DE60013559T2 - 2-n-substituierte- oder unsubstituierte 2-amino-5-methylpiperidin-3,4-diole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Description

  • FACHGEBIET
  • Diese Erfindung betrifft ein 2-N-substituiertes- oder unsubstituiertes-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol, das eine neue Verbindung mit hemmender Aktivität auf Glycosidasen ist, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon. Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen neuen Verbindung. Weiterhin betrifft diese Erfindung einen neuen Glycosidasehemmstoff, der aus einer solchen neuen Verbindung besteht. Außerdem betrifft diese Erfindung ein Arzneimittel, das als Wirkstoff das 2-N-substituierte- oder unsubstituierte-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol mit hemmender Aktivität auf Glycosidasen umfasst. Außerdem schließt diese Erfindung eine Zwischenverbindung ein, die zur Synthese der neuen Verbindung zu verwenden ist.
  • STAND DER TECHNIK
  • Bei verschiedenen Glycosidasen, bei welchen es sich um eine Glycosidhydrosylase handelt, handelt es sich um ein Enzym, das in tierischen Zellen, Mikroorganismen, Viren usw. weit verbreitet ist. Es wird angenommen, dass Glycosidasen in Säugern eine große Vielzahl an physiologischen Mechanismen, einschließlich Onkogenese, Metastasenbildung von Krebszellen, viraler oder bakterieller Infektion, Entzündung, immunologischer Funktionen, Befruchtung eines Eis und anderes regulieren, in welchen Kohlehydratketten aus Glycoproteinen und Glycolipiden durch den Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt sein können. Außerdem sind bestimmte Glycosidasen am Verdauungsmechanismus von Nahrung durch die Zersetzung von Polysacchariden wie Stärke und Saccharose und Oligosacchariden beteiligt. Weiterhin wurde festgestellt, dass eine solche Substanz, die Glycosidasen hemmt, die die an die Oberfläche einer Zellmembran gebundenen Kohlenhydratketten freisetzen, es ermöglicht, dass sie eine immunmodulierende Wirkung, eine Wirkung der Regulierung der Entzündung und eine Wirkung der Regulierung der Metastasenbildung von Krebszellen sowie eine Wirkung der Regulierung der Infektion eines Aidsvirus oder eines Influenzavirus aufweist. Außerdem wurde festgestellt, dass solche Substanzen, die Glycosidasen mit einem Katabolismus hemmen, der am Verdauungsmechanismus von Nahrung beteiligt sein kann, wichtig sind, da sie als antidiabetische Mittel oder als Mittel gegen Fettsucht nützlich sind. Hemmstoffe für Glycosidasen sind in JP-A-9157254 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (1996), 553 offenbart.
  • Folglich ist es im Hinblick dessen, dass es sich bei Glycosidasen um ein im lebenden Körper wichtiges Enzym handelt auch wichtig, die physiologischen Eigenschaften von Glycosidasen zu untersuchen. In der Untersuchung der Eigenschaften von Glycosidasen kann eine Substanz mit einer Wirkung verwendet werden, die die enzymatischen Aktivitäten von Glycosidase hemmt. Außerdem kann erwartet werden, dass bestimmte Glycosidase hemmende Substanzen als Hemmstoff für die Metastasenbildung von Krebszellen und chronischen Gelenkrheumatismus verwendet werden können.
  • Deshalb bestand starke Nachfrage nach der Bereitstellung einer solchen neuen Verbindung, die eine geringe Toxizität aufweist, wasserlöslich ist und eine starke Hemmungswirkung auf Glycosidasen aufweist.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, eine neue Verbindung mit einer starken Hemmungsaktivität auf Glycosidasen und auch einen neuen Glycosidasehemmstoff bereitzustellen.
  • Außerdem ist es eine andere Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer solchen neuen Verbindung bereitzustellen.
  • Zum Erzielen der vorstehend erwähnten Aufgaben dieser Erfindung lenkten wir, die Erfinder, unsere Aufmerksamkeit auf 1-N-Iminozucker, die als Glycosidasehemmstoffe wirksam sind, und erforschten diese 1-N-Iminozucker näher. Als Ergebnis waren die Erfinder nun beim Synthetisieren von verschiedenen neuen Piperidinderivaten erfolgreich, die eine starke Hemmungsaktivität auf Glycosidasen aufweisen und durch die hier nachstehend angegebene allgemeine Formel (I) dargestellt sind. Außerdem fanden die Erfinder ein neues Herstellungsverfahren, das effizient die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel (I) synthetisieren kann. Auf der Basis dieser Funde vollendeten die Erfinder diese Erfindung.
  • Gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung wird deshalb (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder ein (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituiertes-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind oder R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine niedrige ω-Trihaloalkanoylgruppe ist oder R1 und R2 zusammen eine Phthaloylgruppe kennzeichnen, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Das gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung bereitgestellte Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) schließt Säureadditionssalze an der Iminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein. Solche Säureadditionssalze schließen insbesondere solche pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure oder einer pharmazeutisch zulässigen organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen ein.
  • In der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist die für die Definition von R2 erwähnte niedrige Alkanoylgruppe oder niedrige ω-Trihaloalkanoylgruppe vorzugsweise eine Acetylgruppe, Trifluoracetylgruppe oder Trichloracetylgruppe, kann jedoch im Allgemeinen die bekannten niedrigen Alkanoylgruppen oder niedrigen ω-Trihaloalkanoylgruppen sein, die herkömmlich in den chemischen Vorgängen eines Aminozuckers verwendet werden.
  • Beispiele für die gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung bereitgestellte Verbindung der allgemeinen Formel (I) schließen solche Verbindungen ein, die in den folgenden Punkten (1) bis (5) wiedergegeben sind:
    • (1) (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Acetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol, dargestellt durch die Formel (Ia):
      Figure 00040001
    • (2) (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trifluoracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol, dargestellt durch die Formel (Ib):
      Figure 00040002
    • (3) (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trichloracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol, dargestellt durch die Formel (Ic):
      Figure 00040003
    • (4) (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Phthalimido-5-methylpiperidin-3,4-diol, dargestellt durch die Formel (Id):
      Figure 00050001
      und
    • (5) (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol, dargestellt durch die Formel (Ie):
      Figure 00050002
  • Als nächstes sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften von (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Acetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Ia), (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trifluoracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Ib), (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trichloracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Ic), (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Phthalimido-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Id) und (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Ie) unter der Verbindung der allgemeinen Formel (I) beschrieben, die gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung bereitgestellt sind.
  • 1. Hydrochlorid von (25, 3S, 4R, 5R)-2-Acetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol [die Verbindung der Formel (Ia)]
    • Farbe und Erscheinungsbild: farbloser amorpher Feststoff;
    • Molekularformel: C8N16N2O3·HCl;
    • Spezifische Drehung: [α]27 D –32,3° (c 0,41, Methanol);
    • 1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6.8 Hz, -CH3), 1,95-2,06 (1H, m, H-5), 2,05 (3H, s, -NHCOCH 3), 2,92 (1H, dd, J = 12,2 und 3,9 Hz, H-6eq), 3,05 (1H, br t, J = 12,5 Hz, H-6ax), 3,72 (1H, dd, J = 10,3 und 2,4 Hz, H-3), 3,84-3,87 (1H, m, H-4), 4,91 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-2);
    • IR Spektrum (KBr) : 3325, 1660, 1460, 1400, 1140, 1060, 910 cm–1;
    • Massenspektrum (FAB-MS): m/z 189,2 (M + H)+, 176,1, 154,1, 137,1, 120,1, 107, 89, 77.
  • 2. Hydrochlorid von (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trifluoracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol [die Verbindung der Formel (Ib)]
    • Farbe und Erscheinungsbild: farbloser amorpher Feststoff;
    • Molekularformel: C8H16N2O3F3·HCl;
    • Spezifische Drehung: [α]28D –42,3° (c 0,46, Methanol);
    • 1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,95-2,06 (1H, m, H-5), 2,97 (1H, dd, J = 12,2 und 4,4 Hz, H-6eq), 3,09 (1H, br t, J = 12 Hz, H-6ax), 3,84 (1H, dd, J = 10,3 und 2,4 Hz, H-3), 3,87-3,90 (1H, m, H-4), 4,99 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-2);
    • IR Spektrum (KBr): 3440, 3250, 2950, 2780, 1730, 1555, 1400, 1260, 1220, 1180, 1100, 990, 900 cm–1;
    • Massenspektrum (FAB-MS): m/z 243,2 (M + H)+, 154,1, 137,1, 120,1, 107,1, 89, 77.
  • 3. Hydrochlorid von (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trichloracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol [die Verbindung der Formel (Ic)]
    • Farbe und Erscheinungsbild: farbloser amorpher Feststoff;
    • Molekularformel: C8H13N2O3Cl3·HCl;
    • Spezifische Drehung: [α]23 D –37,8° (c 0,23, Methanol);
    • 1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,96-2,02 (1H, m, H-5), 2,99 (1H, dd, J = 12,2 und 4,4 Hz, H-6eq), 3,07 (1H, br t, J = 12 Hz, H-6ax), 3,88-3,91 (1H, m, H-4), 3,94 (1H, dd, J = 10,3 und 2,4 Hz, H-3), 4,97 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-2);
    • Massenspektrum (FAB-MS): m/z 293 (M + H)+, 291,08 (M)+, 170,18, 154,09, 136,09, 130,13, 112,06, 107,04, 89,03, 77,04.
