DE1793336B2 - D-Glucofuranoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
D-Glucofuranoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Ο—Η
worin R1 und R3 niedrigmolekulare Alkylreste,
die zusammen mindestens 3 C-Atome aufweisen, und R5 und R6 gegebenenfalls durch Halogen
substituierte Benzylgruppen bedeuten.
2 Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzylJ-D-glucofuranosid.
3. Verfahren zur Herstellung von D-Glucofuranosiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise eine D-Glucofuranose der allgemeinen Formel
R6-O-CH2
R5-O-CH
HC 0-R3
(Π)
35
worin Rj° eine freie Hydroxygruppe bedeutet und
Rl eine freie Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe
ist oder die Reste RJ" und RJ zusammen
die Gruppierung der Formel —O—X — O—
bedeuten, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, mit einer Verbindung
der Foiinel R1 — OH in Gegenwart einer
Säure umsetzt und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung
in eine freie Hydroxygruppe überführt oder eine D-Glucofuranose der obigen Formel II, worin
R{" eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und R| für einen Acyloxyrest steht, mit
einem Alkohol R, — OH umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Steilung
in eine freie Hydroxygruppe überfuhrt.
4. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und
üblichen Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen.
n-Hex^risohexyl-, ^Heptyl- oder Isoheptylreste
Sgenatome sind solche mit einem Atomgewicht
von 19 bis 80, d. h. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, im Kern substituierte Benzylreste enthalten einen
Substituenten vorzugsweise in p-Steüung.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie weisen insbesondere SnT antikiflammatorische Wirkung auf, wie sich im
Tierversuch z. B an der Ratte, bei mtraperitonealer
vSrShüng in Dosen von etwa 0,03 Us etwa
0 3tf£tSSca läßt. So kann z. B. ta Vergleich
mit dem Effekt von bekannten Verbindungen ahn-Ucier
Struktur eine verstärkte Wirkung im Terpentinpleuritis-Test
(ausgeführt in Anlehnung an d
von S ρ ector, J. Path. Bac., Bd. 72, S. 367 [1956]
beschriebenen Test) festgestellt werden^ Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie an Meerschweinchen,
eine antiallergische Wirkung; an isolierten glattmuskulären Organen wirken die neuen Verbindungen
im Vergleich zu den bekannten starker antagonistisch gegenüber Histamin Serotonin Bradykinin
und Arachidonsäureperoxyd. Ferner haben die neuen Verbindungen eine wesentlich verlängerte
Wirkungsdauer verglichen mit bekannten Verbindungen von ähnlichem Wirkungsspektrum. Die neuen
Verbindungen können daher als antnnflammatorische, insbesondere antiexsudative oder antiödemisch
wirksame Verbindungen sowie als Antiallergica Verwendung finden.
In Amstad, Praxis, Bd. 56, 12, S. 4 9 bis 423
(1967), wird auf Äthyl-^.o-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid
hingewiesen (Verbindung I), das in Form eines pharmazeutischen Präparats im Handel ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich dieser Vergleichssubstanz gegenüber als überlegen,
. wie die in-vitro-Antagonismen folgender Verbindungen an entsprechenden Testorganen zeigen: II: Äthyl-3-0-methyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid,
III: Athyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid,
IV: Athyl-3-O-n-propyl - 5 6 - di - O - (4 - chlorbenzyl) - β - D - glucofuranosid,
V: n-Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid.
Die Aktivitäten sind in bezug auf diejenigen von Verbindung I gleich 1 angegeben.
60
Die vorliegende Erfindung betrifft D-Glucofuranoside gemäß Patentanspruch 1.
Die verätherte Hydroxygruppe in 1-Stellung kann
die α- oder die ^'-Konfiguration einnehmen, und die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form
von reinen Anomeren oder als Anomerengcmische vorliegen.
