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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
Derivate des 4-Cyano-4'-hydroxybenzophenons
der folgenden Formel 1, die Benzophenon-α-D-Glucopyranoside sind, als
neue Industrieprodukte. Sie betrifft auch ihr Herstellungsverfahren
sowie ihre therapeutische Verwendung, insbesondere in Form von Zusammensetzungen,
in denen sie als Wirkstoffe enthalten sind.
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Stand der Technik
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Aus der EP-A-0 051 023 sind Verbindungen
bekannt, die einen Hydroxybenzophenonrest aufweisen, der durch eine β-D-Xylosylgruppe
substituiert ist und eine interessante pharmakologisch bedeutende
Wirkung zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Venenthrombosen
aufweist.
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Es sind auch aus der EP-A-0 133 103
Derivate vom Typ Benzylphenyl-β-D-xylosid
mit hypocholesterinämischen
und hypolipidämischen
Eigenschaften bekannt. Es ist auch bekannt, dass in der EP-A-0 365
397 und der EP-A-0 290 321 Derivate beschrieben wurden, in denen
der Rest β-D-Xylosyl
durch einen Rest β-D-Thioxylosyl
ersetzt wurde, wobei diese Verbindungen wegen ihrer antithrombotischen
Wirkung nützlich sind.
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Es sind schließlich aus dem Artikel von F.
BELLAMY et al., J. Med. Chem., 1993, 36 (Nr.7), Seiten 898–903, aus
Benzophenon abgeleitete Verbindungen bekannt, die durch Glycosylreste
substituiert sind, von denen nur die Derivate der β-Konfiguration
eine antithrombotische Aktivität
aufweisen. Die Erforschung dieser Produkte hat bewiesen, dass diese
Verbindungen, und insbesondere diejenigen, die einen β-D-Xylosylrest
enthalten, gute Substrate der Galaktosyltransferase I sind und folglich
die Glycosaminoglykan-(GAG)- Synthese initiieren
können.
Diese Wirkungsweise, die nach der oralen Verabreichung des Produktes
erhalten wird, ist höchst
wahrscheinlich für
die antithrombotische Aktivität
verantwortlich, und nur die Derivate der β-Konfiguration von D-Xylose
bieten eine Aktivität
in diesem therapeutischen Bereich. Es besteht also ein Zusammenhang zwischen
der Wirkung auf die GAG-Synthese und der antithrombotischen Aktivität, wodurch
die anderen Verbindungen als diejenigen, die sich von β-D-Xylose
ableiten, im therapeutischen Bereich uninteressant wurden.
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Ziel der Erfindung
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Gemäß der Erfindung wird vorgeschlagen,
eine neue technische Lösung
zur Verfügung
zu stellen, durch die neue therapeutisch interessante Produkte gegen
atheromatöse
Plaque der Arterie geschaffen werden können, und zwar entweder zur
Behandlung dieser Plaque oder um ihr Auftreten zu verhindern.
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Aufgabe der
Erfindung
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Gemäß der neuen technischen Lösung der
Erfindung greift man auf [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glycopyranosid-Verbindungen
zurück,
die, überraschenderweise
im Hinblick auf die oben genannten Veröffentlichungen, bei der Vorbeugung
oder der Rückbildung
der atheromatösen
Plaque der Arterie wirksam sind.
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Die neuen Produkte gemäß der Erfindung
sind dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt sind aus:
- (i) den [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glycopyranosiden der Formel
I:
in welcher der α-D-Glucopyranosylrest
R einen α-D-Glucopyranosyl-, α-D-Galactopyranosyl-, α-D-Mannopyranosyl-, α-D-Arabinopyranosyl-, α-D-Lyxopyranosyl- oder α-D-Ribopyranosylrest
darstellt; und
- (ii) deren Ester, die aus der Veresterung mindestens einer OH-Funktion
eines jeden Glycopyranosylrests durch eine C2-C4-Alkansäure
oder Cycloalkancarbonsäure
resultieren.
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Gemäß einer zweiten Ausführungsform
der Erfindung wird ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der folgenden
Formel I und ihre Ester vorgeschlagen.