  • 4. Hydrochlorid von (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Phthalimido-5-methylpiperidin-3,4-diol (die Verbindung der Formel (Id)]
    • Farbe und Erscheinungsbild; farbloser amorpher Feststoff;
    • Molekularformel: C14H16N2O4·HCl;
    • Spezifische Drehung: [α]23 D –19,6° (c 0,25, Methanol);
    • 1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm) : 1, 11 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 2,14-2,23 (1H, m, H-5), 3,10 (1H, dd, J = 12,2 und 4,4 Hz, H-6eq), 3,23 (1H, br t, J = 12 Hz, H-6ax), 3,99 (1H, br s, H-4), 4,54 (1H, dd, J = 10,3 und 2,4 Hz, H-3), 5,44 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-2), 7,88-8,00 (4H, m, Phthalimido);
    • Massenspektrum (FAB-MS): m/z 277,19 (M + H)+, 265,17, 202,22, 170,17, 154,10, 136,09, 130,13, 107,04, 89,03, 77,04.
  • 5. Hydrochlorid von (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-Methylpiperidin-3,4-diol [die Verbindung der Formel (Ie)]
    • Farbe und Erscheinungsbild: farbloser amorpher Feststoff;
    • Molekularformel: C6H14N2O2·HCl;
    • Spezifische Drehung: [α]27 D –24,9° (c 0,15, Methanol);
    • 1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,95-2,02 (1H, m, H-5), 2,99-3,04 (2H, m, H-6), 3,55 (1H, dd, J = 2,5 und 8,8 Hz, H-3), 3,84 (1H, br t, J = 2,5 Hz, H-4), 4,42 (1H, d, J = 8,8 Hz, H-2);
    • 13C-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 14, 21 (CH3), 33,52 (C-5), 44,26 (C-6), 72,25 (C-3 oder C-4), 72,99 (C-4 oder C-3), 88,86 (C-2);
    • Massenspektrum (FAB-MS): m/z 130,2 (M-NH3 + H)+, 107,0, 89,0, 77,1.
  • Die folgenden Testbeispiele zeigen, dass jedes von (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Acetamido-5-methylpiperidin-3,4-Diol der Formel (Ia), (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trifluoracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Ib), (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trichloacetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Ic), (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Phthalimido-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Id) und (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der Formel (Ie) gemäß dieser Erfindung die Glycosedase-Hemmungsaktivität aufweist.
  • Testbeispiel 1
  • Dieses Testbeispiel ist ein Testbeispiel zur Bestimmung der α-Fucosidase-Hemmungsaktivität der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß dieser Erfindung.
  • Tests der α-Fucosidase-Hemmungsaktivität wurden gemäß einer Modifikation des Verfahrens, beschrieben in "Journal of Biological Chemistry", 252, Seite 5194–5200 (1977), durchgeführt.
  • So wurden 0,5 ml eines 0,025 M Citratphosphat-Puffers (pH 6,3), 0,1 ml desselben Puffers, enthaltend darin gelöste 1,5 mM p-Nitrophenyl-α-L-fucopyranosidase, und 0,1 ml entweder von Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthaltend eine beliebige der Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) gemäß dieser Erfindung als die getestete Verbindung, miteinander vermischt und in einer Titerplatte mit 96 Mulden bei 37°C für eine Dauer von 10 Minuten vorinkubiert. Nach Beendigung der Vorinkubation wurden dem vorinkubierten Gemisch 0,01 ml 0,025 M Citratphosphat-Puffer, enthaltend α-L-Fucosidase (ein Produkt von Sigma Company, stammend von Rinderleber), zugesetzt und die enzymatische Reaktion anschließend bei 37°C für eine Dauer von 60 Minuten durchgeführt. Nach der enzymatischen Reaktion wurden der erhaltenen Reaktionslösung 1,0 ml 0,2 M Glycin-Natriumhydroxid-Puffer (pH 10,5) zugesetzt, um die enzymatische Reaktion zu beenden. Anschließend wurde die Absorption (bezeichnet als "a") von Licht bei 405 nm der erhaltenen Reaktionslösung gemessen. Gleichzeitig wurde eine Messung der Absorption (bezeichnet als "b") von Licht bei 405 nm der wie in Kontrolltest erhaltenen Reaktionslösung, wobei die enzymatische Reaktion ohne Zugabe der Testverbindung durchgeführt wurde, durchgeführt.
  • Weiterhin wurden Messungen der Absorption (bezeichnet als "a'") und die Absorption (bezeichnet als "b'") von Licht bei 405 nm der durch die Blindtests erhaltenen Reaktionslösungen, wobei die enzymatische Reaktion im Versuchstest nicht durchgeführt wurde bzw. auch im Kontrolltest für die Blindtests, durchgeführt.
  • Die Hemmungsrate für α-L-Fucosidase wurde durch die Gleichung: [1-(a-a')/(b-b')] × 100 berechnet.
  • Die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Hemmung auf das Enzym zeigen kann, wurde als der IC50-Wert bestimmt. Die erhaltenen Testergebnisse sind in der nachstehend angegebenen Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Testbeispiel 2
  • Dieses Testbeispiel ist ein Testbeispiel zur Bestimmung der α-Glucosidase- oder β-Glucosidase-Hemmungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die Bewertung der α- oder β-Glucosidase-Hemmungsaktivität wurde gemäß einer Modifikation des Verfahrens, beschrieben in "Agricultural and Biological Chemistry", 26, Seite 203 (1962), durchgeführt. Das heißt, der Test wurde in derselben Weise wie der Test für die in Testbeispiel 1 beschriebene Enzym-Hemmungsaktivität durchgeführt, außer dass entweder von Hefe stammende α-Glucosidase oder von Mandel stammende β-Glucosidase (beide Enzyme sind Produkte von Sigma Company) als das Glucosidaseenzym verwendet wurde, und dass p-Nitrophenyl-α-D-glucosid oder p-Nitrophenyl-β-D-glucosid als Substrat verwendet wurde.
  • Weiterhin wurde die Enzym-Hemmungsaktivität in derselben Weise wie in Testbeispiel 1 gemessen, und die 50%igen Hemmungen der getesteten Verbindungen gegen die Enzyme wurden jeweils berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, kann die Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id) oder (Ie) gemäß der ersten Erfindung stark α-L-Fucosidase, α-D-Glucosidase und β-D-Glucosidase hemmen. Deshalb sind die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) bzw. (Ie) gemäß dieser Erfindung jeweils als Hemmstoff gegen die genannten Enzyme signifikant wirksam.
  • Außerdem kann angenommen werden, dass die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) oder (Ie) gemäß dieser Erfindung nicht nur eine Aktivität zum Hemmen solcher Glucosidasen aufweisen, die an dem Mechanismus der Metasta senbildung von Krebszellen, dem Mechanismus der Entzündung und dem Mechanismus der Infektion mit einem Aidsvirus in Säugern beteiligt sind, sondern auch eine Aktivität zum Hemmen solcher Glucosidasen mit einem Katabolismus, der am Verdauungsmechanismus von Nahrung beteiligt sind.
  • Diesbezüglich kann erwartet werden, dass die Verbindung dieser Erfindung als Hemmstoff gegen die Metastasenbildung von Krebszellen, der zur therapeutischen Behandlung von Krebs verwendet werden kann, als Antientzündungsmittel, das zur Behandlung von chronischem Gelenkrheumatismus verwendet werden kann, als Hemmstoff gegen die Infektion mit einem Aidsvirus, und als antidiabetisches Mittel oder Mittel gegen Fettsucht nützlich ist. Außerdem ist die Verbindung dieser Erfindung als Reagenz zur Untersuchung der Funktionen von Glucosidasen in lebenden Körpern nützlich.
  • Folglich wird gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung ein Glucosidase-Hemmstoff bereitgestellt, der aus der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem Salz davon besteht.
  • Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung von (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol und eines (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituierten-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diols beschrieben, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind.
  • Bei der Herstellung eines solchen (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diols oder eines (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituierten-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diols der allgemeinen Formel (I) gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung wird als erstes Ausgangsmaterial ein (2S, 3S, 4R)-5-N-geschütztes-2,3,4-O-tri-geschütztes-5-Aminopentan-1,2,3,4-tetraol der allgemeinen Formel (II) verwendet:
    Figure 00120001
    worin R3 eine Aminoschutzgruppe ist, R4 eine Hydroxylschutzgruppe ist, und X1 und X2 jeweils eine Hydroxylschutzgruppe sind oder X1 und X2 zusammen eine divalente Hydroxylschutzgruppe (die eine Alkylidengruppe oder eine Aralkylidengruppe ist) kennzeichnen, die die folgende Formel hat:
    Figure 00120002
    worin R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe kennzeichnen, oder X1 und X2 zusammen eine Cycloalkylidengruppe oder Thetrahydropyranylidengruppe kennzeichnen.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann gemäß dem Verfahren von Nishimura et al., wie beschrieben in "J. Am. Chem. Soc.", 110, S. 7249–7250 (1988) und "Bull. Chem. Soc. Jpn. ", 65, S. 978–986 (1996), sowie dem Verfahren von Kudoh et al., wie beschrieben in "J. Antibiotics", 45, S. 954–962 (1992), hergestellt werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die gemäß dem wie vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wird, wird als Ausgangsverbindung eingesetzt und kann in mehreren Reaktionsschritten chemisch konvertiert werden, so dass (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol und (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituierte-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diole der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden können.