| In | Histamin | vilro-Antagonismen gegenüber | Bradykinin | Schultz-Dale- | |
| (Meer | (Meer | Reaktion | |||
| Ver | schweinchen | Serotonin | schweinchen | (Meer | |
| bindung | dünndarm) | (Ratten | dünndarm) | schweinchen | |
| 1 | dickdarm) | 1 | dünndarm) | ||
| 1 | 1 | 1 | |||
| I | 5 | 1 | 4 | 1 | |
| II | 8 | 2 | 5 | 1 | |
| III | 3 | 4 | 3 | 3 | |
| IV | 1 | 3 | |||
| V | 1 | ||||
Wie bei der Vergleichsverbindung I kann man bei den erfindungsgemäßen Verbindungen von einer Toxizität
kaum sprechen. So hat beispielsweise die Verbindung III eine gleich niedrige Toxizität wie die Vergleichsverbindung
I. Nach peroraler Verabreichung
i 793
der Verbindung III in einer Dosis von 3 g pro Kilogramm
per. os. wurden während einer 7tägigen Beobachtungsdauer bei Maus und Ratte beiderlei Geschlecht
keine Symptome festgestellt- Nach einer Dosis von 10 g pro Kilogramm per. os. trat eine
vorübergehende leichte Ataxie und nach 24 Stunden leichter Durchfall auf. Die Dosis von 30 g pro Kilogramm
per. os. bewirkte eine mittelstarke Ataxie mn Bauch- und Plattlage und nach 24 Stunden mäßig
starke Diarrhöe. Keine der zehn mit 30 mg pro
Kilogramm per. os- behandelten Ratten kam im Laufe der lOtägigen Bobachtungsperiode ad exitum.
Insbesondere betrifft die Erfindung das Atlas'O-n-propyl-Sjo-di-O-^-chlorbenzylJ-D-glucofuranosid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter
Weise eine D-Glucofuranose der Formel
R6-O-CH2 0
R5-O-CH/ N.
R5-O-CH/ N.
HC Ο—R1 CHR1 0 (II)
CH CH
R2 0
30
worin Rj3 eine freie Hydroxygruppe bedeutet und R^
eine freie Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe ist oder die Reste RJ1 und R£ zusammen die Gruppierung
der Formel —O—X — O— bedeuten,
worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, mit einer Verbindung der Formel
Ri — OH in Gegenwart einer Säure umsetzt und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung einen
Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxygruppe
überführt.
Eine Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet eine unsubstituierte oder monosubstituierte,
vorzugsweise eine disubstituierte Methylengruppe. Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte
mono- oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkyl-, z. B.
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder η-Butyl-, insbesondere Methylreste, sowie Niederalkylenreste mit
4 bis 6 Kettenkqhlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-
oder 1,5-Pentylenreste. Diese Kohlenwasserstoffreste
können gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl-, Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome,
sowie durch aromatische Gruppen, wie Phenylreste, welche ihrerseits z. B. Niederalkyl-, Hydroxy-
oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome als Substituenten enthalten können, substituiert
sein. Weitere Substituenten der Methylengruppe X können auch z. B. gegebenenfalls substituierte
aromatische Reste, wie Phenylgruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte
Carboxylgruppen, z. B. Carbo-niederalkoxy-, wie Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, sein.
Eine in der Reaktion verwendete (Lewis)-säure ist insbesondere eine anorganische Säure, wie eine Mineralsäure,
insbesondere Chlorwasserstoffsäure, sowie Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eine organische
Säure, wie organische Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder ein Gemisch von Säuren,
wie z. B. ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure und Eisessig.
Dabei arbeitet man bei der Reaktion eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin R? eine freie
und RJ eine freie oder eine acylierte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R1 — OH
vorzugsweise bei einer Mineralsäurekonzentration von etwa 0,05-n bis etwa 1-n, in erster Linie von etwa
0,1-n bis etwa 0,5-n.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei
unter anderem das alkoholische Reagens der Formel R1 — OH gleichzeitig als solches dienen kann; man
kann auch eiu Gemisch von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln
verwenden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine
D-Glucofuranose der obigen Formel II, worin R1
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und R°. für einen Acyloxyrest steht, mit einem
Alkohol R1 — OH umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung einen Acyloxyrest in 2-Stellung in eine
freie Hydroxygruppe überführt.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist in erster Linie eine durch eine Halogenwasserstoffsäure
veresterte Hydroxygruppe, und R1 0 steht daher
in erster Linie für ein Halogen-, insbesondere ein Bromatom.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Letztere
sind z. B. Silber-, Blei- oder Quecksilbersalze oder entsprechende Oxyde, oder tertiäre Basen, in erster
Linie Metallderivate von Verbindungen der Formel R1 — OH, wie die entsprechenden Alkalimetall-, z. B.
Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z. B. Magnesium- oder Silberverbindungen.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei das
alkoholische Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.
In erhaltenen Verbindungen können Acyloxygruppen in 2-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einem
alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in
wäßrigem oder alkoholischem Medium in Hydroxygruppen übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können als reine α- oder 0-Anomere oder als Anomerengemische vorliegen.
Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter
Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, z. B. mittels chromatograpbischer Trennung,
wie Dünnschichtchromatographie, oder irgendeines anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise
isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.
Ausgangsstoffe kann man z. B. erhalten, indem man in einer D-Glucofuranose die Hydroxygruppen in
Stellungen 1 und 2 und, wenn erwünscht, in Stcllun* gen 5 und 6 durch Einführen von Schutzgruppen,
z. B. der Gruppe X, die insbesondere für eine Isopropyliden-,
aber auch für eine Benzylidengruppe steht, abschirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung
kann dann durch Behandeln mit einem: reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R3-OH,
wie z. B. einem R3-Halogenid, z. B. R3-Chlorid oder
R3-Bromid, sowie einer entsprechenden R3-Sulfonyloxyverbindung,
in Gegenwart eines basischen Mittels,
wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder
Kaliumhydroxyds, oder eines Alkalimetallcarbonate,
z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, veräthert werden. Diese Verätherung mit einem reaktionsfähigen
Ester einer Verbindung der Formel R3 — OH kann unter geeigneten Bedingungen, z. B. in Gegenwart
von Silberoxyd oder eines Alkalimetall*, z. B. Kaliumcarbonats, auch an der 3,5,6-Trihydroxyverbindung
durchgeführt werden, ohne daß die Hydroxygruppen in den S- und 6-Stellungen mitveräthert we* den.
In einem so erhältlichen Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxygruppen in 5- und 6-Stellungen
können diese selektiv, d. h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z. B. durch Behandeln mit einer Säure, wie 60%iger wäßriger Essig-
säure (z. B. bei 35° C) oder wäßriger äthanolischer
Salzsäure, freigesetzt und dann ihierseits durch gegebenenfalls halogenierte Benzylgruppen, z. B. unter
Verwenden von reaktionsfähigen veresterten, gegebenenfalls halogenierten BenzylalLoholen, wie den ^
entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Brorniden, sowie Sulfonyloxy-, z. B. p-ToIuolsulfonyloxyverbindungen, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z. B. Kaliumhydroxyds,
veräthert werden. Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre
Hydroxy gruppe in 6-Stellung, z. B. beim Behandeln
mit einer etwa äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters der Verbindung der Formel R6 — OH
in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder in Gegenwart von Silber
oxyd, vor derjenigen in 5-Stellung veräthern laßt.
Man kann auch in einer 5,6-Dihydroxyverbindung, die in 3-Stellung eine Niederalkoxygruppe enthält,
selektiv die 6-Hydroxygruppe, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-ToIuolsulfonylchlorid, verestern und
durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-niederalkoxyd. wie
Natriumäthoxyd, die 5,6-Epoxyverbindung bilden; durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols
der Formel R6— OH in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z. B. eine Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel R6-OH,
erhält man die 5-HyUrOXy-O-R6-O-Verbindung; in
dieser läßt sich die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung selektiv, wie durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel
R5 — OH, in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. wie oben beschrieben, veräthern.
In den nach den obengenannten Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffen, in welchen R3 Niederalkoxy
ist, kann die Schutzgruppe für die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z. B. durch Behandeln
mit einer wäßrigen Säure, wie Salzsäure, abgespalten werden. Die beiden Hydroxygruppen können dann
durch Behandeln mit einem geeigneten Derivat einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, z. B. einem
Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, unter Bildung einer 1,2-Bis-O-acy!verbindung, insbesondere 1,2-Bis-O-acetylverbindung, verestert werden; beim Umsetzen z. B. mit Brom in Eisessig erhält man eine als
Ausgangsmaterial verwendbare 2-O-Acyl-, ζ. Β. 2-O-Acetylverbindung, mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, z. B. einem Bromatom, in
1-Stellung.