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Gemäß noch einer dritten Ausführungsform
der Erfindung wird eine therapeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt,
die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie, in Verbindung mit einem
physiologisch verträglichen
Excipienten, eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer
Verbindung der Formel I oder eines ihrer Ester enthält.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform
der Erfindung wird auch die Verwendung einer Verbindung der Formel
1 oder eines ihrer Ester als Wirkstoff empfohlen, um ein Medikament
zu erhalten, das zur therapeutischen Verwendung im Hinblick auf
atheromatöse
Plaque, insbesondere zur Vorbeugung gegen oder Behandlung dieser,
gedacht ist.
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Genaue Beschreibung
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Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung
umfassen die Produkte der Formel I und ihre Ester; sie sind Pyranosidderivate
von 4-Cyano-4'-Hydroxybenzophenon
oder [4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril].
Die bevorzugten Produkte, in denen der Glycosidrest in Pyranoseform
vorliegt, entsprechen den folgenden Formeln, die in Abhängigkeit
der Struktur des Glycopyranosylrests R in der Konfiguration α-D angegeben
sind:
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(a) α-D-Glucosestruktur:
(α-D-Glc):
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(b) α-D-Galactosestruktur:
(α-D-Gal):
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(c) α-D-Mannosestruktur:
(α-D-Man):
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(d) α-D-Arabinosestruktur:
(α-D-Ara):
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(e) α-D-Lyxosestruktur:
(α-D-Lyx):
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(f) α-D-Ribosestruktur:
(α-D-Rib):
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In diesen Formeln stellt R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest COR2 dar, wobei R2 ein
C1-C3-Alkylrest ist, der aus Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl und Cyclopropyl ausgewählt
ist.
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Das Herstellungsverfahren für eine Verbindung
der Formel I oder eines ihrer Ester gemäß der Erfindung ist dadurch
gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst:
- (1) die Reaktion einer peracetylierten Pentose oder Hexose mit
Pyranosylstruktur der Formel II wobei Z ein Wasserstoffatom
oder eine Gruppe CH2OAc ist,
und die
peracetylierte Pentose oder Hexose ausgewählt ist aus 1,2,3,4,6-Pentaacetyl-Dglucose, 1,2,3,4,6-Pentaacetyl-D-galactose,
1,2,3,4,6-Pentaacetyl-D-mannose, 1,2,3,4-Tetraacetyl-D-arabinose, 1,2,3,4-Tetraacetyl-D-lyxose
und 1,2,3,4-Tetraacetyl-D-ribose,
mit 4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril
der Formel III: um nach Reinigung die entsprechende
Osid-Verbindung der Formel IV zu erhalten,
wobei
Z die oben angegebene Bedeutung hat; und
- (2) gegebenenfalls die Substitutionsreaktion der Acetylgruppen
der so erhaltenen Osid-Verbindung
der Formel IV, um sie durch Wasserstoffatome zu ersetzen und die
entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei die anderen
Ester durch Veresterung der Verbindung der Formel I mit einer C3-C4-Säure erhalten
werden können.
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Vorteilhafterweise erfolgt die Reaktion
II + III des Schrittes (1) innerhalb von 10 bis 30 Stunden in einem
organischen Lösungsmittel
(insbesondere Dichlormethan) in Gegenwart einer Lewissäure (wie
zum Beispiel Zinntetrachlorid) bei einer Temperatur zwischen 25°C und der
Siedetemperatur des Lösungsmittels.
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In Schritt (2) erfolgt das Ersetzen
der Ac-Gruppen durch Wasserstoffatome vorteilhafterweise folgendermaßen. Man
setzt die Verbindung der Formel N mit NH3 gelöst in einem
wasserfreien Alkohol (insbesondere Methanol) um, um die Ac-Gruppen
zu entfernen und durch Wasserstoff zu ersetzen.