  • Deshalb wird gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder eines (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituierten-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diols der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00130001
    worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind oder R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine niedrige ω-Trihaloalkanoylgruppe ist, oder R1 und R2 zusammen eine Phthaloylgruppe kennzeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren folgendes umfasst:
    Eliminieren der Hydroxylschutzgruppe (R4) an Position 4 eines (2S, 3S, oder 3R, 4R)-5-N-geschützten-2,3,4-O-trigeschützten-5-Aminopentan-1,2,3,4-tetraols der folgenden allgemeinen Formel (II)
    Figure 00130002
    worin R3 eine Aminoschutzgruppe ist, R4 eine Hydroxylschutzgruppe ist, und X1 und X2 jeweils eine Hydroxylschutzgruppe sind oder X1 und X2 zusammen eine divalente Hydroxylschutzgruppe kennzeichnen, die folgende Formel hat:
    Figure 00130003
    worin R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe kennzeichnen, oder X1 und X2 zusammen eine Cycloalkylidengruppe oder Tetrapyranylidengruppe kennzeichnen, um ein (2S, 3R, 4R)-5-N-geschütztes-2,3-O-di-geschütztes-5-Aminopentan-1,2,3,4- tetraol zu ergeben, das folgende allgemeine Formel (III) hat:
    Figure 00140001
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben;
    Schützen der Hydroxylgruppe an Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Hydroxylschutzgruppe (R7) zur Herstellung eines (2S, 3R, 4R)-5-N-geschützten-1,2,3-O-tri-geschützten-5-Aminopentan-1,2,3,4-tetraols der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00140002
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben und R7 eine Hydroxylschutzgruppe kennzeichnet;
    Oxidieren der Hydroxylgruppe an Position 4 der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Herstellung eines (2S, 3S)-5-N-geschützten-1,2,3-O-tri-geschützten-4-Keto-5-aminopentan-1,2,3-triols der allgemeinen Formel (V):
    Figure 00140003
    worin R3, X1, X2 und R7 dieselbe Bedeutung wie oben haben;
    Unterziehen der Oxogruppe an Position 4 der Verbindung der allgemeinen Formel (V) der Wittig-Reaktion, um die Oxogruppe in eine Methylengruppe zu konvertieren und damit ein (2S, 3S)-5-N-geschütztes-1,2,3-O-tri-geschütztes-4-Methylen-5-aminopentan-1,2,3-triol der allgemeinen Formel (VI) herzustellen:
    Figure 00150001
    worin R3, R7, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben;
    Eliminieren der Hydroxylschutzgruppe (R7) an Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Herstellung eines (2S, 3S)-5-N-geschützten-2,3-O-di-geschützten-4-Methylen-5-aminopentan-1,2,3-triols der allgemeinen Formel (VII):
    Figure 00150002
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben;
    Oxidieren der Hydroxylgruppe an Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit begleitender Cyclisierung zur Herstellung eines (2R, 3R, 4S)-1-N-geschützten-3,4-O-di-geschützten-5-Methylenpiperidin-2,3,4-triols der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 00150003
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben;
    Durchführen der Mitsunobu-Reaktion an der Hydroxylgruppe an Position 2 der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) durch die Reaktion mit Phthalimid zur Herstellung eines (2S, 3S, 4S)-1-N-geschützten-3,4-O-di-geschützten-5-Methylen-2-Phthalimidopiperidin-3,4-diols der allgemeinen Formel (IX)
    Figure 00160001
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung oben haben;
    Reduzieren der Doppelbindung an Position 5 der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zur Umwandlung der Methylengruppe in ein Methylgruppe, um damit ein (2S, 3S, 4R, 5R)-1-N-geschütztes-3,4-O-di-geschütztes-5-Methyl-2-Phthalimidopiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (X) herzustellen:
    Figure 00160002
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben;
    Eliminieren der Phthaloylgruppe an der 2-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (X) durch Behandlung mit Hydrazin oder einer Säure zur Herstellung eines (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-1-N-geschützten-3,4-O-di-geschützten-5-Methylpiperidin-3,4-diols der allgemeinen Formel (XI):
    Figure 00160003
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben;
    Schützen der Aminogruppe an Position 2 der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit einer niedrigen Alkanoylgruppe oder einer niedrigen ω-Trihaloalkanoylgruppe (R2) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII):
    Figure 00170001
    worin R3, X1 und X2 dieselben Bedeutung wie oben haben, R1 ein Wasserstoffatom ist und R2 eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine niedrige ω-Trihaloalkanoylgruppe ist; und dann
    Eliminieren sowohl der Iminoschutzgruppe (R3) als auch der Hydroxylschutzgruppen (X1 und X2) der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder alternativ sofortiges Eliminieren der Iminoschutzgruppe(n) und der Hydroxylschutzgruppen (X1 und X2) von der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder (XI), um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  • Beim Durchführen des Verfahrens gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung wird zu allererst das (2S, 3S, 4R)-5-N-geschützte-2,3,4-O-tri-geschützte-5-Aminopentan-1,2,3,4-tetraol der allgemeinen Formel (II) mit einer Säure oder einer Base in einem organischen Lösemittel wie Tetrahydrofuran und dergleichen behandelt. In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R4 eine Aralkylgruppe ist, reduziert oder die Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R4 eine Silylethergruppe ist, mit einem Fluorid wie Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Dadurch wird die Hydroxylschutzgruppe (R4) an Position 4 der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eliminiert, um das (2S, 3R, 4R)-5-N-geschützte-2,3-O-di-geschützte-5-Aminopentan-1,2,3,4-tetraol der allgemeinen Formel (III) zu erhalten.
  • Dann wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem halogenierten Alkylsilan wie tert-Butyldimethylsilylchlorid und Trimethylsilylchlorid, einem Alkoxyalkylhalogenid wie Methoxyethoxymethylchlorid und mit Methoxymethylchlorid, einem Alkylhalogenid, einem Aralkylhalogenid, einem Säurechlorid wie Acetylchlorid oder einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base wie Imidazol, Diisopropylethylamin, Triethylamin und Pyridin in einem Lösemittel wie N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform und Tetrahydrofuran behandelt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit 2,3-Dihydro-2H-pyran, 2,2-Dimethoxypropan oder dergleichen in Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure und dergleichen in einem organischen Lösemittel behandelt. Dadurch kann die Hydroxylgruppe an Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch eine Hydroxylschutzgruppe (R7), vorzugsweise tert-Butyldimethylsilylgruppe, geschützt werden, um ein (2S, 3R, 4R)-5-N-geschütztes-1,2,3-O-tri-geschütztes-5-Aminopentan-1,2,3,4-tetraol der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten.
  • Dann wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Oxidationsmittel wie Rutheniumtetraoxid, Dess-Martin-Periodinan, Mangandioxid und einer Bekräftigung aus Oxalylchlorid mit Dimethylsulfoxid in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Tetrahydrofuran behandelt. Dadurch kann die Hydroxylgruppe an Position 4 der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oxidiert werden, um (2S, 3S)-5-N-geschütztes-1,2,3-O-tri-geschütztes-4-Keto-5-aminopentan-1,2,3-Triol der allgemeinen Formel (V) zu erhalten.
  • Anschließend wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Methylentriphenylphosphoran in einem Lösemittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Benzol, Acetonitril und N,N-Dimethylformamid behandelt, um die Oxogruppe an Position 4 davon in die Methylengruppe durch die resultierende Wittig-Reaktion zu konvertieren. Dadurch wird das (2S, 3S)-5-N-geschützte-1,2,3-O-tri-geschützte-4- Methylen-5-aminopentan-1,2,3-triol der allgemeinen Formel (VI) hergestellt.
  • Anschließend wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Säure oder einer Base in einem organischen Lösemittel wie Tetrahydrofuran und dergleichen behandelt. In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R4 eine Aralkylgruppe ist, reduziert werden oder die Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R4 eine Silylethergruppe ist, mit einem Fluorid wie Tetrabutylammoniumfluorid behandelt werden. Dadurch wird die Hydroxylschutzgruppe (R7) an der Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) eliminiert, um das (2S, 3S)-5-N-geschützte-2,3-O-di-geschützte-4-Methylenpentan-1,2,3-triol der allgemeinen Formel (VII) zu erhalten. Anschließend wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einem Oxidationsmittel wie Rutheniumtetraoxid, Dess-Martin-Periodinan, Mangandioxid und einer Bekräftigung aus Oxalylchlorid mit Dimethylsulfoxid in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Tetrahydrofuran behandelt. Dadurch kann die Hydroxylgruppe an Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oxidiert werden, wobei eine Cyclisierung der Verbindung beteiligt ist, um das (2R, 3R, 4S)-1-N-geschützte-3,4-O-di-geschützte-5-Methylenpiperidin-2,3,4-triol der allgemeinen Formel (VIII) zu erhalten.
  • Die 2-Hydroxylgruppe der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) wird dann durch Behandlung mit Phthalimid in einem Lösemittel wie Mehtylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol, Acetonitril und N,N-Dimethylformamid der Mitsunobu-Reaktion unterzogen, um das (2S, 3S, 4S)-1-N-geschützte-3,4-O-di-geschützte-5-Methylen-2-phthalimidopiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (IX) zu erhalten:
    Figure 00200001
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben.
  • Dann wird die Doppelbindung an Position 5 der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Platinoxid und Raney-Nickel reduziert, um die Methylengruppe an Position 5 davon in eine Methylgruppe zu konvertieren, wodurch das (2S, 3S, 4R, 5R)-1-N-geschützte-3,4-O-di-geschützte-5-Methyl-2-phthalimidopiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (X) hergestellt wird.
  • Anschließend wird die so erhaltene Verbindung der Formel (X) mit Hydrazin oder einer Säure wie Salzsäure in einem Lösemittel wie Methanol behandelt, um die Phthaloylgruppe zu eliminieren, wodurch das (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-l-N-geschützte-3,4-O-di-geschütztes-5-Methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (XI):
    Figure 00200002
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben, hergestellt werden kann.