Die neuen Verbindungen oder Salze davon können
als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung
mit einem für die Verabreichung, z. B. die enterale
oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Eine Lösung von 149 g 1,2-0-Isopropyliden-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-a-D-glucouiranose
in 3200 ml absolutem Äthanol wird bei 10° mit 412 ml einer 7,75-n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol
versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann
auf O bis 5° ab und neutralisiert mit 10-n wäßriger
Natriumhydroxydlösung. Die Hauptmenge Äthanol wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert
und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man
das Äthyl-S-O-methyl-S.o-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
-CH,-O
CH2-
-C2H5
als schwachgelbes öl bei 180°/0,02mm Hg erhält;
[α]? = -31° ± 1° (c = 1 in Chloroform). Durch
Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester läßt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dUnnschichtchromatographisch an Kieselsäuregel (RF 254 der Firma
Merck, Darmstadt) auftrennen. Das a-Anomer hat einen Rf-Wert von 0,45, [α]? = +34° ± 1° (c = 1
in Chloroform) und das 0-Anomer einen Rf-Wert
von 0,23, [α]? = -61° ± Γ (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung von 17,4 g 1,2-O-Isopropyliden-3 - O - methyl - 5,6 - di - O - benzyl - α - d - glycofuranose
in 433 ml einer 1-n Lösung von Chlorwasserstoff in sek.-Butanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann bei 0 bis 5° mit
einer 10-n wäßrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und die Hauptmenge des sek.-Butanols
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird destilliert, wobei man das sek.-Butyl-3 - O - methyl - 5,6 - di - O - benzyl - d - glucofuranosid
der Formel
als schwachgelbes öl bei 20070,05 mm Hg erhält, [α]?? = -24° ± 1° (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung von 11 g 1 ^-O-IsopropylidenO-O-methyl
- 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl 1 - u - D - glucofuranoss
in 300 ml einer 1-n Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird während 20 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann bei 0 bis 5° mit 10-n wäßriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die
Hauptmenge des Äthanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform
extrahiert; der Chloroformextrakt wird mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird destilliert, wobei man das Äthyl-3-O-methyl-5,6
- di - O - (4 - chlorbenzyl) - D - glucofuranosid der Formel
-C2H5
als schwachgelbes öl bei 190/0,01 mm Hg erhält,
[a]£ = -14C ± Γ (c = l'in Chloroform).
CH3
O CH CH2 CH3
O CH CH2 CH3
Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 42 g l^-O-IsopropylidenO-O-methyl-o-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 128 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren tropft man während 30 Minuten 192 g 4-Chlorbenzylchlorid zu und läßt 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man die 1,2-O-Isopropyliden - 3 - O - methyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl)- a - D - glucofuranose als schwachgelbes Öl bei 23570,02 mm Hg erhält, [a]f = -22° ± Γ <c· = 1 in Chloroform).
Eine Lösung von 42 g l^-O-IsopropylidenO-O-methyl-o-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 128 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren tropft man während 30 Minuten 192 g 4-Chlorbenzylchlorid zu und läßt 5 Stunden bei 80° reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man die 1,2-O-Isopropyliden - 3 - O - methyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl)- a - D - glucofuranose als schwachgelbes Öl bei 23570,02 mm Hg erhält, [a]f = -22° ± Γ <c· = 1 in Chloroform).
Eine Lösung von 46 g 1,2- O - Isopropyliden-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-a-D-glucofuranose
in 1060 ml einer 1-n Lösung von Chlorwasserstoff ir Äthanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, anschließend bei 0 bis 5" mil einer 10-n Lösung von Natriumhydroxyd neutralisiert.
Die Hauptmenge des Äthanols wird unter ver mindertem Druck bei 40c abdestilliert und der Rück
stand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform schicht wird mit wäßriger Natriumbisulfitlösung unc
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und unter vermindertem Druck eingedampft. Dei
Rückstand wird destilliert, wobei dasÄthyl-3-O-n-pro
pyl-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
O-CH
als schwachgelbes öl bei 22070,03 mm Hg erhalten wird, 03? = -24C ± Γ (c = 1 in Chloroform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 82 g 1,2 - O - Isopropyliden-3-O-allyl-a-D-glucofuranose
in 800 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand
am Hochvakuum entgast. Ebe Lösung von 38,9 g der so erhaltenen l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyla-D-glucofuranose,
03" = -49° ±1° (c = 1 in Chloroform), in 150 ml absolutem Dioxan wird mit
2"5
107 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt, dan
werden innerhalb von 30 Minuten 114 ml Benzyl chlorid unter Rühren zugetropft. Man läßt währen
5 Stunden bei 80° reagieren, destilliert das übei schüssige Benzylchlorid mit Wasserdampf ab un
extrahiert nach dem Abkühlen mit Chloroform. De organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, übe
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderter Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliei
und die l,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl-5,6-d
O-benzyl-a-D-glucofuranose als farbloses öl b<
190',UOlSmm Hg erhalten, O]? = -30° ± 1
(c = 1 in Chloroform).