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Alternativ kann die Reaktion II +
III → N
aus Schritt (1) durch die Reaktion V + III → IV ersetzt werden, wobei V
eine entsprechende peracetylierte Halogenpentose oder Halogenpexose
ist. Unter diesen Umständen wird
Schritt (1) zum folgenden Schritt (1'), nämlich:
(1') Reaktion einer
peracetylierten Halogenpentose oder Halogenpenose mit Pyranosylstruktur
der Formel V:
wobei X ein Halogenatom (z.
B. F, Cl, Br oder I, wobei das Halogenatom bevorzugt Br ist) und
Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe CH
2OAc
ist, und die peracetylierte Halogenpentose oder Halogenpexose ausgewählt ist
aus 1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-Dglucose, 1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galactose,
1-Brom-2,3,4,6-tetraacetyl-D-mannose, 1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-arabinose,
1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-lyxose, 1-Brom-2,3,4-triacetyl-D-ribose,
mit
dem 4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril der Formel III:
um nach Reinigung die entsprechende
Osid-Verbindung der Formel IV zu erhalten,
wobei Z die oben angegebene
Bedeutung hat.
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Vorteilhafterweise wird die Reaktion
V + III → IV
innerhalb von 5 bis 40 Stunden in einem wasserfreien Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, 1'2-Dichlorethan
oder Acetonitril, in Gegenwart eines Kupplers, wie Silbertrifluormethansulfonat
oder Silberoxid, bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis
+10°C durchgeführt.
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Die Reaktionen II + III → IV und
V + III → IV
gelten für
die Herstellung der gesamten Verbindungen der Formel IV gemäß der Erfindung.
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Andere Vorteile und Merkmale der
Endung werden besser durch die Lektüre der folgenden Herstellungsbeispiele
und pharmakologischen Versuche verstanden. Selbstverständlich sind
diese Bestandteile nicht beschränkend,
sondern werden als Erläuterung
angegeben.
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Beispiel 1 (Formel IA, R1=COCH3) [4-[4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosid
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Es wird eine Suspension aus 12,17
g (31 · 10–3 Mol)
1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-β-D-glucose
und 10,36 g (46 · 10–3 Mol)
4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril in 500 ml Dichlormethan hergestellt
und es werden schrittweise unter Rühren bei 0°C 8,5 ml (72,6 · 10–3 Mol)
wasserfreies Zinntetrachlorid zugefügt. Nach 20 Stunden unter Rühren bei
Raumtemperatur werden weitere 4,25 ml (36,3 · 10–3 Mol)
wasserfreies Zinntetrachlorid zugefügt und das Reaktionsgemisch
wird während
24 Stunden auf leichten Rückfluss
gebracht. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsmedium auf Eis gegossen. Die abgetrennte organische
Phase wird anschließend mit
Wasser gewaschen, mit einer 1N Sodalösung extrahiert, dann bis zur
Neutralität
mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration
unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Eluierung mittels
eines Toluol/Ethylacetat-Gemischs (8/2; v/v) durch Chromatographie
auf Silikagel gereinigt. So werden 918 mg des erwarteten Produktes
in Form eines weißen
amorphen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 5,3%).
Smp. = 63°C
[α]D
29 = +83,2° (c = 0,25;
DMSO)
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Beispiel 2 (Formel IA, R1=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-glucopyranosid
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Es wird eine Lösung aus 575 mg (1,06 · 10–3 Mol)
der gemäß Beispiel
1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol hergestellt, und es werden
bei 0°C
unter Rühren
5,6 ml einer mit Ammoniak gesättigten
Methanollösung
zugegeben. Anschließend
wird das Reaktionsmedium unter Rühren
6 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird
unter Eluierung mittels eines Dichlormethan/Methanol-Gemischs (9/1;
v/v) durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. So werden 137
mg des erwarteten Produktes in Form eines feinweißen Feststoffs
erhalten (Ausbeute = 34%).