  • Anschließend wird die wie erhaltene Verbindung der Formel (XI) mit einem Mittel zum Einbringen einer niedrigen Alkanoylgruppe oder einer niedrigen ω-Trihaloalkanoylgruppe, zum Beispiel einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid; einem Säurechlorid wie Acetylchlorid, Trifluoracetylchlorid und Trichloracetylchlorid; einem Alkylhalogenid wie einem niedrigen Alkylbromid oder einem Arylhalogenid wie Benzylbromid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Pyridin und Diisopropylethylamin in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrahydrofuran behandelt.
  • Unter Verwendung dieser Mittel zum Einbringen einer niedrigen Alkanoylgruppe oder einer niedrigen ω-Trihaloalkanoylgruppe kann die Aminogruppe an Position 2 der Verbindung der Formel (XI) durch die niedrige Alkanoylgruppe oder die niedrige ω-Trihalogenalkanoylgruppe (R2) geschützt werden. Dadurch wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) hergestellt:
    Figure 00210001
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben, R1 ein Wasserstoffatom ist und R2 eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine niedrige ω-Trihaloalkanoylgruppe ist.
  • Dann wird die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII) entweder mit einer Säure wie Salzsäure oder einer Base wie Kaliumcarbonat in einem Lösemittel wie Methanol, Methylenchlorid, Chloroform und Tetrahydrofuran behandelt oder in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, Platinoxid und Raney-Nickel, abhängig von der Art der Schutzgruppen (R3, X1 und X2) reduziert, wodurch sowohl die Iminoschutzgruppe (R3) als auch die Hydroxylschutzgruppen (X1 und X2) eliminiert werden. In einer anderen Ausführungsform können von der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder (XI) sofort sowohl die Iminoschutzgruppe als auch die Hydroxylschutzgruppen (X1 und X2) durch dasselbe Entschützungsverfahren wie vorstehend eliminiert werden. So können hier das (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituierte-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden:
    Figure 00220001
    worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie oben haben.
  • Wird die so durch das Verfahren gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form ihres Säureadditionssalzes wie als Hydrochlorid erhalten, kann eine wässrige Lösung eines solchen Säureadditionssalzes mit einem Kationenaustauschharz zum Beispiel Dow X 50W (einem Produkt von Dow Chemical Co., U.S.A.) (H+-Typ) gemäß herkömmlichen Verfahren behandelt werden oder durch eine Chromatographie unter Verwendung eines ammoniakhaltigen Lösemittelsystems gereinigt werden, um die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Base zu erhalten.
  • Weiterhin weist, wie aus den wie hier vorstehend beschriebenen Testbeispielen 1 bis 2 ersichtlich, jedes von (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituiertem-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (I), die jeweils eine neue Verbindung gemäß dieser Erfindung sind, die Glycosidase-Hemmungsaktivität auf. Deshalb sind alle dieser neuen Piperidinderivate aufgrund ihrer Glycosidase-Hemmungsaktivität als Hemmstoff gegen die Metastasenbildung von Krebszellen und auch zur therapeutischen Behandlung oder Verhütung von Diabetes und Fettsucht nützlich.
  • Weiterhin können die neuen Piperidinderivate gemäß dieser Erfindung mit einem herkömmlichen und pharmazeutisch zulässigen festen oder flüssigen Träger gemischt werden, um zu einem Arzneimittel formuliert zu werden.
  • Gemäß dem vierten Aspekt dieser Erfindung wird deshalb ein Arzneimittel bereitgestellt, das als Wirkstoff (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder (2S, 35, 4R, 5R)-2-N-substituiertes-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
  • Das Arzneimittel gemäß dem vierten Aspekt dieser Erfindung weist Glycosidase-Hemmungsaktivität auf und kann als Medizin an Tiere, einschließlich Menschen verabreicht werden. Insbesondere ist das Arzneimittel gemäß dem vierten Aspekt dieser Erfindung bei der therapeutischen Behandlung von Krebs oder der therapeutischen Behandlung und Verhütung von Diabetes und Fettsucht wirksam.
  • Im Arzneimittel gemäß dem vierten Aspekt dieser Erfindung kann der zu beizumischende Träger ein fester oder flüssiger Träger sein, der herkömmlich in pharmazeutischen Techniken verwendet wird. Der feste Träger kann zum Beispiel Stärke, Laktose, kristalline Zellulose oder Calciumcarbonat sein, und der flüssige Träger kann zum Beispiel physiologische Kochsalzlösung, wässriges Ethanol oder Ethanol sein. Für den Anteil des neuen Piperidinderivats, das als Wirkstoff in der Zusammensetzung enthalten ist, gibt es keine Beschränkung, er muss nur zum Behandeln von Krankheiten ausreichend groß sein, und kann somit zum Beispiel im Bereich von nicht weniger als 0,01% bis weniger als 100%, vorzugsweise in einem Bereich von nicht weniger als 0,1 bis weniger als 80%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen.
  • Wird das Arzneimittel gemäß dem vierten Aspekt dieser Erfindung an Patienten verabreicht, kann es abhängig von den verschiedenen verwendeten Trägerarten, dem Verabreichungsweg oder der verwendeten medizinischen Form gemäß herkömmlichen Verfahren formuliert werden. Die Formulierungen zur oralen Verabreichung schließen Tabletten, Pillen, Granulate, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Sirups, sublinguale Medizin usw. ein. Außerdem schließen die Formulierungen zur parenteralen Verabreichung Injektionen, perkutane Absorptionsmittel, Inhalationen, Suppositorien und dergleichen ein. In der Formulierung können geeigneterweise Zusätze für Medizin wie oberflächenaktive Mittel, Exzipienten, Stabilisatoren, Netzmittel, Sprengmittel, Auflösungshilfsmittel, isotonische Mittel, Puffermittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe eingebracht sein.
  • Die optimale Dosierung des neuen Piperidinderivats dieser Erfindung, das als Medizin verwendet werden soll, kann abhängig vom Alter und Körpergewicht der Patienten, dem Typ und den Zuständen der zu behandelnden Störungen und dem eingesetzten Verabreichungsweg variieren. Jedoch kann die Dosierung bei oraler Verabreichung an Menschen im Bereich von 1,0 bis 1000 mg/kg pro Tag für einen Erwachsenen liegen. Bei intravenöser Verabreichung kann das Piperidinderivat gleichermaßen in einem Bereich von 1,0 bis 100 mg/kg verabreicht werden.
  • Weiterhin ist die Verbindung der allgemeinen Formel (IX), die als Zwischenverbindung in einem Schritt des Herstellungsverfahrens gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung hergestellt wird, eine neue Verbindung und zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung nützlich. Gemäß dem fünften Aspekt dieser Erfindung wird deshalb ein (2S, 3S, 4S)-1-N-geschütztes-3,4-O-di-geschütztes-5-Methylen-2-phthalimidopiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (IX) bereitgestellt:
    Figure 00240001
    worin R3 eine Iminoschutzgruppe, insbesondere tert-Butoxycarbonylgruppe ist und X1 und X2 jeweils eine Hydroxyl schutzgruppe sind oder X1 und X2 zusammen eine divalente Hydroxylschutzgruppe, insbesondere Isopropylidengruppe, eine Cycloalkylidengruppe oder Tetrapyranylidengruppe kennzeichnen.
  • Beste Ausführungsart der Erfindung
  • Die vorliegenden Erfindungen werden detailliert in Bezug auf Beispiele veranschaulicht, die die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung zeigen.
  • Jedoch werden diese Beispiele nur zur Veranschaulichung dargestellt und sollen diese Erfindung in gar keiner Weise beschränken. Es ist überflüssig zu erwähnen, dass verschiedene Variationen und Modifikationen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung durchgeführt werden können.
  • Beispiel 1
  • (1) Herstellung von (2S, 3R, 4R)-5-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3-O-isopropylidenpentan-1,2,3,4-tetraol (Verbindung IIIa).
  • Die Verbindung, die gemäß dem Verfahren von Kudoh et al., beschrieben in "J. Antibiotics", 45, S. 954–962 (1992) hergestellt wird, das heißt (2S, 3S, 4R)-5-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-O-(tert-Butyldimethylsilyl)-2,3-O-isopropylidenpentan-1,2,3,4-tetraol (Verbindung IIa) (13,6 g, 33,6 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 67,3 ml) zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von einer Stunde (für die Eliminierungsreaktion der 4-O-tert-Butyldimethylsilylgruppe) gerührt. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt, und dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zuge setzt. Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (19:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 9,20 g (94%) der Titelverbindung (Verbindung IIIa) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]27 D +37,7° (c 0,94, Methanol);
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,32 und 1,40 (3H und 3H, jedes s, CH3 von Isopropyliden), 1,43 (9H, s, COOC(CH3)3), 3,40 (1H, dd, J = 13,9 und 7,3 Hz, H-5), 3,44 (1H, dd, J = 13,9 und 3,4 Hz, H-5), 3,62 (1H, dd, J = 11,2 und 6,3 Hz, H-1), 3,71 (1H, ddd, J = 9,3, 7,3 und 3,4 Hz, H-4), 3,81 (1H, dd, J = 11,2 und 5,9 Hz, H-1), 3,96 (1H, dd, J = 9,3 und 6,4 Hz, H-3), 4,25 (1H, br dd, J = 12,2 und 6,4 Hz, H-2);
    IR Spektrum (CHCl3): 3450, 2980, 1680, 1510, 1370, 1250, 1160, 1080, 1060 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 292,4 (M + H)+, 236,3, 178,2, 154,1, 136,1, 120,1, 107,1, 57,1.
