußerem Kühlen und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man das Rohprodukt in Form eines dunklen Öls erhielt, das an Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wobei man 70,2 g (92,4 %) des reinen Produkts als dunkelgelbes Harz erhielt.

C) N-Carbobenzylo_Lxy-(L-alanyl)-N-(2-indanyl)alycin 40 g (0,0991 Mol) Äthyl-N-carbobenzyloxy~(L-alanyl)-N-(2-indanyl)glycinat wurden zu einer Lösung von 11,1 g (0,198 Mol) Kaliumhydroxid in 500 ml Äthanol zugegeben. Die dabei

erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde 3 mal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und das ausgefallene Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformoxtrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 25 g (63,8 %) des Produkts als bernsteinfarbenes Harz erhielt. Das Produkt wurde in Form seines Dicyclohexylaminsalzes charakterisiert, F. 180 C.

Beispiel 9

ester . . .,..,...■_,

Die Umsetzung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6A angegeben durchgeführt. 8,67 g (0,0396 Mol) p-Tolyl~glycin~ t-butylester wurden in 45 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer Lösung von 9,15 g (0,0396 Hol) i^M-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Methylenchlorid gemischt und mit einer Lösung von 10 g (0,0377 Mol) Carbobenzyloxyisoleucin in 60 ml Methylenchlorid umgesetzt.
15

B) N' _[ -(Carbo _i benzylpxy _i ) _i isoleucyl«-N--_i)Cp_i-'tolyl_i)f?_ily_ici_n 8 g N'-CBZ-Isoleucyl-N-ip-tolylJglycin-t-butylester wurden in 13,5 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C mit 8 ml TFA

umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7B aufgearbeitet. Die isolierte reine Säure war bei der TT-C (Methanol/Xthylacetat = 2j3) ein einzelner Fleck und hatte das erwartete NMR-Spektrum.

C) Isoleucyl-N-(p-tolyl)cjlycin

1 g (0,00024 Mol) N^f-CBZ-Isoleucyl-N-(p-tolyl)glycin wurde in 3,5 ml Eisessig gelöst und mit 2,5 ml Bromwasserstoff/Essigsäure umgesetzt. Das Umsetzungsverfahren war das gleiche wie in Beispiel 6C. Das nach dem Gefriertrocknen erhaltene Produkt wurde durch TLC (Methanol), NMR- und Massenspektroskopie cha-

gg rakterisiert.

Beispiel 10

N-(I-Garboxyäthyl)-L-valyl-N-benzyl-qlycinpyruvat Zu einer Lösung von 17,2 g (44,6 mMol) N-Carbobenzoxy-L-valyl-N-benzylglycin und 19,6 g (0,223 Mol) Brenztraubensäure in 400 ml absolutem Äthanol wurden 1,5 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 3,5 kg/cm (50 psi) hydriert. Nach dem Filtrieren und Einengen im Vakuum erhielt man ein öliges Produkt, das wie in Beispiel 7D gereinigt wurde.

Beispiel 11

N-(i-Carboxyäthyl)-L-alanyl-N-(4 _i -methylbenzyl)-a_ily _i cinpyruvat Zu einer Lösung von 5,8 g (15,1 mMol) N-Carbobenzoxy-L-alanyl-N-(4-methylbenzyl)glycin und 3,3 g (37,8 mMol) Brenztraubensäure in 200 ml absolutem Äthanol wurden 0,5 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei

ο
2,1 kg/cm (30 psi) hydriert und filtriert. Nach dem Einengen

der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhielt man ein öliges

Produkt, das wie in Beispiel 7D gereinigt wurde. Beispiel 12

A) tert.-Butyl-N-(ß-phenyläthyl)glycinathydrochlorid 800 ml Acetonitril wurden zu 50 g (0,413 Mol) ß-Phenäthylamin zugegeben, danach wurden 100 ml Wasser und 75 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben. Zu der dabei erhaltenen gerührten Lösung wurden 82 g (0,421 Mol) tert.-Butylbromacetat in 150 ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugetropft. Die dabei

erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde auf einem Rotationsverdampfer eingedampft und dann wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und das Produkt wurde mehrmals in Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Rohprodukt in Form eines dunkelgelben Öls erhielt.

Das Rohprodukt wurde durch Silicage!-Chromatographie (Chloroform) weiter gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden eingeengt und das Hydrochlorid wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther hergestellt, wobei man 62 g (55 %) tert.-Butyl-N-(fiphenyläthyl)glycinathydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffes erhielt, F. 143°C, Massenspektren (Cl): 143,8 (30,84 %); 133,8 (40,93 %); 104,8 (38,33 %); 87,8 (100 %).

B) tert.~Butyl-N-[1-(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl3-(S)-alanyl»N~ _i (ß-phe _i n.yla _i thyl)glycinat_i

Zu dem rohen N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl~(S)-alanyl-N-carboxyanhydrid, das aus 5 g der entsprechenden (SS)-Säure in Methylenchlorid hergestellt worden war, wurden 5 g (21,3 mMol) tert.-Butyl-N-(ß-phenyläthyl)glycinat zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel über Silicagel chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingeengt, wobei man 6,2 g (69,7 %) reines tert.-Butyl-N-[1-(S)-a"thoxycarbonyl-3--phenylpropyl]-(S)-alanyl-N- (ß-phenyläthyl)glycinat in Form eines blaßgelben Öls erhielt; Masseηspektren (CI): 497 (m+1, 52 %); 350 (lOO %).

.:.. ..· ·.."..· ·-*—■321 1563

3S-

C) N-[I-(S^Äthoxycarbonyl-S-phenylpropyll-^-alanyl-N-Cßphenäthyl)qlycinhydrochlorid

Zu 2 g (4,03 mfiol) tert.-Butyl-N-[l-(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-N-(ß-phenäthyl)glycinat wurde p-Dioxan zugegeben, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war (75 ml). Die dabei erhaltene Lösung wurde 3 Stunden lang bei 45 C gerührt und dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei man 1,62 g (84,2 %) N-[I-(S)-Sthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-N-(ß-phenäthyl)glycinhydro-

chlorid in Form eines farblosen Pulvers erhielt, F. 72 C, PHP!

Ca]£ 3 = + 10,95°, Massenspektren (Cl): 423 (m + 1 - H₂O, 100 %).

Analyse für C₂₅H₃₂N O .HCl * ¹^^{2 H}2° ber.: C 61,78 H 7,05 N 5,77

gef.: 61,37 6,71 5,15 #.

Beispiel 13

A) t-Buty1-N-cα rbo be η zoxy-L-alaηy1-N-(5-indanyl)glycinat Zu einer Lösung von 24,5 g (99,1 mMol) t-Butyl-N-(5-indanyl)-glycinat und 20,4 g (99,1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 130 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 22,1 g (99,1 mMol) N-Carbobenzoxy-L-alanin in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 18 Stunden lang

gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verdünnt, filtriert, mit wäßriger Säure, wäßrigem NaOH gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach der Entfernung g,- der flüchtigen Stoffe im Vakuum und nach der Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10 % Äthylacetat in Hexan als Eluierungsmittel erhielt man das ölige Produkt.

ti O Ό

a w ti ο β C- tj»ö c w

B) t-ButγΙ-L-alanyl-N-(5-indanyl)cilycinat Zu einer Lösung von 7,35 g (ΐό,3 itiMol) t-Butyl-N-carbobenzoxy-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinat und 3,09 g (48,9 mMol) Ammoniumformiat in Π0 ml Methanol wurden 2,70 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid gründlich extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das kristalline Produkt erhielt.

C) t-Butyl-N-0-(S)-äthoxycarbonyl-3~phenylpropyl)-L~alanyl-N-(5-indanyl)glycinat ___-_-____-__

Eine Lösung von 4,80 g (15,09 mMol) t-Butyl-L-alanyi-N-(5-

indanyl)glycinat, 15,5Og (75,47 mMol) Xthyl-4-phenyl-2-oxobutyrat und 30 g gepulverten 3A-Molekularsiebeη in 100 ml absolutem Äthanol wurde όθ Minuten lang gerührt, dann wurden innerhalb eines Zeitraums von 90 Minuten 1,05 g (Ίό,ό mMol) Natriumcyanoborhydrid in 15 ml absolutem Äthanol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 18 Stunden lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach der Chromatographie des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von 20 % Äthylacetat in Fbxanen als Eluierungsmittel erhielt man das gewünschte Diastereomere in Form eines Öls.

D) N-(I-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-N-(5-indanyl)·

glycinmaleatsalz

" ~~

Zu 2,30 g t-Butyl-N-(1-(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl-L-alanyl-N-(5-indanyl)glycinat in 8 ml Essigsäure wurden bei 0 C

-30

unter N₉ 5 ml 3,5 η HBr in Essigsäure zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gekühlt, auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum bei 35°C eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol/Wasser (ΐίΐ) gelöst, mit einem Eisbad gekühlt und mit wäßrigem NaOH neutralisiert. Die Lösung wurde auf eine Dowex 50 χ 2-100 (50 g)-Kolonne aufgegeben und zuerst mit Äthanol/Wasser (1:1) und 3 % Pyridin in Wasser eluiert. Die an Produkt reichen Fraktionen wurden lyophilisiert. Der Rückstand (1,340 g) wurde in 5 ml Acetonitril gelöst und es wurden 0,3439 g Maleinsäure in 10 ml Acetonitril zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat mit Hexanen kristallisiert. Beim Verreiben des Feststoffes mit Äther und Hexanen erhielt man das kristalline Salz, F. 64 C (Erweichung).

Nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:

N-[I-(S)-Äthoxycarbonyl-2-phenyläthyl]alanyl-N-(i -indanyl)-

glycin;

N-Ci-(S)-Äthoxycarbonyl-3-methylbutyl]valyl-N-(p-bromphenyl)-glycin;

N-CI-(S)-Athoxycarbonyl~3-phenylpropyl]isoleucyl-N-C(2-chlor-5-methoxy)phenyl]-glycin;

N-C1-(S)-Äthoxycarbonyl-3-methylthiopropyl3alanyl-N-(3-cyanophenyl)-glycin;

N-C1-Äthoxycarbonyl-4-methylpentyl]alanyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-alanin;

N-C1-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]alanyl-N-(3,5-dimethylphenyl)glycin;

N-[1-(S)-Äthoxycarbonyl-2-(3-indolyl)athyl]valyl-N-(ra-tolyl)-glycin; N-[I -(S)-Ä'thoxycarbonyläthyi] (p-chlorophenylalanyl)-N-(mtrifluormethylphenyl)glycin; N-Cl-Äthoxycarbonyl-S-methylbutyllalanyl-N-Cm-tnethoxyphenyl)--glycin; N-Cl-Äthoxycarbonylhexyllphenylalanyl-N-Cp-isopropylphenyl)-glycin; ■N-(l_f3-Dicarboxypropyl)isoleucyl-N-[(3,4-dimethoxyphenäthyl)]-glycin; N-[l-(S)-Xthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]isoleucyl-N-Cp-(nbutyl-phenyl)]-glycin; N-Cl-(S)-Sthoxycarbonyläthyl]methionyl-N-(4-t-butylphenyl)~ alanin; N-[l-(S)-Carboxyäthyl]valyl-N-(3-methylthiophenyl)alanin; N-[l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl3alanyl-N-(a-naphthyl)glycin; N~[l-(S)-Sthoxycarbonyl-2-phenyläthyl3phenylalanyl-N-(2-chlorbenzyl)glycin;

N-[1,3-Diathoxycarbonylpropyl]alanyl-N-(p-nitrophenyl)-25

glycin; N-[1-(S)-Carboxy-3-methylbutyl]alanyl-N-(3,4-dihydroxyphen*dthyl)glycin; N-[1-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]alanyl-N-(o-carboxyphenyl)glycin; N-[1-(S)-Carboxy-2-phenyläthyl]valyl-N-(m-biphenyl)glycin.

Die erfindungsgemößen Verbindungen weisen eine starke Aktivität (in der Größenordnung von 1,^ von 0,1 bis 10,0 Mikromol) auf in Bezug auf die Inhibierung des Angiotensin umwandelnden

-32 -39

Enzyms (ACEI-Aktivität), wenn sie nach dem in "Science", 196, 441-444 (1977), beschriebenen Verfahren getestet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine !__ von etwa 1 bis 10 mg/kg p.o. auf in Bezug auf die Inhibierung des infudierten Angiotensins I bei Ratten. Sie sind daher als solche sehr wertvoll für die Behandlung der Hypertension. 10

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Behandlung der Hypertension oral oder parenteral verabreicht werden und der Fachmann auf diesem Gebiet ist ohne weiteres in der Lage, die zu verabreichende Menge zu bestimmen. Zu geeigneten Dosierungsformen gehören Tabletten, Kapseln, Elixiere und injizierbare Präparate. .

OQ Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsfomien näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der

Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Claims

Patentansprüche

lJ N-substituierte Amidoaminosäuren, gekennzeich net durch die allgemeine Formel

10

C-N *\ "--CORq

R und R₀ unabhängig voneinander Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Di(niedrigalkyl)amino-niedrigalkoxy_f Hydroxy-niedrigalkoxy, Acylamino-niedrigctlkoxy, Acyloxyniedrigalkoxy, Aryloxy, Aryloxy-niedrigalkoxy, Amino, niederes Alkylamino, Diniedrigalkylamino, Hydroxyamino oder Arylniedrigalkylamino,

R-, Rp, R„, R,, R„ R₇ und R„ unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylniedrigalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Heterocyclisch-niedrigalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

30

R, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, partiell gesättigtes Cycloalkyl und Polycycloalkyl, Cycloalkyl-niedrigalkyl mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl-niedrigalkyl, Aryl-niedrigalkenyl oder Aryl-niedrigal-

ι · ι j
kxnyl und

wobei R~ und R„ gemeinsam zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, und R₀ und R_K gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen N-Heterocyclus bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthält, und

¹^ wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen substituiert sein können durch Hydroxy-, niedere Alkoxy-, Thio-, niedere Alkylmercapto-, Amino-, niedere Alkylamino-, Di (niedrigalkyl)amino-, Halogen- und Nitrogruppen; wobei die Cycloalkylgruppen umfassen mono- und polycyclisches, vollständig gesättigtes und partiell ungesättigtes Cycloalkyl sowie Gruppen, die substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aminoniedrigalkylamino,

2Q Di(niedrigalkyl)amino, Thiol, niederes Alkylmercapto, Nitro oder Trifluormethyl;

und die Arylgruppen substituiert sein können durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, Di(niedrigalkyl)-amino, Thiol, niederes Alkylmercapto, Hydroxy-niedrigalkyl,

Amino-niedrigalkyl, Thio-niedrigalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Methylendioxy, Ureido oder Guanidino;

sowie ihre Salze mit Säuren oder Basen, insbesondere ihre phar

mazeutisch verträglichen Säure- und Basensalze.
2. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

R-35

-C-

worin bedeuten:

R und Rg unabhängig voneinander Hydroxy oder niederes Alkoxy,

R. und R« Wasserstoff oder niederes Alkyl, Aryl-niedrigalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Heterocyclisch-niedrigalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen,

R„, R., R„ Ry und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Cycloalkyl, Polycycloalkyl, partiell gesättigtes Cycloalkyl und Polycycloalkyl, Cycloalkyl-niedrigalkyl mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aryl-niedrigalkyl, wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und die Arylgruppen substituiert sein können durch niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, Di(niedrigalkyl)amino, Thiol, niederes Alkylmercapto, Hydroxy-niedrigalkyl, Amino-niedrigalkyl, Thio-niedrigalkyl,

₂q Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Methylen dioxy, Ureido und Guanidino,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säure- und Basensalze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

daß R» niederes Alkyl oder Aryl-niedrigalkyl, R, niederes Alkyl und R„, R₃, R₅, R₇ und Rg Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R

und Rq Hydroxy bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Ä'thoxy und R₉ Hydroxy bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R-

96-

und R. Methyl bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R. Phenäthyl und R. Methyl bedeuten.
8. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, Benzyl bedeutet.
9. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, p-Tolyl bedeutet.
10. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, Indanyl bedeutet.
11. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7,

dadurch gekennzeichnet, daß R, 2-Indanyl bedeutet.
12. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7_f dadurch gekennzeichnet, daß R, 5-Indanyl bedeutet.
13. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
14. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, Cyclopentyl bedeutet.
15. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten Amidoaminosäuren der in den Ansprüchen 1 bis 14 angegebenen Formel (i) sowie ihrer Salze mit Säuren oder Basen, insbesondere ihrer

· A ft

pharmazeutisch verträglichen Saure- und Basensalze, dadurch gekennzeichnet, daß

eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel

«J

NH-C- COR t '

^R8

(H)

unter Amid-bildenden Bedingungen mit einem Acylierungsderivat einer Säure der allgemeinen Formel

ROC - C - N - C - COOH ^R2 ^R3 ^R5

umgesetzt wird; oder

(πι)

das entsprechende Imin reduziert wird; oder

zur Eliminierung von Halogenwasserstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

ROC

>C 5

NH

(VI)

mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel

Hai—C—COR_S

(VII)

umgesetzt wird,

wobei in den vorgenannten Formeln R bis R_Q die in den Ansprüchen 1 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls durch Substitutions- oder Umwandlungsreaktionen verschiedene Substituenten in diese Produkte eingeführt werden, und gegebenenfalls ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit Säuren und Basen,hergestellt werden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R und Rq unabhängig voneinander Hydroxy oder niederes Alkoxy, R₁ und R« Wasserstoff oder niederes Alkyl, Aryl-niedrigalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Keterocyclisch-niedrigalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, R^, R^, R5, R-, und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl und R, Cycloalkyl, Polycycloalkyl, partiell gesättigtes Cycloalkyl und Polycycloalkyl, Cycloalkylniedrigalkyl mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylniedrigalkyl bedeuten, wobei die Arylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und die Arylgruppen substituiert sein können durch niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino, Di(niedrigalkyi)-

amino, Thiol, niederes Alkylmercapto, Hydroxy-niedrigalkyl, 25

Amino-niedrigalkyl, Thio(niedrigalky]^ Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Methylendioxy, Ureido und Guanidino.
17. Verfahren nach Anspruch 15 und/oder 16, dadurch gekenn-30

zeichnet, daß R. niederes Alkyl oder Aryl-niedrigalkyl, R.

niederes Alkyl und R„, R_, R^, R^ und Rg Wasserstoff bedeuten.
18. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₀ Hydroxy bedeuten.

39-
19. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17,

dadurch gekennzeichnet, daß R Äthoxy und FL· Hydroxy bedeuten.
20. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R, Methyl bedeuten.
21. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Phenäthyl und R. Methyl bedeuten.
22. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R, Benzyl bedeutet.
23. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17, 2Q dadurch gekennzeichnet, daß R, p-Tolyl bedeutet.
24. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R, Indanyl bedeutet.
25. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis

17, dadurch gekennzeichnet, daß R, 2-Indanyl bedeutet.
26. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17,

dadurch gekennzeichnet, daß R, 5-Indanyl bedeutet.
27. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
28. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R, Cyclopentyl bedeutet.