Smp. = 130°C
[α]D
23 = +145° (c
= 0,33; DMSO)
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Beispiel 3 (Formel IC, R1=COCH3) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-mannopyranosid
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Es wird eine Lösung aus 9,9 g (144 · 10–3 Mol)
[4-(4-Hydroxybenzoyl)benzonitril und 26 g (63.10–3 · Mol)
2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-mannopyranosylbromid
in 300 ml 1,2-Dichlorethan
in Gegenwart von etwa 4 g eines Molekularsiebs hergestellt. Das
Gemisch wird auf –20°C gekühlt und
bei dieser Temperatur werden 34 g (132.10–3 Mol)
Silbertrifluormethansulfonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
unter Rühren
24 Stunden auf 0°C
gehalten und dann filtriert, um die Feststoffteilchen zu entfernen.
Die organische Phase wird mit einer verdünnten Salzsäurelösung, dann mit Wasser, dann
mit einer verdünnten
Sodalösung
und schließlich mit
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird die
Lösung
unter vermindertem Druck konzentriert und das erhaltene Rohprodukt
wird unter Eluierung mittels eines Toluol/Ethylacetat-Gemischs durch
Chromatographie auf Silikagel gereinigt. So werden 19 g des erwarteten
Produktes in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute
= 77%).
Smp. = 60°C
[α]D
27 = +64° (c = 0,62;
DMSO)
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Beispiel 4 (Formel IC, R1=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-mannopyranosid
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Es werden 16,7 g (30 · 10–3 Mol)
des gemäß Beispiel
3 erhaltenen Produktes in 50 ml Methanol aufgelöst und bei 0°C 100 ml
einer mit Ammoniak gesättigten
Methanollösung
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden bei 0–10°C gerührt und
dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird
unter Eluierung mittels eines Dichlormethan/Methanol-Gemischs (15/1;
v/v) durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. Die Fraktion
des reinen Produktes wird in Aceton kristallisiert und es werden
7,9 g des erwarteten Produktes in Form von feinen hellbeigen Kristallen
erhalten (Ausbeute = 68%).
Smp. = 145°C
[α]D
27 = +102° (c
= 0,17; DMSO)
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Beispiel 5 (Formel IB, R1=COCH3) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid
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Durch die Vorgehensweise analog zu
Beispiel 1 wird, ausgehend von 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-D-galactose, das erwartete Produkt
in Form eines amorphen Feststoffs mit einer Ausbeute von 4% erhalten.
Smp.
= 64–66°C
[α]D
29 = +156° (c = 0,26;
DMSO)
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Beispiel 6 (Formel IB, R1=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-galactopyranosid
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Durch die Vorgehensweise analog zu
Beispiel 2 wird, ausgehend von der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindung,
das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute
von 90% erhalten.
Smp. = 240°C
[α]D
29 = +173° (c = 0,25;
DMSO)
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Beispiel 7 (Formel ID, R1=COCH3) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-α-Darabinopyranosid
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Durch die Vorgehensweise analog zu
Beispiel 3 wird, ausgehend von 2,3,4-Tri-O-acetyl-Darabinopyranosylbromid,
das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls mit einer Ausbeute von 15%
erhalten.
[α]D
24= –10,7° (c = 0,38;
CH2Cl2)
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Beispiel 8 (Formel ID, R1=H [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-arabinopyranosid
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Durch die Vorgehensweise analog zu
Beispiel 4 wird, ausgehend von der gemäß Beispiel 7 erhaltenen Verbindung,
das erwartete Produkt in Form eines feinen beigen Feststoffs mit
einer Ausbeute von 75% erhalten.
Smp. = 160°C
[α]D
26 = –66° (c = 0,32;
DMSO)
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Beispiel 9 (Formel IE, R1=COCH3) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-2,3,4,-tri-O-acetyl-α-Dlygopyranosid
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Durch die Vorgehensweise analog zu
Beispiel 1 wird, ausgehend von 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-D-lyxopyranose, das
erwartete Produkt in Form eines Öls
mit einer Ausbeute von 60% erhalten. [α]D
24 = +40,3° (c
= 0,67; CH2Cl2)
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Beispiel 10 (Formel IE, R1=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-lygopyranosid
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Durch die Vorgehensweise analog zu
Beispiel 2 wird, ausgehend von der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung,
das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute
von 90% erhalten.