  • (2) Herstellung von (2S, 3R, 4R)-5-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-O-(tert-butyldimethylsilyl)-2,3-O-isopropylidenpentan-1,2,3,4-tetraol (Verbindung IVa).
  • Verbindung IIIa (1,0 g, 3,43 mmol), die hier vorstehend in Beispiel 1, Schritt (1) erhalten wurde, wurde in N,N-Dimethylformamid (DMF) (10 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden Imidazol (491 mg, 7,21 mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (543 mg, 3,60 mmol) zugesetzt.
  • Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von zwei Stunden (für die Reaktion zur Einbringung der 1-O-tert-Butyldimethylsilylgruppe) gerührt.
  • Anschließend wurde die erhaltene Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt, und dem so erhaltenen Rückstand wurde dann Ethylacetat zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die so gewaschene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und anschließend der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von n-Hexan-Ethylacetat (9:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 1,38 g (99%) der Titelverbindung (Verbindung IVa) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]27 D +8,93° (c 0,99, Chloroform);
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 0,11 (6H, s, (CH3)2 von t-Butyldimethylsilyl), 0,91 (9H, s, (CH3)3 von t-Butyldimethylsilyl), 1,31 und 1,40 (3H und 3H, jedes s, CH3 von Isopropyliden), 1,43 (9H, s, COOC(CH3)3), 3,03 (1H, dd, J = 13,9 und 7,1 Hz, H-5), 3,44 (1H, dd, J = 13,9 und 3,2 Hz, H-5), 3,70-3,77 (2H, m, H-1 und H-4), 3,92-3,98 (2H, m, H-1 und H-3), 4,21 (1H, br dd, J = 11,5 und 5,6 Hz, H-2);
    IR Spektrum (CHCl3): 3460, 2940, 1710, 1510, 1370, 1260, 1170, 1080, 840 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 406,3 (M + H)+, 350,2, 306,3, 292,2, 248,2, 142,1, 73,1, 57,1.
  • (3) Herstellung von (2S, 3S)-5-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-O-(tert-butyldimethylsilyl)-2,3-O-isopropyliden-4-oxopentan-1,2,3-triol (Verbindung Va).
  • Verbindung IVa (5,0 g, 12,3 mmol), die hier vorstehend in Beispiel 1, Schritt (2) erhalten wurde, wurde in trockenem Dichlormethan (100 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde das Dess-Martin-Oxidationsmittel (7,83 g, 18,5 mmol), das gemäß dem Verfahren, beschrieben in der Literatur (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, S. 7277–7287; J. Org. Chem., 1993, 58, S. 2899) hergestellt wurde, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden (für die Oxidationsreaktion der Hydroxylgruppe an Position 4 von Verbindung IVa) gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit einer Celit-Hilfe zur Entfernung von unlöslichen Stoffen davon filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde dann in zwei Phasen aufgetrennt. Die so abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert.
  • Nach Einengen des erhaltenen Filtrats unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Toluol versetzt und die erhaltene Lösung, enthaltend darin abgeschiedene Niederschläge, filtriert, um die Niederschläge zu entfernen. Anschließend wurde das erhaltene Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von n-Hexan-Ethylacetat (9:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 4,78 g (96%) der Titelverbindung (Verbindung Va) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]26 D –35,8° (c 0,53, Methanol);
    1H-NMR Spektrum (CDCl3, δ ppm): 0,03 und 0,04 (3H und 3H, jedes s, (CH3)2 von t-Butyldimethylsilyl), 0,86 (9H, s, (CH3)3 von t-Butyldimethylsilyl), 1,35 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 1,44 (9H, s, COOC(CH3)3), 1,56 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 3,68 (1H, dd, J = 11,7 und 2,4 Hz, H-1), 3,75 (1H, dd, J = 11,7 und 3,4 Hz, H-1), 4,27 (2H, d, J = 4,4 Hz, H-5), 4,38-4,45 (1H, m, H-2), 4,56 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-3), 5,23 (1H, br s, NH);
    IR Spektrum (CHCl3): 3430, 2930, 1700, 1500, 1370, 1250, 1160, 1090, 840 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 404,3 (M + H)+, 348,3, 304,3, 290,2, 246,2, 140,1, 73,1, 57,1.
  • (4) Herstellung von (2S, 3S)-5-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-O-(tert-butyldimethylsilyl)-2,3-O-isopropyliden-4-methylenpentan-1,2,3-triol (Verbindung VIa).
  • Methyltriphenylphosphoniumbromid (16,92 g, 47,4 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) suspendiert, und der so gebildeten Suspension wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (45,0 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) unter Eiskühlung zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde einer Lösung von Verbindung Va (4,78 g, 11,8 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (3) erhalten wurde, zugetropft und in trockenem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gelöst. Dann wurde das erhaltene Gemisch unter Argonatmosphäre für eine Dauer von 30 Minuten gerührt, um die Reaktion (für die Wittig-Reaktion zur Umwandlung der Oxogruppe an Position 4 der Verbindung Va in eine Methylengruppe) zu bewirken. Anschließend wurde der erhaltenen Reaktionslösung Essigsäure (2,94 ml, 47,4 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt, um die Reaktion zu beenden, und das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von weiteren 30 Minuten gerührt.
  • Nach Einengen der so erhaltenen Reaktionslösung unter reduziertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt und die erhaltene Lösung zweimal mit Chloroform extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen (die Chloro formextrakte) wurden vereinigt, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von n-Hexan-Ethylacetat (9:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 3,83 g (81%) der Titelverbindung (Verbindung VIa) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]28 D –43,5° (c 0, 87, Chloroform);
    1H-NMR Spektrum (CDCl3, δ ppm): 0,04 und 0,06 (3H und 3H, jedes s, (CH3)2 von t-Butyldimethylsilyl), 0,88 (9H, s, (CH3)3 von t-Butyldimthylsilyl), 1,36 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 1,44 (12H, s, CH3 von Isopropyliden und COOC(CH3)3), 3,44 (1H, dd, J = 9,8 und 3,9 Hz, H-1), 3,55 (1H, br t, J = 9,5Hz, H-1), 3,69 (1H, dd, J = 15,1 und 3,9 Hz, H-5), 3,94 (1H, dd, J = 15,1 und 6,8 Hz, H-5), 4,18-4,23 (1H, m, H-2), 4,66 (1H, d, J = 5,9 Hz, H-3), 5,15 und 5,33 (1H und 1H, jedes br s, H2C=C), 5,39 (1H, br s, NH);
    IR Spektrum (KBr): 3450, 3350, 2950, 1710, 1510, 1370, 1250, 1170, 1080, 840cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 402,3 (M + H)+, 346,3, 330,2, 288,20, 230,1, 226,3, 186,2, 154,1, 138,1, 73,1, 57,1.
  • (5) Herstellung von (2S,3S)-5-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3-O-isopropyliden-4-methylenpentan-1,2,3-triol (Verbindung VIIa)
  • Verbindung VIa (8,28 g, 20,6 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (4) erhalten wurde, wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid (24,7 ml als 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt, um die Reaktion (für die Eliminierung der 1-O-tert-Butyldimethylsilylgruppe) zu bewirken. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit Chloroform gewaschen.
  • Die erhaltenen organischen Phasen (die Chloroformextrakte) wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Nach Einengen des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (24:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 5,98 g (99%) der Titelverbindung (Verbindung VIIa) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]28 D –49,3° (c 0,94, Chloroform);
    1H-NMR Spektrum (CDCl3, δ ppm): 1,38 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 1,45 (9H, s, COOC(CH3)3), 1,49 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 2,93 (1H, br t, J = 6,3 Hz, -OH), 3,49 (1H, br quintet, J = 5,9 Hz, H-1), 3,56-3,65 (1H, m, H-1), 3,69 (1H, dd, J = 16,8 und 6,1 Hz, H-5), 3,81 (1H, dd, J = 16,8 und 5,9 Hz, H-5), 4,31 (1H, br dd, J = 6,3 und 5,9 Hz, H-2), 4,68 (1H, d, J = 6,3 Hz, H-3), 4,93 (1H, br s, NH), 5,17 und 5,33 (1H und 1H, br s, H2C=C);
    IR Spektrum (CHCl3): 3470, 3000, 1710, 1520, 1380, 1250, 1170, 1040 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 288,3 (M + H)+, 232,2, 174,2, 154,1, 112,1, 57,1.
  • (6) Herstellung von (2R, 3R, 4S)-1-N-(tert-Butoxycarbonylamino)-3,4-O-isopropyliden-5-methylenpiperidin-2,3,4-triol (Verbindung VIIIa)
  • Einer Lösung von Oxalylchlorid (1,09 ml, 12,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde bei –78°C eine Lösung von Dimethylsulfoxid (1,78 ml, 25,1 mmol), gelöst in trockenem Dichlormethan (20 ml), zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei –78°C für eine Dauer von 20 Minuten gerührt. Der erhaltenen Reaktionslösung wurde eine Lösung der Verbindung VIIa (900 mg, 33 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (5) erhalten wurde, gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), bei derselben Temperatur wie vorstehend zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 20 Minuten gerührt. Dem erhaltenen Gemisch wurde Triethylamin (8,73 ml, 62,6 mmol) zugetropft und dann bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt, um die Reaktionen (für die Reaktion zum Oxidieren der Hydroxygruppe an Position 1 der Verbindung der Formel VIIa mit begleitender Cyclisierung) zu bewirken.