409 509/4
t>
10
Eine Lösung von 40g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5>6-di-0-(4-chlorbenzyl)-a-D-glucofuranose
in 900 ml einer 1-n Chlorwasserstofflösung in Äthanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5° neutralisiert man mit einer 10-n wäßrigen
Natriumhydroxydlösung, destilliert die Haüptmenge Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert
mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wäßriger Natnumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das Äthyl - 3 - O - η - propyl·-5,6 - di - O (4
- chlorbenzyl)- D-glucofuranosid der Formel
als schwachgelbes öl bei 195°/0,01 mm Hg erhält,
[a]g> = -17° ± 1° (c = 1 in Chloroform).
Durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester läßt sich das
Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch
an Kieselsäuregel (RF 254 der Firma Meirck, Darmstadt) auftrennen. Das
a-Anomere hat einen RrWert von 0,50, [a] if = +24°
± 1° (c = 1 in Chloroform) und das /9-Anomere
einen Rf-Wert von 0,24, [α]ξ? = -45° ± Γ (c = 1
in Chloroform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 32g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl-a-D-glucofuranose
in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 87,5 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren wird dann eine Lösung
von 131g 4-Chlorbenzylchlorid in 50 ml absolutem
Dioxan innerhalb von 30 Minuten zugetropft; dann läßt man während 5 Stunden bei 80° reagieren.
Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen
wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natrium-
C!
0-C2H5
sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die l^-O-Isopropyliden-S-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-α-D-glucofuranose
wird durch Destillieren des Rückstandes als schwachgelbes öl bei 23070,015 mm Hg erhalten, [α]? = -22°
± 1° (c = 1 in Chloroform).
20 g l^-O-IsopropylidenO-O-n-propyl-S.o-di-O
- (4 - chlorbenzyl) - σ - D - glucofuranose werden bei 10° in 500 ml einer 1-n Lösung von Chlorwasserstoff
in n-Butanol gelöst; man läßt die Reaktionslösung während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen,
dann wird auf 0 bis 5° abgekühlt und mit 10-n wäßriger
Natriumhydroxydlösung neutralisiert, de
Hauptmenge n-Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird im Hochvakuum bei 40° vom restlichen Lösunesmittel befreit und das n-ButylO-O-n-propyl-S^-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid
der Formel
O—C4H9cn
als schwachgelbes öl, [α]!?= -2Γ± Γ (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Eine Lösung von 20 g l^-O-Isopropyliden-S-O-methyl
- 5,6 - di - O -i;4 - chlorbenzyl) - α - D - glucofuranose
in 500 ml einer 1-n Chlorwasserstofflösung in n-Butanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann mit 10-n wäßriger Natriumhydroxydlösung bei 0 bis 5° neutralisiert. Die Hauptmenge
n-Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert
und der Chloroformextrakt mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen über Natriumsulfat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im
Hochvakuum bei 40° vom restlichen Lösungsmittel
87Q
befreit. Das n-Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid
der Formel
l-/"V-CH2-O—
Cl-/V-CH2
OH
erhält man als schwachgelbes öl,
(c = 1 in Chloroform).
(c = 1 in Chloroform).
O—C\H,-n
-20°±r
Eine Lösung von 15 g Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid
in 30 ml absolutem Pyridin wird mit 4,1 g feinpulverisiertem Bernsteinsäureanhydrid
versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß bei 70° während
28 Stunden erhitzt. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei 55° erhaltene Rückstand
to wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und während 5 Minuten geschüttelt. Man extrahiert dann mit
Äther, wäscht die Ätherlösung fünfmal mit je 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser,
trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand
wird im Hochvakuum bei 20° vom restlichen Lösungsmittel befreit; man erhält das Äthyl-2
- O - (ß - carboxy - propionyl) - 3 - O - methyl - 5,6 - di-O-benzyl-D-glucofuranosid
der Formel
CH2O
CH2O
0-C-CH2-CH2-C
0
0
OH
als dickflüssiges öl.
Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuß einer 1-n wäßrigälhiinolischen
Nalriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Das erhaltene Äthyl-3-O-methyli.o-di-O-benzyl-D-glucofuranosid
kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das a-Anomer
hat einen Rr-Wert von 0,45, [a]g" = +34° ± Γ
(c = 1 in Chloroform) und das /3-Anomer einen Rr-Wert von 0,23, [ajff = -61" ± Γ (c = 1 in
Chloroform).
Eine Lösung von 2,75 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung
von 10g Äthy)-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid
in 20 ml absolutem Pyridin versetzt und bei 70° unter Feuchtigkeitsausschluß 48 Stunden gehalten. Der nach Eindampfen unter
vermindertem Druck bei 55" erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und 5 Minuten
geschüttelt. Anschließend extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherschicht fünfmal mit 50 ml eisgekühlter
2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des
Äthers unter vermindertem Druck wird der Rück stand im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmitte
befreit, und man erhält das Älhyl-2-O-(/i-carboxy
propionyl)-3-O n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)
D-glucofuranosid der Formel
0-C2H5
0- C-CH2-CH2
O ·
O ·
OH
als dickflüssiges öl. Nach kurzem Stehenlassen einer
Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuß einer 1-n wäßrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung
wird der Ester quantitativ verseift. Das erhal tene Älhyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-ch1orbenzyl]
D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatogra
3839
phisch charakterisiert werden; das a-Anomere hat einen RrWerl von 0,50, [α]!? = +24° ± 1° (c = 1
in Chloroform) und das /9»Anomere einen Rf*Wert
von 0,24, [α]!? = -45° ± 1° (c *= 1 in Chloroform).
Eine Lösung von 2,55 g Bernsteinsäureanhydrid in 20ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung
von 10g Äthyl'S-O-n-propyl-S.Ö'di-O-benzyli>glucofuranösid
versetzt und während 48 Stunden
bei 70° gehalten. Der durch Eindampfen im Vakuum bei 55° erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser
während 30 Minuten verrührt, dann mit Äther extrahiert. Man erhält die Ätherlösuttg fünfmal
mit 50 ml eisgekühlter 2*n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit,
und man erhält das Äthyi-2-Ö-(/J-carböxy-propionyl)-3
- O - η - propyI - 5,6 - di - O - benzyl * D - glucofuranosid
der Formel
\ O CH,-CHrCH
O- C2H5
0-C-CH2-CH2-C
OH
als dickflüssiges öl.
Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuß einer 1-n wäßrigäthanolischen
Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Nach dem Abdampfen des Äthanols
wird mit Methylenchlorid extrahiert; das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche
Äthyl - 3 - O - η - propyl - 5,6 - dt - O - benzyl - D · glucofuranosid
wird durch Destillation des Rückstandes als schwachgelbes öl bei 220/0,03 mm Hg erhalten,
■[«]? = -24' f 1" (f - 1 in Chloroform).
Zu 2,4g l^-Di-y
0-(4-chlorbenzyl)-i>glucofuranose werden unter Eiskühlen 5 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben und das Gemisch während 2'/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird auf Eiswasser ausgegossen und mn Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 30 bis 40 eingeengt.
0-(4-chlorbenzyl)-i>glucofuranose werden unter Eiskühlen 5 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben und das Gemisch während 2'/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird auf Eiswasser ausgegossen und mn Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 30 bis 40 eingeengt.
Der Rückstand, enthaltend das 2-O-Acetyl-3
- O - η - propyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl) - η - glucofiiranosyl-bromid,
wird mit 50 ml einer 1-n äthanolischen Lösung von Natriumäthanolat vermischt
und wahrend 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 2-n wäßriger Essigsäure neutralisiert
und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Eiswasser und einer eiskalten
konzentrierten wäßrigen Nalriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter Wasserstrahl vakuum eingeengt Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wobei das
Äthyl - 3 - O - η - propyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl)-D-glucofuranosid
als schwachgelbes öl bei 195/ 0,01mm Hg erhalten wird, [n]f = -17 il
(c *° 1 in Chloroform).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 5 g 1,2- O - Isopropyliden
3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-tt-o-g!ueo
furanose in einem Gemisch von 35 ml Eisessig um!