Smp. = 173°C
[α]D
28 = +125° (c = 0,175;
DMSO)
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Beispiel 11 (Formel IF, R1=H) [4-(4-Cyanobenzoyl)phenyl]-α-D-ribopyranosid
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Durch die Vorgehensweise analog zu
Beispiel 1 wird, ausgehend von 1,2,3,4-Tetra-O-acetylribopyranose, [4-(4-Cyanobenzoyl)-phenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-ribopyranosid
in Form eines gelben Feststoffs erhalten, das mittels einer Lösung von
Ammoniak in Methanol gemäß dem in
Beispiel 2 beschriebenen Protokoll behandelt wird, um das erwartete
Produkt in Form eines weißen
Pulvers mit einer Gesamtausbeute von 6% zu erhalten.
Smp. =
164°C
[α]D
26 = +77,7° (c = 0,21;
DMSO)
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Die antiatheromatöse Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung
wurde in Abhängigkeit
ihrer Fähigkeit
bewertet, den Serumcholesterinwert bei Mäusen zu senken, die einer Fettdiät unterzogen
worden waren. Es wurde nämlich
in mehreren Veröffentlichungen
ein enger Zusammenhang zwischen einem Lipidüberschuss und einer starken
Erhöhung
des atheromatösen
Risikos bewiesen (vgl. Lancet 1996, 348, Seiten 1339–1342; Lancet
1990; 335, Seiten 1233–1235).
Dieser Zusammenhang ermöglicht
einen schnelleren Test als die direkten Versuche mit atheromatöser Plaque,
wobei diese Versuche eine lange Behandlung von Tieren und eine umfangreiche
histologische Untersuchung der Wände
des Aortenbogens erfordern.
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Der durchgeführte Test besteht darin, weiblichen
Mäusen
des Stamms C57BL/6J eine Einzeldosis der Verbindung zu verabreichen.
Es ergibt sich folgendes Protokoll: am ersten Tag (J0) werden die
Mäuse 9
bis 17 Stunden nüchtern
gehalten, wobei nach 14 Stunden eine Blutentnahme erfolgt. Nach
17 Stunden wird eine bestimmte Nahrungsmenge (Fettdiät, aufweisend
1,25% Cholesterin und 0,5% Cholsäure)
verteilt. Am zweiten Tag (J1) werden nach 9 Stunden die Überreste
der Nahrung gewogen und die Mäuse
9 bis 14 Stünden
nüchtern gehalten.
Nach 14 Stunden erfolgt eine Blutentnahme. Den Gruppen der behandelten
Mäuse wird
die Verbindung am zweiten Tag (J1) nach 9 Stunden durch Einführen eines
Schlauchs in einer Suspension in einer gummihaltigen 3%igen Wasserlösung verabreicht.
Die Vergleichsgruppen erhalten nur gummihaltiges Wasser.
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Die Verbindungen wurden in einer
Dosis von 100 mg/kg getestet. Das gesamte Serumcholesterin wird dosiert
und die Ergebnisse sind in Prozent der Inhibierung des Anstiegs
der Cholesterinämie
in Bezug auf die Vergleichsgruppe ausgedrückt. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in der Spalte "Aktivität" in Tabelle I angegeben. Im Übrigen kann
angemerkt werden, dass die Analyse des Cholesteringehalts der verschiedenen
Klassen von Serumlipoproteinen eine günstige Wirkung des Produktes
auf den HDL-Cholesterin/Gesamtcholesterin-Wert zeigt.
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Im Übrigen wurde gezeigt, dass
die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung die GAG-Synthese
nicht induziert.
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Die Produkte der Formel I und ihre
Ester gemäß der Erfindung
können
vorzugsweise auf oralem Wege, in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln,
die jeweils 20 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines
ihrer Ester als Wirkstoff enthalten, in Verbindung mit Excipienten
verabreicht werden. Das Dosierungsschema ist etwa 1 bis 4 mal am
Tag. Die Produkte gemäß der Erfindung
werden vorteilhafterweise gegen atheromatöse Plaque und insbesondere
zur Vorbeugung oder Behandlung des atheromatösen Risikos verschrieben.
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