  • Anschließend wurde die erhaltene Reaktionslösung mit Wasser versetzt, um die Reaktion zu beenden, und das so erhaltene Gemisch für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform verdünnt, und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
  • Nach Einengen des Filtrats unter reduziertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Toluol-Aceton (19:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 734 mg (82%) der Titelverbindung (Verbindung VIIIa) in Form eines farblosen Pulvers zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]29 D –9,93° (c 0,45, Chloroform);
    1H-NMR Spektrum (CDCl3, δ ppm): 1,37 und 1,44 (3H und 3H, jedes s, CH3, von Isopropyliden), 1,48 (9H, s, COOC(CH3)3), 3,17 (1H, br s, -OH), 3,82 (1H, d, J = 14,2 Hz, H-6), 4,19 (1H, d, J = 14,2 Hz, H-6), 4,41 (1H, dd, J = 2,0 und 7,3 Hz, H-3), 4,74 (1H, d, J = 7,3 Hz, H-4), 5,25 und 5,33 (1H und 1H, jedes br s, H2C=C), 5,68 (1H, br s, H-2);
    IR Spektrum (CDCl3): 3400, 2980, 2940, 1690, 1400, 1365, 1340, 1300, 1260, 1170, 1060, 1020, 920, 880 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 286 (M + H)+, 271,1, 268,2, 230,1, 212,1, 168,1, 154,1, 110, 57,1.
  • (7) Herstellung von (2S, 3S, 4S)-1-N-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-O-isopropyliden-5-methylen-2-phthalimidopiperidin-3,4-diol (Verbindung IXa)
  • Verbindung VIIIa (500 mg, 1,75 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (6) erhalten wurde, wurde in trockenem DMF (10 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden Triphenylphosphin (1,38 g, 5,26 mmol), Phthalimid (773 mg, 5,26 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0,837 ml, 5,26 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 12 Stunden gerührt, um die Reaktion (für die Durchführung der Mitsunobu-Reaktion an der Hydroxylgruppe an Position 2 der Verbindung VIIIa) zu bewirken. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionslösung mit Wasser (3 ml) versetzt, um die Reaktion zu beenden, und die erhaltene Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt. Dem erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.
  • Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Nach Einengen des erhaltenen Filtrats unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Toluol-Ethylacetat (19:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 692 mg (95%) der Titelverbindung (Verbindung IX) in Form eines farblosen Schaums zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]28 D +57,6° (c 0,85, Chloroform);
    1H-NMR Spektrum (CDCl3, δ ppm): 1,40 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 1,49 (12H, s, CH3 von Isopropyliden und COOC(CH3)3), 3,82 (1H, d, J = 14,7 Hz, H-6), 4,48 (1H, d, J = 14,7 Hz, H-6), 4,75 (1H, d, J = 6,4 Hz, H-3), 5,00 (1H, d, J = 6,4 Hz, H-4), 5,19 und 5,32 (1H und 1H, jedes br s, H2C=C), 6,35 (1H, br s mit einer geringen Kupplung, H-2), 7,72-7,84 (4H, m, Phthalimido);
    IR Spektrum (CHCl3): 2950, 2920, 1775, 1720, 1470, 1450, 1370, 1160, 1120, 1070, 900 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 415,3 (M + H)+, 359,2, 315,2, 168,2, 148,1, 110,1, 57,1.
  • (8) Herstellung von (2S, 3S, 4R, 5R)-1-N-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-O-isopropyliden-5-methyl-2-phthalimidopiperidin-3,4-diol (Verbindung Xa)
  • Verbindung IXa (3,69 g, 8,69 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (7) erhalten wurde, wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde ein Katalysator aus 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,0 g) zugesetzt und das erhaltene Gemisch dann bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 5 Stunden gerührt, um die katalytische Reduktion (für die Reaktion zur Umwandlung der 5-Methylengruppe in eine Methylgruppe) zu bewirken. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit einer Celit-Hilfe filtriert, um den Katalysator aus 10% Palladium auf Kohlenstoff davon zu entfernen, und das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt.
  • Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Toluol-Ethylacetat (9:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 2,73 g (75%) der Titelverbindung (Verbindung Xa) in Form eines farblosen Schaums zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]26 D –32,9° (c 0,49, Chloroform);
    1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 1,08 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH3), 1,36 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 1,38 (9H, s, COOC(CH3)3), 1,48 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 2,34-2,44 (1H, m, H-5), 3,19 (1H, br t, J = 11,5 Hz, H-6ax), 3,50 (1H, dd, J = 11,5 und 4,6 Hz, H-6eq), 4,33 (1H, dd, J = 7,3 und 3,4 Hz, H-4), 4,63 (1H, dd, J = 7,3 und 2,0 Hz, H-3), 6,05 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-2), 7,71-7,83 (4H, m, Phthalimido);
    IR Spektrum (KBr): 3450, 2980, 1770, 1720, 1700, 1610, 1470, 1410, 1370, 1340, 1270, 1160, 1120, 1060, 1020, 900, 720 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 417,3 (M + H)+, 361,2, 317,2, 214,2, 170,2, 148,1, 112,1, 57,1
  • (9) Herstellung von (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-1-N-(tert-butoxycarbonyl)-3,4-O-isopropyliden-5-methylpiperidin-3,4-diol (Verbindung XIa)
  • Verbindung Xa (83 mg, 0,20 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (8) erhalten wurde, wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde Hydrazinhydrat (H2NNH2·xH2O, 0,5 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 12 Stunden gerührt, um die Reaktion (für die Eliminierung der Phthaloylgruppe) zu bewirken. Die erhaltene Reaktionslösung, enthaltend darin abgeschiedene Niederschläge, wurde filtriert und das Filtrat dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert.
  • Die erhaltenen organischen Phasen (die Chloroformextrakte) wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen des erhaltenen Filtrats unter reduziertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (25:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 57 mg (99%) der Titelverbindung (Verbindung XI) in Form eines farblosen Schaums zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]28 D +14,3° (c 1,27, Chloroform);
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,31 und 1,35 (3H und 3H, jedes s, CH3 von Isopropyliden, 1,47 (9H, s, COOC(CH3)3), 2,28-2,38 (1H, m, H-5), 2,99 (1H, br t, J = 12,2 Hz, H-6ax), 3,22 (1H, dd mit einer geringen Kupplung, J = 12,2 und 4,9 Hz, H-6eq), 4,30 (1H, dd mit einer geringen Kupplung, J = 7,8 und 2,4 Hz, H-4), 4,33 (1H, dd, J = 7,8 und 1,5 Hz, H-3), 4,90 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-2);
    IR Spektrum (CHCl3): 2970, 1680, 1470, 1450, 1360, 1260, 1160, 1105, 1010 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 287 (M + H)+, 270,2, 214,2, 170,1, 112,1, 57.
  • (10) Herstellung von (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Acetamido-1-N-(tert-butoxycarbonyl)-3,4-O-isopropyliden-5-methylpiperidin-3,4-diol (Verbindung XIIa)
  • Zu Verbindung XIa (20 mg, 0,0698 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (9) erhalten wurde, wurden Pyridin (0,5 ml), Essigsäureanhydrid (0,5 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 12 Stunden (für die Acylierungsreaktion der Aminogruppe an Position 2 der Verbindung XIa) gerührt. Nach Einengen der erhaltenen Reaktionslösung unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Toluol-Aceton (3:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 23 mg (99%) der Titelverbindung (Verbindung XIIa) in Form eines farblosen Schaums zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]27 D –34,3° (c 0,57, Chloroform);
    1H-NMR Spektrum (CDCl3, δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,33 und 1,50 (3H und 3H, jedes s, CH3 von Isopropyliden), 1,46 (9H, s, COOC(CH3)3), 1,98 (3H, s, -NHCOCH 3), 1,88-2,01 (1H, m, H-5), 3,01 (1H, br t, J = 12,5 Hz, H-6ax), 3,32 (1H, dd, J = 12,2 und 3,9 Hz, H-6eq), 4,26 (1H, dd, J = 7,3 und 2,0 Hz, H-4), 4,53 (1H, br d mit einer geringen Kupplung, J = 7,3 Hz, H-3), 5,73 (2H, br s, H-2 und NH);
    IR Spektrum (CHCl3): 3450, 2990, 1680, 1490, 1390, 1370, 1260, 1170, 1070, 1020 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 329,3 (M + H)+, 273,2, 214,2, 170,2, 154,1, 112,1, 57,1.
  • (11) Herstellung des Hydrochlorids von (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Acetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol (Verbindung Ia)
  • Verbindung XIIa (10 mg, 0,0304 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (10) erhalten wurde, wurde in Diethylether (1 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 4N Salzsäure in Dioxan (0,2 ml) unter Eiskühlung zugesetzt und das erhaltene Gemisch für eine Dauer von 3 Stunden (für die Eliminierungsreaktion sowohl der 3,4-O-Isopropylidengruppe als auch der Aminoschutzgruppe an Position 1 der Verbindung XIIa) gerührt. Der erhaltenen Reaktionslösung, enthaltend farblose darin abgeschiedene und suspendierte Feststoffe, wurde weiter Diethylether zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde gründlich gerührt. Anschließend wurde die erhaltene Lösung, enthaltend darin abgeschiedene farblose Niederschläge, zum gutem Absetzenlassen der Feststoffe zentrifugiert und der Überstand entfernt. Die so erhaltenen Niederschläge wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 4,4 mg (65%) eines Hydrochlorids der Titelverbindung (Verbindung Ia) in Form eines farblosen Feststoffs zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]27 D –32.3° (c 0,41, Methanol);
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,95-2,06 (1H, m, H-5), 2,05 (3H, s, -NHCOCH 3), 2,92 (1H, dd, J = 12,2 und 3,9 Hz, H-6eq), 3,05 (1H, br t, J = 12,5 Hz, H-6ax), 3,72 (H, dd, J = 10,3 und 2,4 Hz, H-3), 3,84-3,87 (1H, m, H-4), 4,91 (1H, d, J = 10,3Hz, H-2);
    IR Spektrum (KBr): 3325, 1160, 1460, 1400, 1140, 1060, 910 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 189,2 (M + H)+, 176,1, 154,1, 137,1, 120,1, 107, 89, 77.
  • Beispiel 2
  • (1) Herstellung von (2S, 3S, 4R, 5R)-1-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-trifluoroacetamido-3,4-O-isopropyliden-5-methylpiperidin-3,4-diol (Verbindung XIIb)
  • Verbindung XIa (120 mg, 0,419 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (9) erhalten wurde, wurde in trockenem Dichlormethan (2 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden Pyridin (0,1 ml), Trifluoressigsäureanhydrid (0,1 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) unter Eiskühlung zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 30 Minuten (für die Trifluoracetylierungsreaktion der Aminogruppe an Position 2 der Verbindung XIa) gerührt. Nach Einengen der erhaltenen Reaktionslösung unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Phase (die Lösung in Ethylacetat) wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert.
  • Das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Toluol-Ethylacetat (10:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 159 mg (99%) der Titelverbindung (Verbindung XIIb) in Form eines farblosen Pulvers zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]25 D –37.2° (c 0,46, Chloroform);
    1H-NMR Spektrum (CDCl3, δ ppm): 1,08 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,35 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 1,46 (12H, s, CH3 von Isopropyliden und COOC(CH3)3), 1,82-1,95 (1H, m, H-5), 3,01 (1H br t, J = 12,5 Hz, H-6ax), 3,39 (1H, dd, J = 12,2 und 3,9 Hz, H-6eq) 4,32 (1H, dd, J = 6,8 und 2,4 Hz, H-4), 4,52 (1H, br d mit einer geringen Kupplung, H-3), 5,77 (1H, br s, H-2);
    IR Spektrum (CBCl3): 3280, 2980, 1720, 1680, 1530, 1390, 1320, 1210, 1160, 1070, 1010, 860 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 383,2 (M + H)+, 327,2, 214,2, 170,2, 154,1 112,1, 57,1.
  • (2) Herstellung des Hydrochlorids von (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trifluoroacetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol (Verbindung Ib)
  • Verbindung XIIb (15 mg, 0,0392 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 2, Schritt (1) erhalten wurde, wurde in trockenem Dioxan (0,5 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 4N Salzsäure in Dioxan (0,2 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch dann bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde der so erhaltenen Lösung eine weitere Lösung von 4N Salzsäure in Dioxan (0,2 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch dann bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden (für die Eliminierungsreaktion der tert-Butoxycarbonylgruppe und der 3,4-O-Isopropylidengruppe der Verbindung XIIb) gerührt. Der erhaltenen Reaktionslösung, enthaltend darin abgeschiedene und suspendierte farblose Feststoffe, wurde Diethylether zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde gründlich gerührt.
  • Anschließend wurde die erhaltene Lösung, enthaltend darin abgeschiedene farblose Feststoffe, zum guten Absetzenlassen zentrifugiert und der Überstand dann entfernt. Die so gewonnenen Niederschläge wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 11 mg (97%) eines Hydrochlorids der Titelverbindung (Verbindung Ib) in Form eines farblosen Feststoffs zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]28 D –42,3° (c 0,46, Methanol);
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,95-2,06 (1H, m, H-5), 2,97 (1H, dd, J = 12,2 und 4,4 Hz, H-6eq), 3,09 (1H, br t, J = 12Hz, H-6ax) 3,84 (1H, dd, J = 10,3 und 2,4 Hz, H-3), 3,87-3,90 (1H, m, H-4), 4,99 (1H, d, J = 10,3Hz, H-2);
    IR Spektrum (KBr): 3440, 3250, 2950, 2780, 1730, 1555, 1400, 1260, 1220, 1180, 1100, 990, 900 cm–1;
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 243,2 (M + H)+, 154,1, 137,1, 120,1, 107,1, 89, 77.
  • Beispiel 3
  • (1) Herstellung von (2S, 3S, 4R, 5R)-1-N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-trichloracetamido-3,4-O-isopropyliden-5-methylpiperidin-3,4-diol (Verbindung XIIc)
  • Verbindung XIa (17 mg, 0,0593 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 1, Schritt (9) erhalten wurde, wurde in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden Pyridin (19,2 μl, 0,238 mmol) und Trichloracetylchlorid (13,3 μl, 0,119 mmol) unter Eiskühlung zugesetzt. Dann wurde das erhaltene Gemisch für eine Dauer von 30 Minuten (für die Trichloracetylierungsreaktion der Aminogruppe an Position 2 der Verbindung XIa) gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan (15 ml) versetzt und mit Wasser gewaschen und die so gewaschene organische Phase anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Toluol-Ethylacetat (10:1) als Entwicklungslösemittel gereinigt, um 25,6 mg (99%) der Titelverbindung (Verbindung XIIc) in Form eines farblosen Schaums zu erhalten.
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,08 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,36 (3H, s, CH3 von Isopropyliden), 1,47 (12H, s, COOC(CH3)3 und CH3 von Isopropyliden), 1,81-1,93 (1H, m, H-5), 3,01 (1H br t, J = 12,5Hz, H-6ax), 3,42 (1H, dd, J = 11,7 und 3,4 Hz, H-6eq) 4,34 (1H, dd, J = 7,3 und 2,0 Hz, H-4), 4,56 (1H, br d, J = 5.4 Hz, -H3), 5,75 (1H, br s, H-2), 6,60 (1H, br s, NH);
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 433 (M + 2H)+, 431 (M)+, 377, 375,16, 359,15, 270,31, 214,26, 170,24, 154,16, 57,10.
  • (2) Herstellung des Hydrochlorids von (2S, 3S, 4R, SR)-2-Trichloracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol (Verbindung Ic)
  • Verbindung XIIc (15 mg, 0,0347 mmol), die wie vorstehend in Beispiel 3, Schritt (1) erhalten wurde, wurde in trockenem Dioxan (0,5 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 4N Salzsäure in Dioxan (0,2 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden (für die Eliminierungsreaktion der tert-Butoxycarbonylgruppe und der 3,4-O-Isopropylidengruppe von Verbindung XIIc) gerührt. Der erhaltenen Reaktionslösung, enthaltend wie darin abgeschiedene und suspendierte farblose Feststoffe, wurde Diethylether zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde gründlich gerührt. Anschließend wurde das Gemisch zum guten Absetzenlassen der Feststoffe zentrifugiert, und der Überstand entfernt. Die so gewonnenen Niederschläge wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 8,8 mg (77%) eines Hydrochlorids der Titelverbindung (Verbindung Ic) in Form eines farblosen Feststoffs zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]23 D –37.8° (c 0,23, Methanol);
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,96-2,02 (1H, m, H-5), 2,99 (1H, dd, J = 12,2 und 4,4 Hz, H-6eq), 3,07 (1H, br t, J = 12 Hz, H-6ax), 3,88-3,91 (H, m, H-4), 3,94 (1H, dd, J = 10,3 und 2,4 Hz, H-3), 4,97 (1H, d, J = 10,3 Hz, H-2);
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 293 (M + H)+, 291,08 (M)+, 170,18, 154,09, 136,09, 130,13, 112,06, 107,04, 89,03, 77,04.
  • Beispiel 4
  • Herstellung des Hydrochlorids von (2S, 3S, 4R, 5R)-5-Methyl-2-phtalimidopiperidin-3,4-diol (Verbindung Id)
  • Verbindung Xa, die wie hier vorstehend in Beispiel 1, Schritt (8) erhalten wurde, das heißt (2S, 3S, 4R, 5R)-1-N-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-O-isopropyliden-5-methyl-2-phthalimidopiperidin-3,4-diol (20 mg, 0,048 mmol) wurde in trockenem Dioxan (0,5 ml) gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 4N Salzsäure in Dioxan (0,2 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde dem erhaltenen Gemisch eine weitere Lösung von 4N Salzsäure in Dioxan (0,5 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1,5 Stunden (für die Eliminierungsreaktion sowohl der tert-Butoxycarbonylgruppe als auch der 3,4-O-Isopropylidengruppe der Verbindung Xa) gerührt. Der erhaltenen Reaktionslösung, enthaltend darin abgeschiedene und suspendierte farblose Feststoffe wurde Diethylether zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde gründlich gerührt. Anschließend wurde das Gemisch zum guten Absetzenlassen der Feststoffe zentrifugiert und der Überstand entfernt.
  • Die so gewonnenen Niederschläge wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 14,1 mg (77%) eines Hydrochlorids der Titelverbindung (Verbindung Id) in Form eines farblosen Feststoffs zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]23D –19,6° (c 0,25, Methanol);
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,11 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 2,14-2,23 (1H, m, H-5), 3,10 (1H, dd, J = 12,2 und 4,4 Hz, H-6eq), 3,23 (1H, br t, J = 12Hz, H-6ax), 3,99 (1H, br s, H-4), 4,54 (1H, dd, J = 10,3 und 2,4 Hz, H-3), 5,44 (1H, d, J = 10,3Hz, H-2), 7,88-8,00 (4H, m, Phthalimido);
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 277,19 (M + H)+, 265,17, 202,22, 170,17, 1540,10, 136,09, 130,13, 107,04, 89,03, 77,04.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol (Verbindung Ie)
  • (1) Verbindung XIa, die wie hier vorstehend in Beispiel 1, Schritt (9) erhalten wurde, das heißt (2R, 3S, 4R,5R)-2-Amino-1-N-(tert-Butoxycarbonyl)-3,4-O-isopropyliden-5-methylpiperidin-3,4-diol wurde in trockenem Dioxan gelöst.
  • Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von 4N Salzsäure in Dioxan in derselben Weise wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde in derselben Weise wie in Beispiel 4 beschrieben nachbehandelt. Die Titelverbindung (Ie) wurde so in Form eines farblosen Feststoffes erhalten.
  • (2) Verbindung Ib, die wie hier vorstehend in Beispiel 2, Schritt (2) erhalten wurde, das heißt (2S, 3S, 4R, 5R)-Trifluoracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol wurde in Methanol gelöst und die erhaltene Lösung bei 50°C für eine Dauer von 13 Stunden gerührt. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Hydrochlorid der Titelverbindung (Verbindung Ie) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
    Spezifische Drehung: [α]27 D –24,9° (c 0,15, Methanol);
    1H-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,8 Hz, -CH3), 1,95-2,02 (1H, m, H-5), 2,99-3,04 (2H, m, H-6), 3,55 (1H, dd, J = 2,5 und 8,8 Hz, H-3), 3,84 (1H, br t, J = 2,5 Hz, H-4), 4,42 (1H,d, J = 8,8 Hz, H-2);
    13C-NMR Spektrum (CD3OD, δ ppm): 14,21 (CH3), 33,52 (C-5), 44,26 (C-6), 72,25 (C-3 oder C-4), 72,99 (C-4 oder C-3), 88,86 (C-2);
    Massenspektrum (FAB-MS): m/z 130,2 (M-NH3 + H)+, 107,0, 89,0, 77,1.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Wie aus den vorstehenden Beschreibungen ersichtlich, wird (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituiertes-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (I) gemäß dieser Erfindung durch das neue Verfahren bereitgestellt.
  • Diese neuen Verbindungen dieser Erfindung weisen jeweils eine starke Enzym-Hemmungsaktivität gegen Glucosidasen, insbesondere Fucosidase und Glucosidase auf, so dass sie als Medizin für verschieden Anwendungen nützlich sind.

Claims (10)

  1. (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder ein (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituiertes-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der folgenden allgemeinen Formel (I):
    Figure 00460001
    worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind oder R1 ist ein Wasserstoffatom und R2 ist eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine niedrige ω-Trihaloalkanoylgruppe oder R1 und R2 kennzeichnen zusammen eine Phthaloylgruppe oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Acetylgruppe ist, nämlich (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Acetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol der folgenden Formel (Ia):
    Figure 00470001
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Trifluoracetylgruppe ist, nämlich (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trifluoracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol der folgenden Formel (Ib):
    Figure 00470002
  4. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Trichloracetylgruppe ist, nämlich (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Trichloracetamido-5-methylpiperidin-3,4-diol der folgenden Formel (Ic):
    Figure 00480001
  5. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, in der R1 und R2 zusammen eine Phthaloylgruppe kennzeichnen, nämlich (2S, 3S, 4R, 5R)-2-Phthalimido-5-methylpiperidin-3,4-diol der folgenden Formel (Id):
    Figure 00480002
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, in der R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind, nämlich (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der folgenden Formel (Ie):
    Figure 00490001
  7. (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder ein (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituiertes-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Verwendung als ein Glykosidaseinhibitor.
  8. Verfahren für die Herstellung von (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder von einem (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituierten-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00500001
    worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind oder R1 ist ein Wasserstoffatom und R2 ist eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine niedrige ω-Trihaloalkanoylgruppe oder R1 und R2 kennzeichnen zusammen eine Phthaloylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst: Eliminieren der Hydroxyl-Schutzgruppe (R4) an Position 4 eines (2S, 3S oder 3R, 4R)-5-N-geschützten-2,3,4,-O-tri-geschützten-5-Aminopentan-1,2,3,4-tetraol der allgemeinen Formel (II):
    Figure 00510001
    worin R3 eine Aminoschutzgruppe ist, R4 eine Hydroxylschutzgruppe ist und X1 und X2 Hydroxylschutzgruppen sind oder X1 und X2 zusammen eine divalente Hydroxylschutzgruppe kennzeichnen, die folgende Formel hat:
    Figure 00510002
    worin R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, kennzeichnen, oder X1 und X2 zusammen eine Cycloalkylidengruppe oder eine Tetrapyranylidengruppe kennzeichnen, um ein (2S, 3R, 4R)-5-N-geschütztes-2,3-O-di-geschütztes-5-Aminopentan-1,2,3,4-tetraol zu ergeben, das folgende allgemeinen Formel (III) hat:
    Figure 00520001
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben; Schützen der Hydroxylgruppe an Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Hydroxylschutzgruppe (R7) zur Herstellung eines (2S, 3R, 4R)-5-N-geschützten-1,2,3-O-trigeschützten-5-pminopentan-1,2,3,4-tetraols der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00520002
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben und R7 eine Hydroxylschutzgruppe kennzeichnet; Oxidieren der Hydroxylgruppe an Position 4 der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Herstellung eines (2S, 3S)-5-N-geschützten-1,2,3-O-tri-geschützten-4-Keto-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraols der allgemeinen Formel (V):
    Figure 00530001
    worin R3, X1, X2 und R7 dieselbe Bedeutung wie oben haben; Unterziehen der Oxogruppe an Position 4 der Verbindung der allgemeinen Formel (V) der Wittig-Reaktion, um die Oxo-Gruppe in eine Methylengruppe zu konvertieren und damit ein (2S, 3S)-5-N-geschütztes-1,2,3-O-tri-geschütztes-4-Methylen-5-aminopentan-1,2,3,4-tetraol der folgenden allgemeinen Formel (VI) herzustellen:
    Figure 00540001
    worin R3, R7, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben; Eliminieren der Hydroxylschutzgruppe (R7) an Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zur Herstellung eines (2S, 3S)-5-N-geschützten-2,3-O-di-geschützten-4-Methylen-5-aminopentan-1,2,3-triol der allgemeinen Formel (VII):
    Figure 00540002
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben Oxidieren der Hydroxylgruppe an Position 1 der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zur Herstellung eines (2R, 3R, 4S)-1-N-geschützten-3,4-O-di-geschützten-5-Methylenpiperidin-2,3,4-triols der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 00550001
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben; Durchführen der Mitsunobu-Reaktion an der Hydroxylgruppe an Position 2 der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) durch die Reaktion mit Phthalimid zur Herstellung eines (2S, 35, 45)-1-N-geschützten-3,4-O-di-geschützten-5-Methylen-2-phthalimidopiperidin-3,4-diols der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 00560001
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben; Reduzieren der Doppelbindung an Position 5 der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zur Umwandlung der Methylengruppe an Position 5 zu einer Methylgruppe, um damit ein (2S, 3S, 4R, 5R)-1-N-geschützten-3,4-O-di-geschützten-S-Methyl-2-phthalimidopiperidin-3,4-diol der folgenden allgemeinen Formel (X) herzustellen:
    Figure 00560002
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben; Eliminieren der Phthaloylgruppe an der 2-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (X) durch Behandlung mit Hydrazin oder einer Säure zur Herstellung eines (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-1- N-geschützten-3,4-O-di-geschützten-5-Methylpiperidin-3,4-diols der allgemeinen Formel (XI):
    Figure 00570001
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben; Schützen der Aminogruppe an Position 2 der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit einer niedrigen Alkanoylgruppe oder einer niedrigen ω-Trihaloalkanoylgruppe (R2) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII):
    Figure 00570002
    worin R3, X1 und X2 dieselbe Bedeutung wie oben haben, R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine niedrige Alkanoylgruppe oder eine niedrige ω-Trihaloalkanoylgruppe ist; und dann Eliminieren sowohl der Iminoschutzgruppe (R3) als auch der Hydroxylschutzgruppen (X1 und X2) der Verbindung der Allgemeinen Formel (XII) oder alternativ sofortiges Eliminieren der Iminoschutzgruppe (R3) und der Hydroxylschutzgruppen (X1 und X2) von der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder (XI) um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als einen aktiven Inhaltsstoff (2R, 3S, 4R, 5R)-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol oder ein (2S, 3S, 4R, 5R)-2-N-substituiertes-2-Amino-5-methylpiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  10. (2S, 3S, 4S)-1-N-geschütztes-3,4-O-di-geschütztes-5-Methylen-2-phthalimidopiperidin-3,4-diol der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 00580001
    wobei R3 eine Iminoschutzgruppe, insbesondere eine tert-Butoxycarbonylgruppe, ist und X1 und X2 jeweils eine Hydroxylschutzgruppe sind oder X1 und X2 zusammen eine divalente Hydroxylschutzgruppe kennzeichnen, insbesondere eine Isopropylidengruppe, eine Cycloalkylidengruppe oder eine Tetrapyranylidengruppe.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231185A (en) * 1985-11-19 1993-07-27 Cornell Research Foundation, Inc. Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
US5013842A (en) * 1990-01-22 1991-05-07 Monsanto Company Synthesis of chiral pyrrolidine and piperidine glycosidase inhibitors
US5128347A (en) * 1990-10-18 1992-07-07 Monsanto Company Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin
US5342951A (en) * 1992-04-01 1994-08-30 G.D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
JPH09157254A (ja) * 1995-12-01 1997-06-17 Microbial Chem Res Found ３−ヒドロキシメチル−３−デカルボキシシアスタチンｂ誘導体およびそれらの製造方法

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