17,5 ml 1-n wäßriger Schwefelsäure wird unter inten
sivem Rühren und in einer Stickst offatmospha te während 30 Minuten bei einer Innentemperatur von
80 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10
gekühlt, mit 2-n wäßriger Natriumhydroxydlösunt!
auf pH 2 bis 3 gestellt und anschließend bei ei im
Badtemperatur von 35° eingedampft. Das Konzentrat wird mit Äther extrahiert, die organische Schu-h'
mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogi-ti
carbonatlösung und mit Wasser neutral gewasdn >
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampH
Der Rückstand entspricht der 3-0-n-Prop\l-\f>-Λ*
O-H-chlorbenzylJ-n-glucofuranose, die ini Dünn
schichtchromatogramm (Kieselsäuregel) im S\sum
Chloroform zu Essigsäureäthylester (85:15) einen
Rf-Wert von 0,12 aufweist; F. 60" nach Umkristallisieren
aus einem 1:3-Gemisch aus Toluol und He\«n und Abkühlen auf -17".
Man kann die 3-O-n-Propyl-5,6-di-O-(4-chknben
zyD-n-glucofuranose auch erhalten, indem man Iς g
Äthyl - 3 - O η - propyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorben,->
1I-D-glucofuranosid mit 600 ml Eisessig und 600 ml Wasser behandelt, das Gemisch während 16 Stunden
auf 70r erhitzt, die überschüssige Essigsäure abdcMilliert,
den wäßrigen Rückstand mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wie oben beschrieben aufarbeitet.
Eine Lösung von 12,5 g 3-O-n-Propyl-5.6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-grucofiiranose
in 13 ml absolutem Pyridin wird abgekühlt und mit 13 ml Essigsäureanhydrid
versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann verdünnt
man unter Kühlen mit 12 ml Wasser, dekantiert die wäßrige Schicht vom abgeschiedenen öl ab und
Jetzteies in Äther auf. Die organische Schicht I mit 2-n Salzsaure ausgeschüttelt und mit Wasser
gewaschen^ dann über Magnesiumsulfat Teü-odSet
und eingedampft Der Rückstand wird destilliert und die erwünschte 1,2-Di-O-acetyl-3-O-n pn>iyl
Hf iM mm H düf*?^) - D - glucofuranose Zi
240 AM)S mm Hg als leicht gelbliches öl gewonnen.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,1g 3-O-n-Propyl-5,6-di-
Eine Lösung von 2,1g 3-O-n-Propyl-5,6-di-
ι » -·"""-"'·/·/-^-Siutuiuranose m 25 ml absolutem
ÄüianoL enthaltend 0,156 g Chlorwasserstoffgas
wn-d wahrend einer Stunde bei Zimmertemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen
dann unter Kühlen mit 30%iger wäßriger Natnumhydroxydlösung auf pH 7 Ms 7 5 «SSr
filtriert und der Rückstand mit AthanoTausgf wSen
Die veremigten Filtrate werden unter vermindertem
Druck bei 30° auf das halbe Volumen eingeSnpft
und mit Wasser verdünnt. Der ölige Niederschlag *>
wird abgetrennt und unter Hochvakuum destilliert; man erhält das Äthyl-S-O-n-propyl-S.o-di-CM^chlorbenzyl)-D-glucofuranosid
als schwachgelbes öl bei 19570,01mm Hg, [o]f = -17° ± Γ (c = 1 in
Chloroform).
Kapseln, enthaltend 0,2 g des Wirkstoffes, können wie folgt hergestellt werden (fiir 10000 Kapseln):
Zusammensetzung
Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-
O-(4-chlorbenzyl)-D-gluco-
furanosid 2000 g
Äthanol abs 200 g
Das Äthyl - 3 - O - η - propyl - 5,6 - di - O - (4 - chlorbenzyl)-D-glucofuranosid
wird mit dem Äthanol vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten
Kapselmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. D-Glucofuranoside der allgemeinen Formel(D10I/HC O—R3 1CHOR14M i/CH CH3 I
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |